HU194887B - Process for producing new furobenzisoxazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing new furobenzisoxazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU194887B HU194887B HU862157A HU215786A HU194887B HU 194887 B HU194887 B HU 194887B HU 862157 A HU862157 A HU 862157A HU 215786 A HU215786 A HU 215786A HU 194887 B HU194887 B HU 194887B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- priority
- compound
- hydrogen
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az új(I) általános képletü furobenzizoxazol-származékok — a képletben
R, és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
R2 és R3 hidrogén- vagy halogénatomot jelent, R5 jelentése hidroxi-metil-, karboxi!- vagy
1—3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, és
X jelentése kénatom vagy —CH=CH— csoport, azzal a megkötéssel, hogy R, és R2 jelentése hidrogénatom, ha X kénatomot jelent — előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő, vizelethajtó és húgysavhajtó hatásúak, így felhasználhatók hyperuricemia (fokozott vérurátszint), ödéma és magas vérnyomás kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények hatóanyagaiként.
Ismeretesek a találmány szerinti vegyületekhez hasonlóan mind vizelethajtó, mind húgysavhajtó hatású vegyületek, éspedig a 3 758 506 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett fenoxi-ecetsav-származékok, amelyekre jellegzetes példaként a „Tycrynafen tienil-származékot említhetjük.
A hagyományos vizelethajtó és vérnyomáscsökkentő hatású vegyületeket széles körben hasznosítják, mint elsősorban számba jövő gyógyhatású anyagokat a magas vérnyomás kezelésére, azonban ezeknél a vegyületeknél nagy a veszélye annak, hogy mellékhatásként hyperuricemia alakul ki. Ugyanakkor a magas vérnyomással gyakran jár együtt a hyperuricemia, és sok esetben a hyperuricemiát feltételezhetően a húgysav kiválasztásának rendellenességei okozzák. Ilyen körülmények között az orvostudomány részéről fennáll a fokozott igény olyan vizelethajtók iránt, amelyek egyidejűleg húgysavhajtó hatásúak is. Az említett tienil-származék ismert módon az említett mindkét hatással bír, azonban értékesítését vagy gyógyászati célokra való továbbfejlesztését a legtöbb országban felfüggesztették, minthogy nagy valószínűséggel okoz májkárosodást mellékhatásként.
A fenti hátrányok kiküszöbölése érdekében folytatott intenzív kutatómunkánk eredményeképpen felismertük, hogy az (I) általános képletű furobenzizoxazol-származékok mind vizelethajtó, mind húgysavhajtó hatásúak, és ennek ellenére a májnál minimális mellékhatást okoznak.
Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, a halogénatom klór-, bróm- vagy fluoratom, míg az 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport lehet.
Az (I) általános képletű furobenzizoxazol-származékok tehát új vegyületek és a találmány a) eljárása értelmében úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű ve2 gyületet — a képletben R,—R5 és X jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg Y jelentése halogénatom — közömbös oldószerben egy bázissal reagáltatunk.
A (II) általános képletű vegyületek (l) általános képletű vegyületekké átalakításához alkalmazható közömbös oldószerek közé tartoznak a víz, éterek, alkoholok, szénhidrogének és aromás szénhidrogének, továbbá az aprotikus poláris oldószerek, például az Ν,Ν-dimetil-formamid és a dimetil-szulfoxid. Az alkalmazható bázisok közé tartoznak az alkálifémek, például a nátrium vagy a kálium hidridjei, alkoholátjai és hidroxidjai, A reakcióhőmérsékletet 0°C és I50°C között választhatjuk meg.
Az R5 helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek, azaz az (la) általános képletü vegyületek a b) eljárás értelmében előállíthatók valamely (III) általános képletű vegyületet az A reakcióvázlatban bemutatott módon persavval reagáltatva. Kívánt esetben egy így kapott (la) általános képletű vegyületet oxidálószerrel reagáltathatunk Rs helyén karboxilcsopcrtot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket, azaz az (lb) általános képletű vegyületeket kapva. Az A reakcióvázlatban R(, Rn, R3, R4 és X jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg R3 jelentése hidroxi-metil- vagy karboxilcsoport.
Az (la) általános képletű vegyületek előállításához használható persavakra példaképpen a 3-klór-perbenzoesavat, perbenzoesavat és perecetsavat említhetjük. Az (lb) általános képletű vegyületek oxidálásához célszerűen használható oxidálószerek a fém-oxidck, például a króm- vagy a mangán-oxid. Az (la) vagy (lb) általános képletű vegyületek előállításához vezető reacióknál ugyanolyan hőmérsékleteket és oldószereket alkalmazhatunk, mint az (I) általános képletű vegyületek (II) általános képletü vegyületekből kiinduló előállításánál.
Az R5 helyén 1—3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók az R5 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (lb) általános képletű vegyületek szokásos módon végzett észterezésével.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületekhez szerkezetileg igen hasonló vegyületek előállítására ismertetnek módszereket a J. Med. Chem., 24. 865—873 (1981) és
J. Med. Chem., 25. 36—44 (1982) szakirodalmi he'yeken, mely módszerekkel előállíthatók a (II) általános képletű vegyületek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vizelethajtó és húgysavhajtó hatását a következő kísérlet igazolja.
Kísérleti módszer
Wistar-Imamichi törzsbeli héthetes patkányokat 24 órán át éheztetilnk, 4—5 egyedből álló csoportokba osztjuk úgy, hogy mindegyik csoportba tartozó állatok gyakorlatilag azo-2194887 nos mennyiségű vizeletet válasszanak ki. Erőltetett vizeltetés után a patkányoknak orálisan adjuk be a kísérleti vegyületeket, amelyeket 3% gumiarábikumot tartalmazó fiziológiás konyhasóoldatban szuszpendálunk, és a 5 szuszpenziót testsúlykilogrammonként 25 ml dózistérfogatban adagoljuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jellegzetes dózisa így 100 mg/testsúlykilogramm.
Az állatokat különálló ketrecekben helyezzük 10 el, és mindegyik állat által kiválasztott vizeletet összegyűjtjük a teljes éheztetést követően alkalmazott kísérleti vegyület vagy — kontrollként — fiziológiás konyhasóoldat beadását követő 6 vagy 24 órán át. A vizelet térfogatát közvetlenül megállapítjuk mérőhenger
Táblázat segítségével, amelybe gyűjtjük a vizeletet. Ezután kiszámítjuk a testsúlykilogrammra eső vizelet mennyiségét. A vizelettel kiválasztott húgysav mennyiségét az urikáz-kataláz-módszerrel határozzuk meg.
Eredmények
Miként az ezután ismertetésre kerülő táblázatból kitűnik, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jelentős mértékű vizelethajtó és húgysavhajtó hatást fejtenek ki, ráadásul ezek a hatások hosszantartóak és dózisfüggőek. A táblázatban a vegyületek azonosítására használt számok megfelelnek a későbbi előállítási példák sorszámának.
Kísérleti vegyület
Vizeietmennyíség
Húgysavkiválasztás
0-6 óra (ml/kg) | (X) | 0-24 óra (ml/kg) | (X) | 0-6 óra (mg/kg) | (X) | 0-24 óra (mg/kg) | (X) | ||
Kontrollcsoport | 20,0 + 0,8 | 100 | 36,9 | 4 1.’ | 100 | 3,23 + 0,09 | 100 | 10,95 * 0,36 | 100 , |
3. példa vegyülete | 22,8 + 1,1 | 113,8a | 39,2 | + 1,1 | 106,3 | 4,52 + 0,12 | 139,8C | 13,30 + 0,71 | 121,4° |
Kontrollcsoport | 15,8 ± 1,9 | 100 | 34,0 | ± 2,8 | 100 | 3,23 ± 0,15 | ,00 | 11,63 ± 0,83 | ,00 |
5. példa vegyülete | 24,1 + 3,9 | 152,6 | 39,7 | ± 3,7 | 116,8 | 3,85 .+ 0,20 | 119,0a | 13,76 + 0,76 | 118,3 |
Kontrollesöpört | 18,5 ± 1,2 | 100 b | 33,1 | ± 2,1 | 100 | 3,74 i 0,15 | 100 | 11,52 0,42 | 100 |
16. példa vegyülete | 27,7 + 2,2 | 149,3b | 43,9 | * 2,4 | 132,5° | 4,94 + 0,20 | 132,0° | 13,23 + 1,85 | 114,8 |
Kontrollcsoport | 16,3 + 1,1 | 100 | 32,3 | i 1,0 | 100 | 3,61 + 0,16 | 100 | 11,11 i_0,60 | 100 |
21. példa vegyülete | 20,5 + 3,0 | 125,3 | 39,6 | + 1,9 | 122,5a | 4,14 + 0,43 | 114,8 | 15,20 i 1,01 | 136,8° |
a: p < 0,05, b: p < 0,01, c: p< 0,001
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk bemutatni.
1. példa
Keverés közben 17,5 g 7-allil-6-hidroxi-3-fenil-l,2-benzizoxazol 500 ml metilén-kloriddal készült, jéghideg oldatához hozzáadunk
20,8 g 3-klór-perbenzoesavat kis adagokban, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. A reakcióelegyhez lehűtése után vizet és 80 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd az így kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így 18 g mennyiségben a 107—109°C olvadáspontú 7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g] -l,2-benzizoxazol-7-metanolt kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 267 m/e értéknél található.
2. példa
5,5 g, az 1. példában ismertetett módon előállított 7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g] -l,2-benzizoxazol-7-metanol 200 ml acetonnal készült oldatához keverés közben hozzáadjuk cseppenként 10 g króm (VI)-oxid, 20 ml víz és 16 g tömény kénsavoldat keverékét. Az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd az oldhatatlan részt vákuumszűréssel elkülönítjük. A szűrletből az acetont 35 ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot acetonítrilből átkristályosítva 2,5 g mennyiségben a 219— 220°C olvadáspontú 7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 281 m/e értéknél ta45 lálható.
3. példa g, az 1. példában ismertetett módon előállított 7,8-d ihid ro-3-f en il - f uro [2,3-g] 50 -l,2-benzizoxazol-7-metanol 300 ml metilén-kloriddal készült, jéghideg oldatához keverés közben 9 g szulfuril-kloridot adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-kloridot használva. így 3,3 g mennyiségben 5-klór-7,8-d ihid ro-3-feni I - f urc [2,3-g]-1,2-benzizoxazol-7-metanolt ka60 púnk. Ezt azután teljes mennyiségben feloldjuk 100 ml acetonban, majd a kapott oldathoz keverés közben cseppenként hozzáadjuk 4 g króm (VI)-oxid, 6 ml víz és 5,9 g tömény kénsav keverékét. Az adagolás beθ_ fejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd az oldha3
-3194887 tatlan részt vákuumszüréssel eltávolítjuk. A szűrletből az acetont ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és az így kapott vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva 1 g mennyiségben a 221—224°C olvadáspontú 5-klór-7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 315 m/e értéknél található.
4. példa
7,2 g, az 1. példában ismertetett módon előállított 7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g] -l,2-benzizoxazol-7-metanol, 35 ml ecetsavanhidrid és 160 ml benzol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 200 ml metilén-kloridban, majd az így kapott oldathoz keverés közben 4,8 g elemi brómot adunk lassú ütemben. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-kloridot használva. így 1,6 g mennyiségben 7-(acetoxi-metil) -5-bróm-7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g]-1,2-benzizoxazolt kapunk. Ebből a vegyületből 1,5 g-ot összekeverünk 30 ml etanollal és 10 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 percen át forraljuk. Lehűtése után az elegyet 15 ml 2 n sósavoldat adagolásával megsavanyítjuk. Az elegyhez vizet adunk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. A kristályok vizes mosása után 0,9 g mennyiségben a 164—165,5°C olvadáspontú 5-bróm-7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-metanolt kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 345 és 347 m/e értékeknél található.
5. példa
0,7 g, a 4. példában ismertetett módon előállított 5-bróm-7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g]-l,2-benzizoxazol-7-metanol 50 ml acetonnal készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 1 g króm(VI)-oxid, 3 ml víz és 1,4 g tömény kénsav keverékét. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd az oldhatatlan részt vákuumszüréssel elkülönítjük. A szűrletből az acetont ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot aceton és víz elegyéből átkristályosítva 0,4 g mennyiségben a 241,5— 243,5°C olvadáspontú (bomlik) 5-bróm-7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapjuk. Elemzési eredmények a C16Hl0BrNO4 képlet alapján:
számított: C % = 53,36, H % = 2,80,
N % = 3,89;
talált: C % = 53,66, H % = 2,89,
N % = 3,73.
6. példa
2.5 g 5-benzoil-4,7-diklór-2,3-dihidro-benzo(b)furán-2-karbonsav, 5,2 g hidroxilamin-bidroklorid és 50 ml piridin elegyét 90— 100°C-on 18 órán át keverjük, majd lehűtése után az elegyet sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az étert ledesztilláljuk, és a visszamaradó vizet benzollal végzett azeotrópos desztillálás útján eltávolítjuk. így 2,6 g 4,7-diklór-2,4-dihidro-5- (alfa-hidroxi-imino-benzil) -benzo(b) furán-2-karbonsavat kapunk. Ennek a vegyületnek a teljes mennyiségét feloldjuk 20 ml vízmentes dimetil-formamidban, majd a kapott o dathoz jeges hűtés és keverés közben kis adagokban 0,9 g 60%-os nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegy keverését az adagolás befejezése után szobahőmérsékleten 7 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán á* állni hatjuk. Víz adagolását követően a reakcióelegyet sósavval megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot acetonitril és benzol elegyéből átk istályosítva 0,9 g mennyiségben 5-klór-7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapunk, amelynek fizikai állandói megegyeznek a 3. példa szerint előállított termékével.
7. példa g 4,7-diklór-2,3-dihidro-5- (2-metil-benzail)-benzo(b)furán-2-karbonsavat a 6. példában ismertetett módon reakcióba viszünk, amikor I g mennyiségben a 192—195°C olvadáspontú (acetonitril és víz elegyéből végzett átkristályosítás után) 5-kIór-7,8-dihidro-3- (2-meti 1 -fenil) -furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 329 m/e értéknél található.
8. példa
Kiindulási anyagként 1,6 g 4,7-diklór-2,3-dihidro-5- (2-tenoil) -benzo (b) fúrán-2-karbonsavat használva a 6. példában ismertetett módon járunk el, 0,4 g mennyiségben az aceton és víz elegyéből végzett átkristályosítás után 249—251 °C olvadáspontú (bomlik) 5-klór-7,8-dihidro-3- (2-tieniI) -furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapva. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 321 m/e értéknél található.
példa
4.5 g 7-allil-6-hidroxi-5-metil-3-fenil-1,2-benzizoxazol 200 ml metilén-kloriddal készült, jéghideg oldatához keverés közben kis adagokban 7,6 g 3-klór-perbenzoesavat adunk, majd az adagolás befejezése után a kapott
-4194887 reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyhez vizet és 50 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd az így kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 4,6 g mennyiségben a 130—133°C olvadáspontú 7,8-dihídro-5-metil-3-fenil-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-metanolt kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 281 m/e értéknél található.
10. példa
4.5 g, a 9. példában ismertetett módon előállított 7,8-dihidro-5-metil-3-fenil-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-metanolt feloldunk 150 ml acetonban, majd a kapott oldathoz keverés közben cseppenként hozzáadjuk 5,9 g króm(VI)-oxid, 12 ml víz és 8,3 g tömény kénsav keverékét. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldhatatlan részt vákuumszűréssel kiszűrjük, a szűrletből pedig az acetont ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék aceton és víz elegyéből végzett átkristályosításával 2,9 g mennyiségben a 210—213°C olvadáspontú 7,8-dihidro-5-metil-3-fenil-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 295 m/e értéknél található.
11. példa
9.5 g 7-allil-5-klór-3-(2-fluor-fenil)-6-hidroxi-l,2-benzizoxazol 200 ml metilén-kloriddal készült, jéghideg, oldatához 16,4 g 3-klór-perbenzoesavat adunk keverés közben kis adagokban. Az így kapott oldatot ezt követően visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd lehűtése után vizet és 100 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd a metilén-kloridos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 6,5 g mennyiségben a 136— 139°C olvadáspontú 5-klór-7,8-dihidro-3-(2-fluor-fenil) -furo [2,3-g] -1,2'-benzizoxazol-7-metanolt kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 319 m/e értéknél található.
12. példa
6,4 g, a 11. példában ismertetett módon előállított 5-klór-7,8-dihidro-3-(2-fluor-fenil)-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-metanol 150 ml acetonnal készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 7,2 g króm(VI)-oxid, 15 ml víz és 10,2 g tömény kénsav keverékét. Az így kapott reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldhatatlan részt vákuum szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletből az acetont ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot aceton és víz elegyéből átkristályosítva 6,0 g mennyiségben a 199—200°C olvadáspontú 5-klór-7,8-dihidro-3- (2-fluor-feni 1) - furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazo 1-7-karbonsavat kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 333 m/e értéknél található.
Elemzési eredmények a CI6H9C1FNO4 képlet a'apján:
számított: C%=57,59, H% 2,72, N % = 4,20; talált: C%=57,50, H%=2,77, N%=4,40.
13. példa
4,5 g 7-allil-5-klór-3-(2-klór-fenil)-6-hidroxi-l,2-benzizoxazol 200 ml metilén-kloriddal készült, jéghideg oldatához keverés közben kis adagokban 6,6 g 3-klór-perbenzoesavat adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszaíolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcóelegyet lehűtjük, majd vizet és 50 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az így kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd a metilén-kloridos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 4,6 g mennyiségben a 162— 153°C olvadáspontú 5-klór-3-(2-klór-fenil)-7,8-dihidro-furo [2,3-g] -l,2-benzizoxazol-7-metanolt kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 335 m/e értéknél található.
14. példa
4,5 g, a 13. példában ismertetett módon előállított 5-klór-3-(2-klór-fenil)-7,8-dihidro-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-metanol 200 ml acetonnal készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 4,9 g króm(VI)-oxid, 10 ml víz és 6,9 g tömény kénsav elegyét, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük. Az oldhatatlan részt ezután vákuumszűréssel elkülönítjük, majd a szűrletből az acetont eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot aceton és víz elegyéből átkristályosítva 2,6 g mennyiségben a 220—221,5°C olvadáspontú 5-klór-3- (2-klór-fenil) -7,8-dihidro-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 349 m/e értéknél található.
Elemzési eredmények a CI6H9C12NO4 képlet alapján:
számított: C%=54,88, H%=2,59 N%=4,00;
talált: C%=54,86, H%=2,66,
N%=4,01.
15. példa
12,4 g 4,7-diklór-2,3-dihidro-5-(4-fluor-benzoil)-benzo(b)furán-2-karbonsav, 20,6 g
-5194887 hidroxilamin-hidroklorid és 120 ml piridin elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5,5 órán át forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A kapott vizes elegyet sósavval megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. így 12,8 g mennyiségben 4,7-diklór-2,3-dihidro-5- (4-fluor-alfa-hidroxiimino-benzil) -benzo(b)furán-2-karbonsa'íat kapunk. Ennek az utóbbi vegyületnek a teljes menynyiségét feloldjuk 150 ml vízmentes dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz jeges hűtés és keverés közben kis adagokban 4,8 g 60%-os nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet ezután további 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyhez ezt követően vizet adunk, majd a vizes elegyet sósavval megsavanyítjuk és ezután dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot aceton és víz elegyéből átkristályosítva 4,4 g mennyiségben a 215—218°C olvadáspontú 5-k lór-7,8-dihidro-3- (4-f luor-feni l) -furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 333 m/e értéknél található.
Elemzési eredmények a C16H9C1FNO4 képlet alapján:
számított: C % = 57,59, H % = 2,72,
N % = 4,20;
talált: C %= 57,53, H %= 2,79,
N % =4,04.
16. példa
12,2 g 4,7-diklór-2,3-dihidro-5-(3-fluor-benzoil)-benzo(b)furán-2-karbonsav, 24,4 g hidroxilamin-hidroklorid és 120 ml piridin elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 órán át forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet sósavval megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 13,5 g mennyiségben 4,7-diklór-2,3-dihidro-5- (3-f luor-alfa-hidroxiimino-benzil) -benzo (b) furán-2-karbonsavat kapunk. Ennek a vegyületnek a teljes mennyiségét 140 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk, majd a kapott oldathoz jeges hűtés és keverés közben 4,4 g 60 %-os nátrium-hidridet adunk kis adagokban. Ezt követően a keverést szobahőmérsékleten 8 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyhez vizet adunk. A vizes elegyet sósavval megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék aceton és víz elegyéből végzett átkristályosításával 2,3 g mennyiségben a 209,0—210,0°C olvadáspontú 5-klór-7,8-dihidro-3- (3-fluor-fenil) - furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 333 m/e értéknél található.
Elemzési eredmények a C16H9C1FNO4 képlet a’apján:
számított: C% = 57,59, H% = 2,72,
N % = 4,20;
talált: C %= 57,48, H %= 2,75,
N % = 4,00.
17. példa
10,8 g 5- (4-klór-benzoil)-4,7-diklór-2,3-dih dro-benzo(b) furán-2-karbonsav, 20,7 g h droxilamin-hidroklorid és 100 ml piridin elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával órán át forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A kapott vizes elegyet sósavval megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 11,0 g mennyiségben 5-(4-klór-alfa-hidroxii mi no-benzil) -4,7-diklór-2,3-dihi dfo-benzo(b)furán-2-karbonsavat kapunk. Ennek a vegyületnek a teljes mennyiségét feloldjuk 140 ml vízmentes dimetil-formamidban, majd az így kapott oldathoz jeges hűtés és keverés közben kis adagokban 4,0 g 60%-os nátrium-hidridet adunk. A reakcióe^egy keverését szobahőmérsékleten 5 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet egy é.szakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet adunk, majd a vizes elegyet sósavval megsavanyítjuk és ezután d etil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot aceton és víz elegyéből átkristályos tva 6,5 g mennyiségben a 240—243°C olvadáspontú (bomlik) 5-klór-3- (4-klór-fenil)-7,8-dihidro-furo [2,3] -l,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapjuk. Tömegspektrumában a mokkulaionnak megfelelő csúcs 349 m/e értéknél tapasztalható.
Elemzési eredmények a C|6H9C12NO4 képlet alapján:
számított: C % = 54,88, H % = 2,59,
N % = 4,00;
talált: C %= 55,05, H %= 2,69,
N % = 3,82.
18. példa
11,5 g 5- (3-klór-benzoil)-4,7-diklór-2,3-ciihidro-benzo(b)furán-2-karbonsav, 21,5 g hidroxilamin-hidroklorid és 110 ml piridin elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával órán át forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A kapott vizes elegyet sósavval megsavanyítjitk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 12 g mennyiségben 5-(3-klór-alfa-hidroxiimino-benzil) -4,7-diklór-2,3-dihidro-benzo (b)fu.rán-2-karbonsavat kapunk. Ennek a vegyületnek a teljes mennyiségét 150 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk, majd a kapott oldathoz jeges hűtés és keverés közben 3,9 g 60%-os nátrium-hidridet adunk kis adagokban. Ezt követően a reakcióelegyet további 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk.
-6194887
Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, majd a vizes elegyet sósavval megsavanyítjuk és ezt követően dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék aceton és víz elegyéből végzett átkristályosításával 5,6 g mennyiségben a 168—169°C olvadáspontú 5-klór-3- (3-klór-fenil)-7,8-dihidro-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 349 m/e értéknél tapasztalható. Elemzési eredmények a CI6H9C12NO4 képlet alapján:
számított: C % = 54,88, H % = 2,59,
N % = 4,00;
talált: C % = 54,83, H % = 2,62,
N % = 3,91.
19. példa g, a 3. példában ismertetett módon előállított 5-klór-7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-kárbonsavhoz hozzáadunk 2 g tömény kénsavat és 50 ml vízmentes etanolt, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Ezt követően az etanolt ledesztilláljuk, majd a maradékhoz vizet adunk, és a kapott vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék dietil-éter és hexán elegyéből végzett átkristályosításával 3,1 g mennyiségben a 123— 125°C olvadáspontú 5-klór-7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsav-etílészterf kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 343 m/e értéknél tapasztalható.
Elemzési eredmények a C18H14C1NO4 képlet alapján:
számított: C % = 62,89, H % = 4,11,
N % = 4,07;
talált: C %= 62,92, H %= 4,10,
N % = 4,11.
példa
3,1 g 7-allil-5-kIór-3-(2,6-dlfluor-fenil)-6-hidroxi-l,2-benzizoxazol 60 ml metilén-kloriddal készült, jéghideg oldatához keverés közben kis adagokban 4,6 g 3-klór-perbenzoesavat adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vizet és 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az így kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd a metilén-kloridos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 2,8 g mennyiségben a 166—169°C olvadáspontú 5-klór-3- (2,6-difIuor-feni 1)-7,8-dihidro-furo [2,3-g] -l,2-benzizoxazol-7-metanolt kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 337 m/e értéknél tapasztalható.
21. példa
2,8 g, a 20. példában ismertetett módon előállított 5-klór-3- (2,6-difluor-fenil) -7,812
-dihidro-furo [2,3-g] -l,2-benzizoxazol-7-metanol 50 ml acetonnal készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 3,0 g króm(VI)-oxid, 7 ml víz és 4,2 g tömény kénsav elegyét, majd a keverést szobahőmérsékleten 9 órán át folytatjuk. Ezt követően az oldhatatlan részt vákuumszüréssel eltávolítjuk, majd a szürletből az acetont ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék aceton és víz elegyéből végzett átkristályosításával 1,0 g mennyiségben a 239,5—241°C olvadáspontú 5-klór-3- (2,6-difluor-fenil) -7,8-dihidro-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 351 m/e értéknél található. Elemzési eredmények a C16H8C1F2NO4 képlet alapján:
számított: C % = 54,64, H % = 2,29,
N % = 3,98;
talált: C % = 54,77, H %= 2,29,
N % = 3,98.
22. példa
7,7 g 4-klór-3- (2-fIuor-fenil) -6-hidroxi-1,2-benzizoxazol, 7,1 g kálium-karbonát, 6,0 g allil-bromid és 100 ml dimetil-formamid keverékét 50—60°C-on 3 órán át keverjük, majd lehűtjük, és vizet adunk hozzá. A vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk, majd az éteres fázist vízzel mo'ssuk, szárítjuk és bepároljuk. így 8,8 g mennyiségben 6-alliloxi-4-klór-3-(2-f luor-fenil) -1,2-benzizoxazolt kapunk. Ennek a vegyületnek a teljes mennyiségét 100 ml anilinban oldjuk, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 3,5 órán át forraljuk. Lehűtése után az oldathoz tömény sósavat és ezután vizet adunk, majd az így kapott elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 1 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 6,3 g mennyiségben a 211—212°C olvadáspontú 7-allii-4-klór-3- (2-fluor-fenil) -6-hidroxi-1,2-benzizoxazolt kapjuk. Ennek a vegyületnek a teljes mennyiségét feloldjuk 300 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldathoz keverés és hűtés közben kis adagokban 10,2 g 3-klór-perbenzoesavat adunk. A keverést 3 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és ezután vizet és 50 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az így kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd a metilén-kloridos fázist vízzel messuk, szárítjuk és bepároljuk. így 5 g mennyiségben a 109,5—111°C olvadáspontú 4-klór-7,8-dihidro-3- (2-f 1 uor-feniI) -furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-metanolt kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 319 m/e értéknél található.
Elemzési eredmények a C^HnClFNOj képlet alapján:
-7194887 számított: C % = 60,11, Η % = 3,47,
Ν % = 4,38;
talált: C % = 59,96, H % = 3,37,
N% = 4,31.
23. példa
4,3 g, a 22. példában ismertetett módon előállított 4-klór-7,8-dihidro-3- (2-fluor-fenil) -íuro [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-metanol 120 ml acetonnal készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 6,5 g króm (VI)-oxid, 15 ml víz és 9,3 g tömény kénsav elegyét. A keverést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldhatatlan részt vákuumszűréssel eltávolítjuk, majd a szürletből az acetont ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék aceton és víz elegyéből, végzett átkristályosításával 2,7 g mennyiségben a 191 —193°C olvadáspontú 4-klór-7,8-dihidro-3- (2-fluof-fenil) -furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 333 m/e értéknél található.
Elemzési eredmények a CI6H9C1FNO4 képlet alapján:
számított: C %=57,59. H%=2,72,
N % = 4 20;
talált: C % = 57,75, H % = 2,65,
N % =4,15.
Claims (10)
1—3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, és
X jelentése kénatom vagy —CH=CH— csoport, azzal a megkötéssel, hogy R, jelentése hidrogénatom, ha X kénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1985.05.22.)
1—3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, és
X jelentése kénatom vagy —CH=CH— csoport, azzal a megkötéssel, hogy Rt és R2 jelentése hidrogénatom, ha X kénatomot jelent — előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet— a képletben R,—R5 és X jelentése a tárgyi körben megadott, míg Y nalogénatomot jelent —‘közömbös oldószerben bázissal reagáltatunk, vagy
b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek — a képletben R,, R2, R3, R4 és X jelentése a tárgyi körben megadott, míg R3 jelentése hidroxi-metilcsoport — előállítására valamely (III) általános képletű vegyületet — a képletben Rí, R2, R3» R< és X jelentése a tárgyi,körben megadott — persavval reagáltatunk, kívánt esetben az így kapott (la) általános 8 képletű vegyületet R5 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk oxidálószerrel végzett reagáltatás útján, és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet Rs helyén alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté észterezzük és/vagy egy kapott vegyületbe R4 helyére kíuánt esetben halogénatomot viszünk be.
(Elsőbbségé: 1986.05.21.)
1. Eljárás az (I) általános képletű fu robenzizoxazol-származékok — a képletben R, és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
R2 és R3 hidrogén- vagy halogénatomot jelent, R5 jelentése hidroxi-metil-, karboxil- vagy
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képietü vegyületek előállítására, amelyekben
R, és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
R2 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogén vagy halogénatom, R5 jelentése hidroxi-metil-, karboxil- vagy
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
R, és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
R2 jelentése hidrogénatom,
R 3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, Rb jelentése hidroxi-metil- vágy karboxilcsoport, és
X jelentése —CH=CH— csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1985.12.23.)
4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként alkálifém-hidrideket, -alkoholátokat vagy -hidroxidokat használunk. (Elsőbbsége: 1985.05.22.)
5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagá Itatást 0— 150°C-on hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1985.05.22.)
6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy közömbös oldószerként vizet, étereket, alkoholokat, szénhidrogéneket, aromás szénhidrogéneket, Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot használunk. (Elsőbbsége 1985.05.22.)
7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy persavként perbenzoesavat, 3-klór-perbenzoesavat vagy perecetsavat használunk. (Elsőbbsége: 1985.05.22.)
8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként férr-oxidokat használunk. (Elsőbbsége: 1985.05.22.)
-8194887
9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított furobenzizoxazol-származékot — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1986.05.21.)
10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy· valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított furobenzizoxazol-származékot — a kép16 letben a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készít5 mennyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.05.22.)
11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított fu’obenzizoxazol-származékot — a képletben
10 a helyettesítők jelentése a 3. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménynyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.12.23.)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10972985 | 1985-05-22 | ||
JP29013385 | 1985-12-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT41030A HUT41030A (en) | 1987-03-30 |
HU194887B true HU194887B (en) | 1988-03-28 |
Family
ID=26449450
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU862157A HU194887B (en) | 1985-05-22 | 1986-05-21 | Process for producing new furobenzisoxazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4791209A (hu) |
EP (1) | EP0205872B1 (hu) |
KR (1) | KR930003076B1 (hu) |
CN (1) | CN1013273B (hu) |
CA (1) | CA1276642C (hu) |
DE (1) | DE3662890D1 (hu) |
HU (1) | HU194887B (hu) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6150402A (en) * | 1994-08-15 | 2000-11-21 | Loma Linda University Medical Center | Natriuretic compounds |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4456612A (en) * | 1981-09-08 | 1984-06-26 | Abbott Laboratories | Benzisoxazole carboxylic acids |
US4490384A (en) * | 1983-02-23 | 1984-12-25 | Abbott Laboratories | Benzisoxazole carboxylic acids |
US4560558A (en) * | 1983-05-16 | 1985-12-24 | Abbott Laboratories | 3-Alkyl-8-chloro-5,6-dihydrofuro-[3,2-f]-1,2-benzisoxazole-6-carboxylic acids |
US4732906A (en) * | 1985-04-08 | 1988-03-22 | Chugai Seiyaki Kabushiki Kaisha | Dioxolobenzizoxazole derivatives |
-
1986
- 1986-05-06 US US06/860,210 patent/US4791209A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-12 DE DE8686106437T patent/DE3662890D1/de not_active Expired
- 1986-05-12 EP EP86106437A patent/EP0205872B1/en not_active Expired
- 1986-05-20 CA CA000509528A patent/CA1276642C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-21 HU HU862157A patent/HU194887B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-05-21 CN CN86103464A patent/CN1013273B/zh not_active Expired
- 1986-05-21 KR KR1019860003964A patent/KR930003076B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1013273B (zh) | 1991-07-24 |
HUT41030A (en) | 1987-03-30 |
CA1276642C (en) | 1990-11-20 |
DE3662890D1 (de) | 1989-05-24 |
CN86103464A (zh) | 1987-02-04 |
EP0205872B1 (en) | 1989-04-19 |
KR860009018A (ko) | 1986-12-19 |
KR930003076B1 (ko) | 1993-04-17 |
EP0205872A1 (en) | 1986-12-30 |
US4791209A (en) | 1988-12-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4816479A (en) | Xanthone derivatives and process for producing the same | |
JP3847786B2 (ja) | 三環性化合物 | |
JPH0641454B2 (ja) | ピリダジノン誘導体 | |
HU207311B (en) | Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
HUT74618A (en) | Use of substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid derivatives for producing pharmaceutical compositions suitable for treatment of central nervous system and new substituted 4-phenyl-6-amino-nikotinic-acid | |
JPS5822119B2 (ja) | ジチオ−ル誘導体 | |
EP0066242B1 (en) | Tocopheryl ester of 5-substituted picolinic acid, process for its production, and pharmaceutical composition containing it | |
EP0080220B1 (en) | Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals | |
CA2163950A1 (en) | 2-substituted benzothiazole derivatives and prophylactic and therapeutic agents for the treatment of diabetic complications | |
US5403852A (en) | Oxazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
IL95167A (en) | History of novel preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
EP0096890B1 (en) | Oxazoleacetic acid derivatives, process for their production and compositions containing said derivatives | |
HU194887B (en) | Process for producing new furobenzisoxazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS63119455A (ja) | グリシン誘導体 | |
EP0179428B1 (en) | Indoleacetic acid derivative and a pharmaceutical preparation | |
US4574128A (en) | 5-(4-Chloro-3-sulfamoylbenzoyl)-2,3-dihydro-2-benzofurancarboxylic acids and their compositions having diuretic, saluretic and uricosuric activity | |
JPH09124631A (ja) | ベンゾフラン誘導体及びそれを含む医薬組成物 | |
EP0197533B1 (en) | Dioxolobenzisoxazole derivatives and process for preparing the same | |
SU1498391A3 (ru) | Способ получени производных фуробензоксазола | |
EP0147691B1 (en) | Antihypertensive 3-aryl-1,2-benzisoxazolsulfonyl and-sulfinyl-alkanoic acids, a process for their preparation and their use for the preparation of medicaments | |
JPH1129471A (ja) | クマリン誘導体を薬効成分として含有する肝疾患治療剤 | |
AU623679B2 (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepins, a process for the preparation thereof, the use thereof and pharmaceutical products based on these compounds | |
MXPA02005019A (es) | Derivados de 2-arilquinolina, preparacion y uso terapeutico de los mismos. | |
JPS6310722A (ja) | キサントン誘導体を含有する医薬 | |
IE43583B1 (en) | 6,11-dihydro-11-oxodibenz/b,e/oxepinealkanoic acids and esters |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |