HU194887B

HU194887B - Process for producing new furobenzisoxazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU194887B
Application number: HU862157A
Authority: HU
Inventors: Haruhiko Sato; Takashi Dan; Hiroshi Koga
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-05-22
Filing date: 1986-05-21
Publication date: 1988-03-28
Also published as: CN1013273B; HUT41030A; CA1276642C; DE3662890D1; CN86103464A; EP0205872B1; KR860009018A; KR930003076B1; EP0205872A1; US4791209A

Description

A találmány tárgya eljárás az új(I) általános képletü furobenzizoxazol-származékok — a képletben

R, és R₄ azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,

R₂ és R₃ hidrogén- vagy halogénatomot jelent, R₅ jelentése hidroxi-metil-, karboxi!- vagy

1—3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, és

X jelentése kénatom vagy —CH=CH— csoport, azzal a megkötéssel, hogy R, és R₂ jelentése hidrogénatom, ha X kénatomot jelent — előállítására.

Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő, vizelethajtó és húgysavhajtó hatásúak, így felhasználhatók hyperuricemia (fokozott vérurátszint), ödéma és magas vérnyomás kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények hatóanyagaiként.

Ismeretesek a találmány szerinti vegyületekhez hasonlóan mind vizelethajtó, mind húgysavhajtó hatású vegyületek, éspedig a 3 758 506 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett fenoxi-ecetsav-származékok, amelyekre jellegzetes példaként a „Tycrynafen tienil-származékot említhetjük.

A hagyományos vizelethajtó és vérnyomáscsökkentő hatású vegyületeket széles körben hasznosítják, mint elsősorban számba jövő gyógyhatású anyagokat a magas vérnyomás kezelésére, azonban ezeknél a vegyületeknél nagy a veszélye annak, hogy mellékhatásként hyperuricemia alakul ki. Ugyanakkor a magas vérnyomással gyakran jár együtt a hyperuricemia, és sok esetben a hyperuricemiát feltételezhetően a húgysav kiválasztásának rendellenességei okozzák. Ilyen körülmények között az orvostudomány részéről fennáll a fokozott igény olyan vizelethajtók iránt, amelyek egyidejűleg húgysavhajtó hatásúak is. Az említett tienil-származék ismert módon az említett mindkét hatással bír, azonban értékesítését vagy gyógyászati célokra való továbbfejlesztését a legtöbb országban felfüggesztették, minthogy nagy valószínűséggel okoz májkárosodást mellékhatásként.

A fenti hátrányok kiküszöbölése érdekében folytatott intenzív kutatómunkánk eredményeképpen felismertük, hogy az (I) általános képletű furobenzizoxazol-származékok mind vizelethajtó, mind húgysavhajtó hatásúak, és ennek ellenére a májnál minimális mellékhatást okoznak.

Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, a halogénatom klór-, bróm- vagy fluoratom, míg az 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport lehet.

Az (I) általános képletű furobenzizoxazol-származékok tehát új vegyületek és a találmány a) eljárása értelmében úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű ve2 gyületet — a képletben R,—R₅ és X jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg Y jelentése halogénatom — közömbös oldószerben egy bázissal reagáltatunk.

A (II) általános képletű vegyületek (l) általános képletű vegyületekké átalakításához alkalmazható közömbös oldószerek közé tartoznak a víz, éterek, alkoholok, szénhidrogének és aromás szénhidrogének, továbbá az aprotikus poláris oldószerek, például az Ν,Ν-dimetil-formamid és a dimetil-szulfoxid. Az alkalmazható bázisok közé tartoznak az alkálifémek, például a nátrium vagy a kálium hidridjei, alkoholátjai és hidroxidjai, A reakcióhőmérsékletet 0°C és I50°C között választhatjuk meg.

Az R₅ helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek, azaz az (la) általános képletü vegyületek a b) eljárás értelmében előállíthatók valamely (III) általános képletű vegyületet az A reakcióvázlatban bemutatott módon persavval reagáltatva. Kívánt esetben egy így kapott (la) általános képletű vegyületet oxidálószerrel reagáltathatunk R_s helyén karboxilcsopcrtot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket, azaz az (lb) általános képletű vegyületeket kapva. Az A reakcióvázlatban R₍, Rn, R₃, R₄ és X jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg R₃ jelentése hidroxi-metil- vagy karboxilcsoport.

Az (la) általános képletű vegyületek előállításához használható persavakra példaképpen a 3-klór-perbenzoesavat, perbenzoesavat és perecetsavat említhetjük. Az (lb) általános képletű vegyületek oxidálásához célszerűen használható oxidálószerek a fém-oxidck, például a króm- vagy a mangán-oxid. Az (la) vagy (lb) általános képletű vegyületek előállításához vezető reacióknál ugyanolyan hőmérsékleteket és oldószereket alkalmazhatunk, mint az (I) általános képletű vegyületek (II) általános képletü vegyületekből kiinduló előállításánál.

Az R₅ helyén 1—3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók az R₅helyén karboxilcsoportot tartalmazó (lb) általános képletű vegyületek szokásos módon végzett észterezésével.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületekhez szerkezetileg igen hasonló vegyületek előállítására ismertetnek módszereket a J. Med. Chem., 24. 865—873 (1981) és

J. Med. Chem., 25. 36—44 (1982) szakirodalmi he'yeken, mely módszerekkel előállíthatók a (II) általános képletű vegyületek.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vizelethajtó és húgysavhajtó hatását a következő kísérlet igazolja.

Kísérleti módszer

Wistar-Imamichi törzsbeli héthetes patkányokat 24 órán át éheztetilnk, 4—5 egyedből álló csoportokba osztjuk úgy, hogy mindegyik csoportba tartozó állatok gyakorlatilag azo-2194887 nos mennyiségű vizeletet válasszanak ki. Erőltetett vizeltetés után a patkányoknak orálisan adjuk be a kísérleti vegyületeket, amelyeket 3% gumiarábikumot tartalmazó fiziológiás konyhasóoldatban szuszpendálunk, és a 5 szuszpenziót testsúlykilogrammonként 25 ml dózistérfogatban adagoljuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jellegzetes dózisa így 100 mg/testsúlykilogramm.

Az állatokat különálló ketrecekben helyezzük 10 el, és mindegyik állat által kiválasztott vizeletet összegyűjtjük a teljes éheztetést követően alkalmazott kísérleti vegyület vagy — kontrollként — fiziológiás konyhasóoldat beadását követő 6 vagy 24 órán át. A vizelet térfogatát közvetlenül megállapítjuk mérőhenger

Táblázat segítségével, amelybe gyűjtjük a vizeletet. Ezután kiszámítjuk a testsúlykilogrammra eső vizelet mennyiségét. A vizelettel kiválasztott húgysav mennyiségét az urikáz-kataláz-módszerrel határozzuk meg.

Eredmények

Miként az ezután ismertetésre kerülő táblázatból kitűnik, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jelentős mértékű vizelethajtó és húgysavhajtó hatást fejtenek ki, ráadásul ezek a hatások hosszantartóak és dózisfüggőek. A táblázatban a vegyületek azonosítására használt számok megfelelnek a későbbi előállítási példák sorszámának.

Kísérleti vegyület

Vizeietmennyíség

Húgysavkiválasztás

0-6 óra (ml/kg)	(X)	0-24 óra (ml/kg)	(X)	0-6 óra (mg/kg)	(X)	0-24 óra (mg/kg)	(X)
Kontrollcsoport	20,0 + 0,8	100	36,9	4 1.’	100	3,23 + 0,09	100	10,95 * 0,36	100 ,
3. példa vegyülete	22,8 + 1,1	113,8^a	39,2	+ 1,1	106,3	4,52 + 0,12	139,8^C	13,30 + 0,71	121,4°
Kontrollcsoport	15,8 ± 1,9	100	34,0	± 2,8	100	3,23 ± 0,15	,00	11,63 ± 0,83	,00
5. példa vegyülete	24,1 + 3,9	152,6	39,7	± 3,7	116,8	3,85 .+ 0,20	119,0^a	13,76 + 0,76	118,3
Kontrollesöpört	18,5 ± 1,2	¹⁰⁰ b	33,1	± 2,1	¹⁰⁰	3,74 i 0,15	¹⁰⁰	11,52 0,42	100
16. példa vegyülete	27,7 + 2,2	149,3^b	43,9	* 2,4	132,5°	4,94 + 0,20	132,0°	13,23 + 1,85	114,8
Kontrollcsoport	16,3 + 1,1	100	32,3	i 1,0	100	3,61 + 0,16	100	11,11 i_0,60	¹⁰⁰
21. példa vegyülete	20,5 + 3,0	125,3	39,6	+ 1,9	122,5^a	4,14 + 0,43	114,8	15,20 i 1,01	136,8°

a: p < 0,05, b: p < 0,01, c: p< 0,001

A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk bemutatni.

1. példa

Keverés közben 17,5 g 7-allil-6-hidroxi-3-fenil-l,2-benzizoxazol 500 ml metilén-kloriddal készült, jéghideg oldatához hozzáadunk

20,8 g 3-klór-perbenzoesavat kis adagokban, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. A reakcióelegyhez lehűtése után vizet és 80 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd az így kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így 18 g mennyiségben a 107—109°C olvadáspontú 7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g] -l,2-benzizoxazol-7-metanolt kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 267 m/e értéknél található.

2. példa

5,5 g, az 1. példában ismertetett módon előállított 7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g] -l,2-benzizoxazol-7-metanol 200 ml acetonnal készült oldatához keverés közben hozzáadjuk cseppenként 10 g króm (VI)-oxid, 20 ml víz és 16 g tömény kénsavoldat keverékét. Az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd az oldhatatlan részt vákuumszűréssel elkülönítjük. A szűrletből az acetont ³⁵ ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot acetonítrilből átkristályosítva 2,5 g mennyiségben a 219— 220°C olvadáspontú 7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 281 m/e értéknél ta45 lálható.

3. példa g, az 1. példában ismertetett módon előállított 7,8-d ihid ro-3-f en il - f uro [2,3-g] 50 -l,2-benzizoxazol-7-metanol 300 ml metilén-kloriddal készült, jéghideg oldatához keverés közben 9 g szulfuril-kloridot adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-kloridot használva. így 3,3 g mennyiségben 5-klór-7,8-d ihid ro-3-feni I - f urc [2,3-g]-1,2-benzizoxazol-7-metanolt ka60 púnk. Ezt azután teljes mennyiségben feloldjuk 100 ml acetonban, majd a kapott oldathoz keverés közben cseppenként hozzáadjuk 4 g króm (VI)-oxid, 6 ml víz és 5,9 g tömény kénsav keverékét. Az adagolás beθ_ fejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd az oldha3

-3194887 tatlan részt vákuumszüréssel eltávolítjuk. A szűrletből az acetont ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és az így kapott vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva 1 g mennyiségben a 221—224°C olvadáspontú 5-klór-7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 315 m/e értéknél található.

4. példa

7,2 g, az 1. példában ismertetett módon előállított 7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g] -l,2-benzizoxazol-7-metanol, 35 ml ecetsavanhidrid és 160 ml benzol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 200 ml metilén-kloridban, majd az így kapott oldathoz keverés közben 4,8 g elemi brómot adunk lassú ütemben. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-kloridot használva. így 1,6 g mennyiségben 7-(acetoxi-metil) -5-bróm-7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g]-1,2-benzizoxazolt kapunk. Ebből a vegyületből 1,5 g-ot összekeverünk 30 ml etanollal és 10 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 percen át forraljuk. Lehűtése után az elegyet 15 ml 2 n sósavoldat adagolásával megsavanyítjuk. Az elegyhez vizet adunk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. A kristályok vizes mosása után 0,9 g mennyiségben a 164—165,5°C olvadáspontú 5-bróm-7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-metanolt kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 345 és 347 m/e értékeknél található.

5. példa

0,7 g, a 4. példában ismertetett módon előállított 5-bróm-7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g]-l,2-benzizoxazol-7-metanol 50 ml acetonnal készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 1 g króm(VI)-oxid, 3 ml víz és 1,4 g tömény kénsav keverékét. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd az oldhatatlan részt vákuumszüréssel elkülönítjük. A szűrletből az acetont ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot aceton és víz elegyéből átkristályosítva 0,4 g mennyiségben a 241,5— 243,5°C olvadáspontú (bomlik) 5-bróm-7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapjuk. Elemzési eredmények a C₁₆H_l0BrNO₄ képlet alapján:

számított: C % = 53,36, H % = 2,80,

N % = 3,89;

talált: C % = 53,66, H % = 2,89,

N % = 3,73.

6. példa

2.5 g 5-benzoil-4,7-diklór-2,3-dihidro-benzo(b)furán-2-karbonsav, 5,2 g hidroxilamin-bidroklorid és 50 ml piridin elegyét 90— 100°C-on 18 órán át keverjük, majd lehűtése után az elegyet sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az étert ledesztilláljuk, és a visszamaradó vizet benzollal végzett azeotrópos desztillálás útján eltávolítjuk. így 2,6 g 4,7-diklór-2,4-dihidro-5- (alfa-hidroxi-imino-benzil) -benzo(b) furán-2-karbonsavat kapunk. Ennek a vegyületnek a teljes mennyiségét feloldjuk 20 ml vízmentes dimetil-formamidban, majd a kapott o dathoz jeges hűtés és keverés közben kis adagokban 0,9 g 60%-os nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegy keverését az adagolás befejezése után szobahőmérsékleten 7 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán á* állni hatjuk. Víz adagolását követően a reakcióelegyet sósavval megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot acetonitril és benzol elegyéből átk istályosítva 0,9 g mennyiségben 5-klór-7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapunk, amelynek fizikai állandói megegyeznek a 3. példa szerint előállított termékével.

7. példa g 4,7-diklór-2,3-dihidro-5- (2-metil-benzail)-benzo(b)furán-2-karbonsavat a 6. példában ismertetett módon reakcióba viszünk, amikor I g mennyiségben a 192—195°C olvadáspontú (acetonitril és víz elegyéből végzett átkristályosítás után) 5-kIór-7,8-dihidro-3- (2-meti 1 -fenil) -furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 329 m/e értéknél található.

8. példa

Kiindulási anyagként 1,6 g 4,7-diklór-2,3-dihidro-5- (2-tenoil) -benzo (b) fúrán-2-karbonsavat használva a 6. példában ismertetett módon járunk el, 0,4 g mennyiségben az aceton és víz elegyéből végzett átkristályosítás után 249—251 °C olvadáspontú (bomlik) 5-klór-7,8-dihidro-3- (2-tieniI) -furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapva. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 321 m/e értéknél található.

példa

4.5 g 7-allil-6-hidroxi-5-metil-3-fenil-1,2-benzizoxazol 200 ml metilén-kloriddal készült, jéghideg oldatához keverés közben kis adagokban 7,6 g 3-klór-perbenzoesavat adunk, majd az adagolás befejezése után a kapott

-4194887 reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyhez vizet és 50 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd az így kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 4,6 g mennyiségben a 130—133°C olvadáspontú 7,8-dihídro-5-metil-3-fenil-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-metanolt kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 281 m/e értéknél található.

10. példa

4.5 g, a 9. példában ismertetett módon előállított 7,8-dihidro-5-metil-3-fenil-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-metanolt feloldunk 150 ml acetonban, majd a kapott oldathoz keverés közben cseppenként hozzáadjuk 5,9 g króm(VI)-oxid, 12 ml víz és 8,3 g tömény kénsav keverékét. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldhatatlan részt vákuumszűréssel kiszűrjük, a szűrletből pedig az acetont ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék aceton és víz elegyéből végzett átkristályosításával 2,9 g mennyiségben a 210—213°C olvadáspontú 7,8-dihidro-5-metil-3-fenil-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 295 m/e értéknél található.

11. példa

9.5 g 7-allil-5-klór-3-(2-fluor-fenil)-6-hidroxi-l,2-benzizoxazol 200 ml metilén-kloriddal készült, jéghideg, oldatához 16,4 g 3-klór-perbenzoesavat adunk keverés közben kis adagokban. Az így kapott oldatot ezt követően visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd lehűtése után vizet és 100 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd a metilén-kloridos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 6,5 g mennyiségben a 136— 139°C olvadáspontú 5-klór-7,8-dihidro-3-(2-fluor-fenil) -furo [2,3-g] -1,2'-benzizoxazol-7-metanolt kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 319 m/e értéknél található.

12. példa

6,4 g, a 11. példában ismertetett módon előállított 5-klór-7,8-dihidro-3-(2-fluor-fenil)-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-metanol 150 ml acetonnal készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 7,2 g króm(VI)-oxid, 15 ml víz és 10,2 g tömény kénsav keverékét. Az így kapott reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldhatatlan részt vákuum szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletből az acetont ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot aceton és víz elegyéből átkristályosítva 6,0 g mennyiségben a 199—200°C olvadáspontú 5-klór-7,8-dihidro-3- (2-fluor-feni 1) - furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazo 1-7-karbonsavat kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 333 m/e értéknél található.

Elemzési eredmények a C_I6H₉C1FNO₄ képlet a'apján:

számított: C%=57,59, H% 2,72, N % = 4,20; talált: C%=57,50, H%=2,77, N%=4,40.

13. példa

4,5 g 7-allil-5-klór-3-(2-klór-fenil)-6-hidroxi-l,2-benzizoxazol 200 ml metilén-kloriddal készült, jéghideg oldatához keverés közben kis adagokban 6,6 g 3-klór-perbenzoesavat adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszaíolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcóelegyet lehűtjük, majd vizet és 50 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az így kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd a metilén-kloridos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 4,6 g mennyiségben a 162— 153°C olvadáspontú 5-klór-3-(2-klór-fenil)-⁷,8-dihidro-furo [2,3-g] -l,2-benzizoxazol-7-metanolt kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 335 m/e értéknél található.

14. példa

4,5 g, a 13. példában ismertetett módon előállított 5-klór-3-(2-klór-fenil)-7,8-dihidro-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-metanol 200 ml acetonnal készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 4,9 g króm(VI)-oxid, 10 ml víz és 6,9 g tömény kénsav elegyét, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük. Az oldhatatlan részt ezután vákuumszűréssel elkülönítjük, majd a szűrletből az acetont eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot aceton és víz elegyéből átkristályosítva 2,6 g mennyiségben a 220—221,5°C olvadáspontú 5-klór-3- (2-klór-fenil) -7,8-dihidro-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 349 m/e értéknél található.

Elemzési eredmények a C_I6H₉C1₂NO₄ képlet alapján:

számított: C%=54,88, H%=2,59 N%=4,00;

talált: C%=54,86, H%=2,66,

N%=4,01.

15. példa

12,4 g 4,7-diklór-2,3-dihidro-5-(4-fluor-benzoil)-benzo(b)furán-2-karbonsav, 20,6 g

-5194887 hidroxilamin-hidroklorid és 120 ml piridin elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5,5 órán át forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A kapott vizes elegyet sósavval megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. így 12,8 g mennyiségben 4,7-diklór-2,3-dihidro-5- (4-fluor-alfa-hidroxiimino-benzil) -benzo(b)furán-2-karbonsa'íat kapunk. Ennek az utóbbi vegyületnek a teljes menynyiségét feloldjuk 150 ml vízmentes dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz jeges hűtés és keverés közben kis adagokban 4,8 g 60%-os nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet ezután további 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyhez ezt követően vizet adunk, majd a vizes elegyet sósavval megsavanyítjuk és ezután dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot aceton és víz elegyéből átkristályosítva 4,4 g mennyiségben a 215—218°C olvadáspontú 5-k lór-7,8-dihidro-3- (4-f luor-feni l) -furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 333 m/e értéknél található.

Elemzési eredmények a C₁₆H₉C1FNO₄ képlet alapján:

számított: C % = 57,59, H % = 2,72,

N % = 4,20;

talált: C %= 57,53, H %= 2,79,

N % =4,04.

16. példa

12,2 g 4,7-diklór-2,3-dihidro-5-(3-fluor-benzoil)-benzo(b)furán-2-karbonsav, 24,4 g hidroxilamin-hidroklorid és 120 ml piridin elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 órán át forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet sósavval megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 13,5 g mennyiségben 4,7-diklór-2,3-dihidro-5- (3-f luor-alfa-hidroxiimino-benzil) -benzo (b) furán-2-karbonsavat kapunk. Ennek a vegyületnek a teljes mennyiségét 140 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk, majd a kapott oldathoz jeges hűtés és keverés közben 4,4 g 60 %-os nátrium-hidridet adunk kis adagokban. Ezt követően a keverést szobahőmérsékleten 8 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyhez vizet adunk. A vizes elegyet sósavval megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék aceton és víz elegyéből végzett átkristályosításával 2,3 g mennyiségben a 209,0—210,0°C olvadáspontú 5-klór-7,8-dihidro-3- (3-fluor-fenil) - furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 333 m/e értéknél található.

Elemzési eredmények a C₁₆H₉C1FNO₄ képlet a’apján:

számított: C% = 57,59, H% = 2,72,

N % = 4,20;

talált: C %= 57,48, H %= 2,75,

N % = 4,00.

17. példa

10,8 g 5- (4-klór-benzoil)-4,7-diklór-2,3-dih dro-benzo(b) furán-2-karbonsav, 20,7 g h droxilamin-hidroklorid és 100 ml piridin elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával órán át forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A kapott vizes elegyet sósavval megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 11,0 g mennyiségben 5-(4-klór-alfa-hidroxii mi no-benzil) -4,7-diklór-2,3-dihi dfo-benzo(b)furán-2-karbonsavat kapunk. Ennek a vegyületnek a teljes mennyiségét feloldjuk 140 ml vízmentes dimetil-formamidban, majd az így kapott oldathoz jeges hűtés és keverés közben kis adagokban 4,0 g 60%-os nátrium-hidridet adunk. A reakcióe^egy keverését szobahőmérsékleten 5 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet egy é.szakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet adunk, majd a vizes elegyet sósavval megsavanyítjuk és ezután d etil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot aceton és víz elegyéből átkristályos tva 6,5 g mennyiségben a 240—243°C olvadáspontú (bomlik) 5-klór-3- (4-klór-fenil)-7,8-dihidro-furo [2,3] -l,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapjuk. Tömegspektrumában a mokkulaionnak megfelelő csúcs 349 m/e értéknél tapasztalható.

Elemzési eredmények a C|₆H₉C1₂NO₄ képlet alapján:

számított: C % = 54,88, H % = 2,59,

N % = 4,00;

talált: C %= 55,05, H %= 2,69,

N % = 3,82.

18. példa

11,5 g 5- (3-klór-benzoil)-4,7-diklór-2,3-ciihidro-benzo(b)furán-2-karbonsav, 21,5 g hidroxilamin-hidroklorid és 110 ml piridin elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával órán át forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A kapott vizes elegyet sósavval megsavanyítjitk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 12 g mennyiségben 5-(3-klór-alfa-hidroxiimino-benzil) -4,7-diklór-2,3-dihidro-benzo (b)fu.rán-2-karbonsavat kapunk. Ennek a vegyületnek a teljes mennyiségét 150 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk, majd a kapott oldathoz jeges hűtés és keverés közben 3,9 g 60%-os nátrium-hidridet adunk kis adagokban. Ezt követően a reakcióelegyet további 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk.

-6194887

Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, majd a vizes elegyet sósavval megsavanyítjuk és ezt követően dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék aceton és víz elegyéből végzett átkristályosításával 5,6 g mennyiségben a 168—169°C olvadáspontú 5-klór-3- (3-klór-fenil)-7,8-dihidro-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 349 m/e értéknél tapasztalható. Elemzési eredmények a C_I6H₉C1₂NO₄ képlet alapján:

számított: C % = 54,88, H % = 2,59,

N % = 4,00;

talált: C % = 54,83, H % = 2,62,

N % = 3,91.

19. példa g, a 3. példában ismertetett módon előállított 5-klór-7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-kárbonsavhoz hozzáadunk 2 g tömény kénsavat és 50 ml vízmentes etanolt, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Ezt követően az etanolt ledesztilláljuk, majd a maradékhoz vizet adunk, és a kapott vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék dietil-éter és hexán elegyéből végzett átkristályosításával 3,1 g mennyiségben a 123— 125°C olvadáspontú 5-klór-7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsav-etílészterf kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 343 m/e értéknél tapasztalható.

Elemzési eredmények a C₁₈H₁₄C1NO₄ képlet alapján:

számított: C % = 62,89, H % = 4,11,

N % = 4,07;

talált: C %= 62,92, H %= 4,10,

N % = 4,11.

példa

3,1 g 7-allil-5-kIór-3-(2,6-dlfluor-fenil)-6-hidroxi-l,2-benzizoxazol 60 ml metilén-kloriddal készült, jéghideg oldatához keverés közben kis adagokban 4,6 g 3-klór-perbenzoesavat adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vizet és 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az így kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd a metilén-kloridos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 2,8 g mennyiségben a 166—169°C olvadáspontú 5-klór-3- (2,6-difIuor-feni 1)-7,8-dihidro-furo [2,3-g] -l,2-benzizoxazol-7-metanolt kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 337 m/e értéknél tapasztalható.

21. példa

2,8 g, a 20. példában ismertetett módon előállított 5-klór-3- (2,6-difluor-fenil) -7,812

-dihidro-furo [2,3-g] -l,2-benzizoxazol-7-metanol 50 ml acetonnal készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 3,0 g króm(VI)-oxid, 7 ml víz és 4,2 g tömény kénsav elegyét, majd a keverést szobahőmérsékleten 9 órán át folytatjuk. Ezt követően az oldhatatlan részt vákuumszüréssel eltávolítjuk, majd a szürletből az acetont ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék aceton és víz elegyéből végzett átkristályosításával 1,0 g mennyiségben a 239,5—241°C olvadáspontú 5-klór-3- (2,6-difluor-fenil) -7,8-dihidro-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 351 m/e értéknél található. Elemzési eredmények a C₁₆H₈C1F₂NO₄ képlet alapján:

számított: C % = 54,64, H % = 2,29,

N % = 3,98;

talált: C % = 54,77, H %= 2,29,

N % = 3,98.

22. példa

7,7 g 4-klór-3- (2-fIuor-fenil) -6-hidroxi-1,2-benzizoxazol, 7,1 g kálium-karbonát, 6,0 g allil-bromid és 100 ml dimetil-formamid keverékét 50—60°C-on 3 órán át keverjük, majd lehűtjük, és vizet adunk hozzá. A vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk, majd az éteres fázist vízzel mo'ssuk, szárítjuk és bepároljuk. így 8,8 g mennyiségben 6-alliloxi-4-klór-3-(2-f luor-fenil) -1,2-benzizoxazolt kapunk. Ennek a vegyületnek a teljes mennyiségét 100 ml anilinban oldjuk, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 3,5 órán át forraljuk. Lehűtése után az oldathoz tömény sósavat és ezután vizet adunk, majd az így kapott elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 1 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 6,3 g mennyiségben a 211—212°C olvadáspontú 7-allii-4-klór-3- (2-fluor-fenil) -6-hidroxi-1,2-benzizoxazolt kapjuk. Ennek a vegyületnek a teljes mennyiségét feloldjuk 300 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldathoz keverés és hűtés közben kis adagokban 10,2 g 3-klór-perbenzoesavat adunk. A keverést 3 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és ezután vizet és 50 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az így kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd a metilén-kloridos fázist vízzel messuk, szárítjuk és bepároljuk. így 5 g mennyiségben a 109,5—111°C olvadáspontú 4-klór-7,8-dihidro-3- (2-f 1 uor-feniI) -furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-metanolt kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 319 m/e értéknél található.

Elemzési eredmények a C^HnClFNOj képlet alapján:

-7194887 számított: C % = 60,11, Η % = 3,47,

Ν % = 4,38;

talált: C % = 59,96, H % = 3,37,

N% = 4,31.

23. példa

4,3 g, a 22. példában ismertetett módon előállított 4-klór-7,8-dihidro-3- (2-fluor-fenil) -íuro [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-metanol 120 ml acetonnal készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 6,5 g króm (VI)-oxid, 15 ml víz és 9,3 g tömény kénsav elegyét. A keverést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldhatatlan részt vákuumszűréssel eltávolítjuk, majd a szürletből az acetont ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék aceton és víz elegyéből, végzett átkristályosításával 2,7 g mennyiségben a 191 —193°C olvadáspontú 4-klór-7,8-dihidro-3- (2-fluof-fenil) -furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsavat kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 333 m/e értéknél található.

Elemzési eredmények a C_I6H₉C1FNO₄ képlet alapján:

számított: C %=57,59. H%=2,72,

N % = 4 20;

talált: C % = 57,75, H % = 2,65,

N % =4,15.

Claims

1—3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, és

X jelentése kénatom vagy —CH=CH— csoport, azzal a megkötéssel, hogy R, jelentése hidrogénatom, ha X kénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1985.05.22.)

1—3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, és

X jelentése kénatom vagy —CH=CH— csoport, azzal a megkötéssel, hogy R_t és R₂ jelentése hidrogénatom, ha X kénatomot jelent — előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet— a képletben R,—R₅ és X jelentése a tárgyi körben megadott, míg Y nalogénatomot jelent —‘közömbös oldószerben bázissal reagáltatunk, vagy

b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek — a képletben R,, R₂, R₃, R₄ és X jelentése a tárgyi körben megadott, míg R₃ jelentése hidroxi-metilcsoport — előállítására valamely (III) általános képletű vegyületet — a képletben Rí, R2, R3» R< és X jelentése a tárgyi,körben megadott — persavval reagáltatunk, kívánt esetben az így kapott (la) általános 8 képletű vegyületet R₅ helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk oxidálószerrel végzett reagáltatás útján, és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet R_s helyén alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté észterezzük és/vagy egy kapott vegyületbe R₄ helyére kíuánt esetben halogénatomot viszünk be.

(Elsőbbségé: 1986.05.21.)

1. Eljárás az (I) általános képletű fu robenzizoxazol-származékok — a képletben R, és R₄ azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,

R₂ és R₃ hidrogén- vagy halogénatomot jelent, R₅ jelentése hidroxi-metil-, karboxil- vagy

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képietü vegyületek előállítására, amelyekben

R₂ jelentése hidrogénatom,

R₃ jelentése hidrogén vagy halogénatom, R₅ jelentése hidroxi-metil-, karboxil- vagy

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

R₂ jelentése hidrogénatom,

R 3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R_b jelentése hidroxi-metil- vágy karboxilcsoport, és

X jelentése —CH=CH— csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1985.12.23.)

4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként alkálifém-hidrideket, -alkoholátokat vagy -hidroxidokat használunk. (Elsőbbsége: 1985.05.22.)

5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagá Itatást 0— 150°C-on hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1985.05.22.)

6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy közömbös oldószerként vizet, étereket, alkoholokat, szénhidrogéneket, aromás szénhidrogéneket, Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot használunk. (Elsőbbsége 1985.05.22.)

7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy persavként perbenzoesavat, 3-klór-perbenzoesavat vagy perecetsavat használunk. (Elsőbbsége: 1985.05.22.)

8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként férr-oxidokat használunk. (Elsőbbsége: 1985.05.22.)

-8194887

9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított furobenzizoxazol-származékot — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1986.05.21.)

10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy· valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított furobenzizoxazol-származékot — a kép16 letben a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készít5 mennyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.05.22.)

11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított fu’obenzizoxazol-származékot — a képletben

10 a helyettesítők jelentése a 3. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménynyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.12.23.)