JPS62246556A - ベンゾイソオキサゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 −（７）　　　ｊ也Ｅ 本発明は尿酸排泄作用、利尿作用、血圧降下作用を宵し
医薬として有用なベンゾイソオキサゾール誘導体に関す
る。

良１Δ１直 本発明の化合物と同様に尿酸排泄作用と利尿作用を併わ
せで有している化合物としてはチェニル酸に代表される
フェノキシ酢酸類が知られている（米国特許第３７５８
５０８号）。

」　ｆ　′　　　゛　　　。

従来から用いられている降圧利尿薬は高血圧の第−選択
薬として汎用されるが、副作用として高尿酸血症を起こ
しやすい。−刃高血圧は高尿酸血症を併発することが多
く、また高尿酸血症の多くは尿酸排泄障害によるものと
考えられている。これらの事情から医療の場において尿
酸排泄作用を有する利尿剤の開発が強く望まれている。

なお尿酸排泄作用を有する利尿剤としては前述のチェニ
ル酸が知られているが、このものは肝臓障害を引き起こ
すという副作用があるため好ましくない。

本発明者は前述の事情に鑑み鋭意研究した結果、本発明
の一般式（Ｉ） で示されるベンゾイソオキサゾール誘導体が尿酸排泄作
用と利尿作用を併せて有しており、しかも肝臓に対する
副作用も少ないことを見い出し本発明に至った。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物においてＲ１は
フェニル基、ハロゲン置換フェニル基、低級アルキル置
換フェニル基を意味し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子
を意味し、Ｒ３は分岐または直鎖状のアルキル基を意味
する。なお本発明の化合物において低級アルキル基とし
ては、例えば炭素数１乃至４の分岐または直鎖状のアル
キル基であり、ハロゲン原子としては、例えば塩素、臭
素、フッ素原子である。また本発明の化合物は酸と塩を
形成することができる。そのような塩としては薬学上許
容されるものであり、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸
塩およびマレイン酸、フマール酸等の有機酸塩等がある
。

本発明の一般式ＣＩ）で示されるベンゾイソオキサゾー
ル誘導体は新規化合物であり、例えば一般式（ｎ） （式中Ｒ１％Ｒ−Ｌは前記と同じものを意味する）で示
される化合物に一般式 化合物を反応させ得られた一般式（ＩＩＩ）（式中Ｒ１
、Ｒ１，は前記と同じものを意味する）で示される化合
物Ｒ３・ＮＨ７，（Ｒ３は前記と同じものを意味する）
で示されるアルキルアミン類を反応させることによって
製造することができる。

一般式（ｎ）から一般式（ＩＩＩ）の反応は不活性溶媒
中塩基の存在下に行うのが好ましい。不活性溶媒として
は、例えばエーテル類、アルコール類、炭化水素類、芳
香族炭化水素類、水およびＮ、　Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒
等である。塩基としては例えばアルカリ金属の水素化物
、アルコキシド体、水酸化物、炭酸塩および有機塩基等
であり、具体的には水素化ナトリウム、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよびト
リエチルアミン等である。反応温度は０℃乃至１５０℃
の間で適宜選択される。

一般式（１）から一般式（Ｉ）の反応は前記の不活性溶
媒中、０℃乃至１５０’Ｃの反応温度で適宜行われるが
好ましくは３０’Ｃ〜８０”Ｃで行われる。

反応混合物から一般式ＣＩ）で示される本発明の化合物
の単離は常法に従い、例えば抽出、再結晶等の手段に付
すことにより行われる。

本発明において、一般式（ｎ）で示される化合物は反応
するＯ−アルキル体をピリジン塩酸塩または三臭化ホウ
素等による脱アルキル化反応に付すことにより製造され
る。

作−」１ 本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は尿酸排泄作用
、利尿作用、血圧降下作用を有し、浮腫、高血圧、高尿
酸血症等の治療薬として用いることができる。

実施例１ ７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニ
ル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール２．８ｇ、無水
炭酸カリウム２．８ｇ１エピクロルヒドリン１．４ｇ及
びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０ｍｌの
混合物を６０〜７０℃、５時間反応した。冷後、水を加
え酢酸エチルで抽出し水洗する。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、油状物を得た。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけてジクロ
ルメタン溶出し精製する。精製した油状物全量をターシ
ャリブチルアミン１．５ｇとエタノール４０ｍ１中で５
０〜６０℃、４時間反応する。

濃縮後、水を加え酢酸エチル抽出し水洗する。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣
の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ
ジクロルメタン−メタノール（２０：１）で溶出し、精
製されたフラクションを濃縮し放置すると、６−［：３
−（ターシャリ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプ口
ポキシコ−７−クロロ−３−（２−メチルフェニル）−
１゜２−ベンゾイソオキサゾールの結晶１．７ｇを得た
。

融点　６１〜６４℃ 本化合物のマススペクトルはｍ／ｅ３８８に分子イオン
ピークを示す。

実施例２ ６−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニル）−１，２
−ベンゾイソオキサゾール２．３ｇ１無水炭酸カリウム
２．８ｇ、エピクロルヒドリン１゜４ｇ及びＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０ｍｌの混合物を６０
〜７０℃で６時間反応した。冷却後、実施例１と同様に
処理し精製油杖物を得た。この油状物全量とターシャリ
−ブチルアミンｔ、５ｇｓ：ｃタノール４０ｍ１を５０
〜８０℃て４時間反応する。反応後実施例１と同様に処
理し、６−　［３−（ターシャリ−ブチルアミノ）−２
−ヒトしキシプロポキシ］　−３−（２−メチルフェニ
ル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールの結晶１．２ｇ
を得た。

融点　１８５〜１８７℃ 本化合物のマススペクトルはｍ／　ｅ　３５４に分子イ
オンピークを示す。

実施例３〜５ 実施例１と同様に処理し、次表の化合物を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１はフェニル基、ハロゲン置換フェニル基、
   低級アルキル置換フェニル基を意味し、Ｒ＿２は水素原
   子またはハロゲン原子を意味し、Ｒ＿３は直鎖または分
   岐状の低級アルキル基を意味する）で示されるベンゾイ
   ソオキサゾール誘導体およびその無毒性塩。