PT92679B

PT92679B - Processo para a preparacao de derivados cromanos e intermediarios de sintese

Info

Publication number: PT92679B
Application number: PT92679A
Authority: PT
Inventors: Georges Garcia; Richard Roux; Daniel Mettefeu
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1988-12-26
Filing date: 1989-12-22
Publication date: 1995-09-12
Also published as: US5071991A; EP0376824A1; PT92679A; JPH02225479A; FR2641784A1; US5116987A; CA2006586A1; FR2641784B1

Description

SANOFI

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS CROMANOS E INTERMEDIÁRIOS DE SÍNTESE

na qual

-X=0 ou NR,

-Z=grupo que atrai electrões

-R=H, CN, N0₂,

- R₁+R₂+N-C=X=heterocicio com 5 ou 6 no qual -RgxH, R^ = OH ou Rg+R^=ligação.

Este processo de síntese não faz intervir o derivado epõxido de cromano.

Os referidos compostos podem ser preparados por exemplo através de uma esterificação de 2-metilfenol substituido na posição 4 pelo grupo Z com 2-bromo-2metilpropionato de etilo ou 2-bromo-2-meti1-propionato de meti lo.

-30 presente invento tem como objectivo um novo processo de síntese de derivados do cromano.

Diz respeito igualmente a novos compostos, intermediários desta síntese.

Certos derivados do cromano foram descritos pela sua actividade antihipertensiva, nomeãdamente em J, Med. Chem., 1986, 29, 2194-2201.

Estes compostos são igualmente descritos em vários pedidos de patente europeias, por exemplo os pedidos : EP 76 075, EP 93 535, EP 273 262, EP 296 975, EP 312 432.

Vários processos de síntese possíveis são descritos nestes pedidos de patente. Todos eles feem intervir o derivado epóxido de cromano. Por exemplo, pode-se preparar um derivado de cromanol por acção de um heterociclo azotado sobre o epóxido de cromano segundo o esquema reaccional seguinte:

-4Nas condições’operatórias descritas (pedido de patente EP 76 075), 3-cromanol obtido tem a configuração trans.

A preparação do epóxido passa pela preparação intermediária de um cromeno de fórmula:

na qual a distilação apresenta um perigo de decomposição.

explosão ou de

Segundo o presente invento, foi agora descoberto um processo de síntese que evita a preparação de epóxido 1 e do cromeno 2.

presente invento tem por objectivo um processo para a preparação de um composto de fórmula:

R2

na qual:

- X representa um ãtomo de oxigénio ou um grupo NR,

- Z representa um grupo que atrai electrões

- R representa o hidrgénio, um grupo ciano ou um grupo nitro,

- Rj e R₂ formam com o grupo -N-CX- ao qual eles estão ligados um heterociclo a 5 ou 6 aneis,

- Rg representa hidrogénio

- R^ representa um grupo hidróxilo, ou Rg e R^ formam em conjunto uma ligação.

Os compostos (I) nos quais 0 grupo Z é um ãtomo de halogênio, um grupo nitro ou um grupo ciano são preferidos.

Os compostos (I) nos quais Z é um grupo ciano são particularmente preferidos.

Os compostos (I) nos quais 0 radical heterociclo constituído pelo grupo -NÍR^-CO-Rg representa a (1,2-dihidro 2-oxo)-1-pi ridilo ou 2-oxo-1-pirrolidinilo são particularmente preferidos.

processo segundo 0 invento é caracterizado por:

a) se éterificar emneio básico um 2-meti 1-fenol substituído na posição 4 pelo grupo Z com 2-bromo-2-meti1 propionato de etilo ou do 2-bromo-2-meti1 propionato de metilo, segundo 0 esquema reaccional seguinte:

οιι (Π)

Br + CH3 - C - COOAlk CH3 (III)

(IV)

A1K=CH₃ ou CH₂CH₃

b) eventuaImente, se transformar 0 composto (IV) no qual Z=Br num composto (IV) no qual Z=CN por acção do cianeto cúprico a quente num solvente inerte na presença de um catalizador complexante do cobre;

c) se efectuar a bromação do composto (IV) pelo N-bromossuccinimida num solvente, na presença de um catalisador e operando-se sob irradiação de raios UV;

d) se faz agir um heterociclo azotado apropriado de fórmula:

^R2 ^Ri \ 7

N^X X (V) na qual X, R₁ e R₂ têm valores indicados (I), sobre o composto obtido na etapa c) anteriormente por de fórmula:

R2

Ri (V) sendo a reacção efectuada na presença de um agente de condensação bãsica, num solvente inerte;

e) se efectuar ciclização do composto assim obtido de fórmula:

R2

por aquecimento num solvente em meio básico;

f) se efectuar a redução do grupo oxo do composto assim obtido de fórmula:

R2

na presença de um catalisador tal como um borohidreto alcalino num solvente alcoolico para obter um composto (I) no qual Rg=H e R₄=0H, sob forma de uma mistura cis e trans da 3-cromanol;

g) eventualmente, se necessário, se separar os isómeros cis e trans do composto (I) precedentemente obtido por processos conhecidos;

h) por fim, eventualmente, se desidratar o composto obtido na etapa f) ou g) num solvente inerte num meio alcalino a uma temperatura compreendida entre 50 e 100°C para se obter o composto (I) no qual Rg e R^ formam uma ligação.

Na etapa a), a reacção é efectua· da a quente, de preferência na presença de um carbonato de pótassio ou de hidroxido de pótassio eventualmente num solvente, por exemplo o metanol ou etanol, e eventualmente, na presença de um catalisador tal como um catalisador de transferência de fase como o hidróxido de trimetil benzil amónio.

Na etapa b) a substituição eventual do bromo pelo ciano é efectuada escolhendo como cata-9-

lisador de preferência o tris 3,6-dioxa-heptilamina e num solvente tal como o dimetilformamida.

Segundo o invento, pode-se então obter o composto (IV) no qual Z=CN por duas vias de síntese diferentes:

ou directamente a partir do composto (II) no qual Z=CN, segundo a etapa a), ou em 2 etapas: a)+b) a partir do composto (II) no qual

Z=Br.

Na etapa c), o catalisador preferido para a bromação é o peróxido de benzoilo utilizado num solvente tal como, por exemplo, o tetracloreto de carbono.

Na etapa d), pode-se utilizar como agente de condensação um hidreto metálico tal como, por exemplo, o hidreto de sódio, e a reacção ê preferencialmente realizada no dimetilformamida.

<Na etapa e), a ciclização do composto (VII) pode ser efectuada na presença de um hidreto metálico, ou preferaicialmente, na presença de um alcoolato metálico tal como, por exemplo, o tertiobutilato de potássio, num solvente tal como o tetrahidrofurano ou o dioxano.

Na etapa f), pode-se efectuar a redução do grupo oxo do composto (VIII) em presença de borohidreto de sódio no metanol ou etanol.

Na etapa h), a desidratação é efectuada preferencialmente a quente, em presença de um hidreto alcalino tal como por exemplo o hidreto de sódio num

-10solvente como o tetrahidrofurano ou o dioxano.

Preferencialmente, o processo segundo o invento é utilizado para preparar o 6-ciano-4-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridi1)-2,2-dimetilo-3-hidroxi-cromano, sob a forma cis e trans e o 6-ciano-4-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridi1)-2,2-dimetilo-cromeno. Neste caso o heterociclo azotado (V) acrescentado ã etapa 4 é o 2-hidroxi piridina.

Os produtos de partida são conhecidos e obtidos por métodos conhecidos.

Assim o 4-nitro-2-meti1-fenol é conhecido e preparado a partir da anilina correspondente que é comercial.

4-bromo-2-meti1-fenol é descrito em J.Prakt Chem. 1888, /27 38, 324, é preparado a partir do 4-bromo-2-meti1-ani1ina.

4-ciano-2-meti1-fenol é preparado a partir do 4-bromo-2-meti1-fenol segundo o método descrito em J. Org. Chem., 1957, 1669.

Um artigo contido em Acta Pharm. Suec., 1976, 13, 427-438, descreve certos derivados do ácido 2-fenoxi-2-meti1 propiónico de fórmula:

Sómente dois entre os compostos substituinte R sobre o núcleo um composto 2 ⁿ⁰ qual R'=Cl-4 e compostos são agentes potencialdescritos contêm um outro benzénico e em particular R=CHg e R'₁=C2Hg. Estes mente hipolipemiantes.

Os compostos de fórmula :

CH2R5 (IX)

I 'Lo - c - CO₂Alk

CH3 \h3 na qual Z e A1K têm os significados acima indicados e R$ representa 0 hidrogénio, um ãtomo de bromo ou um grupo N(R,j JCXR^» tendo X os significados anteriormente indicados, são novos na condição de que Z seja diferente de um ãtomo de cloro quando Rg representa 0 hidrogénio e A1K um grupo etilo. Estes novos compostos representam um aspecto ulterior do presente invento.

exemplo seguinte ilustra o invento. Os compostos obtidos são caracterizados pelos seu ponto de fusão (Fc), 0 seu ponto de ebulição (Eb) ou 0 seu espectro infravermelho (IV). E ainda, os espectros RMN foram registados e estão em conformidade com as estruturas dos compostos descritos.

EXEMPLO:

-126-ciano-4-(1,2-d ih idro-2-oxo 1-piridil)-2,2-dimeti1-cromeno

A) 2-(4-bromo-2-meti1-fenoxi)-2-meti1 propionato de etilo

Leva-se a 120°C uma mistura contendo 105,6 g de 4-bromo-2-meti1-fenol e 220,4 g de 2-bromo-2-meti1-propionato de etilo e introduz-se lentamente 78,1 g de carbonato de pótassio depois aquece-se a 110°C durante 5 horas. Traz-se de novo a temperatura a 100°C depois dilui-se o meio reaccional com 1,5 litros de etanol aquoso, depois, a 80°C, acidifica-se a pH 2 pelo ácido sulfúrico concentrado. Depois da concentração na vácuo do solvente, recupera-se o resíduo com água e éter etílico. Observa-se a formação de um gel. Depois da decantação, a fase orgânica é lavada por uma solução de 4% de hidroxido de sódio depois com água. Seca-se com sulfato de sódio depois concentra-se o solvente no vácuo.

é destilado no vácuo.

óleo laranja recuperado (150 g) Obtem-se 120 g de óleo limpido.

Eb : 120-130°C sob 20 Pa (0,15 mmHg) IV : 1730 cm¹

Rf (CH₂ Cl₂/hexano : 5/5) : 0,46 Rendimento : 71%

B) 2-(4-ciano-2-meti1-fenoxi)2-meti1-propionato de etilo.

Aquece-se ao refluxo durante 12 horas uma mistura contendo 29 g do composto preparado na etapa precedente, 15 g de cianeto cúprico em 50 ml de tris-3,6-dioxa-heptilamina e 100 ml de dimetilformamida. Arrefece-se depois deita-se sobre a mistura um litro de ãgua e 500 ml de acetato de etilo. Deixa-se uma meia hora sob agitação p

depois filtra-se sobre sílica diatomãcia (Celite ). Depois da decantação lava-se em água a fase orgânica (2 vezes). Seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. 0 óleo obtido é filtrado sobre uma coluna sílica eluindo com éter isopropílico para eliminar os sais de cobre. Por cristalização em hexano obtem-se 18,5 g do produto esperado.

Fc : 46°C IV : 2230 cm¹

Rf (hexano/acetona : 70/30): 0,38 Rendimento : 77%

Um processo alternativo para preparar este composto é descrito anteriormente.

Aquece-se ao refluxo durante 8 horas uma mistura contendo 5 g de 4-ciano-2-meti1-fenol, 2,8 g de hidroxido de potássio, 14,5 g de 2-bromo-2-meti1-propionato de etilo, 50 ml de etanol e 0,5 ml de Aliquot 335^R, um amónio quaternário comercialisado por ALDRICH. Concentra-se o solvente depois recupera-se com 100 ml de água. Extrai-se com éter etílico, lava-se a fase orgânica com uma solução de hidroxido de sódio 1N depois com água. Seca-se em sulfato de sódio e concentra-se. Purifica-se em seguida o produto obtido por cromatografia sobre coluna sílica eluindo com pentano. Recolhe-se 4,3 g do composto esperado.

-14Fc= 44°C

Rendimento : 60%

C) 2-(2-Bromometi1-4-ciano-fenoxi)-2-meti1-propionato de etilo.

Aquece-se ao refluxo durante 3 horas sob irradiação de raios UV, uma mistura contendo 15 g do composto obtido na etapa precedente, 13,5 g de N-bromo-succinimida em 200 ml de tetracloreto de carbono e 20 mg de peróxido de benzóilo. Arrefece-se, depois lava-se em ãgua (2 vezes), seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Recristaliza-se numa mistura de éter isopropi1ico-hexano (50-100) e obtem-se 15 g do produto esparado.

ν.

Fc 72°C

Rf (hexano) acetona : 70/30) : 0.31 Rendimento : 75,8%

D) 4-ciano-2-/( 1,2-dihidro-2-oxo-1-piridi1) metil7-2-fenoxi-2-meti1 propionato de etilo

Uma solução de 3 g de 2-hidroxi-piridina em 50 ml de dimetilformamida, junta-se em pequenas fracções 900 mg de hidreto de sódio depois deixa-se sob agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente. Junta-se 9 g do composto obtido à etapa precedente depois deixa-se sob agitação 16 horas à temperatura ambiente depois 2 ^?oras a 60°C. Concentra-se a dimetilformamida depois e resío.o e recupera-se na água e extrai-se com éter etílico (2 vezes). A fase orgânica é lavada com água e depois seca em sulfato de sódio. 0 óleo obtido (9 g) é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluindo com acetato de etilo. Recolhe-se 6,5 g do produto esperado.

Fc : 73,1°C

Rf (acetato de etilo) : 0,28

Rendimento : 69,1%

E) 6-ciano-4-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridi1)-2,2-dimetil-3-oxo cromano.

Junta-se por pequenas porções

750 mg de tertiobutilato de potássio a uma solução de 2 g do composto obtido na etapa precedente em 50 ml de tetrahidrofurano. Deixa-se 4 horas sob agitação à temperatura ambiente. Concentra-se o solvente, recupera-se o resíduo com 50 ml de água depois acidifica-se pelo ácido clorídrico concentrado. Extrai-se pelo éter etílico, lava-se com água. Seca-se em sulfato de sódio e concentra-se. 0 óleo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluindocom uma mistura Cl^C^/CHgOH : 99/1. Recristaliza-se em éter isopropílico para se obter 950 mg do produto esperado

Fc : 178°C Rendieneito : 56%

F) cis e trans 6-ciano-4-(1, 2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-2,2-dimeti1-3-h idrox i-cromano.

Mistura-se 1,7 g do composto obtido na etapa precedente e 45 ml de metanol e junta-se à temperatura ambiente 0,114 g de borohidreto de sódio depois deixa-se 3 horas sob agitação à temperatura ambiente. 0 excesso de reactivo é destruído por adição de ácido acético depois concentra-se o solvente no vácuo. 0 resíduo é recuperado na água depois de extraído pelo acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água, seca em sulfato de sódio depois concentrada no vácuo. Recupera-se o produto esperado

-16sob a forma de uma espuma sólida branca utilizada tal qual na etapa seguinte:

Rf (CH₂C1₂/CH₃0H : 95/5) : 0,34 Rendimento : 82%

G) 6-ciano-4-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-2,2-dimeti1-cromano.

1,4 g do composto obtido na etapa precedente são colocados em 44 ml de tetrahidrofurano anidro e junta-se por porções à temperatura ambiente, 0,132 g de hidreto de sódio a 50% no óleo depois aquece-se ao refluxo durante 5 horas. Concentra-se o solvente no vácuo, recupera-se o residuo com diclorometano depois lava-se a fase orgânica com água até neutralizar e seca-se sobre sulfato de sódio.

Depois da concentração no vácuo, recupera-se 1 g do composto esperado sob a forma de um sólido branco.

Fc : 151 °C Rendieneito : 73%.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1^a.- Processo para a preparação de um composto de fórmula:

na qual:

- X representa oxigénio ou um grupo N=R,

- Z representa um grupo que atrai electrões,

- R representa um átomo de hidrogénio, um grupo nitro ou um grupo ciano,

- R₁ e R? formam com o grupo -N-CX- ao qual eles estão ligados um heterociclo com 5 ou 6 no anel,

- Rg representa hidrogénio,

- R₄ representa um grupo hidroxilo, ou Rg e R^ formam juntos uma ligação; caracterÊada por:

a) se eterificar num meio básico um
2-metil fenol substituido na posição 4 pelo grupo Z com 2-bromo-2-meti1 propionato de etilo, ou 2-bromo-2-meti1-propionato de metilo, segundo 0 esquema reaccional seguinte:

Br

CH3 - C - COOAlk 1

CH3 (III) (IV) fa

Alk = CH₃ ou CH₂ CH₃

b) eventualmente se transformar 0 composto (IV) no qual Z=Br num composto (IV) no qual Z=CN por acção do cianeto cúprico a quente num solvente inerte na presença de um catalisador complexante de cobre;

c) se efectuar a bromação do composto (IV) pelo N-bromossuccinimida num solvente, em presença de um catalisador e operando-se sob irradiação por raios UV;

d) se fazer agir um heterociclo azotado apropriado de fórmula:

R2

N^X X (V) na qual X, R^ e R£ têm valores anteriormente indicados para (I), sobre o composto obtido na etapa c) de fórmula:

(VI).

sendo a reacção efectuada na presença de um agente de cc densação básico, num solvente inerte;

e) se efectuar a ciclização do composto assim obtido de fórmu1 a:

R2 (VII) por aquecimento num solvente em melo básico;

f) se efectuar a redução do grupo oxo do composto assim obtido de fórmula;

R2 em presença de um catalisador tal como um borohidreto alcalino num solvente alcóolico para se obter um composto (I) no qual Κβ=Η e R₄=0H, sob a forma de uma mistura cis e trans do 3-cromanol;

g) eventualmente, se necessário, se separar os isómeros cis e trans do composto (1) anteriormente obtidos por processos conhecidos;

h) por fim, eventualmente, se desidratar o composto obtido na etapa f) ou g) num solvdnte inerte num meio alcalino a uma temperatura compreendida entre 50 e 100°C para obter o composto (I) no qual Rg e 8^ formam uma ligação.

-212^a.- Processo de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por a etapa a) se efectuada a quente, de preferência na presença de carbonato de potássio ou de hidroxido de potássio eventualmente num solvente, por exemplo, metanol ou etanol e, eventualmente, na presença de um catalisador tal como um catalisador de transferência de fase como o hidróxido de trimetil benzil amónio.
3^a.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a substituição do bromo por um grupo ciano, na etapa b) ser efectuada em presença de tris-3,6-dioxa-heptilamina num solvente tal como a dimetilformamida.
4^a.- Processo de acordo com uma qualquer reivindicação 1 a 3, caracterizada por a bromação do composto (IV), na etapa c) ser efectuada num solvente tal como o tetracloreto de carbono na presença de peróxido de benzoílo.
5^a.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a etapa d) ser realizada preferencialmente em dimetilformamida, na presença de um hidreto metálico, tal como hidreto de sódio.
6^a.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por a ci-> clização do composto (VII), na etapa e) ser efectuada na presença de um hidreto metálico, ou preferencialmente, na presença de um alcoolato metálico tal como, por exemplo, o tertiobutilato de potássio, num solvente tal como o tetrahidrofurano ou o dioxano.
7⁸.- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por a redução do composto (VIII), na etapa f), ser efectuada em presença do borohidreto de sódio em metanol ou etanol.
8⁸.- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por a desidratação, na etapa h), ser efectuada preferencialmente a quente, na presença de um hidreto alcalino, tal como por exemplo o hidreto de sódio, num solvente como o tetrahidrofurano ou o dioxano.
9⁸.- Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por ser realizado, na etapa a), com um composto (II) no qual o grupo Z é um átomo de halogénio, um grupo nitro ou um grupo ciano.
10⁸.— Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por ser realizado, na etapa d), com 2-hidroxi piridina ou 2-oxo pirrolidina como heterociclo azotado (V).
11⁸.- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, para a preparação do 6-ciano-4-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridi1)-2,2-dimetilo-3-hidroxi cromano, sob a forma cis ou trans e do 6-ciano-4-(1,2-dihidro-2-OXO-1-piridi1)-2,2-dimetilo cromeno, caracterizado por ser realizado, na etapa a), com um composto (II) no qual o grupo Z representa um átomo de bromo ou um grupo ciano e, na etapa d), com o 2-hidroxi-piridina como heterociclo azotado (V).

-2312^a.- Processo para a preparação de um intermediário de síntese de fórmula:

CH2R5 (IX) 'L

0 - C - CO₂Álk / \

CH3 CH3 \-···>

em que:

- Z representa um grupo que atrai electrões,

- Alk representa metilo ou etilo,

- representa hidrogénio, um átomo de bromo ou um grupo N(R₁)CXR₂; Rp R₂ e X são como anteriormente definidos na reivindicação 1; com a condição que Z seja diferente de átomo de cloro quando Rg representa hidrogénio e Alk um grupo etilo; úteis na preparação de compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, cracterizado por se realizarem as etapas de:

- as etapas a) e eventualmente b) do processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compõstos de fórmula (IX) na qual Rg representa hidrogénio;

- as etapas a) eventualmente b) e c) do processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula (IX) na qual Rg representa bromo;

- as etapas a) eventualmente b) e c) e d) do processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula (IX) na qual Rg representa N(R₁)CXR₂; a partir de compostos de fórmulas (II), (III) e eventualmente (IV).
13^a.- Processo de acordo com a reivindicação 12 para a preparação de intermediários de fórmula (IX) na qual Z representa um grupo ciano, R^ representa hidrogénio, um átomo de bromo ou um grupo (1,2-dihidro-2-ΟΧΟ-1-piridi1) caracterizado por se realizar a partir de um composto de fórmula (II), na qual Z=CN ou Br, de fórmula (III) e eventualmente de 2-hidroxi-piridina de fórmula (V).