JPH02225479A - クロマン誘導体の調製法および合成中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、クロマン誘導体の新規の合成方法に関する
。さらに１、この発明は、この合成における中間体であ
る新規化合物に関する。

〔従来の技術〕

いくつかのクロマン誘導体が、それらの抗高血圧活性に
関して記載されており、特にＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｒａ、
５ｆ９８Ｂ、２９．２１９４−２２０１に開示されてい
る。

また、これらの化合物はいくつかの欧州特許出願、例え
ば、７８０７５．９３５３５．２７３２８２．２９６９
７５および３１２４３２に開示されている。

これらの特許出願には、可能ないくつかの合成方法が開
示されている。それらは全てクロマンのエポキシド誘導
体を含む。例えば、クロマン誘導体は、下記反応式に従
って、窒素含有ヘテロ環をクロマンのエポキシドと反応
させることによって調製することができる。

開示された操作条件の下では（欧州特許出願７１３０７
５）　、得られたクロマン−３−オールはトランス配置
である。

エポキシド１の調製は、蒸留の際に爆発または分解の危
険がある下記式で表わされるタロマンの中間体調製物を
経て進行する。

〔発明が解決しようとする課題〕

この発明によって、エポキシド１およびクロマン２の調
製を回避する合成方法が見出だされる。

〔課題を解決するための手段〕

この発明は、下記一般式で表わされる化合物の調製方法
に関する。

（ここで、Ｘは酸素原子もしくはＮＲＳＺは電子吸引基
、Ｒは水素、シアノ基もしくはニトロ基をそれぞれ表わ
し、Ｒ，およびＲ２はそれらが結合している一Ｎ−ＣＸ
−基と一緒に５員または６員ヘテロ環を形成し、および
Ｒ１が水素でありかっＲ４がヒドロキシル基であり、ま
たはＲ３およびＲ４は一緒に結合を形成する） Ｚ基がハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基である化
合物（１）が好ましい。

Ｚがシアノ基である化合物ＣＩ）が特に好ましい。

−Ｎ（Ｒｔ　）−Ｃｏ−Ｒ２基によって形成されたベテ
ロ環基が１，２−ジヒドロ−２−オキソピリド−１−イ
ルまたは２−オキソピロリジン−１−イルである化合物
も特に好ましい。

この発明による方法においては、 ａ）下記反応式に従って、塩基性媒体中で、エチル−２
−ブロモ−２−メチルプロピオネートまたはメチル２−
ブロモ−２−メチルプロピオネートを用いて、Ｚ基によ
って４位が置換された２〜メチルフエノールをエステル
化し、 （ＩＩ）　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）（ここで、
　＾１にはＣ１１，またはＣＨ２ＣＨｉである）ｂ）適
当であるならば、不活性溶媒中で、高温条件および銅と
錯体を形成している触媒の存在下において、シアン化第
−銅と反応させることによってＺ−Ｂｒである化合物（
ＩＶ）をＺ−ＣＮである化合物（ＩＶ）に変換し、 Ｃ）溶媒中で、触媒の存在下かつ紫外線照射の下におい
て、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いて化合物（ＩＶ）
を臭素化し、 ｄ）下記一般式（Ｖ）で表わされる適切な窒素含有ヘテ
ロ環と、工程Ｃ）で得られた下記一般式（Ｖｌ）で表わ
される化合物とを、不活性溶媒中で、塩基性縮合剤の存
在下で反応させ、 （ここで、Ｘ、Ｒ，およびＲ２は上記式（１）における
定義と同様である） ｅ）下記一般式（■）で表わされる得られた化合物を、
溶媒中で、かつ塩基性媒体中で、加熱することにより環
化し、 ｆ）下記一般式（■）で表わされる、得られた化合物の
オキソ基を、アルコール性溶媒中で、水素化ホウ素アル
カリ金属のような触媒の存在下で還元してＲｔ−１！お
よびＩ？、−ＯＲである化合物（１）をクロマン−３−
オールのシス／トランス混合物の形態で得、 ｇ）必要であれば、上で得られた化合物（１）のシスお
よびトランス異性体を公知の方法で分離し、および ｈ）最後に、適当であるならば、不活性溶媒中かつアル
カリ性媒体中において、５０ないし　１００”Ｃの温度
で、工程ｆ）またはｇ）において得られた化合物を脱水
してＲ１およびＲ４が結合を形成する化合物（Ｉ）を得
る。

工程ａ）においては、高温条件で、好ましくは炭酸カリ
ウムもしくは水酸化カリウムの存在下において、および
適当であるならばメタノールもしくはエタノールなどの
溶媒中で、かつ適当であるなら（Ｊ水酸化トリメチルベ
ンジルアンモニウム等の相転位触媒のような触媒の存在
下で反応を行なう。

工程ｂ）においては、適当であるならば、ジメチルホル
ムアミドのような溶媒中で、好ましい触媒としてトリス
−３，６−シオキサヘブチルアミンを選択することによ
って、シアノによる臭素の置換を行なう。

したがって、この発明によると、Ｚ−ＣＮである化合物
（ＩＶ）は２つの異なる合成経路によって得ることがで
きる。すなわち、工程ａ）に従ってＺ−ＣＮである化合
物（ＩＩ）から直接得るが、またはＺ−Ｂｒである化合
物（ＩＩ）から２工程（ａ＋ｂ）で得るかのいずれかで
ある。

工程Ｃ）におい−では、好ましい臭素化触媒は、四塩化
炭素のような溶媒中で用いられる過酸化ベンゾイルであ
る。

工程ｄ）においては、水素化ナトリウム等の水素化金属
を縮合剤として使用することが可能である。また、この
反応は、好ましくはジメチルホルムアミド中で行なわれ
る。

工程ｅ）においては、水素化金属の存在下において、ま
たは、好ましくは、カリウム第三ブチラートのような金
属アルコラートの存在下において、テトラヒドロフラン
またはジオキサンのような溶媒中で、化合物（■）の環
化を行なうことができる。

−１，程ｆ）においては、化合物（■）のオキソ基の還
元を、メタノールもしくはエタノール中の水素化ホウ素
ナトリウムの存在下において行なうことができる。

工程ｈ）においては、好ましくは、高温条件下で、水素
化ナトリウムのような水素化アルカリ金属の存在下にお
いて、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのような
溶媒中で、脱水を行なう。

この発明による方法は、好ましくは、シスおよびトラン
ス形態の６−ジアツー４−（１，２−ジヒドロ−２−オ
キソピリド−１−イル）−２，２−ジメチル−３−ヒド
ロキシクロマン、および６−ジアツー４−（１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソピリド−１−イル）−２，２−ジメ
チルクロマンの調製に用いられる。この場合、工程ｄ）
において添加される窒素含有ヘテロ環（Ｖ）は２−ヒド
ロキンピリジンである。

出発物質は公知であり、または公知の方法によって得ら
れる。

例えば、４−ニトロ−２−メチルフェノールは公知であ
り、対応する市販のアニリンがら調製される。

４−ブロモ−２−メチルフェノールはＪ、Ｐｒａｋｔ、
Ｃｈｅｍ、、　１８８ｇ、［２］　３８．３２４　＋、
ｌ：開示されテオリ、コレは４−ブロモ−２−メチルア
ニリンから調製される。

４−シアノ−２−メチルフェノールは、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃ
ｈｅｍ、、　１９５７．１．６６９に記載されている方
法によって、４−ブロモ−２−メチルフェノールから調
製される。

＾Ｃｔａ　Ｐｈａｒｍ、５ｕｅａ、、１９７Ｂ、１３．
４２７−４３８に公表された文献には１．下記一般式で
表わされるいくつかの２−フェノキシ−２−メチルプロ
ピオン酸銹導体が記載されている。

記載された化合物のうちの２種のみ、特にＲ−−４−Ｃ
Ｉ？　、Ｒ’−２−ＣＨ３およびＲ″１−Ｃ２Ｈｓであ
る化合物３が、さらにベンゼン環上に置換基Ｒを有する
。これらの化合物は、潜在的な低脂血化剤（ｈｙｐｏｌ
ｌｐｉｄｅｍｉｃ　ａｇｅｎｔ　）である。

下記一般式（ＩＸ）で表わされる化合物は、Ｒ２が水素
で、かつＡｌｋがエチル基であり、およびＺが塩素原子
以外である場合には新規である。

（ここで、ＺおよびＡｌｋは上述の定義と同様であり、
Ｒうは水素、臭素原子、もしくはＮ（Ｒ＋　）ＣＸＲ２
基であり、Ｘは上述の定義と同様である）これらの新規
化合物は、この発明のさらなる特徴を表わす。

〔実施例〕

以下に記載の実施例はこの発明を説明するものである。

得られた化合物は、それらの融点（ｍ、ｐ、）、それら
の沸点（ｂ、ｐ、）またはそれらの赤外線スペクトル（
ＩＲ）で特徴付けられている。さらに、ＮＭＲスペクト
ルを測定し、それらは記載した化合物の構造に一致した
。

実施例 ６−ジアツー４−（１，，２−ジヒドロ−２−オキソピ
リド−１−イル）−２，２−ジメチルクロメン Ａ）エチル２−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）
−２−メチルプロピオネート ４−ブロモ−２−メチルフェノール１０５．６ｇおよび
エチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート　２２０
．４ｇを含有する混合物を１２０℃に加熱して、炭酸カ
リウム７８．１　ｇを徐々に添加し、得られた混合物を
１１０℃で５時間加熱した。温度を１００℃に下げ、反
応媒体をエタノール水溶液１．５１で希釈し、次いで濃
硫酸を用いて酸性にして８０℃でｐＨ２にした。減圧下
で溶媒を濃縮した後、水およびエチルエーテルで残渣を
取り出した。ゲル形成を観察した。デカンテーションの
後、まず水酸化ナトリウムの４％溶液で、次に水で、有
機相を洗浄した。

これを硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で溶媒を
〆濃縮した。

回収されたオレンジ色の油を減圧下で蒸留して透明な油
１２０Ｋを得た。

ｂ、ｐ、：　　２０Ｐａ　　（０，１５ｓｍ１ｇ）の下
で１２０−１３０℃ＩＲ：　　１７３０　ｃｓ−’ Ｒｒ（Ｃ１１２Ｃｌ３　／　ヘキ”ｊ　ン：　　５／　
５　）　：　　０．４Ｂ収率ニア１％ Ｂ）エチル２−（４−シアノ−２−メチルフェノキシ）
−２−メチルプロピオネート 前工程で調製した化合物２９　、およびトリス−３、Ｂ
−ジオキサヘプチルアミン　５〇−中のシアン化第−銅
１５　ｇおよびジメチルホルムアミド１００ｄを自白゛
する混合液を　１２時間還流した。これを冷却し、次い
で水ｌｊ！および酢酸エチル５００−の混合液に注いだ
。得られた混合液を３０分間撹拌し、珪藻シリカ（Ｃ＋
５１ＨｅＲ）でろ過した。デカンテーションの後、有機
相を水で洗浄（２回）し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃
縮した。得られた浦を、溶出液としてイソプロピルエー
テルを使用してシリカカラムでろ過して銅塩を除去した
。ヘキサンから結晶化することにより、所望の生成物１
８．５ｇを得た。

腸、ｐ、：　　４Ｂ℃ ＩＲ：　　２２３０　ａｍ−’ Ｒ１’（ヘキサン／アセトンニア０／３０）　　：　　
ｏ、ａｌｌ収率ニア７％ この化合物の代わりの調製方法は、下記の通りである。

４−シアノ−２−メチルフェノール５ｇ１水酸化カリウ
ム２．８ｇ、エチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネ
ート　１４．５ｇ、エタノール５０　＠Ｉおよびアリコ
ート（＾１ｉｑｕｏｔ　）　　３３８ＲＯ，５ｄ、ＡＬ
ＤＲＩ（！＋によって販売されてい、る第四アンモニウ
ム化合物を含有する混合液を８時間還流した。溶媒を濃
縮し、水１００−を用いて残渣を取り出した。エチルエ
ーテルを用いて抽出を行ない、まず水酸化ナトリウムの
ＩＮ溶液で、次いで水で有機相を洗浄した。

これを硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その後、得
られた生成物を、ペンタンを溶出液として使用するシリ
カカラムでのクロマトグラフィで生成した。所望の化合
物４．３ｇが集められた。

１．９．：　　４４℃ 収率：６０％ Ｃ）エチル２−（２−ブロモメチル−４−シアノフェノ
キシ）−２−メチルプロピオネート 前工程で得られた化合物１５　［と、四塩化炭素２０〇
−中のＮ−ブロモスクシンイミド　１３．５　ｇと、過
酸化ベンソイル２０ｍｇとを含有する混合液を、紫外線
を照射しながら　３時間還流した。これを冷却し、次に
水で洗浄しく２回）、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し
た。残渣をイソプロピルエーテル／ヘキサン混合液（５
０／　１．００　）から再結晶させ、所望の生成物１５
　ｇを得た。

ｓ、ｐ、　　コ　　　７２　　℃ Ｒｒ（ヘキサン／アセトン：　７０／　３０）　　コ　
０．３Ｉ収率：　　７５．８％ Ｄ）エチル４−シアノ−２−［（１，２−ジヒドロ−２
−オキソピリド刊−イル）メチルツー２−フェノキシ−
２−メチルプロピオネート ジメチルホルムアミド５〇−中に２−ヒドロキシピリジ
ン３ｇを溶解した溶液に、水素化ナトリウム９００　ｍ
ｇを少量づつ添加し、次いでこの混合液を室温で３０分
間撹拌した。前工程で得られた化合物９ｇを添加し、そ
の後、室温で１６時間および６０℃で２時間、混合液を
撹拌した。ジメチルホルムアミドを濃縮し、次いで残渣
を水、中に取り出してエチルエーテルで抽出した（２回
）。有機相を水で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾
燥した。得られた油（９ｇ）を、エチルアセテートを溶
出液として使用するシリカカラムでのクロマトグラフィ
によって精製した。所望の生成物８．５ｇを集めた。

霧、ｐ、；　　７３．ｉ”Ｃ Ｒｒ（エチルアセテート）　　：　　０．２８収率：　
　８９．１％ Ｅ）８−シアノ−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ
ピリド−１−イル）−２，２−ジメチルへ・３−オキソ
クロマンテトラヒドロフラン５〇−中に前工程で得られ
た化合物２ｇを溶解した溶液に、カリウム第三ブチラー
１−　７５０置ｇを少量づつ添加した。この混合液を室
温で４時間撹拌した。溶媒を濃縮して残渣を水５０　ｄ
で取り出し、その後濃塩酸で酸性にした。

エチルエーテルで抽出して水で有機相を洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥して濃縮した。得られた油を、ＣＩｌ□
Ｃ１２／　Ｃｌ１ｉ　０１１混合液（９９／１）を溶出
液として使用するシリカカラムでのクロマトグラフィに
よって精製した。イソプロピルエーテルからの再結晶に
より所望の生成物９５０　ｍｇを得た。

１１、ｐ、：　　１７８℃ 収率：５６％ Ｆ）シス−およびトランス−６−ジアツー４−（＋、、
２−ジヒドロー２−オキソピリド−１−イル）−２，２
−ジメチル−３−ヒドロキンクロマン 前工程で得られた化合物１．７ｇをメタノール４５−と
混合し、室温で水素化ホウ素ナトリウム０．１１４．ｆ
を添加し、次いでこの混合液を室温で３時間撹拌した。

過剰の試薬を酢酸を添加することにより分解し、その後
減圧下で溶媒を濃縮した。

水で残渣を取り出し、次に酢酸エチルで抽出した。

何機用を水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥し、その後
減圧下で濃縮した。所望の生成物を白色固体の形態で得
た。これは、次の工程において、そのような形で使用さ
れる。

Ｆｉｒ　（ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３０Ｈ：　９５１５　）
　　：　　０．３４収率：８２％ Ｇ）８−シアノ−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ
ピリド−１−イル）−２，２−ジメチルクロマン前工程
で得られた化合物１　、４．　ｇを無水のテトラヒドロ
フラン４４−に添加し、さらに５０％懸濁液として油中
に懸濁させた水素化ナトリウム０．１３２ｇを少量づつ
室温で添加し、その後混合液を５時間還流した。減圧下
で溶媒を濃縮し、塩化メチレンを用いて残渣を取り出し
、その後洗浄液が中性になるまで有機相を水で洗浄して
硫酸ナトリウムで乾燥した。

減圧下で濃縮した後、白色固体の形態で所望の生成物１
ｆｔを回収した。

ａ、ｐ、：　　１５１℃ 収率ニア３％ 出願人代理人　弁理士　鈴江武彦

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここで、Ｘは酸素もしくはＮ＝Ｒ基、Ｚは電子吸引基
   、Ｒは水素原子、ニトロ基もしくはシアノ基をそれぞれ
   表わし、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれらが結合している−
   Ｎ−ＣＸ−基と一緒に５員または６員ヘテロ環を形成し
   、およびＲ＿３が水素でありかつＲ＿４がヒドロキシル
   基であり、またはＲ＿３およびＲ＿４は一緒に結合を形
   成する） で表わされる化合物の調製方法であって、 ａ）下記反応式に従って、塩基性媒体中で、エチル−２
   −ブロモ−２−メチルプロピオネートまたはメチル２−
   ブロモ−２−メチルプロピオネートを用いて、Ｚ基によ
   って４位が置換された２−メチルフェノールをエステル
   化し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）＋▲数式、化
   学式、表等があります▼（III） −−→▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （ここで、ＡｌｋはＣＨ＿３またはＣＨ＿２ＣＨ＿３で
   ある）ｂ）適当であるならば、不活性溶媒中で、高温条
   件および銅と錯体を形成している触媒の存在下において
   、シアン化第一銅と反応させることによってＺ＝Ｂｒで
   ある化合物（IV）をＺ＝ＣＮである化合物（IV）に変換
   し、 ｃ）溶媒中で、触媒の存在下かつ紫外線照射の下におい
   て、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いて化合物（IV）を
   臭素化し、 ｄ）下記一般式（Ｖ）で表わされる適切な窒素含有ヘテ
   ロ環と、工程ｃ）で得られた下記一般式（VI）で表わさ
   れる化合物とを、不活性溶媒中で、塩基性縮合剤の存在
   下で反応させ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （ここで、Ｘ、Ｒ＿１およびＲ＿２は上記式（ I ）に
   おける定義と同様である） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ｅ）下記一般式（VII）で表わされる得られた化合物を
   、溶媒中で、かつ塩基性媒体中で、溶媒中で加熱するこ
   とにより環化し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ｆ）下記一般式（VIII）で表わされる、得られた化合物
   のオキソ基を、アルコール性溶媒中で、水素化ホウ素ア
   ルカリ金属のような触媒の存在下で還元してＲ＿３＝Ｈ
   およびＲ＿４＝ＯＨである化合物（ I ）をクロマン−
   ３−オールのシス／トランス混合物の形態で得、 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ｇ）必要であれば、上で得られた化合物（ I ）のシス
   およびトランス異性体を公知の方法で分離し、および ｈ）最後に、適当であるならば、不活性溶媒中かつアル
   カリ性媒体中において、５０ないし１００℃の温度で、
   工程ｆ）またはｇ）において得られた化合物を脱水して
   Ｒ＿３およびＲ＿４が結合を形成する化合物（ I ）を
   得る方法。
2. （２）高温条件で、好ましくは炭酸カリウムもしくは水
   酸化カリウムの存在下において、および適当であるなら
   ばメタノールもしくはエタノールなどの溶媒中で、かつ
   適当であるならば水酸化トリメチルベンジルアンモニウ
   ム等の相転位触媒のような触媒の存在下で、工程ａ）を
   行なう請求項１に記載の方法。
3. （３）工程ｂ）におけるシアノ基による臭素の置換を、
   トリス−３，６−ジオキサヘプチルアミンの存在下で、
   ジメチルホルムアミドのような溶媒中において行なう請
   求項１または２に記載の方法。
4. （４）工程ｃ）における化合物（IV）の臭素化を、四塩
   化炭素のような溶媒中で、過酸化ベンゾイルの存在下に
   おいて行なう請求項１ないし３のいずれか１項に記載の
   方法。
5. （５）好ましくは、ジメチルホルムアミド中で、水素化
   ナトリウムのような水素化金属の存在下において、工程
   ｄ）を行なう請求項１ないし４のいずれか１項に記載の
   方法。
6. （６）水素化金属の存在下において、または、好ましく
   は、カリウム第三ブチラートのような金属アルコラート
   の存在下において、テトラヒドロフランもしくはジオキ
   サンのような溶媒中で、工程ｅ）における化合物（VII
   ）の環化を行なう請求項１ないし５のいずれか１項に記
   載の方法。
7. （７）工程ｆ）における化合物（VIII）の還元を、メタ
   ノールもしくはエタノール中の水素化ホウ素ナトリウム
   の存在下で行なう請求項１ないし６のいずれか１項に記
   載の方法。
8. （８）好ましくは、高温条件下において、水素化ナトリ
   ウムのような水素化アルカリ金属の存在下において、テ
   トラヒドロフランまたはジオキサンのような溶媒中で、
   工程ｈ）における脱水を行なう請求項１ないし７のいず
   れか１項に記載の方法。
9. （９）工程ａ）において、Ｚ基がハロゲン原子、ニトロ
   基もしくはシアノ基である化合物（II）を用いて行なう
   請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
10. （１０）工程ｄ）において、窒素含有ヘテロ環（Ｖ）と
    して２−ヒドロキシピリジンもしくは２−オキソピロリ
    ジンを用いて行なう請求項１ないし９のいずれか１項に
    記載の方法。
11. （１１）工程ａ）においてＺ基が臭素原子もしくはシア
    ノ基である化合物（II）を用い、かつ工程ｄ）において
    窒素含有ヘテロ環（Ｖ）として２−ヒドロキシピリジン
    を用いる、シスおよびトランス型の６−シアノ−４−（
    １，２−ジヒドロ−２−オキソピリド−１−イル）−２
    ，２−ジメチル−３−ヒドロキシクロマンおよび６−シ
    アノ−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソピリド−１
    −イル）−２，２−ジメチルクロマンを調製するための
    請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
12. （１２）下記一般式で表わされる、請求項１に記載の化
    合物（ I ）の調製のための合成中間体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （ここで、Ｚは電子吸引基、Ａｌｋはメチルもしくはエ
    チル、およびＲ＿５は水素、臭素原子、もしくはＮ（Ｒ
    ＿１）ＣＸＲ＿２であって、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＸは
    請求項１における定義と同じであり、Ｒ＿５が水素であ
    ってＡｌｋがエチル基である場合にはＺは塩素原子以外
    のものである）
13. （１３）Ｚがシアノ基であり、かつＲ＿５が水素、臭素
    原子もしくは１，２−ジヒドロ−２−オキソピリド−１
    −イル基である請求項１２に記載の一般式（IX）で表わ
    される化合物。