ES2309213T3 - Inhibidor de xantina-oxidasa. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula (I) siguiente o sales de los mismos: (Ver fórmula) en la cual R 1 representa OR 4 ; en donde R 4 es hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6-10 átomos de carbono que pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halógeno, hidroxilo, nitro y ciano; R 2 es halógeno, nitro, ciano o carboxilo; R 3 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, CO 2R 8 , PO 3H, PO(OH)(OR 9 ), S(O) mR 10 , o un grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de carbono o un grupo alquilaminocarbonilo que tiene alquilo de 1-8 átomos de carbono que pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halógeno, hidroxilo, nitro, ciano y amino; en donde cada uno de R 8 , R 9 , y R 10 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de carbono, un grupo aralquilo que tiene un resto arilo de 6-10 átomos de carbono y un resto alquilo de 1-4 átomos de carbono, o un grupo arilo que tiene 6- 10 átomos de carbono que pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halógeno, hidroxilo, nitro, ciano y amino; m es un número entero de 0 a 2; X es NR 11 , oxígeno o azufre, en donde R 11 es hidrógeno, o un grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de carbono que pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halógeno, hidroxilo, nitro, ciano y amino; y cada uno de Y y Z es CR 12 o nitrógeno, en donde R 12 tiene el mismo significado que R 3 anteriormente, con exclusión de los compuestos siguientes: (i) 5-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metoxi-nitrobenceno, (ii) 5,6-dicloro-2-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-1H-benzoimidazol, (iii) (Ver fórmula) y (iv) (Ver fórmula)
Description
Inhibidor de
xantina-oxidasa.
La presente invención se refiere a un inhibidor
de xantina-oxidasa.
La hiperuricemia causa gota e insuficiencia
renal y está considerada adicionalmente como un factor que causa
enfermedad coronaria. Adicionalmente, se ha sugerido que la
hiperuricemia está estrechamente relacionada con el desarrollo de
enfermedades de las personas adultas, tales como hipertensión. Por
tanto, el tratamiento de la hiper-uricemia puede
ser eficaz no sólo para tratar la gota sino también para prevenir
diversas enfermedades relacionadas con la nutrición diaria y que se
desarrollan en el curso del avance de la edad.
En la actualidad, la hiperuricemia se trata
utilizando un inhibidor para inhibir la producción de ácido urémico
tal como alopurinol, y un acelerador para el uricotelismo tal como
benzbromalona. Sin embargo, es bien sabido que el alopurinol causa
efectos secundarios tales como lesión, hepatopatía, y problemas
mielogenéticos. El alopurinol y su producto metabólico (oxipurinol)
son excretados por el riñón. No obstante, si la excreción de ácido
úrico disminuye, la excreción de estos compuestos disminuye también
y sus concentraciones en sangre aumentan. Por consiguiente, la
probabilidad de causar efectos secundarios aumenta también.
Se ha comunicado que la benzbromalona causa
también hepatopatía. En consecuencia, se desea desarrollar nuevos
agentes farmacéuticos a fin de que los especialistas puedan
seleccionar productos farmacéuticos más apropiados.
Recientemente, se han consignado los inhibidores
de xantina-oxidasa abajo mencionados que carecen de
núcleo de purina, tales como TMX-67 (Teijin
Corporation), Y-700 (Mitsubishi Wellpharma
Corporation) y KT651 (Kotobuki Corporation):
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Los autores de la presente invención han
descubierto que compuestos de la fórmula (I) abajo mencionada que
contienen un heteroanillo bicíclico condensado tienen un efecto
inhibidor de la xantina-oxidasa. La presente
invención se ha completado sobre la base del descubrimiento.
Se conocen, como compuestos estructuralmente
análogos a los compuestos de la invención, compuestos de
2-fenilbenzazol (en la Publicación Provisional de
Patente Japonesa (Tokuhyo) 11-501024) y compuestos
de 2-fenilbencimidazol (en la Publicación
Provisional de Patente Japonesa 56-5465). Los
primeros compuestos tienen un grupo amino en la posición 4 del
anillo de benceno y exhiben un efecto antitumoral, mientras que los
últimos compuestos tienen un grupo
2-hidroxi-3-aminopropoxi
sustituido en N en la posición 4 del anillo de benceno y exhiben un
efecto inductor de hipotensión. Por tanto, estos compuestos difieren
de los compuestos de la invención en sus estructuras y efectos
farmacológicos.
WO 01/96336 A2, que es un documento con arreglo
al significado del artículo 54(3) EPC, describe la
preparación de
5-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metoxi-nitrobenceno.
WO 01/96299 A2, que es un documento dentro del
significado del artículo 54(3) EPC, describe la preparación
de
5,6-dicloro-2-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-1H-benzoimidazol.
EP 0 462 578 A1 se refiere a compuestos
mesomórficos para uso en una composición de cristal líquido. Los
compuestos (1-162) y (1-163) que se
muestran en la página 43 que contienen un heteroanillo bicíclico
condensado se mencionan específicamente como ejemplos de tales
compuestos mesomórficos.
La presente invención tiene por objeto
proporcionar compuestos de la fórmula (I) abajo mencionada, que
tienen un efecto inhibidor de la xantina-oxidasa
(XOD).
La invención reside en los compuestos de la
fórmula (I) siguiente y sus sales:
en la
cual
R^{1} representa OR^{4}; en donde R^{4} es
hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de
carbono o un grupo arilo que tiene 6-10 átomos de
carbono que pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo
constituido por halógeno, hidroxilo, nitro y ciano;
R^{2} es halógeno, nitro, ciano o
carboxilo;
R^{3} es hidrógeno, halógeno, hidroxilo,
amino, CO_{2}R^{8}, PO_{3}H, PO(OH)(OR^{9}),
S(O)_{m}R^{10}, o un grupo alquilo que tiene
1-8 átomos de carbono o un grupo
alquilaminocarbonilo que tiene alquilo de 1-8
átomos de carbono que pueden tener un sustituyente seleccionado del
grupo constituido por halógeno, hidroxilo, nitro, ciano y amino; en
donde cada uno de R^{8}, R^{9}, y R^{10} es hidrógeno o un
grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de carbono, un
grupo aralquilo que tiene un resto arilo de 6-10
átomos de carbono y un resto alquilo de 1-4 átomos
de carbono, o un grupo arilo que tiene 6-10 átomos
de carbono que pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo
constituido por halógeno, hidroxilo, nitro, ciano y amino; m es un
número entero de 0 a 2;
X es NR^{11}, oxígeno o azufre, en donde
R^{11} es hidrógeno, o un grupo alquilo que tiene
1-8 átomos de carbono que pueden tener un
sustituyente seleccionado del grupo constituido por halógeno,
hidroxilo, nitro, ciano y amino; y
cada uno de Y y Z es CR^{12} o nitrógeno, en
donde R^{12} tiene el mismo significado que R^{3} anteriormente,
con exclusión de los compuestos siguientes:
- (i)
- 5-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metoxi-nitrobenceno,
- (ii)
- 5,6-dicloro-2-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-1H-benzo-imidazol,
- (iii)
-
5 y
- (iv)
-
6
Adicionalmente, la invención se refiere a un
inhibidor de xantina-oxidasa que contiene un
compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo como componente
activo.
Adicionalmente, la invención se refiere a un
agente para trazar la hiperuricemia que contiene un compuesto de la
fórmula (I) o una sal del mismo como componente activo.
Finalmente, la invención se refiere al uso de
compuestos de fórmula (I) o sales de los mismos en donde R^{1},
R^{2}, R^{3}, X, Y y Z son como se define arriba para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de la
hiper-uricemia.
La invención se describe adicionalmente más
adelante en detalle.
Ejemplos de los grupos alquilo que tienen
1-8 átomos de carbono para R^{3}, R^{4} y
R^{11} en la fórmula (I) incluyen metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, y
pentilo.
Ejemplos de los grupos arilo que tienen
6-10 átomos de carbono para R^{4} incluyen fenilo
y naftilo.
Ejemplos de los sustituyentes halógeno para
R^{3}, R^{4}, o R^{11} incluyen flúor, cloro, y bromo.
Ejemplos de los alquilaminocarbonilos que tienen
un resto alquilo de 1-8 átomos de carbono incluyen
metilaminocarbonilo.
(1) Se prefieren un compuesto de la fórmula (I)
en la cual R^{1} es un grupo alcoxi que tiene 1-5
átomos de carbono, y una sal del mismo.
(2) Se prefieren también un compuesto de la
fórmula (I) en la cual R^{1} es isobutoxi y una sal del mismo.
(3) Se prefieren también un compuesto de la
fórmula (I) o de acuerdo con los puntos (1) a (3) anteriores en la
cual R^{2} es nitro o ciano, y una sal del mismo.
(4) Se prefieren también un compuesto de la
fórmula (I) o de acuerdo con los puntos (1) a (5) anteriores en la
cual R^{3} es hidrógeno, amino, hidroxilo, halógeno, o carboxilo,
y una sal del mismo.
(5) Se prefieren también un compuesto de la
fórmula (I) o de acuerdo con los puntos (1) a (6) anteriores en la
cual X es NH u oxígeno, y cada uno de Y y Z es nitrógeno, y una sal
del mismo.
(6) Se prefieren también un compuesto de la
fórmula (I) o de acuerdo con los puntos (1) a (6) anteriores en la
cual X es azufre, oxígeno o NH, e Y es CH, C-OH o
C-CO_{2}H, y Z es CH, y una sal del mismo.
(7) Se prefieren también un compuesto de la
fórmula (I) o de acuerdo con los puntos (1) a (4) anteriores en la
cual X es NH, y al menos uno de Y y Z es nitrógeno y otro es CH, y
una sal del mismo.
El compuesto de la fórmula (I) puede encontrarse
en la forma de una sal farmacológicamente aceptable. Por ejemplo,
R^{8} es un metal alcalino tal como sodio, potasio, o litio.
Procesos para la preparación de un compuesto de
la fórmula (I) se ilustran a continuación.
Proceso de síntesis 1 - en el caso de X = NH u
O
[en la fórmula, X es NH u O, y cada uno de
R^{1}, R^{2}, R^{3}, Y y Z tiene el mismo significado que
anteriormente].
El derivado de benzamida de la fórmula (c) puede
obtenerse por reacción de un derivado de ácido benzoico de la
fórmula (a) con un derivado de anilina de la fórmula (b).
La reacción puede llevarse a cabo de la manera
convencional para la formación de un compuesto amídico. Por
ejemplo, un derivado de ácido benzoico de la fórmula (a) se
convierte primeramente en un cloruro de ácido utilizando cloruro de
tionilo o cloruro de oxalilo, y luego el cloruro de ácido se hace
reaccionar con un derivado de anilina de la fórmula (b) en
presencia de un disolvente tal como agua o THF y en presencia o
ausencia de una base tal como hidrogenocarbonato de sodio o
trietilamina. O bien, un derivado de ácido benzoico de la fórmula
(a) se hace reaccionar con un derivado de anilina de la fórmula (b)
en presencia de un agente de condensación tal como DDC o
WSC-HCl.
La amida benzoica resultante la fórmula (c) se
hace reaccionar con oxicloruro de fósforo o se calienta para dar el
compuesto de la invención representado por la fórmula (d).
Proceso de síntesis 2 - en el caso de X = S
[en donde R es hidrógeno o halógeno tal como
cloro, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, Y y Z son iguales que los
identificados anteriormente].
El derivado de benzamida de la fórmula (f) puede
obtenerse por reacción de un derivado de ácido benzoico de la
fórmula (a) con un derivado de anilina de la fórmula (e).
La reacción de formación de amida puede
efectuarse de la misma manera que se ha descrito en el Proceso de
Síntesis 1.
Un derivado de tioamida benzoica de la fórmula
(g) puede prepararse a partir de una amida benzoica de la fórmula
(f) por tratamiento con reactivo de Lawesson.
El derivado de tiobenzamida de la fórmula (g) se
trata luego con ferricianuro de potasio e hidruro de sodio, para
dar un compuesto de la invención representado por la fórmula
(h).
Otros compuestos representados por la fórmula
(I) pueden prepararse de maneras análogas.
Ejemplos de los compuestos de la invención se
ilustran en las Tablas 1 a 19 siguientes.
(1) Ejemplos de los compuestos siguientes que
tienen NR^{11} para X se indican en las Tablas 1 a 7
siguientes.
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(2) Ejemplos de los compuestos siguientes que
tienen O para X se indican en las Tablas 8 a 13 siguientes.
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(3) Ejemplos de los compuestos siguientes que
tienen S para X se indican en las Tablas 14 a 19 siguientes.
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Las acciones farmacológicas de la presente
invención se describen a continuación.
La acción inhibidora de la
xantina-oxidasa (test in vitro) del compuesto
de la invención se confirmó por medida de la inhibición de la
oxidación de la xantina por la xantina-oxidasa, como
se describe en el Ejemplo 13. Como resulta claro por la Tabla 20,
los compuestos de la invención exhiben una acción inhibidora
excelente de la xantina-oxidasa.
La acción inhibidora de la
xantina-oxidasa se confirmó ulteriormente en tests
in vivo por medida de la concentración de ácido úrico en un
plasma obtenido de un ratón al cual se había administrado por vía
oral el compuesto de la invención. Véase el Ejemplo 14, Tabla
21.
De acuerdo con ello, se espera que los
compuestos de la invención que tienen la fórmula (I) puedan ser
empleados para prevención o tratamiento de la hiperuricemia y la
gota.
El compuesto de la invención puede administrarse
a los seres humanos por métodos de administración apropiados tales
como administración oral y administración parenteral.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
en la forma de preparaciones farmacéuticas conocidas tales como
pelets, gránulos, polvos, cápsulas, suspensiones, inyecciones, y
supositorios. Para las preparaciones, se emplean excipientes
utilizados convencionalmente, desintegradores, aglomerantes,
lubricantes, colorantes, diluyentes, o análogos. El excipiente
puede ser lactosa, D-manitol, celulosa cristalina, o
glucosa. El desintegrador puede ser almidón o carboximetilcelulosa
cálcica (CMC-Ca). El lubricante puede ser estearato
de magnesio o talco. El aglomerante puede ser hidroxipropilcelulosa
(HPC), gelatina, o polivinilpirrolidona (PVP).
\newpage
La dosificación del compuesto de la invención
para un adulto es por regla general aproximadamente 0,1 a 100
mg/día cuando se administra el mismo en la forma de una inyección, y
aproximadamente 1 a 2000 mg/día cuando se administra por vía oral.
La dosificación puede ajustarse dependiendo de la edad y las
condiciones clínicas.
La presente invención se describe adicionalmente
a continuación por los ejemplos no limitantes siguientes.
Se suspendió ácido
4-hidroxi-3-nitrobenzoico
(10,0 g, 54,6 mmol) en metanol (60 ml). Después de la adición de
ácido sulfúrico conc. (0,1 ml), se calentó la suspensión durante una
noche a reflujo. El metanol se eliminó por destilación a presión
reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (40 ml), se
lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato de sodio acuoso al 5% (20
ml x 2) y salmuera acuosa saturada (20 ml), y se secó sobre sulfato
de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión
reducida, para dar 6,27 g (rendimiento 58%) del compuesto deseado
en la forma de un producto cristalino pardo claro.
P.f. 72-73ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 3,95
(3H, s), 7,22 (1H, d, J=9 Hz), 8,24 (1H, dd, J=2 Hz, 9 Hz), 8,83
(1H, d, J=2 Hz) , 10,89 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió bromuro de isobutilo (10,5 ml, 95,8
mmol) a una suspensión de
4-hidroxi-3-nitrobenzoato
de metilo (6,26 g, 31,8 mmol) y carbonato de potasio (13,2 g, 95,5
mmol) en DMF seca (40 ml). La mezcla resultante se agitó a 90ºC
durante 44 horas y se enfrió luego a la temperatura ambiente.
Subsiguientemente, se añadió agua con hielo (80 ml) a la mezcla
enfriada. El producto cristalino así precipitado se recogió por
filtración, se lavó con agua (50 ml), y se secó durante 30 min al
aire. El producto cristalino secado se lavó luego con hexano (40
ml), y se secó al aire para dar 7,03 g (rendimiento 87%) del
compuesto deseado en la forma de un producto cristalino anaranjado
claro.
P.f.: 77-77ºC
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,07
(6H, d, J=7 Hz), 2,1-2,3 (1H, m), 3,93 (2H, d, J=7
Hz), 3,93 (3H, s), 7,09 (1H, 20 d, J=9 Hz), 8,18 (1H, dd, J=2 Hz, 9
Hz), 8,50 (1H, d, J=2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-isobutiloxi-3-nitrobenzoato
de metilo (2,50 g, 9,87 mmol) en una mezcla de metanol (10 ml) y
THF (10 ml). Después de la adición de hidróxido de sodio acuoso 2M
(7,5 ml, 15,0 mmol), se agitó la solución durante 18 horas a la
temperatura ambiente. El disolvente se eliminó por destilación a
presión reducida, y se añadieron al residuo agua (20 ml) y ácido
clorhídrico acuoso 3M para ajustar la solución a pH 1. El producto
cristalino así precipitado se recogió por filtración. El producto
cristalino se lavó con agua (20 ml x 2) y se secó a 50ºC durante 4
horas a presión reducida, para dar 2,31 g (rendimiento 98%) del
compuesto deseado en la forma de un producto cristalino
blanco.
blanco.
P.f.: 184-186ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,08
(6H, d, J=6 Hz), 2,1- 2,3 (1H, m), 3,95 (2H, d, J=6 Hz), 7,13 (1H,
d, J=9 Hz), 8,24 (1H, dd, J=2 Hz, 9 Hz), 8,56 (1H, d, J=2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
4,5-diamino-6-hidroxipirimidina
(527 mg, 4,18 mmol) a una suspensión acuosa de hidrogenocarbonato
de sodio (3,15 g, 41,8 mmol) en agua (10 ml) bajo enfriamiento con
hielo. Subsiguientemente, se añadió una solución de cloruro de
4-isobutoxi-3-nitrobenzoílo
(1,08 g, 4,18 mmol) en acetato de etilo (10 ml). La mezcla
resultante se agitó durante 3 horas bajo enfriamiento con hielo, se
acidificó por adición de ácido clorhídrico 6M, se llevó a presión
reducida a la temperatura ambiente para destilar el acetato de
etilo, y se agitó durante 30 min a la temperatura ambiente. El
producto sólido así precipitado se recogió por filtración, se lavó
sucesivamente con agua y dietil-éter, y se secó sucesivamente al
aire y a presión reducida, para dar 963 mg (rendimiento 69%) del
compuesto deseado en la forma de un producto pulverulento.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 1,00 (6H, d, J=6 Hz), 2,0-2,1 (1H,
m), 4,03 (2H, d, J=6 Hz), 6,37 (2H, ancho, s), 7,45 (1H, d, J=9
Hz), 7,78 (1H, s), 8,22 (1H, dd, J=2 Hz, 9 Hz), 8,44 (1H, d, J=2
Hz), 9,18 (1H, s), 11,70 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-amino-6-hidroxi-5-(4-isobutoxi-3-nitrobenzoil)aminopiridina
(354 mg, 1,07 mmol) y oxicloruro de fósforo (6 ml) se agitó a 120ºC
durante 4,5 horas. El exceso de oxicloruro de fósforo se eliminó por
destilación a presión reducida. El residuo se agitó durante 30 min,
después de la adición de una mezcla de hielo y agua. Los insolubles
(1) se separaron por filtración y el filtrado se agitó durante 30
min, después de la adición de hidróxido de sodio acuoso 0,5M (24
ml). Se separaron luego los insolubles por filtración, y la porción
acuosa se acidificó por adición de ácido acético. El producto sólido
así precipitado se recogió por filtración. El producto sólido así
recogido y los insolubles (2) se reunieron, se sometieron a
cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyeron utilizando
acetato de etilo/n-hexano (2/1) para dar 45 mg
(rendimiento 13%) del compuesto deseado (A) y 60 mg (rendimiento
17%) del compuesto deseado (B), ambos en la forma de un producto
pulverulento de color amarillo claro.
(A) ^{1}H NMR
(CDCl_{3}-CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,10 (6H,
d, J=7 Hz), 2,2-2,3 (1H, m), 3,98 (2H, d, J=7 Hz),
7,23 (1H, d, J=9 Hz), 8,48 (1H, dd, J=2 Hz, 9 Hz), 8,64 (1H, d, J=2
Hz), 8,74 (1H, s).
(B) ^{1}H NMR (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta: 1.01 (6H, d, J=7 Hz), 2.1-2.2
(1H, m), 4.07 (2H, d, J=7 Hz), 7,60 (1H, d, J=9 Hz), 7,77 (2H,
ancho, s), 8,25 (1H, s), 8,32 (1H, dd, J=2 Hz, 9 Hz), 8,55 (1H, d,
J=2 Hz).
FAB-MS(m/e): 330
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
8-(4-isobutoxi-3-nitrofenil)-6-cloropurina
(30 mg, 0,086 mmol) en ácido clorhídrico acuoso 2M (4,5 ml) se
calentó a 120ºC durante 3 horas con agitación. La suspensión se
enfrió luego a la temperatura ambiente. El producto sólido así
precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó
al aire. El producto secado se calentó a 100ºC después de la
adición de ácido clorhídrico acuoso 2M (27 ml). Se separaron los
insolubles mientras la porción acuosa estaba todavía caliente. El
filtrado se agitó durante una noche. El producto sólido precipitado
se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al aire, para
dar 12 mg (rendimiento 43%) del compuesto deseado en la forma de un
producto pulverulento amarillo.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 1,00 (6H, d, J=7 Hz), 2,0-2,2 (1H,
m), 4,03 (2H, d, J=6 Hz), 7,55 (1H, d, J=9 Hz), 8,02 (1H, s), 8,39
(1H, dd, J=2 Hz, 9 Hz), 8,65 (1H, d, J=2 Hz), 12,28 (1H, s).
FAB-MS(m/e): 330
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 1,2-fenilenodiamina
(1,09 g, 10,1 mmol) en THF (20 ml). La solución se enfrió con agua y
hielo, y se añadió gota a gota a la solución enfriada una solución
de cloruro de
4-isobutoxi-3-nitrobenzoílo
(1,00 mmol) en THF (3 ml) durante más de 30 min. La mezcla se agitó
luego durante 3 horas bajo enfriamiento con mezcla
hielo-agua. El disolvente se eliminó por destilación
a presión reducida. El residuo se suspendió en agua (20 ml) y se
agitó durante 30 min a la temperatura ambiente. El producto
cristalino así obtenido se recogió por filtración, se lavó con agua
(5 ml x 3), y se secó a la temperatura ambiente a presión reducida,
para dar 291 mg (rendimiento 88%) del producto amídico deseado en
la forma de un producto cristalino amarillo claro.
El producto amídico (165 mg, 0,50 mmol) y
cloruro de fosforilo (3,0 ml) se calentaron juntos a reflujo durante
3 horas, y se dejaron luego en reposo, después de lo cual se
enfriaron a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
vertió en hielo y agua (50 ml), y la mezcla acuosa se agitó durante
30 min. El producto cristalino así obtenido se recogió por
filtración, se lavó con agua (5 ml x 5), y se secó a la temperatura
ambiente a presión reducida, para dar 142 mg (rendimiento 91%) del
compuesto deseado en la forma de un producto cristalino amarillo
claro.
P.f.: 235-240ºC (descomp.)
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 1,02 (6H, d, J=6 Hz), 2,0-2,2 (1H,
m), 4,07 (2H, d, J=6 Hz), 7,3-7,4 (2H, m), 7,63
(1H, d, J=9 Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 8,50 (1H, dd, J=2
Hz, 9 Hz), 8,75 (1H, d, J=2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidrogenocarbonato de sodio (350 mg,
4,17 mmol) a una solución de 2,3-diaminopiridina
(228 mg, 2,09 mmol) en agua (2 ml) bajo enfriamiento con hielo. Se
añadió ulteriormente a la solución una solución de cloruro de
4-isobutoxi-3-nitrobenzoílo
(108 mg, 2,0 mmol) en acetato de etilo (2 ml). La mezcla se agitó
durante 2 horas bajo enfriamiento con hielo. El acetato de etilo se
eliminó por destilación a presión reducida, y se añadió agua al
residuo. El producto sólido resultante se recogió por filtración, se
secó al aire, se sometió a cromatografía en columna de gel de
sílice, y se eluyó utilizando cloroformo/metanol (30/1). Se
produjeron 54 mg (rendimiento 41%) del compuesto deseado en la
forma de un producto pulverulento amarillo.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 1,00 (6H, d, J=7 Hz), 2,0-2,1 (1H,
m), 4,04 (2H, d, J=6 Hz), 5,83 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J=5 Hz, 7
Hz), 7,48 (1H, J=9 Hz), 7,50 (1H, d, J=5 Hz), 7,81 (1H, d ancho,
J=5 Hz), 8,25 (1H, d ancho, J=9 Hz), 8,52 (1H, s ancho), 9,72 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-amino-3-(4-isobutoxi-3-nitrobenzoil)-aminopiridina
(40 mg) y oxicloruro de fósforo (2 ml) se calentó a 120ºC durante 8
horas con agitación. Se eliminó por destilación el exceso de
oxicloruro de fósforo a presión reducida, y se añadieron al residuo
hielo y agua. El producto sólido así precipitado se recogió por
filtración, se lavó con agua, y se secó sucesivamente al aire y a
60ºC a presión reducida, para dar 42 mg (rendimiento 100%) del
compuesto deseado en la forma de un producto pulverulento
blanco.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 1,01 (6H, d, J=7 Hz), 2,1-2,2 (1H,
m), 4,06 (2H, d, J=6 Hz), 7,3-7,35 (1H, m), 7,60
(1H, d, J=9 Hz), 8,10 (1H, s ancho), 8,40 (1H, s ancho), 8,48 (1H,
dd, J=2 Hz, 9 Hz), 8,73 (1H, d, J=2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 2-nitrorresorcinol
(1,00 g, 6,45 mmol) en etanol (10 ml). La solución se agitó luego
durante 6 horas a la temperatura ambiente en presencia de Pd/C al
10% (340 mg, 0,32 mmol) en atmósfera de hidrógeno gaseoso. Se
separaron los insolubles por filtración, y el disolvente se eliminó
por destilación a presión reducida, para dar 779 mg (rendimiento
97%) del compuesto deseado en la forma de un producto cristalino
pardo.
P.f.: 153-155ºC (descomp.)
^{1}H NMR (CD_{3}OD/CDCl_{3} = 1/20, 400
MHz) \delta: 6,37 (2H, d, J = 8 Hz), 6,54 (1H, t, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron ácido
4-isobutiloxi-3-nitrobenzoico
(480 mg, 2,01 mmol) y 2-aminorresorcinol (250 mg,
2,00 mmol) en diclorometano seco (12 ml). Se añadieron a la
suspensión hidrocloruro de
1-etil-3-(3'-dimetilamino-propil)carbodiimida
(WSC\cdotHCl) (420 mg, 2,19 mmol), THF seco (6 ml) y DMF seca (6
ml). La mezcla se agitó luego durante 19 horas a la temperatura
ambiente. Se añadieron agua (40 ml) y cloroformo (20 ml), y se
separó la porción orgánica. La porción orgánica se lavó luego
sucesivamente con agua (20 ml x 2) y salmuera acuosa saturada (20
ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se llevó a presión
reducida para eliminar el disolvente por destilación. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(metanol/cloroformo = 1/100) y se cristalizó subsiguientemente en
cloroformo/hexano (1/3, 1,6 ml), para dar 97 mg (rendimiento 14%) de
N-(2,6-dihidroxifenil)-4-isobutiloxi-3-nitrobenzamida
en la forma de un producto cristalino pardo.
Se calentaron a 225-227ºC
durante una hora 40 mg (0,12 mmol) del producto arriba obtenido y se
purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato
de etilo/hexano = 1/2), para dar 13,6 mg (rendimiento 36%) del
compuesto deseado en la forma de un producto cristalino amarillo
claro.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 1,05 (6H, d, J=6 Hz), 2,0-2,2 (1H,
m), 4,07 (2H, d, J=7 Hz), 6,79 (1H, dd, J=1 Hz, 7 Hz),
7,1-7,3 (2H, m), 7,59 (1H, d, J=9 Hz), 8,37 (1H, dd,
J=2 Hz, 9 Hz), 8,58 (1H, d, J=2 Hz).
IR (KBr)cm^{-1}: 2962, 2933, 1624,
1527, 1506, 1489, 1470, 1350, 1273, 1244, 1169, 1007.
FAB-MS (m/e): 329 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de cloruro de
4-isobutoxi-3-nitrobenzoílo
(538 mg, 2,09 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió
gota a gota a una suspensión de sulfato de
4,5,6-triaminopirimidina (466 mg, 2,09 mmol) en
hidróxido de sodio acuoso 1M (4,18 ml) bajo enfriamiento con hielo.
La mezcla resultante se agitó durante 4 horas a la misma
temperatura. Se añadió agua a la mezcla de reacción (12 ml). El
producto sólido precipitado se recogió por filtración, se secó al
aire, y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice. El
producto eluido utilizando cloroformo/metanol (10/1) dio 144 mg
(rendimiento 20%) del compuesto deseado en la forma de un producto
pulverulento amarillo.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 1,00 (6H, d, J=7 Hz), 2,0-2,1 (1H,
m), 4,03 (2H, d, J=7 Hz), 5,99 (4H, s), 7,45 (1H, d, J=9 Hz), 7,76
(1H, s), 8,23 (1H, dd, J= 2 Hz, 9 Hz), 8,49 (1H, d, J=2 Hz), 9,26
(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4,6-diamino-5-(4-isobutoxi-3-nitrobenzoil)aminopiridina
(40 mg, 0,115 mmol) y oxicloruro de fósforo (2 ml) se calentó a
120ºC durante 8 horas con agitación. Se eliminó por destilación el
exceso de oxicloruro de fósforo a presión reducida. Se añadió al
residuo una mezcla de hielo y agua. El producto sólido precipitado
se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al aire. Se
añadió metanol (1,5 ml) al producto seco, y la mezcla se agitó
durante 2 horas a la temperatura ambiente. El producto sólido así
precipitado se recogió por filtración y se secó al aire, para dar
20 mg (rendimiento 74%) del compuesto deseado en la forma de un
producto pulverulento amarillo.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 1,00 (6H, d, J=6 Hz), 2,0-2,1 (1H,
m), 4,08 (2H, d, J=6 Hz), 7,63 (1H, d, J=9 Hz), 8,38 (1H, dd, J= 2
Hz, 9 Hz), 8,58 (1H, s), 8,64 (1H, d, J=2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió 2,3-diaminofenol
(1,86 g, 15,0 mmol) en THF seco (150 ml). Se añadió gota a gota a la
suspensión una solución de cloruro de
4-isobutoxi-3-nitrobenzoílo
(2,50 mmol) en THF (10 ml) durante un periodo superior a 30
minutos. La mezcla resultante se agitó durante 3,5 horas bajo
enfriamiento con hielo. Se eliminó por destilación el disolvente a
presión reducida. El residuo se suspendió en agua (150 ml) y se
agitó durante una hora a la temperatura ambiente. El producto
cristalino se recogió por filtración, se lavó con agua (20 ml x 5),
y se secó a la temperatura ambiente a presión reducida. El producto
bruto así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice (metanol/cloroformo = 1/25), para dar 250 mg (rendimiento
29%) de un compuesto amídico en la forma de un producto cristalino
pardo.
El producto amídico así obtenido (225 mg) se
calentó a 185ºC durante 15 min. El producto calentado se dejó en
reposo a la temperatura ambiente. El producto bruto así obtenido se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de
etilo/hexano = 1/1), para dar 83 mg (rendimiento 39%) del compuesto
deseado en la forma de un producto cristalino pardo.
P.f.: 244-249ºC (descomp.)
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 1,01 (6H, d, J=6 Hz), 2,0-2,2 (1H,
m), 4,03 (2H, d, J=6 Hz), 6,58 (1H, bs), 6,97,1 (2H, m), 7,54 (1H,
d, J=9 Hz), 8,42 (1H, bs), 8,69 (1H, bs), 9,76 (1H, bs), 12,86 (1H,
bs).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron ácido
3-aminosalicílico (690 mg, 4,51 mmol), metanol (45
ml), y ácido sulfúrico concentrado (0,9 ml), y se calentaron
durante 55 horas a reflujo. El metanol se eliminó por destilación a
presión reducida. Se añadió al residuo agua enfriada. El residuo
acuoso se alcalinizó por adición de hidrogenocarbonato de sodio
acuoso saturado bajo enfriamiento con hielo. El producto cristalino
así precipitado se recogió por filtración, se lavó con dos
porciones de agua, y se secó a vacío a 40ºC durante 40 min, para dar
710 mg de un producto cristalino de color rosa claro. El producto
se suspendió en cloroformo (35 ml), y los insolubles se separaron
por filtración. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró luego a presión reducida para dar 181 mg (rendimiento
25,9%) del compuesto deseado en la forma de un producto cristalino
pardo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 3,88
(2H, s ancho), 3,94 (3H, s), 6,71 (1H, dd, J=8 Hz, 8 Hz), 6,87 (1H,
d, J=8 Hz), 7,24 (1H, m), 10,88 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron ácido
4-isobutoxi-3-nitrobenzoico
(259 mg, 1,08 mmol) y 3-aminosalicilato de metilo
(181 mg, 1,08 mmol) en diclorometano seco (25 ml). A la solución
resultante se añadió WSC\cdotHCl (207 mg, 1,08 mmol). La mezcla
se agitó luego durante 14 horas a la temperatura ambiente. Se
eliminó por destilación el disolvente a la temperatura ambiente a
presión reducida. Se añadió agua al residuo, y el residuo acuoso se
sometió a extracción con acetato de etilo. La porción de acetato de
etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 2M, agua,
hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera acuosa
saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó por
destilación el disolvente a presión reducida, para dar 320 mg de un
aceite pardo. El aceite obtenido se sometió a cromatografía en
columna de gel de sílice. El aceite se lavó de la columna con
acetato de etilo/hexano (1/4) y se eluyó luego utilizando acetato de
etilo/hexano (1/2) para dar 115 mg (rendimiento 27,4%) del
compuesto deseado en la forma de un producto cristalino blanco.
P.f.: 142-144ºC
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,08
(6H, d, J=7 Hz), 2,1- 2,3 (1H, m), 3,95 (2H, d, J=6 Hz), 3,99 (3H,
s), 6,96 (1H, dd, J=8 Hz, 8 Hz), 7,16 (1H, d, J=9 Hz), 7,61 (1H, dd,
J=2 Hz, 8 Hz), 8,09 (1H, dd, J=2 Hz, 9 Hz), 8,40 (1H, d, J=2 Hz),
8,51 (1H, s ancho), 8,67 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 11,40 (1H, s).
IR (KBr, cm^{-1}) : 3320, 1700, 1645, 1620,
1545, 1530, 1435, 1340, 1270.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron
3-(4-isobutoxi-3-nitrobenzoilamino)-salicilato
de metilo (115 mg, 0,3 mmol) y oxicloruro de fósforo (1,1 ml), y se
agitaron a 110ºC durante 4 horas. La mezcla agitada se enfrió luego
a la temperatura ambiente, se vertió sobre bloques de hielo, y se
extrajo con acetato de etilo. La porción de acetato de etilo se lavó
sucesivamente con agua, agua acuosa saturada (sic) y salmuera
acuosa saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se
eliminó por destilación a presión reducida, para dar 97 mg de un
producto cristalino amarillo claro. El producto obtenido se
recristalizó en acetato de etilo (2 ml), para dar 40 mg del
compuesto deseado en la forma de un producto cristalino blanco. Se
concentraron las aguas madres, y el residuo se recristalizó en
acetato de etilo-hexano, para dar 42 mg del
compuesto deseado en la forma de un producto cristalino blanco.
Total, 82 mg (rendimiento 73%).
P.f.: 128-129ºC
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,09 (6H, d,
J=7 Hz), 2,1-2,3 (1H, m), 3,98 (2H, d, J=6 Hz),
4,07 (3H, s), 7,22 (1H, d, J=9 Hz), 7,44 (1H, dd, J=8 Hz, 8 Hz),
7,95 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 8,01 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 8,45 (1H,
dd, J=2 Hz, 9 Hz), 8,75 (1H, d, J=2 Hz).
IR (KBr, cm^{-1}): 1720, 1625, 1520, 1345,
1315, 1300, 1285.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
2-(4-isobutoxi-3-nitrofenil)benzoxazol-7-carboxilato
de metilo (22 mg, 0,06 mmol) en metanol (1,8 ml). Se añadieron
sucesivamente a la suspensión tetrahidrofurano (2,4 ml) y NaOH 1M
(0,6 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 horas. Se separó
por filtración una pequeña cantidad de insolubles, y el filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en agua, se
acidificó por adición de ácido clorhídrico 2M (0,6 ml), y se
extrajo con acetato de etilo. La porción de acetato de etilo se lavó
sucesivamente con agua y salmuera acuosa saturada, y se secó sobre
sulfato de sodio. El disolvente se eliminó por destilación a presión
reducida, para dar 21 mg de un producto cristalino amarillo claro.
El producto así obtenido se recristalizó en acetato de
etilo-hexano (4 ml-8 ml), para dar
15 mg (rendimiento 70%) del compuesto deseado en la forma de un
producto cristalino amarillo claro.
P.f.: 258-260ºC
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,10 (6H, d,
J=7 Hz), 2,1-2,3 (1H, m), 3,99 (2H, d, J=6 Hz),
7,25 (1H, d, J=9 Hz), 7,48 (1H, dd, J=8 Hz, 8 Hz), 8,01 (1H, dd, J=1
Hz, 8 Hz), 8,07 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 8,47 (1H, dd, J=2 Hz, 9 Hz),
8,78 (1H, d, J=2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron ácido
4-isobutoxi-3-nitrobenzoico
(240 mg, 1,00 mmol) y 3,4-diaminopiridina (153 mg,
1,40 mmol) en DMF seca (10 ml). Se añadió a la solución DCC (227
mg, 1,10 mmol) bajo enfriamiento con hielo. La solución se agitó
luego durante 3 días a la temperatura ambiente. Se añadió agua con
hielo (30 ml), y el producto cristalino precipitado se filtró, y se
lavó con agua (3 ml x 3). El residuo así obtenido se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/cloroformo =
1/15), para dar 13 mg (rendimiento 4%) de un compuesto amídico en
la forma de un producto cristalino pardo claro.
Subsiguientemente, se calentaron 8 mg (0,024
mmol) del producto amídico a 190ºC durante 15 min, y se dejaron en
reposo a la temperatura ambiente. El producto bruto así obtenido se
sometió a cromatografía en capa delgada (metanol/cloroformo =
1/10), para dar 5 mg (rendimiento 66%) del compuesto deseado en la
forma de un producto cristalino amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}/CD_{3}OD=20/1, 400
MHz) \delta: 1,09 (6H, d, J=7 Hz), 2,1-2,3 (1H,
m), 3,97 (2H, d, J=7 Hz), 7,25 (1H, d, J=9 Hz), 7,64 (1H, ,d, J=6
Hz), 8,30 (1H, d, J=6 Hz), 8,44 (1H, dd, J=2 Hz, 9 Hz), 8,66 (1H,
d, J=2 Hz), 8,93 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 4-nitrobenzoato de
etilo (50,0 g, 256 mmol) y cianuro de potasio (51,2 g, 786 mmol) a
DMSO (380 ml), se agitaron a 100ºC durante 4 horas, y se enfriaron
a la temperatura ambiente. Se eliminó por destilación DMSO, y se
añadió al residuo una mezcla de hielo y agua (200 ml). El residuo
acuoso se lavó con acetato de etilo (100 ml). Se añadió a la mezcla
ácido clorhídrico concentrado, para llevar la mezcla a pH 1. La
mezcla se extrajo luego con acetato de etilo (200 ml), se lavó con
salmuera acuosa saturada (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, y se llevó a presión reducida para eliminar el disolvente
por destilación. Se obtuvieron 51,4 g de
3-ciano-4-hidroxibenzoato
de etilo como un producto bruto.
Se añadió bromuro de isobutilo (56,1 ml, 512
mmol) a una suspensión del producto bruto
3-ciano-4-hidroxibenzoato
de etilo (51,4 g) y carbonato de potasio (70,8 g, 512 mmol) en DMF
seca (200 ml), se agitó a 100ºC durante 10 horas, y se enfrió a la
temperatura ambiente. Se añadió luego a la suspensión enfriada una
mezcla hielo-agua (500 ml). La mezcla acuosa se
extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). La porción de acetato de
etilo se lavó sucesivamente con agua (500 ml x 2) y salmuera acuosa
saturada (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se
llevó a presión reducida para eliminar el disolvente por
destilación. El residuo se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/4). El producto
cristalino resultante se disolvió en acetato de etilo (50 ml) con
calentamiento. Mientras estaba todavía caliente, se añadió hexano
(100 ml). La solución hexánica se agitó y enfrió a la temperatura
ambiente, y se agitó luego durante 10 min bajo enfriamiento con
hielo. El producto cristalino precipitado se recogió por filtración,
se lavó sucesivamente con mezcla acetato de etilo/hexano (1/5, 60
ml) y hexano (500 ml), y se secó al aire, para dar 20,8 g
(rendimiento 33%) del compuesto deseado en la forma de un producto
cristalino amarillo claro.
P.f.: 105,6-106,4ºC
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,09
(6H, d, J=7 Hz), 1,39 (3H, t, J=7 Hz), 2,1-2,3 (1H,
m), 3,90 (2H, d, J=7 Hz), 4,37 (2H, q, J=7 Hz), 6,98 (1H, d, J=9
Hz), 8,19 (1H, dd, J=2 Hz, 9 Hz), 8,25 (1H, d, J=2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-ciano-4-isobutiloxibenzoato
de etilo (20,0 g, 80,9 mmol) en una mezcla de etanol (100 ml) y THF
(100 ml). Se añadió a la solución resultante hidróxido de sodio
acuoso 2M (45 ml, 90,0 mmol), y se agitó la mezcla a 30ºC durante 4
horas. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida.
Se añadieron al residuo agua (100 ml) y ulteriormente ácido
clorhídrico acuoso 2M para obtener una mezcla acuosa de pH 1. El
producto cristalino precipitado se recogió por filtración, se lavó
con agua (200 ml x 2), y se secó al aire, para dar 17,5 g
(rendimiento 99%) del compuesto deseado en la forma de un producto
cristalino blanco.
P.f.: 220,4-221,6ºC
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,09
(6H, d, J=6 Hz), 2,12,3 (1H, m), 3,91 (2H, d, J=6 Hz), 7,00 (1H, d,
J=9 Hz), 8,21 (1H, dd, J=2 Hz, 9 Hz), 8,27 (1H, d, J=2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
3-amino-2-clorobenzoico
(500 mg, 2,91 mmol), ácido sulfúrico concentrado (6 ml), y metanol
(150 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas, y se llevó a presión
reducida para eliminar el disolvente por destilación. El residuo se
neutralizó por adición de hidrogenocarbonato de sodio acuoso
saturado. La mezcla neutralizada se extrajo con tolueno, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, y se llevó a presión reducida
para eliminar el disolvente por destilación. Se obtuvieron 497 mg
(rendimiento 92%) del compuesto deseado en la forma de un aceite
pardo claro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta: 3,91
(3H, s), 4,23 (2H, s ancho), 6,89 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 7,10 (1H,
dd, J=8 Hz, 8 Hz), 7,16 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (889
mg, 7,0 mmol) a una solución de ácido
3-ciano-4-isobutiloxi-benzoico
(767 mg, 3,5 mmol) en diclorometano (10 ml) bajo enfriamiento con
hielo. Subsiguientemente, se añadió una cantidad catalítica de DMF.
La mezcla se agitó luego durante una hora a la temperatura ambiente,
se calentó a reflujo durante 3 horas, y se llevó a presión reducida
para eliminar el disolvente por destilación. Se añadió al residuo
tolueno, y el disolvente se eliminó por destilación a presión
reducida. Se añadieron al residuo THF (10 ml) y ulteriormente una
solución de
3-amino-2-clorobenzoato
de metilo (497 mg, 2,68 mmol) y trietilamina (1,39 ml, 10 mmol) en
THF (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante 14 horas a la
temperatura ambiente, y se añadieron tolueno y ácido clorhídrico
acuoso 1M. Se obtuvo la porción orgánica, se lavó con ácido
clorhídrico acuoso 1M e hidrogenocarbonato de sodio acuoso
saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se llevó a
presión reducida para eliminar el disolvente por destilación. El
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(acetato de etilo/tolueno = 1/20),
para dar 900 mg (pureza 82%, rendimiento 71%) del compuesto deseado como un aceite.
para dar 900 mg (pureza 82%, rendimiento 71%) del compuesto deseado como un aceite.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta: 1,06
(6H, d, J=6 Hz), 2,12,4 (1H, m), 3,87 (2H, d, J=6 Hz), 3,95 (3H, s),
6,93 (1H, d, J=9 Hz), 7,1-7,3 (2H, m),7,83 (1H, dd,
J=2 Hz, 8 Hz), 7,89 (1H, dd, J=2 Hz, 9 Hz), 7,98 (1H, d, J=2
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-cloro-3-(3-ciano-4-isobutiloxi-benzoilamino)benzoato
de metilo (1,07 g, pureza 82%, 2,27 mmol) y reactivo de Lawesson
(1,23 g, 2,77 mmol) en tolueno (20 ml) se calentó a reflujo durante
5 horas, y se llevó a presión reducida para eliminar el disolvente
por destilación. El residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (acetato de etilo/tolueno = 1/40), para dar
670 mg (rendimiento 73%) del compuesto deseado como un aceite.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta: 1,09
(6H, d, J=7 Hz), 2,2- 2,3 (1H, m), 3,92 (2H, d, J=7 Hz), 3,96 (3H,
s), 7,01 (1H, d, J=9 Hz), 7,1-7,3 (1H, m), 7,43 (1H,
dd, J=8 Hz, 8 Hz), 7,78 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 8,10 (1H, d, J=9
Hz), 8,15 (1H, d, J=1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-cloro-3-(3-ciano-4-isobutiloxi-benzoilamino)benzoato
de metilo (670 mg, 1,66 mmol) en THF (5 ml) se añadió gota a gota a
una suspensión de hidruro de sodio (200 mg, 4,98 mmol) en THF (5 ml)
bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 2 horas a
la temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo, y se extrajo
con tolueno. La porción toluénica se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y se llevó a presión reducida para eliminar el disolvente
por destilación. El producto cristalino residual se recristalizó en
hexano, para dar 288 mg (rendimiento 47%) del compuesto deseado en
la forma de un producto cristalino.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta: 1,11
(6H, d, J=6 Hz), 2,12,3 (1H, m), 3,93 (2H, d, J=6 Hz), 4,05 (3H,
s), 7,08 (1H, d, J=9 Hz), 7,59 (1H, dd, J=8 Hz, 8 Hz), 8,13 (1H, dd,
J=2 Hz, 8 Hz), 8,24 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 8,27 (1H, dd, J=2 Hz, 9
Hz), 8,39 (1H, d, J=2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-1,3-benzotiazol-carboxilato
de metilo (288 mg, 0,786 mmol) en un disolvente mixto (50 ml) de
metanol/etanol/THF (2/1/2), y, después de adición de una solución de
hidróxido de potasio (281 mg, 5 mmol) en agua (10 ml), se agitó
durante 1 hora a la temperatura ambiente. La mezcla se acidificó
por adición de ácido clorhídrico acuoso 1M, y se llevó a presión
reducida para eliminar el disolvente por destilación. El residuo se
extrajo con cloroformo. La porción clorofórmica se secó luego sobre
sulfato de magnesio anhidro y se llevó a presión reducida para
eliminar el disolvente por destilación. El producto cristalino
residual se recristalizó en tolueno, para dar 230 mg (rendimiento
83%) del compuesto deseado en la forma de un producto cristalino
blanco.
P.f.: 268-270ºC
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 1,04 (6H, d, J=7 Hz), 2,0-2,2 (1H,
m), 4,05 (2H, d, J=7 Hz), 7,44 (1H, d, J=9 Hz), 7,69 (1H, dd, J=8
Hz, 8 Hz), 8,10 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 8,30 (1H, dd, J=1 Hz, 8
Hz), 8,41 (1H, dd, J=2 Hz, 9 Hz), 8,47 (1H, d, J=2 Hz).
IR (KBr, cm^{-1}): 2966, 2875, 1608, 1518,
1477, 1471, 1396, 1306, 1282, 1240, 1238, 1211, 1155, 1009.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dividió anhídrido
3-nitrobenzoico (9,65 g, 50 mmol) en 3 porciones y
se añadió poco a poco a amoniaco acuoso (28%) bajo enfriamiento con
hielo. La mezcla se agitó a 60ºC durante 12 horas, y se llevó a
presión reducida para eliminar el disolvente por destilación. El
residuo se acidificó por adición de ácido clorhídrico acuoso 12M.
El producto cristalino así precipitado se recogió por filtración, se
lavó con agua, y se secó al aire, para dar 9,86 g (rendimiento 94%)
del compuesto deseado en la forma de un producto cristalino
blanco.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 7,65 (1H, s ancho), 7,78 (1H, dd, J=8 Hz, 8 Hz),
8,06 (1H, s ancho), 8,18 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 8,24 (1H, dd, J=1
Hz, 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota bromo (2,56 ml, 48 mmol) a
una solución acuosa de hidróxido de potasio (24,1 g, 430 mmol en
110 ml) bajo enfriamiento con hielo. La solución resultante se
añadió a 3-nitroftalamina (9,86 g, 47 mmol), y la
mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas, y subsiguientemente durante
12 horas a la temperatura ambiente. El producto cristalino
anaranjado así precipitado se recogió por filtración, se disolvió en
agua (50 ml), y se acidificó por adición de ácido clorhídrico
acuoso 6M. El producto cristalino así precipitado se recogió por
filtración, se lavó con varias porciones de agua, y se secó al aire,
para dar 6,0 g (rendimiento 70%) del compuesto deseado en la forma
de un producto cristalino amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (14,6
ml, 200 mmol) a metanol (150 ml) bajo enfriamiento con hielo. Se
añadió a la solución resultante ácido
3-nitroantranílico (3,65 g, 20 mmol), se calentó a
reflujo durante 23 horas, y se llevó luego a presión reducida para
eliminar el disolvente por destilación. Se añadieron al residuo
tolueno e hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. Se obtuvo la
porción orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se
llevó a presión reducida para eliminar el disolvente por
destilación. Se obtuvieron 2,68 g (rendimiento 68%) del compuesto
deseado en la forma de un producto cristalino amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta: 3,92
(3H, s), 6,66 (1H, dd, J=8 Hz, 8 Hz), 8,24 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz),
8,38 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-nitroantranilato de metilo (1,44 g, 7,34 mmol) en
metanol (50 ml) se añadió 10% Pd/C (300 mg), y la mezcla resultante
se agitó durante 12 horas a la temperatura ambiente en atmósfera de
hidrógeno. Se separó el 10% Pd/C, y el disolvente se eliminó por
destilación a presión reducida, para dar 1,22 g (rendimiento
cuantitativo) del compuesto deseado en la forma de un producto
cristalino pardo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron sucesivamente cloruro de tionilo
(3,06 ml, 42 mmol) y una cantidad catalítica de DMF a una solución
de ácido
3-ciano-4-isobutiloxibenzoico
(1,53 g, 7,0 mmol), en diclorometano (15 ml). La mezcla se calentó
a reflujo durante 4 horas, y se llevó a presión reducida para
eliminar el disolvente por destilación. Se añadió al residuo THF
(20 ml) bajo enfriamiento con hielo. La solución residual se añadió
luego gota a gota a una solución de
3-aminoantranilato de metilo (1,22 g, 7,34 mmol) y
trietilamina (2 ml) en THF (20 ml), y la mezcla se agitó a 45ºC
durante 5 horas. El producto cristalino precipitado se recogió por
filtración y se lavó con varias porciones de acetato de etilo, para
dar 2,11 g (rendimiento 82%) del compuesto deseado en la forma de
un producto cristalino verde claro.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 500
MHz) \delta: 1,03 (6H, d, J=7 Hz), 2,0-2,2 (1H,
m), 3,82 (3H, s), 4,02 (2H, d, J=7 Hz), 6,56,7 (3H, m), 7,35 (1H,
dd, J=2 Hz, 8 Hz), 7,39 (1H, d, J=9 Hz), 7,72 (1H, dd, J=2 Hz, 8
Hz), 8,25 (1H, dd, J=2 Hz, 9 Hz), 8,41 (1H, d, J=2 Hz), 9,74 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-(3-ciano-4-isobutiloxibenzoil-amino)antranilato
de metilo (341 mg, 0,93 mmol) en ácido acético glacial (10 ml) se
calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió, y se llevó a presión
reducida para eliminar el disolvente por destilación. Se añadió al
residuo una solución de hidróxido de sodio (240 mg, 10 mmol) en
metanol (20 ml), y la mezcla se agitó durante 5 horas a la
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó por
adición de ácido clorhídrico acuoso 1M, y se llevó a presión
reducida para eliminar el disolvente por destilación. Se añadieron
al residuo acetato de etilo y agua. Se obtuvo la porción orgánica,
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se llevó a presión
reducida para eliminar el disolvente por destilación. El residuo se
lavó con tolueno caliente, para dar 300 mg (rendimiento 96%) del
compuesto deseado en la forma de un producto cristalino amarillo
claro.
P.f.: 299-302ºC
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 1,04 (6H, d, J=7 Hz), 2,0-2,2 (1H,
m), 4,03 (2H, d, J=7 Hz), 7,32 (1H, dd, J=8 Hz, 8 Hz), 7,42 (1H, d,
J=9 Hz), 7,82 (1H, d, J=8 Hz), 7,91 (1H, d, J=8 Hz), 8,58 (1H, dd,
J=2 Hz, 9 Hz), 8,79 (1H, s ancho), 12,46 (1H, s ancho), 13,48 (1H, s
ancho).
IR (KBr, cm^{-1}): 3319, 1500, 1498, 1433,
1302, 1281, 1238, 1209, 1147, 762.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió diclorometano (20 ml) a una mezcla de
ácido
3-ciano-4-isobutiloxibenzoico
(2,19 g, 10 mmol), m-anisidina (1,85 g, 15 mmol),
hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(WSC\cdotHCl, 3,83 g, 20 mmol), y 4-(dimetilamino)piridina
(244 mg, 2,0 mmol). La mezcla resultante se agitó luego durante 21
horas a la temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla ácido
clorhídrico acuoso 1M (30 ml), y la mezcla resultante se extrajo
con acetato de etilo (40 ml). La porción de acetato de etilo se lavó
con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y se llevó a presión reducida para
eliminar el disolvente por destilación. El residuo se recristalizó
en tolueno, para dar 2,87 g (rendimiento 89%) del compuesto deseado
en la forma de un producto cristalino.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta: 1,09
(6H, d, J=6 Hz), 2,1-2,3 (1H, m), 3,83 (3H,s), 3,90
(2H, d, J=6 Hz), 6,72 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 7,03(1H, d,
J=8 Hz), 7,12 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 7,2-7,3 (1H,
m), 7,40 (1H, dd, J=2 Hz, 2 Hz), 7,92 (1H, s ancho),
8,0-8,2 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-ciano-4-isobutiloxi-N-(3-metoxi-fenil)benzamida
(972 mg, 3,0 mmol) y reactivo de Lawesson (808 mg, 2,0 mmol) en
tolueno (5 ml) se calentó a reflujo durante 3,5 horas. Después de
adición de tolueno (aprox. 20 ml), la solución calentada se dejó en
reposo a la temperatura ambiente durante una noche. El producto
cristalino así precipitado se recogió por filtración, para dar 900
mg (rendimiento 88%) del compuesto deseado en la forma de un
producto cristalino amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta: 1,08
(6H, d, J=7 Hz), 2,1-2,3 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,89
(2H, d, J=7 Hz), 6,8-7,0 (2H, m),
7,0-7,8 (2H, m), 7,8-8,2 (2H, m),
8,8-8,6 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron dioxano (70 ml) y agua (70 ml) a
una mezcla de
3-ciano-4-isobutiloxi-N-(3-metoxifenil)tiobenzamida
(900 mg, 2,64 mmol), ferricianuro de potasio (2,61 g, 7,93 mmol), e
hidróxido de potasio (892 mg, 15,9 mmol). La mezcla resultante se
agitó durante 20 horas a la temperatura ambiente. Se llevó luego la
mezcla a presión reducida para eliminar el disolvente por
destilación, y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La porción
de acetato de etilo se lavó con agua, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y se llevó a presión reducida para eliminar el
disolvente por destilación. El residuo se purificó por cromatografía
en columna de gel de sílice (acetato de etilo/tolueno =
1/20-1/10), para dar 322 mg (rendimiento 36%) del
compuesto deseado en la forma de un producto cristalino amarillo
claro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta: 1,10
(6H, d, J=6 Hz), 2,1-2,3 (1H, m), 3,92 (2H, d, J=6
Hz), 4,02 (3H, s), 6,85 (1H, d, J=8 Hz), 7,06 (1H, d, J=9 Hz), 7,45
(1H, dd, J=8 Hz, 8 Hz), 7,68 (1H, d, J=8 Hz), 8,23 (1H, dd, J=2 Hz,
9 Hz), 8,30 (1H, d, J=2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió etano-diol (0,45 ml,
6,08 mmol) a litio metálico (14 mg, 2,02 mmol), y la mezcla se agitó
durante una hora a la temperatura ambiente. Se añadieron luego a la
mezcla DMF seca (5 ml) y
2-(3-ciano-4-isobutil-oxifenil)-7-metoxi-1,3-benzotiazol
(150 mg, 0,44 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 8
a 5 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y, después de
adición de hielo y agua (10ml), se llevó a pH 7 por adición de ácido
clorhídrico acuoso 1M. La mezcla se extrajo luego con acetato de
etilo (20 ml). La porción de acetato de etilo se lavó sucesivamente
con agua (10 ml) y salmuera acuosa saturada (10 ml), se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, y se llevó a presión reducida para
eliminar el disolvente por destilación. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano
= 1/3), y se suspendió en hexano. El producto cristalino así
obtenido se recogió por filtración, se lavó con hexano, y se secó al
aire, para dar 17 mg (rendimiento 12%) del compuesto deseado en la
forma de un producto cristalino amarillo claro.
P.f.: 200-202ºC
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta: 1,04 (6H, d, J=6 Hz), 2,0-2,2 (1H,
m), 4,03 (2H, d, J=6 Hz), 6,87 (1H, d, J=8 Hz), 7,36 (1H, dd, J=8
Hz, 8 Hz), 7,42 (1H, d, J=9 Hz), 7,51 (1H, d, J=8 Hz), 8,33 (1H,
dd, J=2 Hz, 9 Hz), 8,38 (1H, d, J=2 Hz).
IR (KBr, cm^{-1}): 3319, 2960, 2873, 2231,
1579, 1470, 1392, 1281, 1022, 787.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de test se disolvió en
dimetilsulfóxido y se diluyó con tampón de fosfato 50 mM (pH 7,5),
para dar una solución de una concentración predeterminada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 250 \mul de cada una de las
soluciones del compuesto de test que tenían concentraciones
diferentes a 1 ml de una solución de xantina (SIGMA, 300 \muM) en
el tampón de fósforo (sic) 50 mM (pH 7,5). La mezcla se preincubó
luego a 37ºC durante 10 min. Subsiguientemente, se añadieron a la
mezcla preincubada 250 ml de xantina-oxidasa de
leche de vaca (Roche) diluida con el tampón de fosfato 50 mM (pH
7,5) para dar una solución de concentración 30 mU. La mezcla se
mantuvo luego a 37ºC durante 15 min para efectuar una reacción. La
reacción se terminó por adición de ácido clorhídrico 1 N.
Subsiguientemente, se midió la absorbancia (DO 290 nm) por medio de
un espectrofotómetro (HITACHI U-2000), para obtener
la relación de inhibición.
La relación de inhibición se calculó de acuerdo
con la fórmula siguiente:
Relación de
inhibición (%) = [1-(B-C)/(A-C)] x
100
- A:
- absorbancia del control
- B:
- absorbancia medida en el caso de utilización del compuesto de test
- C:
- absorbancia de la prueba en blanco
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados del test se presentan en la Tabla
20.
Como resulta evidente por la Tabla 20, los
compuestos de la presente invención exhiben una acción inhibidora
de la xantina-oxidasa superior al alopurinol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se emplearon como animal de test ratones ICR
(Japan Charles River Co., Ltd., 6W). Un grupo comprendía 5 ratones,
y se dispuso un grupo de control de vehículo para cada
experimento.
El compuesto de test se suspendió en solución
acuosa de metilcelulosa al 0,5% para la administración.
La dosificación es 3 mg/10 ml/kg para cada
animal del grupo de control y de todos los grupos de test. La
administración se realizó por administración oral simple.
El compuesto de test se administró por vía oral
una sola vez, y se recogió la sangre entera de la arteria principal
en presencia de heparina al cabo de una hora. De la muestra de
sangre entera recogida se separó el plasma de la manera
convencional, y se sometió el plasma a la medida del índice de ácido
úrico por el método enzimático por medio de un aparato analítico
automático (HITACHI 7060E).
La relación de inhibición se calculó de acuerdo
con la fórmula siguiente:
Relación de
inhibición (%) = (100 - A/B) x
100
- A:
- índice medio de ácido úrico en plasma del grupo al que se administró el compuesto de test.
- B:
- índice medio de ácido úrico en plasma del grupo de control de vehículo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados del test se presentan en la Tabla
21.
Como resulta evidente por la Tabla 21, los
compuestos de la presente invención exhiben una acción inhibidora
de la xantina-oxidasa importante incluso en el
experimento in vivo.
Claims (11)
1. Compuestos de la fórmula (I) siguiente o
sales de los mismos:
en la
cual
R^{1} representa OR^{4}; en donde R^{4} es
hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de
carbono o un grupo arilo que tiene 6-10 átomos de
carbono que pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo
constituido por halógeno, hidroxilo, nitro y ciano;
R^{2} es halógeno, nitro, ciano o
carboxilo;
R^{3} es hidrógeno, halógeno, hidroxilo,
amino, CO_{2}R^{8}, PO_{3}H, PO(OH)(OR^{9}),
S(O)_{m}R^{10}, o un grupo alquilo que tiene
1-8 átomos de carbono o un grupo
alquilaminocarbonilo que tiene alquilo de 1-8
átomos de carbono que pueden tener un sustituyente seleccionado del
grupo constituido por halógeno, hidroxilo, nitro, ciano y amino; en
donde cada uno de R^{8}, R^{9}, y R^{10} es hidrógeno o un
grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de carbono, un
grupo aralquilo que tiene un resto arilo de 6-10
átomos de carbono y un resto alquilo de 1-4 átomos
de carbono, o un grupo arilo que tiene 6-10 átomos
de carbono que pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo
constituido por halógeno, hidroxilo, nitro, ciano y amino; m es un
número entero de 0 a 2;
X es NR^{11}, oxígeno o azufre, en donde
R^{11} es hidrógeno, o un grupo alquilo que tiene
1-8 átomos de carbono que pueden tener un
sustituyente seleccionado del grupo constituido por halógeno,
hidroxilo, nitro, ciano y amino; y
cada uno de Y y Z es CR^{12} o nitrógeno, en
donde R^{12} tiene el mismo significado que R^{3} anteriormente,
con exclusión de los compuestos siguientes:
- (i)
- 5-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metoxi-nitrobenceno,
- (ii)
- 5,6-dicloro-2-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-1H-benzoimidazol,
- (iii)
-
40 y
- (iv)
-
41
2. Los compuestos o sales de los mismos de
acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{1} es un grupo
alcoxi que tiene 1-5 átomos de carbono.
3. Los compuestos o sales de los mismos de
acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{1} es isobutoxi.
4. Los compuestos o sales de los mismos de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3, en
donde R^{2} es nitro o ciano.
5. Los compuestos o sales de los mismos de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1-4, en
donde R^{3} es hidrógeno, amino, hidroxilo, halógeno, o
carboxilo.
6. Los compuestos o sales de los mismos de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5, en
donde X es NH u oxígeno, y cada uno de Y y Z son nitrógeno.
7. Los compuestos o sales de los mismos de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5, en
donde X es azufre, oxígeno, o NH, Y es CH, C-OH, o
C-CO_{2}H, y Z es CH.
8. Los compuestos o sales de los mismos de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5, en
donde X es NH, y uno de Y y Z es nitrógeno y el otro es CH.
9. Un inhibidor de la
xantina-oxidasa que contiene como ingrediente activo
el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1-8.
10. Un agente para tratamiento de la
hiperuricemia que contiene como ingrediente activo el compuesto o
una sal del mismo de acuerdo con una de las reivindicaciones
1-8.
11. Uso de los compuestos de la fórmula (I)
siguiente o sales de los mismos:
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
X, Y y Z son como se define en la reivindicación 1, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de la
hiperuricemia.
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