RU2709473C1 - Тиофеновое соединение, способ его получения и его фармацевтическое применение - Google Patents

Тиофеновое соединение, способ его получения и его фармацевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
RU2709473C1
RU2709473C1 RU2018144818A RU2018144818A RU2709473C1 RU 2709473 C1 RU2709473 C1 RU 2709473C1 RU 2018144818 A RU2018144818 A RU 2018144818A RU 2018144818 A RU2018144818 A RU 2018144818A RU 2709473 C1 RU2709473 C1 RU 2709473C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
alkyl
pharmaceutically acceptable
acid
acceptable salt
Prior art date
Application number
RU2018144818A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2709473C9 (ru
Inventor
Цзяньфэй ВАН
Ян ЧЖАН
Вэньюань ЧЖУ
Шухуэй ЧЭНЬ
Original Assignee
Систоун Фармасьютикал (Сучжоу) Ко., Лтд.
Систоун Фармасьютикалс (Шанхай) Ко., Лтд.
Систоун Фармасьютикалс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Систоун Фармасьютикал (Сучжоу) Ко., Лтд., Систоун Фармасьютикалс (Шанхай) Ко., Лтд., Систоун Фармасьютикалс filed Critical Систоун Фармасьютикал (Сучжоу) Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2709473C1 publication Critical patent/RU2709473C1/ru
Publication of RU2709473C9 publication Critical patent/RU2709473C9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I),где T выбран из N; Rвыбран из H или Cалкила; каждый из R, Rнезависимо выбран из H, Cалкила или фенила; или Rи Rсоединены между собой с образованием Cциклоалкила; Rвыбран из H, F, Cl, Br, I или Cалкила; Rвыбран из H; Rвыбран из H, F, Cl, Br, I или Cалкила; или Rи Rсоединены между собой с образованием Cциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R; при этом количество гетероатомов в 5-6-членном гетероциклоалкиле выбрано из 1-3, при этом гетероатом представляет собой О; L выбран из одинарной связи, -C(=O)NH-; Lвыбран из одинарной связи, -NH-; Rвыбран из H или выбран из группы, состоящей из Cциклоалкила, фенила и 5-6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R; при этом количество гетероатомов в 5-6-членном гетероариле выбрано из 1-3, при этом гетероатом представляет собой N; R выбран из F, Cl, Br, I, OH, N,N’-ди(Cалкил)амино, Cалкил-NH-, Cалкил-O-, Cалкил-S(=O)- или Cалкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 R’; R’ выбран из F, Cl, Br или I; и фрагментвыбран из, применяемого в качестве ингибитора транспортера мочевой кислоты (URAT1), конкретно для получения фармацевтического продукта для лечения гиперурикемии и подагрического артрита. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 5 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
В настоящем изобретении раскрыто тиофеновое соединение, применяемое в качестве ингибитора транспортера мочевой кислоты (URAT1), и применение тиофенового соединения для получения фармацевтического продукта для лечения заболевания, связанного с аномальными уровнями содержания мочевой кислоты, конкретно для получения фармацевтического продукта для лечения гиперурикемии и подагрического артрита. Настоящее изобретение конкретно относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.
Уровень техники
Мочевая кислота является метаболитом терпеноидов у животных. Что касается людей, мочевая кислота выделяется в организме человека как конечный продукт метаболизма пурина через желудочно-кишечный тракт или в составе мочи из-за отсутствия уриказ, которые продолжают окислительное разрушение мочевой кислоты в организме человека, и при этом почечное выведение является основным путем выведения мочевой кислоты у людей. Верхний предел нормальной концентрации мочевой кислоты в организме человека составляет 400 мкмоль/л (6,8 мг/дл) для мужчин и 360 мкмоль/л (6 мг/дл) для женщин. Аномальные уровни содержания мочевой кислоты в организме человека часто обусловлены повышенным продуцированием мочевой кислоты или пониженным выведением мочевой кислоты. Симптомы, связанные с аномальными уровнями содержания мочевой кислоты, включают гиперурикемию, подагру и т. д.
Гиперурикемия относится к симптому, при котором в организме человека нарушен метаболизм пуриновых веществ, что приводит к повышению продуцирования или понижению выведения мочевой кислоты и аномально высокому уровню содержания мочевой кислоты в крови. Подагрический артрит означает, что если концентрация мочевой кислоты в крови человека составляет более 7 мг/дл, мочевая кислота откладывается в виде мононатриевой соли в суставах, хрящах и почках, что приводит к чрезмерной реакции (чувствительности) иммунной системы организма и вызывает болезненное воспаление. Основными местами поражения являются сустав большого пальца ноги, голеностопный сустав, коленный сустав и т. д. В месте поражения острой подагрой возникает покраснение, опухлость, жар и сильная боль, что обычно происходит ночью и может заставлять людей просыпаться. На ранней стадии подагры более распространенным является поражение суставов нижних конечностей. Гиперурикемия является основной патологической причиной подагрического артрита, и применение лекарственных средств для понижения концентрации мочевой кислоты в крови является одним из распространенных способов предупреждения подагрического артрита.
В Европе и США растет число случаев поражения гиперурикемией и подагрой. Эпидемиологические исследования показали, что частота возникновения подагрического артрита составляет 1-2% от всего населения, и он является основным типом артрита у взрослых мужчин. По оценкам Bloomberg News в 2021 г. количество больных подагрой будет составлять 17,7 миллионов. В Китае исследование показывает, что 25,3% населения имеет высокую концентрацию мочевой кислоты в крови и 0,36% населения возрастной группы от 20 до 74 страдает подагрой. В настоящее время лекарственные средства для клинического лечения главным образом включают: 1) лекарственные средства, действие которых основывается на ингибировании продуцирования мочевой кислоты, такие как ингибиторы ксантиноксидазы аллопуринол и фебуксостат; 2) лекарственные средства, действие которых основывается на стимуляции выведения мочевой кислоты, такие как пробенецид и бензбромарон; 3) ингибиторы воспаления, такие как колхицин и т. д. Лечение с применением этих препаратов характеризуется определенными недостатками, в том числе низкой эффективностью, сильными побочными эффектами и высокой стоимостью, которые являются некоторыми из основных ограничивающих факторов для их клинического применения. По сообщениям уровни содержания мочевой кислоты в крови 40%-70% пациентов, которые получали стандартное лечение, не соответствовали ожидаемым терапевтическим целям (<6 мг/дл).
Что касается средства, способствующего выведению мочевой кислоты, механизм его действия состоит в уменьшении реабсорбции мочевой кислоты путем ингибирования транспортера URAT1 на мембране щеточной каймы проксимального извитого канальца. Мочевая кислота в организме является метаболитом пурина, который в основном отфильтровывается клубочком в исходной форме, реабсорбируется и повторно секретируется почечными канальцами, и, наконец, выводится в мочу; очень небольшая часть может секретироваться в энтероцель клетками брыжейки. Сегмент S1 проксимального извитого канальца является местом реабсорбции мочевой кислоты, и 98%-100% отфильтрованной мочевой кислоты попадает в эпителиальную клетку посредством транспортера мочевой кислоты URAT1 и транспортера органических анионов OAT4 в мембране щеточной каймы эпителиальных клеток канальцев. Мочевая кислота, поступающая в эпителиальные клетки, реабсорбируется в капилляры вокруг канальцев через почечную канальцевую базолатеральную мембрану. Сегмент S2 проксимального извитого канальца является местом повторной секреции мочевой кислоты, и секретируемое количество составляет приблизительно 50% от количества, образующегося при клубочковой фильтрации. Мочевая кислота в межклеточном пространстве почек сначала поступает в эпителиальные клетки через анионные транспортеры OAT1 и OAT3 на базолатеральной мембране канальцевых эпителиальных клеток. Мочевая кислота, поступающая в эпителиальные клетки, проходит через другой анионный транспортер MRP4 на мембране щеточной каймы и выделяется в небольшую полость. Сегмент S3 проксимального извитого канальца может быть местом реабсорбции после секреции мочевой кислоты, причем количество при реабсорбции составляет приблизительно 40% от количества, образующегося при клубочковой фильтрации и, аналогично первой стадии реабсорбции, URAT1 может являться основным транспортером при реабсорбции. Следовательно, если в значительной степени ингибировать уратный транспортер URAT1, это будет способствовать выведению мочевой кислоты в организме, тем самым снижая уровень содержания мочевой кислоты в крови и уменьшая возможность приступа подагры.
Первый ингибитор URAT1 зурампик (лезинурад) был одобрен FDA в декабре 2015 г. Была одобрена доза 200 мг в комбинации с ингибитором ксантиноксидазы XOI (таким как фебуксостат и т. д.) для лечения гиперурикемии и подагрического артрита, однако аддитивный эффект комбинации был не очень значительным по сравнению с ингибитором ксантиноксидазы отдельно. Доза зурампика 400 мг не была одобрена из-за значительных токсичных побочных эффектов при высоких дозах (частота возникновения побочных явлений, связанных с почками, в частности частота возникновения почечных камней). Следовательно, FDA потребовало чтобы на этикетке зурампика расположили предупреждение в черной рамке для предупреждения медицинского персонала о том, что зурампик может вызывать острую почечную недостаточность, особенно когда его применяют не в комбинации с XOI, а в случае применения дозы зурампика выше одобренной риск почечной недостаточности даже выше. В то же время FDA попросил AstraZeneca продолжать оценку его безопасности для почек и сердечно-сосудистой системы после выпуска зурампика на рынок. Поэтому существует высокий спрос на разработку нового и безопасного лекарственного средства для снижения содержания мочевой кислоты в крови.
В настоящем изобретении представлен синтез класса тиофеновых соединений, стимулирующих выведение мочевой кислоты, в качестве ингибиторов уратных транспортеров (URAT1) и их применение при нарушениях, связанных с уровнями содержания мочевой кислоты, в частности при гиперурикемии и подагрическом артрите.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предусматривает соединение, представленное формулой (I), его фармацевтически приемлемую соль и таутомер,
Figure 00000001
,
где
T выбран из N или CH;
R1 выбран из H или выбран из группы, состоящей из C1-6алкила и C1-6гетероалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
каждый из R2, R3 независимо выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH или независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6гетероалкила, фенила и 5-6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
или R2 и R3 соединены между собой с образованием C3-6циклоалкила или 3-6-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
R4 выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH или выбран из группы, состоящей из C1-3алкила и C1-3гетероалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
R5 выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2 или выбран из группы, состоящей из C1-3алкила и C1-3гетероалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
R6 выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2 или выбран из группы, состоящей из C1-3алкила и C1-3гетероалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
или R5 и R6 соединены между собой с образованием C3-6циклоалкила или 3-6-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
L выбран из одинарной связи, -C(=O)O-, -C(=O)NH-;
L1 выбран из одинарной связи, -NH-;
R7 выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH или выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6гетероалкила, C3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, фенила и 5-6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
или R6 и R7 соединены между собой с образованием C3-6циклоалкила, C3-6гетероциклоалкила, фенила и 5-6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
R выбран из F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2 или выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6гетероалкила, C3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R’;
R’ выбран из F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2;
«гетеро» относится к гетероатому или гетероатомной группе, которая выбрана из группы, состоящей из -C(=O)NH-, -NH-, -C(=NH)-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH-, -O-, -S-, =O, =S, -O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- и -NHC(=O)NH-;
в любом из вышеуказанных случаев количество гетероатомов или содержащих гетероатом групп независимо выбрано из 1, 2 или 3 соответственно.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2 или выбран из C1-4алкила, N,N’-ди(C1-2алкил)амино, C1-3алкил-NH-, C1-3алкил-O-, C1-3алкил-S(=O)2-, C1-3алкил-S(=O)-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R’.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, Me, CF3, Et, NH(CH3), N(CH3)2,
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фрагмент
Figure 00000005
выбран из
Figure 00000006
или
Figure 00000007
.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R1 выбран из H или выбран из группы, состоящей из C1-3алкила и C1-3гетероалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R1 выбран из H, Me, Et.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из R2, R3 независимо выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH или независимо выбран из группы, состоящей из C1-3алкила, C1-3гетероалкила и фенила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из R2, R3 независимо выбран из H, Me, Et,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R2 и R3 соединены между собой с образованием C4-5циклоалкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 R.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R2 и R3 соединены между собой и фрагмент
Figure 00000010
выбран из
Figure 00000011
,
Figure 00000012
.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, Me, Et.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, Me, Et.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 и R6 соединены между собой и фрагмент
Figure 00000013
выбран из
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 и R7 соединены между собой и фрагмент
Figure 00000006
выбран из
Figure 00000023
.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 и R7 соединены между собой и фрагмент
Figure 00000006
выбран из
Figure 00000024
.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 и R7 соединены между собой и фрагмент
Figure 00000025
выбран из
Figure 00000026
.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 и R7 соединены и фрагмент
Figure 00000027
выбран из
Figure 00000028
.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R7 выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH или выбран из группы, состоящей из C1-3алкила, C(=O)OC1-3алкила, C(=O)N(C1-3алкил)C1-3алкила, C3-6циклоалкила, фенила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиридила и пиримидила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R7 выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH или выбран из
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R7 выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000032
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фрагмент -L-R7 выбран из H,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000032
,
Figure 00000050
,
Figure 00000052
,
Figure 00000053
.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R4 выбран из F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, н-пропила, изопропила, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2 или выбран из C1-4алкила, N,N’-ди(C1-2алкил)амино, C1-3алкил-NH-, C1-3алкил-O-, C1-3алкил-S(=O)2-, C1-3алкил-S(=O)-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R’, а другие переменные определены выше.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, Me, CF3, Et, NH(CH3), N(CH3)2,
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
, а другие переменные определены выше.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фрагмент
Figure 00000005
выбран из
Figure 00000006
или
Figure 00000007
, а другие переменные определены выше.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R1 выбран из H или выбран из группы, состоящей из C1-3алкила и C1-3гетероалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R1 выбран из H, Me, Et, а другие переменные определены выше.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из R2 и R3 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH или независимо выбраны из группы, состоящей из C1-3алкила, C1-3гетероалкила и фенила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, а другие переменные определены выше.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из R2 и R3 независимо выбран из H, Me, Et,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
, а другие переменные определены выше.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R2 и R3 соединены между собой с образованием C4-5циклоалкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 R, а другие переменные определены выше.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R2 и R3 соединены между собой и фрагмент
Figure 00000010
выбран из
Figure 00000011
,
Figure 00000012
, а другие переменные определены выше.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, Me, Et, а другие переменные определены выше.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, Me, Et, а другие переменные определены выше.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 и R6 соединены между собой и фрагмент
Figure 00000054
выбран из
Figure 00000055
,
Figure 00000056
,
Figure 00000057
,
Figure 00000058
,
Figure 00000059
,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000062
,
Figure 00000063
, а другие переменные определены выше.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 и R7 соединены между собой и фрагмент
Figure 00000006
выбран из
Figure 00000023
, а другие переменные определены выше.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 и R7 соединены между собой и фрагмент
Figure 00000006
выбран из
Figure 00000024
, а другие переменные определены выше.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 и R7 соединены между собой и фрагмент
Figure 00000064
выбран из
Figure 00000026
, а другие переменные определены выше.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 и R7 соединены между собой и фрагмент
Figure 00000065
выбран из
Figure 00000028
, а другие переменные определены выше.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R7 выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH или выбран из группы, состоящей из C1-3алкила, C(=O)OC1-3алкила, C(=O)N(C1-3алкил)C1-3алкила, C3-6циклоалкила, фенила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиридила и пиримидила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, а другие переменные определены выше.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R7 выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH или выбран из
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, а другие переменные определены выше.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R7 выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000032
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
, а другие переменные определены выше.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фрагмент -L-R7 выбран из H,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000032
,
Figure 00000050
,
Figure 00000052
,
Figure 00000053
, а другие переменные определены выше.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R4 выбран из F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, н-пропила, изопропила, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2, а другие переменные определены выше.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение, его фармацевтически приемлемая соль и таутомер выбраны из
Figure 00000066
,
Figure 00000067
,
Figure 00000068
,
Figure 00000069
,
Figure 00000070
,
Figure 00000071
,
где
n выбран из 0, 1, 2 или 3;
R6’ выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, н-пропила, изопропила, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2;
R1, R2, R3, R4, R7, T, L, L1 определены выше.
Настоящее изобретение также предусматривает другие варианты осуществления, которые получают произвольным комбинированием вышеуказанных переменных.
Соединение по настоящему изобретению выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000072
,
Figure 00000073
,
Figure 00000074
,
Figure 00000075
,
Figure 00000076
,
Figure 00000077
,
Figure 00000078
,
Figure 00000079
,
Figure 00000080
,
Figure 00000081
,
Figure 00000082
,
Figure 00000083
,
Figure 00000084
,
Figure 00000085
,
Figure 00000086
,
Figure 00000087
,
Figure 00000088
,
Figure 00000089
,
Figure 00000090
,
Figure 00000091
,
Figure 00000092
,
Figure 00000093
,
Figure 00000094
,
Figure 00000095
,
Figure 00000096
,
Figure 00000097
,
Figure 00000098
,
Figure 00000099
,
Figure 00000099
,
Figure 00000100
,
Figure 00000101
,
Figure 00000102
,
Figure 00000103
,
Figure 00000104
,
Figure 00000105
,
Figure 00000106
,
Figure 00000107
,
Figure 00000108
,
Figure 00000109
,
Figure 00000110
,
Figure 00000111
,
Figure 00000112
,
Figure 00000113
,
Figure 00000114
,
Figure 00000115
,
Figure 00000116
,
Figure 00000117
,
Figure 00000118
,
Figure 00000119
,
Figure 00000120
,
Figure 00000121
,
Figure 00000122
,
Figure 00000123
,
Figure 00000124
,
Figure 00000125
,
Figure 00000126
,
Figure 00000127
,
Figure 00000128
,
Figure 00000129
,
Figure 00000130
,
Figure 00000131
,
Figure 00000132
,
Figure 00000133
,
Figure 00000134
,
Figure 00000135
,
Figure 00000136
,
Figure 00000137
,
Figure 00000138
,
Figure 00000139
,
Figure 00000140
,
Figure 00000141
,
Figure 00000142
,
Figure 00000143
,
Figure 00000144
,
Figure 00000145
,
Figure 00000146
,
Figure 00000147
,
Figure 00000148
,
Figure 00000149
,
Figure 00000150
,
Figure 00000151
,
Figure 00000152
,
Figure 00000153
,
Figure 00000154
,
Figure 00000155
,
Figure 00000156
,
Figure 00000157
,
Figure 00000158
,
Figure 00000159
,
Figure 00000160
,
Figure 00000161
,
Figure 00000162
,
Figure 00000163
,
Figure 00000164
,
Figure 00000165
,
Figure 00000166
,
Figure 00000167
,
Figure 00000168
,
Figure 00000169
,
Figure 00000170
,
Figure 00000171
,
Figure 00000172
,
Figure 00000173
,
Figure 00000174
,
Figure 00000175
,
Figure 00000176
,
Figure 00000177
,
Figure 00000178
,
Figure 00000179
,
Figure 00000180
,
Figure 00000181
,
Figure 00000182
,
Figure 00000183
,
Figure 00000184
,
Figure 00000185
,
Figure 00000186
,
Figure 00000187
,
Figure 00000188
,
Figure 00000189
,
Figure 00000190
,
Figure 00000191
,
Figure 00000192
,
Figure 00000193
и
Figure 00000194
.
Определения и объяснения
Если не указано иное, термины и выражения, применяемые в данном документе, имеют значения, определенные в нем. Определенные термины или выражения без конкретного определения не следует считать неопределенными или неясными, а следует понимать в соответствии с их обычными значениями. Торговые наименования, применяемые в данном документе, относятся к соответствующим товарам или к их эффективным компонентам. Термин «фармацевтически приемлемый», применяемый в данном документе, относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или дозировкам, которые применяют в контакте с тканями человека и животного без чрезмерной токсичности, раздражения, анафилаксии или других проблем или осложнений и подобраны в соответствии с разумным соотношением пользы и риска в рамках обоснованной медицинской оценки.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединений по данному изобретению, которые получают из соединений с определенными заместителями и относительно нетоксичных кислот или оснований. Если соединения содержат относительно кислую функциональную группу, соли присоединения оснований получают с помощью приведения в контакт достаточного количества оснований с такими соединениями в нейтральной форме в чистых растворах или подходящих инертных растворителях. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания включают соли натрия, калия, кальция, аммония или магния или аналогичные соли. Если соединения содержат относительно основную функциональную группу, соли присоединения кислот получают с помощью приведения в контакт достаточного количества кислоты с такими соединениями в нейтральной форме в чистых растворах или подходящих инертных растворителях. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают соли неорганических кислот, при этом указанные неорганические кислоты включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, угольную кислоту, бикарбонатный радикал, фосфорную кислоту, моногидрофосфат, дигидрофосфат, серную кислоту, бисульфат, йодистоводородную кислоту, фосфористую кислоту и т. д.; и органических кислот, при этом указанные органические кислоты включают уксусную кислоту, пропионовую кислоту, изомасляную кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, октандиовую кислоту, фумаровую кислоту, лактат, миндальную кислоту, ализариновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-метилбензолсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, метансульфоновую кислоту и т. д.; также включают соли аминокислот (например аргинина) и соли органических кислот, например глюкуроновой кислоты и т. д. (см. Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Определенные соединения, содержащие основную и кислотную функциональные группы согласно данному изобретению, могут быть превращены в любую из солей присоединения оснований или кислот.
Предпочтительно соль приводят в контакт с основанием или кислотой обычным способом и затем исходные соединения отделяют с восстановлением нейтральной формы соединений. Отличиями между исходными формами и различными солевыми формами соединений являются определенные физические свойства, такие как разная растворимость в полярных растворителях.
Термин «фармацевтически приемлемые соли», применяемый в данном документе, относится к производным соединений по данному изобретению, в том числе к исходным соединениям, модифицированным посредством образования соли с кислотами или основаниями. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают без ограничения соли с основаниями, такие как соли неорганических кислот или соли органических кислот с аминами, кислотные радикалы, такие как соли щелочных металлов или органические соли карбоновых кислот и т. д. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или соли четвертичного аммония и исходных соединений, такие как нетоксичные соли, образованные из неорганических или органических кислот. Обычные нетоксичные соли включают без ограничения такие соли, которые получены из неорганических или органических кислот, и вышеупомянутые неорганические или органические кислоты выбраны из 2-ацетоксибензойной кислоты, 2-гидроксилэтансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, бикарбонатного радикала, угольной кислоты, лимонной кислоты, эдетовой кислоты, этандисульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, глюкогептоновой кислоты, глюконовой кислоты, глутаминовой кислоты, гликолевой кислоты, бромистоводородной кислоты, хлористоводородной кислоты, йодгидрата, гидроксила, гидроксинафталина, гидроксиэтилсульфоновой кислоты, молочной кислоты, лактозы, додецилсульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, азотной кислоты, щавелевой кислоты, памовой кислоты, пантотеновой кислоты, фенилуксусной кислоты, фосфорной кислоты, альдегида полигалактозы, пропионовой кислоты, салициловой кислоты, стеариновой кислоты, акриловой кислоты, янтарной кислоты, сульфаминовой кислоты, сульфаниловой кислоты, серной кислоты, танина, винной кислоты и п-метилбензолсульфоновой кислоты.
Фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению можно синтезировать посредством традиционных химических способов с помощью исходных соединений, содержащих кислотный радикал или основный радикал. В целом, способы получения таких солей заключаются в том, что в воде или органических растворителях или в смеси воды и органических растворителей, диссоциированные кислотные или основные формы таких соединений вступают в реакцию со стехиометрическим количеством подходящих кислот или оснований с получением солей. В целом, предпочтительными являются простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил и подобные неводные среды.
Помимо форм солей, соединения, представленные в данном изобретении, также находятся в форме пролекарств. Пролекарства на основе соединений, описанных в данном документе, легко превращают в соединения по данному изобретению посредством химической реакции в физиологических условиях. Кроме того, пролекарства можно легко превращать в соединения по данному изобретению посредством химических или биохимических способов в среде in vivo.
Определенные соединения по данному изобретению могут находиться в несольватированной и сольватированной формах, в том числе в гидратных формах. В целом, сольватированные формы эквиваленты несольватированным формам, которые включены в объем данного изобретения.
Определенные соединения согласно данному изобретению могут содержать асимметричный углерод (оптический центр) или двойную связь. Рацемические смеси, диастереоизомеры, геометрические изомеры и отдельные изомеры включены в объем данного изобретения.
Графическое представление для рацематов, амбискалемических и скалемических или энантиомерно чистых соединений приведен из Maehr, J.Chem.Ed.1985, 62: 114-120. 1985,62: 114-120. Если не указано иное, клиновидное обозначение и пунктирное обозначение указывают на абсолютную конфигурацию стереоцентра. Если вышеупомянутые соединения в данном документе содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, если не указано иное, они включают геометрические E-, Z-изомеры. Подобным образом, все таутомерные формы включены в объем данного изобретения.
Соединения по данному изобретению могут находиться в конкретных геометрических или стереоизомерных формах. В данном изобретении рассматриваются все такие соединения, которые включают цис- и транс-изомеры, (-)- и (+)-энантиомеры, (R)- и (S)-энантиомеры, диастереомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры, их рацемические смеси и другие смеси, такие как энантиомерно и диастериомерно обогащенная смесь, и все такие смеси включены в объем данного изобретения. Заместители, такие как алкил, могут содержать другой асимметричный углерод. И все такие изомеры и их смесь включены в данное изобретение.
Оптически активные (R)- и (S)-энантиомеры и (D)- и (L)-изомеры можно получать посредством хирального синтеза, или с помощью хиральных реагентов, или других традиционных методик. Если такие энантиомеры необходимы в данном изобретении, они могут быть получены посредством асимметричного синтеза или дериватизации с помощью хирального вспомогательного вещества, при которой полученные смеси диастереомеров разделяют и затем вспомогательные группы отщепляют с получением необходимых чистых энантиомеров. Или, когда соединения содержат основные группы (такие как амино) или кислотные группы (такие как карбоксил), они образуют соли диастереомеров с подходящими оптически активными кислотами или основаниями, которые разделяют посредством традиционных способов, известных в данной области техники, с получением чистых энантиомеров. Кроме того, разделение энантиомеров и диастереомеров осуществляют посредством хроматографии, и в вышеупомянутой хроматографии применяют хиральные неподвижные фазы, и ее необязательно объединяют с химической дериватизацией (такой как образование карбамата из амина).
Соединения по данному изобретению могут содержать не встречающиеся в природе соотношения атомных изотопов в одном или нескольких атомах, образующих соединения. Например, соединения могут быть мечеными радиоактивными изотопами, такими как тритий (3H), йод-125 (125I) или углерод-14 (14C). Все изменения изотопного состава соединений по данному изобретению, независимо от того, являются они радиоактивными или нет, включены в объем данного изобретения.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель» означает любой препарат или любую поддерживаемую среду, которые могут осуществлять доставку эффективного количества активного вещества по данному изобретению, которые не препятствует биологической активности активного вещества и являются нетоксичными для реципиентов или пациентов, и при этом иллюстративные примеры носителей включают воду, масло, растительное и минеральное масла, основу для крема, основу для лосьона, основу для мази и т. д. Такие основы включают суспендирующее средство, вещество для повышения клейкости и вещество, способствующее проникновению, и т. д. Их получение известно специалистам в областях косметических препаратов и лекарственных средств для местного применения.
Термин «наполнитель» обычно означает носитель, разбавитель и/или среду, которые необходимы для получения эффективных фармацевтических композиций.
В отношении лекарственного препарата или фармакологически активного вещества термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» означает достаточное количество лекарственного препарата или средства, с помощью которого можно получать необходимый эффект, и которые не являются токсичными. Для препарата для перорального применения по данному изобретению «эффективное количество» такого активного вещества в композициях означает количество, необходимое для получения необходимого эффекта при использовании с другим активным веществом в композициях. Эффективное количество изменяется в зависимости от каждого индивидуума, и зависит от возраста реципиентов и их общего состояния, а также конкретных активных веществ. В конкретных случаях подходящее эффективное количество может определяться специалистами в данной области техники в соответствии со стандартными тестами.
Термин «активный компонент», «терапевтические средства», «активное вещество» или «активное средство» означают такие химические соединения, с помощью которых осуществляют лечение целевых нарушений, заболеваний или симптомов.
Термин «замещенный», применяемый в данном документе, означает, что любые один или более атомов водорода при конкретном атоме заменены выбранным вариантом из указанной группы, включающей атом дейтерия «D», вариант водорода, при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышена, и что замещение приводит к получению устойчивого соединения. Если заместитель представляет собой кетогруппу (т. е. =O), то заменяются два водорода при атоме. Заместители, представляющие собой кетогруппу, не присутствуют на ароматических фрагментах. Термин «необязательно замещенный», применяемый в данном документе, означает, что указанный атом может быть замещен или не замещен заместителями, и, если не указано иное, виды и количество заместителей не определены, при условии, что их можно получить с помощью химических способов.
Если какая-либо переменная (например R) встречается более одного раза в любой из составных частей или формуле соединения, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если показано, что группа замещена 0-2 R, то указанная группа необязательно может быть замещена не более чем двумя группами R, и при этом R в каждом случае выбирают независимо от определения R. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к получению устойчивых соединений.
Если количество связывающих групп равно нулю, например, -(CRR)0-, то данная связывающая группа представляет собой одинарную связь.
Если одна из переменных выбрана из одинарной связи, то две группы, связанные с помощью данной переменной, связаны непосредственно, например если «L» в «A-L-Z» представляет собой одинарную связь, данная формула фактически представляет собой «A-Z».
Если заместитель не указан, то данный заместитель отсутствует, например, если «X» в «A-X» не указан, данная формула фактически представляет собой «A».
Если показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую более чем один атом на кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом на кольце. Например, структурные единицы
Figure 00000195
или
Figure 00000196
означают, что циклогексил или циклогексадиен может быть замещен по любому положению. Если заместитель указан без указания атома, посредством которого такой заместитель связывается с остальной частью соединения данной формулы, то такой заместитель может быть связан посредством любого атома в данном заместителе. Например, пиридил может быть присоединен к замещаемой группе в качестве заместителя посредством любого атома углерода на пиридиле. Если связанная группа указана без указания направления соединения, направление соединения является любым. Например, соединяющая связь L в
Figure 00000197
представляет собой -M-W-, тогда -M-W- можно рассматривать как
Figure 00000198
, связанную с кольцом A и кольцом B, которая читается слева направо, или -M-W- можно рассматривать как
Figure 00000199
, связанную с кольцом A и кольцом B, которая читается справа налево. Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к получению устойчивых соединений.
Термин «гетеро» означает, если не указано иное, «гетероатом» или «гетерорадикал» (то есть радикал, содержащий гетероатом), которые включают атомы, отличные от атомов углерода (C) и водорода (H), включая также радикалы, содержащие такие вышеупомянутые гетероатомы. Примеры включают кислород (O), азот (N), серу (S), кремний (Si), германий (Ge), алюминий (Al) и бор (B), также включают необязательно замещенные –C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- или –S(=O)N(H)-.
Термин «кольцо», применяемый в данном документе, означает замещенный или незамещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, циклоалкинил, гетероциклоалкинил, арил или гетероарил. Кольцо включает моно-, би-, спиро-, конденсированные кольцевые фрагменты и кольцевые фрагменты с мостиковой связью. Число атомов в кольце как правило определяется числом членов в кольце. Например, выражение «5-7-членное кольцо» означает, что в кольцо содержит 5-7 атомов. Если не указано иное, кольцо необязательно включает от одного до трех гетероатомов. Таким образом, термин «5-7-членное кольцо» включает, например, фенил, пиридинил и пиперидинил. Термин «5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо», с другой стороны, будет включать пиридинил и пиперидинил, но не фенил. Термин «кольцо» дополнительно включает кольцевую систему, содержащую более одного «кольца», где каждое «кольцо» независимо определено выше.
Предполагается, что применяемый в данном документе термин «гетероцикл» или «гетероциклическая группа» означает устойчивое моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, содержащее гетероатом или гетерорадикал, которое является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным (ароматическим), и которое состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов в кольце, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и включая при этом любые бициклические группы, в которых любые определенные выше гетероциклические кольца конденсированы с бензольным кольцом. Гетероатомы, представляющие собой азот и серу, необязательно могут быть окислены (т. е. NO и S (O)p, p равняется 1 или 2). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т. е. N или NR, где R представляет собой H или другой заместитель, если определено). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к боковой группе при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к получению устойчивой структуры. Гетероциклические кольца, описанные в данном документе, могут быть замещены по атому углерода или по атому азота, если полученное соединение является устойчивым. Азот в гетероцикле необязательно может быть кватернизирован. Является предпочтительным, что если общее количество атомов S и O в гетероцикле превышает 1, то такие гетероатомы не расположены рядом с друг другом. Применяемый в данном документе термин «ароматическая гетероциклическая группа» или «гетероарил» обычно означает устойчивое 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое, или 7-, 8-, 9- или 10-членное бициклическое гетероциклическое ароматическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т. е. N или NR, где R представляет собой H или другой заместитель, если определено). Гетероатомы, представляющие собой азот и серу, необязательно могут быть окислены (т. е. NO и S (O)p, p равняется 1 или 2). Следует отметить, что общее количество атомов S и O в ароматическом гетероцикле составляет не более 1. Кольца с мостиковой связью также включены в определение гетероцикла. Кольцо с мостиковой связью образуется, когда один или более атомов (т. е, C, O, N или S) соединяют два несмежных атома углерода или азота. Предпочтительные мостиковые связи включают без ограничения один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и группу углерод-азот. Следует отметить, что мостиковая связь всегда обеспечивает превращение моноциклического кольца в трициклическое кольцо. Если кольцо содержит мостиковую связь, заместители, перечисленные для кольца, также могут находиться при мостиковой связи.
Примеры гетероциклов включают без ограничения акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, дигидробензофуран, хроменил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5-2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изобензофуранил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, гидроксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, бензодиазепинил, фенолоксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиродазинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, изотиазолилтиофенил, тиенооксазолил, тиенотиазолил, тиеноимидазол, тиенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Также включены конденсированные кольцевые и спиросоединения.
Термин «гидрокарбил» или его производное понятие (такое как алкил, алкенил, алкинил и фенил и т. д.), сами по себе или в качестве части другого заместителя, означает, если не указано иное, прямую или разветвленную цепь или циклический углеводородный радикал или их комбинацию, причем таковые могут быть полностью насыщенными (как например алкил), моно- или полиненасыщенными (как например алкенил, алкинил, фенил), могут быть монозамещенными, двузамещенными или полизамещенными, и могут быть одновалентными (как например метил), двухвалентными (как например метилен) или многовалентными (как например метин), могут включать двухвалентные или многовалентные радикалы, и имеют указанное число атомов углерода (например C1-C12 означает содержание от 1 до 12 атомов углерода, C1-C12 выбирают из группы, состоящей из C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 и C12; C3-12 выбирают из группы, состоящей из C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 и C12). «Гидрокарбил» включает без ограничения алифатический гидрокарбил и ароматический гидрокарбил, и алифатический гидрокарбил включает линейный и циклический гидрокарбилы, конкретно включающий без ограничения алкил, алкенил и алкинил, и при этом ароматический гидрокарбил включает без ограничения 6-12-членный ароматический гидрокарбил, например бензол и нафталин. В некоторых вариантах осуществления термин «алкил» означает прямую или разветвленную цепь или их комбинации, которые могут быть полностью насыщенными, моно- или полиненасыщенными и могут включать ди- и многовалентные радикалы. Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают без ограничения такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, изобутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, гомологи и изомеры, например, н-пентила, н-гексила, н-октила и т. п. Ненасыщенная алкильная группа представляет собой группу, содержащую одну или более двойных связей или тройных связей. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают без ограничения винил, 2-пропенил, бутенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и высшие гомологи и изомеры.
Термин «гетерогидрокарбил» или его производное понятие (такое как гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил и гетероарил и т. д.), применяемые сами по себе или в комбинации с другим термином, означает, если не указано иное, устойчивый углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, или циклический углеводородный радикал, или их комбинации, содержащие указанное количество атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. В некоторых вариантах осуществления термин «гетероалкил», применяемый сам по себе или в комбинации с другим термином, означает устойчивый углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью или их комбинациями, содержащий указанное количество атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. В иллюстративном варианте осуществления гетероатомы могут быть выбраны из группы, состоящей из B, O, N и S, и причем атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и гетероатом, представляющий собой азот, необязательно может быть кватернизирован. Гетероатом или гетероатомная группа могут располагаться в любом внутреннем положении гетерогидрокарбила (в том числе в положении, где гидрокарбил присоединен к остальной части молекулы), однако термин «алкокси», «алкиламино», «алкилсера» (тиоксил) представляют собой идиоматические выражения, которые означают, что эти алкильные группы присоединены к остальной части молекулы посредством атомов O, NH или S. Примеры включают без ограничения -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 и –CH=CH-N(CH3)-CH3. Не более двух гетероатомов могут следовать друг за другом, например, -CH2-NH-OCH3.
Термины «циклогидрокарбил», «гетероциклогидрокарбил» или их производное понятие (такое как арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, циклоалкинил и гетероциклоалкинил и т. д.), применяемые сами по себе или в комбинации с другими терминами, означают циклизированные гидрокарбил и гетерогидрокарбил соответственно. Кроме того, в случае гетерогидрокарбила или гетероциклогидрокарбила (таких как гетероалкил и гетероциклоалкил) гетероатом может занимать положение, при котором гетероцикл присоединен к остальной части молекулы. Примеры циклоалкила включают без ограничения циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил, и т. п. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных фрагментов включают 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил и 2-пиперазинил.
Если не указано иное, термин «алкил» означает линейный или разветвленный насыщенный гидрокарбил, который может быть монозамещенным (как например -CH2F) или полизамещенным (как например -CF3) и может быть одновалентным (как например метил), двухвалентным (как например метилен) или многовалентным (как например метин). Примеры алкила включают метил (Me), этил (Et), пропил (такой как н-пропил и изопропил), бутил (такой как н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил), пентил (такой как н-пентил, изопентил, неопентил) и т. д.
Если не указано иное, термин «алкенил» означает алкил, содержащий одну или более углерод-углеродных двойных связей в любом положении цепи, который может быть монозамещенным, двузамещенным или полизамещенным, и может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Примеры алкенила включают винил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пиперилен, гексадиенил и т. д.
Если не указано иное, термин «алкинил» означает алкил, содержащий одну или более углерод-углеродных тройных связей в любом положении цепи, который может быть монозамещенным, двузамещенным или полизамещенным, и может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Примеры алкинила включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил и т. д.
Если не указано иное, циклоалкил включает любую устойчивую циклическую или полициклическую углеводородную группу, и при этом любой атом углерода является насыщенным, которая может быть монозамещенной или полизамещенной, и может быть одновалентной, двухвалентной или многовалентной. Примеры циклоалкила включают без ограничения циклопропил, норборнил, [2.2.2]бициклооктан, [4.4.0]бициклононан и т. д.
Если не указано иное, циклоалкенил включает любую устойчивую циклическую или полициклическую углеводородную группу, содержащую одну или более ненасыщенных углерод-углеродных двойных связей в любом положении кольца, которая может быть монозамещенной или полизамещенной, и может быть одновалентной, двухвалентной или многовалентной. Примеры циклоалкенила включают без ограничения циклопентенил, циклогексенил и т. д.
Если не указано иное, циклоалкинил включает любую устойчивую циклическую или полициклическую углеводородную группу, содержащую одну или более ненасыщенных углерод-углеродных тройных связей в любом положении кольца, которая может быть монозамещенной или полизамещенной, и может быть одновалентной, двухвалентной или многовалентной.
Если не указано иное, термин «галогено» или «галоген», сами по себе или как часть другого заместителя, обозначает, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, подразумевается, что термин «галогеналкил» включает моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, подразумевается, что термин «галоген(C1-C4)алкил» включают без ограничения трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т. п. Если не указано иное, примеры галогеналкила включают без ограничения трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил и пентахлорэтил.
«Алкокси» означает вышеуказанный алкил, содержащий указанное число атомов углерода, присоединенный посредством кислородного мостика, и, если не указано иное, C1-6алкокси включает алкокси с C1, C2, C3, C4, C5 и C6. Примеры алкокси включают без ограничения метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и S-пентилокси. Если не указано иное, термин «арил» относится к полиненасыщенному ароматическому углеводородному заместителю, который может быть моно- или полизамещенным, и может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным, и может характеризоваться моноциклической или полициклической структурой колец (как например содержать от 1 до 3 колец, по меньшей мере одно из которых является ароматическим), кольца в которой конденсированы вместе или ковалентно связаны. Термин «гетероарил» относится к арильной группе (или кольцу), содержащей от одного до четырех гетероатомов. В одном иллюстративном примере гетероатом выбран из группы, состоящей из B, N, O и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, а атом азота необязательно кватернизирован. Гетероарил может быть присоединен к остальной части молекулы посредством гетероатома. Неограничивающие примеры арильных или гетероарильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолинил, 5-изохинолинил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолинил и 6-хинолинил. Заместители для любой из вышеуказанных арильных и гетероарильных кольцевых систем выбраны из приемлемых заместителей, описанных ниже.
Если не указано иное, термин «арил», в случае применения в комбинации с другими терминами (например, арилокси, арилтио, аралкил), включает как арильные, так и гетероарильные кольца, определенные выше. Таким образом, подразумевается, что термин «аралкил» включает такие радикалы, в которых арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензилу, фенилэтилу, пиридилметилу и т. п.), в том числе к такой алкильной группе, в которой атом углерода (например метиленовая группа) был заменен, например, атомом кислорода, например феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1-нафтилокси)пропил и т. п.
Термин «уходящая группа» означает функциональную группу или атом, которые могут быть замещены другой функциональной группой или атомом в ходе реакции замещения (такой как реакция нуклеофильного замещения). В качестве примера иллюстративные уходящие группы включают группы, представляющие собой трифлат, хлор, бром и йод; группы на основе сложного эфира сульфоновой кислоты, такие как мезилат, тозилат, брозилат, нозилат и т. п.; и ацилоксигруппы, такие как ацетокси, трифторацетокси и т. п.
Термин «защитная группа» включает без ограничения «защитную группу для аминогруппы», «защитную группу для гидроксильной группы» и «защитную группу для тиола». Термин «защитная группа для аминогруппы» означает защитную группу, подходящую для предотвращения нежелательных реакций по азоту аминогруппы. Иллюстративные защитные группы для аминогруппы включают без ограничения формил; ацильную группу, например алканоильные группы, такие как ацетил, трихлорацетил или трифторацетил; алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонил (Boc); арилметоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc); арилметильные группы, такие как бензил (Bn), тритил (Tr) и 1,1-ди-(4’-метоксифенил)метил; силильные группы, такие как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS); и т. п. Термин «защитная группа для гидроксильной группы» означает защитную группу, подходящую для предотвращения нежелательных реакций в положении гидроксильной группы. Иллюстративные защитные группы для гидроксильной группы включают без ограничения алкильные группы, такие как метил, этил и трет-бутил; ацильные группы, например, алканоильные группы, такие как ацетил; арилметильные группы, такие как бензил (Bn), п-метоксибензил (PMB), 9-флуоренилметил (Fm), и дифенилметил (бензгидрил, DPM); силильные группы, такие как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS); и т. п.
Соединения по данному изобретению можно получать несколькими способами, известными специалисту в области органического синтеза. Примеры по данному изобретению можно синтезировать с применением способов, описанных ниже, вместе со способами синтеза, известными из уровня техники в области органического химического синтеза, или их вариаций, понятных специалисту в данной области техники. Конкретные способы включают без ограничения те, что описаны ниже.
Все применяемые растворители являются коммерчески доступными. В данном настоящем изобретении используются следующие аббревиатуры: водн. означает водный; HATU означает гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония; EDC означает гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида; m-CPBA означает 3-хлорпероксибензойную кислоту; экв. означает эквивалент; CDI означает карбонилдиимидазол; DCM означает дихлорметан; PE означает петролейный эфир; DIAD означает диизопропилазодикарбоксилат; DMF означает N,N-диметилформамид; DMSO означает диметилсульфоксид; EtOAc означает этилацетат; EtOH означает этанол; MeOH означает метанол; CBz означает карбобензилокси, тип защитной группы для амина; BOC означает трет-бутилоксикарбонил, тип защитной группы для амина; HOAc означает уксусную кислоту; NaCNBH3 означает цианоборгидрид натрия; к. т. означает комнатную температуру; O/N означает в течение ночи; THF означает тетрагидрофуран; Boc2O означает ди-трет-бутилдикарбонат; TFA означает трифторуксусную кислоту; DIPEA означает этилдиизопропиламин; SOCl2 означает тионилхлорид; CS2 означает сероуглерод; TsOH означает п-толуолсульфоновую кислоту; NFSI означает N-фторбензолсульфонимид; NCS означает N-хлорсукцинимид; n-Bu4NF означает фторид тетрабутиламмония; iPrOH означает 2-пропанол; т. пл. означает точку плавления; LDA означает диизопропиламид лития.
Соединения называли либо вручную, либо с применением ChemDraw®, либо с применением каталога названий поставщика в случае, если они являются коммерчески доступными.
Технический эффект
По сравнению с лезинурадом, соединение по настоящему изобретению продемонстрировало более значительную ингибирующую активность in vitro в отношении опосредованной URAT1 транспортировки 14C-мочевой кислоты в клеточной линии HEK293, стабильно трансфицированной геном URAT1 (транспортер мочевой кислоты).
Подробное описание предпочтительного варианта осуществления
Настоящее изобретение будет конкретно описано ниже с помощью вариантов осуществления, но объем настоящего изобретения не ограничивается ими. Настоящее изобретение было подробно описано и также раскрыты варианты осуществления, любую модификацию варианта осуществления без отклонения от сущности настоящего изобретения следует рассматривать как очевидную.
Иллюстративный вариант осуществления 1. Фрагмент BB-1
Figure 00000200
Путь синтеза:
Figure 00000201
Стадия 1. Синтез соединения BB-1-2
К раствору соединения BB-1-1 (50,00 мг, 274,36 мкмоль, 1,00 экв.) в метаноле (5,00 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (1,84 г, 18,76 ммоль, 1,00 мл, 68,38 экв.), и затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. на масляной бане при 80°C. После завершения реакции смесь охлаждали до 15°C и затем экстрагировали с помощью PE (3 мл×7). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным Na2SO4, высушивающее средство отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением соединения BB-1-2 в виде бесцветной прозрачной жидкости (51,20 мг, 260,87 мкмоль, неочищенный продукт). Данные ядерно-магнитного резонанса представлены ниже: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,08 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 4H).
Стадия 2. Синтез соединения BB-1
К раствору соединения BB-1-2 (50,00 мг, 254,75 мкмоль, 1,00 экв.) в уксусной кислоте (5,00 мл) добавляли жидкий бром (48,85 мг, 305,70 мкмоль, 15,76 мкл, 1,20 экв.), и обеспечивали протекание реакции в реакционной смеси в течение 2 ч. при 20°C. После завершения реакции смесь концентрировали для того, чтобы удалить жидкий бром и уксусную кислоту с получением соединения BB-1 в виде желтого твердого вещества (70,10 мг, 254,76 мкмоль, выход 100,00%). Данные ядерно-магнитного резонанса твердого вещества представлены ниже: 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 3,86 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,82-1,70 (m, 4H).
Иллюстративный вариант осуществления 2. Фрагмент BB-2
Figure 00000202
Путь синтеза:
Figure 00000203
Стадия 1. Синтез соединения BB-2
К раствору соединения BB-2-1 (5,0 г, 17,49 ммоль) в метаноле (20 мл) медленно добавляли концентрированную серную кислоту (3,00 мл), а затем реакционную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 12 ч. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, и к остатку добавляли воду (50 мл), и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл x 3). Органические фазы объединяли и промывали с помощью насыщ. водн. NaCl (20 мл), высушивали над безводным Na2SO4, высушивающее средство отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюировали с помощью EtOAc/PE (2-10%) с получением соединения BB-2 (4,8 г, 16,00 ммоль, выход 91,49%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 7,59 (s, 1H), 3,89 (s, 3H).
Иллюстративный вариант осуществления 3. Фрагмент BB-3
Figure 00000204
Путь синтеза:
Figure 00000205
Стадия 1. Синтез соединения BB-3-2
К раствору 3-метилтиофена BB-3-1 (25,00 г, 254,66 ммоль, 1,00 экв.) в уксусной кислоте (250 мл) добавляли N-бромсукцинимид (113,31 г, 636,65 ммоль, 2,50 экв.) при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 3 ч. при комнатной температуре. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, и к остатку добавляли воду (100 мл), и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл x 3). Органические фазы объединяли и последовательно промывали водой (100 мл) и насыщ. водн. NaCl (20 мл), высушивали над безводным Na2SO4, высушивающее средство отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения BB-3-2 (50,00 г, 195,34 ммоль, выход 76,71%) в виде желтого масла, которое можно было применять для следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ: 2,12 (s, 3H) 7,12 (s, 1H).
Стадия 2. Синтез соединения BB-3-3
К раствору соединения BB-3-2 (27,00 г, 105,49 ммоль, 1,00 экв.) в THF (400 мл) добавляли н-BuLi (46,4 мл, 2,5 M, 116,03 ммоль, 1,10 экв.) в н-гексане при -78°C, и после добавления смесь перемешивали в течение еще 1 ч. при -78°C. Смесь барботировали избыточным количеством сухого диоксида углерода до завершения реакции (приблизительно 3 ч.). Реакционную систему гасили водой (100 мл), доводили pH до 3-4 с помощью 1 M раствора хлористоводородной кислоты, и в осадок выпадало большое количество коричневого твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывали, и осадок на фильтре промывали с помощью метил-трет-бутилового эфира (100 мл), и высушивали in vacuo с получением соединения BB-3-3 (16,00 г, 72,38 ммоль, выход 68,61%) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ: 2,17 (s, 3H) 7,54 (s, 1H).
Стадия 3. Синтез соединения BB-3
К раствору соединения BB-3-3 (6,80 г, 30,76 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (100 мл) по каплям добавляли концентрированную серную кислоту (6,03 г, 61,52 ммоль, 2,00 экв.), и затем реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. при 80°C. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, и к остатку добавляли воду (40 мл), и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл x 2). Органические фазы объединяли и последовательно промывали водой (30 мл) и насыщ. водн. NaCl (30 мл), высушивали над безводным Na2SO4, высушивающее средство отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения в виде желтого масла. Желтое масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюировали с помощью EtOAc/PE (5-10%) с получением соединения BB-3 (7,00 г, 29,77 ммоль, выход 96,78%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 2,22 (s, 3H) 3,88 (s, 3H) 7,49 (s, 1H).
Иллюстративный вариант осуществления 4. Фрагмент BB-4
Figure 00000206
Путь синтеза:
Figure 00000207
Стадия 1. Синтез соединения BB-4-2
3-Хлортиофен-BB-4-1 (50,00 г, 421,66 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в CHCl3 (200,00 мл) и уксусной кислоте (200,00 мл), и в смесь добавляли N-бромсукцинимид (75,05 г, 421,66 ммоль, 1,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. при 20°C, нагревали до 100°C и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч., и смесь превращалась из желтой мутной в прозрачную коричневую жидкость. Затем смесь выливали в воду (200 мл), и экстрагировали с помощью DCM (150 мл × 3). Фазы на основе DCM объединяли, промывали с помощью насыщ. водн. Na2CO3 (150 мл) и затем с помощью насыщ. водн. NaCl (100 мл), высушивали над безводным Na2SO4, высушивающее средство отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителей, и получали неочищенный продукт, представляющий собой соединение BB-4-2 (80,00 г, 405,10 ммоль, выход 96,07%), в виде желтого масла, которое можно было применять для следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 7,28 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,89 (d, J=2,0 Гц, 1H).
Стадия 2. Синтез соединения BB-4-3
К раствору соединения BB-4-2 (80,00 г, 405,10 ммоль, 1,00 экв.) и ацетилхлорида (47,70 г, 607,65 ммоль, 1,50 экв.) в безводном DCM (500,00 мл) частями добавляли безводный хлорид алюминия (64,82 г, 486,12 ммоль, 1,20 экв.), и затем реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. при 15°C. После обнаружения завершения реакции при помощи TLC смесь выливали в ледяную воду (500 мл) и экстрагировали с помощью DCM (200 мл × 2). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным Na2SO4, высушивающее средство отфильтровывали, и раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителей, и получали продукт, представляющий собой BB-4-3 (90,00 г, 375,75 ммоль, выход 92,76%), в виде грязно-белого твердого вещества, которое можно было применять для следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ: 8,07 (s, 1H), 2,53 (s, 3H).
Стадия 3. Синтез соединения BB-4-4
Раствор NaOH (327,66 г, 4,10 моль, 10,90 экв.) в воде (500,00 мл) охлаждали до 0°C при перемешивании, и затем в смесь по каплям добавляли жидкий бром (198,16 г, 1,24 моль, 3,30 экв.) с последующим добавлением по каплям соединения BB-4-3 (90,00 г, 375,75 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (500,00 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. при 15°C и затем охлаждали до 0°C, доводили pH до 2-3 с помощью концентрированной хлористоводородной кислоты, и экстрагировали с помощью EtOAc (300 мл × 3). Органические фазы объединяли и высушивали над безводным Na2SO4, высушивающее средство отфильтровывали, и раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителей, и получали бежевое твердое вещество. Бежевое твердое вещество суспендировали с применением PE (300 мл), и затем смесь фильтровали, и осадок на фильтре высушивали in vacuo с получением продукта, представляющего собой BB-4-4 (65,00 г, 269,16 ммоль, выход 71,63%), в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ: 7,72 (s, 1 H).
Стадия 4. Синтез соединения BB-4
К раствору соединения BB-4-4 (40,00 г, 165,64 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (300,00 мл) при перемешивании добавляли по каплям концентрированную серную кислоту (1,62 г, 16,56 ммоль, 0,10 экв.). И затем реакционную смесь нагревали до 100°C, и обеспечивали протекание реакции в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителей, и к остатку добавляли воду (150 мл). Смесь перемешивали для диспергирования продукта и затем фильтровали, осадок на фильтре высушивали с получением продукта, представляющего собой BB-4 (38,00 г, 148,72 ммоль, выход 89,78%), в виде твердого вещества цвета хаки. 1H-ЯМР(400 MГц, DMSO-d6) δ: 7,84 (s, 1H), 3,89-3,81 (m, 3H).
Иллюстративные варианты осуществления 5-9. Фрагменты BB-5-BB-9
Иллюстративные варианты осуществления, перечисленные в таблице ниже, синтезировали в соответствии со стадиями 1-2, приведенными в иллюстративном варианте осуществления 1.
Figure 00000208
Figure 00000209
Вариант осуществления 1. WX001, WX001A, WX001B
Figure 00000210
Путь синтеза:
Figure 00000211
Стадия 1. Синтез соединения WX001-1
К раствору соединения BB-1 (5,00 г, 18,17 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (2,03 г, 23,62 ммоль), трициклогексилфосфина (1,53 г, 5,45 ммоль) и ортофосфата калия (13,89 г, 65,41 ммоль) в толуоле (60 мл) и воде (3 мл) добавляли ацетат палладия (407,93 мг, 1,82 ммоль), и затем нагревали до 80-100°C в атмосфере N2, и перемешивали в течение ночи. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, и осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc (10 мл). Фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюировали с помощью EtOAc/PE(0-20%) с получением целевого соединения WX001-1 (коричневое масло, 3,20 г, выход 74,5%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 3,82 (s, 3H), 3,03-3,01 (m, 2H), 2,70-2,68 (m, 2H), 1,98-1,78 (m, 1H), 1,78-1,76 (m, 4H), 1,08-1,04 (m, 2H), 0,77-0,75 (m, 2H).
Стадия 2. Синтез соединения WX001-2
Раствор соединения WX001-1 (3,20 г, 13,54 ммоль) и NaOH (1,08 г, 27,08 ммоль) в метаноле (40 мл) и воде (40 мл) нагревали до 70-80°C и перемешивали в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток растворяли в воде (50 мл), доводили pH до 3-4 с помощью разбавленной хлористоводородной кислоты (1 M), и в осадок выпадало белое твердое вещество. Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (150 мл × 3). Три органические фазы объединяли и высушивали над безводным Na2SO4, высушивающее средство отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителей и получали целевое соединение WX001-2 (белое твердое вещество, 3,00 г, выход 99,67%). 1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ: 2,89-2,88 (m, 2H), 2,64-2,63 (m, 2H), 2,06-2,03 (m, 1H), 1,73-1,62 (m, 4H), 1,07-1,02 (m, 2H), 0,66-0,63 (m, 2H).
Стадия 3. Синтез соединения WX001-3
Раствор соединения WX001-2 (3,00 г, 13,50 ммоль), дифенилфосфорилазида (5,57 г, 20,25 ммоль) и триметиламина (4,10 г, 40,50 ммоль) в трет-бутаноле (50 мл) нагревали до 80-100°C в атмосфере N2 и перемешивали в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Масляный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюировали с помощью EtOAc/PE (0-20%) с получением целевого соединения WX001-3 (зеленое твердое вещество, 2,50 г, выход 63,11%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 6,29 (brs, 1H), 2,68-2,60 (m, 2H), 2,49-2,36 (m, 2H), 1,87-1,84 (m, 1H), 1,82-1,57 (m, 4H), 1,50 (s, 9H), 0,90-0,86 (m, 2H), 0,66-0,73 (m, 2H).
Стадия 4. Синтез соединения WX001-4
К раствору соединения WX001-3 в EtOAc (20,0 мл) добавляли HCl в EtOAc (4 M, 40,0 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителей, и получали соединение WX001-4 (коричневое твердое вещество, 1,90 г, выход 97,06%), которое можно было применять для следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI масса/заряд: 193,9 [M+H]+.
Стадия 5. Синтез соединения WX001-6
К раствору соединения WX001-4 (690,00 мг, 3,00 ммоль) в DCM (20,00 мл) добавляли изопропилэтиламин (1,16 г, 9,01 ммоль), и смесь охлаждали до 0°C на ледяной бане, и затем добавляли соединение WX001-5 (517,93 мг, 4,50 ммоль), и перемешивали в течение 15 мин. при 0°C. После завершения реакции смесь нагревали до комнатной температуры, гасили с помощью разбавленной хлористоводородной кислоты (1 M, 5 мл). Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным Na2SO4, высушивающее средство отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителей, и получали остаток, представляющий собой целевое соединение WX001-6 (коричневое масло, 700 мг, выход 99,13%), которое можно было применять для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6. Синтез соединения WX001-7
Раствор соединения WX001-6 (700,00 мг, 2,97 ммоль) и гидразингидрата (446,64 мг, 8,92 ммоль) в DMF (10,00 мл) нагревали до 80-100°C и перемешивали в течение 2 ч., и затем добавляли N,N-диметилформамиддиметилацеталь (49,99 мг, 2,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80-100°C в течение ночи. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, и выливали в воду (5 мл), и экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл × 2). Две органические фазы объединяли, высушивали над безводным Na2SO4, высушивающее средство отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителей. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюировали с помощью EtOAc/PE (0-50%) с получением целевого соединения WX001-7 (оранжевое масло, 90,00 мг, выход 10,92%). MS-ESI масса/заряд: 277,9 [M+H]+.
Стадия 7. Синтез соединения WX001-9
Раствор соединения WX001-7 (10,00 мг, 36,05 мкмоль), сложного метилового эфира бромуксусной кислоты и WX001-8 (6,62 мг, 39,65 мкмоль) и карбоната калия (5,48 мг, 39,65 мкмоль) в DMF (3,00 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разделяли с помощью препаративной HPLC с получением целевого соединения WX001-9 (соединение, представляющее собой сложный метиловый эфир, являющийся продуктом переэтерификации) (5,00 мг, выход 38,16%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,15 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,72-2,69 (m, 2H), 2,38-2,37 (m, 2H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,79-1,67 (m, 4H), 1,04-1,01 (m, 2H), 0,71-0,67 (m, 2H). MS-ESI масса/заряд: 349,9 [M+H]+.
Стадия 8. Синтез соединения WX001-10
К раствору соединения WX001-9 (25,00 мг, 68,78 мкмоль) в ацетонитриле (5,00 мл) при комнатной температуре добавляли пиридин (6,53 мг, 82,54 мкмоль), смесь охлаждали до 0°C на ледяной бане, и затем по каплям добавляли жидкий бром (32,98 мг, 206,34 мкмоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. при 20°C. После нагревания реакционной смеси до комнатной температуры смесь гасили с помощью насыщ. водн. бисульфита натрия (1 мл) и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителей. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюировали с помощью EtOAc/PE (0%-75%) с получением целевого соединения WX001-10 (бесцветное масло, 10,00 мг, выход 32,86%). MS-ESI масса/заряд: 442,0 [M+H]+, 444,0 [M+H+2]+.
Стадия 9. Синтез соединения WX001
Раствор соединения WX001-10 (10,00 мг, 22,60 мкмоль) в этаноле (1,00 мл), THF (1,00 мл) и воде (1,00 мл) охлаждали до 0°C на ледяной бане, и затем добавляли LiOH (649,52 мкг, 27,12 мкмоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при 0°C. После завершения реакции pH смеси доводили до 3-4 с помощью разбавленной хлористоводородной кислоты (1 M) при 0°C, и затем концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителей. Остаток разделяли с помощью препаративной HPLC с получением целевого соединения WX001 (1,40 мг, выход 14,95%). 1H ЯМР (400 MГц, метанол-d4) δ: 4,12-4,01 (m, 2H), 2,77-2,75 (m, 2H), 2,33-2,09 (m, 2H), 2,07-2,06 (m, 1H), 1,84-1,75 (m, 4H), 1,10-1,08 (m, 2H), 0,73-0,70 (m, 2H). MS-ESI масса/заряд: 413,9 [M+H]+, 415,9 [M+H+2]+.
Стадия 10. Синтез соединений WX001A и WX001B
Соединение WX001 отделяли с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии с получением ротамеров WX001A и WX001B, время удерживания которых составляло 4,409 мин. и 4,599 мин. соответственно, и соотношение составляло 1:1 (условия разделения: колонка: Chiralpak AD-3 150 × 4,6 мм, I.D. 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% DEA); градиент: от 5% до 40% B за 5,0 мин. и удержание 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин.; расход: 2,5 мл/мин.; температура колонки: 35°C; длина волны: 220 нм).
Вариант осуществления 2. WX002
Figure 00000212
Путь синтеза:
Figure 00000213
Стадия 1. Синтез соединения WX002
Раствор соединения WX001-9 (14,00 мг, 38,51 мкмоль) в этаноле (1,00 мл), THF (1,00 мл) и воде (1,00 мл) охлаждали до 0°C на ледяной бане, и затем добавляли LiOH·H2O (1,11 мг, 46,21 мкмоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. при 0°C. После завершения реакции pH смеси доводили до 6-7 с помощью разбавленной хлористоводородной кислоты (1 M) при 0°C, и затем концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителей. Остаток разделяли с помощью препаративной HPLC с получением целевого соединения WX002 (2,90 мг, выход 22,45%). 1H ЯМР (400 MГц, метанол-d4) δ: 9,04 (s, 1H) 4,15-4,09 (m, 2H), 2,78-2,75 (m, 2H), 2,46-2,45 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,83-1,75 (m, 4H), 1,09-1,06 (m, 2H), 0,72-0,68 (m, 2H). MS-ESI масса/заряд: 335,9 [M+H]+.
Варианты осуществления, перечисленные в таблице ниже, синтезировали в соответствии со стадиями 1-10, приведенными в варианте осуществления 1. Структуры в таблице представляют собой их возможные ротамеры и хиральные изомеры.
Таблица 1
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Варианты осуществления, перечисленные в таблице ниже, синтезировали в соответствии со стадиями 1-7, представленными в варианте осуществления 1, и стадией 1, представленной в варианте осуществления 2. Структуры в таблице представляют собой их возможные ротамеры и хиральные изомеры.
Таблица 2
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000228
Figure 00000229
Варианты осуществления, перечисленные в таблице ниже, синтезировали в соответствии со стадиями 1-7, представленными в варианте осуществления 1. Структуры в таблице представляют собой их возможные ротамеры и хиральные изомеры.
Таблица 3
Figure 00000230
Figure 00000231
Обобщенные данные ЯМР и MS по всем вариантам осуществления
Таблица 4
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000241
Испытания варианта осуществления 1: оценка in vitro
Цель эксперимента
Определение значения IC50 ингибирующей активности соединения в отношении реабсорбции мочевой кислоты клеточной линией HEK293, стабильно трансфицированной геном URAT-1 (транспортер мочевой кислоты).
Введение
Подагра представляет собой прогрессирующее заболевание, индуцируемое аномальным повышением уровня содержания мочевой кислоты в крови. Ген URAT-1 кодирует транспортер мочевой кислоты, присутствующий в почечных канальцах. Низкомолекулярные соединения могут способствовать выведению мочевой кислоты путем ингибирования функции данного белка, тем самым предотвращая приступы подагры.
Материалы, применяемые для осуществления эксперимента
Клеточная линия URAT-1 (HEK293): клеточная линия HEK293, стабильно трансфицированная геном URAT-1.
Среда для культивирования клеток: культуральная среда DMEM с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS), 1% пирувата натрия и 300 мкл/мл G418.
Буферный раствор HBSS.
0,1 M раствор NaOH.
Раствор мочевой кислоты, меченой 14C.
CO2-инкубатор.
Жидкостной сцинтилляционный счетчик Tri-Carb.
Экспериментальная процедура и методика
Посев клеток:
1) из культуры клеток отсасывали супернатант, и клетки промывали с помощью 10 мл PBS;
2) в промытую колбу с культурой клеток добавляли предварительно нагретый трипсин, и колбу с культурой клеток поворачивали, чтобы трипсин равномерно покрыл дно колбы;
3) в каждой колбе T150 клетки суспендировали с помощью 10-15 мл культуральной среды, отбирали 0,1 мл клеточной суспензии, и разбавляли ее двумя объемами раствора трипанового синего для подсчета клеток;
4) клетки разбавляли культуральной средой до 2,5×105/мл, и разбавленные клетки вносили в 24-луночный планшет, покрытый коллагеном из сухожилий крысиного хвоста (800 мкл/лунка, 2×105 клеток/лунка). Планшет инкубировали в течение ночи при 37°C в CO2-инкубаторе при 5% CO2.
Получение клеток:
1) клетки высевали в 24-луночный планшет, и супернатант удаляли через 16-18 ч. Клетки промывали дважды с применением 600 мкл буфера HBSS;
2) буфер HBSS удаляли, и в каждую лунку снова добавляли по 180 мкл буфера HBSS.
Получение, разбавление и отбор образцов раствора соединения:
1) соединения растворяли в 100% DMSO и разбавляли путем 3-кратного разведения с получением 6 точек концентрации или путем 10-кратного разведения с получением 2 точек концентрации, при этом наивысшая исходная концентрация составляла 50 мМ;
2) для получения 25-кратного разведения 5 мкл раствора на основе DMSO со стадии 1) переносили в 120 мкл буфера HBSS;
3) 10 мкл разбавленного раствора со стадии 2) вносили в 24-луночный планшет, и планшет инкубировали в течение 15 мин. при 37°C в CO2-инкубаторе при 5 % CO2. Конечная концентрация DMSO составила 0,2%. Контрольная лунка содержала 0,2% DMSO без соединения.
Проведение испытания:
Меченую 14C мочевую кислоту разбавляли и добавляли в планшет, и конечная концентрация составляла 50 мкм. Планшет инкубировали в течение 10 мин при 37°C в CO2-инкубаторе при 5% CO2. После удаления супернатанта клетки дважды промывали буфером HBSS. Клетки лизировали с помощью 0,1 M NaOH. И затем раствор клеточного лизата собирали в пробирку для измерения сцинтилляции в жидкости и добавляли раствор для измерения сцинтилляции в жидкости. Сигнал считывали с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика Tri-Carb.
e) Анализ данных:
Ингибирование URAT-1 в результате обработки соединениями анализировали путем расчета процента ингибирования. Для получения значений IC50 осуществляли нелинейный регрессионный анализ данных процента ингибирования (inh%) с применением программного обеспечения GraphPad Prism. Результаты эксперимента приведены в таблице 5.
Таблица 5. Результаты испытаний всех вариантов осуществления в отношении ингибирования URAT-1
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
A<2 мкМ; 2 мкМ≤B≤20 мкМ; C>20 мкМ.
Заключение: соединения по настоящему изобретению продемонстрировали значительную ингибирующую активность в отношении URAT-1.

Claims (45)

1. Соединение, представленное формулой (I), его фармацевтически приемлемая соль, (R)- или (S)-энантиомер,
Figure 00000245
,
где
T выбран из N;
R1 выбран из H или C1-6алкила;
каждый из R2, R3 независимо выбран из H, C1-6алкила или фенила;
или R2 и R3 соединены между собой с образованием C3-6циклоалкила;
R4 выбран из H, F, Cl, Br, I или C1-3алкила;
R5 выбран из H;
R6 выбран из H, F, Cl, Br, I или C1-3алкила;
или R5 и R6 соединены между собой с образованием C3-6циклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R; при этом количество гетероатомов в 5-6-членном гетероциклоалкиле выбрано из 1-3, при этом гетероатом представляет собой О;
L выбран из одинарной связи, -C(=O)NH-;
L1 выбран из одинарной связи, -NH-;
R7 выбран из H или выбран из группы, состоящей из C3-6циклоалкила, фенила и 5-6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R; при этом количество гетероатомов в 5-6-членном гетероариле выбрано из 1-3, при этом гетероатом представляет собой N;
R выбран из F, Cl, Br, I, OH, N,N’-ди(C1-2 алкил)амино, C1-3 алкил-NH-, C1-3 алкил-O-, C1-3 алкил-S(=O)2-, или C1-6алкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 R’;
R’ выбран из F, Cl, Br или I;
и фрагмент
Figure 00000246
выбран из
Figure 00000247
.
2. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль, (R)- или (S)-энантиомер по п. 1, где R выбран из F, Cl, Br, I, OH, NH(CH3), N(CH3)2, OCH3, -S(=O)2CH3 или C1-4алкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 R’.
3. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль, (R)- или (S)-энантиомер по п. 2, где R выбран из F, Cl, Br, I, OH, Me, CF3, Et, NH(CH3), N(CH3)2,
Figure 00000248
,
Figure 00000249
,
Figure 00000250
.
4. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль, (R)- или (S)-энантиомер по п. 1, где R1 выбран из H, Me, Et.
5. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль, (R)- или (S)-энантиомер по п. 1, где каждый из R2, R3 независимо выбран из H, C1-3алкила или фенила.
6. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль, (R)- или (S)-энантиомер по п. 5, где каждый из R2, R3 независимо выбран из H, Me, Et,
Figure 00000251
,
Figure 00000252
.
7. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль, (R)- или (S)-энантиомер по п. 1, где R2 и R3 соединены между собой с образованием C4-5циклоалкила.
8. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль, (R)- или (S)-энантиомер по п. 1, где R2 и R3 соединены между собой и фрагмент
Figure 00000253
выбран из
Figure 00000254
,
Figure 00000255
.
9. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль, (R)- или (S)-энантиомер по п. 1, где R6 выбран из H, F, Cl, Br, I, Me, Et.
10. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль, (R)- или (S)-энантиомер по п. 1, где R5 и R6 соединены между собой и фрагмент
Figure 00000256
выбран из
Figure 00000257
11. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль, (R)- или (S)-энантиомер по п. 1, где R7 выбран из H, C3-6циклоалкила, фенила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиридила или пиримидила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.
12. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль, (R)- или (S)-энантиомер по п. 11, где R7 выбран из H,
Figure 00000258
каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.
13. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль, (R)- или (S)-энантиомер по п. 12, где R7 выбран из H,
Figure 00000259
Figure 00000260
14. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль, (R)- или (S)-энантиомер по п. 1, где фрагмент -L-R7 выбран из H,
Figure 00000261
,
Figure 00000262
,
Figure 00000263
,
Figure 00000264
15. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль, (R)- или (S)-энантиомер по п. 1, где R4 выбран из F, Cl, Br, I, Me, Et, н-пропила, изопропила.
16. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль, (R)- или (S)-энантиомер по п. 1, которые выбраны из
Figure 00000265
,
Figure 00000266
,
Figure 00000267
,
Figure 00000268
,
Figure 00000269
,
Figure 00000270
,
где
n выбран из 0, 1, 2 или 3;
R6’ выбран из H, F, Cl, Br, I, Et, н-пропила, изопропила;
R1, R2, R3, R4, R7, T, L, L1 определены в п. 1.
17. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000276
18. Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения гиперурикемии и/или подагрического артрита, содержащая соединение, его фармацевтически приемлемую соль, (R)- или (S)-энантиомер по любому из пп. 1-17, а также одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
19. Способ ингибирования URAT1 у субъекта, нуждающегося в этом, включающий: введение субъекту эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли, (R)- или (S)-энантиомера по любому из пп. 1-17.
RU2018144818A 2016-05-23 2017-05-23 Тиофеновое соединение, способ его получения и его фармацевтическое применение RU2709473C9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610343321 2016-05-23
CN201610343321.0 2016-05-23
PCT/CN2017/085458 WO2017202291A1 (zh) 2016-05-23 2017-05-23 噻吩化合物及其合成方法和其在医药上的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2709473C1 true RU2709473C1 (ru) 2019-12-18
RU2709473C9 RU2709473C9 (ru) 2020-06-16

Family

ID=60411095

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018144818A RU2709473C9 (ru) 2016-05-23 2017-05-23 Тиофеновое соединение, способ его получения и его фармацевтическое применение

Country Status (12)

Country Link
US (1) US10829483B2 (ru)
EP (1) EP3466946B1 (ru)
JP (1) JP6724246B2 (ru)
KR (1) KR102244216B1 (ru)
CN (1) CN109790155B (ru)
AU (1) AU2017270858B2 (ru)
CA (1) CA3025078C (ru)
ES (1) ES2961901T3 (ru)
MX (1) MX2018014374A (ru)
NZ (1) NZ749427A (ru)
RU (1) RU2709473C9 (ru)
WO (1) WO2017202291A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2015371308A1 (en) 2014-12-23 2017-08-03 Intellectual Property Associates, Llc Methods and formulations for transdermal administration
US20190083527A1 (en) 2017-09-15 2019-03-21 Ampersand Biopharmaceuticals, Inc. Method of administration and treatment
CA3083295C (en) * 2017-11-23 2021-05-04 Medshine Discovery Inc. Crystal form of urat1 inhibitor, and preparation method therefor
CN111943957B (zh) * 2019-05-17 2023-01-06 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
US20230322703A1 (en) * 2019-10-30 2023-10-12 Dongbao Purple Star (Hangzhou) Biopharmaceutical Co., Ltd. Thiophene derivatives as xanthine oxidase inhibitors and application thereof
KR20220119651A (ko) 2019-12-20 2022-08-30 바이엘 악티엔게젤샤프트 치환된 티오펜 카르복스아미드, 티오펜 카르복실산 및 그의 유도체
CN113368067A (zh) * 2020-07-23 2021-09-10 太阳升(亳州)生物医药科技有限公司 制备用于降低血液尿酸水平的口服药物片剂的方法
CN113368032A (zh) * 2020-07-23 2021-09-10 太阳升(亳州)生物医药科技有限公司 药物组合物、口服固体制剂及其制备方法和用途
CN113368073A (zh) * 2020-07-23 2021-09-10 太阳升(亳州)生物医药科技有限公司 制备用于降低血液尿酸水平的药物制剂的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012050589A1 (en) * 2010-10-15 2012-04-19 Ardea Biosciences, Inc. Methods for treating hyperuricemia and related diseases
RU2477274C2 (ru) * 2007-04-11 2013-03-10 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное (аза)индола и его применение в лечебных целях
CN105399694A (zh) * 2015-12-11 2016-03-16 浙江京新药业股份有限公司 药物Lesinurad轴手性对映体
EA023500B1 (ru) * 2008-09-04 2016-06-30 Ардеа Биосайнсиз, Инк. Соединения, композиции и способы их применения для коррекции уровня мочевой кислоты
WO2016150255A1 (zh) * 2015-03-24 2016-09-29 上海璎黎药业有限公司 稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2217577T1 (sl) 2007-11-27 2014-11-28 Ardea Biosciences, Inc. Nove spojine in sestavki ter metode uporabe
EP3339302A1 (en) 2012-11-14 2018-06-27 Teijin Pharma Limited Pyridine derivative

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2477274C2 (ru) * 2007-04-11 2013-03-10 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное (аза)индола и его применение в лечебных целях
EA023500B1 (ru) * 2008-09-04 2016-06-30 Ардеа Биосайнсиз, Инк. Соединения, композиции и способы их применения для коррекции уровня мочевой кислоты
WO2012050589A1 (en) * 2010-10-15 2012-04-19 Ardea Biosciences, Inc. Methods for treating hyperuricemia and related diseases
WO2016150255A1 (zh) * 2015-03-24 2016-09-29 上海璎黎药业有限公司 稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
CN105399694A (zh) * 2015-12-11 2016-03-16 浙江京新药业股份有限公司 药物Lesinurad轴手性对映体

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
БД REGISTRY [онлайн] *
БД REGISTRY [онлайн] RN 1506308-08-2, 29.12.2013 Найдено в STN *
БД REGISTRY [онлайн] RN 1506948-73-7, 30.12.2013 Найдено в STN *
БД REGISTRY [онлайн] RN 1516744-39-0, 10.01.2014 Найдено в STN *
БД REGISTRY [онлайн] RN 1517276-53-7, 12.01.2014 Найдено в STN *
БД REGISTRY [онлайн] RN 1866384-17-9, 15.02.2016 Найдено в STN *
Найдено в STN. *
Найдено в STN. БД REGISTRY [онлайн] *

Also Published As

Publication number Publication date
JP6724246B2 (ja) 2020-07-15
CA3025078A1 (en) 2017-11-30
CA3025078C (en) 2021-04-13
EP3466946A4 (en) 2019-11-06
NZ749427A (en) 2019-11-29
WO2017202291A1 (zh) 2017-11-30
KR102244216B1 (ko) 2021-04-26
CN109790155A (zh) 2019-05-21
RU2709473C9 (ru) 2020-06-16
MX2018014374A (es) 2019-05-20
AU2017270858B2 (en) 2019-09-19
BR112018074027A2 (pt) 2019-02-26
JP2019519606A (ja) 2019-07-11
EP3466946A1 (en) 2019-04-10
ES2961901T3 (es) 2024-03-14
EP3466946B1 (en) 2023-08-30
US10829483B2 (en) 2020-11-10
CN109790155B (zh) 2022-02-18
KR20190009377A (ko) 2019-01-28
US20200140423A1 (en) 2020-05-07
AU2017270858A1 (en) 2019-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2709473C1 (ru) Тиофеновое соединение, способ его получения и его фармацевтическое применение
CA3050346C (en) Pyridine derivative as ask1 inhibitor and preparation method and use thereof
US11339147B2 (en) Lactam compound as FXR receptor agonist
AU2017251555B2 (en) Pyridone derivative comprising heteroatomic ring butane substituent, for treating fibrosis and inflammatory diseases
JP6836693B2 (ja) Ａ２ａ受容体アンタゴニストとしての縮合環誘導体
BR112018075736B1 (pt) Composto de amida alfa e beta insaturado derivado de benzotriazol usado como inibidor de tgf-betar1
KR101959578B1 (ko) 하전된 가교제의 제조방법
AU2023209523A1 (en) Aromatic fused ring nav1.8 inhibitor, and use thereof
KR20170067728A (ko) 아미노설포닐계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도
JP6951418B2 (ja) 抗ｈｃｍｖウイルス化合物
BR112018074027B1 (pt) Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e uso dos mesmos
WO2023111990A1 (en) Selective phd1 inhibitor compounds, compositions, and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20210303