RU2477274C2

RU2477274C2 - Производное (аза)индола и его применение в лечебных целях

Info

Publication number: RU2477274C2
Application number: RU2009141614/04A
Authority: RU
Inventors: Казуо СИМИЗУ; Ясуси ТАКИГАВА; Хидеки ФУДЗИКУРА; Масато ИИЗУКА; Масахиро ХИРАТОТИ; Норихико КИКУТИ
Original assignee: Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 2007-04-11
Filing date: 2008-04-10
Publication date: 2013-03-10
Also published as: AU2008239017A1; PL2133332T3; SI2133332T1; BRPI0810524B1; EP2402314B1; US8993616B2; RU2009141614A; US20130252955A1; CY1114647T1; BRPI0810524A2; MX337527B; AU2008239017B2; EP2133332B1; US20110230454A1; CN101679251B; US20100056521A1; HRP20130900T1; HK1140197A1; CN101679251A; WO2008126898A1

Abstract

Изобретение относится к производным (аза)индола формулы I,

где значения Т, X¹-X³, R¹, Q, Y, J приведены в пункте 1 формулы. Соединения обладают ингибирующим действием по отношению к ксантиноксидазе, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из гиперурикемии, подагрического узла, подагрического артрита, заболевания почек, связанного с гиперурикемией и почечнокаменной болезни. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 62 табл., 332 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным азаиндола, применяемым в качестве лекарственных средств.

Более конкретно настоящее изобретение относится к производным азаиндола, обладающим ингибирующим действием по отношению к ксантиноксидазе и применяемым в качестве веществ для предотвращения или лечения заболевания, связанного с отклонением от нормы уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, их пролекарствам или их фармацевтически приемлемым солям.

Уровень техники

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пурина в организме человека. У многих млекопитающих в отличие от человека мочевая кислота далее разлагается под действием уратоксидазы (уриказы) в печени до аллантоина, который выводится через почки. У человека главным путем вывода мочевой кислоты являются почки, через которые около двух третьих мочевой кислоты выводится с мочой. Оставшееся количество выводится с калом. При избыточном продуцировании или пониженном выводе мочевой кислоты возникает гиперурикемия. Различают три типа гиперурикемии - с избыточным продуцированием мочевой кислоты, с недостаточным выведением мочевой кислоты и смешанного типа. Эта классификация гиперурикемии является клинически важной. Для того чтобы снизить нежелательные действия терапевтических средств, их выбирают в соответствии с каждым классом (например, смотрите ссылку на непатентный документ 1).

При гиперурикемии с избыточным продуцированием мочевой кислоты повышается выделение мочевой кислоты с мочой, и когда выделение мочевой кислоты с мочой дополнительно повышается в результате использования средства, способствующего выведению мочевой кислоты, возможно развитие в качестве осложнения почечнокаменной болезни. Поэтому, в основном, при избыточном продуцировании мочевой кислоты применяют аллопуринол, ингибитор продуцирования мочевой кислоты (или иногда называемый ингибитором синтеза мочевой кислоты, в тексте заявки называемый "ингибитором продуцирования мочевой кислоты").

Мочевая кислота образуется из пуриновых тел, которые образуются из принимаемой пищи и, в конце концов, эндогенно синтезируются в результате окисления ксантина с помощью ксантиноксидазы. Аллопуринол разработан в качестве ингибитора ксантиноксидазы и используется в медицинской практике в качестве единственного ингибитора продуцирования мочевой кислоты. Несмотря на то, что, как сообщается, аллопуринол является эффективным при гиперурикемии и различных заболеваниях, вызываемых гиперурикемией, однако также сообщалось о тяжелых отрицательных действиях, таких как синдром отравления (аллергические васкулиты), синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, анапластическая анемия, нарушение функции печени и другие подобные осложнения (например, смотрите ссылку на непатентный документ 2). В качестве одной из причин было отмечено, что аллопуринол имеет структуру, сходную с нуклеиновой кислотой, и ингибирует путь метаболизма пиримидина (например, смотрите ссылку на непатентный документ 3).

С другой стороны, при гиперурикемии с недостаточным выведением мочевой кислоты, вывод мочевой кислоты понижается. Было сообщено, что при применении аллопуринола, который превращается в процессе обмена веществ в оксипуринол, который выводится через почки по такому же механизму, как и в случае мочевой кислоты, вывод оксипуринола также понижается, что повышает частоту возникновения заболеваний печени (например, смотрите ссылку на непатентный документ 4). Поэтому при недостаточном выводе мочевой кислоты, в основном, применяют средства, способствующие выведению мочевой кислоты, такие как пробенецид, бензбромарон и другие подобные лекарственные средства. Однако эти средства, способствующие выведению мочевой кислоты, оказывают также и отрицательные эффекты, такие как желудочно-кишечные заболевания, почечнокаменная болезнь и другие подобные заболевания. В частности, известно, что в случае страдающих аллергией пациентов бензбромарон может вызывать скоротечный гепатит (например, смотрите ссылку на непатентный документ 5).

Таким образом, отмечается, что как существующий ингибитор продуцирования мочевой кислоты, так и средство, способствующее выведению мочевой кислоты, имеют ограничения у пациентов к применению или тяжелые отрицательные эффекты. Поэтому является желательной разработка удобного для применения средства для лечения гиперурикемии.

Мочевая кислота выводится из организма, в основном, почками, и к настоящему времени в ряде экспериментов исследована динамика уратов в почках с использованием мембранных везикул щеточной каемки (BBMV), полученных из коркового вещества почки (например, смотрите ссылку на непатентные документы 6 и 7). Известно, что в организме человека мочевая кислота свободно проходит через почечные клубочки, и существуют механизмы реабсорбции и выделения мочевой кислоты в проксимальный каналец (например, смотрите ссылку на непатентный документ 8).

В последние годы был идентифицирован ген (SLC22A12), кодирующий переносчик уратов в почках человека (например, смотрите ссылку на непатентный документ 9). Переносчик, кодируемый этим геном (переносчик уратов 1, обозначаемый в тексте заявки как "URAT1"), является 12-трансмембранной молекулой, принадлежащей к семейству OAT. URAT1 mRNA специфически экспрессируется в почках, и наблюдается локализация URAT1 в верхней стенке проксимального канальца на срезе ткани почек человека. В эксперименте при использовании системы для экспрессии ооцитов xenopus был показан захват мочевой кислоты посредством URAT1. Кроме того, было показано, что захваченная мочевая кислота транспортируется путем обмена с органическими анионами, такими как молочная кислота, пиразинкарбоновая кислота (PZA), никотиновая кислота и другие подобные кислоты, и захват мочевой кислоты посредством URAT1 ингибируется средствами, способствующими выведению мочевой кислоты, пробенецидом и бензбромароном. Таким образом, как ожидалось, на основании эксперимента с использованием мембранных везикул было выдвинуто убедительное предположение, что URAT1 осуществляет обмен урат/анион. А именно, было показано, что URAT1 является транспортером, который играет важную роль в реабсорбции мочевой кислоты в почках (например, смотрите ссылку на непатентный документ 9).

Кроме того, стала очевидной связь между URAT1 и заболеваниями. Идиопатическая почечная гипоурикемия является заболеванием, при котором повышается выведение мочевой кислоты вследствие нарушенной динамики уратов в почках и уровень мочевой кислоты в сыворотке крови становится низким. Известно, что заболевание часто связано с мочекаменной болезнью или острой почечной недостаточностью после физической нагрузки. URAT1 идентифицировали как ген, вызывающий почечную гипоурикемию (например, смотрите ссылку на непатентный документ 9). Эти факты также позволяют выдвинуть убедительное предположение, что URAT1 отвечает за регулирование уровня мочевой кислоты в крови.

Поэтому вещество, обладающее ингибирующим действием по отношению к URAT1, может применяться в качестве средства для лечения и предотвращения заболеваний, связанных с высокими уровнями мочевой кислоты в крови, то есть гиперурикемии, подагрических узлов, подагрического артрита, заболевания почек, связанного с гиперурикемией, почечнокаменной болезни или других подобных заболеваний.

Сообщалось, что при лечении гиперурикемии комбинация аллопуринола, ингибитора продуцирования мочевой кислоты и средства, обладающего активностью по выведению мочевой кислоты, понижает уровень мочевой кислоты в сыворотке крови более сильно, чем использование только одного аллопуринола (например, смотрите ссылку на непатентные документы 10 и 11). Поэтому, когда лечение при помощи только одного имеющегося средства не может обеспечить достаточного действия, более высокий терапевтический эффект можно ожидать в результате использования комбинации ингибитора продуцирования мочевой кислоты и средства, способствующего выведению мочевой кислоты. Кроме того, считают, что, так как выведение мочевой кислоты с мочой может быть понижено путем снижения уровня мочевой кислоты в крови, то при гиперурикемии с недостаточным выведением мочевой кислоты может быть уменьшен риск почечнокаменной болезни, вызываемой монотерапией с помощью средства, способствующего выведению мочевой кислоты. Кроме того, ожидается высокий терапевтический эффект при гиперурикемии смешанного типа. Таким образом, можно ожидать, что средство, обладающее как ингибирующим действием по отношению к продуцированию мочевой кислоты, так и активностью по отношению к выведению мочевой кислоты, будет чрезвычайно эффективным средством для предотвращения и лечения гиперурикемии или другого подобного заболевания.

В качестве соединения, обладающего как ингибирующим действием по отношению к ксантиноксидазе, так и ингибирующим действием по отношению к URAT1, известен природный продукт морин (смотрите ссылку на непатентный документ 12). Кроме того, в качестве соединения, обладающего активностью по выведению мочевой кислоты, известны биарильные или диарильные эфирные соединения (смотрите ссылку на патентный документ 1).

Сообщалось, что производные 1-фенилиндола обладают ингибирующим действием при дифференциации стволовых клеток (смотрите ссылки на патентные документы 2-4). Кроме того, сообщалось, что производное 1-пиримидининдола обладает ингибирующим действием в отношении натриевого канала (смотрите ссылку на патентный документ 5). Однако производное азаиндола настоящего изобретения имеет отличную структуру от соединений, описанных в упомянутых выше публикациях, и в них ничего не описано и ничего не предполагается по поводу того, что они обладают ингибирующим действием по отношению к ксантиноксидазе или что их можно использовать для предотвращения или лечения заболевания, связанного с отклонением от нормального уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, такого как подагра, гиперурикемия или другого подобного заболевания.

Патентный документ 1: Tokkai 2000-001431 (JPA2000-001431)

Патентный документ 2: WO 2005/007838 описание

Патентный документ 3: Tokkai 2006-180763 (JPA2006-180763)

Патентный документ 4: Tokkai 2006-204292 (JPA2006-204292)

Патентный документ 5: WO 2005/003099 описание

Непатентный документ 1: Atsuo Taniguchi and 1 person, Modern Physician, 2004, Vol.24, No.8, pp.1309-1312

Непатентный документ 2: Kazuhide Ogino and 2 persons, Nihon Rinsho (Japan Clinical), 2003, Vol.61, Extra edition 1, pp.197-201

Непатентный документ 3: Hideki Horiuchi and 6 persons, Life Science, 2000, Vol.66, No.21, pp.2051-2070

Непатентный документ 4: Hisashi Yamanaka and 2 persons, Konyosankessyo to Tsufu (Hyperuricemia and gout), issued by Medical Review Co., 1994, Vol.2, No.1, pp.103-111

Непатентный документ 5: edited by Konyosankessyo, tsufu no Chiryo guideline sakuseiiinkai (The Committee establishing a guideline for the treatment of hyperuricemia and gout), The guideline for the treatment of hyperuricemia and gout, Edition 1, issued by Nihon tsuhu kakusan taisya gakkai (Japanese society of gout and nucleic acid metabolism), 2002, pp.32-33

Непатентный документ 6: Francoise Roch-Ramel and 2 persons, Am. J. Physiol., 1994, Vol.266 (Renal Fluid Electrolyte Physiol., Vol.35), F797-F805

Непатентный документ 7: Francoise Roch-Ramel and 2 persons, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, Vol.280, pp.839-845

Непатентный документ 8: Hiroaki Kimura and 3 persons, Nihon rinsyo (Japan Clinical), 2003, Vol.61, Extra Edition 1, pp.119-123

Непатентный документ 9: Atsushi Enomoto and 18 persons, Nature, 2002, Vol.417, pp.447-452

Непатентный документ 10: S Takahashi and 5 persons, Ann. Rheum. Dis., 2003, Vol.62, pp.572-575

Непатентный документ 11: M. D. Feher and 4 persons, Rheumatology, 2003, Vol.42, pp.321-325

Непатентный документ 12: Zhifeng Yu and 2 persons, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006, Vol.316, pp.169-175

Описание изобретения

Задача, решаемая изобретением

Настоящее изобретение предлагает средство для предотвращения или лечения заболевания, связанного с отклонением от нормы уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, которое обладает ингибирующим действием по отношению к продуцированию мочевой кислоты.

Способы решения задачи

Авторы настоящего изобретения ставили перед собой задачу решить упомянутую выше проблему. В результате было обнаружено, что производные азаиндола, представленные следующей общей формулой (I), проявляют сильное ингибирующее действие по отношению к ксантиноксидазе и чрезвычайно понижают уровни мочевой кислоты в сыворотке крови, и поэтому они могут применяться в качестве средства для предотвращения или лечения заболевания, связанного с отклонением от нормы уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, благодаря чему и было создано настоящее изобретение.

А именно, настоящее изобретение относится к:

[1] производному азаиндола, представленному общей формулой:

где T представляет нитро, циано или трифторметил;

кольцо J представляет арильное кольцо или гетероарильное кольцо;

Q представляет карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, моно(ди)(низший алкил)карбамоил, сульфо, сульфамоил или 5-тетразолил;

Y представляет атом водорода, гидроксил, амино, атом галогена, нитро, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкокси, при условии, что два или более Y необязательно присутствуют в кольце J, и эти Y являются необязательно одинаковыми или отличаются друг от друга;

X¹, X² и X³ независимо представляют CR² или N при условии, что все X¹, X² и X³ не представляют одновременно N, и когда присутствуют два или более R², эти R² являются необязательно одинаковыми или отличаются друг от друга; и

R¹ и R² независимо представляют атом галогена, циано, перфтор(низший алкил), -A^A, -A-D-E-G или -N(-D-E-G)₂, при условии, что два (-D-E-G) необязательно отличаются друг от друга;

в формуле A^A представляет атом водорода, гидрокси, тиол, -CHO, карбокси, -CONHR³, -NHR³, -N(R³)CHO, -N(R³)CONHR⁴ или -SO₂NHR³;

A представляет одинарную связь, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R³)-, -SO₂-, -SO₂N(R³)-, -N(R³)-, -N(R³)CO-, -N(R³)COO-, -N(R³)SO₂- или -N(R³)CONR⁴-, где R³ и R⁴ независимо представляют атом водорода или низший алкил;

D представляет необязательно замещенный низший алкилен, необязательно замещенный низший алкенилен, необязательно замещенный низший алкинилен, необязательно замещенный циклоалкилен, необязательно замещенный гетероциклоалкилен, необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен при условии, что D необязательно дополнительно замещен -E-G;

E представляет одинарную связь, -O-, -N(R⁵)-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R⁵)-, -SO₂-, -SO₂N(R⁵)-, -N(R⁵)CO-, -N(R⁵)COO-, -N(R⁵)SO₂- или -N(R⁵)CON(R⁶)- при условии, что R⁵ и R⁶ независимо представляют атом водорода или низший алкил; и

G представляет атом водорода, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил(низший алкил), необязательно замещенный гетероциклоалкил(низший алкил), необязательно замещенный арил(низший алкил) или необязательно замещенный гетероарил(низший алкил), при условии, что когда G является атомом водорода, E является одинарной связью, -O-, -N(R⁵)-, -S-, -COO-, -CON(R⁵)-, -N(R⁵)CO-, -N(R⁵)CON(R⁶)- или -SO₂N(R⁵)-, или G необязательно связан вместе с R⁵ и R⁶ с образованием кольца, или при условии, что когда присутствуют R¹ и R² или два R², связанные с соседними атомами, эти R¹ и R² или два R² необязательно связаны вместе с образованием кольца;

или соответственно к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[2] производному азаиндола, описанному в приведенном выше пункте [1], где X¹, X² и X³ независимо представляют CR² при условии, что когда присутствуют два или более R², эти R² являются необязательно одинаковыми или отличаются друг от друга; или к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[3] производному азаиндола, описанному в приведенных выше пунктах [1] или [2], где T представляет циано; или к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[4] производному азаиндола, описанному в любом из приведенных выше пунктов [1]-[3], где Q представляет карбокси; или к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[5] производному азаиндола, описанному в любом из приведенных выше пунктов [1]-[4], где Y представляет атом водорода, гидрокси или атом галогена; или к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[6] производному азаиндола, описанному в приведенном выше пункте [5], где Y представляет гидрокси; или к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[7] производному азаиндола, описанному в любом из приведенных выше пунктов [1]-[6], где кольцо J представляет бензольное кольцо; или к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[8] производному азаиндола, описанному в приведенном выше пункте [4], где группа, представленная общей формулой:

является группой, представленной следующей общей формулой (IIa):

где в формуле

Z¹, Z² и Z³ независимо представляют CR⁷ или N; и

Y¹ и R⁷ независимо представляют атом водорода, гидрокси, амино, атом галогена, низший алкил или низший алкокси при условии, что когда присутствуют два или более R⁷, эти R⁷ являются необязательно одинаковыми или отличаются друг от друга; или к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[9] производному азаиндола, описанному в приведенном выше пункте [8], где

Z¹ и Z³ представляют CH, и Z² представляет CR⁸ или N; и

Y¹ и R⁸ независимо представляют атом водорода, гидрокси или атом галогена; или к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[10] производному азаиндола, описанному в любом из приведенных выше пунктов [4]-[6], где кольцо J представляет 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее от 1 до 3 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, при условии, что атом кислорода и атом серы не находятся рядом друг с другом; и Y представляет атом водорода, гидрокси, амино, атом галогена, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкокси, при условии, что в кольце J необязательно присутствуют два или более Y, и эти J являются необязательно одинаковыми или отличаются друг от друга; или к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[11] производному азаиндола, описанному в приведенном выше пункте [10], где группа, представленная общей формулой:

является группой, представленной следующей общей формулой (IIb):

где в формуле:

Z⁴, Z⁵ и Z⁷ представляют атом кислорода, атом азота, атом серы, при условии, что Z⁴ и Z⁵ одновременно не являются атомами, выбранными из атома кислорода и атома серы, или CR⁹, в котором R⁹ представляет атом водорода, гидрокси, амино, атом галогена, низший алкил или низший алкокси, при условии, что когда присутствуют два или более R⁹, эти R⁹ являются необязательно одинаковыми или отличаются друг от друга; Z⁶ представляет атом углерода; и Z⁴, Z⁵, Z⁶ и Z⁷ связаны вместе с атомом углерода, связанным с карбоксильной группой, с образованием 5-членного гетероарильного кольца; или к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[12] производному азаиндола, описанному в приведенном выше пункте [4], где группа, представленная общей формулой:

является группой, представленной следующей общей формулой (IId):

R¹ представляет атом водорода; X¹ представляет CR¹⁰, где R¹⁰ представляет низший алкил или -O-(низший алкил)-; X² представляет CR¹¹, где R¹¹ представляет атом галогена или низший алкил; и X³ представляет CH; или к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[13] производному азаиндола, описанному в приведенном выше пункте [12], где R¹⁰ представляет метил или метокси; и R¹¹ представляет атом фтора, атом хлора или метил; или к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[14] ингибитору ксантиноксидазы, включающему в качестве активного ингредиента производное азаиндола, описанное в любом из приведенных выше пунктов [1]-[13], или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемую соль;

[15] фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента производное азаиндола, описанное в любом из приведенных выше пунктов [1]-[13], или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемую соль;

[16] фармацевтической композиции, описанной в приведенном выше пункте [15], которая является средством для предотвращения или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из гиперурикемии, подагрического узла, подагрического артрита, заболевания почек, связанного с гиперурикемией, и почечнокаменной болезни;

[17] фармацевтической композиции, описанной в приведенном выше пункте [16], которая является средством для предотвращения или лечения гиперурикемии;

[18] фармацевтической композиции, описанной в приведенном выше пункте [15], которая является средством для снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови;

[19] фармацевтической композиции, описанной в приведенном выше пункте [15], которая является ингибитором продуцирования мочевой кислоты;

[20] фармацевтической композиции, описанной в любом из приведенных выше пунктов [15]-[19], которая включает дополнительную комбинацию с, по меньшей мере, одним лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из колхицинов, нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, стероида и подщелачивателя мочи в качестве активного ингредиента; и другим подобным средствам.

В производных азаиндола, представленных приведенной выше общей формулой (I) настоящего изобретения, каждый термин имеет следующее значение.

Термин "атом галогена" обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

Термин "низший" обозначает линейную или разветвленную углеводородную группу, имеющую 6 или менее углеродных атомов. Примером низшего алкила является метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил и другие подобные алкилы, примером низшего алкенила является винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 2-метилаллил и другие подобные алкенилы, и примером низшего алкинила является этинил, 2-пропинил и другие подобные алкинилы. Примером низшего алкилена является метилен, метилметилен, диметилметилен, этилен, 1-метилэтилен, 2-метилэтилен, пропан-1,3-диил, 1-метилпропан-1,3-диил, 1,1-диметилпропан-1,3-диил, 2-метилпропан-1,3-диил, 2,2-диметилпропан-1,3-диил, 3-метилпропан-1,3-диил, 3,3-диметилпропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, 1-метилбутан-1,4-диил, 1,1-диметилбутан-1,4-диил, 2,2-диметилбутан-1,4-диил, 3,3-диметилбутан-1,4-диил, 4-метилбутан-1,4-диил, 4,4-диметилбутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил, 1-метилпентан-1,5-диил, 2-метилпентан-1,5-диил, 3-метилпентан-1,5-диил, 4-метилпентан-1,5-диил, 5-метилпентан-1,5-диил, гексан-1,5-диил и другие подобные алкилены, примером низшего алкенилена является винилен, пропен-1,3-диил, 1-бутен-1,4-диил, 2-бутен-1,4-диил, 1,3-бутадиен-1,4-диил, 1-пентен-1,5-диил, 2-пентен-1,5-диил, 1,3-пентадиен-1,5-диил, 1-гексен-1,6-диил, 2-гексен-1,6-диил, 3-гексен-1,6-диил, 1,3-гексадиен-1,6-диил, 1,3,5-гексатриен-1,6-диил и другие подобные алкенилены, и примером низшего алкинилена является этинилен, 2-пропинилен и другие подобные алкенилены. Примером низшего алкокси является метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, трет-пентилокси, гексилокси и другие подобные алкокси, и примером низшего алкоксикарбонила является метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилолксикарбонил, изопентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и другие подобные алкоксикарбонилы.

Термин "перфтор(низший алкил)" обозначает приведенный выше низший алкил, который замещен атомами фтора, и предпочтительными являются метил, замещенный 1-3 атомами фтора, или этил, замещенный 1-5 атомами фтора.

Термин "циклоалкил" обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, и термин "циклоалкилен" обозначает двухвалентную группу, полученную из приведенного выше циклоалкила.

Термин "гетероциклоалкил" обозначает 3-8-членную алифатическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую любые 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, в кольце, и необязательно имеющую 1 или 2 оксогруппы, таких как азиридино, азетидино, морфолино, 2-морфолинил, тиоморфолино, 1-пирролидинил, пиперидино, 4-пиперидинил, 1-пиперазинил, 1-пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил и другие подобные группы, или определенную выше 5-6-членную алифатическую моноциклическую углеводородную группу, которая сконденсирована с бензольным кольцом, например, 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил и другие подобные группы, и термин "гетероциклоалкилен" обозначает двухвалентную группу, полученную из приведенного выше гетероциклоалкила.

Термин "арил" обозначает фенил или нафтил, и термин "арилен" обозначает двухвалентную группу, полученную из приведенного выше арила.

Термин "циклоалкил(низший алкил)" обозначает приведенный выше низший алкил, замещенный приведенным выше циклоалкилом, термин "гетероциклоалкил(низший алкил)" обозначает приведенный выше низший алкил, замещенный приведенным выше гетероциклоалкилом, термин "арил(низший алкил)" обозначает приведенный выше низший алкил, замещенный приведенным выше арилом, термин "гетероарил(низший алкил)" обозначает приведенный выше низший алкил, замещенный приведенным выше гетероарилом. Заместитель необязательно замещенного циклоалкила(низшего алкила) может находиться или на циклоалкиле, или на низшем алкиле. То же самое относится к необязательно замещенному гетероциклоалкилу(низшему алкилу), необязательно замещенному арилу(низшему алкилу), и необязательно замещенному гетероарилу(низшему алкилу).

Термин "гетероарил" обозначает 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую любой из 1-4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, в кольце, которую получают из тиазола, оксазола, изотиазола, изоксазола, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина, пиррола, фурана, тиофена, имидазола, пиразола, оксадиазола, тиадиазола, триазола, тетразола, фуразана или других подобных групп, или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, сконденсированную с 6-членным кольцом, имеющим любой из 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, которое получают из индола, изоиндола, бензофурана, изобензофурана, бензотиофена, бензоксазола, бензотиазола, бензоизоксазола, бензоизотиазола, индазола, бензимидазола, хинолина, изохинолина, фталазина, хиноксалина, хиназолина, синолина, индолизина, нафтиридина, птеридина или других подобных групп, и термин "гетероарилен" обозначает двухвалентную группу, полученную из приведенного выше гетероарила.

Термин "необязательно замещенный" означает, что могут присутствовать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей.

Примером заместителя в необязательно замещенном низшем алкиле, необязательно замещенном низшем алкениле, необязательно замещенном низшем алкиниле, необязательно замещенном циклоалкиле или необязательно замещенном гетероциклоалкиле является атом фтора, перфтор(низший алкил), -OW¹, -SW¹, карбокси, сульфо, низший алкил, низший алкилсульфонил, низший алкоксикарбонил, -OCOW², -N(W²)COW³, -OCOOW⁴, -N(W²)COOW⁴, -NHC(=NH)-NW²W³, -NW²W³, -CONW²W³, -N(W⁵)CONW⁶W⁷, -N(W²)SO₂W⁵, -SO₂NW²W³, -SO₂W⁴; арил, который может иметь любую из 1 до 3 групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси и трифторметила; и гетероарил, который может иметь любую из 1 до 3 групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси и трифторметила. Предпочтительным примером заместителя в необязательно замещенном низшем алкиле в Y является атом фтора, перфтор(низший алкил), низший алкил, гидроксильная группа и низший алкокси.

Предпочтительным примером заместителя в необязательно замещенном низшем алкокси является атом фтора, перфтор(низший алкил), низший алкил, гидроксильная группа и низший алкокси.

Примером заместителя в необязательно замещенном ариле и необязательно замещенном гетероариле является атом галогена, перфтор(низший алкил), циано, нитро, -OW⁸, -SW⁸, карбокси, низший алкил, низший алкилсульфонил, низший алкоксикарбонил, -OCOW², -N(W²)COW³, -OCOOW⁴, -N(W²)COOW⁴, -NHC(=NH)-W²W³, -NW²W³, -CONW²W³, -N(W⁵)CONW⁶W⁷, -N(W²)SO₂W⁵, -SO₂NW²W³, -SO₂W⁴, арил, который может иметь любую из 1-3 групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси и трифторметила; и гетероарил, который может иметь любую из 1-3 групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси и трифторметила.

Приведенный выше W¹ представляет атом водорода, низший алкил, перфтор(низший алкил); арил, который может иметь любой из 1 до 3 групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, алкила, низшего алкокси и трифторметила; арил(низший алкил); или низший алкил, имеющий от 2 до 6 углеродных атомов, который имеет группу, выбранную из группы, состоящей из амино, моно(ди)(низший алкил)амино и низшего алкилсульфонамида, при условии, что атом кислорода или атом серы, связанный с W¹, и атом азота в W¹ связаны с различными углеродными атомами;

W², W³, W⁵, W⁶ и W⁷ независимо представляют атом водорода, низший алкил, арил(низший алкил), или W² и W³, и W⁵ и W⁶, или W⁶ и W⁷ могут образовывать алициклическую аминогруппу со связывающим атомом азота;

W⁴ представляет низший алкил, или W² и W⁴ могут образовывать алициклическую аминогруппу со связывающим атомом азота;

и W⁸ представляет атом водорода, низший алкил, перфтор(низший алкил); арил, который может иметь любую из 1 до 3 групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, алкила, низшего алкокси и трифторметила; арил(низший алкил); или низший алкил, имеющий от 2 до 6 углеродных атомов, который имеет группу, выбранную из группы, состоящей из амино, моно(ди)(низший алкил)амино и низшего алкилсульфонамида, при условии, что атом кислорода или атом серы, связанный с W⁸, и атом азота в W⁸ связаны с различными углеродными атомами, и когда два -OW⁸ находятся на соседних углеродных атомах в арильном кольце, эти W⁸ могут быть связаны вместе с образованием метиленовой цепочки, которая может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, или этиленовой цепочки, которая может быть замещена от 1 до 4 атомами фтора, соответственно.

Термин "моно(ди)(низший алкил)амино" обозначает аминогруппу, моно- или дизамещенную приведенным выше низшим алкилом, и термин "моно(ди)(низший алкил)карбамоил" обозначает карбамоил, моно- или дизамещенный приведенным выше низшим алкилом. Две группы низшего алкила в дизамещенной группе могут отличаться друг от друга.

Термин "алициклическая амино" обозначает 3-8-членную циклическую аминогруппу, необязательно имеющую гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, но не атома азота в связывающем положении в кольце, такую как азиридино, азетидино, морфолино, тиоморфолино, 1-пирролидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, 1-пирролил и другие подобные группы, необязательно имеющие 1 или 2 оксогруппы и необязательно имеющие 1 или 2 двойные связи в кольце, например, 2-оксо-1-пирролидинил и другие подобные группы.

Кольцо G, и либо R⁵ и R⁶, или R¹ и R², или два R² необязательно связаны вместе с образованием кольца, представляет необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил, каждый из которых может иметь от 1 до 3 оксогрупп на кольце и 1 или 2 двойных связи в кольце, соответственно.

Предпочтительно, чтобы в формуле (I) R¹ являлся атомом галогена, циано, атомом водорода, гидрокси, -O-(необязательно замещенным низшим алкилом), необязательно замещенным низшим алкилом, необязательно замещенным арилом или другими подобными группами, более предпочтительно, чтобы R¹ являлся атомом галогена, атомом водорода, гидрокси, низшим алкокси, низшим алкилом или другими подобными группами. В X¹ или X² предпочтительно, чтобы CR² являлась атомом галогена, циано, трифторметилом, атомом водорода, гидрокси, карбокси, моно(ди)(низший алкил)амино, необязательно замещенным низшим алкилом, необязательно замещенным низшим алкенилом, циклоалкилом, циклоалкил(низший алкокси), необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, -O-(необязательно замещенным низшим алкилом), -CO-(необязательно замещенным гетероциклоалкилом), -CON(R³)-(необязательно замещенным низшим алкилом), -N(R³)SO₂-(низшим алкилом), -O-(низшим алкиленом)-N(R⁵)COO-(необязательно замещенным низшим алкилом), где R³ и R⁵ имеют одинаковые значения, определенные в приведенном выше пункте [1], или другими подобными группами, более предпочтительно, чтобы CR² являлась атомом галогена, атомом водорода, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси или другими подобными группами; и в X³ предпочтительным является атом галогена, атом водорода, низший алкил или другие подобные группы, и более предпочтительным является атом галогена или атом водорода.

В производных азаиндола, представленных общей формулой (I), в случае, когда группа, представленная приведенной выше формулой (II), является группой, представленной следующей формулой (IIc), где Q^C представляет карбокси или 5-тетразоил; X¹ и X² независимо представляют CR²; и среди R¹ и двух R², любые две из них представляют атом водорода, а другая представляет атом водорода, низший алкил, перфтор(низший алкил), атом галогена, циано или низший алкокси, предпочтительно, чтобы Y являлся гидрокси, амино, атомом галогена, нитро, необязательно замещенным низшим алкилом или необязательно замещенным низшим алкокси, при условии, что два или более Y необязательно существуют на кольце J, и эти Y необязательно отличаются друг от друга, и более предпочтительно, чтобы Y являлся гидрокси или амино.

Предпочтительное соединение среди производных азаиндола, представленных приведенной выше общей формулой (I) настоящего изобретения, также обладает ингибирующим действием по отношению к URAT1. Соответственно, такое соединение может оказывать действие, способствующее выведению мочевой кислоты, в дополнение к ингибирующему действию на синтез мочевой кислоты, и характеризоваться исключительным понижающим действием на уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. В качестве соединения, которое также обладает ингибирующим действием по отношению к URAT1, может быть приведено производное индола, представленное, например, следующей общей формулой (IA).

В формуле R¹ имеет такое же значение, как было определено выше.

В другом аспекте в качестве предпочтительного соединения, которое также обладает ингибирующим действием по отношению к URAT1 и характеризуется отличной фармакокинетикой, может быть приведено производное индола, представленное, например, следующей общей формулой (IB).

В формуле R^2b представляет низший алкил или низший алкокси, и предпочтительными являются метил или метокси. R^2c представляет атом галогена или низший алкил, и предпочтительными являются атом фтора, атом хлора или метил.

Производные азаиндола настоящего изобретения, представленные приведенной выше общей формулой (I), могут быть получены, например, способом, описанным ниже, или аналогичным ему способом, или способом, описанным в литературе, или аналогичным ему способом, или другими подобными способами. Кроме того, когда необходима защитная группа, могут быть проведены согласно общеизвестному способу операции по введению защиты и снятию защиты, необязательно в комбинации.

[Метод синтеза 1]

В формуле L представляет атом галогена и T, кольцо J, Q, Y, X¹-X³ и R¹ имеют такие же значения, как были определены выше.

Способ 1

Производное азаиндола настоящего изобретения, представленное приведенной выше общей формулой (I), может быть получено путем реакции сочетания соединения (2) с соединением (3) в инертном растворителе или без использования какого-либо растворителя, в присутствии основания и необязательно с удалением защитной группы. В качестве инертного растворителя могут быть использованы N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, N-метилпиролидон, 1,2-диметоксиэтан, диметилсульфоксид, 1,2-диэтоксиэтан, 1,4-диоксан, смесь этих растворителей и другие подобные растворители. В качестве основания могут быть использованы гидрид натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, метилат натрия и другие подобные основания. Температура реакции обычно составляет от комнатной температуры до температуры кипения, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 7 дней, в зависимости от применяемых исходных реагентов, растворителя и температуры реакции или других подобных параметров. Кроме того, в настоящем способе реакция может быть необязательно проведена в реакторе при повышенном давлении.

Производное азаиндола настоящего изобретения, представленное приведенной выше общей формулой (I), может быть получено путем проведения реакции сочетания соединения (2) и соединения (3) в инертном растворителе в присутствии основания, каталитического количества йодида меди и лиганда, необязательно с удалением защитной группы. В качестве инертного растворителя могут быть использованы N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, N-метилпиролидинон, 1,2-диметоксиэтан, диметилсульфоксид, смесь этих растворителей и другие подобные растворители. В качестве основания могут быть использованы фосфат калия, карбонат калия, карбонат цезия и другие подобные основания. В качестве лиганда могут быть использованы N,N-диметилэтилендиамин, (1R,2R)-(-)-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин, (1S,2S)-(+)-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин, пролин, N,N-диметиламиноглицин и другие подобные лиганды. Температура реакции обычно составляет от комнатной температуры до температуры кипения, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 7 дней, в зависимости от применяемых исходных реагентов, растворителя и температуры реакции или других подобных параметров. Кроме того, в настоящем способе реакция может быть необязательно проведена в реакторе при повышенном давлении.

Приведенная выше реакция может быть также проведена при помощи способа, описанного в следующей литературе (a).

а) Hui Zhang,; Qian Cai,; and Dawei Ma, J. Org. Chem, Vol. 70, No. 13, 2005, 5173.

В формуле R^a представляет атом водорода или низший алкил при условии, что два R^a могут быть различными и оба R^a могут связываться вместе с образованием кольца, и T, кольцо J, Q, Y, X¹-X³ и R¹ имеют такие же значения, как были определены выше.

Способ 2

Производное азаиндола настоящего изобретения, представленное приведенной выше общей формулой (I), может быть получено путем проведения реакции сочетания соединения (2) и соединения (4) в инертном растворителе в присутствии основания и каталитического количества ацетата меди и необязательно с удалением защитной группы. В качестве инертного растворителя могут быть использованы дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, N-метилпиролидон, 1,2-диметоксиэтан, смесь этих растворителей и другие подобные растворители. В качестве основания могут быть использованы триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин и другие подобные основания. Температура реакции обычно составляет от комнатной температуры до температуры кипения, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 7 дней, в зависимости от применяемых исходных реагентов, растворителя и температуры реакции или других подобных параметров. Кроме того, в настоящем способе реакция может быть необязательно проведена в реакторе при повышенном давлении.

Среди производных азаиндола, представленных приведенной выше общей формулой (I) настоящего изобретения, может быть также получено соединение (Ia), где Q представляет карбокси, например, с помощью метода синтеза 2.

[Метод синтеза 2]

В формуле, T, кольцо J, Y, X¹-X³ и R¹ имеют такие же значения, как были определены выше.

Способ 3

Производное азаиндола (Ia) настоящего изобретения может быть также получено путем взаимодействия альдегида (5) с окислителем в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания. В качестве инертного растворителя могут быть использованы дихлорметан, 1,4-диоксан, ацетонитрил, ацетон, гексан, циклогексан, трет-бутанол, вода, смесь этих растворителей и другие подобные растворители. В качестве основания могут быть использованы гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и другие подобные основания. В качестве окислителя могут быть использованы перманганат калия, перманганат бария, оксид серебра и другие подобные окислители. Температура реакции обычно составляет от комнатной температуры до температуры кипения, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 7 дней, в зависимости от применяемых исходных реагентов, растворителя и температуры реакции или других подобных параметров. Кроме того, в настоящем способе реакция может быть необязательно проведена в реакторе при повышенном давлении.

Среди производных азаиндола, представленных приведенной выше общей формулой (I) настоящего изобретения, может быть также получено соединение (Ib), где T представляет циано, например, с помощью метода синтеза 3.

[Метод синтеза 3]

В формуле, кольцо J, Q, Y, X¹-X³ и R¹ имеют такие же значения, как были определены выше.

Способ 4

Альдегид (7) может быть получен путем формилирования соединения (6) в инертном растворителе в присутствии N,N-диметилформамида и хлористого фосфорила. В качестве инертного растворителя могут быть использованы N,N-диметилформамид, ацетонитрил, бензол, толуол, хлорбензол, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, смесь этих растворителей и другие подобные растворители. Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 7 дней в зависимости от применяемых исходных реагентов, растворителя и температуры реакции или других подобных параметров.

Способ 5

Производное азаиндола (Ib) настоящего изобретения может быть также получено путем цианирования альдегида (7) с использованием гидроксиламина или его гидрохлоридной соли в инертном растворителе в присутствии или отсутствие основания, в присутствии или в отсутствие конденсирующего агента. В качестве инертного растворителя могут быть использованы N,N-диметилформамид, ацетонитрил, бензол, толуол, хлорбензол, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, N-метилпиролидон, смесь этих растворителей и другие подобные растворители. В качестве основания могут быть использованы триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен, карбонат калия, карбонат натрия и другие подобные основания. В качестве конденсирующего агента могут быть использованы уксусный ангидрид, тионилхлорид, пятихлористый фосфор, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N,N'-карбонилдиимидазол и другие подобные конденсирующие агенты. Температура реакции обычно составляет от 0°С до температуры кипения, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 7 дней в зависимости от применяемых исходных реагентов, растворителя и температуры реакции или других подобных параметров.

Приведенная выше реакция цианирования может быть также проведена путем взаимодействия альдегида (7) и гидроксиламина или его гидрохлорида с формиатом натрия в муравьиной кислоте, используемой в качестве растворителя. Температура реакции обычно составляет от 0°С до температуры кипения, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 7 дней в зависимости от применяемых исходных реагентов, растворителя и температуры реакции или других подобных параметров.

Среди производных азаиндола настоящего изобретения, представленных приведенной выше общей формулой (I), может также быть получено соединение (Ic), например, с помощью метода синтеза 4, где R¹ или R² представляют A-D-E-G при условии, что A представляет -O-, -S- или -N(R³)-, или -N(-D-E-G)₂, при условии, что D представляет низший алкилен, и E, G и R³ имеют такие же значения, как были определены выше. В методе синтеза 4 описан пример, где R¹ представляет -O-D^A-E-G, где D^A представляет низший алкилен; X¹-X³ представляют CH.

[Метод синтеза 4]

В формуле L² представляет атом галогена, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси или трифторметан-сульфонилокси, и D^A, E, G, T, кольцо J, Q и Y имеют такие же значения, как были определены выше.

Способ 6-1

Производное азаиндола (Ic) настоящего изобретения может также быть получено алкилированием гидроксииндола (8) при помощи соединения (9) в инертном растворителе в присутствии основания и необязательно в присутствии катализатора межфазного переноса. В качестве инертного растворителя могут быть использованы диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпиролидон, бензол, толуол, дихлорметан, смесь этих растворителей и другие подобные растворители. В качестве основания могут быть использованы неорганические основания, например карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия и другие подобные неорганические основания, и органические основания, например триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен и другие подобные органические основания. В качестве катализатора межфазного переноса могут быть использованы тетра-н-бутиламмонийхлорид, тетра-н-бутиламмонийбромид, 18-краун-6 и другие подобные катализаторы межфазного переноса. Температура реакции обычно составляет от комнатной температуры до температуры кипения, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 7 дней в зависимости от применяемых исходных реагентов, растворителя и температуры реакции или других подобных параметров. Кроме того, в настоящем способе реакция может быть необязательно проведена в реакторе при повышенном давлении.

В формуле D^A, E, G, T, кольцо J, Q и Y имеют такие же значения, как были определены выше.

Способ 6-2

Производное азаиндола (Ic) настоящего изобретения может быть также получено алкилированием соединения (10) с использованием гидроксисоединения (11) в инертном растворителе в присутствии конденсирующего агента и соединения фосфора. В качестве инертного растворителя могут быть использованы диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпиролидон, бензол, толуол, дихлорметан, смесь этих растворителей и другие подобные растворители. В качестве конденсирующего агента могут быть использованы этил азодикарбоксилат, изопропил азодикарбоксилат, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин и другие подобные конденсирующие агенты. В качестве соединений фосфора могут быть использованы трифенилфосфин и другие подобные соединения фосфора. Температура реакции обычно составляет от комнатной температуры до температуры кипения, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 7 дней в зависимости от применяемых исходных реагентов, растворителя и температуры реакции или других подобных параметров. Кроме того, в настоящем способе реакция может быть необязательно проведена в реакторе при повышенном давлении.

Среди производных азаиндола настоящего изобретения, представленных приведенной выше общей формулой (I), может быть также получено соединение (Id), например, с помощью метода синтеза 5, где R¹ или R² представляют -A-D-E-G, при условии, что A представляет одинарную связь и D представляет необязательно замещенный алкенилен, при условии, что двойная связь существует рядом с A, необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, и E и G имеют такие же значения, как были определены выше. В методе синтеза 5 описан пример, где R¹ представляет -A^B-D^B-E-G, где A^B представляет одинарную связь, D^B представляют необязательно замещенный алкенилен, необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен; и X¹-X³ представляют CH.

[Метод синтеза 5]

В формуле, L⁴ представляет атом галогена или трифторметансульфонил, D^B представляет необязательно замещенный низший алкенилен, необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, и E, G, T, кольцо J, Q и Y имеют такие же значения, как были определены выше.

Способ 7 [Метод 1]

Производное азаиндола (Id) настоящего изобретения может быть также получено путем проведения реакции сочетания Сузуки-Мияуры соединения (12) с использованием соответствующей арилбориновой кислоты или гетероарилбориновой кислоты в инертном растворителе в присутствии основания и палладиевого катализатора. В качестве инертного растворителя могут быть использованы бензол, толуол, ксилол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, метанол, этанол, 2-пропанол, бутанол, N,N-диметилформамид, N-метилпиролидон, диметилсульфоксид, вода, смесь этих растворителей и другие подобные растворители. В качестве основания могут быть использованы карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, этилат натрия, метилат натрия, фторид калия, фторид цезия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен и другие подобные основания. В качестве палладиевого катализатора могут быть использованы тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий и другие подобные палладиевые катализаторы. Температура реакции обычно составляет от 0°С до температуры кипения, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 7 дней в зависимости от применяемых исходных реагентов, растворителя и температуры реакции или других подобных параметров. Кроме того, в настоящем способе реакция может быть необязательно проведена в реакторе при повышенном давлении.

Способ 7 [Метод 2]

Производное азаиндола (Id) настоящего изобретения может быть также получено путем проведения для соединения (12) реакции Мизороги-Хека с использованием соответствующего алкена в инертном растворителе в присутствии основания и палладиевого катализатора. В качестве инертного растворителя могут быть использованы бензол, толуол, ксилол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, метанол, этанол, 2-пропанол, бутанол, N,N-диметилформамид, N-метилпиролидон, диметилсульфоксид, вода, смесь этих растворителей и другие подобные растворители. В качестве основания могут быть использованы триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин, 1,8-диаза-бицикло[5,4,0]-7-ундецен и другие подобные основания. В качестве палладиевого катализатора могут быть использованы ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий и другие подобные палладиевые катализаторы. Кроме того, в зависимости от типа палладиевого катализатора настоящая реакция может быть также проведена с использованием лиганда, и в качестве лиганда могут быть использованы трифенилфосфин, три-o-толилфосфин, три-трет-бутилфосфоний тетрафторборат и другие подобные лиганды. Температура реакции обычно составляет от 0°С до температуры кипения, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 7 дней в зависимости от применяемых исходных реагентов, растворителя и температуры реакции или других подобных параметров. Кроме того, в настоящем способе реакция может быть необязательно проведена в реакторе при повышенном давлении.

Реакция арилирования или гетероарилирования в способе 7 (методе 1) может также быть проведена с помощью способа, описанного, например, в следующей литературе (b)-(f).

(b) Anderson, K. W.; Buchwald, S. L. Angew Chem, Int Ed. 2005, 44 (38), 6173-6177.

(c) Appukkuttan, P.; Van Der Eycken, E. et al. Synlett 2005, (1), 127-133.

(d) Wang, W.; Xiong, C et al. Tetrahedron Lett. 2001, 42 (44), 7717-7719.

(e) Yang, Y.; Martin, A. R. Synth Commun 1992, 22 (12), 1757-1762.

(f) Billingsley, K. L.; Anderson, K. W.; Buchwald, S. L. Angew Chem, Int Ed 2006, 45 (21), 3484-3488.

Реакция алкенилирования в способе 7 (методе 2) может также быть проведена с помощью способа, описанного, например, в следующей литературе (g)-(i).

(g) Hassner, A.; Loew, D. et al. J Org Chem. 1984, 49 (14), 2546.

(h) Leclerc, J.-P.; Andre, M. et al. J Org Chem. 2006, 71 (4), 1711-1714.

(i) Harrison, C.-A.; Jackson, P. M. et al. J Chem Soc, Perkin Trans 1, 1995, (9), 1131-1136.

Среди исходных реагентов (2), используемых в приведенных выше способах, соединение (2a), где T представляет циано, производится в промышленности или может быть получено известным способом или аналогичным ему способом, или другими подобными способами. Кроме того, оно может быть получено следующим способом, аналогичным ему способом, или другими подобными способами.

В формуле L⁵ представляет атом галогена, X¹-X³ и R¹ имеют такие же значения, как были определены выше.

Способ 8

Амид (15) может быть получен реакцией амидирования между карбоновой кислотой (14) и аммиаком с необязательным использованием добавки, такой как 1-гидроксибензотриазол или другой подобной добавки, в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие конденсирующего агента, в присутствии или в отсутствие основания. В качестве инертного растворителя могут быть использованы тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, смесь этих растворителей и другие подобные растворители. В качестве конденсирующего агента могут быть использованы уксусный ангидрид, тионилхлорид, оксалилхлорид, N,N'-карбонилдиимидазол, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, диизопропилкарбодиимид, N-этил-N'-3-диметиламинопропилкарбодиимид и его гидрохлорид, дифенилфосфорилазид и другие подобные конденсирующие агенты. В качестве основания могут быть использованы триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен и другие подобные основания. Температура реакции обычно составляет от 0°С до температуры кипения, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 7 дней в зависимости от применяемых исходных реагентов, растворителя и температуры реакции или других подобных параметров.

Способ 9

Нитрил (2a) может быть получен путем дегидратации амида (15) в инертном растворителе в присутствии дегидратирующего средства. В качестве инертного растворителя могут быть использованы тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, бензол, толуол, ксилол, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, смесь этих растворителей и другие подобные растворители. В качестве дегидратирующего средства могут быть использованы уксусный ангидрид, тионилхлорид, хлористый фосфорил, метансульфонилимидазол, п-толуолсульфонилхлорид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, пентоксид фосфора, трифосген и другие подобные дегидратирующие средства. Температура реакции обычно составляет от 0°С до температуры кипения, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 7 дней, в зависимости от применяемых исходных реагентов, растворителя и температуры реакции или других подобных параметров.

Способ 10

Альдегид (17) может быть также получен формилированием соединения (16) с помощью способа, который аналогичен способу, описанному в приведенном выше способе 4.

Способ 11

Нитрил (2a) может быть также получен цианированием альдегида (17) с помощью способа, который аналогичен способу, описанному в приведенном выше способе 5.

Способ 12

Галогенсодержащее соединение (18) может быть получено галогенированием соединения (16) в инертном растворителе в присутствии галогенирующего агента. В качестве инертного растворителя могут быть использованы тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, уксусная кислота, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, смесь этих растворителей и другие подобные растворители. В качестве галогенирующего агента могут быть использованы бром, N-бромсукцинимид, пербромид пиридинийбромида, йод и другие подобные галогенирующие агенты. Температура реакции обычно составляет от 0°С до температуры кипения, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 7 дней в зависимости от применяемых исходных реагентов, растворителя и температуры реакции или других подобных параметров.

Способ 13

Нитрил (2a) может также быть получен цианированием галогенсодержащего соединения (18) в инертном растворителе в присутствии цианирующего реагента, основания и палладиевого катализатора. В качестве инертного растворителя могут быть использованы бензол, толуол, ксилол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, метанол, этанол, 2-пропанол, бутанол, N,N-диметилформамид, N-метилпиролидон, диметилсульфоксид, вода, смесь этих растворителей и другие подобные растворители. В качестве цианирующего реагента могут быть использованы цианид натрия, цианид калия, цианид меди, цианид цинка, триметилсилил цианид и другие подобные цианирующие реагенты. В качестве основания могут быть использованы карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, этилат натрия, метилат натрия, фторид калия, фторид цезия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен и другие подобные основания. В качестве палладиевого катализатора могут быть использованы тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий и другие подобные палладиевые катализаторы. Температура реакции обычно составляет от 0°С до температуры кипения, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 7 дней в зависимости от применяемых исходных реагентов, растворителя и температуры реакции или других подобных параметров. Кроме того, в настоящем способе реакция может быть необязательно проведена в реакторе при повышенном давлении.

Реакция цианирования в способе 13 может также быть проведена с помощью способа, описанного, например, в следующей литературе (j) аналогичным ему способом или другими подобными способами.

(j) Sakamoto, T.; Ohsawa, K.; J Chem Soc, Perkin Trans 1 1999, (16), 2323-2326.

Исходные реагенты (16), используемые в приведенных выше способах, могут производиться промышленностью или могут быть получены с помощью способа, описанного, например, в следующей литературе (k)-(n) аналогичным ему способом или другими подобными способами.

(k) Rege Pankaj D.; Tian Yuan; Corey, E. J. Organic Letters, 2006, 8 (14), 3117-3120.

(l) Wang Jianji; Soundarajan Nachimuthu et al. Tetrahedron Letters, 2005, 46 (6), 907-910.

(m) Cacchi Sandro; Fabrizi Giancarlo; Parisi Luca M. Organic Letters, 2003, 5 (21), 3843-3846.

(n) Bosco Marcella; Dalpozzo Renato; Bartoli et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry, 1991, (5), 657-63.

Кроме того, они могут быть также получены способом, показанным в следующем методе синтеза 6, аналогичным ему способом или другими подобными способами.

[Метод синтеза 6]

В формуле, X¹-X³ и R¹ имеют такие же значения, как были определены выше.

Способ 14

Индол (16) может быть также получен в результате превращения производной нитробензола (19) или (20) при использовании металлического катализатора при обычном давлении или под давлением в атмосфере водорода в инертном растворителе. В качестве инертного растворителя могут быть использованы метанол, этанол, н-бутанол, уксусная кислота, этилацетат, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, вода, смесь этих растворителей и другие подобные растворители. В качестве металлического катализатора могут быть использованы палладий на угле, родий на угле, оксид платины(IV) и другие подобные металлические катализаторы. Температура реакции обычно составляет от 0°С до температуры кипения, и время реакции обычно составляет от 1 часа до 7 дней в зависимости от применяемых исходных реагентов, растворителя и температуры реакции или других подобных параметров.

В качестве защитных групп, используемых в настоящем изобретении, могут применяться различные защитные группы, обычно используемые при проведении органических реакций. Например, в качестве защитных групп для гидроксильной группы могут быть использованы в дополнение к п-метоксибензильной группе бензильная группа, метоксиметильная группа, ацетильная группа, пивалоильная группа, бензоильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа, аллильная группа и другие подобные защитные группы, когда две гидроксильные группы находятся рядом, в качестве защитных групп могут быть использованы изопропилиденовая группа, циклопентилиденовая группа, циклогексилиденовая группа и другие подобные защитные группы. В качестве защитных групп для тиольной группы могут быть использованы п-метоксибензильная группа, бензильная группа, ацетильная группа, пивалоильная группа, бензоильная группа, бензилоксикарбонильная группа и другие подобные защитные группы. В качестве защитных групп для аминогруппы могут быть использованы бензилоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа, бензильная группа, п-метоксибензильная группа, трифторацетильная группа, ацетильная группа, фталоильная группа и другие подобные защитные группы. В качестве защитных групп для карбоксильной группы могут быть использованы группа низшего алкила, бензильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, аллильная группа и другие подобные защитные группы.

Соединение, представленное приведенной выше общей формулой (I) настоящего изобретения, может быть выделено или очищено с помощью традиционных методов выделения, таких как фракционная перекристаллизация, очистка с помощью хроматографии, жидкостная экстракция, твердофазная экстракция и других подобных методов.

Производные азаиндола настоящего изобретения, представленные приведенной выше общей формулой (I), могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые соли обычным способом. В качестве такой соли могут быть использованы соль присоединения неорганической кислоты, такой как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, йодоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и другие подобные кислоты, соль присоединения органической кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, масляная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, угольная кислота, бензойная кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и другие подобные кислоты, неорганическая соль, такая как соль натрия, соль калия, соль кальция, соль магния, соль цинка, соль лития, соль алюминия и другие подобные соли, соль с органическим амином, таким как N-метил-D-глюкамин, N,N'-дибензилэтилендиамин, 2-аминоэтанол, трис(гидроксиметил)аминометан, аргинин, лизин, пиперадин, холин, диэтиламин, 4-фенилциклогексан и другие подобные амины.

Из производных азаиндола настоящего изобретения, представленных приведенной выше общей формулой (I), в соединении, имеющем ненасыщенную связь, существует два геометрических изомера, соединение цис (Z) формы и соединение транс (E) формы. В настоящем изобретении может применяться одно из этих соединений, а также может применяться их смесь.

Из производных азаиндола настоящего изобретения, представленных приведенной выше общей формулой (I), в соединении, имеющем хиральный углеродный атом, существуют соединение R формы и соединение S формы для каждого хирального углерода. В настоящем изобретении может применяться один из оптических изомеров соединения, а также может применяться смесь оптических изомеров.

Из производных азаиндола настоящего изобретения, представленных приведенной выше общей формулой (I), могут существовать несколько таутомеров, и соединения настоящего изобретения также включают эти таутомеры.

В настоящем изобретении термин "пролекарство" обозначает соединение, модифицированное из исходного соединения при помощи обычно используемой в пролекарстве фармацевтически приемлемой группы, которая придает такое свойство, как, например, повышение стабильности, субстантивность, способность к пероральному всасыванию и другие подобные свойства, и можно ожидать, что оно превратится в исходное соединение внутри организма (в печени, кишечнике и других подобных органах) с оказанием соответствующего действия. Пролекарство соединения настоящего изобретения, представленного приведенной выше общей формулой (I), может быть получено путем введения соответствующей образующей пролекарство группы в любую одну или более групп, выбранных из гидроксильной группы, аминогруппы, карбоксильной группы и других подобных групп, которые могут образовывать пролекарство соединения, представленного приведенной выше общей формулой (I), используя соответствующий реагент для получения пролекарства, такой как галогенидное соединение или другой подобный реагент, обычным способом, и затем путем соответствующего выделения и случае необходимости очистки обычным способом. Gekkan-Yakuji iyakuhin tekiseisiyou no tameno rinsyou yakubutudoutai (monthly pharmaceutical, clinical pharmacokinetics for the proper use of pharmaceutical products), 2003.3. extra number Vol.42, No.4, p.669-707, New drug Drug delivery system Published by CMC Co., Ltd., 2000.1.31., p.67-173. В качестве группы, образующей пролекарство, используемой в случае гидроксильной группы или аминогруппы, могут быть использованы, например, (низший алкил)-CO-, такой как ацетил, пропионил, бутилил, изобутилил, пивалоил и другие подобные группы; арил-CO-, такой как бензоил; (низший алкил)-O-(низший алкилен)-CO-; (низший алкил)-OCO-(низший алкилен)-CO-; (низший алкил)-OCO-, такой как метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил и другие подобные группы; (низший алкил)-O-(низший алкилен)-OCO-; (низший алкил)-COO-(низший алкилен), такой как ацетилоксиметил, пивалоилоксиметил, 1-(ацетилокси)этил, 1-(пивалоилокси)этил и другие подобные группы; (низший алкил)-OCOO-(низший алкилен), такой как метоксикарбонилоксиметил, 1-(метоксикарбонилокси)этил, этоксикарбонилоксиметил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, изопропилоксикарбонилоксиметил, 1-(изопропилоксикарбонилокси)этил, трет-бутилоксикарбонилоксиметил, 1-(трет-бутилоксикарбонилокси)этил и другие подобные группы; циклоалкил-OCOO-(низший алкилен), такой как циклогексилоксикарбонилоксиметил, 1-(циклогексилоксикарбонил)этил и другие подобные группы; эфир или амид аминокислоты, такой как глицин и другие подобные группы.

В качестве группы, образующей пролекарство, используемой в случае карбоксильной группы, могут быть использованы, например, низший алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и другие подобные группы; (низший алкил)-COO-(низший алкилен), такой как пивалоилоксиметил, ацетилоксиметил, 1-(пивалоилокси)этил, 1-(ацетилокси)этил и другие подобные группы; (низший алкил)-OCOO-(низший алкилен), такой как этилоксикарбонилоксиметил, 1-(этилоксикарбонилокси)этил, изопропилоксикарбонилоксиметил, 1-(изопропилоксикарбонилокси)этил, трет-бутилоксикарбонилоксиметил, 1-(трет-бутилоксикарбонилокси)этил и другие подобные группы; циклоалкил-OCOO-(низший алкилен), такой как циклогексилоксикарбонилметил, 1-(циклогексилоксикарбонил)этил и другие подобные группы.

Производное азаиндола, представленное общей формулой (I), или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль могут быть иногда получены в виде его гидрата или сольвата в способе очистки или получения его солей. Производное азаиндола, представленное общей формулой (I), или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль включает его гидрат или его сольват с фармацевтически приемлемым растворителем. В качестве фармацевтически приемлемых растворителей могут быть использованы этанол и другие подобные растворители.

Фармацевтическую композицию настоящего изобретения применяют в качестве средства для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с высокими уровнями мочевой кислоты в крови, таких как гиперурикемия, подагрический узел, подагрический артрит, заболевание почек, связанное с гиперурикемией, почечнокаменная болезнь или другие подобные заболевания, в частности гиперурикемии.

На практике при применении фармацевтической композиции настоящего изобретения для предотвращения или лечения заболеваний, определяют соответствующим образом дозу соединения, представленного приведенной выше общей формулой (I), или его пролекарства, или его фармацевтически приемлемой соли, в качестве активного ингредиента, в зависимости от возраста, пола, массы тела и интенсивности симптомов и лечения каждого пациента, например, которая лежит в приблизительном интервале от 1 до 2000 мг в день для взрослого человека в случае перорального введения, и дневная доза может быть разделена на несколько вводимых доз в день.

На практике, при применении фармацевтической композиции настоящего изобретения для предотвращения или лечения заболеваний, используют различные пероральные или парентеральные лекарственные формы. В зависимости от их применения, предпочтительными лекарственными формами для перорального введения являются, например, такие формы как порошки, мелкие гранулы, гранулы, таблетки, капсулы, сухие сиропы или другие подобные формы.

Эти фармацевтические композиции могут быть получены необязательно путем смешения с использованием соответствующей фармацевтической добавки, такой как наполнители, дезинтеграторы, связующие, скользящие вещества и другие подобные вещества, и путем формирования смеси традиционными методами.

Например, порошки могут быть сформированы, при необходимости, путем тщательного смешения активного ингредиента с соответствующими наполнителями, скользящими веществами и другими подобными компонентами. Например, таблетки могут быть сформированы путем таблетирования традиционными методами активного ингредиента с соответствующими наполнителями, дезинтеграторами, связующими, скользящими веществами и другими подобными компонентами. Кроме того, если это необходимо, на них может быть соответственно нанесено покрытие с получением таблеток с пленочным покрытием, таблеток с сахарным покрытием, таблеток с энтеросолюбильным покрытием и других подобных таблеток. Например, капсулы могут быть сформированы традиционными методами путем тщательного смешения активного ингредиента с соответствующими наполнителями, скользящими веществами и другими подобными компонентами, или путем формирования мелких гранул, гранул, и путем их заполнения в соответствующие капсулы. Кроме того, в случае такого лекарственного средства для перорального введения, оно может быть также приготовлено в виде лекарственной формы с быстрым высвобождением или с замедленным высвобождением активного ингредиента в зависимости от способов предотвращения или лечения заболеваний.

Соединение настоящего изобретения, представленное приведенной выше общей формулой (I), или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, может быть использовано в комбинации с любым другим лекарственным средством для лечения гиперурикемии, или лекарственным средством для лечения подагры. В качестве лекарственного средства для лечения гиперурикемии, которое может быть использовано в настоящем изобретении, могут применяться, например, подщелачиватели мочи, такие как бикарбонат натрия, цитрат калия и цитрат натрия, и другие подобные лекарственные средства. Кроме того, в качестве лекарственного средства для лечения подагры могут быть использованы колхицин или нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как индометацин, напроксен, фенбуфен, пранопрофен, оксапрозин, кетопрофен, эторикоксиб, теноксикам и другие подобные лекарственные средства, и стероиды и другие подобные препараты. Кроме того, в настоящем изобретении, активный ингредиент настоящего изобретения может быть также использован в комбинации, по меньшей мере, с одним из этих лекарственных средств. И фармацевтическая композиция, включающая комбинацию, по меньшей мере, с одним из этих лекарственных средств, включает любые лекарственные формы не только единственного препарата, входящего вместе с активным ингредиентом настоящего изобретения, но также комбинированную форму, состоящую из фармацевтической композиции, включающей активный ингредиент настоящего изобретения, и отдельно приготовленной фармацевтической композиции для одновременного введения или введения при различных интервалах между введением лекарственных средств. Кроме того, при использовании в комбинации с любым лекарственным средством, отличным от активного ингредиента настоящего изобретения, доза соединения настоящего изобретения может быть уменьшена в зависимости от дозы другого лекарственного средства, используемого в комбинации, и в зависимости от обстоятельств может быть получен положительный эффект, больший, чем аддитивный эффект, при предотвращении или лечении приведенных выше заболеваний, или может быть устранено или снижено отрицательное действие другого лекарственного средства, используемого в комбинации.

Осуществление изобретения

Производные азаиндола настоящего изобретения, представленные приведенной выше общей формулой (I), проявляют сильное ингибирующее действие по отношению к ксантиноксидазе и подавляют продуцирование мочевой кислоты. Кроме того, предпочтительное соединение настоящего изобретения может также проявлять сильное ингибирующее действие по отношению к URAT1 и усиливать выведение мочевой кислоты. Поэтому производные азаиндола настоящего изобретения, представленные общей формулой (I), или их пролекарства, или их фармацевтически приемлемые соли, могут очень эффективно подавлять повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови и они применяются в качестве средства для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с несоответствующим норме уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови, таких как гиперурикемия или другие подобные заболевания.

Наилучший вариант осуществления изобретения

Настоящее изобретение далее иллюстрируется более подробно при помощи следующих справочных примеров, примеров и примеров испытаний. Однако они не являются ограничением для настоящего изобретения.

Справочный пример 1

Этиловый эфир 4-фтор-2-гидроксибензойной кислоты

К раствору 4-фтор-2-гидроксибензойной кислоты (3,0 г) в этаноле (40 мл) добавляли тионилхлорид (5,61 мл) при 0°С, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток выливали в воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением названного соединения (3,5 г).

Справочный пример 2

Этиловый эфир 4-фтор-2-метоксиметоксибензойной кислоты

К раствору этилового эфира 4-фтор-2-гидроксибензойной кислоты (3,5 г) в дихлорметане (30 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5,0 г) и (хлорметил)метиловый эфир (2,3 г) при 0°С, и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Эту реакционную смесь выливали в воду, полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (2,8 г).

Справочный пример 3

Метиловый эфир 4-фтор-2-метоксиметоксибензойной кислоты

К раствору 4-фтор-2-гидроксибензойной кислоты (3,0 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% 1,0 г) и (хлорметил)метиловый эфир (2,1 г) при комнатной температуре, и эту смесь перемешивали в течение 48 часов при этой же температуре. Эту реакционную смесь выливали в хлороводородную кислоту с концентрацией 2 моль/л, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (0,22 г).

Справочный пример 4

5,6-Дифтор-1H-индол-3-карбальдегид

К раствору 5,6-дифтор-1H-индола (1,0 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли хлористый фосфорил (1,2 г) при 0°С, и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К этой смеси добавляли водный гидроксид натрия с концентрацией 2 моль/л (5 мл), и полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 0,5 часа. После охлаждения до температуры окружающей среды эту смесь выливали в хлороводородную кислоту с концентрацией 1 моль/л, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением названного соединения (1,1 г).

Справочный пример 5

5,6-Дифтор-1H-индол-3-карбонитрил

К раствору 5,6-дифтор-1H-индол-3-карбальдегида (1,0 г) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,81 г) и пиридин (1,9 г), и эту смесь перемешивали при 80°С в течение 8 часов. К реакционной смеси добавляли уксусный ангидрид, и эту смесь перемешивали при 80°С в течение 8 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды к этой смеси добавляли водный гидроксид натрия с концентрацией 2 моль/л, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту смесь выливали в хлороводородную кислоту с концентрацией 2 моль/л, и осажденное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой и н-гексаном. Твердое вещество растворяли в этилацетате, и этот остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (0,95 г).

Справочный пример 6

6-Фтор-1H-индол-3-карбонитрил

К раствору 6-фтор-1H-индол-3-карбальдегида (0,97 г) в 90% муравьиной кислоте (25 мл) добавляли гидроксиламин (0,65 г) и формиат натрия (0,81 г), и эту смесь перемешивали при 100°С в течение 3 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды к этой реакционной смеси добавляли воду, и осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением названного соединения (0,57 г).

Справочный пример 7

5-Фенил-1H-индолкарбонитрил

Названное соединение получали так же, как это описано в справочном примере 5, используя соответствующие исходные реагенты.

Справочный пример 8

Бензиловый эфир 3-формил-1H-индол-5-карбоновой кислоты

К раствору бензилового эфира 1H-индол-5-карбоновой кислоты (3,5 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли хлористый фосфорил (2,6 г) при охлаждении льдом, и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К этой реакционной смеси добавляли водный гидроксид натрия с концентрацией 2 моль/л до тех пор, пока величина рН не становилась равной 6, и эту смесь перемешивали при 70°С в течение 30 минут. После охлаждения до температуры окружающей среды осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и метанолом, сушили с получением названного соединения (3,9 г).

Справочный пример 9

Бензиловый эфир 3-циано-1H-индол-5-карбоновой кислоты

К раствору бензилового эфира 3-формил-1H-индол-5-карбоновой кислоты (4,3 г) и пиридина (4,8 г) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (1,6 г) при комнатной температуре, и эту смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Добавляли к реакционной смеси при этой же температуре уксусный ангидрид, и эту смесь перемешивали в течение 8 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли к этой смеси гидроксида натрия с концентрацией 1 моль/л (20 мл), и полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и этот остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (2,8 г).

Справочный пример 10

Бензиловый эфир 3-бензилокси-4-метилбензойной кислоты

К раствору 3-гидрокси-4-метилбензойной кислоты (5,0 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли карбонат цезия (32 г) и бромистый бензил (12 г) при этой же температуре, и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. К этой реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и эту смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (7,5 г).

Справочный пример 11

(3-Бензилокси-4-метилфенил)метанол

К суспензии алюмогидрида лития в диэтиловом эфире (50 мл) добавляли по каплям раствор бензилового эфира 3-бензилокси-4-метилбензойной кислоты (7,5 г) в диэтиловом эфире (11 мл) в атмосфере аргона при 0°С, и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. К этой реакционной смеси добавляли по каплям воду (3,2 мл), и затем к этой смеси добавляли целит, и проводили фильтрование. Этот фильтрат концентрировали с получением названных соединений в виде смеси в бензиловом спирте (7,0 г).

Справочный пример 12

3-Бензилокси-4-метилбензальдегид

К раствору (3-бензилокси-4-метилфенил)метанола (1,0 г) в дихлорметане (50 мл) добавляли диоксид марганца (2,5 г), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией, и этот фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (0,39 г)

Справочный пример 13

5-Бензилокси-2-бром-4-метилбензальдегид

К раствору 3-бензилокси-4-метилбензальдегида (0,39 г) в смеси дихлорметана (1 мл) и метанола (1 мл) добавляли раствор брома (0,410 г) в дихлорметане (0,2 мл) при 0°С, и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Эту смесь выливали в воду, и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (0,39 г).

Справочный пример 14

Метиловый эфир (Z)-3-(5-бензилокси-2-бром-4-метилфенил)-2-бензилоксикарбониламиноакриловой кислоты

К раствору 5-бензилокси-2-бром-4-метилбензальдегида (0,39 г) и триметилового эфира N-(бензилоксикарбонил)-альфа-фосфоноглицина (0,38 г) в дихлорметане (2 мл) добавляли 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (0,18 г) при комнатной температуре, и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. К этой реакционной смеси добавляли хлороводородную кислоту с концентрацией 1 моль/л, и осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, сушили при пониженном давлении с получением названного соединения (0,34 г).

Справочный пример 15

Метиловый эфир 5-бензилокси-6-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты

К раствору метилового эфира (Z)-3-(5-бензилокси-2-бром-4-метилфенил)-2-бензилоксикарбониламиноакриловой кислоты (0,2 г) и йодида меди(I) (0,075 г) в диметилсульфоксиде (8 мл) добавляли ацетат цезия (0,38 г) при комнатной температуре, и эту смесь перемешивали в атмосфере аргона при 90°С в течение 5 часов. К этой реакционной смеси добавляли водный раствор аммиака (28%), и осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, сушили при пониженном давлении с получением названного соединения (0,073 г).

Справочный пример 16

5-Бензилокси-6-метил-1H-индол-2-карбоновая кислота

К раствору метилового эфира 5-бензилокси-6-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты (1,3 г) в смеси 1,4-диоксана (40 мл) и воды (20 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (1,8 г) при комнатной температуре, и эту смесь перемешивали при 50°С в течение 1 часа. После того как эту реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли хлороводородную кислоту с концентрацией 1 моль/л. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, сушили при пониженном давлении с получением названного соединения (1,0 г).

Справочный пример 17

5-Бензилокси-6-метил-1H-индол

К раствору 5-бензилокси-6-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты (0,6 г) в хинолине (6 мл) добавляли порошок меди (0,15 г), и эту смесь перемешивали при 220°С в течение 20 минут. Эту реакционную смесь выливали в хлороводородную кислоту с концентрацией 1 моль/л, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Этот органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (0,21 г).

Справочный пример 18

5-Бензилокси-6-метил-1H-индол-3-карбальдегид

Названное соединение (0,48 г) получали так же, как это описано в справочном примере 4, используя соответствующие исходные реагенты.

Справочный пример 19

5-Бензилокси-6-метил-1H-индол-3-карбонитрил

Названное соединение (0,10 г) получали так же, как это описано в справочном примере 5, используя соответствующие исходные реагенты.

Справочный пример 20

Этиловый эфир 4-(6-нитроиндол-1-ил)бензойной кислоты

К раствору 6-нитро-1H-индола (0,5 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (1,2 г) и этиловый эфир 4-фтор-бензойной кислоты (0,62 г), и эту смесь перемешивали при 75°С в течение ночи. Эту реакционную смесь выливали в воду, и осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и н-гексаном, сушили при пониженном давлении с получением названного соединения (0,64 г).

Справочный пример 21

1-(5-Формилфуран-2-ил)-1H-индол-3-карбонитрил

Суспензию 3-цианоиндола (0,14 г), 5-бром-2-фуральдегида (0,18 г) и карбоната цезия (0,39 г) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Эту реакционную смесь нагревали при 50°С, перемешивали в течение 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды к этой реакционной смеси добавляли воду. Эту смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=2/1) с получением названного соединения (0,086 г).

Справочный пример 22

Этиловый эфир 4-(6-формилиндол-1-ил)бензойной кислоты

Названное соединение получали так же, как это описано в справочном примере 20, используя соответствующие исходные реагенты.

Справочный пример 23

Этиловый эфир 4-(6-ацетоксиметил-индол-1-ил)бензойной кислоты

К раствору этилового эфира 4-(6-формилиндол-1-ил)бензойной кислоты в смеси тетрагидрофурана (3 мл) и метанола (10 мл) добавляли боргидрид натрия (0,075 г) при 0°С, и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Эту реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением этилового эфира 4-(6-гидроксиметилиндол-1-ил)бензойной кислоты (0,38 г). К раствору этилового эфира 4-(6-гидроксиметилиндол-1-ил)бензойной кислоты (0,09 г) в дихлорметане (1 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,093 г) и пиридин (0,024 г), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь выливали в воду, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (0,068 г).

Справочный пример 24

Метил 4-фтор-2-метилкарбонат

К раствору 4-фтор-2-метилфенола (2,0 г) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли метилхлорформиат (3,0 г) и пиридин (2,5 г) при охлаждении льдом, и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией, и к этому фильтрату добавляли хлороводородную кислоту с концентрацией 1 моль/л. Эту смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой дважды промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением названного соединения.

Справочный пример 25

4-Фтор-2-метил-5-нитрофенол

К раствору метил 4-фтор-2-метилкарбоната (2,9 г) в концентрированной серной кислоте (11 мл) добавляли по каплям дымящую азотную кислоту (1,1 мл) в течение 10 минут при охлаждении льдом, и эту смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Эту реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой дважды промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле, к этому раствору добавляли бикарбонат натрия (2,6 г) и карбонат калия (2,2 г) при комнатной температуре, и эту смесь перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли хлороводородную кислоту с концентрацией 1 моль/л до тех пор, пока величина рН не становилась равной 1, и удаляли органический растворитель при пониженном давлении. Этот остаток экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (1,5 г).

Справочный пример 26

1-Фтор-4-метокси-5-метил-2-нитробензол

К раствору 4-фтор-2-метил-5-нитрофенола (0,5 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (0,44 г) и йодметан (0,46 г), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К этой реакционной смеси добавляли воду, и осажденное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой и н-гексаном с получением названного соединения (0,44 г).

Справочный пример 27

Метиловый эфир циано-(4-метокси-5-метил-2-нитрофенил)уксусной кислоты

К суспензии гидрида натрия (0,86 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли по каплям раствор метилового эфира цианоуксусной кислоты (0,35 г) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при охлаждении льдом, и эту смесь перемешивали в течение 15 минут. К этой реакционной смеси добавляли по каплям раствор 1-фтор-4-метокси-5-метил-2-нитробензола (0,44 г) при охлаждении льдом, и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем перемешивали при 70°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды к этой реакционной смеси добавляли хлороводородную кислоту с концентрацией 1 моль/л (5 мл). Эту полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (0,45 г).

Справочный пример 28

(4-Метокси-5-метил-2-нитрофенил)ацетонитрил

К раствору метилового эфира циано-(4-метокси-5-метил-2-нитрофенил)уксусной кислоты в метаноле (1,7 мл) добавляли хлороводородную кислоту с концентрацией 6 моль/л (1,7 мл), и эту смесь кипятили с обратным холодильником в течение 9 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (0,25 г).

Справочный пример 29

6-Метокси-5-метилиндол

К раствору (4-метокси-5-метил-2-нитрофенил)ацетонитрила (0,24 г) в смеси тетрагидрофурана (2 мл) и н-бутанола (2 мл) добавляли порошок палладия на угле (0,043 г) в атмосфере аргона, и эту смесь перемешивали при 60°С в атмосфере водорода в течение 36 часов. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (0,13 г).

Справочный пример 30

3-Циано-6-метокси-5-метилиндол

Названное соединение (0,070 г) получали так же, как это описано в справочном примере 4 и справочном примере 5, используя соответствующие исходные реагенты.

Справочный пример 31

1-Метокси-2-метил-4-нитробензол

К раствору 1-гидрокси-2-метил-4-нитробензола (1,0 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат калия (1,8 г) и йодметан (1,3 г) при комнатной температуре, и эту смесь перемешивали при этой же температуре в течение 24 часов. Эту реакционную смесь выливали в воду, и эту полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением названного соединения (0,95 г).

Справочный пример 32

(5-Метокси-4-метил-2-нитрофенил)ацетонитрил

К раствору 1-метокси-2-метил-4-нитробензола (0,4 г) и (4-хлорфенокси)ацетонитрила (0,4 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли трет-бутилат калия (0,3 г) при охлаждении льдом, и эту смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часов. Эту смесь выливали в воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (0,2 г).

Справочный пример 33

5-Метокси-6-метил-1H-индол

Названное соединение (0,065 г) получали так же, как это описано в справочном примере 29, используя соответствующие исходные реагенты.

Справочный пример 34

5-Метокси-6-метил-1H-индол-3-карбонитрил

Названное соединение (0,05 г) получали так же, как это описано в справочном примере 4 и 5, используя соответствующие исходные реагенты.

Справочный пример 35

5-Бензилокси-6-хлор-1H-индол

К раствору (5-бензилокси-4-хлор-2-нитрофенил)ацетонитрила (4,170 г) в этаноле (70 мл) добавляли оксид платины(IV) (0,344 г) при комнатной температуре, и эту смесь перемешивали в атмосфере водорода (30-35 фунт/кв.дюйм) в течение 12 часов. К этой реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (7 мл) и воду (7 мл), и эту смесь перемешивали при таких же условиях в течение 24 часов. После этого реакционную смесь помещали в атмосферу аргона, нерастворимый материал удаляли фильтрацией. К этому фильтрату добавляли воду, и эту полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан=75/25) с получением названного соединения (0,629 г).

Справочный пример 36

5-Бензилокси-6-хлор-1H-индол-3-карбальдегид

Названное соединение (0,270 г) получали так же, как это описано в справочном примере 4, используя соответствующие исходные реагенты.

Справочный пример 37

5-Бензилокси-6-хлор-1H-индол-3-карбонитрил

Названное соединение (0,267 г) получали так же, как это описано в справочном примере 5, используя соответствующие исходные реагенты.

Справочный пример 38

Бензиловый эфир циано(4-фтор-5-метил-2-нитрофенил)уксусной кислоты

Суспензию 1,4-дифтор-2-метил-5-нитробензола (1,00 г), бензилового эфира цианоуксусной кислоты (1,01 г) и карбоната калия (1,76 г) в N,N-диметилформамиде (20,0 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 дня. К этой реакционной смеси добавляли хлороводородную кислоту с концентрацией 1 моль/л (25,4 мл), и эту смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали этанолом с получением названного соединения (1,54 г).

Справочный пример 39

6-Фтор-5-метил-1H-индол

К раствору бензилового эфира циано(4-фтор-5-метил-2-нитрофенил)уксусной кислоты (1,54 г), уксусной кислоты (7 мл) и воды (7 мл) в этаноле (15 мл) добавляли 10% палладия на угле (0,154 г) в атмосфере аргона. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов в атмосфере водорода. После того как к этой реакционной смеси добавляли воду, водород заменяли аргоном. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией, и фильтрат экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан=75/25) с получением названного соединения (0,536 г).

Справочный пример 40

6-Фтор-5-метил-1H-индол-3-карбальдегид

Названное соединение (0,577 г) получали так же, как это описано в справочном примере 4, используя соответствующие исходные реагенты.

Справочный пример 41

6-Фтор-5-метил-1H-индол-3-карбонитрил

Названное соединение (0,544 г) получали так же, как это описано в справочном примере 5, используя соответствующие исходные реагенты.

Справочный пример 42

6-Бензилокси-5-метокси-1H-индол

4-Бензилокси-3-метоксибензальдегид (4,85 г) добавляли по каплям к азотной кислоте (d=1,42, 20 мл) в течение 1 часа при комнатной температуре, и эту смесь перемешивали в течение 1 часа. Эту реакционную смесь выливали в ледяную воду, и осажденное твердое вещество отфильтровывали. Это твердое вещество промывали водой, сушили при пониженном давлении при 50°С с получением 4-бензилокси-5-метокси-2-нитробензальдегида (4,99 г). К этому продукту добавляли уксусную кислоту (50 мл), затем добавляли нитрометан (3,19 г) и ацетат аммония (5,36 г), и эту смесь перемешивали в течение 5 часов при 100°С. Эту реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и осажденное твердое вещество отфильтровывали, и это твердое вещество промывали метанолом, сушили с получением 1-бензилокси-2-метокси-5-нитро-4-(2-нитровинил)бензола (4,03 г). К этому соединению добавляли бензол (96 мл), уксусную кислоту (72 мл) и циклогексан (24 мл), затем добавляли силикагель (18 г) и порошок железа (10,2 г), и эту смесь перемешивали при 100°С в течение 1 часа. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан=75/25) с получением названного соединения (1,06 г).

Справочный пример 43

6-Бензилокси-5-метокси-1H-индол-3-карбальдегид

Названное соединение получали так же, как это описано в справочном примере 4, используя соответствующие исходные реагенты.

Справочный пример 44

6-Бензилокси-5-метокси-1H-индол-3-карбонитрил

Справочные примеры 45-47

Названные соединения получали так же, как это описано в справочном примере 29, используя соответствующие исходные реагенты.

Справочный пример 48

Дметил(4-нитро-2-трифторметилфенил)амин

К раствору 1-фтор-4-нитро-2-трифторметилбензола (2,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли диметиламин (0,64 г) и гидрид натрия (0,34 г) при комнатной температуре, и эту смесь перемешивали при 50°С в течение 16 часов. Эту реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (0,94 г).

Справочный пример 49

(5-Диметиламино-2-нитро-4-трифторметилфенил)ацетонитрил

К раствору диметил-(4-нитро-2-трифторметилфенил)амина (0,95 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли (4-хлорфенокси)ацетонитрил (0,75 г) и трет-бутилата калия с концентрацией 1 моль/л (4,5 мл, раствор в тетрагидрофуране) при охлаждении льдом, и эту смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Эту реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (0,11 г).

Справочный пример 50

Диметил(6-трифторметил-1H-индол-5-ил)амин

К раствору (5-диметиламино-2-нитро-4-трифторметилфенил)ацетонитрила (0,058 г) в смеси этанола (1 мл), уксусной кислоты (0,1 мл) и воды (0,1 мл) добавляли порошок палладия на угле (0,0058 г), и эту смесь перемешивали при 35°С в течение 16 часов. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (0,058 г).

Справочный пример 51

Этиловый эфир 4-(5-диметиламино-6-трифторметилиндол-1-ил)-бензойной кислоты

Справочный пример 52

Этиловый эфир 4-(3-формил-5-метиламино-6-трифторметилиндол-1-ил)бензойной кислоты

К раствору этилового эфира 4-(5-диметиламино-6-трифторметил-индол-1-ил)бензойной кислоты (0,054 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли хлористый фосфорил (0,026 г) при охлаждении льдом, и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К этой смеси добавляли водный гидроксид натрия с концентрацией 2 моль/л (5 мл), и полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 минут. После охлаждения до температуры окружающей среды к этой смеси добавляли хлороводородную кислоту с концентрацией 1 моль/л (10 мл), и осажденное твердое вещество отфильтровывали. Это твердое вещество промывали водой и н-гексаном и сушили при пониженном давлении при 50°С с получением названного соединения (0,026 г).

Справочный пример 53

Названное соединение получали так же, как это описано в справочном примере 29, используя (3-бензилокси-2,4-диметил-6-нитрофенил)ацетонитрил вместо (4-метокси-5-метил-2-нитрофенил)ацетонитрила.

Справочные примеры 54-55

Названные соединения получали так же, как это описано в справочном примере 5, используя индол, полученный так же, как это описано в справочном примере 31, используя справочный пример 53 и соответствующие исходные реагенты.

Справочные примеры 56-63

Названные соединения получали так же, как это описано в справочном примере 5, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 1

Этиловый эфир 4-(3-циано-5,6-дифториндол-1-ил)-2-метоксиметоксибензойной кислоты

К раствору 3-циано-5,6-дифториндола (0,25 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (0,91 г), этиловый эфир 4-фтор-2-метоксиметоксибензойной кислоты (0,32 г), и эту смесь перемешивали при 75°С в течение ночи. Эту реакционную смесь выливали в воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан=10/90-75/25) с получением названного соединения (0,12 г).

Пример 2

Этиловый эфир 4-(3-циано-5,6-дифториндол-1-ил)-2-гидроксибензойной кислоты

К раствору этилового эфира 4-(3-циано-5,6-дифториндол-1-ил)-2-метоксиметоксибензойной кислоты (0,12 г) в смеси тетрагидрофурана (1,5 мл) и этанола (3 мл) добавляли хлороводородную кислоту с концентрацией 2 моль/л (1,0 мл), и эту смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды осажденное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой и н-гексаном и сушили при пониженном давлении при 40°С с получением названного соединения (0,074 г).

Пример 3

4-(3-Циано-5,6-дифториндол-1-ил)-2-гидроксибензойная кислота

К раствору этилового эфира 4-(3-циано-5,6-дифториндол-1-ил)-2-гидроксибензойной кислоты (0,074 г) в смеси тетрагидрофурана (3,0 мл) и этанола (0,75 мл) добавляли 0,1 г/мл водного раствора гидроксида лития (0,62 мл) и воду (1,0 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 26 часов. К этой реакционной смеси добавляли хлороводородную кислоту с концентрацией 2 моль/л (5 мл), органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением названных соединений (0,06 г).

Пример 4

Этиловый эфир 4-(6-бензилокси-3-цианоиндол-1-ил)-2-метоксиметоксибензойной кислоты

Названное соединение (3,4 г) получали так же, как это описано в примере 1, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 5

4-(6-Бензилокси-3-цианоиндол-1-ил)-2-гидроксибензойная кислота

Названное соединение получали так же, как это описано в примере 2 и примере 3, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 6

Этиловый эфир 4-(3-циано-6-гидроксииндол-1-ил)-2-метоксиметоксибензойной кислоты

К раствору этилового эфира 4-(6-бензилокси-3-цианоиндол-1-ил)-2-метоксиметоксибензойной кислоты в смеси этилацетата (60 мл) и метанола (60 мл) добавляли порошок палладия на угле (0,61 г) в атмосфере аргона при 0°С, и эту смесь перемешивали при 40°С в атмосфере водорода в течение 3 часов. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (2,5 г).

Пример 7

Этиловый эфир 4-[6-(2-бензилоксикарбониламиноэтилокси)-3-цианоиндол-1-ил]-2-метоксиметоксибензойной кислоты

К раствору этилового эфира 4-(3-циано-6-гидроксииндол-1-ил)-2-метоксиметоксибензойной кислоты (0,37 г) в N,N-диметил-формамиде (10 мл) добавляли бензиловый эфир (2-бромэтил)карбаминовой кислоты (0,39 г) и карбонат калия (0,28 г), и эту смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Эту реакционную смесь выливали в воду, и осажденное твердое вещество отфильтровывали. Это твердое вещество промывали метанолом и сушили с получением названного соединения (0,40 г).

Пример 8

4-[6-(2-Бензилоксикарбониламиноэтилокси)-3-цианоиндол-1-ил]-2-гидроксибензойная кислота

К раствору этилового эфира 4-[6-(2-бензилоксикарбониламиноэтилокси)-3-цианоиндол-1-ил]-2-метоксиметоксибензойной кислоты (0,14 г) в смеси этанола (2,5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и воды (2,5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,03 г), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К этой реакционной смеси добавляли хлороводородную кислоту с концентрацией 2 моль/л (0,75 мл), и эту смесь перемешивали при 50°С в течение 5 часов. Эту реакционную смесь обрабатывали хлороводородной кислотой с концентрацией 1 моль/л (5 мл) и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока объем растворителя не составлял одной третьей исходного объема. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой, метанолом и эфиром с получением названного соединения (0,097 г).

Пример 9

4-[6-(2-Аминоэтилокси)-3-цианоиндол-1-ил]-2-гидроксибензойная кислота

К раствору 4-[6-(2-бензилоксикарбониламиноэтилокси)-3-цианоиндол-1-ил]-2-гидроксибензойной кислоты (0,087 г) в смеси этилацетата (2 мл) и метанола (2 мл) добавляли порошок палладия на угле (0,016 г) в атмосфере аргона при 0°С, и эту смесь перемешивали при 40°С в атмосфере водорода в течение 3 часов. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное светло-желтое твердое вещество промывали диэтиловым эфиром, сушили с получением названного соединения (0,058 г).

Пример 10

Этиловый эфир 4-[6-(2-аминоэтилокси)-3-цианоиндол-1-ил]-2-метоксиметоксибензойной кислоты

К раствору этилового эфира 4-[6-(2-бензилоксикарбониламиноэтилокси)-3-цианоиндол-1-ил]-2-метоксиметоксибензойной кислоты (0,27 г) в смеси этилацетата (5 мл) и метанола (5 мл) добавляли порошок палладия на угле (0,05 г) в атмосфере аргона при 0°С, и эту смесь перемешивали при 40°С в атмосфере водорода в течение 3 часов. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное светло-желтое твердое вещество промывали диэтиловым эфиром, сушили с получением названного соединения (0,20 г).

Пример 11

Этиловый эфир 4-[6-(2-ацетиламиноэтилокси)-3-цианоиндол-1-ил]-2-метоксиметоксибензойной кислоты

К раствору этилового эфира 4-[6-(2-аминоэтилокси)-3-цианоиндол-1-ил]-2-метоксиметоксибензойной кислоты (0,10 г) и триэтиламина (0,076 г) в дихлорметане (5 мл) добавляли ацетилхлорид (0,049 г) при комнатной температуре, и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Эту реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан:метанол=10:1) с получением названного соединения (0,083 г).

Пример 12

4-[6-(2-Ацетиламиноэтилокси)-3-цианоиндол-1-ил]-2-гидроксибензойная кислота

Названное соединение (0,039 г) получали так же, как это описано в примере 8, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 13

Этиловый эфир 4-(5-бром-3-цианоиндол-1-ил)бензойной кислоты

К раствору 5-бром-3-цианоиндола (2,0 г) в N,N-диметил-формамиде (50 мл) добавляли карбонат цезия (7,4 г) и этиловый эфир 4-фторбензойной кислоты (3,0 г), и эту смесь перемешивали при 80°С в течение 48 часов. Эту реакционную смесь выливали в воду, и осажденное твердое вещество отфильтровывали. Это твердое вещество промывали водой и сушили при пониженном давлении при 50°С с получением названного соединения (1,8 г).

Пример 14

Этиловый эфир 4-[3-циано-5-(4-метоксифенил)индол-1-ил]бензойной кислоты

Смесь этилового эфира 4-(5-бром-3-цианоиндол-1-ил)бензойной кислоты (0,1 г), 4-метоксифенилбороновой кислоты (0,066 г), карбоната калия (0,09 г) в смеси 1,2-диметоксиэтана (3 мл), этанола (0,5 мл) и воды (0,5 мл) перемешивали в присутствии катализатора тетракис(трифенилфосфин)палладий при 90°С в течение 18 часов. Эту реакционную смесь выливали в воду, и осажденное твердое вещество отфильтровывали. Это твердое вещество промывали водой, сушили при пониженном давлении при 50°С с получением названного соединения (0,098 г).

Пример 15

4-[3-Циано-5-(4-метоксифенил)индол-1-ил]бензойная кислота

Названное соединение (0,081 г) получали так же, как это описано в примере 3, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 16

4-{5-[(E)-2-Этоксикарбонилвинил]-3-цианоиндол-1-ил}бензойная кислота

Раствор этилового эфира 4-(5-бром-3-цианоиндол-1-ил)бензойной кислоты (0,1 г), этилового эфира акриловой кислоты (0,11 г) и триэтиламина (0,082 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали в присутствии ацетата палладия(II) (0,0061 г) и трифенилфосфина (0,014 г) при 100°С в течение 30 часов. Эту реакционную смесь выливали в воду, и полученную смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан=10/90-75/25) с получением названного соединения (0,035 г).

Пример 17

4-[5-((E)-2-Карбоксивинил)-3-цианоиндол-1-ил]бензойная кислота

Названное соединение получали так же, как это описано в примере 3, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 18

Этиловый эфир 4-(4-бензилокси-3-цианоиндол-1-ил)бензойной кислоты

Названное соединение (0,16 г) получали так же, как это описано в примере 13, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 19

4-(4-Бензилокси-3-цианоиндол-1-ил)бензойная кислота

К раствору этилового эфира 4-(4-бензилокси-3-цианоиндол-1-ил)-бензойной кислоты (0,16 г) в этаноле (2 мл) добавляли водный гидроксид натрия с концентрацией 2 моль/л (0,4 мл), и эту смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Этанол удаляли при пониженном давлении, и к этой реакционной смеси добавляли хлороводородную кислоту с концентрацией 2 моль/л (3 мл). Осажденное твердое вещество отфильтровывали, и твердое вещество промывали водой и н-гексаном с получением названного соединения (0,11 г).

Пример 20

Этиловый эфир 4-(3-циано-6-нитроиндол-1-ил)бензойной кислоты

К раствору этилового эфира 4-(6-нитроиндол-1-ил)бензойной кислоты (0,53 г) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли хлористый фосфорил (0,31 г) при охлаждении льдом, и эту смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды к этой реакционной смеси добавляли водный гидроксид натрия с концентрацией 2 моль/л, и эту смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту реакционную смесь выливали в хлороводородную кислоту с концентрацией 1 моль/л, и осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и н-гексаном и сушили при пониженном давлении при 40°С с получением этилового эфира 4-(3-формил-6-нитроиндол-1-ил)бензойной кислоты (0,46 г). К раствору этого альдегида (0,46 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,19 г) и пиридин (0,43 г) при комнатной температуре, и эту смесь перемешивали при 80°С в течение 8 часов. К этой реакционной смеси добавляли уксусный ангидрид (0,42 г) при 80°С, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды к этой реакционной смеси добавляли хлороводородную кислоту с концентрацией 1 моль/л, и осажденное твердое вещество отфильтровывали. Твердое вещество промывали водой, н-гексаном и диэтиловым эфиром с получением названного соединения (0,13 г).

Пример 21

Этиловый эфир 4-(6-амино-3-цианоиндол-1-ил)бензойной кислоты

К раствору этилового эфира 4-(3-циано-6-нитроиндол-1-ил)-бензойной кислоты (0,11 г) в смеси тетрагидрофурана (2 мл) и метанола (2 мл) добавляли порошок палладия на угле (0,04 г) в атмосфере аргона, и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 7 часов. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (0,070 г).

Пример 22

Этиловый эфир 4-(3-циано-6-метансульфониламиноиндол-1-ил)бензойной кислоты

К раствору этилового эфира 4-(5-амино-3-цианоиндол-1-ил)бензойной кислоты (0,070 г) в дихлорметане (2 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,035 г) и пиридин (0,036 г) при комнатной температуре, и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Эту реакционную смесь выливали в хлороводородную кислоту с концентрацией 1 моль/л, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан=10/90-75/25) с получением названного соединения (0,046 г).

Пример 23

4-(3-Циано-6-метансульфониламиноиндол-1-ил)бензойная кислота

Названное соединение (0,040 г) получали так же, как это описано в примере 3, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 24

Этиловый эфир 4-(5-бензилокси-3-цианоиндол-1-ил)бензойной кислоты

Названное соединение получали так же, как это описано в примере 13, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 25

Этиловый эфир 4-(5-гидрокси-3-цианоиндол-1-ил)бензойной кислоты

Названное соединение получали так же, как это описано в примере 6, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 26

Этиловый эфир 4-[3-циано-5-(тиофен-2-илметилокси)индол-1-ил]бензойной кислоты

К раствору этилового эфира 4-(5-гидрокси-3-цианоиндол-1-ил)-бензойной кислоты и тиофен-2-метанола (0,057 г) и трифенилфосфина (0,012 г) в тетрагидрофуране (2,5 мл) добавляли диизопропилкарбодиимид (40% толуольный раствор, 0,18 мл) при комнатной температуре, и эту смесь перемешивали в течение 3 часов. Эту реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан=1/3) с получением названного соединения (0,10 г).

Пример 27

4-[3-Циано-5-(тиофен-2-илметилокси)индол-1-ил]бензойная кислота

Названное соединение (0,01 г) получали так же, как это описано в примере 3, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 28

Этиловый эфир 4-(3-циано-5-бензилоксикарбонилиндол-1-ил)бензойной кислоты

Названное соединение (0,24 г) получали так же, как это описано в примере 13, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 29

4-(5-Карбокси-3-цианоиндол-1-ил)бензойная кислота

Названное соединение (0,050 г) получали так же, как это описано в примере 3, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 30

Этиловый эфир 4-(5-карбокси-3-цианоиндол-1-ил)бензойной кислоты

К раствору этилового эфира 4-(3-циано-5-бензилоксикарбонилиндол-1-ил)бензойной кислоты (0,16 г) в смеси метанола (5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли порошок палладия на угле (0,03 г) при 0°С в атмосфере аргона, и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 часов. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (0,057 г).

Пример 31

Этиловый эфир 4-(3-циано-5-гидроксиметилиндол-1-ил)бензойной кислоты

К раствору этилового эфира 4-(5-карбокси-3-цианоиндол-1-ил)бензойной кислоты (0,057 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (0,2 мл раствора в тетрагидрофуране 1,2 моль/л) при 0°С, и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К этой реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и эту смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан=1/1) с получением названного соединения (0,032 г).

Пример 32

4-(3-Циано-5-гидроксиметилиндол-1-ил)бензойная кислота

Названное соединение (0,029 г) получали так же, как это описано в примере 3, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 33

Этиловый эфир 4-(3-циано-5-диметиламинокарбонилиндол-1-ил)бензойной кислоты

К раствору этилового эфира 4-(5-карбокси-3-цианоиндол-1-ил)бензойной кислоты (0,084 г), гидрохлорида диметиламина (0,061 г), триэтиламина (0,13 г) и 4-диметиламинопиридина (0,006 г) в дихлорметане (2,5 мл) добавляли N-этил-N'-3-диметиламинопропилкарбодиимид (0,058 г) при комнатной температуре, и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Эту реакционную смесь выливали в хлороводородную кислоту с концентрацией 1 моль/л и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан=1/2) с получением названного соединения (0,020 г).

Пример 34

4-(3-Циано-5-диметиламинокарбонилиндол-1-ил)бензойная кислота

Названное соединение (0,0025 г) получали так же, как это описано в примере 3, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 35

5-(3-Цианоиндол-1-ил)фуран-2-карбоновая кислота

К суспензии 1-(5-формилфуран-2-ил)-1H-индол-3-карбонитрила (0,085 г) в метаноле (4 мл) и тетрагидрофуране (4 мл) добавляли оксид серебра (0,1 г) и водный гидроксид натрия с концентрацией 2 моль/л (0,27 мл), эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Нерастворимый материал из реакционной смеси удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К этому остатку добавляли воду (15 мл) и хлороводородную кислоту с концентрацией 2 моль/л (2 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол=10/1) с получением названного соединения (0,023 г).

Пример 36

Этиловый эфир 3-(3-цианоиндол-1-ил)бензойной кислоты

К раствору 1H-индол-3-карбонитрила (0,28 г) в диметилсульфоксиде (3 мл) добавляли этиловый эфир 3-йодбензойной кислоты (0,61 г), карбонат цезия (0,65 г), йодид меди (0,038 г) и N,N-диметилглицин (0,041 г), и эту смесь перемешивали при 75°С в течение 3 дней. К этой реакционной смеси добавляли этилацетат, нерастворимый материал удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, осажденное твердое вещество отфильтровывали, и промывали водой и н-гексаном и сушили при пониженном давлении при 40°С с получением названного соединения (0,38 г).

Пример 37

3-(3-Цианоиндол-1-ил)бензойная кислота

Названное соединение (0,30 г) получали так же, как это описано в примере 3, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 38

Этиловый эфир 2-(3-цианоиндол-1-ил)изоникотиновой кислоты

Смесь 1H-индол-3-карбонитрила (0,1 г), этилового эфира 2-бромизоникотиновой кислоты (0,16 г), фосфата калия (0,27 г), (1R,2R)-(-)-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,017 г), йодида меди (0,006 г) и толуола (0,7 мл) перемешивали при 110°С в течение 38 часов. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан=10/90-66/34) с получением названного соединения (0,061 г).

Пример 39

2-(3-Цианоиндол-1-ил)изоникотиновая кислота

Названное соединение (0,038 г) получали так же, как это описано в примере 8, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 40

Метиловый эфир 4-(3-цианоиндол-1-ил)-2-нитробензойной кислоты

Названное соединение получали так же, как это описано в примере 1, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 41

4-(3-Цианоиндол-1-ил)-2-нитробензойная кислота

Пример 42

2-Амино-4-(3-цианоиндол-1-ил)бензойная кислота

К раствору 4-(3-цианоиндол-1-ил)-2-нитробензойной кислоты (0,012 г) в смеси этанола (1 мл), воды (0,5 мл) и тетрагидрофурана (0,5 мл) добавляли порошок цинка (0,041 г) и хлорид аммония (0,004 г) при комнатной температуре, и эту смесь перемешивали при 80°С в течение 2,5 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды к этой реакционной смеси добавляли этилацетат. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией, и фильтрат промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением названного соединения (0,003 г).

Пример 43

2-Ацетокси-(3-цианоиндол-1-ил)бензойная кислота

К суспензии 4-(3-цианоиндол-1-ил)-2-гидроксибензойной кислоты в пиридине (0,5 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,1 мл) при 0°С, и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Эту реакционную смесь выливали в хлороводородную кислоту с концентрацией 1 моль/л и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением названного соединения (0,047 г).

Пример 44

Этиловый эфир 2-(3-цианоиндол-1-ил)никотиновой кислоты

Названное соединение получали так же, как это описано в справочном примере 13, используя этиловый эфир 6-хлорникотиновой кислоты вместо этилового эфира 4-фторбензойной кислоты.

Пример 45

2-(3-Цианоиндол-1-ил)никотиновая кислота

Пример 46

Этиловый эфир 2-(3-цианоиндол-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты

Названное соединение получали так же, как это описано в справочном примере 13, используя этиловый эфир 2-хлор-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты вместо этилового эфира 4-фторбензойной кислоты.

Пример 47

2-(3-Цианоиндол-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновая кислота

Примеры 48-55

Соединения примеров 48-55 получали так же, как это описано в примере 13, используя соответствующие исходные реагенты.

Примеры 56-65

Соединения примеров 56-65 получали так же, как это описано в примере 7, используя соответствующие исходные реагенты.

Примеры 66-76

Соединения примеров 66-76 получали так же, как это описано в примере 14, используя соответствующие исходные реагенты.

Примеры 77-81

Соединения примеров 77-81 получали так же, как это описано в примере 33, используя соответствующие исходные реагенты.

Примеры 82-84

Соединения примеров 82-84 получали так же, как это описано в примере 26, используя соответствующие исходные реагенты.

Примеры 85-86

Соединения примеров 85-56 получали так же, как это описано в примере 44, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 87

Соединение примера 87 получали так же, как это описано в примере 13, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 88

Соединение примера 88 получали так же, как это описано в примере 20, используя соответствующие исходные реагенты.

Примеры 89-107

Соединения примеров 89-107 получали так же, как это описано в примере 1, используя соответствующие исходные реагенты.

Примеры 108-109

Соединения примеров 108-109 получали так же, как это описано в примере 6, используя соответствующие исходные реагенты.

Примеры 110-134

Соединения примеров 110-134 получали так же, как это описано в примере 7, используя соответствующие исходные реагенты.

Примеры 135-136

Соединения примеров 135-136 получали так же, как это описано в примере 26, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 137

Соединение примера 137 получали так же, как это описано в примере 10, используя соответствующие исходные реагенты.

Примеры 138-140

Соединения примеров 138-140 получали так же, как это описано в примере 11, используя соответствующие исходные реагенты.

Примеры 141-187

Соединения примеров 141-187 получали так же, как это описано в примере 3, используя соответствующие исходные реагенты.

Примеры 188-225

Соединения примеров 188-225 получали так же, как это описано в примере 2 и примере 3, используя соответствующие исходные реагенты.

Примеры 226-227

Соединения примеров 226-227 получали так же, как это описано в примере 8, используя соответствующие исходные реагенты.

Примеры 228-234

Соединения примеров 228-234 получали так же, как это описано в примере 2 и примере 3, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 235

Соединение примера 235 получали так же, как это описано в примере 8, используя соответствующие исходные реагенты.

Примеры 236-237

Соединения примеров 236-237 получали так же, как это описано в примере 2 и примере 3, используя соответствующие исходные реагенты.

Примеры 238-240

Соединения примеров 238-240 получали так же, как это описано в примере 8, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 241

Соединение примера 235 получали так же, как это описано в примере 3, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 242

Этиловый эфир 4-(3-циано-5-метокси-6-метилиндол-1-ил)бензойной кислоты

Пример 243

Этиловый эфир 4-(5-бензилокси-6-хлор-3-цианоиндол-1-ил)бензойной кислоты

Названное соединение (0,31 г) получали так же, как это описано в примере 13, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 244

Этиловый эфир 4-(6-хлор-3-циано-5-гидроксииндол-1-ил)бензойной кислоты

К раствору этилового эфира 4-(5-бензилокси-6-хлор-3-цианоиндол-1-ил)бензойной кислоты (0,310 г) в дихлорметане (7 мл) добавляли трехбромистый бор (дихлорметан, концентрация 1 моль/л) (0,860 мл) при охлаждении льдом, и эту смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. К этой реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали диэтиловым эфиром с получением названного соединения (0,181 г).

Пример 245

Этиловый эфир 4-(6-хлор-3-циано-5-метоксииндол-1-ил)бензойной кислоты

Названное соединение получали так же, как это описано в примере 31, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 246

Этиловый эфир 4-(6-хлор-3-циано-5-трифторметансульфонилоксииндол-1-ил)бензойной кислоты

К раствору этилового эфира 4-(6-хлор-3-циано-5-гидроксииндол-1-ил)бензойной кислоты (0,079 г) и пиридина (0,056 мл) в дихлорметане (2,3 мл) добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,058 мл) при охлаждении льдом, и эту смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. К этой реакционной смеси добавляли хлороводородную кислоту с концентрацией 1 моль/л (0,370 мл) и воду. После отделения органического слоя органический растворитель удаляли при пониженном давлении с получением названного соединения (0,103 г).

Пример 247

Этиловый эфир 4-(6-хлор-3-циано-5-метилиндол-1-ил)бензойной кислоты

К раствору этилового эфира 4-(6-хлор-3-циано-5-трифторметансульфонилоксииндол-1-ил)бензойной кислоты (0,103 г), триметилбороксина (0,033 г) и трифосфата калия (0,070 г) в диоксане (2,0 мл) добавляли катализатор тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,038 г), и эту смесь перемешивали при 80°С в течение 1 дня. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан=75/25) с получением названного соединения (0,0568 г).

Пример 248

Этиловый эфир 4-(3-циано-6-фтор-5-метилиндол-1-ил)бензойной кислоты

Названное соединение (0,117 г) получали так же, как это описано в примере 13, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 249

Этиловый эфир 6-(3-циано-6-фтор-5-метилиндол-1-ил)никотиновой кислоты

Названное соединение (0,152 г) получали так же, как это описано в примере 44, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 250

Этиловый эфир 4-(3-циано-6-фтор-5-метилиндол-1-ил)-2-метоксиметоксибензойной кислоты

Названное соединение (0,116 г) получали так же, как это описано в примере 1, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 251

Этиловый эфир 4-(6-бензилокси-3-циано-5-метоксииндол-1-ил)-бензойной кислоты

Пример 252

Этиловый эфир 4-(3-циано-6-гидрокси-5-метоксииндол-1-ил)бензойной кислоты

Пример 253

Этиловый эфир 4-(3-циано-6-циклопропил-5-метоксииндол-1-ил)бензойной кислоты

К раствору этилового эфира 4-(3-циано-6-гидрокси-5-метоксииндол-1-ил)бензойной кислоты (0,195 г) и пиридина (0,138 г) в дихлорметане (2,3 мл) добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,246 г) при охлаждении льдом, и эту смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. К этой реакционной смеси добавляли хлороводородную кислоту с концентрацией 1 моль/л (0,370 мл) и воду и органический слой отделяли. Органический растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением этилового эфира 4-(3-циано-5-метокси-6-трифторметансульфонилоксииндол-1-ил)бензойной кислоты (0,238 г). Затем к этому продукту (0,070 г) добавляли толуол (1,5 мл), к этой смеси добавляли циклопропилбороновую кислоту (0,016 г), карбонат калия (0,031 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,026 г), и эту смесь перемешивали при 80°С в течение 1 дня. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан=75/25) с получением названного соединения (0,037 г).

Пример 254

Этиловый эфир 4-(циано-5-гидрокси-6-метилиндол-1-ил)бензойной кислоты

Названное соединение получали так же, как это описано в примере 244, используя этиловый эфир 4-(3-циано-5-метокси-6-метилиндол-1-ил)бензойной кислоты.

Пример 255

Этиловый эфир 4-(3-циано-5,6-диметилиндол-1-ил)бензойной кислоты

Названное соединение получали так же, как это описано в примере 246 и примере 247, используя этиловый эфир 4-(циано-5-гидрокси-6-метилиндол-1-ил)бензойной кислоты.

Пример 256

Пример 257

4-(3-циано-6-фтор-5-гидроксииндол-1-ил)бензойная кислота

К раствору этилового эфира 4-(3-циано-6-фтор-5-метоксииндол-1-ил)бензойной кислоты (1,2 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли по каплям трехбромистый бор (дихлорметан, концентрация 1 моль/л) (10 мл) при охлаждении льдом, и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Эту реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (0,44 г).

Пример 258

2-Метоксиэтиловый эфир 4-[3-циано-6-фтор-5-(2-метоксиэтокси)индол-1-ил]бензойной кислоты

К раствору 4-(3-циано-6-фтор-5-гидроксииндол-1-ил)бензойной кислоты (0,06 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (0,14 г) и карбонат калия (0,13 г) при комнатной температуре, эту смесь перемешивали при этой же температуре в течение 16 часов. Эту реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан) с получением названного соединения (0,79 г).

Примеры 259-264

Названные соединения получали так же, как это описано в примере 13, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 265

Названное соединение получали так же, как это описано в примере 245, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 266

Названное соединение получали так же, как это описано в примере 252, используя соответствующие исходные реагенты.

Примеры 267-270

Названные соединения получали так же, как это описано в примере 1, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 271

Названное соединение получали так же, как это описано в примере 244, используя соответствующие исходные реагенты.

Примеры 272-277

Пример 278

Пример 279

Названное соединение получали так же, как это описано в примере 1, используя соответствующие исходные реагенты и этиловый эфир 2,4-дифтор-6-метоксиметоксибензойной кислоты вместо этилового эфира 4-фтор-2-метоксиметоксибензойной кислоты.

Примеры 280-282

Названные соединения получали так же, как это описано в примере 258, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 283

Этиловый эфир 4-(3-циано-5-диметиламино-6-трифторметилиндол-1-ил)бензойной кислоты

К раствору этилового эфира 4-(3-формил-5-метиламино-6-трифторметилиндол-1-ил)бензойной кислоты (0,026 г) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,0067 г) и пиридин (0,02 г), и эту смесь перемешивали при 60°С в течение 4 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды к реакционной смеси добавляли уксусный ангидрид (0,013 г), и эту смесь перемешивали при 60°С в течение 12 часов. Эту реакционную смесь выливали в воду, и осажденное твердое вещество отфильтровывали. Твердое вещество промывали водой и н-гексаном и сушили при пониженном давлении при 50°С с получением названного соединения (0,026 г).

Примеры 284-291

Названные соединения получали так же, как это описано в примере 3, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 292

Названное соединение получали так же, как это описано в примере 257, используя соответствующие исходные реагенты.

Примеры 293-308

Пример 309

После того как получали соответствующую карбоновую кислоту так же, как это описано в примере 3, к этому продукту добавляли хлороводородную кислоту с концентрацией 2 моль/л до тех пор, пока величина рН не становилась равной 1, и эту смесь перемешивали в течение ночи. Осажденное твердое вещество отфильтровывали с получением названного соединения.

Примеры 310-321

Названные соединения получали так же, как это описано в примере 309, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 322

Пример 323

Пример 324

Названное соединение получали так же, как это описано в примере 309, используя соответствующие исходные реагенты, и затем проводили алкилирование, так же как это описано в примере 7.

Пример 325

Названное соединение получали так же, как это описано в примере 309, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 326

Названное соединение получали так же, как это описано в примере 324, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 327

Пример 328

Названное соединение получали так же, как это описано в примере 41 и примере 21, используя соответствующие исходные реагенты.

В таблицах 1-3 и 42-45 приведены химические структуры и данные ¹H-ЯМР для приведенных выше соединений справочных примеров 1-23 и 24-53, в таблице 46 приведены химические структуры соединений справочных примеров 54-63, в таблицах 4-41, 47-49 и 53-59 приведены химические структуры и данные ¹H-ЯМР для приведенных выше соединений примеров 1-241, 242-258 и 284-328, в таблицах 50-52 приведены химические структуры соединений примеров 259-283, соответственно.

Используемые сокращения в этих таблицах: "Справ. прим. №", "Прим. №", "Структ." и "Раств.” представляют номер справочного примера, номер примера, химическую структуру и растворитель, в котором проводят измерения ¹H-ЯМР, соответственно.

[Таблица 1]
Справ. прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
1		(CDCl₃) 1,41 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,41 (2H, кв, J=7,2 Гц), 6,55-6,65 (1H, м), 6,67 (1H, дд, J=10,4 Гц, 2,6 Гц), 7,86 (1H, дд, J=9,0 Гц, 6,6 Гц), 11,08 (1H, д, J=2,5 Гц)
2		(CDCl₃) 1,37 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,52 (3H, с), 4,35 (2H, кв, J=7,0 Гц), 5,25 (2H, с), 6,07-6,78 (1H, м), 6,94 (1H, дд, J=2,4, 10,8 Гц), 7,83 (1H, д, J=7,0, 8,9 Гц)
3		(CDCl₃) 3,52 (3H, с), 3,88 (3H, с), 5,25 (2H, с), 6,70-6,80 (1H, м), 6,90-7,00 (1H, м), 7,75-7,95 (1H, м).
4		(ДМСО-d6) 7,58 (1H, дд, J=10,9 Гц, 7,0 Гц), 7,94 (1H, дд, J=10,9 Гц, 8,0 Гц), 8,37 (1H, с) 9,92 (1H, с), 12,28 (1H, ушир.с)
5		(ДМСО-d6) 7,61 (1H, дд, J=10,7 Гц, 7,0 Гц), 7,69 (1H, дд, J=10,6 Гц, 7,7 Гц), 8,32 (1H, с), 12,34 (1H, ушир.с)
6		(ДМСО-d6) 7,05-7,20 (2H, м), 7,65-7,75 (2H, м), 8,62 (1H, с)
7		(ДМСО-d6) 7,30-8,35 (9H, м), 12,2 (1H, ушир.с)
8		(ДМСО-d6) 5,38 (2H, с), 7,25-7,55 (5H, м), 7,62 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,85-7,95 (1H, м), 8,44 (1H, с), 8,80 (1H, с), 9,98 (1H, с), 12,4 (1H, с)
9		(CDCl₃) 5,42 (2H, д), 7,30-7,55 (6H, м), 7,80 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,08 (1H, дд, J=8,7 Гц, 1,5 Гц), 8,50-8,65 (1H, м), 8,93 (1H, ушир.с)
10		(ДМСО-d6) 2,32 (3H, с), 5,11 (2H, с), 5,34 (2H, с), 7,15-7,70 (13H, м)

[Таблица 2]
Справ. Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
11		(CDCl₃) 2,28 (3H, с), 4,70 (2H, с), 5,10 (2H, с), 6,80-7,20 (3H, м), 7,25-7,50 (5H, м)
12		(CDCl₃) 2,36 (3H, с), 5,15 (2H, с), 7,30-7,50 (8H, м), 9,92 (1H, с)
13		(ДМСО-d6) 2,28 (3H, с), 5,22 (2H, с), 7,25-7,50 (6H, м), 7,64 (1H, с), 10,13 (1H, с)
14		(CDCl₃) 2,24 (3H, с), 3,85 (3H, с), 4,82 (2H, с), 5,06 (2H, с), 6,34 (1H, ушир.с), 7,07 (1H, с), 7,20-7,45 (12H, м)
15		(CDCl₃) 2,35-2,45 (3H, м), 3,92 (3H, с), 5,11 (2H, с), 7,08 (1H, с), 7,10 (1H, дд, J=2,0 Гц, 0,8 Гц), 7,20 (1H, с), 7,30-7,50 (5H, м), 8,65 (1H, ушир.с)
16		(ДМСО-d6) 2,30 (3H, с), 5,11 (2H, с), 7,02 (1H, с), 7,16 (1H, с), 7,23 (1H, с), 7,33 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,41 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,48 (2H, д, J=7,3 Гц), 11,67 (1H, с)
17		(CDCl₃) 2,39 (3H, с), 5,12 (2H, с), 6,40-6,50 (1H, м), 7,05-7,15 (2H, м), 7,18 (1H, с), 7,25-7,35 (1H, м), 7,35-7,45 (2H, м), 7,45-7,55 (2H, м), 7,94 (1H, ушир.с)
18		(ДМСО-d6) 2,31 (3H, с), 5,14 (2H, с), 7,31 (1H, с), 7,33 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,40 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,51 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,66 (1H, с), 8,13 (1H, д, J=2,9 Гц), 9,87 (1H, с), 11,92 (1H, с)
19		(ДМСО-d6) 2,34 (3H, с), 5,15 (2H, с), 7,21 (1H, с), 7,24 (1H, с), 7,34 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,40 (2H, т, J=7,7 Гц), 7,49 (2H, д, J=7,4 Гц), 7,60 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,41 (1H, ушир.с)

[Таблица 3]
Справ. Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
20		(ДМСО-d6) 1,37 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,38 (2H, кв, J=7,1 Гц), 6,95-7,05 (1H, м), 7,80-7,95 (3H, м), 8,06 (1H, дд, J=8,0 Гц, 2,0 Гц), 8,15-8,25 (3H, м), 8,40-8,50 (1H, м)
21		(CDCl3) 6,56 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,40-7,55 (3H, м), 7,80-7,95 (2H, м), 8,05 (1H, с), 9,65 (1H, с)
22		(ДМСО-d6) 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,38 (2H, кв, J=7,1 Гц), 6,90-6,95 (1H, м), 7,65-7,90 (4H, м), 8,08 (1H, д, J=3,4 Гц), 8,15-8,30 (3H, м), 10,0 (1H, с)
23		(ДМСО-d6) 1,30-1,40 (3H, м), 2,03 (3H, с), 4,30-4,45 (2H, м), 5,16 (2H, с), 6,70-6,80 (1H, м), 7,10-7,25 (1H, м), 7,60-7,85 (5H, м), 8,15 (2H, д, J=8,6 Гц)

[Таблица 4]
Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
1		(CDCl₃) 1,33 (1H, т, J=7,1 Гц), 3,44 (3H, с), 4,32 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,39 (2H, с), 7,30-7,55 (2H, м), 7,70-7,95 (3H, м), 8,75 (1H, с)
2		(ДМСО-d6) 1,37 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,41 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,20-7,35 (2H, м), 7,70-8,05 (3H, м), 8,75 (1H, с)
3		(ДМСО-d6) 7,15-7,35 (2H, м), 7,75-7,95 (2H, м), 8,00 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,75 (1H, с)
4		(CDCl₃) 1,42 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,54 (3H, с), 4,42 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,07 (2H, с), 5,29 (2H, с), 7,00-7,20 (3H, м), 7,25-7,55 (6H, м), 7,70 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,73 (1H, с), 7,97 (1H, д, J=8,2 Гц)
5		(ДМСО-d6) 5,17 (2H, с), 7,11 (1H, дд, J=8,7 Гц, 2,0 Гц), 7,15-7,55 (8H, м), 7,64 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,99 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,52 (1H, с)
6		(ДМСО-d6) 1,42 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,45 (3H, с), 4,31 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,37 (2H, с), 6,88 (1H, дд, J=8,7 Гц, 1,7 Гц), 7,05 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,34 (1H, дд, J=8,4 Гц, 1,8 Гц), 7,44 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,53 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,86(1H, д, J=8,4 Гц), 8,44 (1H, с), 9,68 (1H, ушир.с)
7		(CDCl₃) 1,42 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,54 (3H, с),3,62 (2H, m,), 4,04 (2H, т, J=4,9 Гц), 4,41 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,10 (2H, с), 5,22 (1H, ушир. с), 5,31 (2H, с), 6,90-7,10 (2H, м), 7,14 (1H, дд, J=8,5, 1,9 Гц), 7,20-7,40 (6H, м), 7,68 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,73 (1H, с), 7,99 (1H, д, J=8,5 Гц)

[Таблица 5]
Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
8		(ДМСО-d6) 3,30-3,50 (2H, м), 3,95-4,1 (2H, м), 5,01 (2H, с), 6,95-7,55 (10H, м), 7,64 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,53 (1H, с)
9		(ДМСО-d6) 3,10-3,50 (2H, м), 4,10-4,30 (2H, м), 7,05-7,35 (4H, м), 7,70 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,95-8,25 (3H, м), 8,57 (1H, с)
10		(CDCl₃) 1,42 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,10 (2H, т, J=5,1 Гц), 3,99 (2H, т, J=5,1 Гц), 4,42 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,32 (2H, с), 7,02 (1H, дд, J=8,7 Гц, 2,2 Гц), 7,05 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8,3 Гц, 1,9 Гц), 7,36 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,73 (1H, с), 7,98 (1H, д, J=8,3 Гц)
11		(CDCl₃) 1,42 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,01 (3H, с), 3,55 (3H, с), 3,60-3,75 (2H, м), 3,68 (2H, кв, J=5,8 Гц), 4,03 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,42 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,32 (2H, с), 5,92 (1H, ушир.с), 7,00 (1H, дд, J=8,5, 2,2 Гц), 7,03 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8,3, 2,1 Гц), 7,35 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,70 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,74 (1H, с), 7,99 (1H, д, J=8,3 Гц)
12		(ДМСО-d6) 1,81 (3H, с), 3,30-3,50 (2H, м), 3,95-4,10 (2H, м), 6,95-7,35 (4H, м), 7,60-7,7 (1H, м), 7,95-8,2 (2H, м), 8,53 (1H, с)
13		(ДМСО-d6) 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,37 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,55 (1H, дд, J=8,9 Гц, 1,8 Гц), 7,66 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,80-7,90 (2H, м), 7,96 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,15-8,25 (2H, м), 8,77 (1H, с)

[Таблица 6]
Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
14		(ДМСО-d6) 1,35 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,82 (3H, с), 4,37 (2H, кв, J=7,0 Гц), 7,05 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,68 (1H, дд, J=9,3 Гц, 1,6 Гц), 7,71 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,76 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,87 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,92 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,19 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,74 (1H, с)
15		(ДМСО-d6) 3,82 (3H, с), 7,05 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,67-7,72 (3H, м), 7,75 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,84 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,91 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,17 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,73 (1H, с), 13,3 (1H, ушир.с)
16		(ДМСО-d6) 1,26 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,20 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,37 (2H, кв, J=7,2 Гц), 6,74 (1H, д, J=16,2 Гц), 7,70 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,80-7,90 (4H, м), 8,15-8,25 (3H, м), 8,77 (1H,с),
17		(ДМСО-d6) 6,61 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,76-7,82 (5H, м), 8,10 (1H, с), 8,16 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,74 (1H, с)
18		(ДМСО-d6) 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,37 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,36 (2H, с), 7,00 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,20-7,50 (5H, м), 7,55-7,65 (2H, м), 7,75-7,90 (2H, м), 8,10-8,25 (2H, м), 8,60 (1H, с)
19		(ДМСО-d6) 5,37 (2H, с), 6,95-7,10 (1H, м), 7,20-7,5 (5H, м), 7,55-7,70 (2H, м), 7,80 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,16 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,61 (1H, с), 13,10-13,40 (1H, ушир.с)
20		(ДМСО-d6) 1,37 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,39 (2H, кв, J=7,1H), 7,90-8,00 (2H, м), 8,03 (1H, м), 8,20-8,30 (3H, м), 8,43 (1H, д, J=2,0 Гц), 9,08 (1H, с)

[Таблица 7]
Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
21		(ДМСО-d6) 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,37 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,32 (2H, ушир.с), 6,72 (1H, дд, J=8,5 Гц, 1,8 Гц), 6,82 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,39 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,76 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,16 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,29 (1H, с)
22		(ДМСО-d6) 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,97 (3H, с), 4,38 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,28 (1H, дд, J=8,6 Гц, 1,9 Гц), 7,56 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,75 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,80-7,90 (2H, м), 8,15-8,25 (2H, м), 9,82 (1H, с)
23		(ДМСО-d6) 2,97 (3H, с), 7,00-7,85 (5H, м), 8,00-8,25 (2H, м), 9,00-10,0 (1H, с), 8,65 (1H, с), 13,0-13,5 (1H, ушир.с)
24		(CDCl₃) 1,44 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,44 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,16 (2H, с), 7,08 (1H, дд, J=9,1 Гц, 2,5 Гц), 7,30-7,65 (9H, м), 7,79 (1H, с), 8,20-8,3 (2H, м)
25		(ДМСО-d6) 1,35 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,37 (2H, кв, J=7,1 Гц), 6,90 (1H, дд, J=8,9 Гц, 2,3 Гц), 7,01 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,54 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,75-7,85 (2H, м), 8,10-8,25 (2H, м), 8,56 (1H, с), 9,55 (1H, ушир.с)
26		(CDCl₃) 1,43 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,44 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,32 (2H, с), 6,90-7,40 (6H, м), 7,46 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,56 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,79 (1H, с), 8,24 (2H, д, J=8,5 Гц)
27		(ДМСО-d6) 5,42 (2H, с), 6,95-7,45 (4H, м), 7,50-7,85 (4H, м), 8,10-8,20 (2H, м), 8,64 (1H, с), 13,2 (1H, с)

[Таблица 8]
Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
28		(CDCl₃) 1,44 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,45 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,43 (2H, с), 7,30-7,65 (8H, м), 7,91 (1H, с), 8,11 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,28 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,61 (1H, с)
29		(ДМСО-d6) 7,65-8,50 (7H, м), 8,82 (1H, с), 13,1 (2H, м)
30		(ДМСО-d6) 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,38 (2H, т, J=7,1 Гц), 7,75 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,87 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,95-8,05 (1H, м), 8,20 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,25-8,35 (1H, м), 8,81 (1H, с)
31		(CDCl₃) 1,44 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,77 (1H, т, J=5,5 Гц), 4,44 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,86 (2H, д, J=5,5 Гц), 7,41 (1H, дд, J=8,5, 1,3 Гц), 7,50-7,65 (3H, м), 7,80-7,90 (2H, м), 8,26 (2H, д, J=8,5 Гц)
32		(ДМСО-d6) 4,65 (2H, с), 5,20-5,40 (1H, м), 7,30-7,90 (5H, м), 8,00-8,3 (2H, м), 8,66 (1H, с), 13,2 (1H, ушир.с)
33		(ДМСО-d6) 1,36 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,85 -3,15 (6H, м), 4,38 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,5, 1,6 Гц), 7,70-7,85 (2H, м), 7,87 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,20 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,80 (1H, с)
34		(ДМСО-d6) 3,00 (6H, ушир.с), 7,45 (1H, дд, J=8,7 Гц, 1,5 Гц), 7,73 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,75-7,85 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,77 (1H, с)

[Таблица 9]
Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
35		(ДМСО-d6) 6,72 (1H, д, J=3,1 Гц), 6,97 (1H, ушир.с), 7,40-7,45 (1H, м), 7,46-7,52 (1H, м), 7,77 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,84 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,69 (1H, с)
36		(ДМСО-d6) 1,34 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,37 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,30-7,65 (3H, м), 7,70-7,85 (2H, м), 7,90-8,20 (3H, м), 8,69 (1H, с)
37		(ДМСО-d6) 7,35-7,50 (2H, м), 7,55-7,65 (1H, м), 7,70-7,85 (2H, м), 7,90-8,00 (1H, м), 8,05-8,15 (2H, м), 8,69 (1H, с)
38		(ДМСО-d6) 1,38 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,43 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,30-7,55 (2H, м), 7,70-7,80 (1H, м), 7,89 (1H, дд, J=5,1 Гц, 1,3 Гц), 8,25 (1H, с), 8,43 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,80-8,90 (1H, м), 9,10 (1H, с)
39		(ДМСО-d6) 7,30-7,95 (4H, м), 8,23 (1H, с), 8,41 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,83 (1H, д, J=5,1 Гц), 9,08 (1H, с), 13,5-14,5 (1H, ушир.с)
40		(ДМСО-d6) 3,91 (3H, с), 7,42 (2H, м), 7,79-7,80 (2H, м), 8,12-8,19 (2H, м), 8,43 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,75 (1H, с)
41		(ДМСО-d6) 7,42-7,46 (2H, м), 7,76 (2H, м), 8,10-8,12 (2H, м), 8,36 (1H, д, J=1,4 Гц), 8,75 (1H, с)
42		(ДМСО-d6) 6,70 (1H, дд, J=6,5, 2,3 Гц), 7,00 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,40-7,47 (2H, м), 7,72 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,76 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,95 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,48 (1H, с)

[Таблица 10]
Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
43		(ДМСО-d6) 2,29 (3H, с), 7,30-7,85 (6H, м), 8,14 (1H, д, 8,0 Гц), 8,69 (1H, с)
44		(ДМСО-d6) 1,37 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,40 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,40-7,55 (2H, м), 7,70-7,80 (1H, м), 8,03 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,45-8,60 (2H, м), 9,07 (1H, с), 9,10-9,15 (1H, м)
45		(ДМСО-d6) 7,35-7,60 (2H, м), 7,70-7,80 (1H, м), 7,99 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,48 (1H, дд, J=8,6 Гц, 2,3 Гц), 8,53 (1H, д, J=8,4 Гц), 9,03 (1H, с), 9,10-9,15 (1H, м)
46		(ДМСО-d6) 1,33 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,71 (3H, с), 4,33 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,40-7,65 (2H, м), 7,78 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,50 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,97 (1H, с)
47		(ДМСО-d6) 2,69 (3H, с), 7,40-7,65 (2H, с), 7,78 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,49 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,96 (1H, с), 13,59 (1H, ушир.с)
48		(ДМСО-d6) 1,35 (3H, т, J=7,3 Гц), 4,38 (2H, кв, J=7,3 Гц), 7,38 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,49 (2H, т, J=7,6 Гц), 7,72-7,80 (4H, м), 7,88 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,98 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,20 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,75 (1H, с)
49		(ДМСО-d6) 1,35 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,37 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,38 (1H, т, J=6,8 Гц), 7,46 (2H, т, J=7,4 Гц), 7,70-7,73 (3H, м), 7,86 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,92 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,20 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,74 (1H, с)

[Таблица 11]
Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
50		(ДМСО-d6) 3,92 (3H, с), 7,35-7,50 (2H, м), 7,65-7,90 (3H, с), 7,99 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,06 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,73 (1H, с)
51		(ДМСО-d6) 2,10 (3H, с), 3,92 (3H, с), 7,14-7,16 (1H, м), 7,34-7,40 (2H, м), 7,61 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,77-7,79 (1H, м), 7,99 (1H, дд, J=8,1 Гц, 1,8 Гц), 8,11 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,55 (1H, с)
52		(ДМСО-d6) 3,94 (3H, с), 7,14-7,42 (3H, м), 7,78 (1H, м), 7,91 (1H, т, J=8,1 Гц), 8,02-8,08 (2H, м), 8,65 (1H, с)
53		(ДМСО-d6) 3,33 (3H, с), 7,40-7,47 (2H, м), 7,71 (1H, дд, J=8,5 Гц, 2,0 Гц), 7,77-7,79 (2H, м), 7,81 (1H, дд, J=8,5 Гц, 2,0 Гц), 8,11 (1H, т, J=8,2 Гц), 8,73 (1H, с)
54		(ДМСО-d6) 3,83 (3H, с), 3,93 (3H, с), 7,33 (1H, дд, J=8,5 Гц, 1,6 Гц), 7,39-7,44 (3H, м), 7,76-7,78 (2H, м), 7,88 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,71 (1H, с)
55		(ДМСО-d6) 1,34 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,33 (3H, с), 4,36 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,26 (2H, с), 7,29 (1H, с), 7,34 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,42 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,51 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,55 (1H, с), 7,81 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,17 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,55 (1H, с)
56		(CDCl₃) 1,44 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,48 (3H, с), 3,75-3,85 (2H, м), 4,15-4,25 (2H, м), 4,44 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,06 (1H, дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц), 7,24 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,45 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,50-7,65 (2H, м), 7,78 (1H, с), 8,20-8,3 (2H, м)

[Таблица 12]
Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
57		(CDCl₃) 1,44 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,35-4,50 (6H, м), 6,95-7,05 (4H, м), 7,25-7,4 (3H, м), 7,46 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,05-7,60 (2H, м), 7,79 (1H, с), 8,20-8,30 (2H, м)
58		(CDCl₃) 1,44 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,85 (3H, с), 4,44 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,75 (2H, с), 7,10 (1H, д, J=9,1, 2,5 Гц), 7,18 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,48 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,56 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,81 (1H, с), 8,25 (2H, д, J=8,5 Гц)
59		(CDCl₃) 1,44 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,13 (3H, с), 4,20-4,55 (6H, м), 7,04 (1H, дд, J=9,1, 2,4 Гц), 7,24 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,47 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,56 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,80 (1H, с), 8,25 (2H, д, J=8,5 Гц)
60		(CDCl₃) 1,44 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,08 (3H, с), 2,15-2,25 (2H, м), 4,15 (2H, т, J=6,1 Гц), 4,30 (2H, т, J=6,1 Гц), 4,44 (2H, кв, J=7,0 Гц), 6,99 (1H, дд, J=8,9, 2,4 Гц), 7,15-7,30 (1H, м), 7,45 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,56 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,79 (1H, с), 8,25 (2H, д, J=8,2 Гц)
61		(ДМСО-d6) 1,15 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,53 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,60-,90 (2H, м), 4,10-4,30 (2H, м), 4,37 (2H, кв, J=7,1 Гц), 6,95-7,15 (1H, м), 7,23 (1H, с), 7,50-7,70 (1H, м), 7,70-7,95 (2H, м), 8,05-8,30 (2H, м), 8,63 (1H, с)
62		(ДМСО-d6) 1,36 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,70-3,90 (2H, м), 4,20-4,35 (2H, м), 4,37 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,58 (2H, с), 7,05 (1H, дд, J=9,1, 2,3 Гц), 7,15-7,45 (6H, м), 7,62 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,82 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,17 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,63 (1H, с)

[Таблица 13]
Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
63		(ДМСО-d6) 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,30 (3H, с), 3,60-3,70 (2H, м), 4,10-4,20 (2H, м), 4,38 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,04 (1H, дд, J=8,7 Гц, 2,0 Гц), 7,16 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,64 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,84 (2H, д, J=7,8 Гц), 8,17 (2H, д, J=7,8 Гц), 8,56 (1H, с)
64		(ДМСО-d6) 1,34 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,02 (3H, с), 4,20-4,25 (2H, м), 4,30-4,40 (4H, м), 7,05 (1H, дд, J=8,7 Гц, 2,1 Гц), 7,16 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,65 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,80-7,90 (2H, м), 8,15-8,20 (2H, м), 8,57 (1H, с)
65		(CDCl₃) 1,44 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,08 (3H, с), 4,44 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,27 (2H, с), 7,10 (1H, дд, J=8,9, 2,3 Гц), 7,29 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,49 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,56 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,70 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,81 (1H, с), 7,99 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,26 (2H, д, J=8,5 Гц)
66		(ДМСО-d6) 1,37 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,86 (3H, с), 4,37 (2H, кв, J=7,1 Гц), 6,96 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,29-7,43 (3H, м), 7,72-7,79 (2H, м), 7,88 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,00 (1H, с), 8,20 (2H, д, J=7,9 Гц), 8,75-8,77 (1H, м)
67		(ДМСО-d6) 1,38 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,79 (3H, с), 4,38 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,08 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,15 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,37-7,54 (3H, м), 7,73 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,77 (1H, д, J=1,3 Гц), 7,88 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,19 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,74 (1H, с)
68		(ДМСО-d6) 1,35 (3H, т, J=7,0 Гц), 4,37 (2H, кв, J=7,0 Гц), 7,15-7,29 (1H, м), 7,57 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,63 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,70-7,75 (2H, м), 7,86 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,95-8,00 (1H, м), 8,19 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,74 (1H, с)

[Таблица 14]
Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
69		(ДМСО-d6) 1,37 (3H, т, J=7,3 Гц), 4,38 (2H, кв, J=7,3 Гц), 7,80-7,95 (6H, м), 8,15-8,25 (3H, м), 8,60-8,70 (2H, м), 8,80 (1H, с)
70		(ДМСО-d6) 1,35 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,95 (6H, с), 4,37 (2H, кв, J=7,1 Гц), 6,83 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,55-7,75 (3H, м), 7,72 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,80-7,90 (3H, м), 8,19 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,70 (1H, с)
71		(ДМСО-d6) 1,35 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,63 (3H, с), 4,38 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,80-7,85 (2H, м), 7,85-8,00 (4H, м), 8,00-8,15 (3H, м), 8,15-8,25 (2H, м), 8,78 (1H, с)
72		(ДМСО-d6) 1,35 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,27 (3H, с), 4,38 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,80-7,85 (2H, м), 7,88 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,02 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,08 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,10-8,15 (1H, м), 8,20 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,80 (1H, с)
73		(ДМСО-d6) 1,25 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,30-1,40 (3H, м), 3,88 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,38 (2H, кв, J=7,2 Гц), 6,60-6,75 (4H, м), 7,65-7,75 (4H, м), 7,85-7,95 (3H, м), 8,87 (1H, с)
74		(ДМСО-d6) 1,35 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,37 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,18 (2H, с), 7,14 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,35-7,55 (5H, м), 7,65-7,80 (4H, м), 7,85-7,95 (3H, м), 8,19 (2H, д, J=7,7 Гц), 8,74 (1H, с)

[Таблица 15]
Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
75		(ДМСО-d6) 1,37 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,37 (2H, кв, J=7,2 Гц), 6,85-6,90 (2H, м), 7,60-7,70 (1H, м), 7,70-7,80 (2H, м), 7,85-7,95 (3H, м), 8,19 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,72 (1H, с)
76		(ДМСО-d6) 1,35 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,01 (3H, с), 4,37 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,65-7,80 (4H, м), 7,85-7,90 (2H, м), 7,95 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,15-8,25 (2H, м), 8,74 (1H, с)
77		(CDCl₃) 1,44 (3H, т, J=7,0 Гц), 4,45 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,71 (2H, д, J=5,7 Гц), 6,53 (1H, ушир.с), 7,25-7,70 (8H, м), 7,85-8,00 (2H, м), 8,21 (1H, с), 8,28 (2H, д, J=8,5 Гц)
78		(CDCl₃) 1,44 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,80-3,20 (3H, м), 4,44 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,50-4,90 (2H, м), 7,10-7,70 (9H, м), 7,80-8,10 (2H, м), 8,27 (2H, д, J=8,2 Гц)
79		(CDCl₃) 1,44 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,43 (3H, с), 3,62 (2H, т, J=5,0 Гц), 3,65-3,75 (2H, м), 4,45 (2H, кв, J=7,2 Гц), 6,62 (1H, ушир.с), 7,50-7,65 (3H, м), 7,85-7,95 (2H, м), 8,20-8,25 (1H, м), 8,28 (2H, д, J=8,5 Гц)

[Таблица 16]
Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
80		(CDCl₃) 1,44 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,00-3,90 (10H, м), 4,45 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,48 (1H, дд, J=8,5, 1,6 Гц), 7,50-7,65 (3H, м), 7,80-8,05 (2H, м), 8,27 (2H, д, J=8,5 Гц)
81		(CDCl₃) 1,44 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,20-4,15 (8H, м), 4,45 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,47 (1H, дд, J=8,5, 1,6 Гц), 7,50-7,65 (3H, м), 7,85-7,95 (2H, м), 8,28 (2H, д, J=8,8 Гц)
82		(CDCl3) 1,44 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,44 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,17 (2H, с), 7,07 (1, дд, J=9,0, 2,5 Гц), 7,20 (1H, дд, J=4,7, 1,3 Гц), 7,25-7,45 (3H, м), 7,46 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,56 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,79 (1H, с), 8,25 (2H, д, J=8,7 Гц)
83		(CDCl₃) 1,44 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,95-2,10 (2H, м), 2,28 (6H, с), 2,49 (2H, т, J=7,3 Гц), 4,05-4,20 (2H, м), 4,44 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,00 (1H, дд, J=9,1, 2,3 Гц), 7,24 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,44 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,56 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,78 (1H, с), 8,24 (2H, д, J=8,7 Гц)
84		(CDCl₃) 1,40-1,50 (12H, м), 1,95-2,10 (2H, м), 3,30-3,45 (2H, м), 4,05-4,00 (2H, м), 4,44 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,77 (1H, ушир.с), 7,00 (1H, дд, J=8,9, 2,3 Гц), 7,22 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,45 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,56 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,79 (1H, с), 8,25 (2H, д, J=8,5 Гц)
85		(ДМСО-d6) 1,37 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,39 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,36 (2H, с), 7,05 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,25-7,45 (4H, м), 7,50-7,65 (2H, м), 8,02 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,1 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,5 (1H, дд, J=8,6 Гц, 2,4 Гц), 8,95 (1H, с), 9,12 (1H, м)

[Таблица 17]
Прим.№	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
86		(ДМСО-d6) 1,30-1,45 (3H, м), 2,47 (3H, с), 4,30-4,45 (2H, м), 7,3 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,53 (1H, с), 8,00 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,44 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,45-8,55 (1H, м), 9,0 (1H, с), 9,05-9,15 (1H, м)
87		(ДМСО-d6) 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,97 (3H, с), 4,37 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,20-7,40 (1H, м), 7,59 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,70 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,75-7,90 (2H, м), 8,10-8,25 (2H, м), 8,70 (1H, с), 9,79 (1H, ушир.с)
88		(ДМСО-d6) 1,35 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,94 (3H, с), 4,37 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,19 (2H, с), 7,05-8,25 (7H, м), 8,73 (1H, с)
89		(ДМСО-d6) 1,42 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,55 (3H, с), 4,40 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,31 (2H, с), 7,19 (1H, дд, J=8,3 Гц, 2 Гц), 7,25-7,65 (4H, м), 7,80-8,05 (3H, м)
90		(ДМСО-d6) 2,47 (3H, с), 3,44 (3H, с), 3,86 (3H, с), 5,38 (2H, с), 7,20-7,30 (1H, м), 7,35-7,70 (4H, м), 7,90 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,62 (1H, с)
91		(ДМСО-d6) 2,44 (3H, с), 3,44 (3H, с), 3,86 (3H, с), 5,39 (2H, с), 7,20-7,30 (1H, м), 7,39 (1H, дд, J=8,3 Гц, 2,0 Гц), 7,50 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,52 (1H, с), 7,65 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,90 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,59 (1H, с)
92		(ДМСО-d6) 1,33 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,44 (3H, с), 4,32 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,38 (2H, с), 7,20-7,65 (4H, м), 7,73 (1H, дд, J=9,0 Гц, 4,1 Гц), 7,88 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,74 (1H, с)

[Таблица 18]
Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
93		(ДМСО-d6) 1,33 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,44 (3H, с), 4,32 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,39 (2H, с), 7,20-7,65 (4H, м), 7,75-7,85 (1H, м), 7,88 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,7 (1H, с)
94		(ДМСО-d6) 1,33 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,44 (3H, с), 4,32 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,38 (2H, с), 7,41 (1H, дд, J=8,3 Гц, 2 Гц), 7,50 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,80-7,95 (3H, м), 8,79 (1H, с)
95		(ДМСО-d6) 3,43 (3H, с), 3,85 (3H, с), 5,39 (2H, с), 6,10 (2H, с), 7,21 (1H, с), 7,23 (1H, с), 7,30-7,50 (2H, м), 7,85-7,95 (1H, м), 8,45 (1H, с)
96		(ДМСО-d6) 1,33 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,44 (3H, с), 4,33 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,37 (2H, с), 7,40-7,50 (1H, м), 7,55-7,60 (1H, м), 7,65-7,80 (1H, м), 7,91 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,95-8,1 (2H, м), 8,92 (1H, с)
97		(ДМСО-d6) 1,32 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,44 (3H, с), 3,86 (3H, с), 4,32 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,38 (2H, с), 7,03 (1H, дд, J=9,1 Гц, 2,4 Гц), 7,21 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,30-7,55 (2H, м), 7,63 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,87 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,62 (1H, с)
98		(ДМСО-d6) 1,32 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,44 (3H, с), 4,32 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,38 (2H, с), 7,4 (1H, дд, J=8,3 Гц, 2,1 Гц), 7,44 (1H, дд, J=8,9 Гц, 2,0 Гц), 7,5 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,73 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,83 (1H, д, J=2 Гц), 7,88 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,76 (1H, с)

[Таблица 19]
Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
99		(ДМСО-d6) 1,32 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,46 (3H, с), 4,32 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,40 (2H, с), 7,35-7,55 (5H, м), 7,70-7,85 (4H, м), 7,90 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,98 (1H, с), 8,72 (1H, с)
100		(ДМСО-d6) 1,32 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,45 (3H, с), 4,32 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,40 (2H, с), 7,35-7,50 (4H, м), 7,62 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,70-7,75 (3H, м), 7,85 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,90-7,95 (2H, м), 8,72 (1H, с)
101		(ДМСО-d6) 1,41 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,55 (3H, с), 4,41 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,15 (2H, с), 5,31 (2H, с), 7,08 (1H, дд, J=9,1 Гц, 2,4 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8,3 Гц, 2,0 Гц), 7,30-7,55 (8H, м), 7,78 (1H, с), 7,97 (1H, д, J=8,3 Гц)
102		(ДМСО-d6) 1,34 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,44 (3H, с), 4,31 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,30-5,40 (4H, м), 6,99 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,25-7,50 (7H, м), 7,59 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,86 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,58 (1H, с)
103		(ДМСО-d6) 1,33 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,44 (3H, с), 4,33 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,37 (2H, с), 7,41 (1H, дд, J=8,3 Гц, 2,0 Гц), 7,52 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,79 (1H, дд, J=8,7 Гц, 1,6 Гц), 7,80-7,87 (1H, м), 7,89 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,35-8,4 (1H, м), 8,88 (1H, с)
104		(ДМСО-d6) 1,33 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,44 (3H, с), 4,33 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,39 (2H, с), 7,40-7,60 (2H, м), 7,70-8,1 (3H, м), 8,24 (1H, с), 8,94 (1H, с)

[Таблица 20]
Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
105		(ДМСО-d6) 1,33 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,44 (3H, с), 4,33 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,37 (2H, с), 7,41 (1H, дд, J=8,3 Гц, 2,0 Гц), 7,50-7,60 (2H, м), 7,85-7,95 (2H, м), 8,0-8,05 (1H, м), 8,94 (1H, с)
106		(ДМСО-d6) 1,33 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,44 (3H, с), 4,32 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,38 (2H, с), 7,15-7,60 (5H, м), 7,88 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,73 (1H, с)
107		(ДМСО-d6) 1,20-1,35 (9H, м), 3,00-3,10 (1H, м), 3,45 (3H, с), 4,32 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,39 (2H, с), 6,80-7,95 (6H, м), 8,62 (1H, с)
108		(ДМСО-d6) 1,32 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,44 (3H, с), 4,31 (2H, кв, J=7,1 Гц), 6,89 (1H, дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц), 7,01 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,36 (1H, дд, J=8,3 Гц, 2,0 Гц), 7,45 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,55 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,86 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,53 (1H, с), 9,54 (1H, ушир.с)
109		(ДМСО-d6) 1,32 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,45 (3H, с), 4,32 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,38 (2H, с), 6,70 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,23 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,40 (1H, дд, J=8,3 Гц, 2,0 Гц), 7,52 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,89 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,72 (1H, с), 9,82 (1H, с)
110		(ДМСО-d6) 1,09 (6H, д, J=6,4 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,00-2,20 (1H, м), 3,44 (3H, с), 3,95 (2H, д, J=5,5 Гц), 4,31 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,37 (2H, с), 6,83 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,20-7,40 (3H, м), 7,46 (1H, с), 7,86 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,53 (1H, с)

[Таблица 21]
Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
111		(ДМСО-d6) 1,01 (6H, д, J=6,6 Гц), 1,32 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,00-2,15 (1H, м), 3,44 (3H, с), 3,85 (2H, д, J=6,6 Гц), 4,32 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,38 (2H, с), 7,30 (1H, дд, J=9,1 Гц, 2,4 Гц), 7,19 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,37 (1H, дд, J=8,3 Гц, 2,0 Гц), 7,47 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,62 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,87 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,59 (1H, с)
112		(ДМСО-d6) 1,25-1,40 (9H, м), 3,44 (3H, с), 4,32 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,65-4,80 (1H, м), 5,38 (2H, с), 7,00 (1H, дд, J=9,0 Гц, 2,3 Гц), 7,19 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,37 (1H, дд, J=8,3 Гц, 2,0 Гц), 7,47 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,61 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,87 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,59 (1H, с)
113		(ДМСО-d6) 1,32 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,06 (3H, с), 3,44 (3H, с), 4,25-4,45 (6H, м), 5,38 (2H, с), 7,05 (1H, дд, J=9,1 Гц, 2,4 Гц), 7,25 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,38 (1H, дд, J=8,4 Гц, 2,0 Гц), 7,47 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,64 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,87 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,61 (1H, с)
114		(ДМСО-d6) 1,32 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,33 (3H, с), 3,44 (3H, с), 3,65-3,8 (2H, м), 4,15-4,25 (2H, м), 4,32 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,38 (2H, с), 6,95-7,10 (1H, м), 7,15-7,25 (1H, м), 7,30-7,5 (2H, м), 7,63 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,87 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,60 (1H, с)
115		(CDCl₃) 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,55 (3H, с), 3,84 (3H, с), 4,41 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,74 (2H, с), 5,30 (2H, с), 7,05-7,25 (3H, м), 7,33 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,49 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,79 (1H, с), 7,97 (1H, д, J=8,2 Гц)
116		(CDCl₃) 1,41 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,47 (3H, т, J=6,9 Гц), 3,55 (3H, с), 4,13 (2H, кв, J=6,9 Гц), 4,41 (2H, кв, J=7,3 Гц), 5,31 (2H, с), 7,00 (1H, дд, J=9,0, 2,5 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8,4, 2,1 Гц), 7,21 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,34 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,46 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,77 (1H, с), 7,97 (1H, д, J=8,4 Гц)

[Таблица 22]
Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
117		(CDCl₃) 1,42 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,45 (3H, с), 3,55 (3H, с), 3,70-3,85 (2H, м), 4,05-4,20 (2H, м), 4,41 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,31 (2H, с), 7,05 (1H, дд, J=8,8, 1,9 Гц), 7,08 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,35 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,68 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,73 (1H, с), 7,98 (1H, д, J=8,3 Гц)
118		(CDCl₃) 1,42 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,56 (3H, с), 3,80 (3H, с), 4,42 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,66 (2H, с), 5,33 (2H, с), 7,06 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 7,08 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,13 (1H, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,35 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,72 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,75 (1H, с), 7,98 (1H, д, J=8,3 Гц)
119		(CDCl₃) 1,42 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,09 (3H, с), 3,55 (3H, с), 4,17 (2H, т, J=4,7 Гц), 4,35-4,50 (4 H, м), 5,32 (2H, с), 6,95-7,10 (2H, м), 7,15 (1H, дд, J=8,2, 1,3 Гц), 7,35 (1H, д, J=1,3 Гц), 7,70 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,74 (1H, с), 7,98 (1H, д, J=8,2 Гц)
120		(CDCl₃) 1,23 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,42 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,56 (3H, с), 3,60 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,75-3,85 (2H, м), 4,05-4,20 (2H, м), 4,41 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,31 (2H, с), 7,04 (1H, дд, J=8,8, 2,1 Гц), 7,08 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8,3, 2,2 Гц), 7,35 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,68 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,72 (1H, с), 7,97 (1H, д, J=8,3 Гц)
121		(CDCl₃) 1,04 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,42 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,70-1,95 (2H, м), 3,55 (3H, с), 3,91 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,41 (2H, кв, J=7,0 Гц), 5,31 (2H, с), 7,01 (1H, дд, J=8,5, 1,9 Гц), 7,03 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 7,37 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,67 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,71 (1H, с), 7,98 (1H, д, J=8,4 Гц)

[Таблица 23]
Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
122		(CDCl₃) 0,98 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,42 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,45-1,60 (2H, м), 1,70-1,85 (2H, м), 3,55 (3H, с), 3,95 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,41 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,31 (2H, с) 6,95-7,10 (2H, м), 7,16 (1H, дд, J=8,1, 1,5 Гц), 7,37 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,67 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,71 (1H, с), 7,98 (1H, д, J=8,1 Гц)
123		(CDCl₃) 1,42 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,54 (3H, с), 4,25-4,40 (4H, м), 4,41 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,31 (2H, с), 6,85-7,05 (3H, м), 7,06 (1H, дд, J=8,8, 2,1 Гц), 7,12 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8,4, 1,9 Гц), 7,29 (2H, т, J=8,0 Гц), 7,37 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,70 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,74 (1H, с), 7,98 (1H, д, J=8,4 Гц)
124		(ДМСО-d6) 1,25-1,40 (6H, м), 3,44 (3H, с), 4,06 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,32 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,39 (2H, с), 7,00 (1H, дд, J=8,8 Гц, 2,1 Гц), 7,16 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,39 (1H, дд, J=8,4 Гц, 2,0 Гц), 7,52 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,63 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,88 (1H, д,J=8,4 Гц), 8,53 (1H, с)
125		(ДМСО-d6) 1,27 (6H, д, J=6,0 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,44 (3H, с), 4,32 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,55-4,75 (1H, м), 5,38 (2H, с), 6,95-7,05 (1H, м), 7,10-7,20 (1H, м), 7,30-7,40 (1H, м), 7,45-7,55 (1H, м), 7,62 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,89 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,52 (1H, с)
126		(ДМСО-d6) 1,31 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,95-2,10 (5H, м), 3,44 (3H, с), 4,05-4,20 (4H, м), 4,31 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,39 (2H, с), 7,01 (1H, дд, J=8,6 Гц, 2,1 Гц), 7,17 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,38 (1H, дд, J=8,6 Гц, 1,9 Гц), 7,52 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,63 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,87 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,53 (1H, с)

[Таблица 24]
Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
127		(ДМСО-d6) 1,34 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,60-1,85 (4H, м), 2,00 (3H, с), 3,44 (3H, с), 4,00-4,10 (4H, м), 4,31 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,39 (2H, с), 7,00 (1H, дд, J=8,6 Гц, 1,8 Гц), 7,16 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,38 (1H, дд, J=8,6 Гц, 1,8 Гц), 7,51 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,87 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,52 (1H, с)
128		(ДМСО-d6) 1,34 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,43 (3H, с), 4,31 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,21 (2H, с), 5,38 (2H, с), 7,05-7,15 (1H, м), 7,25-7,70 (8H, м), 7,87 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,55 (1H, с)
129		(ДМСО-d6) 1,31 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,44 (3H, с), 4,32 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,18 (2H, с), 5,38 (2H, с), 7,11 (1H, дд, J=8,6 Гц, 1,8 Гц), 7,28 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8,6 Гц, 1,8 Гц), 7,35-7,45 (3H, м), 7,49 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,50-7,55 (1H, м), 7,66 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,87 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,54 (1H, с)
130		(ДМСО-d6) 1,32 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,44 (3H, с), 4,32 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,15 (2H, с), 5,38 (2H, с), 7,09 (1H, дд, J=8,7 Гц, 2,2 Гц), 7,28 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,35 (1H, дд, J=8,3 Гц, 1,9 Гц), 7,40-7,50 (5H, м), 7,65 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,87 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,54 (1H,с)
131		(ДМСО-d6) 0,25-0,35 (2H, м), 0,50-0,60 (2H, м), 1,10-1,30 (1H, м), 1,31 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,44 (3H, с), 3,84 (2H, д, J=7,6 Гц), 4,31 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,38 (2H, с), 7,01 (1H, дд, J=8,8 Гц, 1,8 Гц), 7,14 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,37 (1H, дд, J=8,6 Гц, 1,8 Гц), 7,51 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,61 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,87 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,51 (1H, с)

[Таблица 25]
Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
132		(ДМСО-d6) 1,31 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,75-1,95 (4H, м), 2,00-2,15 (2H, м), 2,65-2,80 (1H, м), 3,45 (3H, с), 3,97 (2H, д, J=6,8 Гц), 4,31 (2H, д, J=6,8 Гц), 5,40 (2H, с), 7,00 (1H, дд, J=8,3 Гц, 2,0 Гц), 7,17 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,53 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,61 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,87 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,52 (1H, с)
133		(CDCl₃) 1,42 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,34 (6H, с), 2,74 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,55 (3H, с), 4,05 (2H, т, J=5,6 Гц), 4,42 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,32 (2H, с), 7,00-7,10 (2H, м), 7,16 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,36 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,68 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,72 (1H, с), 7,98 (1H, д, J=8,3 Гц)
134		(ДМСО-d6) 0,92 (6H, д, J=6,8 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,62 (2H, кв, J=6,8 Гц), 1,70-1,85 (1H, м), 3,44 (3H, с), 4,01 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,31 (2H, кв, J=7,0 Гц), 5,39 (2H, с), 7,00 (1H, д, J=8,7 Гц, 2,2 Гц), 7,18 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,38 (1H, дд, J=8,3 Гц, 1,9 Гц), 7,53 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,87 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,53 (1H, с)
135		(CDCl₃) 1,42 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,90-2,05 (2H, м), 2,23 (6H, с), 2,44 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,55 (3H, с), 4,01 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,41 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,31 (2H, с), 7,00 (1H, дд, J=8,8, 2,1 Гц), 7,04 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8,4, 2,1 Гц), 7,36 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,67 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,71 (1H, с), 7,98 (1H, д, J=8,4 Гц)
136		(ДМСО-d6) 1,35-1,50 (12H, м), 1,90-2,05 (2H, м), 3,25-3,40 (2H, м), 3,55 (3H, с), 4,01 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,41 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,73 (1H, ушир.с), 5,32 (2H, с), 7,00 (1H, дд, J=8,7, 2,1 Гц) 7,04 (1H, д, J=2,1 Гц) 7,15 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц) 7,36 (1H, д, J=2,0 Гц) 7,68 (1H, д, J=8,7 Гц) 7,72 (1H, с) 7,98 (1H, д, J=8,3 Гц)

[Таблица 26]
Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
137		(CDCl₃) 1,30-1,55 (3H, м), 1,80-2,05 (2H, м), 2,80-3,05 (2H, м), 3,55 (3H, с), 3,95-4,15 (2H, м), 4,30-4,50 (2H, м), 5,32 (2H, с), 6,90-7,25 (3H, м), 7,30-7,45 (1H, м), 7,60-7,80 (2H, м), 7,90-8,10 (1H, м)
138		(CDCl₃) 1,42 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,02 (3H, с), 3,50-3,65 (5H, м), 4,11 (2H, т, J=4,9 Гц), 4,42 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,77 (1H, ушир.с), 5,32 (2H, с), 6,99 (1H, дд, J=8,7, 2,1 Гц), 7,04 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8,3, 2,1 Гц), 7,35 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,71 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (1H, с), 7,99 (1H, д, J=8,3 Гц)
139		(CDCl₃) 1,42 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,98 (3H, с), 2,00-2,10 (2H, м), 3,46 (2H, кв, J=6,6 Гц), 3,55 (3H, с), 4,03 (2H, т, J=5,8 Гц), 4,42 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,32 (2H, с), 5,74 (1H, ушир.с), 6,99 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,03 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8,2, 1,9 Гц), 7,36 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,73 (1H, с), 7,99 (1H, д, J=8,2 Гц)
140		(CDCl₃) 1,42 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,00 -2,15 (2H, м), 2,96 (3H, с), 3,39 (2H, кв, J=6,3 Гц), 3,55 (3H, с), 4,09 (2H, т, J=5,8 Гц), 4,41 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,52 (1H, ушир.с), 5,32 (2H, с), 6,99 (1H, дд, J=8,6, 2,1 Гц), 7,04 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8,2, 2,1 Гц), 7,36 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,74 (1H, с), 7,99 (1H, д, J=8,2 Гц)
141		(ДМСО-d6) 5,37 (2H, с), 7,05 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,30-7,50 (5H, м), 8,45-8,55 (1H, м), 8,93 (1H, с), 9,05-9,15 (1H, м)

[Таблица 27]
Прим. №	Структ.	¹H-ЯМР δ м.д. (ДМСО-d6):
142		7,35-7,50 (2H, м), 7,54-8,85 (3H, м), 7,94 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,72 (1H, с), 13,50-14 (1H, ушир.с)
143		2,47 (3H, с), 7,25-7,35 (1H, м), 7,54 (1H, с), 8,45 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,48 (1H, дд, J=8,6 Гц, 2,2 Гц), 9,01 (1H, с), 9,09 (1H, д, J=2,2 Гц), 13,00-14,00 (1H, ушир.с)
144		3,33 (3H, с), 7,10-8,15 (8H, м), 13,30 (1H, ушир.с)
145		7,35-7,45 (3H, м), 7,75-8,05 (4H, м), 8,55-8,65 (1H, м), 13,62(1H, ушир.с)
146		7,40-7,46 (2H, м), 7,66-7,67 (1H, м), 7,76-7,78 (3H, м), 8,10 (1H, т, J=8,2 Гц), 8,72 (1H, с)
147		2,47 (3H, с), 3,44 (3H, с), 5,37 (2H, с), 7,20-7,45 (3H, м), 7,56 (1H, м), 7,60-7,65 (1H, м), 7,88 (1H, д, J=8,3 Гц)
148		3,92 (3H, с), 7,25-7,50 (4H, м), 7,70-7,90 (3H, м), 8,70 (1H, с), 12,4 (1H, ушир.с)
149		2,33 (3H, с), 5,26 (2H, с), 7,25-7,60 (7H, м), 7,70-7,85 (2H, м), 8,10-8,25 (2H, м), 8,54 (1H,с), 13,25 (1H, ушир.с)

[Таблица 28]
Прим. №	Структ.	¹H-ЯМР δ м.д. (ДМСО-d6):
150		7,30-7,95 (10H, м), 8,10-8,25 (2H, м), 8,74 (1H, с), 13,27 (1H, ушир.с)
151		5,23 (2H, с), 7,11 (1H, дд, J=9,1 Гц, 2,4 Гц), 7,25-7,55 (5H, м), 7,63 (1H, д, 9,1 Гц), 7,75-7,90 (2H, м), 8,10-8,2 (2H, м), 8,63 (1H, с)
152		6,85-7,10 (2H, м), 7,45-7,90 (3H, м), 8,10-8,25 (2H, м), 8,55 (1H, с), 9,45-9,70 (1H, ушир.с)
153		3,65-3,75 (2H, м), 4,15-4,25 (2H, м), 7,04 (1H, дд, J=9,1 Гц, 2,4 Гц), 7,22 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,62 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,75-7,85 (2H, м), 8,10-8,20 (2H, м), 8,64 (1H, с), 13,00-13,50 (1H, ушир.с)
154		4,30-4,55 (4H, м), 6,90-7,05 (3H, м), 7,07 (1H, дд, J=9,1 Гц, 2,4 Гц), 7,25-7,40 (3H, м), 7,63 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,75-7,85 (2H, м), 8,10-8,20 (2H, м), 8,65 (1H, с), 13,10-13,40 (1H, ушир.с)
155		7,30-7,95 (10H, м), 8,10-8,25 (2H, м), 8,74 (1H, с), 13,32 (1H, ушир.с)
156		3,86 (3H, с), 6,85-8,25 (11H, м), 8,74 (1H, с)

[Таблица 29]
Прим. №	Структ.	¹H-ЯМР δ м.д. (ДМСО-d6):
157		3,79 (3H, с), 6,90-7,90 (9H, м), 8,10-8,25 (2H, м), 8,73 (1H, с)
158		7,10-7,25 (1H, м), 7,50-8,25 (9H, м), 8,73 (1H, с), 13,24 (1H, ушир.с)
159		7,75-8,45 (10H, м), 8,75-8,90 (3H, м), 13,34 (1H, ушир.с)
160		4,45-4,6 (2H, м), 7,70-7,5 (5H, м), 7,65-8,05 (4H, м), 8,10-8,25 (2H, м), 8,35-8,5 (1H, м), 8,79 (1H, с), 9,15-9,3 (1H, м), 13,3 (1H, ушир.с)
161		2,91 (3H, ушир.с), 4,40-4,85 (2H, м), 7,00-7,6 (6H, м), 7,65-8,0 (4H, м), 8,05-8,3 (2H, м), 8,78 (1H, ушир.с), 13,2 (1H, ушир.с)
162		3,40-3,6 (4H, м), 7,70-8,0 (4H, м), 8,10-8,25 (2H, м), 8,30-8,45 (1H, м), 8,65-8,85 (2H, м), 13,3 (1H, ушир.с)
163		3,00 (3H, с), 7,40-8,00 (5H, м), 8,17 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,77 (1H, с), 13,2 (1H, ушир.с)

[Таблица 30]
Прим. №	Структ.	¹H-ЯМР δ м.д. (ДМСО-d6):
164		3,00-4,0 (8H, м), 7,40-7,55 (1H, м), 7,60-8,0 (4H, м), 8,05-8,30 (2H, м), 8,70-8,85 (1H, м), 13,3 (1H, ушир.с)
165		2,96 (6H, с), 6,83 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,6 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,65 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,73 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,80-7,85 (3H, м), 8,17 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,70 (1H, с), 13,2 (1H, ушир.с)
166		2,63 (3H, с), 7,80-7,90 (4H, м), 7,95 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,06 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,11 (1H, с), 8,18 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,78 (1H, с)
167		3,28 (3H, с), 7,80-7,85 (4H, м), 8,02 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,08 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,13 (1H, с), 8,17 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,79 (1H, с)
168		1,23 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,66 (2H, кв, 7,6 Гц), 7,25-7,40 (2H, м), 7,65-8,25 (9H, м), 8,73 (1H, с), 13,29 (1H, ушир.с)
169		1,36 (3H, т, J=6,5 Гц), 4,08 (2H, кв, J=6,5 Гц), 7,05-7,85 (8H, м), 7,90-8,70 (4H, м), 13,2 (1H, ушир.с)
170		4,77 (2H, с), 6,95-7,25 (2H, м), 7,50-7,90 (3H, м), 8,00-8,25 (2H, м), 8,63 (1H, ушир.с), 12,50-14,0 (2H, м)

[Таблица 31]
Прим. №	Структ.	¹H-ЯМР δ м.д. (ДМСО-d6):
171		3,70-3,8 (2H, м), 4,09 (2H, т, J=4,9 Гц), 4,80-4,95 (1H, м), 7,04 (1H, дд, J=9,1 Гц, 2,5 Гц), 7,21 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,61 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,78 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,15 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,62 (1H, с), 13,2 (1H, ушир.с)
172		1,80-2,00 (2H, м), 3,50-3,70 (2H, м), 4,00-4,25 (2H, м), 4,40-4,7 (1H, м), 6,95-7,10 (1H, м), 7,15-7,25 (1H, м), 7,50-7,65 (1H, м), 7,70-7,85 (2H, м), 8,05-8,25 (2H, м), 8,61 (1H, с), 13,30 (1H, ушир.с)
173		5,18 (2H, с), 7,00-7,95 (14H, м), 8,10-8,25 (2H, м), 8,71 (1H, с)
174		1,05-1,25 (3H, м), 3,45-3,85 (4H, м), 4,10-4,25 (2H, м), 6,95-7,35 (2H, м), 7,50-7,95 (3H, м), 8,00-8,30 (2H, м), 8,50-8,75 (1H, м), 13,2 (1H, ушир.с)
175		3,70-3,95 (2H, м), 4,15-4,40 (2H, м), 4,58 (2H, с), 6,95-7,45 (7H, м), 7,50-7,90 (3H, м), 8,05-8,25 (2H, м), 8,62 (1H, с), 13,2 (1H, ушир.с)
176		5,21 (2H, с), 7,09 (1H, дд, J=8,8 Гц, 1,6 Гц), 7,22 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,32 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,50-7,70 (5H, м), 7,79 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,15 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,64 (1H, с), 13,2 (1H, ушир.с)
177		2,10-2,25 (2H, м), 2,81 (6H, с), 3,15-3,40 (2H, м), 4,17 (2H, т, J=6,1 Гц), 7,04 (1H, дд, J=9,1 Гц, 2,4 Гц), 7,24 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,64 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,75-7,85 (2H, м), 8,10-8,20 (2H, м), 8,65 (1H, с), 9,88 (1H, ушир.с), 13,2 (1H, ушир.с)

[Таблица 32]
Прим. №	Структ.	¹H-ЯМР δ м.д. (ДМСО-d6):
178		3,23 (3H, с), 5,38 (2H, с), 7,00-7,45 (2H, м), 7,50-7,45 (2H, м), 7,50-8,40 (9H, м), 8,65 (1H, с), 13,20 (1H, ушир.с)
179		7,00-7,15 (1H, м), 7,55-8,00 (7H, м), 8,10-8,25 (2H, м), 8,73 (1H, с), 10,32 (1H, с), 13,29 (1H, ушир.с)
180		1,38 (9H, с), 1,80-1,95 (2H, м), 3,05-3,20 (2H, м), 4,00-4,15 (2H, м), 6,85-7,10 (2H, м), 7,15-7,25 (1H, м), 7,61 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,79 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,15 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,62 (1H, с), 13,2 (1H, ушир.с)
181		1,95-2,15 (2H, м), 2,90-3,10 (2H, м), 4,10-4,25 (2H, м), 6,95-7,10 (1H, м) 7,15-7,30 (1H, м), 7,63 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,79 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,84 (2H, ушир.с), 8,16 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,64 (1H, с), 13,2 (1H, ушир.с)
182		2,98 (3H, с), 7,03 (1H, дд, J=9,0 Гц, 1,9 Гц), 7,59 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,70 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,75-7,85 (2H, м), 8,10-8,20 (2H, м), 8,69 (1H, с), 9,78 (1H, с), 13,0-13,5 (1H, ушир.с)
183		3,03 (3H, с), 7,32 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,69 (1H, дд, J=7,3, 1,5 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,78 (1H, с), 7,83 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,95 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,17 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,72 (1H, с), 13,2 (1H, ушир.с)
184		4,62 (2H, д, J=5,3 Гц), 5,26 (1H, т, J=5,3 Гц), 7,25-7,85 (5H, м), 8,10-8,25 (2H, м), 8,64 (1H, с), 13,25 (1H, ушир.с)

[Таблица 33]
Прим. №	Структ.	¹H-ЯМР δ м.д. (ДМСО-d6):
185		3,30 (3H, с), 3,60-3,70 (2H, м), 4,10-4,20 (2H, м), 7,03 (1H, дд, J=8,7, 1,7 Гц), 7,15 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,64 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,80 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,15 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,55 (1H, с)
186		3,65-3,80 (2H, м), 4,03 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,80-4,95 (1H, м), 6,95-7,20 (2H, м), 7,60-7,90 (3H, м), 8,10-8,25 (2H, м), 8,55 (1H, с), 13,28 (1H, ушир.с)
187		2,47 (3H, с), 2,68 (3H, с), 7,30-7,45 (2H, м), 7,55 (1H, с), 8,33 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,89 (1H, с), 13,62 (1H, ушир.с)
188		7,20-7,50 (4H, м), 7,70-7,80 (2H, м), 8,01 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,69 (1H, с)
189		2,46 (3H, С), 7,15-7,35 (3H, м), 7,55 (1H, с), 7,63 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,90-8,10 (1H, м), 8,55-8,70 (1H, м)
190		7,15-7,50 (3H, м), 7,35-7,50 (1H, м), 7,65-7,85 (2H, м), 8,01 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,72 (1H, с)
191		7,15-7,35 (3H, м), 7,58 (1H, дд, J=8,8 Гц, 2,5 Гц), 7,74 (1H, дд, J=8,8 Гц, 4,4 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,74 (1H, с)

[Таблица 34]
Прим. №	Структ.	¹H-ЯМР δ м.д. (ДМСО-d6):
192		7,20-7,35 (3H, м), 7,54 (1H, дд, J=9,9 Гц, 2,2 Гц), 7,79 (1H, дд, J=8,8 Гц, 5,2 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,70 (1H, с)
193		7,20-7,35 (2H, м), 7,86 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,90 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,79 (1H, с)
194		6,10 (2H, с), 7,15-7,25 (4H, м), 7,90-8,05 (1H, м), 8,45 (1H, с)
195		7,10-7,35 (2H, м), 7,65-7,75 (1H, м), 7,92 (1H, с), 7,95-8,10 (2H, м), 8,89 (1H, с)
196		3,86 (3H, с), 7,03 (1H, дд, J=9,0 Гц, 2,5 Гц), 7,15-7,30 (3H, м), 7,64 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,00 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,60 (1H, с)
197		7,15-7,35 (3H, м), 7,44 (1H, дд, J=9,0 Гц, 2,2 Гц), 7,73 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,81 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,75 (1H, с)
198		7,25-7,40 (3H, м), 7,50 (2H, т, J=7,6 Гц), 7,70-7,85 (4H, м), 7,97 (1H, с), 8,01 (1H, д, J=9,8 Гц), 8,73 (1H, с)

[Таблица 35]
Прим. №	Структ.	¹H-ЯМР δ м.д. (ДМСО-d6):
199		7,25-7,55 (5H, м), 7,65-8,05 (6H, м), 8,72 (1H, с)
200		5,22 (2H, с), 7,00-7,60 (9H, м), 7,63 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,96 (1H, 8,4 Гц), 8,59 (1H, с)
201		6,90 (1H, дд, J=9,0 Гц, 2,3 Гц), 7,00 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,15-7,30 (2H, м), 7,56 (1H, д, 9,0 Гц), 7,98 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,55 (1H, с), 9,58 (1H, ушир.с)
202		5,35 (2H, с), 6,70-6,85 (2H, м), 6,94 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,20 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,26-7,34 (2H, м), 7,35-7,45 (2H, м), 7,59 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,81 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,47 (1H, с)
203		6,69 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,11 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,15-7,25 (3H, м), 7,98 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,49 (1H, с), 10,3 (1H, с)
204		1,09 (6H, д, J=6,3 Гц), 2,10-2,15 (1H, м), 3,90 (2H, д, J=5,8 Гц), 6,83 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,19-7,29 (4H, м), 7,98 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,53 (1H, с)
205		1,01 (6H, д, J=6,6 Гц), 2,00-2,15 (1H, м), 3,85 (2H, д, J=6,4 Гц), 7,03 (1H, дд, J=9,1 Гц, 2,4 Гц), 7,15-7,30 (3H, м), 7,63 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,99 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,59 (1H, с)

[Таблица 36]
Прим. №	Структ.	¹H-ЯМР δ м.д. (ДМСО-d6):
206		7,20-7,35 (2H, м), 7,75-7,90 (2H, м), 8,02 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,36 (1H, с), 8,88 (1H, с)
207		7,25-7,40 (2H, м), 7,70-7,80 (1H, м), 7,96 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,02 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,25 (1H, с), 8,94 (1H, с)
208		7,25 (1H, дд, J=8,5 Гц, 2,1 Гц), 7,31 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,50-7,60 (1H, м), 7,85-8,00 (1H, м), 7,95-8,10 (2H, м), 8,94 (1H, с)
209		1,30 (6H, д, J=6,0 Гц), 4,65-4,80 (1H, м), 7,00 (1H, дд, J=9,1 Гц, 2,3 Гц), 7,10-7,30 (3H, м), 7,61 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,99 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,59 (1H, с)
210		3,75 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,09 (2H, д, J=4,8 Гц), 4,50-5,25 (1H, ушир.), 7,04 (1H, дд, J=9,1 Гц, 2,2 Гц), 7,15-7,30 (3H, м), 7,63 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,99 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,60 (1H, с)
211		3,34 (3H, с), 3,65-3,75 (2H, м), 4,15-4,25 (2H, м), 7,04 (1H, дд, J=9,2 Гц, 2,5 Гц), 7,15-7,30 (3H, м), 7,63 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,99 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,60 (1H, с)
212		6,87 (1H, дд, J=6,8, 2,1 Гц), 7,05 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,18-7,21 (2H, м), 7,52 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,98 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,44 (1H, с), 9,67 (1H, с)

[Таблица 37]
Прим. №	Структ.	¹H-ЯМР δ м.д. (ДМСО-d6):
213		4,80 (2H, с), 6,90-7,45 (4H, м), 7,50-7,75 (1H, м), 7,80-8,10 (1H, м), 8,62 (1H, с), 13,0 (1H, ушир.с)
214		1,20-1,55 (3H, м), 4,00-4,25 (2H, м), 6,80-7,40 (4H, м), 7,50-7,70 (1H, м), 7,80-8,10 (1H, м), 8,40-8,70 (1H, м)
215		3,30 (3H, с), 3,60-3,75 (2H, м), 4,00-4,25 (2H, м), 6,90-7,4 (4H, м), 7,50-7,7 (1H, м), 7,90-8,10 (1H, м), 8,52 (1H, с)
216		4,75 (2H, с), 6,95-7,40 (4H, м), 7,65 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,90-8,05 (1H, м), 8,54 (1H, с), 13,0 (1H, ушир.с)
217		3,81 (3H, с), 7,03 (1H, дд, J=8,8 Гц, 2,1 Гц), 7,05-7,35 (3H, м), 7,64 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,52 (1H, с)
218		3,65-3,80 (2H, м), 3,95-4,15 (2H, м), 6,95-7,40 (4H, м), 7,63 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,90-8,10 (1H, м), 8,52 (1H, с)

[Таблица 38]
Прим. №	Структ.	¹H-ЯМР δ м.д. (ДМСО-d6):
219		1,11 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,5 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,60-3,8 (2H, м), 4,05-4,20 (2H, м), 6,95-7,35 (4H, м), 7,63 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,90-8,10 (1H, м), 8,52 (1H, с)
220		0,98 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,65-1,85 (2H, м), 3,96 (2H, т, J=6,5 Гц), 7,03 (1H, дд, J=8,7 Гц, 2,0 Гц), 7,10-7,15 (1H, м), 7,20-7,35 (2H, м), 7,62 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,90-8,10 (1H, м), 8,51 (1H, с)
221		0,93 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,35-1,55 (2H, м), 1,60-1,8 (2H, м), 4,0 (2H, т, J=6,4 Гц), 7,02 (1H, дд, J=8,8 Гц, 2,0 Гц), 7,13 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,15-7,30 (2H, м), 7,62 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,95-8,05 (1H, м), 8,51 (1H, с)
222		4,25-4,45 (4H, м), 6,80-7,05 (3H, м), 7,08 (1H, дд, J=8,8 Гц, 2,0 Гц), 7,15-7,45 (5H, м), 7,65 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,0 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,53 (1H, с)
223		1,34 (3H, т, J=7,0 Гц), 4,06 (2H, кв, J=7,0 Гц), 7,02 (1H, дд, J=8,7 Гц, 2,1 Гц), 7,13 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,20-7,30 (2H, м), 7,62 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,00 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,51 (1H, с)
224		1,30 (6H, д, J=6,0 Гц), 4,55-4,70 (1H, м), 7,02 (1H, дд, J=8,7 Гц, 2,1 Гц), 7,12 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,20-7,30 (2H, м), 7,62 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,95-8,05 (1H, м), 8,51 (1H, с)

[Таблица 39]
Прим. №	Структ.	¹H-ЯМР δ м.д. (ДМСО-d6):
225		7,10-7,5 (4H, м), 7,54 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,74 (1H, с)
226		2,05-2,20 (2H, м), 2,79 (3H, с), 2,80 (3H, с), 3,00-3,5 (2H, м), 4,10 (2H, т, J=6,0 Гц), 7,05 (1H, дд, J=8,7 Гц, 2,0 Гц), 7,16 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,20-7,30 (2H, м), 7,67 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,0 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,53 (1H, с), 9,67 (1H, ушир.с)
227		2,00-2,10 (2H, м), 2,90-3,05 (2H, м), 4,12 (2H, т, J=6,1 Гц), 7,06 (1H, дд, J=8,7 Гц, 2,1 Гц), 7,17 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,20-7,30 (2H, м), 7,66 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,90-8,10 (4H, м), 8,54 (1H, с)
228		1,85-1,88 (2H, м), 3,54-3,57 (2H, м), 4,05-4,08 (2H, м), 7,02 (1H, дд, J=6,2, 1,9 Гц), 7,14 (1H, с), 7,23-7,25 (2H, м), 7,62 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,00 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,51 (1H, с)
229		1,55-1,58 (2H, м), 1,74-1,75 (2H, м), 3,43-3,46 (2H, м), 4,01-4,02 (2H, м), 7,01 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,13 (1H, с), 7,25-7,27 (2H, м), 7,61 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,99 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,51 (1H, с)
230		5,23 (2H, с), 7,11 (1H, дд, J=6,2, 2,3 Гц), 7,21-7,23 (2H, м), 7,27 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,38-7,40 (2H, м), 7,51-7,52 (1H, м), 7,61-7,63 (1H, м), 7,66 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,99 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,55 (1H, с)

[Таблица 40]
Прим. №	Структ.	¹H-ЯМР δ м.д. (ДМСО-d6):
231		5,19 (2H, с), 7,11 (1H, дд, J=6,6, 2,2 Гц), 7,17 (1H, дд, J=6,1, 2,1 Гц), 7,22 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,25 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,39-7,44 (3H, м), 7,54 (1H, с), 7,65 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,99 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,54 (1H, с)
232		5,17 (2H, с), 7,01 (1H, дд, J=6,7, 2,1 Гц), 7,19-7,22 (2H, м), 7,25 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,45-7,51 (м, 4H), 7,64 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,99 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,54 (1H, с)
233		0,32-0,33 (2H, м), 0,56-0,57 (2H, м), 1,19-1,26 (1H, м), 3,85 (2H, д, J=6,3 Гц), 7,02 (1H, дд, J=6,6, 2,1 Гц), 7,11 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,23-7,25 (2H, м), 7,61 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,99 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,51 (1H, с)
234		1,83-1,90 (4H, м), 2,05-2,07 (2H, м), 2,69-2,75 (1H, м), 3,98 (2H, д, J=6,2 Гц), 7,01 (1H, дд, J=6,5, 2,2 Гц), 7,12 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,21-7,22 (2H, м), 7,61 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,99 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,51 (1H, с)
235		2,75-2,95 (6H, м), 3,40-3,60 (2H, м), 4,30-4,45 (2H, м), 7,05-7,35 (4H, м), 7,7 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,58 (1H, с), 9,86 (1H, ушир.с)
236		0,92 (6H, д, J=6,6 Гц), 1,55-1,70 (2H, м), 1,75-1,81 (1H, м), 4,03 (2H, т, J=6,6 Гц), 7,02 (1H, дд, J=6,4, 2,0 Гц), 7,14 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,23-7,25 (2H, м), 7,61 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,99 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,51 (1H, с)
237		1,24 (6H, д, J=7,2 Гц), 3,02-3,07 (1H, м), 7,22-7,24 (2H, м), 7,31 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,52 (1H, с), 7,67 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,00 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,60 (1H, с)

[Таблица 41]
Прим. №	Структ.	¹H-ЯМР δ м.д. (ДМСО-d6):
238		2,94 (3H, с), 3,20-3,50 (2H, м), 4,00-4,15 (2H, м), 6,90-7,40 (5H, м), 7,65 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,00 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,53 (1H, с)
239		1,78 (3H, с), 1,80-1,95 (2H, м), 3,05-3,30 (2H, м), 3,95-4,15 (2H, м), 6,95-7,35 (4H, м), 7,60-7,70 (1H, м), 7,80-8,10 (2H, м), 8,52 (1H, с)
240		1,85-2,00 (2H, м), 2,29 (3H, с), 3,05-3,20 (2H, м), 4,07 (2H, т, J=6,0 Гц), 7,00-7,10 (2H, м), 7,15 (1H, дд, J=1,9 Гц), 7,20-7,35 (2H, м), 7,64 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,01 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,53 (1H, с)
241		5,43 (2H, с), 7,16 (1H, с), 7,25-7,55 (5H, м), 7,80-8,20 (4H, м), 8,71 (1H, с), 8,88 (1H, с)

[Таблица 42]
Справ. Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
24		(CDCl₃) 2,22 (3H, с), 3,91 (3H, с), 6,85-7,15 (3H, м)
25		(CDCl₃) 2,33 (3H, с), 5,15 (1H, с), 7,06 (1H, д, J=11,3 Гц), 7,49 (1H, д, J=6,2 Гц)
26		(CDCl₃) 2,28 (3H, с), 3,89 (3H, с), 7,00-7,10 (1H, м), 7,46 (1H, д, J=6,3 Гц)
27		(CDCl₃) 2,30-2,40 (3H, м), 3,86 (3H, с), 3,95 (3H, с), 5,58 (1H, с), 7,45 (1H, с), 7,69 (1H, с)
28		(CDCl₃) 2,32 (3H, с), 3,93 (3H, с), 4,13 (2H, с), 7,40-7,45 (1H, м), 7,66 (1H, с)
29		(ДМСО-d6) 2,19 (3H, с), 3,78 (3H, с), 6,20-6,30 (1H, м), 6,85 (1H, с), 7,05-7,15 (1H, м), 7,24 (1H, с), 10,8 (1H, ушир.с)
30		(ДМСО-d6) 2,20-2,30 (3H, м), 3,82 (3H, с), 6,98 (1H, с), 7,37 (1H, с), 8,04 (1H, д, J=2,8 Гц), 11,9 (1H, ушир.с)
31		(ДМСО-d6) 2,98 (3H, с), 3,93 (3H, с), 7,15 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,05-8,20 (2H, м)
32		(ДМСО-d6) 2,22 (3H, с), 3,95 (3H, с), 4,30 (2H, с), 7,27 (1H, с), 8,09 (1H, с)
33		(ДМСО-d6) 2,22 (3H, с), 3,76 (3H, с), 6,20-6,40 (1H, м), 6,90-7,25 (3H, м), 10,75 (1H, ушир.с)

[Таблица 43]
Справ. Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
34		(ДМСО-d6) 2,24 (3H, с), 3,84 (3H, с), 7,03 (1H, с), 7,30 (1H, с), 8,06 (1H, с), 11,92 (1H, ушир.с)
35		(CDCl₃) 5,17 (2H, с), 6,35-6,55 (1H, м), 7,05-7,65 (8H, м), 8,04 (1H, ушир.с)
36		(CDCl₃) 5,24 (2H, с), 7,25-7,65 (6H, м), 7,70-7,85 (1H, м), 7,90-8,05 (1H, м), 8,59 (1H, ушир.с), 10,02 (1H, с)
37		(CDCl₃) 5,21 (2H, с), 7,20-7,75 (8H, м), 8,50 (1H, ушир.с)
38		(CDCl₃) 2,25-2,60 (3H, м), 5,10-5,45 (2H, м), 5,68 (1H, с), 7,20-7,70 (6H, м), 7,80-8,10 (1H, м)
39		(CDCl₃) 2,20-2,55 (3H, м), 6,35-6,55 (1H, м), 6,90-7,50 (3H, м), 8,04 (1H, ушир.с)
40		(CDCl₃) 2,30-2,50 (3H, м), 7,00-7,20 (1H, м), 7,70-7,90 (1H, м), 8,05-8,25 (1H, м), 8,64 (1H, ушир.с), 10,02 (1H, с)
41		(CDCl₃) 2,30-2,50 (3H, м), 7,00-7,20 (1H, м), 7,45-7,80 (2H, м), 8,51 (1H, ушир.с)
42		(CDCl3) 3,94 (3H, с), 5,19 (2H, с), 6,35-6,50 (1H, м), 6,80-6,95 (1H, м), 7,00-7,20 (2H, м), 7,25-7,55 (5H, м), 7,92 (1H, ушир.с)

[Таблица 44]
Справ. Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
43		(CDCl₃) 3,74 (3H, с), 5,02 (2H, с), 7,15-7,65 (6H, м), 7,79 (1H, с), 8,25-8,50 (1H, м), 9,86 (1H, с)
44		(CDCl₃) 3,84 (3H, с), 5,12 (2H, с), 7,00-7,20 (2H, м), 7,25-7,55 (5H, м), 7,90-8,15 (1H, м)
45		(ДМСО-d6) 3,81 (3H, с), 6,30-6,45 (1H, м), 7,10-7,35 (3H, м), 10,96 (1H, ушир.с)
46		(ДМСО-d6) 2,29 (3H, с), 2,35 (3H, с), 3,62 (3H, с), 6,20-6,40 (1H, м), 6,90-7,30 (2H, м), 10,80 (1H, ушир.с)
47		(ДМСО-d6) 3,85 (3H, с), 6,40-6,60 (1H, м), 7,25-7,70 (3H, м), 11,30 (1H, ушир.с)
48		(ДМСО-d6) 2,95-3,05 (6H, м), 7,26 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,20-8,40 (2H, м)
49		(ДМСО-d6) 3,00-3,15 (6H, м), 4,36 (2H, с), 7,32 (1H, с), 8,39 (1H, с)
50		(ДМСО-d6) 2,63 (6H, с), 6,40-6,60 (1H, м), 7,50-7,80 (3H, м), 11,39 (1H, ушир.с)
51		(DMS0-d6) 1,25-1,45 (3H, м), 2,67 (6H, с), 4,20-4,45 (2H, м), 6,75-6,90 (1H, м), 7,25-8,25 (7H, м)

[Таблица 45]
Справ. Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
52		(ДМСО-d6) 1,35 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,70 (6H, с), 4,37 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,79 (1H, с), 7,85-8,30 (4H, м), 8,36 (1H, с), 8,89 (1H, с), 10,09 (1H, с)
53		(ДМСО-d6) 2,24 (3H, с), 2,29 (3H, с), 6,15-7,20 (3H, м), 7,40 (1H, с), 10,58 (1H, ушир.с)

[Таблица 46]
Справ. Прим. №	Структ.	Справ. Прим. №	Структ.
54		55
56		57
58		59
60		61
62		63

[Таблица 47]
Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
242		(ДМСО-d6) 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,27 (3H, с), 3,90 (3H, с), 4,36 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,17 (1H, с), 7,52 (1H, с), 7,75-8,25 (4H, м), 8,55 (1H, с)
243		(CDCl₃) 1,44 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,44 (2H, д, J=7,1 Гц), 5,25 (2H, с), 7,25-7,85 (10H, м), 8,15-8,35 (2H, м)
244		(CDCl₃) 1,44 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,45 (2H, д, J= 7,1 Гц), 5,55 (1H, с), 7,43 (1H, с), 7,45-7,65 (3H, м), 7,80 (1H, с), 8,15-8,35 (2H, м)
245		(CDCl₃) 1,44 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,01 (3H, с), 4,44 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,20-7,35 (1H, м), 7,45-7,65 (3H, м), 7,79 (1H, с), 8,20-8,35 (2H, м)
246		(CDCl₃) 1,45 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,46 (2H, д, J=7,1 Гц), 7,45-7,65 (2H, м), 7,67 (1H, с), 7,81 (1H, с), 7,93 (1H, с), 8,20-8,40 (2H, м)
247		(CDCl₃) 1,44 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,52 (3H, с), 4,45 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,45-7,65 (3H, м), 7,68 (1H, с), 7,79 (1H, с), 8,20-8,35 (2H, м)
248		(CDCl₃) 1,30-1,60 (3H, м), 2,42 (3H, с), 4,30-4,55 (2H, м), 7,10-7,35 (1H, м), 7,45-7,70 (3H, м), 7,78 (1H, с), 8,15-8,35 (2H, м)

[Таблица 48]
Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
249		(CDCl₃) 1,45 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,35-2,50 (3H, м), 4,46 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,45-7,65 (2H, м), 8,00-8,15 (1H, м), 8,20 (1H, с), 8,40-8,60 (1H, м), 9,10-9,30 (1H, м)
250		(CDCl₃) 1,42 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,35-2,45 (3H, м), 3,55 (3H, с), 4,41 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,31 (2H, с), 7,05-7,40 (3H, м), 7,50-7,65 (1H, м), 7,77 (1H, с), 7,90-8,05 (1H, м),
251		(CDCl₃) 1,45 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,00 (3H, с), 4,45 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,15 (2H, с), 6,98 (1H, с), 7,22 (1H, с), 7,25-7,50 (7H, м), 7,66 (1H, с), 8,10-8,30 (2H, м)
252		(CDCl₃) 1,44 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,02 (3H, с), 4,44 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,12 (1H, с), 7,19 (1H, с), 7,45-7,65 (2H, м), 7,68 (1H, с), 8,15-8,35 (2H, м)
253		(CDCl₃) 0,50-0,70 (2H, м), 0,85-1,05 (2H, м), 1,44 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,10-2,34 (1H, м), 3,97 (3H, с), 4,44 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,03 (1H, с), 7,17 (1H, с), 7,40-7,65 (2H, м), 7,71 (1H, с), 8,10-8,40 (2H, м)
254		(CDCl₃) 1,44 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,36 (3H, с), 4,44 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,17 (1H, с), 7,31 (1H, с), 7,45-7,65 (2H, м), 7,72 (1H, с), 8,15-8,35 (2H, м)

[Таблица 49]
Прим. №	Структ.	(Раств.) ¹H-ЯМР δ м.д.:
255		(CDCl₃) 1,44 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,37 (3H, с), 2,41 (3H, с), 4,44 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,33 (1H, с), 7,45-7,65 (3H, м), 7,72 (1H, с), 8,15-8,35 (2H, м)
256		(ДМСО-d6) 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,96 (3H, с), 4,36 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,35 (4H, м), 8,66 (1H, с)
257		(ДМСО-d6) 7,10-8,20 (6H, м), 8,59 (1H, с), 10,05 (1H, с), 13,22 (1H, ушир.с)
258		(ДМСО-d6) 3,20-3,40 (6H, м), 3,60-3,80 (4H, м), 4,20-4,60 (4H, м), 7,35-8,25 (6H, м), 8,66 (1H, с)

[Таблица 50]
Прим. №	Структ.	Прим. №	Структ.
259		260
261		262
263		264
265		266
267		268
269		270

[Таблица 51]
Прим. №	Структ.	Прим. №	Структ.
271		272
273		274
275		276
277		278
279		280
281		282

[Таблица 52]
Прим. №	Структ.
283

[Таблица 53]
Прим. №	Структ.	¹H-ЯМР δ м.д.:ДМСО-d6
284		2,28 (3H, с), 3,82 (3H, с), 7,05-7,15 (1H, с), 7,45-7,55 (1H, с), 7,75-7,90 (2H, м), 8,10-8,25 (2H, м), 8,47 (1H, с), 13,19 (1H, ушир.с)
285		2,27 (3H, с), 3,90 (3H, с), 7,10-8,25 (6H, м), 8,53 (1H, с)
286		7,25-7,35 (1H, м), 7,40-7,60 (7H, м), 7,80-7,90 (2H, м), 8,10-8,25 (2H, м), 8,75 (1H, с), 13,3 (1H, ушир.с)
287		3,96 (3H, с), 7,35-8,20 (6H, м), 8,64 (1H, с), 13,26 (1H, ушир.с)
288		2,33 (3H, с), 2,62 (3H, с), 3,69 (3H, с), 7,35 (1H, с), 7,65-8,20 (4H, м), 8,58 (1H, с), 13,28 (1H, ушир.с)
289		2,56 (3H, с), 3,84 (3H, с), 7,14 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,45-7,55 (1H, м), 7,75-7,85 (2H, м), 8,10-8,20 (2H, м), 8,65 (1H, с), 13,24 (1H, ушир.с)
290		0,55-0,75 (2H, м), 0,80-1,00 (2H, м), 2,05-2,30 (1H, м), 3,93 (3H, с), 7,09 (1H, с), 7,18 (1H, с), 7,64 (2H, м), 8,05-8,25 (2H, м), 8,52 (1H, с), 13,18 (1H, ушир.с),

[Таблица 54]
Прим. №	Структ.	¹H-ЯМР δ м.д.:ДМСО-d6
291		2,33 (3H, с), 2,62 (3H, с), 3,36 (3H, с), 3,60-3,95 (4H, м), 7,74 (1H, с), 7,76-8,25 (4H, м), 8,57 (1H, с)
292		2,27 (3H, с), 2,56 (3H, с), 6,50-8,50 (7H, м)
293		3,97 (3H, с), 7,40 (1H, с), 7,65-7,95 (3H, м), 8,05-8,25 (2H, м), 8,68 (1H, с), 13,22 (1H, ушир.с)
294		3,20-3,45 (3H, м), 3,60-3,90, (2H, м), 4,15-4,45 (2H, м), 4,23 (1H, с), 7,65-7,95 (3H, м), 8,05-8,30 (2H, м), 8,68 (1H, с), 13,23 (1H, ушир.с)
295		2,35-2,60 (3H, м), 7,65-7,95 (4H, м), 8,05-8,25 (2H, м), 8,70 (1H, с), 13,24 (1H, ушир.с)
296		2,24 (3H, с), 7,03 (1H, с), 7,44 (1H, с), 7,60-7,90 (2H, м), 7,95-8,30 (2H, м), 8,46 (1H, с), 9,56 (1H, ушир.с), 13,20 (1H, ушир.с)
297		2,34 (3H, с), 2,37 (3H, с), 7,40-7,60 (2H, м), 7,70-7,85 (2H, м), 8,05-8,25 (2H, м), 8,53 (1H, с)

[Таблица 55]
Прим. №	Структ.	¹H-ЯМР δ м.д.:ДМСО-d6
298		2,38 (3H, с), 7,30-8,40 (6H, м), 8,66 (1H, с), 13,22 (1H, ушир.с)
299		7,10-7,65 (3H, м), 7,70-7,90 (3H, м), 8,10-8,25 (2H, м), 8,79 (1H, с), 13,29 (1H, ушир.с)
300		2,72 (6H, с), 7,75-7,90 (3H, м), 7,98 (1H, с), 8,10-8,25 (2H, м), 8,87 (1H, с)
301		1,32 (6H, д, J=6,0 Гц), 4,80-5,10 (1H, м), 7,55 (1H, с), 7,70-8,30 (5H, м), 8,83 (1H, с), 13,33 (1H, ушир.с)
302		1,40 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,21 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,30-8,25 (6H, м), 8,65 (1H, с), 13,25 (1H, ушир.с)
303		1,32 (6H, д, J=6,1 Гц), 4,60-4,90 (1H, м), 7,30-8,30 (6H, м), 8,66 (1H, с), 13,27 (1H, ушир.с)
304		0,96 (6H, д, J=6,7 Гц), 1,50-2,00 (3H, м), 4,10-4,30 (2H, м), 7,30-8,30 (6H, м), 8,65 (1H, с), 13,29 (1H, ушир.с)

[Таблица 56]
Прим. №	Структ.	1H-ЯМР δ м.д.:ДМСО-d6
305		3,33 (3H, с), 3,65-3,80 (2H, м), 4,20-4,40 (2H, м), 7,35-8,25 (6H, м), 8,66 (1H, с), 13,29 (1H, ушир.с)
306		3,89 (3H, с), 7,14 (1H, с), 7,80-8,15 (2H, м), 8,35-8,55 (1H, м), 8,79 (1H, с), 8,95-9,15 (1H, м), 9,37 (1H, ушир.с), 13,48 (1H, ушир.с)
307		2,39 (3H, с), 7,55-7,80 (1H, м), 7,90-8,10 (1H, м), 8,30-8,60 (2H, м), 8,90-9,25 (2H, м), 13,52 (1H, ушир.с)
308		3,44 (3H, с), 5,38 (2H, с), 7,26-7,55 (4H, м), 7,65-8,00 (3H, м), 8,68 (1H, с), 12,99 (1H, ушир.с)
309		7,20-7,30 (2H, м), 7,35-7,50 (2H, м), 7,67 (1H, дд, J=8,0 Гц, 1,0 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,81 (1H, с)
310		2,72 (3H, с), 7,14 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,20-7,35 (3H, м), 7,52 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,00 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,66 (1H, с)
311		3,95 (3H, с), 7,15-8,05 (5H, м), 8,63 (1H, с)

[Таблица 57]
Прим. №	Структ.	¹H-ЯМР δ м.д.:ДМСО-d6
312		7,10-7,30 (3H, м), 7,50-8,05 (2H, м), 8,57 (1H, с), 10,06 (1H, с)
313		2,55 (3H, с), 3,84 (3H, с), 7,14 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,18-7,30 (2H, м), 7,45-7,55 (1H, м), 7,95-8,05 (1H, м), 8,63 (1H, с)
314		2,27 (3H, с), 3,90 (3H, с), 7,10-7,25 (3H, м), 7,52 (1H, с), 7,90-8,05 (1H, м), 8,50 (1H, с)
315		7,20-7,40 (2H, м), 7,65-7,80 (1H, м), 7,85-7,95 (1H, м), 8,03 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,05-8,20 (1H, м), 8,88 (1H, с)
316		2,38 (3H, с), 7,10-7,35 (2H, м), 7,40-7,75 (2H, м), 7,90-8,20 (1H, м), 8,64 (1H, с)
317		3,87 (3H, с), 6,95-7,35 (4H, м), 7,90-8,10 (1H, м), 8,39 (1H, с), 9,38 (1H, ушир.с)
318		7,10-7,45 (4H, м), 7,59 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,95 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,63 (1H, с)

[Таблица 58]
Прим. №	Структ.	¹H-ЯМР δ м.д.:ДМСО-d6
319		4,00 (3H, с), 7,10-8,10 (5H, м), 8,81 (1H, с)
320		7,10-7,65 (5H, м), 7,77 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,76 (1H, с)
321		7,15-7,30 (1H, м), 7,35-7,50 (3H, м), 7,70-7,85 (2H, м), 8,60-8,65 (1H, м)
322		2,45 (3H, с), 7,20-7,30 (3H, м), 7,52 (1H, с), 7,64 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,57 (1H, с)
323		1,32 (3H, т, J=7,3 Гц), 2,24 (3H, с), 3,44 (3H, с), 4,31 (2H, кв, J=7,3 Гц), 5,38 (2H, с), 7,03 (1H, с), 7,30-7,50 (3H, м), 7,86 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,44 (1H, с), 9,56 (1H, с)
324		2,28 (3H, с), 3,70-3,80 (2H, м), 4,15-4,30 (2H, м), 7,10-7,30 (3H, м), 7,53 (1H, с), 7,95-8,05 (1H, м), 8,50(1H, с)
325		2,24 (3H, с) 7,02 (1H, с), 7,15-7,25 (2H, м), 7,46 (1H, с), 7,98 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,44 (1H, с), 9,56 (1H, с)

[Таблица 59]
Прим. №	Структ.	¹H-ЯМР δ м.д.:ДМСО-d6
326		1,32 (6H, д, J=5,9 Гц), 2,25 (3H, с), 4,65-4,80 (1H, м), 7,10-8,10 (5H, м), 8,49 (1H, с)
327		1,25 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,5 Гц), 7,10-7,40 (3H, м), 7,50-7,75 (2H, м), 7,90-8,10 (1H, м), 8,63 (1H, с)
328		2,38 (3H, с), 6,70-6,80 (1H, м), 7,01 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,49 (1H, д, J=10,6 Гц), 7,60-7,80 (1H, м), 7,89 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,58 (1H, с)

Пример испытания 1

Ингибирующее действие по отношению к ксантиноксидазе

(1) Получение испытуемых соединений

Испытуемые соединения растворяли в ДМСО (Wako) с получением концентрации 40 мM и затем разбавляли до нужной концентрации с помощью физиологического раствора с фосфатным буфером (PBC).

(2) Метод измерения

Готовили ксантиноксидазу (из коровьего молока, Sigma) с физиологическим раствором с фосфатным буфером (PBC) с концентрацией 0,02 единиц/мл и затем раствор добавляли в 96-луночные планшеты по 50 мкл/лунку. Кроме того, добавляли испытываемые соединения, разбавленные PBS, по 50 мкл/лунку. Добавляли ксантин (Wako) в количестве 200 мкM, приготовленный с PBS, по 100 мкл/лунку, и проводили реакцию в течение 10 минут при комнатной температуре. Измеряли поглощение при 290 нм с помощью считывающего устройства SpectraMax Plus 384 (Molecular device). Поглощение в условиях отсутствия ксантина составляет 0%, а поглощение контрольного образца в отсутствие испытуемого соединения составляет 100%. Вычисляли концентрацию испытуемого соединения при пятидесяти процентном ингибирующем действии (IC₅₀) (Таблица 60). Сокращение "Прим. №" в таблице означает "Пример номер".

Пример испытания 2

Ингибирующее действие на транспорт мочевой кислоты мембранными везикулами щеточной каемки (BBMV)

Ингибирующее действие испытуемых соединений на транспорт мочевой кислоты исследовали с помощью частично модифицированных методов, описанных в публикации Am. J. Physiol. 266 (Renal Fluid Electrolyte Physiol, 35): F797-F805, 1994.

(1) Приготовление BBMV из коркового вещества почки человека

BBMV из коркового вещества почки человека поставлялись фирмой KAC. Почечное корковое вещество иссекали из почки человека и нарезали на мелкие кусочки. Затем корковое вещество гомогенизировали в 5 объемах охлажденного с помощью льда изотонического буфера (300 мM маннит, 5 мM этиленгликоль-бис-(β-аминоэтилэфир)-N,N,N',N'-тетрауксусная кислота (EGTA), 12 мM трис(гидроксиметил)аминометан (Tric)∙HCl, pH 7,4). После добавления 1 M хлорида магния до конечной концентрации 12 мM суспензию перемешивали и оставляли стоять на льду в течение 15 минут. Гомогенизированный раствор центрифугировали при 2500 × g в течение 15 минут при 4°C, затем дополнительно центрифугировали надосадочную жидкость при 30000 × g в течение 30 минут при 4°C. Осадок ресуспендировали в охлаждаемом льдом буфере 1 (150 мМ маннит, 2,5 мM EGTA, 6 мM Tris∙HCl, pH 7,4). После добавления 1 M хлорида магния до конечной концентрации 12 мM суспензию перемешивали и оставляли стоять на льду в течение 15 минут. После еще одного центрифугирования при 2500 × g в течение 15 минут при 4°C, затем дополнительно центрифугировали надосадочную жидкость при 30000 × g в течение 30 минут при 4°C. Осадок ресуспендировали в охлаждаемом льдом буфере 2 (100 мM маннит, 100 мM глюконат калия, 20 мM 2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]этансульфоновая кислота (Hepes)-Tris, pH 7,4). После центрифугирования при 30000 × g в течение 30 минут при 4°C осадок ресуспендировали в буфере 2 и затем определяли концентрацию белка.

(2) Приготовление испытываемых соединений

Испытываемые соединения растворяли в ДМСО (Wako) с получением концентрации 40 мM и затем разбавляли до концентрации в 2 раза выше, чем необходимо, при помощи Clˉ градиентного буфера (100 мM маннит, 100 мM глюконат калия, 20 мM Hepes-Tris, pH 7,4). Для контроля использовали Clˉ градиентный буфер без испытываемых соединений. Кроме того, равный объем Clˉ градиентного буфера, содержащего ¹⁴C-меченую мочевую кислоту (Moravek) и пробенецид (Wako), добавляли к испытываемым соединениям и контрольному образцу, и, наконец, приготавливали буфер для анализа, включающий 40 мкM мочевой кислоты и 5 мкM пробенецида. Для измерения поглощения ¹⁴C-меченой мочевой кислоты с помощью независимого метода с Clˉ градиентом буфер для анализа приготавливали с Clˉ равновесным буфером (100 мM маннит, 60 мM глюконат калия, 40 мM хлорид калия, 20 мM Hepes-Tris, pH 7,4) вместо Clˉ градиентного буфера.

(3) Метод измерения

BBMV размораживали на льду. После добавления 8 мл внутрипузырного буфера (100 мM маннит, 60 мM глюконат калия, 40 мM хлоид калия, 20 mM Hepes-Tris, pH 7,4) к 200 мкл приготовленных BBMV (концентрация белка: 16 мг/мл), BBMV суспендировали с помощью иглы 25 калибра и приводили к равновесию при комнатной температуре в течение 60 минут. После центрифугирования при 30000 × g в течение 30 минут при 4°C осадок ресуспендировали в 1,2 мл внутрипузырного буфера. Суспензию хранили на льду до начала измерений. Поглощение мочевой кислоты в BBMV измеряли при помощи методики скорой фильтрации. Необходимое количество BBMV (20 мкл/1 реакция) подогревали в течение 20 минут при комнатной температуре. Поглощение мочевой кислоты инициировали путем смешения с 100 мкл буфера для анализа. После инкубации в течение 20 секунд при комнатной температуре добавляли 3 мл охлаждаемого льдом стоп-реагента (300 мM маннит, 60 мM сульфат натрия, 100 мкM пробенецид (Wako), 5 мM Tris-H₂SO₄, pH 7,4) и затем растворы быстро фильтровали через нитроцеллюлозные фильтры (размер пор 0,65 мкм, Sartoriuc), находящиеся под вакуумом. Кроме того, фильтры дважды промывали 3 мл стоп-реагента и растворяли в 10 мл Filter-Count (PerkinElmer), и подсчитывали радиоактивность в жидкостном сцинтилляционном счетчике (PerkinElmer). Радиоактивность, связанную с фильтрами в отсутствие BBMV, использовали в качестве корректирующих поправок. Затем вычисляли процент ингибирования для испытываемых соединений при 10 мкM согласно описанной ниже формуле (таблица 61). Сокращения "Прим. №", "Конц." и "ингибирование %" в таблице означают "Пример номер", "концентрацию испытываемых соединений (мкМ)" и "процент ингибирования (%)", соответственно.

Процент ингибирования (%)=[1-(B-C)/(A-C)]×100

A: Радиоактивность контрольного образца

B: Радиоактивность в случае добавления испытываемых соединений

C: Радиоактивность Clˉ равновесного буфера

[Таблица 61]
Прим. №	Конц. (мкМ)	Ингибирование %
237	10	64

Пример испытания 3

Ингибирующее действие на транспорт мочевой кислоты клетками человека, экспрессирующими URAT1

(1) Приготовление клеток человека, быстро экспрессирующих URAT1

Полноразмерная URAT1 кДНК человека (NCBI Accession No. NM_144585) субклонирована в экспрессирующий вектор, pcDNA3.1 (Invitrogen). URAT1 экспрессирующий вектор человека трансфецировали в COS7 клетки (RIKEN CELL BANK RCB0539) с использованием набора реагентов Lipofectamine 2000. COS7 клетки культивировали на покрытых коллагеном 24-луночных планшетах (Asahi Techno Glasc) при 2 × 10 ⁵/лунка в D-MEM культуральной среде (Invitrogen), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (Sanko Junyaku), в течение 2 часов при 37°C в атмосфере 5% CO₂. Для 1 лунки 2 мкл Lipofectamine 2000 разбавляли в 50 мкл OPTI-MEM (Invitrogen) и выдерживали при комнатной температуре в течение 7 минут (далее обозначается как Lipo2000-OPTI). Для 1 лунки 0,8 мкг URAT1 экспрессирующий вектор человека разбавляли в 50 мкл OPTI-MEM (Invitrogen) и аккуратно смешивали с Lipo2000-OPTI. После выдерживания при комнатной температуре в течение 25 минут смесь добавляли к COS7 клеткам при 100 мкл/лунка. Затем COS7 клетки культивировали в течение 2 дней при 37°C в атмосфере 5% CO₂ и использовали для измерения ингибирующего действия на поглощение мочевой кислоты.

Испытываемые соединения растворяли в ДМСО (Wako) с получением концентрации 10 мM и затем разбавляли до концентрации в 2 раза выше, чем необходимо, при помощи буфера для предварительной обработки (125 мM глюконат натрия, 4,8 мM глюконат калия, 1,2 мM дигидрофосфат калия, 1,2 мM сульфат магния, 1,3 мM глюконат кальция, 5,6 мM глюкоза, 25 мM Hepes, pH 7,4). Буфер для предварительной обработки без испытываемых соединений использовали для контроля. Кроме того, к испытываемым соединениям и контрольной пробе добавляли равный объем буфера для предварительной обработки, содержащего ¹⁴C-меченую мочевую кислоту (Moravek), и наконец получали буфер для анализа, включающий 20 мкM мочевой кислоты.

(3) Метод измерения

Все испытания проводили на подогревателе при 37°C. Буфер для предварительной обработки и буфер для анализа инкубировали при 37°C и затем использовали для анализов. Среду удаляли из планшетов и добавляли 700 мкл буфера для предварительной обработки, и клетки предварительно инкубировали в течение 10 минут. После повторения такой же стадии буфер для предварительной обработки удаляли и добавляли буфер для анализа в количестве 400 мкл/лунка. Реакцию поглощения проводили в течение 5 минут. После прерывания реакции буфер для анализа быстро удаляли, и клетки дважды промывали путем добавления охлаждаемого льдом буфера для предварительной обработки в количестве 1,2 мл/лунка. Затем клетки лизировали путем добавления 0,2 н раствора гидроксида натрия в количестве 300 мкл/лунка. Лизированные растворы переносили в Picoplate (PerkinElmer) и добавляли Microscinti 40 (PerkinElmer) в количестве 600 мкл/лунка. После смешения подсчитывали радиоактивность в жидкостном сцинтилляционном счетчике (PerkinElmer). В качестве контроля при аналогичных условиях также подсчитывали радиоактивность в COS7 клетках, которые не подвергали трансфецированию с помощью URAT1 экспрессирующего вектора. Кроме того, вычисляли процент ингибирования для испытываемых соединений при 10 мкM согласно описанной ниже формуле (таблица 62). Сокращения "Прим. №", "Конц." и "ингибирование %" в таблице означают "Пример номер", "концентрацию испытываемых соединений (мкМ)" и "процент ингибирования (%)", соответственно.

Процент ингибирования (%)=[1-(B-C)/(A-C)]×100

A: Радиоактивность контрольного образца

C: Радиоактивность COS7 клеток, которые не подвергали трансфецированию с помощью URAT1 экспрессирующего вектора

[Таблица 62]
Прим. №	Конц. (мкМ)	Ингибирование %
193	10	47
194	10	64

Пример испытания 4

Воздействие на снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови

(1) Метод измерения

Испытываемые соединения при дозе 3 мг/кг, суспендированные в 0,5% растворе метилцеллюлозы, вводили перорально в течение ночи голодающим самцам крыс линии CD (SD) IGS (возраст 5 недель, Charls River Japan). После 2 часов введения собирали кровь под эфирным наркозом из брюшной аорты и отделяли сыворотку обычным методом. Определяли уровни мочевой кислоты в сыворотке крови при помощи набора для определения мочевой кислоты (Uric acid C-Test Wako: Wako) и рассчитывали процент снижения содержания мочевой кислоты согласно описанной ниже формуле.

Процент снижения содержания мочевой кислоты (%)=(Величины уровней мочевой кислоты в сыворотке крови контрольных животных - Величины уровней мочевой кислоты в сыворотке крови животных, которым вводили испытываемые соединения) × 100/Величины уровней мочевой кислоты в сыворотке крови контрольных животных

(2) Результаты

Соединения примеров 3, 188, 191 и 192 дают снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови более чем на 60% через 2 часа после перорального введения. Приведенные выше результаты подтверждают, что соединения настоящего изобретения обладают мощным воздействием на снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови.

Промышленная применимость

Производные азаиндола настоящего изобретения, представленные приведенной выше общей формулой (I), или их пролекарства, или их фармацевтически приемлемые соли обладают высоким ингибирующим действием по отношению к ксантиноксидазе и, следовательно, могут оказывать ингибирующее действие на продуцирование мочевой кислоты и снижать уровень мочевой кислоты в крови. Таким образом, настоящее изобретение предлагает средство для предотвращения или лечения гиперурикемии, подагрического узла, подагрического артрита, заболевания почек, связанного с гиперурикемией, почечнокаменной болезни или других подобных заболеваний.

Claims

1. Производное (аза)индола, представленное общей формулой:

где Т представляет циано;
кольцо J представляет фенильное кольцо или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или два различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы;
Q представляет карбокси или низший алкоксикарбонил;
Y представляет атом водорода, гидрокси, амино, атом галогена, нитро, низший алкил или низший алкокси, необязательно замещенный низшим алкокси, при условии, что два или более Y необязательно присутствуют в кольце J, и эти Y являются необязательно одинаковыми или отличаются друг от друга;
Х¹, Х² и Х³ независимо представляют CR² или N, при условии, что все Х¹, X² и X³ не представляют одновременно N, и когда присутствуют два или более R², эти R² являются необязательно одинаковыми или отличаются друг от друга; и
R¹ и R² независимо представляют атом галогена, циано, перфтор(низший алкил), -A^A, -A-D-E-G или -N(-D-E-G)₂ при условии, что два (-D-E-G) необязательно отличаются друг от друга;
A^A представляет атом водорода, гидрокси, карбокси, -NHR³ или -SO₂NHR³;
А представляет одинарную связь, -O-, -CO-, -COO-, -CON(R³)- -SO₂N(R³)-, -N(R³)CO- или -N(R³)SO₂-, где R³ представляет атом водорода или низший алкил;
D представляет низший алкилен, необязательно замещенный атомом галогена, низший алкенилен, С_3-8циклоалкилен, 6-членный гетероциклоалкилен с двумя гетероатомами, один из которых представляет атом азота, а другой - атом кислорода, фенилен, необязательно замещенный атомом галогена, или 5- или 6-членный гетероарилен с одним гетероатомом, выбранным из атома азота и атома серы;
Е представляет одинарную связь, -O-, -N(R⁵)-, -CO-, -СОО-, -CON(R⁵)-, -SO₂-, -SO₂N(R⁵)-, -N(R⁵)CO-, -N(R⁵)COO- или -N(R⁵)SO₂-, при условии, что R⁵ независимо представляет атом водорода или низший алкил; и
G представляет атом водорода, низший алкил, С_3-8циклоалкил, фенил, необязательно замещенный атомом галогена или низшим алкилсульфонилом, 5-членный гетероарил с одним гетероатомом, представляющим атом серы или фенил(низший алкил), при условии, что когда G является атомом водорода, Е является одинарной связью, -О-, -N(R⁵)-, -СОО-, -CON(R⁵)-, -N(R⁵)CO- или -SO₂N(R⁵)-, или при условии, что когда присутствуют два R², связанные с соседними атомами, эти два R²необязательно связаны вместе с образованием кольца,
или, соответственно, его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль,
где "пролекарство" означает соединение, где одна или несколько групп, выбранных из гидроксильной группы и карбоксильной группы, в соединении приведенной выше формулы (I) замещены группой, образующей пролекарство, причем группа, образующая пролекарство, представляет (низший алкил)-СО- для гидроксильной группы или низший алкил для карбоксильной группы.

2. Производное (аза)индола по п.1, где Х¹, Х² и Х³ независимо представляют CR², при условии, что когда присутствуют два или более R², эти R² являются необязательно одинаковыми или отличаются друг от друга, или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Производное (аза)индола по п.1, где Q представляет карбокси, или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Производное (аза)индола по п.1, где Y представляет атом водорода, гидрокси или атом галогена, или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Производное (аза)индола по п.4, где Y представляет гидрокси, или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Производное (аза)индола по п.1, где кольцо J представляет бензольное кольцо, или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Производное (аза)индола по п.4, где группа, представленная общей формулой:

где в формуле
Z¹, Z² и Z³ независимо представляют CR⁷ или N; и
Y¹ и R⁷ независимо представляют атом водорода, гидрокси, амино, атом галогена, низший алкил или низший алкокси, при условии, что когда присутствуют два или более R⁷, эти R⁷ являются необязательно одинаковыми или отличаются друг от друга, или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Производное (аза)индола по п.7, где
Z¹ и Z³ представляют СН, и Z² представляет CR⁸ или N; и
Y¹ и R⁸ независимо представляют атом водорода, гидрокси или атом галогена, или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Производное (аза)индола по п.8, где Z² представляет СН; или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Производное (аза)индола по п.9, где Y¹ представляет гидрокси; или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Производное (аза)индола по п.4, где кольцо J представляет 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее от 1 до 2 различных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, при условии, что атом кислорода и атом серы не находятся рядом друг с другом; и Y представляет атом водорода, гидрокси, амино, атом галогена, низший алкил или низший алкокси, необязательно замещенный низшим алкокси, при условии, что в кольце J необязательно присутствуют два или более Y, и эти Y являются необязательно одинаковыми или отличаются друг от друга, или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Производное (аза)индола по п.11, где группа, представленная общей формулой:

где в формуле
один или два из Z⁴, Z⁵ и Z⁷ представляют атом кислорода, атом азота или атом серы, а остальные представляют собой CR⁹, при условии, что Z⁴ и Z⁵одновременно не являются атомами, выбранными из атома кислорода и атома серы, R⁹ представляет атом водорода, гидрокси, амино, атом галогена, низший алкил или низший алкокси, при условии, что когда присутствуют два или более R⁹, эти R⁹ являются необязательно одинаковыми или отличаются друг от друга;
Z⁶ представляет атом углерода; и Z⁴, Z⁵, Z⁶ и Z⁷ связаны вместе с атомом углерода, связанным с карбоксильной группой, с образованием 5-членного гетероарильного кольца, или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Производное индола по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
4-(3-циано-5,6-дифториндол-1-ил)-2-гидрокси-бензойной кислоты,
4-(3-цианоиндол-1-ил)-2-гидрокси-бензойной кислоты,
4-(3-циано-5-метилиндол-1-ил)-2-гидрокси-бензойной кислоты,
4-(3-циано-6-хлориндол-1-ил)-2-гидрокси-бензойной кислоты,
4-(3-циано-5-фториндол-1-ил)-2-гидрокси-бензойной кислоты,
4-(3-циано-6-фториндол-1-ил)-2-гидрокси-бензойной кислоты,
4-(6-хлор-3-циано-5-фториндол-1-ил)-2-гидрокси-бензойной кислоты,
4-(7-циано-1,3-диоксоло[4,5-f]индол-5-ил)-2-гидрокси-бензойной кислоты,
4-(3-циано-6-трифторметилиндол-1-ил)-2-гидрокси-бензойной кислоты,
4-(3-циано-5-метоксииндол-1 -ил)-2-гидрокси-бензойной кислоты,
4-(5-хлор-3-цианоиндол-1-ил)-2-гидрокси-бензойной кислоты,
4-(3-циано-5-гидроксииндол-1-ил)-2-гидрокси-бензойной кислоты,
4-(3-циано-4-гидроксииндол-1-ил)-2-гидрокси-бензойной кислоты,
4-(3-циано-6-гидроксииндол-1-ил)-2-гидрокси-бензойной кислоты,
4-(3-циано-6-метоксииндол-1-ил)-2-гидрокси-бензойной кислоты,
4-(3-циано-4-фториндол-1-ил)-2-гидрокси-бензойной кислоты,
4-(3-циано-6-изопропилиндол-1-ил)-2-гидрокси-бензойной кислоты и
4-(3-циано-6-фтор-5-метил-индол-1-ил)-2-гидрокси-бензойной кислоты,
или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Ингибитор ксантиноксидазы, включающий в качестве активного ингредиента производное (аза)индола по любому из пп.1-13, или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемую соль.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью по отношению к ксантиноксидазе, включающая в качестве активного ингредиента производное (аза)индола по любому из пп.1-13, или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемую соль.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, которая является средством для предотвращения или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из гиперурикемии, подагрического узла, подагрического артрита, заболевания почек, связанного с гиперурикемией, и почечно-каменной болезни.

17. Фармацевтическая композиция по п.16, которая является средством для предотвращения или лечения гиперурикемии.

18. Фармацевтическая композиция по п.15, которая является средством для снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови.

19. Фармацевтическая композиция по п.15, которая является ингибитором продуцирования мочевой кислоты.