JP6764039B2 - 三環式化合物及びその応用 - Google Patents
三環式化合物及びその応用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6764039B2 JP6764039B2 JP2019557752A JP2019557752A JP6764039B2 JP 6764039 B2 JP6764039 B2 JP 6764039B2 JP 2019557752 A JP2019557752 A JP 2019557752A JP 2019557752 A JP2019557752 A JP 2019557752A JP 6764039 B2 JP6764039 B2 JP 6764039B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- synthesis
- mmol
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CC(Oc1ccccc1)=* Chemical compound CC(Oc1ccccc1)=* 0.000 description 34
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N CC1OCCC1 Chemical compound CC1OCCC1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLEBUYOCJDEQQO-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1[Zn]C Chemical compound Cc(cc1)ccc1[Zn]C JLEBUYOCJDEQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQXBZQFYOSBKRX-SBPZEMKOSA-N C/C=C\C=C(/C)\C(Nc(cc(cc1)C(O)=O)c1[S@](C)=O)=O Chemical compound C/C=C\C=C(/C)\C(Nc(cc(cc1)C(O)=O)c1[S@](C)=O)=O FQXBZQFYOSBKRX-SBPZEMKOSA-N 0.000 description 1
- MKPXKSHOKJQVCI-UHFFFAOYSA-N C/C=S(/c(ccc(C(NCc1cccnc1)=O)c1)c1NC1=O)\[n]2c1ccc2 Chemical compound C/C=S(/c(ccc(C(NCc1cccnc1)=O)c1)c1NC1=O)\[n]2c1ccc2 MKPXKSHOKJQVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLMOWBVLMQAESJ-UHFFFAOYSA-N CC(C(C=C1)C(O)=O)C(NC2=O)=C1S[n]1c2ccc1 Chemical compound CC(C(C=C1)C(O)=O)C(NC2=O)=C1S[n]1c2ccc1 OLMOWBVLMQAESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIVDPYMEIBNMFD-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N1C(CN(C)C(c(cc2)cc(NC(c3ccc[n]33)=O)c2/S3=C/C)=O)CCC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N1C(CN(C)C(c(cc2)cc(NC(c3ccc[n]33)=O)c2/S3=C/C)=O)CCC1)=O YIVDPYMEIBNMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOGXYCNKQQJEED-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N1C(CN)CCC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N1C(CN)CCC1)=O SOGXYCNKQQJEED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKHCSATBCAZOP-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(N1CCC(CNC(c(cc2)cc(NC(c3ccc[n]33)=O)c2S3=O)=O)CC1)=O Chemical compound CC(C)CC(N1CCC(CNC(c(cc2)cc(NC(c3ccc[n]33)=O)c2S3=O)=O)CC1)=O FGKHCSATBCAZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC(Cl)=O Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXBVTHIOUZQUEE-UHFFFAOYSA-N CC(N=CCC1)=CC1=C Chemical compound CC(N=CCC1)=CC1=C JXBVTHIOUZQUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BICPVFPBCQTMCJ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CSC1 Chemical compound CC1=CC=CSC1 BICPVFPBCQTMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAWPASPYZIMBSX-UHFFFAOYSA-N CC1C2C1CNC2 Chemical compound CC1C2C1CNC2 NAWPASPYZIMBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOBJTMSESMWSRS-UHFFFAOYSA-N CNCCC(CC1)CCC1(F)F Chemical compound CNCCC(CC1)CCC1(F)F NOBJTMSESMWSRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBTOAWROTLZQOB-UHFFFAOYSA-N CNCOC1=CCCC=C1 Chemical compound CNCOC1=CCCC=C1 SBTOAWROTLZQOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIYRLMWQXMMYKG-UHFFFAOYSA-N COC(N1CC(CCNC(c(cc2)cc(NC(c3ccc[n]33)=O)c2S3=O)=O)OCC1)=O Chemical compound COC(N1CC(CCNC(c(cc2)cc(NC(c3ccc[n]33)=O)c2S3=O)=O)OCC1)=O QIYRLMWQXMMYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXFCRVGOHJHZNF-UHFFFAOYSA-N COC(c1cc(Br)c[nH]1)=O Chemical compound COC(c1cc(Br)c[nH]1)=O ZXFCRVGOHJHZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOUMUWREOUMYQS-UHFFFAOYSA-N C[BrH]c(cc1)cc(NC(c2ccc[n]22)=O)c1S2(O)=O Chemical compound C[BrH]c(cc1)cc(NC(c2ccc[n]22)=O)c1S2(O)=O ZOUMUWREOUMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLWOZGUOZMZUKJ-UHFFFAOYSA-N Cc1cccc2ncc(CN)[n]12 Chemical compound Cc1cccc2ncc(CN)[n]12 WLWOZGUOZMZUKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N Cc1ccccn1 Chemical compound Cc1ccccn1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLYUNPNLXMSXAX-UHFFFAOYSA-N Cc1cnc[s]1 Chemical compound Cc1cnc[s]1 RLYUNPNLXMSXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N O=C(Oc1ccccc1)Cl Chemical compound O=C(Oc1ccccc1)Cl AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDWZNDIQGLPKSN-UHFFFAOYSA-N O=C(c(cc1)cc(NC(c2ccc[n]22)=O)c1S2(=O)=O)NCCc1cc(Cl)ccc1 Chemical compound O=C(c(cc1)cc(NC(c2ccc[n]22)=O)c1S2(=O)=O)NCCc1cc(Cl)ccc1 RDWZNDIQGLPKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZZRUXSNCRINEV-UHFFFAOYSA-N O=C(c(cc1NC(c2ccc[n]22)=O)ccc1S2(=O)=O)NCC[IH][I](CCC1)S1(=O)=O Chemical compound O=C(c(cc1NC(c2ccc[n]22)=O)ccc1S2(=O)=O)NCC[IH][I](CCC1)S1(=O)=O BZZRUXSNCRINEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本出願は、2018年1月4日に提出された中国特許出願CN201810008592.X、2017年8月1日に提出された中国特許出願CN201710648155.X及び2017年2月23日に提出されたCN201710100309.1の優先権を主張し、当該出願のすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、式(I)で表される化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩に関し、HBVに関連する疾患を治療するための薬物の製造における化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩の応用に関する。
R1は、H、Cl、F、Br、Iから選択され、または選択的に1、2または3個のRで置換されたC1−3アルキル基から選択され、
R2は、選択的に1、2または3個のRで置換されたC1−3ヘテロアルキル基(heteroalkyl group)、4〜8員のヘテロシクロアルキル基(heterocycloalkyl group)、5〜10員のヘテロアリール基(heteroaryl group)、4〜8員の部分不飽和ヘテロシクリル基(heterocyclyl group)、フェニル基(phenyl group)、C1−3アルキル基、C3−8シクロアルキル基(cycloalkyl group)、4〜8員のヘテロシクロアルキル基−O−及び5〜10員のヘテロアリール基−O−から選択され、
R3は、H及びC1−3アルキル基から選択され、
Rは、それぞれ独立してH、Cl、F、Br、I、NH2、OH、CNから選択され、または選択的に1、2または3個のR’で置換されたC1−6アルキル基、C1−6ヘテロアルキル基、フェニル基、フェニル基−O−C(=O)−及び5〜6員のヘテロアリール基から選択され、
R’は、それぞれ独立してCl、F、Br、I、NH2、CH3、CN及び−N(CH3)2から選択され、
前記C1−3ヘテロアルキル基、4〜8員のヘテロシクロアルキル基、5〜10員のヘテロアリール基、C1−6ヘテロアルキル基、5〜6員のヘテロアリール基、4〜8員の部分不飽和ヘテロシクリル基の「ヘテロ」は、それぞれ独立して−S−、−O−、−NH−、N、−C(=O)−、−O−C(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)−、−NH−C(=O)−、−NH−C(=O)−O−から選択され、
以上のいずれの場合において、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して1、2、3または4から選択される。
ここで、
mは、1、2または3から選択され、
nは、1または2から選択され、
rは、0または1から選択され、
T1は、NまたはCHから選択され、
R、L1、R1、R3は、本発明に定義の通りである。
R1は、H、Cl、F、Br、Iから選択され、または選択的に1、2または3個のRで置換されたC1−3アルキル基から選択され、
R2は、選択的に1、2または3個のRで置換されたC1−3ヘテロアルキル基、4〜8員のヘテロシクロアルキル基、5〜10員のヘテロアリール基、4〜8員の部分不飽和ヘテロシクリル基、フェニル基、C1−3アルキル基、C3−8シクロアルキル基、4〜8員のヘテロシクロアルキル基−O−、5〜10員のヘテロアリール基−O−から選択され、
R3は、HまたはC1−3アルキル基から選択され、
Rは、H、Cl、F、Br、I、NH2、OH、CNから選択され、または選択的に1、2または3個のR’で置換されたC1−6アルキル基、C1−6ヘテロアルキル基、フェニル基、フェニル基−O−C(=O)−、5〜6員のヘテロアリール基から選択され、
R’は、Cl、F、Br、I、NH2、CH3、CN、−N(CH3)2から選択され、
前記C1−3ヘテロアルキル基、4〜8員のヘテロシクロアルキル基、5〜10員のヘテロアリール基、C1−6ヘテロアルキル基、5〜6員のヘテロアリール基、4〜8員の部分不飽和ヘテロシクリル基の「ヘテロ」は、それぞれ独立して−S−、−O−、−NH−、N、−C(=O)−、−O−C(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)−、−NH−C(=O)−、−NH−C(=O)−O−から選択され、
以上のいずれの場合において、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して1、2、3または4から選択される。
ここで、
mは、1、2または3から選択され、
nは、1または2から選択され、
rは、0または1から選択され、
T1は、NまたはCHから選択され、
R、L1、R1、R3は、上記に定義の通りである。
R1は、H、Cl、F、Brから選択され、または選択的に1、2または3個のRで置換されたC1−3アルキル基から選択され、
R2は、選択的に1、2または3個のRで置換されたC1−3ヘテロアルキル基、4〜8員のヘテロシクロアルキル基、5〜10員のヘテロアリール基から選択され、
R3は、HまたはC1−3アルキル基から選択され、
Rは、H、Cl、F、Br、NH2、OHから選択され、または選択的に1、2または3個のR’で置換されたC1−3アルキル基、C1−6アルキル基−O−C(=O)−から選択され、
R’は、Cl、F、Br、NH2から選択され、
前記4〜8員のヘテロシクロアルキル基、5〜10員のヘテロアリール基の「ヘテロ」は、それぞれ独立して−S−、−O−、−NH−、Nから選択され、
新規タイプの抗B型肝炎薬物として、本発明の化合物は、HBVに対して有意な阻害効果を有し、イヌ薬物動態学の良好な単一または部分指数、及び良好なインビボ効能を有し、そして用量依存的効果を有する。
他に説明しない限り、本明細書で使用される以下の用語及び文句は、以下の意味を有することを意図している。1つの特定の用語または文句は、特定の定義がない限り、未確定または不明確であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が表示されている場合、それに対応する商品またはその活性成分を指すことを意図する。ここで使用される用語「薬学的に許容される」とは、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形を対象とすることで、それらが健全な医学的判断の範囲内で、人間と動物の組織とが接触して使われることに適応され、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応または他の問題または合併症を伴わずに、合理的な利益/リスク比率に見合うことである。
くさび形破線キー
直線の実線キー
直線の破線キー
波線
くさび形実線キー
くさび形破線キー
または、
波線
直線の実線キー
直線の破線キー
(図1)血漿中のB型肝炎ウイルスDNAレベルである。折れ線1は、ブランク対照において、10%のsolutol水溶液を1日1回採用し(QD)、経口投与(PO)の方法を採用したことを表す。折れ線2は、用量が15mg/kgである試験化合物WX325を1日2回採用し(BID)、8時間間隔で経口投与(PO)の方法を採用したことを表す。折れ線3は、用量が50mg/kgである試験化合物WX325を1日2回採用し(BID)、8時間間隔で経口投与(PO)の方法を採用したことを表す。折れ線5は、用量が150mg/kgである試験化合物WX325を1日2回採用し(BID)、8時間間隔で経口投与(PO)の方法を採用したことを表す。折れ線6は、用量が15mg/kgである陽性化合物であるテノホビル(TDF)を1日2回採用し(BID)、8時間間隔で経口投与(PO)の方法を採用したことを表す。LLOQは、検出下限を表し、day post−first doseは投与日数を表す。
(図2)28日目の肝臓中のB型肝炎ウイルスDNAレベルである。注:QDは、1日1回投与を表し、BIDは1日2回投与を表し、MPKは、mg/kgを表し、Vehicleはブランク対照を表す。
本発明を以下の実施例によって詳細に説明するが、本発明を限定することを意図するものではない。本発明を詳細に説明し、具体的な実施形態を本明細書に開示したが、当業者にとって、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な修正と変更を加えることができることは明らかである。
窒素保護下で、予め乾燥した3リットルの三口フラスコにBB−1−1(40g,319.68mmol)を加えた後、それにテトラヒドロフラン500mL)を加えた。0℃でそれにカリウムtert−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(1M,479.52mL)を滴下した。滴下終了後、反応液を0℃で15分間攪拌して反応させた。15分後、BB−1−2(115.28g,383.62mmol)のテトラヒドロフラン溶液(500mL)を0℃で前記反応液にゆっくり滴下した。滴下終了後、反応液を25℃に戻して4.5時間攪拌した。水(600mL)を加えてクエンチ反応させ、反応液を酢酸エチル(1L×3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧して溶剤を除去してBB−1−3の粗生成物を得た。粗生成物をスラリー化してBB−1−3を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d) δ=8.29(d,J=8.3Hz,1H),7.97−7.88(m,2H),7.65(dd,J=2.0,3.3Hz,1H),7.13(dd,J=1.9,3.6Hz,1H),6.36(t,J=3.5Hz,1H),3.74(s,3H)。
鉄粉(21.02g,376.45mmol)を18℃でBB−1−3(29.30g,75.29mmol)の酢酸(200.00mL)溶液に加え、反応液を70℃に昇温させて2時間反応させた。ろ過して固形物を除去し、フィルターケーキを大量の酢酸エチルで洗浄した。ろ液を収集して、飽和炭酸水素ナトリウムでろ液のPH値を7〜8に調節した。抽出分液して、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧して溶剤を除去してBB−1−4の粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製してBB−1−4(15g)を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=7.61(dd,J=2.0,3.3Hz,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.01(dd,J=1.9,3.6Hz,1H),6.82(d,J=1.8Hz,1H),6.78(dd,J=1.8,8.8Hz,1H),6.23(t,J=3.4Hz,1H),5.15(br s,2H),3.69(s,3H)。
BB−1−4(57g,158.69mmol)をトルエン(50mL)に溶解し、それにトリメチルアルミニウム(2M,79.34mL)のトルエン溶液を加えて、110℃に昇温させ、2時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、4リットルの水に注ぎ込み、その後大量の酢酸エチルで抽出した。有機相を併せて、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧して溶剤を除去して生成物の粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離してBB−1(48g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.16(s,1H),7.91(d,J=8.5Hz,1H),7.70−7.53(m,3H),7.15(dd,J=1.6,3.6Hz,1H),6.53(t,J=3.4Hz,1H)。
予め乾燥した水素化瓶にBB−1(6g,18.34mmol)、トリエチルアミン(1.86g,18.34mmol,2.54mL)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.50g,1.83mmol)及び溶媒メタノール(360mL)、DMF(36.00mL)を加えた。添加終了後、反応液系にCOを通過させ、80℃、50psiで、12時間攪拌した。反応系を室温に冷却した後、減圧濃縮してメタノールとDMFを除去して生成物の粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル(800mL)で溶解し、有機相を水(300mL×2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶剤を除去して生成物BB−2−1を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.27(s,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.67−7.59(m,1H),7.17(dd,J=1.7,3.4Hz,1H),6.56(t,J=3.4Hz,1H),3.97−3.82(m,3H)。
乾燥した一口瓶に原料であるBB−2−1(1.5g,4.90mmol)、水酸化リチウム一水和物(205mg,4.90mmol)及びテトラヒドロフラン(15mL)、水(3mL)を加え、その後親指瓶を60℃のオイルバスで4時間攪拌した。減圧濃縮してTHFを除去し、その後20ミリリットルの水を加え、2Mの希塩酸でpH値を3程度に調節し、固体を析出し、ろ過して固体を収集してBB−2を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.26(s,1H),8.13(d,J=8.2Hz,1H),8.02(d,J=1.3Hz,1H),7.90(dd,J=1.5,8.2Hz,1H),7.62(dd,J=1.8,3.1Hz,1H),7.16(dd,J=1.7,3.6Hz,1H),6.55(t,J=3.4Hz,1H)。
0℃で、予め乾燥した250ミリリットルのフラスコにBB−3−1(10.00g,47.07mmol)及びクロロホルム(50.00mL)を加え、その後、それに塩化スルフリル(12.71g,94.14mmol,9.41mL)を滴下した。添加終了後、25℃で3時間攪拌した。反応液を氷水(100mL)に加え、水相をジクロロメタンで抽出(100mL×3)した。有機相を併せて、中性になるまで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮してBB−3−2を得て、直接に次のステップの反応に使用した。
予め乾燥した250ミリリットルのフラスコにBB−3−2(10.00g,40.50mmol)及びメタノール(100mL)を加え、その後、それにナトリウムメトキシド(2.63g,48.60mmol)を加えた。添加終了後、反応液を窒素保護し、25℃で1時間攪拌して反応させた。減圧濃縮してメタノールを除去した後、ジクロロメタン(100mL)を加えて希釈し、有機相を順次に水(40mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製してBB−3−3を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=9.17(br s,1H),6.93−6.90(m,1H),6.82(dd,J=1.8,2.6Hz,1H),3.88(s,3H)
予め乾燥した窒素保護下で、250ミリリットルの三口フラスコにカリウムtert−ブトキシド(1M,62.68mL)及びテトラヒドロフラン30mL)を加え、その後0℃でそれにBB−3−3(4.00g,25.07mmol,1.00eq)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液をゆっくり滴下した。反応系を25℃に昇温させ、15分後攪拌し、また0℃でBB−1−2(15.07g,50.14mmol)のテトラヒドロフラン(10.00mL)溶液をゆっくり滴下した。添加終了後、反応液を窒素保護し、25℃で4.5時間攪拌した。水(150mL)を加えてクエンチ反応させ、反応液を減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去した後、水相を酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製してBB−3−4を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.17(dd,J=1.9,8.6Hz,1H),7.96(d,J=2.0Hz,1H),7.89(d,J=8.7Hz,1H),7.36(d,J=2.0Hz,1H),3.65(s,3H)。
予め乾燥した親指瓶にBB−3−4(300.00mg,708.18μmol)及び酢酸(3.00mL)を加え、その後、それに鉄粉(197.76mg,3.54mmol)を加えた。添加終了後、反応液を窒素保護し、70℃で40分間攪拌して反応させた。反応系を室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をpH=6になるまで反応系に滴下し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出し、飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して生成物BB−3−5を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.23(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.16(d,J=2.0Hz,1H),7.09(d,J=1.9Hz,1H),6.87(dd,J=1.9,8.8Hz,1H),6.50(s,2H),3.71(s,3H)。
予め乾燥した50ミリリットルのフラスコにBB−3−5(1.00g,2.54mmol)及びトルエン(10mL)を加え、その後、それにトリメチルアルミニウムのトルエン溶液(2.5M,1.52mL)を加えた。添加終了後、反応液を窒素保護下で、80℃で1.5時間攪拌した。反応系を室温に冷却した後、反応液に水(30mL)を加えてクエンチし、淡黄色の固体を析出し、固体が完全に溶解するまで2Mの塩酸を滴下し、水相を酢酸エチル(75mL×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して生成物BB−3−6を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.33(s,1H),7.93(d,J=8.3Hz,1H),7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.68−7.64(m,2H),7.21(d,J=1.8Hz,1H)
予め乾燥した水素化瓶にBB−3−6(170.00mg,470.13μmol)、トリエチルアミン(71.36mg,705.20μmol,97.75uL)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(38.39mg,47.01μmol)及びメタノール(10mL)、DMF(1.00mL)を加えた。添加終了後、反応系に一酸化炭素ガスを通過させ、80℃、50psiで12時間攪拌した。反応系を室温に冷却した後、減圧濃縮してメタノール及びDMFを除去した後、生成物の粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離してBB−3−7を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=13.78(s,1H),11.45(s,1H),11.53−11.36(m,1H),8.16(d,J=8.4Hz,1H),8.04(d,J=1.1Hz,1H),7.94(dd,J=1.4,8.3Hz,1H),7.89(d,J=2.0Hz,1H),7.26−7.18(m,1H),3.91(s,3H)。
予め乾燥した親指瓶にBB−3−7(50.00mg,146.74μmol)、希塩酸(6M,300.00μL)及びジオキサン(600.00μL)を加えた。添加終了後、反応液を窒素保護し、50℃で58時間攪拌して反応させた。反応液をろ過して生成物BB−3を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)。δ=13.79(s,1H),11.45(s,1H),8.13(d,J=8.3Hz,1H),8.01(s,1H),7.94−7.87(m,2H),7.24−7.20(m,1H)。
窒素保護下で、化合物BB−4−1(2.90g,19.26mmol)、BB−4−2(1.45g,14.06mmol)及びMgSO4(4.82g,40.06mmol)をエタノール(30mL)に溶解した。反応液を85℃に昇温させ、12時間攪拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液(30mL)を加えてクエンチ反応させ、反応液を酢酸エチルで抽出した(20mL×3)。有機相を併せて、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した(10mL×2)。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧して溶剤を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりBB−4−3を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.30(s,1H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),3.32−3.26(m,1H),1.34(d,J=6.9Hz,6H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。
0℃で、BB−4−3(1.7g,8.53mmol)のテトラヒドロフラン(5.00mL)溶液をリチウムテトラヒドロアルミニウム(809.39mg,21.33mmol)のテトラヒドロフラン(5.00mL)溶液に滴下した。反応液を5℃で2時間攪拌し、その後25℃に昇温させて12時間攪拌した。反応液に結晶水を含む硫酸ナトリウムを加えてクエンチ反応させた。ろ過し、フィルターケーキを大量の酢酸エチルで洗浄し、ろ液を収集した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧して溶剤を除去し、BB−4−4を得て、直接に次のステップの反応に使用した。1H NMR(400MHz,METHANOL−d4)δ=7.47(s,1H),4.61(d,J=5.6Hz,2H),3.29−3.16(m,1H),1.30(d,J=6.9Hz,6H)。
0℃でBB−4−4(200.00mg,1.27mmol)のジクロロメタン(3.00mL)溶液にDMAP(15.52mg,127.00μmol)及びトリエチルアミン(385.53mg,3.81mmol,528.12μL)を加えた。その後、それに塩化メタンスルホニル(218.22mg,1.91mmol,147.45μL)を滴下した。反応を徐々に25℃に昇温させ、当該温度を維持して3時間反応させた。水(5mL)を加えてクエンチ反応させ、その後ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧して溶剤を除去し、BB−4−5を得て、直接に次のステップの反応に使用した。
25℃でBB−4−5(200.00mg,1.14mmol)のDMF(2.00mL)溶液にアジ化ナトリウム(148.22mg,2.28mmol)を加えた。反応を80℃に昇温させ、16時間攪拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液(2.00mL)を加えてクエンチ反応させ、その後酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。有機相を併せて、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧して溶剤を除去した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーで分離してBB−4−6を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=7.76−7.59(m,1H),4.69(s,2H),3.26(td,J=6.8,13.7Hz,1H),1.32(d,J=6.8Hz,6H)。
化合物BB−4−6(90.00mg,493.83μmol)のテトラヒドロフラン(2.00mL)及び水(400.00μL)の溶液にトリフェニルホスフィン(259.05mg,987.66μmol)を加えた。反応を25℃で2時間攪拌した。減圧して溶剤を除去し、生成物の粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィーで分離して、BB−4を得て、直接に次のステップの反応に使用した。
乾燥した500ミリリットルの三口フラスコに化合物BB−5−1(9.70g,39.88mmol)及びジクロロメタン(100.00mL)を加え、反応系を−78℃に冷却し、反応系にDAST(25.71g,159.52mmol,21.07mL)を滴下した。滴下終了後、当該三口フラスコを25℃のオイルバスに置き、4時間攪拌した。反応系を0℃に冷却し、それに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり滴下してpH値10を程度になるまで調節し、ジクロロメタン層を収集し、水相をまたジクロロメタンで抽出(50mL×2)し、有機相を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、BB−5−2を得た。
乾燥した500ミリリットル一口瓶に化合物BB−5−2(9.05g,34.12mmol)及び4Mの塩化水素酢酸エチル溶液(100.00mL)を加え、その後当該一口瓶を25℃のオイルバスに置き、1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して、BB−5−3を得た。当該粗生成物を直接に次のステップの反応に使用した。
乾燥した一口瓶に化合物BB−5−3(6.88g,34.13mmol)、二酸化マンガン(11.87g,136.51mmol)及びテトラヒドロフラン(100mL)を加え、窒素で3回置換し、その後当該一口瓶を70℃のオイルバスに置き、4時間攪拌した。当該反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、褐色固体の粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりBB−5−4を得た。
乾燥した500ミリリットルの三口フラスコにカリウムtert−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(1M,64.63mL)を加え、0℃で、反応系に化合物BB−5−4(3.7g,25.85mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液を滴下し、反応系を25℃で15分間攪拌した。その後0℃で、反応系に化合物BB−1−2(15.54g,51.71mmol)のテトラフラン(40mL)溶液を滴下した。最後に、当該三口フラスコを25℃のオイルバスに置き、5時間を攪拌した。当該反応混合物をろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル(100mL)で洗浄し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、BB−5−5を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=8.29(d,J=8.6Hz,1H),7.98−7.91(m,2H),7.44(dd,J=2.3,3.2Hz,1H),6.90(d,J=2.2Hz,1H),3.75(s,3H)。
乾燥した一口瓶に化合物BB−5−5(900mg,2.21mmol)、鉄粉(493.76mg,8.84mmol)及び酢酸(5mL)を加え、窒素で3回置換し、その後当該反応を70℃のオイルバスに置き、1時間攪拌した。当該反応混合物を珪藻土を詰めた5穴漏斗を通じて熱ろ過し、フィルターケーキをジクロロメタン(10mL)で洗浄し、ろ液を減圧濃縮して、BB−5−6を得た。
乾燥した一口瓶に化合物BB−5−6(1.1g,2.92mmol)及びトルエン(10mL)を加え、窒素で3回置換し、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液(2.5M,1.75mL)を加え、その後当該反応を110℃のオイルバスに置き、2時間攪拌した。反応系に10ミリリットルの水を加え、酢酸エチルで抽出(30mL×3)し、有機相を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮してBB−5を得た。
予め乾燥した500mlの三口フラスコにカリウムtert−ブトキシド(1M,39.17mL)及びTHF(50mL)を加え、その後真空にし、窒素で3回置換し、0℃に冷却して、WX186−1(5g,32.64mmol)のTHF(50mL)溶液を滴下し、温度を0〜5℃に制御し、加えた後25℃に昇温させ、20分間攪拌して、溶液は白色の懸濁液に変わった。0℃に冷却し、BB−6−1(10.95g,39.17mmol)のTHF(100mL)溶液をゆっくり滴下し、温度が5℃を超えないように制御し、溶液は色が濃い赤色の液体に変わった。滴下終了後、25℃に昇温させ、12時間攪拌し、溶液の色は黄色に変わった。反応液を300mLの水に注ぎ、クエンチ反応させ、300mLの酢酸エチルを加えて抽出し、250mLの飽和食塩水で併せた有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を収集し、減圧して溶剤を除去し、BB−6−2を得た。
予め乾燥した500mLの三口フラスコに原料BB−6−2(12.5g,31.54mmol)及び酢酸(250mL)を加え、十分に溶解させ、その後鉄粉(7.05g,126.14mmol)を加え、70℃で5時間反応させた。反応液を熱いうちに珪藻土を通してろ過し、ろ液を500mLのEtOAcで洗浄し、ろ液を収集し、減圧して溶剤を除去し、粗生成物のBB−6−3を得て、直接に次のステップの反応に使用した。
予め乾燥した250mLの一口瓶に原料BB−6−3(14g,38.21mmol)及びトルエン(150mL)を加えて、その後トリメチルアルミニウム(2M,28.66mL)をゆっくり滴下し、滴下終了後、110℃で5時間攪拌した。300mLの飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、クエンチ反応させ、その後500mLのEtOAcを加え、十分に攪拌し、珪藻土を通してろ過し、ろ液で分液し、水相を2×300mLのEtOAcで抽出し、有機相を併せて、250mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧して溶剤を除去し、BB−6−4を得た。
予め乾燥した250mLの一口瓶に原料BB−6−4(9g,28.10mmol)及び溶剤THF(90mL)を加え、その後LiOH.H2O(2.36g,56.20mmol)の水(25mL)溶液を加え、溶液の色は濃い赤色に変わり、反応は25℃で2時間反応させ、1MのHClをpH=2〜3になるまで溶液に加え、アイスバスで固体を冷却して析出し、しばらく撹拌してろ過し、フィルターケーキを氷水50mLに注ぎ、得られた固体をオイルポンプで引き上げてBB−6を得た。
予め乾燥した親指瓶にBB−3(15.00mg,45.91μmol)、EDCI(13.20mg,68.86μmol)、HOBt(9.31mg,68.86μmol)、DIPEA(10.68mg,82.64μmol)及び溶剤DMF(1.00mL)を加え、最後に0℃でそれにWX143−1(6.96mg,45.91μmol,1.00eq)を加えた。添加終了後、反応液を窒素保護し、25℃で12時間攪拌して反応させた。反応液をろ過して、生成物の粗生成物を得た。粗生成物をHPLCにより分離して、WX143を得た。
予め乾燥した100ミリリットルのフラスコにカリウムtert−ブトキシド(1M,15.67mL)を加え、その後テトラヒドロフラン(15mL)を加えた。0℃で、WX145−1(1.00g,6.27mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を反応液にゆっくり滴下し、その後反応液を20℃で15分間攪拌して反応させた。その後、BB−1−2(3.77g,12.54mmol,2.00eq)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を0℃でゆっくり滴下した。反応系を20℃に戻して4.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチル及び水(1:1,100mL)で希釈し、水層を酢酸エチルで(100mL×2)洗浄し、有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより分離して、WX145−2を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.54(d,J=2.0Hz,1H),8.18(dd,J=2.0,8.6Hz,1H),7.85−7.79(m,2H),6.76(d,J=3.7Hz,1H),3.66(s,3H)。
乾燥した親指瓶に原料WX145−2(450.00mg,1.06mmol)及び酢酸(2.00mL)加えて、攪拌して溶解させた。その後、鉄粉(296.01mg,5.30mmol)を加え、窒素ガスで3回置換した。反応系を70℃に置き、2時間攪拌した。減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりWX145−3を得た。1H NMR(400MHz,METHANOL−d4)δ=7.55(d,J=3.5Hz,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),6.96−6.84(m,2H),6.32(d,J=3.5Hz,1H),5.20(br s,2H),3.85(s,3H)。
乾燥した100ミリリットルの一口瓶にWX145−3(410.00mg,1.04mmol)及びトルエン(1.00mL)を加えて、攪拌して溶解させた。その後、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液(2.5M,624.94μL)を加え、窒素ガスで3回置換した。反応系を110℃で1.5時間攪拌した。1:1の水及び酢酸エチル(10mL)を加え、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、WX145−4を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.30(s,1H),7.91(d,J=8.6Hz,1H),7.67−7.62(m,3H),6.68(d,J=3.5Hz,1H)。
WX145−4(50.00mg,138.27μmol)及びBB−4(23.77mg,152.10μmol)をDMF(3.00mL)に溶解し、その後、それにトリエチルアミン(13.99mg,138.27μmol,19.16μL)及びPd(dppf)Cl2(10.12mg,13.83μmol)を加えた。アルゴンで3回置換した後、一酸化炭素で3回置換した後、50PSI間で加圧し、反応液を80℃に加熱し、16時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をHPLCにより分離して、WX145を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.36(s,1H),9.49−9.43(m,1H),8.10(d,J=8.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.64(d,J=3.3Hz,1H),7.56(s,1H),6.68(d,J=3.3Hz,1H),4.62(d,J=5.7Hz,2H),3.21(td,J=7.0,13.8Hz,1H),1.28(d,J=6.8Hz,6H)。
化合物WX146の合成は、実施例1のWX143の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.22(s,1H),8.85(d,J=4.2Hz,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.61(d,J=1.1Hz,1H),7.18−7.11(m,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),3.53(d,J=11.0Hz,2H),3.40−3.32(m,3H),1.79(br s,2H),1.39(s,9H)。
化合物WX170及びWX171の合成は、実施例2におけるステップ4のWX145の合成を参照した。
予め乾燥した50ミリリットルのフラスコにBB−2−1(85.00mg,277.51μmol)及び化合物WX175−1(24.74mg,277.51μmol,28.44μL)を加え、その後トルエン(5.00mL)を加えた。またトリメチルアルミニウムのトルエン溶液(2M,208.13μL)を25℃で下反応液にゆっくり加え、また反応液を110℃で1時間攪拌して反応させた。反応液を酢酸エチル及び水(1:1,20mL)で希釈し、水層を酢酸エチルで洗浄し(20mL×2),有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をpre−HPLCにより分離して、WX175を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.79(br t,J=5.4Hz,1H),8.11(d,J=8.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.79(dd,J=1.5,8.3Hz,1H),7.62(dd,J=1.6,2.9Hz,1H),7.16(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.55(t,J=3.4Hz,1H),3.37−3.34(m,2H),3.32−3.27(m,2H),3.23(s,3H),1.75(q,J=6.7Hz,2H)。
化合物WX176の合成は、実施例2におけるステップ4のWX145の合成を参照した。1H NMR(400MHz,METHANOL−d4)δ=8.52(br d,J=4.3Hz,1H),8.17(d,J=8.8Hz,1H),7.90−7.80(m,3H),7.55(dd,J=1.8,3.0Hz,1H),7.49−7.44(m,1H),7.35(dd,J=5.3,7.0Hz,1H),7.19(dd,J=1.6,3.6Hz,1H),6.52(t,J=3.3Hz,1H),4.72(s,2H)。
化合物WX254の合成は、実施例1のWX143の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.21(s,1H),9.44(t,J=5.7Hz,1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.80(dd,J=1.2,8.3Hz,1H),7.61(dd,J=1.8,2.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.15(dd,J=1.5,3.5Hz,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),4.61(d,J=5.7Hz,2H),3.20(t,J=6.8Hz,1H),1.28(d,J=6.8Hz,6H)。
化合物WX255の合成は、実施例1のWX143の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.40(br s,1H),9.51(br s,1H),8.11(d,J=8.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.89−7.82(m,2H),7.56(s,1H),7.20(d,J=1.9Hz,1H),4.61(br d,J=5.6Hz,2H),3.20(quin,J=6.8Hz,1H),1.28(d,J=6.9Hz,6H)。
化合物WX257の合成は、実施例1のWX143の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.21(s,1H),9.53(t,J=5.6Hz,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),7.90(d,J=1.5Hz,1H),7.80(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.63−7.58(m,2H),7.15(dd,J=1.7,3.6Hz,1H),6.57−6.52(m,1H),4.60(d,J=5.5Hz,2H)。
化合物WX258の合成は、実施例1のWX143の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.42−11.12(m,1H),9.69−9.28(m,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),7.97(d,J=1.1Hz,1H),7.90(dd,J=1.1,8.4Hz,1H),7.85(br d,J=3.7Hz,2H),7.61(dd,J=1.7,3.0Hz,1H),7.31(br s,1H),7.14(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),5.07(d,J=4.4Hz,2H),2.99(s,3H)。
化合物WX259の合成は、実施例1のWX143の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.21(s,1H),9.32(t,J=5.7Hz,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),7.90(d,J=1.5Hz,1H),7.81(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.61(dd,J=1.8,3.1Hz,1H),7.29(d,J=5.1Hz,1H),7.15(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.84(d,J=5.1Hz,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),4.55(d,J=5.7Hz,2H),2.22(s,3H)。
化合物WX260の合成は、実施例1のWX143の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.23(s,1H),9.54(t,J=5.6Hz,1H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),7.89(d,J=1.3Hz,1H),7.80(dd,J=1.4,8.3Hz,1H),7.60(dd,J=1.8,3.1Hz,1H),7.14(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.53(t,J=3.4Hz,1H),4.53(d,J=5.7Hz,2H),2.67−2.62(m,3H),2.38(s,3H)。
化合物WX261の合成は、実施例1のWX143の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.25(s,1H),9.69(t,J=5.2Hz,1H),8.92(s,1H),8.18(s,1H),8.20−8.16(m,1H),8.20−8.16(m,1H),8.20−8.16(m,1H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),7.95−7.82(m,4H),7.60(dd,J=1.8,3.1Hz,1H),7.14(dd,J=1.7,3.6Hz,1H),6.53(t,J=3.3Hz,1H),4.88(d,J=5.3Hz,2H),2.44(s,3H)。
化合物WX262の合成は、実施例1のWX143の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.21(s,1H),9.37(t,J=5.8Hz,1H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),7.90(d,J=1.3Hz,1H),7.80(dd,J=1.4,8.3Hz,1H),7.61(dd,J=1.5,3.1Hz,1H),7.15(dd,J=1.7,3.6Hz,1H),6.79(d,J=3.3Hz,1H),6.62(dd,J=1.1,3.3Hz,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),4.53(d,J=5.7Hz,2H),2.38(s,3H)。
化合物WX263の合成は、実施例1のWX143の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.22(s,1H),9.31(br t,J=5.5Hz,1H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.83(dd,J=1.4,8.3Hz,1H),7.61(dd,J=1.6,3.0Hz,1H),7.32(d,J=1.6Hz,1H),7.15(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.54(t,J=3.4Hz,1H),6.18(d,J=1.6Hz,1H),4.52(d,J=5.5Hz,2H),3.81(s,3H)。
化合物WX265の合成は、実施例1のWX143の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.24(s,1H),9.48−9.40(m,1H),8.86−8.75(m,2H),8.14(d,J=8.3Hz,1H),7.93(s,1H),7.86(br d,J=8.3Hz,1H),7.76(d,J=5.0Hz,1H),7.62(br d,J=1.3Hz,1H),7.21−7.10(m,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),4.69(br d,J=4.6Hz,2H)。
化合物WX266の合成は、実施例1のWX143の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.22(s,1H),8.17−7.97(m,3H),7.65−7.59(m,1H),7.58−7.44(m,4H),7.22−7.10(m,1H),6.55(br s,1H),5.18−4.83(m,2H),3.10−3.00(m,3H)。
化合物WX267の合成は、実施例1のWX143の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.25(s,1H),9.60(br s,1H),8.98(br d,J=6.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.12(d,J=8.3Hz,1H),8.03−7.96(m,2H),7.92(s,1H),7.85(br d,J=8.2Hz,1H),7.64−7.54(m,2H),7.14(br d,J=1.8Hz,1H),6.58−6.49(m,1H),4.93(br d,J=4.9Hz,2H)。
化合物WX270の合成は、実施例2におけるステップ4のWX145の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.39(s,1H),8.82(br t,J=5.2Hz,1H),8.09(d,J=8.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.82(d,J=9.0Hz,1H),7.74−7.68(m,1H),7.14(d,J=1.8Hz,1H),3.83−3.70(m,2H),3.63−3.54(m,1H),3.31−3.25(m,2H),2.02−1.90(m,1H),1.86−1.74(m,2H),1.69(m,2H),1.48−1.33(m,1H)。
WX185−1(5g,24.51mmol)をジクロロメタン(60mL)に溶解し、トリエチルアミン(5.46g,53.92mmol,7.50mL)、DMAP(299.40mg,2.45mmol)を加え、その後塩化ベンジルスルホニル(4.76g,26.96mmol,3.45mL)を滴下し、反応を30℃で5時間攪拌した。反応液にジクロロメタン(100mL)を加え、2Mの希塩酸(30mL×2)で洗浄し、ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧して溶剤を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりWX185−2を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.06(td,J=2.2,4.4Hz,2H),7.79(d,J=7.5Hz,1H),7.72−7.65(m,2H),7.19(d,J=2.0Hz,1H),3.69(s,3H)。
WX185−3(9g,26.15mmol)をDMF(60mL)に溶解し、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム(1.51g,1.31mmol)、トリ−tert−ブチルビニルスズ(10.78g,33.99mmol,9.89mL)を加え、窒素で3回置換し、反応を100℃で24時間攪拌した。反応液にフッ化セシウム溶液(8g 50mLの水に溶解した)を加え、6時間攪拌し、その後酢酸エチル(100mL)を加え、水で洗浄し(50mL×2)、酢酸エチル層をろ過(EA層に固体有機物が存在する)し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、WX185−3を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.03−7.98(m,2H),7.94(d,J=1.9Hz,1H),7.76(d,J=7.5Hz,1H),7.68(d,J=8.2Hz,2H),7.37(d,J=1.9Hz,1H),6.66−6.56(m,1H),5.72(dd,J=1.0,17.7Hz,1H),5.21(dd,J=1.1,11.0Hz,1H),3.68(s,3H)。
WX185−3(5.7g,19.57mmol)をメタノール(60mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(1.37g,25.44mmol)を加え、反応を50℃で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりWX185−4を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.88(br s,1H),7.11(dd,J=1.6,2.9Hz,1H),6.94(s,1H),6.53(dd,J=10.9,17.7Hz,1H),5.46(dd,J=1.5,17.7Hz,1H),4.94(dd,J=1.6,10.9Hz,1H),3.75(s,3H)。
0℃で、カリウムtert−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(1M,29.60mL,2.5eq)にWX185−4(1.79g,11.84mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を滴下し、反応系を30℃で30分間攪拌し、その後反応系の温度を0℃に冷却し、BB−1−2(7.12g,23.68mmol,2eq)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を加え、その後反応を30℃に昇温させ、3時間攪拌した。減圧して溶剤を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、WX185−5を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.16(dd,J=1.9,8.7Hz,1H),7.90−7.80(m,2H),7.55(d,J=1.6Hz,1H),6.65(dd,J=11.0,17.7Hz,1H),5.79(br d,J=17.6Hz,1H),5.26(d,J=10.9Hz,1H),3.65(s,3H)。
WX185−5(0.8g,1.93mmol)を酢酸(10mL)に溶解し、鉄粉(430.39mg,7.71mmol)を加え、反応を65℃で2時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、WX185−6を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.09(d,J=1.9Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=1.8Hz,1H),7.08(d,J=1.9Hz,1H),6.89−6.82(m,1H),6.60−6.48(m,1H),6.42(s,2H),5.70(dd,J=1.0,17.7Hz,1H),5.23−5.11(m,1H),3.70(s,3H),1.99(s,1H)。
WX185−6(1.8g,4.67mmol)をDMSO(10mL)に溶解し、カリウムtert−ブトキシド(786.47mg,7.01mmol)を加え、反応を80℃に昇温させ、2時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、1Mの希塩酸(30mL×2)で洗浄し、水(30mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、WX185−7を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.20(s,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.69(dd,J=1.7,9.6Hz,2H),7.64(dd,J=1.5,8.6Hz,1H),7.42(d,J=1.8Hz,1H),6.58(dd,J=11.0,17.6Hz,1H),5.79−5.72(m,1H),5.21(d,J=11.2Hz,1H)。
WX185−7(80mg,226.51μmol)、WX173−1(37.78mg,249.16μmol)をDMF(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(45.84mg,453.01μmol,63.05μL)、Pd(dppf)Cl2(16.57mg,22.65μmol)を加え、反応を一酸化炭素ガスを通過させ、反応を80℃に維持し、50psiで16時間反応させた。減圧して溶剤を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、WX185−8を得た。
WX185−8(40mg,96.28μmol)をメタノール(10mL)に溶解し、Pd/C(40mg,377.36μmol)を加え、水素ガスを通過させ、30℃を維持し、15psiで12時間攪拌した。減圧して溶剤を除去した。粗生成物をHPLCにより精製して、WX185を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.17(br s,1H),8.83(br s,1H),8.06(d,J=8.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.80(br d,J=8.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.06(s,1H),3.83−3.69(m,2H),3.58(br d,J=6.4Hz,1H),2.46−2.40(m,4H),1.96(br d,J=7.3Hz,1H),1.80(br dd,J=7.1,14.1Hz,2H),1.73−1.64(m,2H),1.47−1.36(m,1H),1.12(t,J=7.5Hz,3H)。
化合物WX186−2の合成は、実施例20におけるステップ4の化合物WX185−5の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.18(dd,J=1.9,8.7Hz,1H),7.88−7.80(m,1H),7.53(d,J=1.6Hz,1H),6.62(dd,J=11.0,17.7Hz,1H),3.89(s,3H),2.04(s,3H)。
化合物WX186−3の合成は、実施例20におけるステップ5の化合物WX185−6の合成を参照した。
化合物WX186−4の合成は、実施例20におけるステップ6の化合物WX185−7の合成を参照した。
化合物WX186の合成は、実施例2におけるステップ4のWX145の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.36(s,1H),8.80(br t,J=5.2Hz,1H),8.07(d,J=8.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.80(d,J=9.0Hz,1H),7.72−7.69(m,1H),7.13(d,J=1.8Hz,1H),3.81−3.70(m,2H),3.61−3.53(m,1H),3.30−3.23(m,2H),2.04(s,3H),2.00−1.90(m,1H),1.86−1.74(m,2H),1.69(m,2H),1.48−1.33(m,1H)。
予め乾燥した親指瓶にBB−2(38.7mg,342.15μmol)、EDCI(98.4mg,513.23μmol)、DIPEA(88.4mg,684.31μmol)及びDMF(1mL)を加え、最後に0℃でそれにWX184−1(100mg,342.15μmol)を加え、反応液を窒素保護し、25℃で12時間攪拌して反応させた。反応液をろ過して、生成物の粗生成物を得た。粗生成物をHPLCにより分離し、精製してWX184を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ 8.94(br s,1H),8.09(d,J=8.16Hz,1H),7.79(br s,1H),7.63(br d,J=7.72Hz,1H),7.45(br s,1H),6.43(t,J=3.20Hz,1H),6.20(br s,1H),3.54−3.49(m,2H),1.87−1.74(m,3H),1.49−1.67(m,5H),1.25(s,1H),1.14(br s,2H)。
乾燥した一口瓶にBB−2(0.1g,342.15μmol)及びDMF(1mL)を加え、その後HOBt(69.3mg,513.22μmol)、EDCI(98.4mg,513.22μmol)、DIPEA(88.4mg,684.30μmol)及びWX187−1(43.5mg,342.15μmol)を加え、窒素で3回置換し、反応を20℃に置き、12時間攪拌した。反応液を有機相ニードルフィルターでろ過して、粗生成物を得た。粗生成物をHPLCにより分離して、WX187を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.21(s,1H),8.82(t,J=5.6Hz,1H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.80(d,J=8.2Hz,1H),7.61(dd,J=1.7,3.0Hz,1H),7.15(dd,J=1.7,3.6Hz,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),3.35−3.30(m,2H),2.37−2.24(m,2H),1.78−1.70(m,2H)。
乾燥した一口瓶にBB−2(0.1g,342.15μmol)及びDMF(1mL)を加え、その後HOBt(69.3mg,513.22μmol,)、EDCI(98.4mg,513.22μmol)、DIPEA(88.4mg,684.30μmol,119.19μL,2eq)及びWX189−1(42.8mg,342.15μmol)を加え、窒素で3回置換し、反応を20℃に置き、12時間攪拌した。反応液を有機相ニードルフィルターでろ過して、粗生成物を得た。粗生成物をHPLCにより分離して、WX189を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.21(s,1H),9.33(br t,J=6.0Hz,1H),8.12(d,J=8.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.84(d,J=8.2Hz,1H),7.61(dd,J=1.8,3.1Hz,1H),7.35(dd,J=5.6,8.5Hz,2H),7.21−7.10(m,3H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),4.46(d,J=5.7Hz,2H)。
乾燥した一口瓶にBB−2(0.2g,684.31μmol)及びDMF(1mL)を加え、その後HOBt(138.7mg,1.03mmol)、EDCI(196.8mg,1.03mmol)、DIPEA(176.9mg,1.37mmol)及びWX190−1(71.99mg,684.31μmol)を加え、窒素で3回置換し、反応を20℃に置き、12時間攪拌した。減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、WX190−2を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.19(br s,1H),8.77(t,J=5.3Hz,1H),8.10(d,J=8.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.61(d,J=1.5Hz,1H),7.18−7.13(m,1H),6.54(q,J=3.4Hz,1H),3.38−3.32(m,2H),2.52(br s,2H),2.04(s,3H),1.78(q,J=7.0Hz,2H)。
乾燥した一口瓶にWX190−2(0.2g,527.07μmol)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(4.32g,51.42mmol,2mL)及びEtOAc(3mL)を加え、その後M−クロロペルオキシ安息香酸(374.52mg,1.84mmol,85%の純度)を加え、窒素で3回置換し、反応を20℃に置き、2時間攪拌した。反応液を有機相ニードルフィルターでろ過して、粗生成物を得た。粗生成物をHPLCにより精製して、WX190を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.22(s,1H),8.85(t,J=5.5Hz,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.81(d,J=8.2Hz,1H),7.61(br s,1H),7.15(dd,J=1.5,3.5Hz,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),3.39(q,J=6.6Hz,2H),3.22−3.10(m,2H),2.97(s,3H),1.94(q,J=7.3Hz,2H)。
化合物WX195の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.22(br s,1H),9.30(br d,J=6.9Hz,1H),8.14(d,J=8.3Hz,1H),7.93−7.80(m,2H),7.61(d,J=1.6Hz,1H),7.15(d,J=1.9Hz,1H),6.59−6.49(m,1H),4.64(d,J=6.4Hz,1H),4.12(br s,2H),3.84(br s,2H),1.44−1.34(m,9H)。
化合物WX196の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.34−11.10(m,1H),8.89(t,J=5.5Hz,1H),8.12(d,J=8.3Hz,1H),7.88(d,J=1.4Hz,1H),7.78(dd,J=1.5,8.3Hz,1H),7.61(dd,J=1.7,3.1Hz,1H),7.15(dd,J=1.7,3.6Hz,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),3.87(br s,3H),3.58(br s,2H),3.45(br t,J=6.3Hz,2H),1.34(s,9H)。
化合物WX197の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.22(s,1H),8.76(br s,1H),8.10(d,J=8.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.80(s,1H),7.61(br s,1H),7.15(d,J=1.9Hz,1H),6.54(t,J=3.2Hz,1H),4.00−3.80(m,2H),3.30(br d,J=5.6Hz,2H),2.65(m,2H),1.71−1.60(m,2H),1.48−1.43(m,3H),1.38(s,9H),1.05−0.90(m,2H)。
化合物WX198の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.07−11.36(m,1H),8.81(br t,J=5.77Hz,1H),8.12(br d,J=5.40Hz,1H),7.89(s,1H),7.80(br s,1H),7.62(dd,J=1.76,3.01Hz,1H),7.16(dd,J=1.69,3.58Hz,1H),6.55(t,J=3.39Hz,1H),3.93(m,2H),3.25(br s,3H),1.82(br s,4H),1.40(s,9H)。
化合物WX200の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.16(s,1H),8.75(br t,J=5.62Hz,1H),8.07(d,J=8.16Hz,1H),7.85(s,1H),7.77(d,J=8.16Hz,1H),7.58(dd,J=1.65,2.98Hz,1H),7.12(dd,J=1.54,3.53Hz,1H),6.51(t,J=3.31Hz,1H),3.89(br d,J=12.35Hz,2H),3.13(br t,J=5.95Hz,2H),2.64(br s,2H),1.56−1.75(m,3H),1.35(s,9H),0.99(dq,J=3.86,12.09Hz,2H)。
予め乾燥した50ミリリットル一口瓶にWX195(400mg,895.90μmol)及び塩化水素の酢酸エチル溶液(15mL)を加え、25℃で2時間攪拌して反応させた。反応液を減圧濃縮して溶剤を除去して、WX201−1を得、直接に次のステップの反応に使用した。
予め乾燥した50ミリリットルの三口フラスコにWX201−1(200mg,577.43μmol)、DIPEA(149.26mg,1.15mmol,201.16μL)及びジクロロメタン(5mL)を加え、反応液を窒素保護し、0℃に冷却してWX201−2(54.57mg,577.43μmol,44.73μL)にゆっくり滴下し、25℃で3時間攪拌反応させた。反応液に水(10mL)を加えてクエンチし、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、生成物を得た。生成物の粗生成物をHPLCにより分離し、精製して、WX201を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.24(s,1H),9.35(br d,J=7.2Hz,1H),8.14(br d,J=8.3Hz,1H),7.92−7.88(m,1H),7.88−7.80(m,1H),7.65−7.59(m,1H),7.18−7.12(m,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),4.81−4.63(m,1H),4.20(br s,2H),3.92(d,J=5.3Hz,1H),3.57(s,3H),1.98−1.74(m,1H)。
化合物WX206の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.24(s,1H),8.99(br t,J=5.5Hz,1H),8.24(s,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.78(d,J=8.2Hz,1H),7.63−7.56(m,1H),7.14(dd,J=1.5,3.5Hz,1H),6.95(s,1H),6.53(t,J=3.3Hz,1H),3.52(q,J=6.5Hz,2H),2.98−2.90(m,2H)。
化合物WX208の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.25(s,1H),8.83(s,1H),8.11(d,J=8.3Hz,1H),7.84(d,J=1.4Hz,1H),7.73(dd,J=1.4,8.3Hz,1H),7.61(dd,J=1.7,3.1Hz,1H),7.15(dd,J=1.7,3.6Hz,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),3.41(br s,1H),3.38−3.31(m,3H),2.56(m,2H),2.16(t,J=8.1Hz,2H),1.95−1.82(m,2H)。
化合物WX289和WX290の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。
予め乾燥した100mlの一口瓶にWX211−2(3.13g,13.99mmol)、KOH(660.76mg,11.78mmol)及びEtOH(10mL)を加え、またそれにWX211−1(1g,10.52mmol,1eq)を加え、窒素雰囲気下で、80℃で5時間攪拌して還流した。反応液を直接に減圧スピンドライして、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、化合物WX211−3を得た。
予め乾燥した一口瓶にWX211−3(200mg,839.34μmol)及びEtOAc(2mL)を加え、窒素雰囲気下で、塩化水素の酢酸エチル溶液(4M,3mL)を加え、当該反応液を25℃で0.5時間攪拌した。反応液を直接にスピンドライして、粗生成物直接に次のステップの反応に使用した。
化合物WX211の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.23(s,1H),8.88(br t,J=5.63Hz,1H),8.09(d,J=8.25Hz,1H),7.82(s,1H),7.71(dd,J=1.50,8.34Hz,1H),7.59(dd,J=1.67,3.03Hz,1H),7.49(dd,J=2.03,6.73Hz,1H),7.36(ddd,J=2.02,6.74,8.98Hz,1H),7.13(dd,J=1.70,3.57Hz,1H),6.52(t,J=3.31Hz,1H),6.35(d,J=9.04Hz,1H),6.12(t,J=6.17Hz,1H),4.03(br t,J=5.73Hz,2H),3.56(q,J=5.73Hz,2H)。
化合物WX215の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.21(s,1H),8.70(t,J=5.5Hz,1H),8.10(d,J=8.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.78(dd,J=1.4,8.3Hz,1H),7.61(dd,J=1.7,3.1Hz,1H),7.15(dd,J=1.7,3.6Hz,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),3.31−3.24(m,2H),1.75−1.56(m,6H),1.41(q,J=7.0Hz,2H),1.23−1.12(m,3H),0.94−0.85(m,2H)。
化合物WX216の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.23(s,1H),8.84(br t,J=5.4Hz,1H),8.10(d,J=8.3Hz,1H),7.89−7.82(m,1H),7.75(dd,J=1.4,8.3Hz,1H),7.61(dd,J=1.8,3.0Hz,1H),7.26(dd,J=5.7,8.3Hz,2H),7.18−7.06(m,3H),6.54(t,J=3.4Hz,1H),3.52−3.44(m,2H),2.83(br t,J=7.2Hz,2H)。
化合物WX217の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.23(s,1H),8.83(t,J=5.5Hz,1H),8.11(d,J=8.3Hz,1H),7.86(d,J=1.4Hz,1H),7.76(dd,J=1.5,8.3Hz,1H),7.61(dd,J=1.8,3.0Hz,1H),7.17−7.11(m,3H),6.85(d,J=8.7Hz,2H),6.54(t,J=3.4Hz,1H),3.71(s,3H),3.48−3.40(m,2H),2.76(br t,J=7.3Hz,2H)。
化合物WX218の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.24(s,1H),8.87(br t,J=5.4Hz,1H),8.11(d,J=8.3Hz,1H),7.86(d,J=1.4Hz,1H),7.76(dd,J=1.5,8.3Hz,1H),7.61(dd,J=1.8,3.1Hz,1H),7.33−7.19(m,5H),7.15(dd,J=1.8,3.6Hz,1H),6.54(t,J=3.4Hz,1H),3.55−3.45(m,2H),2.84(t,J=7.3Hz,2H)。
化合物WX219の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.23(s,1H),8.90(br t,J=5.5Hz,1H),8.12(d,J=8.3Hz,1H),7.88(d,J=1.3Hz,1H),7.79(dd,J=1.5,8.3Hz,1H),7.61(dd,J=1.7,3.1Hz,1H),7.15(dd,J=1.7,3.6Hz,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),3.46(q,J=6.4Hz,2H),2.65(t,J=7.0Hz,2H),2.09(s,3H)。
化合物WX220の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.26(s,1H),9.65(br t,J=5.8Hz,1H),8.88(s,1H),8.80(d,J=5.1Hz,1H),8.46(br d,J=8.0Hz,1H),8.14(d,J=8.3Hz,1H),8.00−7.89(m,3H),7.62(dd,J=1.8,3.0Hz,1H),7.15(dd,J=1.7,3.6Hz,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),4.66(d,J=5.6Hz,2H)。
乾燥した100mLの三口フラスコにEtOH(50mL)を加え、窒素で3回置換し、反応系を氷メタノールバスで−10℃に冷却し、その後SOCl2(50mL)を加え−10℃で30分間攪拌し、WX223−1(10g,112.24mmol)のEtOH(50mL)溶液を前記反応系に滴下した。滴下終了後、反応を80℃に置き、2時間還流した。反応系を室温に冷却し、100mlメチルtert−ブチルエーテルを加え、20分間攪拌し、減圧して浸出し、フィルターケーキを収集して減圧乾燥し、化合物WX223−2を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=7.95(br s,2H),4.10(q,J=7.3Hz,2H),3.07−2.93(m,2H),2.74−2.61(m,2H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)。
乾燥した一口瓶にWX223−2(16g,104.16mmol)を加え、MeCN(200mL)に溶解させ、その後K2CO3(35.99g,260.40mmol)及びBnBr(35.63g,208.32mmol,24.74mL)を加え、窒素で3回置換し、反応を40℃に置き、16時間攪拌した。反応に200mLの水クエンチを加え、酢酸エチル(400mL×3)で抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水(200mL×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物カラムクロマトグラフィーにより精製して、WX223−3を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=7.27(s,7H),7.25−7.18(m,2H),4.07(q,J=7.2Hz,2H),3.57(s,4H),3.62−3.53(m,1H),3.62−3.53(m,1H),2.80(t,J=7.2Hz,2H),2.48(t,J=7.2Hz,2H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)。
乾燥した三口フラスコにWX223−3(5.5g,18.49mmol)及びEt2O(50mL)を加え、その後テトライソプロポキシチタン(525.63mg,1.85mmol,545.83μL)を加え、反応系を0℃に冷却し、最後に反応系にブロモエチルグリニャール試薬(3M,18.49mL)を滴下し、反応系の温度を0〜4℃も維持し、滴下終了後、反応を20℃に置き、12時間攪拌した。50mLの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、15分間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてpH=9に調節し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、WX223−4を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=7.31−7.27(m,5H),7.26−7.19(m,5H),3.56(s,4H),2.74−2.70(m,2H),2.07−1.93(m,1H),1.72−1.67(m,2H),0.49−0.45(m,2H),0.16−0.12(m,2H)。
予め乾燥した三つ口フラスコにWX223−4(1.3g,4.62mmol)を加え、THF(5mL)に加え、窒素ガスで3回換気し、その後当該反応器をアイスバスに置き、0℃に冷却した。その後、窒素保護下で、NaH(369.59mg,9.24mmol,60%)を加え、反応系温度を0〜5℃に制御し、添加終了後、0℃を維持して30分攪拌し、その後反応系にヨウ化メチル(721.32mg,5.08mmol,316.37μL)をゆっくり滴下し、滴下終了後、20℃で3時間攪拌し続けた。反応系を0℃に冷却し、30mLの水をゆっくり加え、当該反応をクエンチし、水相を酢酸エチル50mL×3で抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、WX223−5を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=7.42−7.36(m,4H),7.32(t,J=7.4Hz,4H),7.26−7.21(m,2H),3.61(s,4H),3.13(s,3H),2.71−2.62(m,2H),1.81−1.72(m,2H),0.71−0.65(m,2H),0.36−0.30(m,2H)。
予め乾燥した水素化瓶に原料WX223−5(300mg,1.02mmol)を加え、その後溶剤EtOH(5mL)、水(0.5mL)、Pd(OH)2(28.52mg,101.55μmol,50%の純度)を加え、H2を置換し、当該混合物を20℃、40psiで12時間反応させた。珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物直接に次のステップの反応に使用した。
化合物WX223の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.24(s,1H),8.78(t,J=5.3Hz,1H),8.11(d,J=8.3Hz,1H),7.86(d,J=1.3Hz,1H),7.78(dd,J=1.4,8.3Hz,1H),7.61(dd,J=1.7,3.1Hz,1H),7.15(dd,J=1.7,3.6Hz,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),3.41−3.36(m,2H),3.18(s,3H),1.81−1.76(m,2H),0.69−0.64(m,2H),0.44−0.39(m,2H)。
化合物WX225の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.23(br s,1H),8.75(br s,1H),8.10(d,J=8.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.78(br d,J=8.3Hz,1H),7.61(dd,J=1.7,2.9Hz,1H),7.15(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.54(t,J=3.4Hz,1H),3.29(br d,J=6.3Hz,2H),1.98(br d,J=7.3Hz,2H),1.82−1.65(m,4H),1.47(br d,J=6.1Hz,3H),1.15(br d,J=10.5Hz,2H)。
化合物WX226の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.25(s,1H),8.84(br t,J=5.4Hz,1H),8.12(d,J=8.3Hz,1H),7.87(d,J=1.4Hz,1H),7.79(dd,J=1.5,8.3Hz,1H),7.62(dd,J=1.8,3.1Hz,1H),7.15(dd,J=1.7,3.6Hz,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),3.44(q,J=6.3Hz,2H),3.27(t,J=6.7Hz,2H),3.15(t,J=7.6Hz,2H),3.09(t,J=6.3Hz,2H),2.26−2.15(m,2H)。
化合物WX227の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.24(s,1H),9.41(br s,1H),8.13(br d,J=8.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.85(br d,J=8.2Hz,1H),7.62(br s,1H),7.52−7.43(m,1H),7.40−7.21(m,3H),7.15(br s,1H),6.54(br s,1H),4.53(br d,J=6.0Hz,2H)。
化合物WX228の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.29(s,1H),9.77(br t,J=5.7Hz,1H),8.84(d,J=6.7Hz,2H),8.17(d,J=8.2Hz,1H),7.98−7.91(m,4H),7.63(dd,J=1.7,3.1Hz,1H),7.16(dd,J=1.7,3.6Hz,1H),6.55(t,J=3.4Hz,1H),4.75(br d,J=5.5Hz,2H)。
化合物WX229の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.25(s,1H),9.03(br t,J=5.5Hz,1H),8.79(br d,J=4.8Hz,1H),8.42(br t,J=7.8Hz,1H),8.09(d,J=8.3Hz,1H),7.91−7.84(m,2H),7.81(d,J=1.4Hz,1H),7.75(dd,J=1.4,8.3Hz,1H),7.61(dd,J=1.7,3.1Hz,1H),7.15(dd,J=1.7,3.6Hz,1H),6.54(t,J=3.4Hz,1H),3.72(q,J=6.1Hz,2H),3.28(br t,J=6.3Hz,2H)。
化合物WX230の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.26(br s,1H),9.01(br t,J=5.5Hz,1H),8.14(d,J=8.3Hz,1H),7.88(d,J=1.3Hz,1H),7.78(dd,J=1.4,8.3Hz,1H),7.62(dd,J=1.7,3.1Hz,1H),7.15(dd,J=1.7,3.6Hz,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),3.56−3.45(m,2H),2.60−2.53(m,2H)。
化合物WX231の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.22(s,1H),9.46(br t,J=5.5Hz,1H),9.10(s,1H),8.79(s,2H),8.12(d,J=8.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.61(dd,J=1.8,2.9Hz,1H),7.15(dd,J=1.5,3.5Hz,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),4.52(d,J=5.5Hz,2H)。
予め乾燥した親指瓶にWX201−1(120mg,346.46μmol)、トリエチルアミン(70.12mg,692.92μmol,96.45μL)及びジクロロメタン(3mL)を加え、反応液を窒素保護し、最後にそれに塩化メタンスルホニル(39.69mg,346.46μmol,26.82μL)を加え、反応液を25℃で5時間攪拌して反応させた。反応液に水(5mL)を加えてクエンチし、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をHPLCにより分離して、WX232を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.26(s,1H),9.36(br d,J=6.8Hz,1H),8.15(d,J=8.3Hz,1H),7.91−7.81(m,2H),7.63(dd,J=1.6,3.0Hz,1H),7.16(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.55(t,J=3.4Hz,1H),4.69(sxt,J=7.0Hz,1H),4.13(t,J=8.2Hz,2H),4.01−3.84(m,2H),3.04(s,3H)。
化合物WX233の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.28(s,1H),9.67(br t,J=5.4Hz,1H),8.13(d,J=8.3Hz,1H),7.93(s,1H),7.85(dd,J=1.4,8.3Hz,1H),7.62(dd,J=1.7,3.1Hz,1H),7.42(s,1H),7.16(dd,J=1.7,3.6Hz,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),4.46(br d,J=5.4Hz,2H),3.17(s,6H)。
化合物WX235の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.25(s,1H),9.52−9.37(m,1H),8.14(br d,J=8.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.87(br d,J=8.4Hz,1H),7.70(br d,J=7.9Hz,2H),7.62(br s,1H),7.53(br d,J=7.9Hz,2H),7.15(br s,1H),6.54(br s,1H),4.56(br d,J=5.4Hz,2H)。
化合物WX237の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.23(s,1H),8.90−8.79(m,1H),8.10(d,J=8.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.79−7.71(m,1H),7.62−7.57(m,1H),7.37−7.26(m,1H),7.18−7.11(m,1H),7.11−7.05(m,2H),7.01(br t,J=8.6Hz,1H),6.58−6.51(m,1H),3.57−3.46(m,2H),2.87(s,2H)。
化合物WX239の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.24(s,1H),9.39(br t,J=5.6Hz,1H),8.13(d,J=8.3Hz,1H),7.93(d,J=1.1Hz,1H),7.86(dd,J=1.3,8.3Hz,1H),7.62(dd,J=1.7,2.9Hz,1H),7.45−7.30(m,1H),7.22−6.99(m,4H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),4.49(br d,J=5.8Hz,2H)。
WX271−1(1g,5.71mmol)をDCM(20mL)に溶解し、EEDQ(1.41g,5.71mmol)を加え、30分間攪拌し、その後アセチルヒドラジン(520.15mg,7.02mmol)を加え、反応を30℃で12時間攪拌した。反応液をろ過して、化合物WX271−2を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=8.82(br s,1H),8.27−8.18(m,1H),5.23(br s,1H),3.91(br d,J=6.0Hz,2H),2.07(s,3H),1.47(s,9H)。
WX271−2(300mg,1.30mmol)をTHF(25mL)に溶解し、LAWESSON’S試薬(629.66mg,1.56mmol)を加え、反応を70℃で3時間反応させ、その後30℃に冷却し、12時間反応させた。減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、WX271−3を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=4.73−4.59(m,2H),3.90−3.83(m,1H),2.74(br s,3H),1.45(s,9H)。
WX271−3(0.25g,1.09mmol)をHCl/EtOAc(10mL)に溶解し、反応を15℃で12時間攪拌した。反応液をろ過し、フィルターケーキを収集して、WX271−4を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.89(br s,3H),4.49(br d,J=5.5Hz,2H),2.74(s,3H)。
化合物WX271の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.27(s,1H),9.77(s,1H),8.14(d,J=8.3Hz,1H),7.93(d,J=1.3Hz,1H),7.87−7.79(m,1H),7.62(dd,J=1.8,3.0Hz,1H),7.16(dd,J=1.7,3.6Hz,1H),6.54(t,J=3.4Hz,1H),4.81(d,J=5.8Hz,2H),2.67(s,3H)。
化合物WX272の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.22(s,1H),9.14(br s,1H),8.09(d,J=8.3Hz,1H),7.89(d,J=1.4Hz,1H),7.80(dd,J=1.3,8.3Hz,1H),7.64−7.58(m,2H),7.36(s,1H),7.15(dd,J=1.7,3.6Hz,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),4.29(d,J=5.5Hz,2H),3.78(s,3H)。
乾燥した一口瓶にWX275−1(7.9g,54.44mmol)及びDMF(80mL)を加え、その後Cs2CO3(35.48g,108.88mmol)、CH3I(9.27g,65.33mmol,4.07mL)を加え、窒素で3回置換し、反応を21℃に置き、3時間攪拌した。反応系に100mLの酢酸エチルを加え、反応系から大量の固体を析出し、珪藻土を通してろ過し、フィルターケーキを100mLの酢酸エチルで洗浄し、ろ液を収集し、減圧濃縮してWX275−2を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=4.88(dd,J=5.5,9.7Hz,1H),3.84−3.76(m,4H),3.61(dd,J=5.5,9.0Hz,1H),2.86(s,3H)。
予め乾燥した三口フラスコにWX275−2(9g,56.55mmol)及びMeOH(60mL)、DCM(30mL)を加え、窒素ガスで3回換気した後、当該反応を0℃に冷却した。その後窒素保護下で、NaBH4(2.78g,73.52mmol,1.3eq)をバッチで加え、反応系の温度を0〜5℃に制御した。30分後、添加終了後、混合物を0℃で0.5時間攪拌し続けた。50mLの飽和塩化アンモニウムを加えクエンチ反応させ、反応液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。100mLのジクロロメタンを加え、10分間攪拌し、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、WX275−3を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=4.43(br s,1H),3.49(br dd,J=7.5,17.4Hz,2H),3.39−3.22(m,2H),2.95(br s,1H),2.72(br s,3H)。
乾燥した三口フラスコにWX275−3(0.5g,3.81mmol)及びDCM(5mL)を加え、窒素ガスで3回換気し、反応系を0℃に冷却し、その後TEA(463.01mg,4.58mmol,636.87μL)及びTosCl(872.33mg,4.58mmol)を加え、反応温度を0〜5℃に維持し、滴下終了後、反応を0℃で1時間攪拌した。10mLの水を加えてクエンチ反応させ、酢酸エチルで抽出(10mL×3)した。有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し(10mL×2),無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、残余物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりWX275−4を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=7.79(d,J=8.2Hz,2H),7.38(d,J=8.2Hz,2H),4.66(qd,J=4.8,9.6Hz,1H),4.23−4.07(m,2H),3.64(t,J=8.9Hz,1H),3.42(dd,J=6.2,8.8Hz,1H),2.86(s,3H),2.47(s,3H)。
乾燥した一口瓶にWX275−4(0.4g,1.40mmol)及びDMF(5mL)を加え、その後NaN3(546.85mg,8.41mmol)を加え、窒素で3回置換し、反応を65℃に置き、16時間攪拌した。反応液に10mLの水を加えてクエンチ反応させ、酢酸エチル(10mL×5)で抽出し、有機相を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。5mLになるまで減圧濃縮し、10mLのエタノールを加え、3回繰り返して、5mLのエタノール溶液を残す。反応液を直接に次のステップの反応に使用し、精製は行わなかった。
化合物WX275−5(218mg,1.40mmol)をEtOH(5mL)に溶解し、Pd/C(0.1g,5%の純度)を加えた。H2で3回置換した後、15psiに加圧に、反応液を40℃に加熱し、24時間攪拌した。珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮して、WX275−6を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=4.53(br s,1H),3.57(br t,J=8.7Hz,1H),3.31(br t,J=7.6Hz,1H),2.97−2.93(m,3H),2.38(br s,2H)。
化合物WX275の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.23(s,1H),9.06(br t,J=5.6Hz,1H),8.13(d,J=8.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.61(dd,J=1.7,3.0Hz,1H),7.15(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),4.69−4.57(m,1H),3.62(t,J=8.7Hz,1H),3.53(t,J=5.6Hz,2H),3.30−3.26(m,1H),2.73(s,3H)。
化合物WX278の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.25(s,1H),8.98(br t,J=5.6Hz,1H),8.87(s,1H),8.77(br d,J=5.4Hz,1H),8.45(br d,J=7.9Hz,1H),8.09(d,J=8.3Hz,1H),7.96(dd,J=5.9,7.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.75(br d,J=8.3Hz,1H),7.62(br d,J=1.6Hz,1H),7.18−7.12(m,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),3.62(br d,J=5.9Hz,2H),3.07(br t,J=6.3Hz,2H)。
予め乾燥した三口フラスコにWX280−1(2g,19.58mmol,1.89mL)及びDCM(10mL)を加え、窒素ガスで3回換気した後、当該反応器をアイスバスに置き、0℃でそれに塩化p−トルエンスルホニル(5.60g,29.37mmol)及びピリジン(10mL)を加え、添加終了後、反応液を25℃で2時間攪拌して反応し続けた。反応液に水(20mL)を加えて希釈し、水相をジクロロメタンで抽出し(3×50mL),有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、溶剤を除去して、WX280−2を得た。
乾燥した50mLの三口フラスコに原料WX280−2(1g,3.90mmol)及びDMF(10mL)を加え、WX280−3(1.16g,6.24mmol)を反応液に加え、当該反応系を100℃で12時間攪拌した。反応液に水(10mL)を加えてクエンチさせ、水相をジクロロメタンで抽出し(3×20mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、溶剤を除去して、生成物の粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、WX280−4を得た。
予め乾燥した親指瓶にWX280−4(400mg,1.71mmol)及び溶剤EtOH(5mL)を加え、均一に混合した後ヒドラジン(140.15mg,2.74mmol,136.07μL)を加え、70℃で0.5時間攪拌し、反応液は、白色から黒色に変わり、その後白色のペースト状物質に凝縮した。反応系を室温に冷却し、その後100mLの一口フラスコに移し、30mlのエタノールを加え、常温で0.5時間攪拌し、ろ過し、フィルターケーキを捨て、ろ液をスピンドライして、WX280−5を得た。
化合物WX280の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.20(s,1H),8.85(br t,J=5.40Hz,1H),8.10(d,J=8.16Hz,1H),7.87(s,1H),7.79(d,J=8.16Hz,1H),7.60(dd,J=1.76,2.87Hz,1H),7.14(dd,J=1.54,3.53Hz,1H),6.53(t,J=3.31Hz,1H),3.56−3.77(m,3H),3.45(dd,J=5.29,8.60Hz,1H),3.20−3.28(m,2H),2.40−2.47(m,1H),1.87−1.98(m,1H),1.53−1.63(m,1H)。
化合物WX288の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.19(s,1H),8.80(br t,J=5.84Hz,1H),8.10(d,J=8.38Hz,1H),7.87(s,1H),7.79(d,J=8.16Hz,1H),7.60(br s,1H),7.14(dd,J=1.43,3.42Hz,1H),6.53(t,J=3.31Hz,1H),3.17(t,J=6.17Hz,2H),2.00(br d,J=6.84Hz,2H),1.61−1.86(m,5H),1.12−1.28(m,2H)。
化合物WX292の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.22(s,1H),8.82−8.75(m,1H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.79(d,J=8.2Hz,1H),7.61(dd,J=1.8,3.1Hz,1H),7.15(dd,J=1.5,3.5Hz,1H),6.54(t,J=3.4Hz,1H),3.93−3.85(m,1H),3.45(d,J=5.3Hz,2H),3.38(br d,J=5.7Hz,2H),1.69−1.51(m,6H),1.49−1.41(m,2H)。
化合物WX293の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.22(s,1H),8.82(s,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.61(dd,J=1.7,2.8Hz,1H),7.36−7.27(m,2H),7.15(dd,J=1.7,3.4Hz,1H),7.09−7.03(m,1H),6.56−6.52(m,1H),3.50(br d,J=6.0Hz,2H),2.84(br t,J=6.8Hz,2H)。
化合物WX295の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.24(s,1H),9.14(br t,J=5.4Hz,1H),8.66(d,J=2.6Hz,1H),8.47(d,J=5.1Hz,1H),8.14−8.05(m,2H),7.94−7.80(m,3H),7.59(dd,J=1.5,2.9Hz,1H),7.13(dd,J=1.5,3.5Hz,1H),6.52(t,J=3.3Hz,1H),4.37(br t,J=5.4Hz,2H),3.68(q,J=5.3Hz,2H)。
WX297−1(2g,13.46mmol)をDCM(20mL)に溶解し、その後、それにトリエチルアミン(4.09g,40.37mmol,5.62mL)、(Boc)2O(3.52g,16.15mmol,3.71mL)を加え、反応を30℃で12時間攪拌した。反応液に水(10mL)を加えてクエンチさせ、水相をジクロロメタンで抽出し(3×20mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、溶剤を除去して、生成物の粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、WX297−2を得た。
予め乾燥した50mlの一口瓶にWX297−2(836.83mg,3.36mmol)及びジオキサン(dioxane)(5mL)、水(1.5mL)を加え、その後反応系にK2CO3(1.16g,8.41mmol)及びWX297−3(834.81mg,3.36mmol)を加え、最後に、窒素雰囲気下で、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム(388.78mg,336.44μmol)を加え、当該反応系を100℃で12時間攪拌して反応させた。反応液に水(5mL)を加えてクエンチさせ、水相を酢酸エチルで抽出し(3×10mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、溶剤を除去して、生成物の粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、WX297−4を得た。
予め乾燥した親指瓶にWX297−4(900mg,2.69mmol)及びEtOAc(10mL)を加え、窒素雰囲気下で、HCl/EtOAc(4M,20mL)を加え、当該反応液を25℃で0.5時間攪拌した。反応液を直接にスピンドライして、WX297−5を得た。
予め乾燥した親指瓶にBB−2(80.17mg,342.15μmol)、EDCI(98.39mg,513.22μmol)、DIPEA(88.44mg,684.30μmol,119.19μL)、HOBt(69.35mg,513.22μmol)及びDMF(2mL)を加え、最後に0℃でそれにWX297−5(100mg,342.15μmol)を加え、反応液を窒素保護し、25℃で12時間攪拌して反応させた。反応液をろ過して、生成物の粗生成物を得た。粗生成物をHPLCにより分離して、WX297を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.22(s,1H),9.60(br t,J=5.73Hz,1H),8.41(d,J=1.98Hz,1H),8.22(br d,J=8.82Hz,1H),8.11(d,J=8.38Hz,1H),7.92(s,1H),7.78−7.86(m,2H),7.56−7.62(m,1H),7.13(dd,J=1.54,3.53Hz,2H),6.52(t,J=3.31Hz,1H),4.68(br d,J=5.51Hz,2H),3.22(s,6H)。
予め乾燥した50mlの一口瓶にWX297−2(850.83mg,3.42mmol)及び水(1.5mL)、DME(5mL)を加え、その後反応系にK2CO3(1.18g,8.55mmol)及びWX298−1(502.63mg,3.42mmol)を加え、最後に窒素雰囲気下で、Pd(dppf)Cl2(250.30mg,342.07μmol)を加え、当該反応系を100℃で12時間攪拌して反応させた。反応液に水(5mL)を加えてクエンチした後、水相を酢酸エチル抽出し(3×10mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、溶剤を除去して、生成物の粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりWX298−2(0.8g,2.54mmol)を得た。
化合物WX298−3の合成は、実施例64におけるステップ3のWX297−5の合成を参照した。
化合物WX298の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.21(s,1H),9.55(br t,J=5.62Hz,1H),8.11(d,J=8.38Hz,1H),8.06(d,J=8.38Hz,2H),7.90−7.94(m,4H),7.81(d,J=8.38Hz,1H),7.59(dd,J=1.65,2.98Hz,1H),7.13(dd,J=1.54,3.53Hz,1H),6.52(t,J=3.31Hz,1H),4.72(d,J=5.73Hz,2H)。
化合物WX299の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.22(s,1H),8.78(br t,J=5.3Hz,1H),8.10(d,J=8.3Hz,1H),7.88(d,J=1.1Hz,1H),7.79(dd,J=1.4,8.4Hz,1H),7.61(dd,J=1.7,3.1Hz,1H),7.25(dd,J=5.7,8.5Hz,2H),7.15(dd,J=1.7,3.6Hz,1H),7.13−7.06(m,2H),6.54(t,J=3.4Hz,1H),3.29−3.23(m,2H),2.61(br t,J=7.7Hz,2H),1.80(q,J=7.3Hz,2H)。
化合物WX300の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.22(s,1H),8.85(br t,J=5.4Hz,1H),8.10(d,J=8.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.61(dd,J=1.7,2.8Hz,1H),7.34−7.28(m,2H),7.27−7.23(m,1H),7.19(d,J=7.3Hz,1H),7.15(dd,J=1.5,3.5Hz,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),3.55−3.46(m,2H),2.85(t,J=7.2Hz,2H)。
化合物WX301の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.23(s,1H),8.83(br t,J=5.3Hz,1H),8.10(d,J=8.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.61(br d,J=1.1Hz,1H),7.36−7.30(m,2H),7.29−7.23(m,2H),7.17−7.12(m,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),3.49(q,J=6.6Hz,2H),2.83(br t,J=7.1Hz,2H)。
化合物WX305の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.12(s,1H),8.79(t,J=5.4Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.23(dd,J=5.7,8.6Hz,2H),7.07(t,J=8.9Hz,2H),6.97(d,J=1.3Hz,1H),3.45(q,J=6.8Hz,2H),2.80(t,J=7.2Hz,2H),2.02(s,3H)。
化合物WX306の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.16(s,1H),9.38(t,J=5.8Hz,1H),8.56(d,J=1.8Hz,1H),8.47(dd,J=1.5,4.8Hz,1H),8.10(d,J=8.3Hz,1H),7.91(d,J=1.4Hz,1H),7.83(dd,J=1.6,8.3Hz,1H),7.72(d,J=7.3Hz,1H),7.43−7.34(m,2H),7.01(d,J=1.8Hz,1H),4.51(d,J=5.8Hz,2H),2.5(s,3H)。
化合物WX308の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.15(s,1H),9.56(s,1H),8.14−8.03(m,3H),7.97−7.90(m,4H),7.81(d,J=7.3Hz,1H),7.39(s,1H),7.01(s,1H),4.73(d,J=5.5Hz,2H),2.05(s,3H)。
化合物WX309の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.14(s,1H),8.72(s,1H),8.07(d,J=8.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.00(s,1H),3.86(d,J=10.3Hz,1H),3.32−3.22(m,4H),2.05(s,3H),1.74(s,1H),1.66−1.53(m,3H),1.43(s,3H),1.24−1.13(m,1H)。
化合物WX311−2の合成は、参照フラグメント6におけるステップ1のBB−6−2の合成を参照した。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=8.49(s,1H),8.44(s,2H),7.70(d,J=1.8Hz,1H),7.11(d,J=1.8Hz,1H),4.03(s,3H),3.75(s,3H)。
化合物WX311−3の合成は、参照フラグメント6におけるステップ1のBB−6−3の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.28(d,J=2.0Hz,1H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),7.50(d,J=1.3Hz,1H),7.19−7.18(m,1H),7.16(dd,J=1.5,8.5Hz,1H),6.55(br s,2H),3.83(s,3H),3.67(s,3H)。
化合物WX311−4の合成は、参照フラグメント6におけるステップ1のBB−6−4の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.44(s,1H),8.16(d,J=8.3Hz,1H),8.04(d,J=1.3Hz,1H),7.94(dd,J=1.5,8.3Hz,1H),7.88(d,J=2.0Hz,1H),7.25(d,J=1.8Hz,1H),3.91(s,3H)
WX311−4(300mg,778.84μmol,1eq)をジオキサン(5.0mL)に溶解し、また6Mの希塩酸(5.0mL)を加え、反応を50℃で48時間攪拌した。減圧濃縮し、抽出し、有機相を収集して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、WX311−5を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.47(s,1H),8.33−8.07(m,2H),8.06−7.98(m,2H),7.85(s,1H),7.22(s,1H)。
化合物WX311の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.34(s,1H),8.76(t,J=5.5Hz,1H),8.07(d,J=8.2Hz,1H),7.83(dd,J=1.7,6.5Hz,2H),7.77(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.19(d,J=1.8Hz,1H),3.78−3.68(m,2H),3.55(dt,J=6.4,7.9Hz,1H),3.29−3.23(m,2H),1.97−1.88(m,1H),1.82−1.73(m,2H),1.66(q,J=7.1Hz,2H),1.45−1.30(m,1H)。
化合物WX312の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.38(s,1H),8.75(br t,J=5.5Hz,1H),8.11(d,J=8.3Hz,1H),7.87(dd,J=1.6,4.0Hz,2H),7.81(dd,J=1.4,8.3Hz,1H),7.23(d,J=1.9Hz,1H),3.90−3.83(m,1H),3.33−3.23(m,4H),1.75(br d,J=3.6Hz,1H),1.66−1.56(m,3H),1.47−1.46(m,1H),1.44(br s,2H),1.24−1.13(m,1H)。
乾燥した水素化瓶に化合物BB−5(100mg,289.73μmol)、化合物WX143−1(65.90mg,434.60μmol)、Pd(dppf)Cl2(21.20mg,28.97μmol)、Et3N(73.29mg,724.33μmol,100.82μL)及びDMF(5mL)を加え、COで3回置換し、50psiに加圧し、80℃のオイルバスで16時間攪拌した。400mgのパラジウム抜きシリカゲルを加えて、25℃で12時間攪拌し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。前記濃縮した後のろ液をPrep−HPLCにより精製して、ラセミを得た。ラセミをSFCにより分離して、WX221及びWX222。化合物WX221:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.83−8.76(m,1H),8.10(d,J=8.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.73(br s,1H),7.15(d,J=1.9Hz,1H),3.83−3.70(m,2H),3.66−3.54(m,1H),3.32−3.25(m,2H),2.03−1.91(m,1H),1.80(dd,J=6.9,14.2Hz,2H),1.69(m,2H),1.47−1.35(m,1H);
WX200(1g,2.05mmol)をHCl/EtOAc(50mL)に加え、反応を20℃で2時間攪拌した。反応液をろ過し、フィルターケーキを収集して、WX279−1を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.21(s,1H),8.90(br s,2H),8.66−8.53(m,1H),8.10(d,J=8.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.82(br d,J=8.2Hz,1H),7.60(dd,J=1.8,2.9Hz,1H),7.14(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.53(t,J=3.3Hz,1H),3.17(br t,J=6.0Hz,2H),2.84−2.78(m,2H),1.79(br d,J=12.1Hz,5H),1.36(br d,J=12.1Hz,3H)。
乾燥した一口瓶にWX279−1(100mg,235.35μmol)、塩化ピバロイル(31.22mg,258.89μmol,31.85μL)及びDCM(2mL)を加え、その後TEA(47.63mg,470.70μmol,65.52μL)を加え、窒素で3回置換し、反応を20℃に置き、12時間攪拌した。反応液をろ過して、粗生成物を得て、粗生成物をHPLCにより分離してWX279を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.21(s,1H),8.81(br t,J=5.5Hz,1H),8.10(d,J=8.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.79(d,J=8.3Hz,1H),7.62(dd,J=1.8,3.0Hz,1H),7.15(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.54(t,J=3.4Hz,1H),4.25(br d,J=12.8Hz,2H),3.16(br t,J=6.2Hz,2H),2.74(br t,J=12.4Hz,2H),1.81(br s,1H),1.69(br d,J=12.9Hz,2H),1.17(s,9H),1.10−0.94(m,2H)。
予め乾燥した親指瓶にWX279−1(90mg,211.81μmol)及びDMF(1mL)を加え、またEt3N(32.15mg,317.72μmol,44.22μL)を加えて30分攪拌した後、反応系を0℃に冷却し、WX285−1(25.96mg,211.81μmol,29.40μL)を加え、反応液を窒素保護し、25℃に昇温させ、10時間攪拌して反応させた。反応液をろ過して、生成物の粗生成物を得、生成物の粗生成物をHPLCにより分離して、WX285を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.21(s,1H),8.80(br t,J=5.5Hz,1H),8.10(d,J=8.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.83−7.75(m,1H),7.62(dd,J=1.7,2.9Hz,1H),7.15(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),4.74(dt,J=6.3,12.5Hz,1H),3.95(d,J=11.4Hz,2H),3.15(t,J=6.1Hz,2H),2.69(d,J=17.7Hz,2H),1.78−1.62(m,3H),1.16(d,J=6.3Hz,6H),1.10−1.09(m,1H),1.10−0.98(m,1H)。
化合物WX286の合成は、実施例77におけるステップ1のWX285の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.21(s,1H),8.82(s,1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.82(d,J=8.2Hz,1H),7.62(br s,1H),7.41−7.34(m,2H),7.20(s,1H),7.15(dd,J=1.7,3.4Hz,1H),7.10(d,J=7.7Hz,2H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),4.20−3.97(m,2H),3.21(br t,J=6.0Hz,2H),3.06−2.78(m,2H),1.87−1.70(m,3H),1.21(br d,J=16.3Hz,2H)。
化合物WX287の合成は、実施例76におけるステップ2のWX279の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.21(s,1H),8.80(br t,J=5.6Hz,1H),8.10(d,J=8.2Hz,1H),7.87(d,J=1.1Hz,1H),7.79(dd,J=1.4,8.3Hz,1H),7.61(dd,J=1.8,3.0Hz,1H),7.15(dd,J=1.7,3.6Hz,1H),6.54(t,J=3.4Hz,1H),4.38(br d,J=12.3Hz,1H),3.91−3.82(m,1H),3.22−3.08(m,2H),2.94(br t,J=11.7Hz,1H),2.20−2.11(m,2H),1.95(dt,J=6.7,13.4Hz,1H),1.83−1.62(m,3H),1.10−0.91(m,2H),0.91−0.83(m,7H)。
エチレングリコール(10g,161.11mmol,9.01mL)、WX321−1(36.77g,322.23mmol)をDCM(350mL)に溶解し、0℃の条件下で、BF3.Et2O(345.29mg,2.43mmol,300.25μL)をゆっくり滴下し、反応を0℃で2時間攪拌し、その後25℃にゆっくり昇温させ、36時間攪拌した。減圧濃縮して、粗生成物WX321−3を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=4.24−4.18(m,4H),4.16(s,4H),3.78(s,4H),1.28(t,J=7.2Hz,6H)。
t−BuOLi(23.92g,298.83mmol,26.94mL)、WX321−3(35g,149.42mmol)をDMF(350mL)に溶解し、反応を90℃で12時間攪拌した。減圧濃縮し、粗生成物にEA(200mL)を加え、2MのHCl(100mL×2)で洗浄し、水で(50mL)洗浄し、EA層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物WX321−4を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=4.39−4.08(m,7H),3.92−3.85(m,1H),3.79−3.75(m,1H),1.34−1.28(m,3H)。
WX321−4(19g,100.97mmol)をHCl(120mL)に加え、反応を100℃で4時間攪拌した。反応液にEA(50mL×2)を加えて抽出し、EA層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物WX321−5を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=4.23(s,4H),3.96(s,4H)。
WX321−5(0.2g,1.72mmol)、WX321−6(570.90mg,1.89mmol)をDCM(5mL)に溶解し、反応を25℃で12時間攪拌した。減圧濃縮して、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、WX321−7を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム(CHLOROFORM−d)δ=5.29(tt,J=1.2,2.0Hz,1H),4.68−4.65(m,2H),4.36(d,J=0.7Hz,2H),3.86−3.79(m,4H)。
WX321−7(0.25g,1.80mmol)をMeOH(10mL)に溶解し、NH3.H2O(227.50mg,1.82mmol,0.25mL,28%の純度)、Raney−Ni(0.25g)を加え、反応を水素ガスで3回置換し、その後圧力を50psiに上げ、50℃で3時間反応させた。ろ過し、ろ液を減圧濃縮して。粗生成物WX321−8を直接に次のステップの反応に使用した。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=3.87(ddd,J=2.6,5.2,12.2Hz,2H),3.80−3.75(m,1H),3.82−3.66(m,4H),3.55(ddd,J=1.2,7.1,12.3Hz,2H),2.74−2.69(m,1H),2.63−2.57(m,1H),2.20−2.07(m,1H),1.69(br s,2H),1.48−1.35(m,2H)。
化合物WX321の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.19(s,1H),8.73(t,J=5.5Hz,1H),8.07(d,J=8.2Hz,1H),7.83(d,J=1.3Hz,1H),7.75(dd,J=1.5,8.2Hz,1H),7.58(dd,J=1.8,3.1Hz,1H),7.12(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.51(t,J=3.3Hz,1H),3.75(dd,J=5.0,12.2Hz,2H),3.65−3.53(m,4H),3.43(dd,J=6.8,12.3Hz,2H),3.26−3.20(m,2H),2.02−1.92(m,1H),1.43(q,J=7.1Hz,2H)。
WX322−1(0.2g,868.42μmol)をDCM(5mL)に溶解し、TEA(131.81mg,1.30mmol,181.31μL)を加え、0℃の条件下で、塩化アセチル(74.99mg,955.26μmol,68.17μL)をゆっくり滴下し、反応を0℃で1.5時間攪拌した。反応系にDCM(30mL)を加え、水で洗浄(20mL×2)し、DCM層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮して、WX322−2を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=4.84(br s,1H),4.41(br dd,J=2.1,13.1Hz,1H),3.96−3.89(m,1H),3.69−3.38(m,3H),3.35−3.17(m,3H),3.04−2.90(m,1H),2.76(br s,1H),2.47(dd,J=10.6,13.2Hz,1H),2.10(s,3H),1.74−1.57(m,2H),1.45(s,9H),1.32(s,1H)。
WX322−2(0.2g,734.37μmol)をHCl/EtOAc(10mL)に溶解し、反応を25℃で12時間攪拌した。減圧濃縮して、WX322−3を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.08(br d,J=19.2Hz,3H),4.20−4.09(m,1H),3.81(dd,J=2.6,11.5Hz,1H),3.75−3.61(m,1H),3.44(br dd,J=2.3,11.8Hz,2H),3.18−2.99(m,1H),2.92−2.79(m,3H),2.00(d,J=4.2Hz,3H),1.70(br dd,J=8.3,14.7Hz,2H)。
化合物WX322の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.21(d,J=3.5Hz,1H),8.78(br d,J=18.5Hz,1H),8.10(dd,J=3.6,8.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.61(dd,J=1.8,3.1Hz,1H),7.15(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.54(t,J=3.4Hz,1H),4.23−4.09(m,1H),3.83(dd,J=2.5,11.4Hz,1H),3.79−3.60(m,1H),3.38−3.27(m,3H),3.13(br s,1H),2.89−2.82(m,1H),2.68−2.61(m,1H),2.43−2.43(m,1H),2.44−2.31(m,1H),1.99(d,J=4.2Hz,3H),1.74−1.58(m,2H)。
WX322−1(0.2g,868.42μmol)をDCM(5mL)に溶解し、TEA(131.81mg,1.30mmol,181.31μL)を加え、0℃で、クロロギ酸メチル(90.27mg,955.26μmol,73.99μL)をゆっくり滴下し、反応を0℃で1.5時間攪拌した。反応系にDCM(30mL)を加え、水で洗浄(20mL×2)し、DCM層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮して、WX323−1を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=4.86(br s,1H),3.88(br d,J=9.7Hz,3H),3.71(s,3H),3.51(br s,2H),3.30(br d,J=6.6Hz,1H),3.26−3.17(m,1H),2.97(br s,1H),2.67(br s,1H),1.66−1.55(m,2H),1.44(s,9H)。
化合物WX323−2の合成は、実施例81におけるステップ2のWX22−2の合成を参照した。
化合物WX323の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.21(s,1H),8.75(t,J=5.4Hz,1H),8.10(d,J=8.2Hz,1H),7.86(d,J=1.5Hz,1H),7.78(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.61(dd,J=1.8,3.1Hz,1H),7.15(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),6.54(t,J=3.4Hz,1H),3.85−3.68(m,3H),3.59(s,3H),3.37(br dd,J=2.9,11.9Hz,5H),2.90(br s,1H),1.72−1.58(m,2H)。
化合物WX313及びWX315の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。
予め乾燥した20ミリリットルのマイクロ波反応管にWX318−1(1g,8.76mmol)、WX318−2(4.69g,13.47mmol)を加え、その後溶剤クロロベンゼン(10mL)を加えた。当該混合物を180℃で6時間マイクロで反応させた。減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより、WX318−3を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=4.87(s,1H),4.30−4.25(m,2H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),2.46−2.36(m,2H),1.91−1.77(m,6H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)。
WX318−3(2.5g,13.57mmol)をEtOAc(10mL)に溶解し、Pd/C(0.3g,5%の純度)を加えた。水素ガスで3回置換した後、40psiに加圧し、反応を25℃で16時間攪拌した。珪藻土を通してろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより、WX318−4を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=4.15(q,J=7.2Hz,2H),4.02−3.92(m,1H),3.88−3.77(m,1H),3.58(d,J=4.3,7.4,12.1Hz,1H),2.57−2.29(m,2H),1.87−1.50(m,8H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
乾燥した一口瓶に化合物WX318−4(700mg,3.76mmol,1eq)及びTHF(8mL)を加え、窒素で3回置換し、0℃に冷却し、LiAlH4(213.97mg,5.64mmol)を加え、その後0℃で2時間攪拌した。反応液に順次に水(0.21mL)、10%水酸化ナトリウム水溶液(0.63mL)をゆっくり加えて、水(0.21mL)でクエンチ反応させ、その後10mLの酢酸エチルを加え、10分間攪拌し、珪藻土を詰めた5穴漏斗でろ過し、ろ液を減圧濃縮して、WX318−5を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=3.95−3.84(m,1H),3.82−3.67(m,3H),3.62−3.49(m,1H),2.92(br s,1H),1.84−1.48(m,10H)。
乾燥した親指瓶に化合物WX318−5(480mg,3.33mmol)及びDCM(8mL)を加え、反応系の温度を0℃に冷却し、またMsCl(457.53mg,3.99mmol,309.14μL)及びEt3N(673.61mg,6.66mmol,926.57μL)を加え、20℃で1時間攪拌した。反応系に10mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び10mLジクロロメタンを加え、液体を分離し、有機相を水で洗浄(5mL)し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、WX318−6を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=4.44−4.35(m,1H),4.34−4.26(m,1H),3.90−3.80(m,1H),3.67−3.50(m,2H),3.01(s,3H),1.86−1.49(m,10H)。
乾燥した親指瓶に順次に化合物WX318−6(866mg,3.90mmol)、DMF(8mL)を加え、0℃に冷却し、その後NaN3(379.88mg,5.84mmol)を加え、20℃に昇温させ、16時間攪拌した。反応系に10ミリリットルの水を加え、酢酸エチルで抽出(15mL×2)し,有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄(10mL×3)し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、WX318−7を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=3.93−3.82(m,1H),3.60−3.52(m,2H),3.44−3.35(m,2H),1.76−1.49(m,10H)。
親指瓶に化合物WX318−7(150mg,886.40μmol)及びTHF(2mL)、H2O(0.4mL)を加え、反応系を0℃に冷却し、PPh3(348.74mg,1.33mmol)を加え、25℃に昇温させ、16時間攪拌した。反応液を直接に減圧濃縮して、白色の固体の粗生成物WX318−8を得、直接に次のステップの反応に使用した。
化合物WX318の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.22(s,1H),8.71(br t,J=5.5Hz,1H),8.10(d,J=8.3Hz,1H),7.86(d,J=1.4Hz,1H),7.78(dd,J=1.5,8.3Hz,1H),7.64−7.59(m,1H),7.15(dd,J=1.7,3.6Hz,1H),6.54(t,J=3.3Hz,1H),3.80−3.68(m,1H),3.53−3.40(m,2H),3.32−3.27(m,2H),1.78−1.68(m,1H),1.67−1.54(m,6H),1.52−1.34(m,3H)。
化合物WX326の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.24(s,1H),8.88(t,J=5.4Hz,1H),8.12(d,J=8.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.62(dd,J=1.6,3.0Hz,1H),7.15(dd,J=1.7,3.6Hz,1H),6.54(t,J=3.4Hz,1H),4.02(dd,J=3.0,12.8Hz,1H),3.80−3.64(m,2H),3.33(s,1H),2.98(d,J=12.8Hz,1H),2.90−2.71(m,4H),1.79−1.55(m,2H)。
化合物WX319及びWX320の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。
化合物WX328の合成は、実施例24におけるステップ1のWX189の合成を参照した。δ=11.23(br s,1H),8.83−8.76(m,1H),8.09(d,J=8.2Hz,1H),7.85(d,J=1.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.60(dd,J=1.6,3.0Hz,1H),7.12(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),3.74−3.36(m,7H),3.29(br s,1H),3.16(s,1H),2.97(s,2H),1.55(br d,J=7.0Hz,2H)。
BB−6(500mg,1.63mmol)、WX319−1(278.37mg,2.12mmol)、HBTU(928.62mg,2.45mmol)、TEA(495.55mg,4.90mmol,681.64μL)をDMF(5mL)に溶解し、反応を30℃で12時間攪拌した。減圧濃縮して,カラムクロマトグラフィーにより分離し、減圧濃縮し、SFCにより分離して、WX325及びWX329を得た。
BB−6(0.16g,522.37μmol,1eq)、WX339−1(102.98mg,574.61μmol)をDMF(1mL)に溶解し、HATU(297.93mg,783.56μmol)、DIEA(202.54mg,1.57mmol,272.96μL)を加え、反応を30℃で12時間攪拌した。反応液を水(20mL)に注ぎ、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル(20mL)に溶解し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、混合スピンした生成物を得、SFCにより分離して、WX339及びWX350を得た。化合物350:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.15(s,1H),8.88(t,J=5.5Hz,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.87(d,J=1.3Hz,1H),7.79(dd,J=1.3,8.4Hz,1H),7.39(s,1H),7.00(d,J=1.8Hz,1H),6.90−6.75(m,4H),4.32(dd,J=2.1,11.4Hz,1H),4.28−4.20(m,1H),3.91(dd,J=7.5,11.2Hz,1H),3.56−3.40(m,2H),2.05(s,3H),1.89−1.81(m,2H);
WX353−1(20g,98.03mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解し、トリエチルアミン(14.88g,147.04mmol,20.47mL)、DMAP(1.20g,9.80mmol)を加え、その後塩化フェニルスルホニル(19.05g,107.83mmol,13.80mL)を滴下し、反応を30℃で5時間攪拌した。反応液にDCM(100mL)を加え、2MのHCl(30mL×2)で洗浄し、有機相層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧して溶剤を除去して、WX353−2を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.08−8.02(m,3H),7.83−7.76(m,1H),7.72−7.66(m,2H),7.19(d,J=2.0Hz,1H),3.68(s,3H)。
WX353−2(10g,29.05mmol)をDMF(80mL)に溶解し、Pd(PPh3)4(1.68g,1.45mmol)、WX353−3(11.98g,37.77mmol,10.99mL)を加え、窒素で3回置換し、反応を100℃で24時間攪拌した。反応液にEA(100mL)、10gのフッ化セシウムの50mLH2O溶液を加え、6時間攪拌し、ろ過し、ろ液を水で洗浄(50mL×3)し、EA層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、WX353−4を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.04−7.94(m,3H),7.80−7.75(m,1H),7.71−7.63(m,2H),7.37(d,J=1.5Hz,1H),6.60(dd,J=11.0,17.6Hz,1H),5.72(d,J=17.6Hz,1H),5.21(d,J=11.2Hz,1H),3.67(s,3H)。
WX353−4(7.6g,26.09mmol)をMeOH(80mL)に溶解し、CH3ONa(2.82g,52.18mmol)を加え、反応を50℃で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、WX353−5を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=9.02(br s,1H),7.05−6.94(m,2H),6.57(dd,J=10.9,17.5Hz,1H),5.48(dd,J=1.1,17.6Hz,1H),5.06(dd,J=1.2,10.9Hz,1H),3.87(s,3H)。
0℃条件下で、WX353−5(3.6g,23.82mmol)のTHF(36mL)溶液にt−BuOK(1M,28.58mL)を滴下し、反応系の温度を30℃に昇温させ、30分間攪拌し、その後反応系の温度を0℃に冷却し、WX353−6(7.99g,28.58mmol)のTHF(36mL)溶液を加え、その後反応を30℃にゆっくり昇温させ、12時間攪拌した。減圧して溶剤を除去し、粗生成物にEA(100mL)を加え、飽和NH4Cl(50mL)を加えて洗浄し、水で洗浄(50mL×2)し、EA層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、WX353−7を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=8.45(s,1H),8.41−8.38(m,2H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.27(d,J=2.2Hz,1H),6.56(dd,J=10.9,17.5Hz,1H),5.59(d,J=17.6Hz,1H),5.27(d,J=11.5Hz,1H),4.01(s,3H),3.73(s,3H)。
WX353−7(3g,7.61mmol)をEtOAc(60mL)及びMeOH(60mL)に溶解し、Raney−Ni(1.5g)を加え、水素ガスで3回置換し、圧力を30psiに上げ、30℃で6時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、WX353−8を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J=0.9Hz,1H),7.33(d,J=8.6Hz,1H),6.98(d,J=2.0Hz,1H),5.28(br s,2H),3.91(s,3H),3.73(s,3H),2.49(q,J=7.6Hz,2H),1.25−1.19(m,1H),1.22(t,J=7.5Hz,2H)。
WX353−8(1g,2.73mmol)をDMSO(10mL)に加え、t−BuOK(459.39mg,4.09mmol)を加え、反応を30℃で0.5時間攪拌した。反応液にEA(100mL)を加え、飽和NH4Cl(30mL×2)で洗浄し、水で洗浄(30mL),EA層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮して、WX353−9を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=9.36(s,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),8.04(d,J=1.1Hz,1H),8.00−7.95(m,1H),7.27−7.25(m,1H),7.19(d,J=1.8Hz,1H),3.99(s,3H),2.52(q,J=7.5Hz,2H),1.22(t,J=7.5Hz,3H)。
WX353−8(0.35g,1.05mmol)をTHF(9mL)に溶解し、LiOH.H2O(43.93mg,1.05mmol)のH2O(3mL)溶液を加え、反応を30℃で12時間攪拌した。反応液にEA(100mL)を加え、水(50mL×2)で洗浄し、EA層を捨て、水層にEA(100mL)を加え、攪拌しながら、2MのHClをゆっくり加えて水相のpHを3〜4に調節し、液体を分離し、EA相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮して、WX353−9を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=13.70(br s,1H),11.22(s,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),8.01(d,J=1.3Hz,1H),7.89(dd,J=1.4,8.3Hz,1H),7.40(d,J=0.9Hz,1H),7.08(d,J=1.8Hz,1H),2.45(d,J=7.7Hz,2H),1.13(t,J=7.5Hz,3H)。
化合物WX352及びWX353の合成は、実施例89におけるステップ1の化合物WX339及びWX350の合成を参照した。
予め乾燥した100mLの三口フラスコにNaH(1.66g,41.62mmol,60%の純度)及びDMF(50mL)を加え、その後真空にし、窒素で3回置換し、0℃に冷却した後、WX356−1(5g,37.83mmol)のDMF(5mL)溶液を滴下し、温度を0〜5度に制御し、30分間攪拌し、溶液は白色の懸濁液に変わった。0℃に冷却し、ブロモプロペン(4.12g,34.05mmol)のDMF(5mL)溶液をゆっくり滴下し、温度を5℃を超えないように制御し、溶液の色は黄色の液体に変わった。滴下終了後、25℃に昇温指せ、12時間攪拌し、溶液の色は黄色に変わった。反応液を50mLのH2Oに注ぎ、クエンチ反応させ、50mLのEtOAcを加え、液体を分離し、2×50mLのEtOAcで水相を抽出し、有機相を併せて、20mLの飽和食塩水で併せた有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、有機相を濃縮して、WX356−2を得た。
予め乾燥した250mLの一口瓶に原料WX356−2(4.5g,26.13mmol)及び溶剤THF(60mL)を加え、その後LiBH4(1.14g,52.26mmol)をゆっくり滴下し、添加終了後、25℃で16時間攪拌した。反応液を倒入50mLのH2Oに注ぎ、クエンチ反応させ、50mLのEtOAcを加え、液体を分離し、2×50mLのEtOAcで水相を抽出し、有機相を併せて、20mLの飽和食塩水で併せた有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、水ポンプで有機相を濃縮して、WX356−3を得た。
予め乾燥した250ミリリットルのフラスコにWX356−3(3g,23.04mmol)及び溶剤MeCN(200mL)を加え、その後NaHCO3(5.81g,69.13mmol,2.69mL)及びI2(17.55g,69.13mmol,13.93mL)を加えた。当該反応を25℃で16時間攪拌した。反応液を100mLの水に注ぎ、クエンチ反応させ、200mLのEtOAcを加え、液体を分離し、2×200mLのEtOAcで水相を抽出し、有機相を併せて、100mLの飽和食塩水で併せた有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、水ポンプで有機相を濃縮して、WX356−4を得た。
乾燥した一口瓶にWX356−4(500mg,1.95mmol)及びDMSO(5mL)を加え、その後KCN(508.56mg,7.81mmol,334.58μL)及びNaI(585.34mg,3.91mmol)を加え、窒素で3回置換し、反応を100℃に置き、2時間攪拌した。20mL(水:酢酸エチル=1:1)を加え、4MのNaOH溶液で反応系のpHを12以上に調節し、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(5mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、WX356−5を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δ=3.79−3.72(m,1H),3.71−3.52(m,4H),2.52(dt,J=0.9,5.1Hz,2H),1.34(s,3H),1.14(s,3H)。
乾燥した一口瓶にWX356−5(300mg,1.93mmol)及びTHF(1mL)を加え、その後BH3.THF(1M,3.87mL)を加え、窒素で3回置換し、反応を70℃に置き、5時間攪拌した。10mLの水を加え、2Mの塩酸で反応系をpH=2に調節し、酢酸エチル(5mL×2)で水相を洗浄し、液体を分離し、水相をオイルポンプ減圧濃縮して、WX356−6を得た。1H NMR(400MHz,METHANOL−d4)δ=3.61−3.55(m,5H),3.12−3.06(m,2H),1.78−1.68(m,2H),1.31(s,3H),1.09(s,3H)。
乾燥した一口瓶にBB−6(521.74mg,1.70mmol)及びDMF(2mL)を加え、その後HATU(971.53mg,2.56mmol)及びDIPEA(550.37mg,4.26mmol,741.74μL)を加え、最後にWX356−6(400mg,2.04mmol,HCl)を加え、窒素で3回置換し、反応を28℃に置き、12時間攪拌した。反応液を有機相ニードルフィルターでろ過して、粗生成物を得た。粗生成物をラムクロマトグラフィーにより分離して、ラセミ生成物を得た。またSFCにより分離して、WX355及びWX356を得た。化合物355:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.17(s,1H),8.79(t,J=5.5Hz,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.85(d,J=1.3Hz,1H),7.77(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.81−7.72(m,1H),7.40(dd,J=1.1,1.8Hz,1H),7.01(d,J=1.8Hz,1H),3.52−3.37(m,5H),3.31−3.21(m,2H),2.05(s,3H),1.65−1.52(m,2H),1.21(s,3H);化合物356:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)(ピーク(Peak)2)δ=11.17(br s,1H),8.79(br t,J=5.3Hz,1H),8.08(d,J=8.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.77(d,J=8.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.01(d,J=1.3Hz,1H),3.53−3.38(m,5H),3.30−3.20(m,2H),2.05(s,3H),1.58(br d,J=5.3Hz,2H),1.21(s,3H),1.01(s,3H)。
化合物WX338の合成は、実施例89におけるステップ1の化合物WX339及びWX350の合成を参照した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=11.17(s,1H),8.76(t,J=5.4Hz,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.86(d,J=1.3Hz,1H),7.77(dd,J=1.5,8.2Hz,1H),7.37−7.34(m,1H),7.12(d,J=2.0Hz,1H),3.74−3.35(m,7H),3.16(dd,J=10.1,11.2Hz,1H),2.80(td,J=6.9,13.7Hz,1H),1.60−1.50(m,2H),1.15(d,J=6.8Hz,6H)。
1.実験の目的
リアルタイム定量qPCR試験(real time−qPCR)によりHepG2.2.15細胞内のHBV DNA含有量を検出し、化合物のEC50値を指標として、HBVに対する化合物の阻害作用を評価した。
2.1.細胞株:HepG2.2.15細胞
HepG2.2.15細胞培養培地(DMEM/F12,Invitrogen−11330057;10%血清,Invitrogen−10099141;100units/mlのペニシリン及び10μg/mlのストレプトマイシン,Invitrogen−15140122;1%の非必須アミノ酸,Invitrogen−11140076;2mMのL−グルタミン,Invitrogen−25030081;300μg/mlのジェネティシン,Invitrogen−10131027
トリプシン(Invitrogen−25300062)
DPBS(Hyclone−SH30028.01B)
DMSO(Sigma−D2650−100ML)
ハイスループットDNA精製キット(QIAamp 96 DNA Blood Kit,Qiagen−51162)
定量的クイックスタートユニバーサルプローブ試薬(FastStart Universal Probe Master,Roche−04914058001)
96ウェル細胞培養プレート(Corning−3599)
CO2インキュベーター(HERA−CELL−240)
光学シールフィルム(ABI−4311971)
定量PCR 96ウェルプレート(Applied Biosystems−4306737)
リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems−7500 real time PCR system)
3.1.HepG2.2.15細胞(4×104細胞/ウェル)96ウェルプレートに接種し、37℃、5%のCO2で一晩インキュベートした。
下流プライマー配列:GACAAACGGGCAACATACCTT
プローブ配列:5’+FAM+CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC+TAMRA−3’
3.8.1.阻害率の計算:% Inh.=[1−(サンプルにおけるDNAコピー数−1μM GLS4におけるDNAコピー数)/(DMSO対象におけるDNAコピー数−1μM GLS4におけるDNAコピー数)]×100。
B:100nM<EC50≦500nM;
C:500nM<EC50≦1000nM;
D:1000nM<EC50≦10000nM;
実験の目的:ヒト肝ミクロソームチトクロームP450アイソザイム(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP3A4)の活性に対する試験化合物の阻害作用を測定した。
実験の目的:ヒト及びCD−1マウス血漿中の試験化合物のタンパク質結合率の測定
Balb/cマウスにおける経口及び静脈注射WX325の薬物動態学的研究
WX325を5%DMSO/55%ポリエチレングリコール400/40%水溶液と混合し、ボルテックスして超音波処理して、1mg/mLのおおよその透明な溶液を製造し、微多孔膜を濾過して使用した。7〜10週齢のBalb/c雌マウスを選択し、候補化合物溶液を1mg/kgの用量で静脈注射した。WX325を10%ソルトール(solutol)(ポリエチレングリコール−15−ヒドロキシステアレート)水溶液と混合し、ボルテックスして超音波処理して、1mg/mLのおおよその透明な溶液を製造し、微多孔膜を濾過して使用した。7〜10週齢のBalb/c雌マウスを選択し、候補化合物溶液を10mg/kgの用量で経口投与した。
WX325を5%DMSO/55%ポリエチレングリコール400/40%水溶液と混合し、ボルテックスして超音波処理して、1mg/mLのおおよその透明な溶液を製造し、微多孔膜を濾過して使用した。7〜10週齢のSD雄性ラットを選択し、1mg/kgの用量で候補化合物溶液を静脈注射した。
WX325を5%DMSO/55%ポリエチレングリコール400/40%水溶液と混合し、ボルテックスして超音波処理して、1mg/mLのおおよその透明な溶液を製造し、微多孔膜を濾過して使用した。約10kgの雄ビーグルイヌを選択し、候補化合物溶液を1mg/kgの用量で静脈内投与した。
AAV/HBVモデル
Claims (18)
- 式(I)で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
L1は、単結合及び−C1−6アルキル基(alkyl group)−から選択され、
R1は、H、Cl、F、Br、Iから選択され、あるいは選択的に1、2または3個のRで置換されたC1−3アルキル基から選択され、
R2は、選択的に1、2または3個のRで置換されたC1−3ヘテロアルキル基(heteroalkyl group)、4〜8員のヘテロシクロアルキル基(heterocycloalkyl group)、5〜10員のヘテロアリール基(heteroaryl group)、4〜8員の部分不飽和ヘテロシクリル基(heterocyclyl group)、フェニル基(phenyl group)、C1−3アルキル基、C3−8シクロアルキル基(cycloalkyl group)、4〜8員のヘテロシクロアルキル基−O−及び5〜10員のヘテロアリール基−O−から選択され、
R3は、H及びC1−3アルキル基から選択され、
Rは、それぞれ独立してH、Cl、F、Br、I、NH2、OH、CNから選択され、あるいは選択的に1、2または3個のR´で置換されたC1−6アルキル基、C1−6ヘテロアルキル基、フェニル基、フェニル基−O−C(=O)−及び5〜6員のヘテロアリール基から選択され、
R´は、それぞれ独立してCl、F、Br、I、NH2、CH3、CN及び−N(CH3)2から選択され、
前記C1−3ヘテロアルキル基、4〜8員のヘテロシクロアルキル基、5〜10員のヘテロアリール基、C1−6ヘテロアルキル基、5〜6員のヘテロアリール基、4〜8員の部分不飽和ヘテロシクリル基の「ヘテロ」は、それぞれ独立して−S−、−O−、−NH−、N、−C(=O)−、−O−C(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)−、−NH−C(=O)−、−NH−C(=O)−O−から選択され、
以上のいずれの場合において、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して1、2、3または4から選択される。] - R2は、選択的に1、2または3個のRで置換されたC1−3アルコキシ基(alkoxy group)、テトラヒドロフラニル基(tetrahydrofuranyl group)、チアゾリル基(thiazolyl group)、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン基(3−azabicyclo[3.1.0]hexane group)、ピリジル基、ベンズイミダゾリル基(benzimidazolyl group)、チエニル基(hienyl group)、ピラゾリル基(pyrazolyl group)、ベンゾチアゾリル基(benzothiazolyl group)、イミダゾ[1,2−a]ピリジル(imidazo[1,2−a]pyridyl)、メチル基、C1−3アルキルチオ基(alkylthio group)、C1−3アルキル基−S(=O)2−、シクロペンチル基(cyclopentyl group)、フェニル基、アゼチジン基(azetidine group)、ピペリジニル基(piperidinyl group)、ピロリジニル基(pyrrolidinyl group)、オキサゾリル基(oxazolyl group)、ピロリジン−2−オン基(pyrrolidin−2−one group)、ピリジン−2(1H)−オン基(pyridine−2(1H)−one group)、シクロヘキサン基(cyclohexane group)、シクロプロパン基(cyclopropane group)、イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド基(isothiazolidine−1,1−dioxide group)、ピリミジニル基(pyrimidinyl group)、1,3,4−チアジアゾリル基(1,3,4−thiadiazolyl group)、オキサゾリジン−2−オン基(oxazolidin−2−one group)、テトラヒドロピラニル基(tetrahydropyranyl group)、シクロペンチル基−O−、ピリジル基−O−、シクロヘキサンオキシド基、1,4−ジオキサニル基(1,4−dioxanyl group)、1,4−ジオキソヘプチル基(1,4−dioxoheptyl group)、モルホリニル基(morpholinyl group)及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン基(2,3−dihydrobenzo[b][1,4]dioxine)から選択される請求項1乃至請求項4のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- R3は、H、CH3及び−CH2CH3から選択される請求項1乃至請求項4のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- 活性成分として治療有効量の請求項1乃至請求項15のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
- HBVに関連する疾患の治療において使用するための請求項1乃至請求項15のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- HBVに関連する疾患の治療において使用するための請求項16に記載の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710100309.1 | 2017-02-23 | ||
CN201710100309 | 2017-02-23 | ||
CN201710648155 | 2017-08-01 | ||
CN201710648155.X | 2017-08-01 | ||
CN201810008592 | 2018-01-04 | ||
CN201810008592.X | 2018-01-04 | ||
PCT/CN2018/075995 WO2018153285A1 (zh) | 2017-02-23 | 2018-02-09 | 三并环类化合物及其应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020508342A JP2020508342A (ja) | 2020-03-19 |
JP6764039B2 true JP6764039B2 (ja) | 2020-09-30 |
Family
ID=63253508
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019557752A Active JP6764039B2 (ja) | 2017-02-23 | 2018-02-09 | 三環式化合物及びその応用 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11053260B2 (ja) |
EP (1) | EP3587420B1 (ja) |
JP (1) | JP6764039B2 (ja) |
KR (1) | KR102085497B1 (ja) |
CN (1) | CN109071544B (ja) |
AU (1) | AU2018223435B2 (ja) |
BR (1) | BR112019017603A2 (ja) |
CA (1) | CA3054324C (ja) |
DK (1) | DK3587420T3 (ja) |
ES (1) | ES2874656T3 (ja) |
HU (1) | HUE054822T2 (ja) |
IL (1) | IL268827A (ja) |
LT (1) | LT3587420T (ja) |
MX (1) | MX2019010042A (ja) |
MY (1) | MY175445A (ja) |
PH (1) | PH12019501955A1 (ja) |
PL (1) | PL3587420T3 (ja) |
PT (1) | PT3587420T (ja) |
RS (1) | RS61913B1 (ja) |
SG (1) | SG11201907725SA (ja) |
SI (1) | SI3587420T1 (ja) |
WO (1) | WO2018153285A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201906135B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7118354B2 (ja) | 2018-08-23 | 2022-08-16 | 福建▲広▼生中霖生物科技有限公司 | 三環式化合物の結晶形及びその使用 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20210052603A1 (en) * | 2018-05-03 | 2021-02-25 | Emory University | Modulators of orphan nuclear receptors for nash and other metabolic disorders |
CN110172068A (zh) * | 2019-06-05 | 2019-08-27 | 河南龙湖生物技术有限公司 | 具有抗肿瘤活性的苯并噻唑类化合物及其制备方法和应用 |
WO2021027566A1 (zh) * | 2019-08-15 | 2021-02-18 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 氧氮杂卓类化合物的制备方法 |
CN115702152A (zh) * | 2020-04-22 | 2023-02-14 | 南京明德新药研发有限公司 | 内磺酰胺衍生物及其应用 |
EP4151221A4 (en) * | 2020-05-15 | 2023-11-15 | Fujian Akeylink Biotechnology Co., Ltd. | COMBINATION COMPRISING A TRICYCLIC COMPOUND AND ITS USE IN THE PREPARATION OF A DRUG FOR THE TREATMENT OF HBV |
CN114456099A (zh) * | 2022-02-21 | 2022-05-10 | 八叶草健康产业研究院(厦门)有限公司 | 一种4-氯吡咯-2-羧酸的制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL2159224T3 (pl) | 2007-06-18 | 2012-12-31 | Ruyuan Wei Xiang Tech Co Ltd | Tiazolilohydropirymidyny podstawione bromofenylem |
CN102060786A (zh) * | 2011-01-20 | 2011-05-18 | 天津大学 | 4-(取代-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢取代喹唑啉-2-酮类化合物及其制备方法和应用 |
BR112015025052A2 (pt) | 2013-04-03 | 2021-07-06 | Janssen Sciences Ireland Uc | derivados de n-fenil-carboxamida e o seu uso como medicamentos para o tratamento da hepatite b |
KR20160127714A (ko) | 2013-11-14 | 2016-11-04 | 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 아제판 유도체 및 b형 간염 감염의 치료 방법 |
RS59430B1 (sr) * | 2014-03-13 | 2019-11-29 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Alosterni modulatori proteina jezgra hepatitisa b |
RU2016146365A (ru) | 2014-05-13 | 2018-06-19 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые дигидрохинолизиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b |
TW201720802A (zh) * | 2015-09-15 | 2017-06-16 | 艾森伯利生物科學公司 | B型肝炎核心蛋白質調節劑 |
EP3366684B1 (en) | 2015-10-23 | 2020-09-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
AU2017326356A1 (en) * | 2016-09-15 | 2019-04-11 | Assembly Biosciences, Inc. | Hepatitis B core protein modulators |
-
2018
- 2018-02-09 LT LTEP18757445.4T patent/LT3587420T/lt unknown
- 2018-02-09 CN CN201880001646.8A patent/CN109071544B/zh active Active
- 2018-02-09 PT PT187574454T patent/PT3587420T/pt unknown
- 2018-02-09 ES ES18757445T patent/ES2874656T3/es active Active
- 2018-02-09 WO PCT/CN2018/075995 patent/WO2018153285A1/zh unknown
- 2018-02-09 DK DK18757445.4T patent/DK3587420T3/da active
- 2018-02-09 HU HUE18757445A patent/HUE054822T2/hu unknown
- 2018-02-09 AU AU2018223435A patent/AU2018223435B2/en active Active
- 2018-02-09 BR BR112019017603-9A patent/BR112019017603A2/pt active Search and Examination
- 2018-02-09 US US16/488,244 patent/US11053260B2/en active Active
- 2018-02-09 CA CA3054324A patent/CA3054324C/en active Active
- 2018-02-09 JP JP2019557752A patent/JP6764039B2/ja active Active
- 2018-02-09 SG SG11201907725SA patent/SG11201907725SA/en unknown
- 2018-02-09 SI SI201830287T patent/SI3587420T1/sl unknown
- 2018-02-09 KR KR1020197027723A patent/KR102085497B1/ko active IP Right Grant
- 2018-02-09 EP EP18757445.4A patent/EP3587420B1/en active Active
- 2018-02-09 PL PL18757445T patent/PL3587420T3/pl unknown
- 2018-02-09 MY MYPI2019004841A patent/MY175445A/en unknown
- 2018-02-09 RS RS20210671A patent/RS61913B1/sr unknown
- 2018-02-09 MX MX2019010042A patent/MX2019010042A/es unknown
-
2019
- 2019-08-21 IL IL26882719A patent/IL268827A/en active IP Right Grant
- 2019-08-23 PH PH12019501955A patent/PH12019501955A1/en unknown
- 2019-09-17 ZA ZA2019/06135A patent/ZA201906135B/en unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7118354B2 (ja) | 2018-08-23 | 2022-08-16 | 福建▲広▼生中霖生物科技有限公司 | 三環式化合物の結晶形及びその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUE054822T2 (hu) | 2021-10-28 |
CN109071544A (zh) | 2018-12-21 |
CA3054324A1 (en) | 2018-08-30 |
PH12019501955A1 (en) | 2020-07-06 |
KR20190120300A (ko) | 2019-10-23 |
MY175445A (en) | 2020-06-29 |
MX2019010042A (es) | 2020-01-13 |
SI3587420T1 (sl) | 2021-09-30 |
EP3587420B1 (en) | 2021-03-31 |
IL268827A (en) | 2019-11-03 |
EP3587420A4 (en) | 2020-02-19 |
PL3587420T3 (pl) | 2021-10-11 |
LT3587420T (lt) | 2021-07-12 |
ES2874656T3 (es) | 2021-11-05 |
ZA201906135B (en) | 2021-04-28 |
RS61913B1 (sr) | 2021-06-30 |
WO2018153285A1 (zh) | 2018-08-30 |
PT3587420T (pt) | 2021-06-04 |
AU2018223435B2 (en) | 2020-12-24 |
DK3587420T3 (da) | 2021-06-07 |
KR102085497B1 (ko) | 2020-03-05 |
BR112019017603A2 (pt) | 2020-03-24 |
CN109071544B (zh) | 2020-03-17 |
EP3587420A1 (en) | 2020-01-01 |
SG11201907725SA (en) | 2019-09-27 |
AU2018223435A1 (en) | 2019-10-10 |
US20200247819A1 (en) | 2020-08-06 |
CA3054324C (en) | 2020-12-01 |
US11053260B2 (en) | 2021-07-06 |
JP2020508342A (ja) | 2020-03-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6764039B2 (ja) | 三環式化合物及びその応用 | |
CN107922349B (zh) | 作为fgfr和vegfr抑制剂的乙烯基化合物 | |
EP1819332B1 (en) | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amides | |
KR20160127761A (ko) | C형 간염 바이러스 억제제 및 약품 제조에서의 이의 용도 | |
TWI737763B (zh) | 製備4-烷氧基-3-(醯基或烷基)氧基吡啶醯胺之方法 | |
EP3115362B1 (en) | Piperidine derivatives as orexin receptor antagonist | |
WO2018192493A1 (zh) | 作为pcsk9抑制剂的哌啶类化合物 | |
KR20200131241A (ko) | 2종의 4-{[(2s)-2-{4-[5-클로로-2-(1h-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2h)-일}부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 유도체의 제조 방법 | |
JP7237010B2 (ja) | Hdac6選択的阻害剤およびその製造方法と使用 | |
SK7602002A3 (en) | Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis | |
JP7083836B2 (ja) | アゼチジン誘導体 | |
JP7050054B2 (ja) | Pde4阻害剤としての縮合環系化合物 | |
JP2022513151A (ja) | 重水素化大環状化合物の調製方法 | |
CN111606970A (zh) | 一种1,5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物及其制备方法和应用 | |
CN111253402B (zh) | 一种trk激酶抑制剂化合物的中间体化合物及制备方法 | |
TWI706950B (zh) | 二氮雜-苯並熒蒽類化合物 | |
WO2018001332A1 (zh) | 具有突变型异柠檬酸脱氢酶抑制活性的化合物、其制备方法及用途 | |
WO2022107755A1 (ja) | 新規アクリジニウム塩およびその製造方法 | |
EA038176B1 (ru) | Производные пирроло-[1,2,5]бензотиадиазепина и их применение для лечения заболевания, вызванного вирусом гепатита в | |
CN112851671B (zh) | 一种4-取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物及其制备方法和应用 | |
US20220227766A1 (en) | Preparation method for (r)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid, derivatives thereof and levo-praziquantel | |
CN111269211B (zh) | 一种苯并噻吩衍生物的制备方法 | |
WO2017186147A1 (zh) | 作为新型二价iap拮抗剂的苯并咪唑联吲哚化合物 | |
CN114195748A (zh) | 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的制备方法 | |
CN113185442A (zh) | 一种普拉西坦水合物晶体及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191023 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20191023 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20200109 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200121 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200421 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200616 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200721 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200901 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200910 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6764039 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |