WO2018192493A1 - 作为pcsk9抑制剂的哌啶类化合物 - Google Patents

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WO2018192493A1
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吴成德
颜杰
许文杰
于涛
李宁
陈曙辉
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深圳信立泰药业股份有限公司
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    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Definitions

  • the present invention relates to a class of compounds having a PCSK9 inhibitor having a piperidine ring structure, and in particular to a compound of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Plasma low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels are closely related to the risk of cardiovascular disease, and the low-density lipoprotein receptor (LDL-R) expressed on the surface of liver cells is the primary factor determining LDL-C levels.
  • PCSK9 in the blood can specifically bind to the LDL-R on the cell surface to form a complex and transport to the lysosome, which leads to accelerated degradation of LDL-R and elevated LDL-C levels.
  • a large number of basic research and clinical trial results show that exogenous interventions can inhibit the clearance of low-density lipoprotein (LDL) in plasma after inhibiting PCSK9 activity, resulting in good lipid-lowering effects. Therefore, PCSK9 inhibitors are likely to be a new generation of drugs for the treatment of dyslipidemia and related cardiovascular diseases.
  • WO2014170786 reports the compound PF-06446846 of the formula and its analogous compounds.
  • the present invention provides a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • T 1 is selected from N or CH;
  • T 2 is selected from CH or N;
  • T 3 is selected from CH or N;
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • R 1 is independently selected from halogen, OH, NH 2 , respectively, or independently selected from, optionally substituted by 1, 2 or 3 R: C 1-3 alkyl, C 1-3 heteroalkyl, C 3 -6 cycloalkyl, phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl;
  • R 1 two adjacent R 1 are joined together to form a 5- to 6-membered ring optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R 3 is selected from H, halogen, OH, NH 2 or, selected from: C 1-3 alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R 4 are each independently selected from H, OH, or independently selected from, optionally substituted by 1, 2 or 3 R: C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy;
  • R is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , NH(CH 3 ), N(CH 3 ) 2 , Me or
  • hetero of the C 1-3 heteroalkyl group, the 5- to 6-membered heterocycloalkyl group, and the 5- to 6-membered heterocyclic group are each independently selected from: -NH-, N, -O-, -S-;
  • the number of "hetero" atoms or groups of atoms is independently selected from 1, 2 or 3.
  • said R 1 are each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, NH 2 or independently selected from, optionally substituted by 1, 2 or 3 R: C 1- 3- alkyl, C 1-3 alkoxy.
  • said R 1 are each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, NH 2 or independently selected from the group consisting of 1, 2 or 3 R: Me, Et , Phenyl, pyridyl.
  • R 1 are independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , Me, Et,
  • the structural unit From:
  • the structural unit From:
  • the structural unit From:
  • the two adjacent R 1 are joined together to form a nitrogen-containing 5-membered ring, an oxygen-containing 5-membered ring or a benzene ring, optionally substituted by 1, 2 or 3 R.
  • R 3 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 or selected from the group consisting of: 1, 2 or 3 R: Me, Et.
  • R 3 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , Me, Et.
  • the structural unit From:
  • the structural unit From:
  • the structural unit From:
  • R 4 are each independently selected from H, OH, or independently selected from, optionally substituted by 1, 2 or 3 R: Me, Et,
  • R 4 are independently selected from the group consisting of: H, OH, Me,
  • R 1 is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, NH 2 or selected from the group consisting of 1, 2 or 3 R substituted: C 1-3 alkyl, C 1 -3 alkoxy, other variables are as defined above.
  • R 1 is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, NH 2 or selected from the group consisting of 1, 2 or 3 R: Me, Et, Phenyl, pyridyl, other variables are as defined above.
  • R 1 is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , Me, Et, Other variables are as defined above.
  • the two adjacent R 1 are joined together to form a nitrogen-substituted 5-membered ring, an oxygen-containing 5-membered ring or a benzene ring, optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • the variables are as defined above.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined above.
  • R 3 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 or selected from the group consisting of: 1, 2 or 3 R: Me, Et, other variables such as As defined above.
  • R 3 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , Me, Et, and other variables are as defined above.
  • the structural unit From:
  • R 4 are each independently selected from H, OH, or independently selected from, optionally substituted by 1, 2 or 3 R: Me, Et, Other variables are as defined above.
  • R 4 are independently selected from the group consisting of: H, OH, Me, Other variables are as defined above.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined above.
  • the above compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of
  • R 1 , R 3 and n are as defined above.
  • the compound of the formula (I) is selected from the following formulas (IA) and (IB) Substituents are as defined above.
  • the present invention also provides a compound of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the group consisting of:
  • the above compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of
  • the present invention also provides the use of the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for treating a PCSK9 receptor.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound of the invention prepared from a compound having a particular substituent found in the present invention and a relatively non-toxic acid or base.
  • a base addition salt can be obtained by contacting a neutral amount of such a compound with a sufficient amount of a base in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic ammonia or magnesium salts or similar salts.
  • an acid addition salt can be obtained by contacting a neutral form of such a compound with a sufficient amount of an acid in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, hydrogencarbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydroiodic acid, phosphorous acid, etc.; and an organic acid salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, Similar acids such as fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, and me
  • the salt is contacted with a base or acid in a conventional manner, and the parent compound is separated, thereby regenerating the neutral form of the compound.
  • the parent form of the compound differs from the form of its various salts by certain physical properties, such as differences in solubility in polar solvents.
  • a "pharmaceutically acceptable salt” is a derivative of a compound of the invention wherein the parent compound is modified by salt formation with an acid or with a base.
  • pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, inorganic or organic acid salts of bases such as amines, alkali metal or organic salts of acid groups such as carboxylic acids, and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts include the conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts of the parent compound, for example salts formed from non-toxic inorganic or organic acids.
  • non-toxic salts include, but are not limited to, those derived from inorganic acids and organic acids selected from the group consisting of 2-acetoxybenzoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, ascorbic acid, Benzenesulfonic acid, benzoic acid, hydrogen carbonate, carbonic acid, citric acid, edetic acid, ethane disulfonic acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, Hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydroiodic acid, hydroxynaphthoic acid, isethionic acid, lactic acid, lactobionic acid, dodecylsulfonic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, nitric acid, oxalic acid, double Hydronaphthoic acid, pantothenic acid, phenylace
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound containing an acid group or a base by conventional chemical methods.
  • such salts are prepared by reacting these compounds in water or an organic solvent or a mixture of the two via a free acid or base form with a stoichiometric amount of a suitable base or acid.
  • a nonaqueous medium such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile is preferred.
  • the compounds provided herein also exist in the form of prodrugs.
  • Prodrugs of the compounds described herein are readily chemically altered under physiological conditions to convert to the compounds of the invention.
  • prodrugs can be converted to the compounds of the invention by chemical or biochemical methods in an in vivo setting.
  • Certain compounds of the invention may exist in unsolvated or solvated forms, including hydrated forms.
  • the solvated forms are equivalent to the unsolvated forms and are included within the scope of the invention.
  • Certain compounds of the invention may have asymmetric carbon atoms (optical centers) or double bonds. Racemates, diastereomers, geometric isomers and individual isomers are included within the scope of the invention.
  • wedge-shaped dashed keys Represents the absolute configuration of a stereocenter, using wavy lines Indicates a wedge solid key Or wedge-shaped dotted key Straight solid key And straight dashed keys Indicates the relative configuration of the stereocenter.
  • the compounds described herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, they include the E and Z geometric isomers unless otherwise specified. Likewise, all tautomeric forms are included within the scope of the invention.
  • the compounds of the invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including the cis and trans isomers, the (-)- and (+)-p-enantiomers, the (R)- and (S)-enantiomers, and the diastereomeric a conformation, a (D)-isomer, a (L)-isomer, and a racemic mixture thereof, and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomeric enriched mixtures, all of which belong to It is within the scope of the invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in the substituents such as alkyl groups. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the invention.
  • optically active (R)- and (S)-isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If an enantiomer of a compound of the invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or by derivatization with a chiral auxiliary wherein the resulting mixture of diastereomers is separated and the auxiliary group cleaved to provide pure The desired enantiomer.
  • a diastereomeric salt is formed with a suitable optically active acid or base, followed by conventional methods well known in the art.
  • the diastereomers are resolved and the pure enantiomer is recovered.
  • the separation of enantiomers and diastereomers is generally accomplished by the use of chromatography using a chiral stationary phase, optionally in combination with chemical derivatization (eg, formation of an amino group from an amine). Formate).
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes on one or more of the atoms that make up the compound.
  • radiolabeled compounds can be used, such as tritium (3 H), iodine -125 (125 I) or C-14 (14 C). Alterations of all isotopic compositions of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the invention.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to any formulation carrier or vehicle that is capable of delivering an effective amount of the active substance of the present invention, does not interfere with the biological activity of the active substance, and has no toxic side effects to the host or patient.
  • Representative carriers include water, oil. , vegetables and minerals, cream bases, lotion bases, ointment bases, etc. These bases include suspending agents, tackifiers, transdermal enhancers and the like. Their formulations are well known to those skilled in the cosmetic or topical pharmaceutical arts. For additional information on vectors, reference is made to Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), the contents of which are hereby incorporated by reference.
  • excipient generally refers to the carrier, diluent and/or vehicle required to formulate an effective pharmaceutical composition.
  • the term "effective amount” or “therapeutically effective amount” with respect to a pharmaceutical or pharmacologically active agent refers to a sufficient amount of a drug or agent that is non-toxic but that achieves the desired effect.
  • the "effective amount" of an active substance in the composition means the amount required to achieve the desired effect when used in combination with another active substance in the composition.
  • the determination of the effective amount will vary from person to person, depending on the age and general condition of the recipient, and also on the particular active substance, and a suitable effective amount in a case can be determined by one skilled in the art based on routine experimentation.
  • active ingredient refers to a chemical entity that is effective in treating a target disorder, disease or condition.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by a substituent, and may include variants of heavy hydrogen and hydrogen, as long as the valence of the particular atom is normal and the substituted compound is stable. of.
  • Ketone substitution does not occur on the aryl group.
  • optionally substituted means that it may or may not be substituted, and unless otherwise specified, the kind and number of substituents may be arbitrary on the basis of chemically achievable.
  • any variable eg, R
  • its definition in each case is independent.
  • the group may optionally be substituted with at most two R, and each case has an independent option.
  • combinations of substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of one linking group is 0, such as -(CRR) 0 -, it indicates that the linking group is a single bond.
  • one of the variables When one of the variables is selected from a single bond, it means that the two groups to which it is attached are directly linked. For example, when L represents a single bond in A-L-Z, the structure is actually A-Z.
  • substituents When a substituent can be attached to more than one atom on a ring, the substituent can be bonded to any atom on the ring, for example, a structural unit. It is indicated that the substituent R can be substituted at any position on the cyclohexyl group or cyclohexadiene. When the listed substituents are not indicated by which atom is attached to the substituted group, such a substituent may be bonded through any atom thereof, for example, a pyridyl group as a substituent may be passed through any one of the pyridine rings. A carbon atom is attached to the substituted group.
  • the medium linking group L is -MW-, and at this time, -MW- can be connected in the same direction as the reading order from left to right to form ring A and ring B. It is also possible to connect the ring A and the ring B in a direction opposite to the reading order from left to right. Combinations of the linking groups, substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • hetero denotes a hetero atom or a hetero atomic group (ie, a radical containing a hetero atom), including atoms other than carbon (C) and hydrogen (H), and radicals containing such heteroatoms, including, for example, oxygen (O).
  • ring means substituted or unsubstituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocycloalkynyl, aryl or heteroaryl. So-called rings include single rings, interlocking rings, spiral rings, parallel rings or bridge rings. The number of atoms on the ring is generally defined as the number of elements of the ring. For example, “5 to 7-membered ring” means 5 to 7 atoms arranged around, preferably “5 to 6-membered ring”. Unless otherwise specified, the ring optionally contains from 1 to 3 heteroatoms.
  • 5- to 6-membered ring includes, for example, phenyl, pyridine, and piperidinyl; on the other hand, the term “5-6 membered heterocycloalkyl” includes pyridyl and piperidinyl, but does not include phenyl.
  • ring also includes ring systems containing at least one ring, each of which "ring” independently conforms to the above definition.
  • heterocycle or “heterocyclyl” means a stable monocyclic, bicyclic or tricyclic ring containing a hetero atom or a heteroatom group which may be saturated, partially unsaturated or unsaturated ( Aromatic) which comprise a carbon atom and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein any of the above heterocycles may be fused to a phenyl ring to form a bicyclic ring.
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S(O)p, p is 1 or 2).
  • the nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, wherein R is H or other substituents as already defined herein).
  • the heterocyclic ring can be attached to the side groups of any hetero atom or carbon atom to form a stable structure. If the resulting compound is stable, the heterocycles described herein can undergo substitutions at the carbon or nitrogen sites.
  • the nitrogen atom in the heterocycle is optionally quaternized.
  • a preferred embodiment is that when the total number of S and O atoms in the heterocycle exceeds 1, these heteroatoms are not adjacent to each other. Another preferred embodiment is that the total number of S and O atoms in the heterocycle does not exceed one.
  • aromatic heterocyclic group or "heteroaryl” as used herein means a stable 5, 6, or 7 membered monocyclic or bicyclic or aromatic ring of a 7, 8, 9 or 10 membered bicyclic heterocyclic group, It contains carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • the nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, wherein R is H or other substituents as already defined herein).
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S(O)p, p is 1 or 2).
  • bridged rings are also included in the definition of heterocycles.
  • a bridged ring is formed when one or more atoms (ie, C, O, N, or S) join two non-adjacent carbon or nitrogen atoms.
  • Preferred bridged rings include, but are not limited to, one carbon atom, two carbon atoms, one nitrogen atom, two nitrogen atoms, and one carbon-nitrogen group. It is worth noting that a bridge always converts a single ring into a three ring. In the bridged ring, a substituent on the ring can also be present on the bridge.
  • heterocyclic compounds include, but are not limited to, acridinyl, octanoyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzofuranylfuranyl, benzindenylphenyl, benzoxazolyl, benzimidin Oxazolinyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, 4aH-carbazolyl, Porphyrin, chroman, chromene, porphyrin-decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b] Tetrahydrofuranyl, furyl, furfuryl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-carbazolyl, nonenyl,
  • hydrocarbyl or its subordinate concept (such as alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, etc.), by itself or as part of another substituent, is meant to be straight-chain, branched or cyclic.
  • the hydrocarbon atom group or a combination thereof may be fully saturated (such as an alkyl group), a unit or a polyunsaturated (such as an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group), may be monosubstituted or polysubstituted, and may be monovalent (such as Methyl), divalent (such as methylene) or polyvalent (such as methine), may include divalent or polyvalent radicals with a specified number of carbon atoms (eg, C 1 -C 12 represents 1 to 12 carbons) , C 1-12 is selected from C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 and C 12 ; C 3-12 is selected from C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 and C 12 .).
  • C 1-12 is selected from C 1
  • Hydrocarbyl includes, but is not limited to, aliphatic hydrocarbyl groups including chain and cyclic, including but not limited to alkyl, alkenyl, alkynyl groups including, but not limited to, 6-12 members.
  • An aromatic hydrocarbon group such as benzene, naphthalene or the like.
  • hydrocarbyl means a straight or branched chain radical or a combination thereof, which may be fully saturated, unitary or polyunsaturated, and may include divalent and multivalent radicals.
  • saturated hydrocarbon radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, isobutyl, cyclohexyl, (cyclohexyl).
  • a homolog or isomer of a methyl group, a cyclopropylmethyl group, and an atomic group such as n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl.
  • the unsaturated hydrocarbon group has one or more double or triple bonds, and examples thereof include, but are not limited to, a vinyl group, a 2-propenyl group, a butenyl group, a crotyl group, a 2-isopentenyl group, and a 2-(butadienyl group). , 2,4-pentadienyl, 3-(1,4-pentadienyl), ethynyl, 1- and 3-propynyl, 3-butynyl, and higher homologs and isomers body.
  • heterohydrocarbyl or its subordinate concept (such as heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroaryl, etc.), by itself or in combination with another term, means a stable straight chain, branched chain. Or a cyclic hydrocarbon radical or a combination thereof having a number of carbon atoms and at least one heteroatom.
  • heteroalkyl by itself or in conjunction with another term refers to a stable straight chain, branched hydrocarbon radical or combination thereof, having a number of carbon atoms and at least one heteroatom.
  • the heteroatoms are selected from the group consisting of O, N, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen heteroatoms are optionally quaternized.
  • the hetero atom or heteroatom group may be located at any internal position of the heterohydrocarbyl group, including where the hydrocarbyl group is attached to the rest of the molecule, but the terms "alkoxy”, “alkylamino” and “alkylthio” (or thioalkoxy). By customary expression, those alkyl groups which are attached to the remainder of the molecule through an oxygen atom, an amino group or a sulfur atom, respectively.
  • Up to two heteroatoms may be consecutive, for example, -CH 2 -NH-OCH 3.
  • cycloalkyl refers to any heterocyclic alkynyl group, etc., by itself or in combination with other terms, denotes a cyclized “hydrocarbyl group” or “heterohydrocarbyl group”, respectively.
  • a hetero atom may occupy a position at which the hetero ring is attached to the rest of the molecule.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, cycloheptyl, and the like.
  • heterocyclic groups include 1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl), 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-morpholinyl, 3-morpholinyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrothiophen-2-yl, tetrahydrothiophen-3-yl, 1-piperazinyl and 2-piperazinyl.
  • alkyl is used to denote a straight or branched saturated hydrocarbon group, which may be monosubstituted (eg, -CH 2 F) or polysubstituted (eg, -CF 3 ), and may be monovalent (eg, Methyl), divalent (such as methylene) or polyvalent (such as methine).
  • alkyl group include methyl (Me), ethyl (Et), propyl (e.g., n-propyl and isopropyl), butyl (e.g., n-butyl, isobutyl, s-butyl). , t-butyl), pentyl (eg, n-pentyl, isopentyl, neopentyl) and the like.
  • alkenyl refers to an alkyl group having one or more carbon-carbon double bonds at any position of the chain, which may be mono- or poly-substituted, and may be monovalent, divalent or multivalent.
  • alkenyl group include a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group, a butadienyl group, a pentadienyl group, a hexadienyl group and the like.
  • alkynyl refers to an alkyl group having one or more carbon-carbon triple bonds at any position of the chain, which may be mono- or poly-substituted, and may be monovalent, divalent or multivalent.
  • alkynyl groups include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and the like.
  • a cycloalkyl group includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbon group, any carbon atom which is saturated, may be monosubstituted or polysubstituted, and may be monovalent, divalent or multivalent.
  • Examples of such cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, norbornyl, [2.2.2]bicyclooctane, [4.4.0]bicyclononane, and the like.
  • a cycloalkenyl group includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbon group which contains one or more unsaturated carbon-carbon double bonds at any position of the ring, and may be monosubstituted or polysubstituted, It can be one price, two price or multiple price.
  • Examples of such cycloalkenyl groups include, but are not limited to, cyclopentenyl, cyclohexenyl, and the like.
  • a cycloalkynyl group includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbon group which contains one or more carbon-carbon triple bonds at any position of the ring, which may be monosubstituted or polysubstituted, and may be one Price, price or price.
  • halo or “halogen”, by itself or as part of another substituent, denotes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • haloalkyl is intended to include both monohaloalkyl and polyhaloalkyl.
  • halo(C 1 -C 4 )alkyl is intended to include, but is not limited to, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 4-chlorobutyl, 3-bromopropyl, and the like. Wait.
  • examples of haloalkyl include, but are not limited to, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, and pentachloroethyl.
  • alkoxy represents attached through an oxygen bridge
  • C 1-6 alkoxy groups include C 1, C 2, C 3 , C 4, C 5 , and C 6 alkoxy groups.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy and S- Pentyloxy.
  • aryl denotes a polyunsaturated, aromatic hydrocarbon substituent which may be monosubstituted or polysubstituted, which may be monovalent, divalent or polyvalent, which may be monocyclic or polycyclic ( For example, 1 to 3 rings; at least one of which is aromatic), they are fused together or covalently linked.
  • heteroaryl refers to an aryl (or ring) containing one to four heteroatoms. In an illustrative example, the heteroatoms are selected from the group consisting of B, N, O, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen atom is optionally quaternized.
  • a heteroaryl group can be attached to the remainder of the molecule through a heteroatom.
  • aryl or heteroaryl groups include phenyl, naphthyl, biphenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, oxazolyl, phenyl-oxazolyl, isomerism Azyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, benzothiazolyl, indolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, quinolinyl, 1 -naphthyl, 2-naphthyl, 4-biphenylyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, pyrazinyl, 2-oxazolyl
  • aryl groups when used in conjunction with other terms (e.g., aryloxy, arylthio, aralkyl), include aryl and heteroaryl rings as defined above.
  • aralkyl is intended to include those radicals to which an aryl group is attached to an alkyl group (eg, benzyl, phenethyl, pyridylmethyl, and the like), including wherein the carbon atom (eg, methylene) has been, for example, oxygen.
  • alkyl groups substituted by an atom such as phenoxymethyl, 2-pyridyloxymethyl 3-(1-naphthyloxy)propyl and the like.
  • leaving group refers to a functional group or atom which may be substituted by another functional group or atom by a substitution reaction (for example, an affinity substitution reaction).
  • substituent groups include triflate; chlorine, bromine, iodine; sulfonate groups such as mesylate, tosylate, p-bromobenzenesulfonate, p-toluenesulfonic acid Esters and the like; acyloxy groups such as acetoxy, trifluoroacetoxy and the like.
  • protecting group includes, but is not limited to, "amino protecting group", “hydroxy protecting group” or “thiol protecting group”.
  • amino protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions at the amino nitrogen position.
  • Representative amino protecting groups include, but are not limited to, formyl; acyl, such as alkanoyl (e.g., acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl, e.g., tert-butoxycarbonyl (Boc) Arylmethoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); arylmethyl, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1, 1-di -(4'-methoxyphenyl)methyl; silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-
  • hydroxy protecting group refers to a protecting group suitable for use in preventing hydroxy side reactions.
  • Representative hydroxy protecting groups include, but are not limited to, alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups; acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl); arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (diphenylmethyl, DPM); silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyl Dimethylsilyl (TBS) and the like.
  • alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups
  • acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl)
  • arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-fluoreny
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments set forth below, combinations thereof with other chemical synthetic methods, and those well known to those skilled in the art. Equivalent alternatives, preferred embodiments include, but are not limited to, embodiments of the invention.
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • the present invention employs the following abbreviations: aq for water; HATU for O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate ; EDC stands for N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride; m-CPBA stands for 3-chloroperoxybenzoic acid; eq stands for equivalent; CDI stands for carbonyl II Imidazole; DCM stands for dichloromethane; THF stands for tetrahydrofuran; PE stands for petroleum ether; DIAD stands for diisopropyl azodicarboxylate; DMF stands for N,N-dimethylformamide; DMSO stands for dimethyl sulfoxide; Or EA stands for ethyl acetate; EtOH stands for ethanol; MeOH
  • WXBB-1-1 (10.00 g, 49.75 mmol, 1.00 eq.) was added to anhydrous dichloromethane (100.00 mL), then N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (4.85 g, 49.75 mmol) , 1.00 eq.) triethylamine (10.07 g, 99.50 mmol, 13.79 mL, 2.00 eq.), 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbonyldiimide hydrochloride (10.49 g, 54.73 mmol, 1.10 eq.) and 1-hydroxybenzotriazole (7.39 g, 54.73 mmol, 1.10 eq.), and the mixture was stirred at 20 ° C for 3 hours.
  • the compound WXBB-1-2 (2.00 g, 8.19 mmol, 1.00 eq.) was added to anhydrous tetrahydrofuran (20.00 mL) under a nitrogen atmosphere, and the resulting solution was cooled to -10 ° C, then (2-methyl propylene - 1-yl)magnesium bromide (0.5 M, 19.66 mL, 1.20 eq.). The mixture was warmed to 30 ° C and stirred for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to 0 ° C, and then a saturated aqueous solution of ammonium chloride (10 mL) was added, then water (50 mL), ethyl acetate (100 mL).
  • the compound WXBB-1-3 (4.20 g, 17.57 mmol, 1.00 eq.) was added to anhydrous dichloromethane (100 mL) under a nitrogen atmosphere, cooled to 0 ° C, and m-chloroperoxybenzoic acid (18.00 g, 83.46 mmol, 80% purity, 4.75 eq.), the mixture was stirred at 20 ° C for 20 h. After the reaction was completed, the reaction mixture was poured into a saturated sodium sulfite solution (100 mL), and the organic layer was washed with saturated sodium chloride solution (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered to afford compound WXBB-1-4 .
  • the compound WXBB-2-5 (200.00 mg, 857.56 ⁇ mol, 1.00 eq.) was added to anhydrous dichloromethane (10.00 mL), and oxalyl chloride (163.28 mg, 1.29 mmol, 112.61 ⁇ L, 1.50 eq. .., N,N-dimethylformamide (6.27 mg, 85.76 ⁇ mol, 6.60 ⁇ L, 0.10 eq.), stirred at 20 ° C for 1.5 h. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated to give a crude material, and the crude product was dissolved in toluene (5 mL). The compound WXBB-2 was obtained.
  • WXBB-3-1 (10.41 g, 51.96 mmol, 1.00 eq), sodium tert-butoxide (9.99) was added to a mixture of WXBB-3-2 (10.00 g, 51.96 mmol, 1.00 eq) in anhydrous toluene (150.00 mL). g, 103.92 mmol, 2.00 eq), ( ⁇ )-2,2'-bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (4.85 g, 7.79 mmol, 0.15 eq) and tris(dibenzylidene) Acetone) dipalladium (4.76 g, 5.20 mmol, 0.10 eq).
  • WXBB-3-1 (10.00 g, 49.93 mmol, 1.00 eq)
  • WX002-1 (8.59 g, 49.93 mmol, 5.58 mL, 1.00 eq)
  • sodium tert-butoxide (9.60 g, 99.86 mmol, 2.00 eq)
  • ⁇ )-2,2'-bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (4.66 g, 7.49 mmol, 0.15 eq) and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (4.57 g, 4.99 Methyl acetate (0.10 eq) was placed in toluene (20.00 mL) and was replaced with nitrogen three times.
  • WX003 250mg to send SFC separation (column: AD (250mm * 30mm, 5 ⁇ m); mobile phase: [0.1% NH 3 water - ETOH]; B%: 35% -35%, min) by chiral separation to obtain two compounds WX004 And WX005:
  • WXBB-3-1 (1.27 g, 6.33 mmol, 1.00 eq) and 2-bromopyridine (1.00 g, 6.33 mmol, 602.11 ⁇ L, 1.00 eq) were dissolved in toluene (20.00 mL) in a 50 mL single-neck round bottom flask.
  • WX006-1 (200.00 mg, 721.08 ⁇ mol, 1.00 eq) was dissolved in 2 mL of tetrahydrofuran, then lithium hexamethyldisilazide (1 M, 1.10 mL, 1.53 eq) was added and stirred for 0.5 hr. Further, a solution of WXBB-2 (199.62 mg, 793.19 ⁇ mol, 1.10 eq) in tetrahydrofuran (8 mL) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C for 20 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated. The crude product was purified by preparative thin layer chromatography (EtOAc:EtOAc:EtOAc: MS m/z: 493.2 [M+H] + .
  • WXBB-3-1 (1.16 g, 5.81 mmol, 1.00 eq) and 2-bromotoluene (994.00 mg, 5.81 mmol, 700.00 ⁇ L, 1.00 eq) were dissolved in toluene (20.00 mL) in a 50 mL single port under a nitrogen atmosphere.
  • tris(dibenzylideneacetone)dipalladium 532.00 mg, 581.00 ⁇ mol, 0.10 eq
  • 1,1'-binaphthyl-2,2'-bisdiphenylphosphine (542.66 mg, 871.50) was added.
  • WX008-1 (211.00mg, 682.01 ⁇ mol, 0.80eq) was added to anhydrous tetrahydrofuran (5.00mL) under nitrogen atmosphere, and bis(trimethylsilyl)amide lithium (1M, 682.00 ⁇ L, 0.80) was added at 0 °C. Eq), after stirring for 1 h, WXBB-2 (215.00 mg, 854.29 ⁇ mol, 1.00 eq) was added, and the mixture was warmed to 25 ° C and stirred for 18 h. After the reaction was completed, water (10 mL) was evaporated, evaporated, evaporated.
  • 2,3-Dichloropyridine (100.00 mg, 675.72 ⁇ mol, 1.00 eq), WX010-1 (148.87 mg, 743.29 ⁇ mol, 1.10 eq), sodium tert-butoxide (129.87 mg, 1.35 mmol, 2.00 eq).
  • ,1,1'-binaphthyl-2,2'-bisdiphenylphosphine (84.15 mg, 135.14 ⁇ mol, 0.20 eq) and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (61.88 mg, 67.57 ⁇ mol, 0.10 eq) Dissolved in toluene (5.00 mL) and stirred at 90 ° C for 12 hours.
  • WX010-2 (139.76 mg, 448.21 ⁇ mol, 0.80 eq) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (5.00 mL) under nitrogen atmosphere, bis(trimethylsilyl)amide lithium at 0 ° C (1M, 504.23 ⁇ L, 0.90 eq. ) was added to the reaction solution. The reaction solution was stirred at 0 ° C for 1 hour, and then WXBB-2 (141.00 mg, 560.26 ⁇ mol, 1.00 eq) was added to the reaction mixture at 0 °C. The reaction solution was stirred at 25 ° C for 12 hours.
  • WX010-3 (80.00 mg, 151.80 ⁇ mol, 1.00 eq) was dissolved in methanol (4.00 mL) then hydrogen chloride / methanol (4M, 2.00 mL). The reaction solution was stirred at 25 ° C for 1 hour under a nitrogen atmosphere. After the reaction was completed, the reaction solution was directly dried to give the desired product WX010.
  • WX011-1 (207.15 mg, 635.75 ⁇ mol, 0.80 eq) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (10.00 mL) under nitrogen atmosphere, bis(trimethylsilyl)amide lithium at 0 ° C (1M, 715.22 ⁇ L, 0.90 Eq) was added to the reaction solution.
  • the reaction solution was stirred at 0 ° C for 1 hour, and then WXBB-2 (200.00 mg, 794.69 ⁇ mol, 1.00 eq) was added to the reaction mixture at 0 °C.
  • the reaction solution was stirred at 25 ° C for 12 hours.
  • WX011-2 (110.00 mg, 203.31 ⁇ mol, 1.00 eq) was dissolved in methanol (4.00 mL), and hydrogen chloride / methanol solution (4M, 2.00 mL) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C for 1 hour. After the reaction was completed, the reaction solution was directly dried to give WX011.
  • reaction mixture was filtered through Celite to remove the palladium catalyst, and the filter cake was washed with ethyl acetate (10 ml), and the solvent was evaporated to dryness, ethyl acetate (30 ml), water (10 ml) The mixture was dried under reduced pressure.
  • EtOAc (EtOAc:EtOAc:EtOAc: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ ppm: 7.74 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.98 (br, s, 1H), 3.60-3.57 (m, 1H) ), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.84-1.82 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 2H) ), 1.49-1.43 (m, 1H), 1.33 (s, 9H).
  • WX012-1 (150.48 mg, 492.71 ⁇ mol, 0.80 eq) was dissolved in tetrahydrofuran (6.00 mL) under nitrogen atmosphere, and lithium bis(trimethylsilyl)amide (1M, 554.30 ⁇ L, 0.90 eq) was added dropwise in an ice bath. The reaction was carried out at 0 ° C for 1 hour, then WXBB-2 (155.00 mg, 615.89 ⁇ mol, 1.00 eq) was added, and the reaction mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. After the reaction was completed, water (10 mL) and ethyl acetate were added to the mixture.
  • WX013-1 (200.00 mg, 677.16 ⁇ mol, 0.80 eq) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (10.00 mL) under nitrogen atmosphere, bis(trimethylsilyl)amide lithium at 0 ° C (1M, 761.81 ⁇ L, 0.90 eq. ) was added dropwise to the reaction solution.
  • the reaction solution was stirred at 0 ° C for 1 hour, and then WXBB-2 (213.03 mg, 846.45 ⁇ mol, 1.00 eq) was added to the reaction mixture at 0 °.
  • the reaction solution was stirred at 25 ° C for 11 hours.
  • WX013-2 (110.00 mg, 215.45 ⁇ mol, 1.00 eq) was dissolved in methanol (4.00 mL), and then hydrogen chloride/methanol (4M, 4.00 mL). The reaction solution was stirred at 25 ° C for 1 hour. After the reaction was completed, the reaction solution was directly dried to give WX013.
  • Step 1 Synthesis of Compound WX014-2.
  • WX014-1 500.00 mg, 2.42 mmol, 1.00 eq
  • compound WXBB-3-1 533.51 mg, 2.66 mmol, 1.10 eq
  • toluene 25 ml
  • tris(dibenzylideneacetone) dipalladium 221.76 mg, 242.00 ⁇ mol, 0.10 eq
  • sodium tert-butoxide 349.08 mg, 3.63 mmol, 1.50 eq
  • binaphthyldiphenylphosphine 301.37 mg, 484.00 ⁇ mol, 0.20 eq
  • WX014-2 (150.18 mg, 460.92 ⁇ mol, 0.80 eq) was dissolved in tetrahydrofuran (6.00 mL), and lithium hexamethyldisilazide (1 1 M, 518.54 ⁇ L, 0.90 eq) was added dropwise in an ice bath, and the reaction was carried out at 0 ° C. After 1 hour, WXBB-2 (145.00 mg, 576.15 ⁇ mol, 1.00 eq) was added, and the reaction mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. After the reaction was completed, water (10 mL) and ethyl acetate (20 mL) were added to the mixture.
  • WX014-3 (100.00 mg, 184.83 ⁇ mol, 1.00 eq) was dissolved in methanol (2.00 mL), and then a hydrogen chloride-methanol solution (4M, 5.00 mL) was added and reacted at 25 ° C for 1 hour. After the reaction was completed, the reaction solution was directly dried to give WX014.
  • the crude product was dissolved in ethyl acetate (30 mL), water (30 mL) was added, and aqueous hydrochloric acid (2M) was added to adjust the pH to 1-2, and the liquid phase was added to solid sodium hydrogencarbonate to adjust the pH to 7-8.
  • the organic phase was washed with a saturated sodium chloride solution (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered and evaporated.
  • Potassium permanganate (9.46 g, 59.87 mmol, 1.03 eq) was added to a solution of WX016-1 (10.00 g, 58.13 mmol, 6.49 mL, 1.00 eq) in water (200.00 mL) at 15 ° C and stirred at 100 ° C After 1 hour, potassium permanganate (9.46 g, 59.87 mmol, 1.03 eq) was added and stirred for 15 h. Potassium permanganate (9.46 g, 59.87 mmol, 1.03 eq) was added and stirring was continued for 24 h.
  • borane tetrahydrofuran (1M, 80.00mL, 1.47eq) was added to a WX016-2 (11.00g, 54.45mmol, 1.00eq) in dry tetrahydrofuran (20.00 mL) solution of (0 deg.] C), the temperature was raised to Stir at 15 ° C for 16 h.
  • thionyl chloride (9.84g, 82.71mmol, 6.00mL, 15.55eq ) was added to a WX016-3 (1.00g, 5.32mmol, 1.00eq) in dry dichloromethane (20.00 mL) solution of Pyridine (50.00 ⁇ L) was added and stirred at 15 ° C for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with water (50 mL). Concentrated to obtain WX016-4.
  • WX016-5 (770.00 mg, 3.58 mmol, 1.00 eq)
  • WXBB-3-1 (717.00 mg, 3.58 mmol, 1.00 eq) was added to anhydrous toluene (20.00 mL) under N 2 atmosphere, and NaOBu-t was added.
  • BINAP 334.00 mg, 536.40 ⁇ mol, 0.15 eq
  • Pd 2 (dba) 3 (327.00 mg, 357.10 ⁇ mol, 0.10 eq)
  • the crude material was dissolved in water / ethyl acetate (1:1) (20 mL).
  • the crude product was purified by prep-TLC to afford WX016-6.
  • the crude product was purified by prep-HPLC (column: Kromasil 150*25mm*10 ⁇ m; mobile phase: [water (0.05% ammonium hydroxide v/v)-ACN]; B%: 35%-65%, 8 min) to obtain WX016.
  • WX017-2 (110.00 mg, 337.60 ⁇ mol, 0.80 eq) and anhydrous tetrahydrofuran (10.00 mL) were added to the previously dried reaction flask, and the mixture was purged with nitrogen three times. Lithium hexamethyldisilazide (1 M, 379.80 ⁇ L, 0.90 eq) was slowly added dropwise to the reaction mixture at 0 ° C, and the mixture was further stirred at 0 ° C for 1 hour. Then, WXBB-2 (106.20 mg, 422.00 ⁇ mol, 1.00 eq) was slowly added. After the addition was completed, the system was naturally heated to 25 ° C and stirred for 12 hours.
  • Step 1 Synthesis of Compound WX018-2.
  • MS: m/z 210.1[M+1].
  • Step 8 Synthesis of compound WX018-9.
  • reaction mixture was diluted with 10 mL of methanol and filtered, and the filter cake was washed with methanol (10 mL).
  • 10 mL of water was added to the crude product, and the pH of the aqueous phase was adjusted to 1-2 with 2M aqueous hydrochloric acid.
  • the pH of the aqueous phase was adjusted to 8 with EtOAc (EtOAc) (EtOAc (EtOAc) Get WX018-10.
  • the compound WX018-11 (25.00 mg, 45.65 ⁇ mol, 1.00 eq) was dissolved in anhydrous methanol (5.00 mL), and a hydrogen chloride-methanol solution (4M, 5.00 mL) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 1 hour. After completion, the reaction solution was directly dried to give a compound WX018.
  • Step 1 Synthesis of Compound WX019-2.
  • reaction solution was naturally cooled to room temperature, and then passed through a diatomaceous earth. Filtration with a five-hole funnel, the filter cake was washed with dichloromethane (20 mL). The filtrate was combined and concentrated under reduced pressure at 40 ° C using a water pump to obtain a crude product.
  • the crude product was diluted with 20 mL of ethyl acetate and 20 mL of water, and 2 M aqueous hydrochloric acid was dropped. Add to the above system to adjust the pH of the aqueous phase to 1-2, separate the liquid, and collect the aqueous phase after liquid separation.
  • WX019-2 (150.00 mg, 491.14 ⁇ mol, 0.80 eq) and anhydrous tetrahydrofuran (10.00 mL) were added to a pre-dried 100 mL three-necked flask, and lithium hexamethyldisilazide was slowly added dropwise under a nitrogen atmosphere at 0 °C. 1 M, 552.54 ⁇ L, 0.90 eq), the mixture was stirred for an additional hour. Subsequently, WXBB-2 (154.51 mg, 613.93 ⁇ mol, 1.00 eq) was added, and the mixture was naturally heated to 25 ° C and stirred for 2 hours.
  • WXBB-3 (100.00 mg, 320.71 ⁇ mol, 0.80 eq) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (10.00 mL), and the gas was purged three times with nitrogen. Then, LiHMDS LiHMDS (1M, 360.80) was slowly added dropwise at 1-5 ° C under nitrogen. ⁇ L, 0.90 eq), after the addition was completed, the mixture was further stirred at 0 ° C for 1 hr, then WX023-9 (106.51 mg, 400.89 ⁇ mol, 1.00 eq) was slowly added, and the temperature was gradually raised to 25 ° C, and stirred for 1 hr. After the reaction was completed, the reaction was carried out.
  • the system was cooled to 0 ° C, and the reaction was quenched by slowly adding 10 mL of water. The mixture was extracted with ethyl acetate (10 mL*3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • WX021-1 (50.00 mg, 92.41 ⁇ mol, 1.00 eq) was dissolved in anhydrous methanol (4.00 mL) and then HCl/methanol (4M, 6.40 mL). After the gas was purged three times with nitrogen, the reaction flask was placed at 25 ° C and stirred for 2 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated under reduced pressure at 50 ° C using a water pump to obtain WX021.
  • WXBB-3 (232.18 mg, 677.62 ⁇ mol, 0.80 eq) (purity: 91%) was added to anhydrous tetrahydrofuran (5.00 mL) under N 2 atmosphere, cooled to 0 ° C, and added to LiHMDS (1M, 680.00 ⁇ L, 0.80) Eq), after stirring for 1 h, WX022-1 (214.00 mg, 847.02 ⁇ mol, 1.00 eq) was added, and the mixture was slowly warmed to 20 ° C and stirred for 16 h. After the reaction was completed, water (10 mL) was evaporated, evaporated, evaporated.
  • reaction solution was diluted with 300 ml of dichloromethane, and the mixture was diluted with 0.5N HCl (800 ml), a white solid was formed, filtered, and the filtrate was separated, and the aqueous phase was dichloromethane (300 ml*3)
  • the organic layer was washed with saturated sodium hydrogen sulfate (300 mL).
  • 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ ppm: 7.58-7.54 (m, 2H), 7.37 (dd, J 8.16, 1.76 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.43 ( s, 3H).
  • WX023-4 (8.70 g, 32.33 mmol, 1.00 eq) was dissolved in anhydrous methanol (130.00 mL) and pyridine (80.00 mL), then hydroxylamine hydrochloride (8.99 g, 129.32 mmol, 4.00 eq) After that, the reaction flask was placed in an oil bath at 80 ° C and stirred for 16 h. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved with water (500 mL), and glacial acetic acid was added dropwise to the system to pH 3-4. Ethyl acetate (500 mL*3) was added to the mixture, and the organic layer was combined.
  • WX023-7 (1.10 g, 4.41 mmol, 1.00 eq) was dissolved in AcOH (20.00 mL), then concentrated H 2 SO 4 (600.00 ⁇ L), water (2.00 mL), and finally CrO 3 (529.51 mg, 5.29 mmol) , 196.11 ⁇ L, 1.20 eq) was added to the reaction flask, and the reaction flask was placed in an oil bath at 100 ° C and stirred for 2 h. After completion of the reaction, 50 mL of water was added to the reaction system, a precipitate formed, and the filtrate was added to a separating funnel and extracted with dichloromethane (100 mL*3).
  • Step 8 Synthesis of compound WX023-9.
  • WX002-2 (100.00 mg, 343.18 ⁇ mol, 0.80 eq) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (10.00 mL), and the gas was purged three times with nitrogen, cooled to 0 ° C, and slowly added with a nitrogen atmosphere, LiHMDS (1M, 386.08 ⁇ L, 0.90) Eq), the reaction mixture was further stirred at 0 ° C for 1 hr, then WX023-9 (113.98 mg, 428.98 ⁇ mol, 1.00 eq) was added, gradually warmed to 25 ° C and stirred for 1 h. After completion of the reaction, the reaction system was cooled to 0 ° C, and the reaction was quenched by slowly adding 10 mL of water.
  • Step 1 Synthesis of Compound WX024-2.
  • WX024-1 (5.00g, 23.25mmol, 1.00eq), (COCl) 2 (4.35g, 34.27mmol, 3.00mL, 1.47eq) was added to anhydrous dichloromethane (50.00mL), stirred, added dropwise Water DMF (50.00 ⁇ L) was stirred at 25 ° C for 1 h. After the reaction was completed, the solvent was spun off. Anhydrous dichloromethane (3*20 mL) was added to the crude product and then spun. Get WX024-2.
  • WX024-3 (1.00 g, 3.87 mmol, 1.00 eq) was added to anhydrous tetrahydrofuran (10.00 mL) under N 2 atmosphere, and 2-methyl-1-propenylmagnesium bromide (0.5 M) was added at -10 °C. , 25.00 mL, 3.23 eq), slowly warmed to 35 ° C and stirred for 3 h.
  • WX024-4 (19.00g, 75.06mmol, 1.00eq) was dissolved in anhydrous dichloromethane (300.00mL) under N 2 atmosphere, stirred and cooled to 0 ° C, then added m-CPBA (50.00g, 231.79mmol, 80 % purity, 3.09 eq), warmed to 25 ° C and stirred for 20 h. After the reaction is completed, a saturated Na 2 SO 3 solution is slowly added to the reaction solution until the starch potassium iodide test paper is not blue, and extracted with dichloromethane (3*200 mL), and the organic phase is sequentially saturated with Na 2 CO 3 solution (3*200 mL).
  • Step 8 Synthesis of compound WX024-9.
  • WX002-2 (216.00 mg, 644.36 ⁇ mol, 0.80 eq) (purity: 87%) was added to tetrahydrofuran (3.00 mL), cooled to 0 ° C, and then added to LiHMDS (1M, 645.00 ⁇ L, 0.80 eq) and stirred for 1 h.
  • WX024-10 (214.00 mg, 805.45 ⁇ mol, 1.00 eq) was added, the temperature was raised to 15 ° C and stirred for 16 h. The mixture was warmed to 30 ° C and stirred for 5 h. After the reaction was completed, water (10 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (3*12 mL).
  • Step 1 Synthesis of compound WX025-1.
  • WX025-1 (20.00 mg, 39.32 ⁇ mol, 1.00 eq) was dissolved in methanol (5.00 mL), HCl / methanol (4M, 1.00 mL) was added and the mixture was stirred at 25 ° C for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to give W?
  • WX026-5 (5.00g, 6.76mmol, 1.00eq) (43.65% purity) was dissolved in dichloromethane (100.00mL) in a 500mL three-neck round bottom flask, and DIBAL-H (1M) was added at -70 degrees under nitrogen protection. , 45.00 mL, 6.66 eq). The mixture was stirred at -70 ° for 1.5 hours, and water (815.00 mg, 45.23 mmol, 6.69 eq) was added dropwise. MeCN (50.00 mL) and K 2 CO 3 (2.80 g, 20.27 mmol, 3.00 eq) were added. The mixture was naturally warmed to 20 degrees and stirred for 48 hours.
  • WX026-6 540.00 mg, 2.70 mmol, 1.00 eq
  • WXBB-3-1 551.57 mg, 2.75 mmol, 1.02 eq
  • t-BuOK 700.00 mg, 6.24 mmol, 2.31 eq
  • Pd 2 (dba) 3 (247.24 mg, 270.00 ⁇ mol, 0.10 eq)
  • BINAP 252.18 mg, 405.00 ⁇ mol, 0.15 eq
  • WX026-7 (100.00 mg, 313.09 ⁇ mol, 0.80 eq) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (5.00 mL), and LiHMDS (1M, 352.22 ⁇ L, 0.90 eq) was added to the reaction mixture at 0 ° C. The reaction solution was at 0 ° C. After stirring for 0.5 hour, WXBB-2 (98.49 mg, 391.36 ⁇ mol, 1.00 eq) was added to the reaction solution at 0 ° C. The reaction solution was stirred at 25 ° C for 2.5 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was added with water (10 mL). The mixture was extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 2), and the organic phase was combined.
  • WX026-8 (20.00 mg, 37.41 ⁇ mol, 1.00 eq) was dissolved in anhydrous methanol (5.00 mL), and HCl/methanol (4M, 5.00mL) was added to the mixture. The reaction solution was stirred at 25 ° C for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to give WX026.
  • Step 1 Synthesis of Compound WX027-2.
  • Step 8 Synthesis of compound WX027-9.
  • WX027-11 (35.00 mg, 66.72 ⁇ mol, 1.00 eq) was dissolved in methanol (5.00 mL), and HCl/methanol (4M, 3.00 mL) was added to the solution, and the mixture was stirred at 25 ° C for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give WX027.
  • Example 026 WX028, WX029, WX030
  • Step 1 Synthesis of compound WX028-1.
  • WX025-1 (30.00 mg, 58.98 ⁇ mol, 1.00 eq) was dissolved in anhydrous DMF (5.00 mL). NaH (4.72 mg, 117.97 ⁇ mol, 60% purity, 2.00 eq) was added under nitrogen at 0 ° C. Stirring was continued for 1 hour at °C.
  • 1-Bromo-2-methoxyethane (16.40 mg, 117.96 ⁇ mol, 11.08 ⁇ L, 2.00 eq) was added dropwise, and after the addition was completed, the mixture was heated to 80 ° C and stirred for 12 hours.
  • WX028-1 (20.00 mg, 35.29 ⁇ mol, 1.00 eq) was dissolved in anhydrous methanol (2.00 mL), and HCl/methanol (4M, 1.00 mL) was added, and the reaction mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was dried under reduced pressure to give WX028.
  • Step 3 Synthesis of compound WX029, WX030.
  • WX028 was purified by chiral separation (column: AD (250 mm * 30 mm, 5 ⁇ m); mobile phase: [0.1% NH 3 water ETOH]; B%: 35% - 35%, min) to obtain WX029 and WX030.
  • WX031-1 (100.00 mg, 706.21 ⁇ mol, 1.00 eq), WXBB-3-1 (141.44 mg, 706.21 ⁇ mol, 1.00 eq), t-BuONa (135.73 mg, 1.41 mmol, 2.00 eq), BINAP (87.95 mg, 141.24 ⁇ mol, 0.20 eq) and Pd 2 (dba) 3 (64.67 mg, 70.62 ⁇ mol, 0.10 eq) were dissolved in anhydrous toluene (4.00 mL) and stirred at 90 ° C for 3 hours under nitrogen atmosphere.
  • the crude product was diluted with 10 mL of ethyl acetate and 10 mL of water, and the aqueous phase was adjusted to pH 1-2 with 2M aqueous hydrochloric acid.
  • the pH of the aqueous phase was adjusted to 8 with sodium bicarbonate solid, and the mixture was extracted with ethyl acetate (10mL*3).
  • the organic phase was combined, washed with saturated sodium chloride solution (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate Concentrated by pressure to obtain WX031-2.
  • WX031-3 (30.00 mg, 57.62 ⁇ mol, 1.00 eq) was dissolved in anhydrous methanol (5.00 mL), and hydrochloric acid/methanol (4M, 5.00mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure at 40 ° C to give WX031.
  • Example 028 WX032, WX033, WX034
  • MeMgBr (3M, 157.92 ⁇ L, 4.00 eq) was slowly added dropwise to a solution of WX002-3 (60.00 mg, 118.44 ⁇ mol, 1.00 eq) in anhydrous tetrahydrofuran (15.00 mL) under a nitrogen atmosphere at 0 ° C. Stir at 25 ° C for 3 hours. After the reaction was completed, 3 ml of water was slowly added to the reaction mixture at 0 ° C, and the mixture was extracted with ethyl acetate (10 mL*3), and the organic phase was combined and washed with saturated sodium chloride (10 mL) The mixture was dried, filtered, and the filtrate was evaporated, evaporated, mjjjjjj
  • WX032 was separated by SFC (column: AD (250 mm * 30 mm, 10 ⁇ m); mobile phase: [0.1% NH 3 water ETOH]; B%: 30%-30%, min) to obtain a pair of enantiomers.
  • WX035-1 (45.00g, 222.76mmol, 1.00eq) was dissolved in anhydrous dichloromethane (500.00mL), and triethylamine (45.08g, 445.52mmol, 61.76mL) was added to the solution at 20 °C. , 2.00 eq), EDCl (46.97 g, 244.04 mmol, 1.10 eq), HOBt (33.11 g, 245.04 mmol, 1.10 eq), N-methoxymethylamine (26.07 g, 267.31 mmol, 1.20 eq). The reaction mixture was stirred at 20 ° C for 3 hours.
  • WX035-2 (10.00g, 39.50mmol, 16.32mL, 1.00eq) was dissolved in tetrahydrofuran (100.00mL), and 2-methyl-1-propenylmagnesium bromide was slowly added dropwise to the solution under nitrogen protection at -10 °C. (0.5 M, 237.00 mL, 3.00 eq)). The reaction solution was further stirred at 20 ° C for 1 hour. After completion of the reaction, 200 mL of sat. NH 4 Cl was added dropwise to the reaction mixture at 0 ° C, followed by extraction with ethyl acetate (200 mL * 2), and the organic phase was combined and dried over anhydrous sodium sulfate. Concentration by pressure gave WX035-3.
  • WX035-3 (9.50 g, 39.57 mmol, 1.00 eq) was dissolved in dry dichloromethane (30.00 mL), and m-chloroperoxybenzoic acid (38.16 g, 187.94 mmol, 4.75 eq. 85% purity), the reaction mixture was stirred at 20 ° C for 12 hours. After completion of the reaction, saturated Na 2 SO 3 (200 mL) was added dropwise to the reaction mixture at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min, and the mixture was extracted with dichloromethane (200 mL). Filtration and concentration of the filtrate under reduced pressure.
  • WX035-6 400.00 mg, 1.60 mmol, 1.00 eq was dissolved in tetrahydrofuran (6.00 mL), water (3.00 mL), and LiOH.H 2 O (335.68 mg, 8.00 mmol, 5.00) was added to the reaction system at 20 ° C. Eq), the reaction mixture was stirred at 20 ° C for 2 hours.
  • Step 8 Synthesis of compound WX035-9.
  • Step 1 Synthesis of compound WX036-1.
  • WXBB-3 (50.00 mg, 160.35 ⁇ mol, 1.00 eq), cyclopropylboronic acid (27.55 mg, 320.70 ⁇ mol, 2.00 eq), K 2 CO 3 (66.49 mg, 481.05 ⁇ mol, 3.00 eq), Pd(OAc) 2 (3.60 mg, 16.04 ⁇ mol, 0.10 eq) and bis(1-adamantyl)-butylphosphine (11.50 mg, 32.07 ⁇ mol, 0.20 eq) were added to the reaction flask followed by anhydrous toluene (20.00 mL) and water ( 100.00 ⁇ L), the reaction solution was stirred at 90 ° C for 2 hours under a nitrogen atmosphere.
  • Step 1 Synthesis of Compound WX037-1.
  • Step 1 Synthesis of Compound WX038-1.
  • reaction solution was naturally cooled to room temperature, and then passed through a diatom.
  • the mixture was filtered with EtOAc (EtOAc)EtOAc.
  • EtOAc EtOAc
  • the ester was extracted (10 mL*3), EtOAc (EtOAc m.
  • Step 1 Synthesis of Compound WX039-1.
  • WX039-1 38.00 mg, 65.59 ⁇ mol, 1.00 eq
  • purity: 90.032%) was dissolved in HCl/ethyl acetate (4M, 500.00 ⁇ L, 30.49 eq), and the reaction was stirred at 10 ° C for 1 h. After completion of the reaction, the bottom solid was retained, the upper liquid was poured out, the solid was washed with ethyl acetate (3 mL*2), and the bottom solid was concentrated under reduced pressure to give WX039.
  • Step 1 Synthesis of Compound WX040-1.
  • WX039-1 (200.00 mg, 373.83 ⁇ mol, 1.00 eq) (purity: 97.498%) was dissolved in anhydrous DMF (20.00 mL), and K2CO3 (80.00 mg, 578.83 ⁇ mol, 1.55 eq) and methyl iodide (114.00 mg, 803.73 ⁇ mol, 50.00 ⁇ L, 2.15 eq), and the mixture was stirred at 10 ° C for 14 h. After completion of the reaction, 30 mL of water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate (30 mL*3), and the organic phase was combined. The organic phase was washed with water (20 mL*3).
  • WX040-1 (200.00 mg, 365.79 ⁇ mol, 1.00 eq) (purity: 97.966%) was dissolved in HCl / EtOAc (4M, 3.00 mL, 32.81 eq), and the reaction was stirred at 10 ° C for 2 hours. After the reaction was completed, 20 mL of water and 20 mL of ethyl acetate were added to the mixture, and the mixture was adjusted to pH ⁇ 8 with saturated sodium hydrogen carbonate. The organic phase was collected and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Potassium permanganate (9.46 g, 59.87 mmol, 1.03 eq) was added to a solution of WX041-1 (10.00 g, 58.13 mmol, 6.49 mL, 1.00 eq) in water (200.00 mL) at 20 ° C and stirred at 100 ° C After 1 h, potassium permanganate (9.46 g, 59.87 mmol, 1.03 eq) was added and stirred for 16 h. Potassium permanganate (9.46 g, 59.87 mmol, 1.03 eq) was added and stirring was continued for 6 h.
  • WX041-4 550.00mg, 2.72mmol, 1.00eq
  • WXBB-3-1 550.00mg, 2.75mmol, 1.01eq
  • t- BuONa 525.00 mg, 5.47 mmol, 2.01 eq
  • BINAP 254.00 mg, 408.00 [mu]mol, 0.15 eq
  • Pd 2 (dba) 3 249.00 mg, 272.00 [mu]mol, 0.10 eq
  • WX041-6 (120.00 mg, 223.62 [mu]mol, 1.00 eq) was added to EtOAc / EtOAc (EtOAc,EtOAc. After the completion of the reaction, the mixture was stirred and evaporated, evaporated, evaporated, evaporated . The crude product was subjected to prep-HPLC (column: Xtimate C18 150*25mm*5 ⁇ m; mobile phase: [water (0.05% ammonium hydroxide v/v)-ACN]; B%: 38%-68%, 10 min) to give WX041.
  • WX042-1 (50.00 mg, 240.33 ⁇ mol, 1.00 eq), WXBB-3-1 (52.95 mg, 264.36 ⁇ mol, 1.10 eq), Pd 2 (dba) 3 (22.01 mg, 24.03 ⁇ mol, 0.10 eq) was added to the reaction flask.
  • BINAP 29.93 mg, 48.07 ⁇ mol, 0.20 eq
  • t-BuONa 46.19 mg, 480.65 ⁇ mol, 2.00 eq
  • anhydrous toluene (10.00 mL) was added to the reaction flask under a nitrogen atmosphere at 100 Stir at °C for 12 hours.
  • WX042-3 (90.00 mg, 165.86 ⁇ mol, 1.00 eq) and anhydrous methanol (5.00 mL), HCl/methanol (4M, 1.00 mL), and the mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours under nitrogen. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude material, and the crude product was passed to prep-HPLC (column: Luna C8 100*30 5u; mobile phase: [water (0.1%TFA)-ACN]; B%: 20%-40% , 10 min) purified to give WX042.
  • test compound was formulated into a 50 ⁇ M stock solution in DMSO, diluted 10 times in 3 folds, and placed in a 384-well plate;
  • Detection conditions Total Measurement Time: 550 ms, Laser 680 nm Excitation Time: 180 ms, Mirror: D640as, Emission Filter: M570w, Center Wavelength 570 nm, Bandwidth 100 nm, Transmittance 75%.
  • Inhibition rate % 100* (sample reading - LC reading) / (HC reading - LC reading)
  • Serial number Compound IC 50 Serial number Compound IC 50 1 WX001 A 18 WX026 A 2 WX002 A 19 WX027 A 3 WX003 A 20 WX028 A 4 WX004 A twenty one WX029 A 5 WX005 A twenty two WX030 A 6 WX006 A twenty three WX031 A 7 WX008 A twenty four WX032 A 8 WX009 A 25 WX033 A 9 WX011 A 26 WX034 A 10 WX012 A 27 WX035 A 11 WX013 A 28 WX036 A 12 WX015 A 29 WX037 A 13 WX021 A 30 WX038 A 14 WX022 A 31 WX039 A 15 WX023 A 32 WX040 A 16 WX024 A 33 WX041 A 17 WX025 A 34 WX042 A
  • the purpose of this study was to evaluate the PK properties of test compounds and calculate their bioavailability in male SD rats.
  • Six male SD rats were used for each test compound in the project and randomly divided into two groups. Three rats were intravenously administered with 1 mg/kg, and 0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 and 24 h after the administration, whole blood was collected and plasma samples were prepared, and three rats were given intragastrically. 5 mg/kg of the drug, whole blood was collected at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 h after administration, and plasma samples were prepared. The concentration of the test compound in plasma was determined by LC/MS/MS method, and the relevant pharmacokinetic parameters were calculated using Phoenix WinNonlin 6.2.1 software.
  • the compounds of the invention have good pharmacokinetic properties.

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Abstract

本发明公开了新的一类具有哌啶环结构的PCSK9抑制剂的化合物，具体公开了式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。

Description

作为PCSK9抑制剂的哌啶类化合物 技术领域
本发明涉及一类具有哌啶环结构的PCSK9抑制剂的化合物，具体涉及式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平与心血管疾病的发生风险密切相关，肝脏细胞表面表达的低密度脂蛋白受体(LDL-R)是决定LDL-C水平的首要因素。血液中的PCSK9可以与细胞表面的LDL-R发生特异性结合形成复合物并转运至溶酶体，从而导致LDL-R加速降解，使LDL-C水平升高。大量的基础研究和临床试验结果表明，外源性干预措施抑制PCSK9活性后，可加速血浆中低密度脂蛋白(LDL)清除，从而产生良好的降脂效果。因此，PCSK9抑制剂很可能将是治疗血脂紊乱及相关心血管疾病的新一代药物。
WO2014170786报道了下式化合物PF-06446846及其相近似化合物。
Figure PCTCN2018083380-appb-000001
发明内容
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2018083380-appb-000002
其中，
T 1选自N或CH；
T 2选自CH或N；
T 3选自CH或N；
D选自
Figure PCTCN2018083380-appb-000003
n选自0、1、2或3；
R 1分别独立地选自卤素、OH、NH 2，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基、C 1-3杂烷基、C 3-6环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
或者，两个相邻的R 1连接在一起，形成一个任选被1、2或3个R取代的5～6元环；
R 3选自H、卤素、OH、NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基；
R 4分别独立地选自H、OH，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
R选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、NH(CH 3)、N(CH 3) 2、Me或
Figure PCTCN2018083380-appb-000004
所述C 1-3杂烷基、5～6元杂环烷基、5～6元杂环基之“杂”分别独立地选自：-NH-、N、-O-、-S-；
以上任何一种情况下，所述“杂”的原子或原子团数目分别独立地选自1、2或3。本发明的一些方案中，上述R 1分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基、C 1-3烷氧基。
本发明的一些方案中，上述R 1分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure PCTCN2018083380-appb-000005
苯基、吡啶基。
本发明的一些方案中，上述R 1分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me、Et、
Figure PCTCN2018083380-appb-000006
Figure PCTCN2018083380-appb-000007
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018083380-appb-000008
选自：
Figure PCTCN2018083380-appb-000009
Figure PCTCN2018083380-appb-000010
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018083380-appb-000011
选自：
Figure PCTCN2018083380-appb-000012
Figure PCTCN2018083380-appb-000013
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018083380-appb-000014
选自：
Figure PCTCN2018083380-appb-000015
Figure PCTCN2018083380-appb-000016
Figure PCTCN2018083380-appb-000017
本发明的一些方案中，上述两个相邻的R 1连接在一起，形成一个任选被1、2或3个R取代的：含氮5元环、含氧5元环或苯环。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018083380-appb-000018
选自
Figure PCTCN2018083380-appb-000019
或
Figure PCTCN2018083380-appb-000020
本发明的一些方案中，上述R 3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et。
本发明的一些方案中，上述R 3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me、Et。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018083380-appb-000021
选自：
Figure PCTCN2018083380-appb-000022
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018083380-appb-000023
选自：
Figure PCTCN2018083380-appb-000024
Figure PCTCN2018083380-appb-000025
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018083380-appb-000026
选自：
Figure PCTCN2018083380-appb-000027
Figure PCTCN2018083380-appb-000028
本发明的一些方案中，上述R 4分别独立地选自H、OH，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure PCTCN2018083380-appb-000029
本发明的一些方案中，上述R 4分别独立地选自：H、OH、Me、
Figure PCTCN2018083380-appb-000030
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018083380-appb-000031
选自
Figure PCTCN2018083380-appb-000032
Figure PCTCN2018083380-appb-000033
本发明的一些方案中，上述R 1选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基、C 1-3烷氧基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure PCTCN2018083380-appb-000034
苯基、吡啶基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me、Et、
Figure PCTCN2018083380-appb-000035
Figure PCTCN2018083380-appb-000036
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018083380-appb-000037
选自：
Figure PCTCN2018083380-appb-000038
Figure PCTCN2018083380-appb-000039
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018083380-appb-000040
选自：
Figure PCTCN2018083380-appb-000041
Figure PCTCN2018083380-appb-000042
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018083380-appb-000043
选自：
Figure PCTCN2018083380-appb-000044
Figure PCTCN2018083380-appb-000045
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述两个相邻的R 1连接在一起，形成一个任选被1、2或3个R取代的：含氮5元环、含氧5元环或苯环，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018083380-appb-000047
选自
Figure PCTCN2018083380-appb-000048
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me、Et，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018083380-appb-000049
选自：
Figure PCTCN2018083380-appb-000050
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018083380-appb-000051
选自：
Figure PCTCN2018083380-appb-000052
Figure PCTCN2018083380-appb-000053
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018083380-appb-000054
选自：
Figure PCTCN2018083380-appb-000055
Figure PCTCN2018083380-appb-000056
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R 4分别独立地选自H、OH，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure PCTCN2018083380-appb-000057
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R 4分别独立地选自：H、OH、Me、
Figure PCTCN2018083380-appb-000058
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018083380-appb-000059
选自
Figure PCTCN2018083380-appb-000060
Figure PCTCN2018083380-appb-000061
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure PCTCN2018083380-appb-000062
其中，R 1、R 3和n上述所定义。
进一步地，式(Ⅰ)所示化合物选自下式(IA)和(IB)
Figure PCTCN2018083380-appb-000063
取代基如上定义。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明还提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure PCTCN2018083380-appb-000064
Figure PCTCN2018083380-appb-000065
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure PCTCN2018083380-appb-000066
Figure PCTCN2018083380-appb-000067
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗PCSK9受体相关药物中的应用。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商 品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、氢碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟萘酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure PCTCN2018083380-appb-000068
和楔形虚线键
Figure PCTCN2018083380-appb-000069
表示一个立体中心的绝对构型，用波浪线
Figure PCTCN2018083380-appb-000070
表示楔形实线键
Figure PCTCN2018083380-appb-000071
或楔形虚线键
Figure PCTCN2018083380-appb-000072
用直形实线键
Figure PCTCN2018083380-appb-000073
和直形虚线键
Figure PCTCN2018083380-appb-000074
表示立体中心的相对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体，以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时 为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当一个取代基可以连接到一个环上的一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元
Figure PCTCN2018083380-appb-000075
表示取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure PCTCN2018083380-appb-000076
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2018083380-appb-000077
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2018083380-appb-000078
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O) 2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子，优选为“5～6元环”。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～6元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～6元杂环烷基”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、 吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的(如烷基)、单元或多元不饱和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是单取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C 1-C 12表示1至12个碳，C 1-12选自C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11和C 12；C 3-12选自C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11和C 12。)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烃基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。实例包括但不限于-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3、-CH＝CH-O-CH 3、-CH 2-CH＝N-OCH 3和-CH＝CH-N(CH 3)-CH 3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH 2-NH-OCH 3。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基,可以是单取代(如-CH 2F)或多取代的(如-CF 3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烷基,可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。
除非另有规定，“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳三键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
除非另有规定，环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，环烯基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。
除非另有规定，环炔基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个碳-碳三键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C 1-C 4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C 1-6烷氧基包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5和C 6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、 叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯基-恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；THF代表四氢呋喃；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亚砜；EtOAc或EA代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；Boc代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH 3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc 2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl 2代表氯化亚砜；CS 2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；LDA代表二异丙基胺基锂；tBuXPhos Pd G3代表甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；Pd 2(dba) 3代表三(二亚苄基丙酮)二钯；Xantphos代表4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2代表[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；MTBE代表甲基叔丁基醚；Pd(PPh 3) 4代表四三苯基膦钯；XPHOS-PD-G2代表氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)；TEA代表三乙胺；sPHOS-PD-G2代表氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)。
化合物经手工或者
Figure PCTCN2018083380-appb-000079
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
片段WXBB-1
Figure PCTCN2018083380-appb-000080
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000081
步骤1：化合物WXBB-1-2的合成
将WXBB-1-1(10.00g,49.75mmol,1.00eq.)加入到无水二氯甲烷(100.00mL)中，然后依次加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(4.85g,49.75mmol,1.00eq.)三乙胺(10.07g,99.50mmol,13.79mL,2.00eq.)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(10.49g,54.73mmol,1.10eq.)和1-羟基苯并三唑(7.39g,54.73mmol,1.10eq.),混合液在20℃下搅拌3小时。反应完全后反应液用二氯甲烷(100mL)稀释，依次用盐酸(50mL,0.5N)，饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，饱和氯化钠溶液(50mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到化合物WXBB-1-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.61-7.48(m,4H),3.52(s,3H),3.34(s,3H)。
步骤2：化合物WXBB-1-3的合成
氮气氛围下，将化合物WXBB-1-2(2.00g,8.19mmol,1.00eq.)加入到无水四氢呋喃(20.00mL)中，所得溶液冷却到-10℃，然后加入(2-甲基丙烯-1-基)溴化镁(0.5M,19.66mL,1.20eq.)。混合物升温至30℃并搅拌4小时。反应完全后，反应液冷却到0℃后缓慢加入饱和氯化铵溶液(10mL)，然后加入水(50mL)，乙酸乙酯(100mL)。混合液分层，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1～5％,v/v)得化合物WXBB-1-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.79(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),6.69(s,1H),2.21(s,3H),2.02(s,3H).
步骤3：化合物WXBB-1-4的合成
氮气氛围下，将化合物WXBB-1-3(4.20g,17.57mmol,1.00eq.)加入到无水二氯甲烷(100mL)中，冷却到0℃，加入间氯过氧苯甲酸(18.00g,83.46mmol,80％纯度,4.75eq.)，混合物在20℃下搅拌20h。反应完全后，将反应液缓慢倒入饱和亚硫酸钠溶液(100mL)中，分层取有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到化合物WXBB-1-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.65(d,J＝8.5Hz,2H),4.03-3.93(m,1H),1.61-1.55(m,3H),1.26-1.20(m,3H).
步骤4：化合物WXBB-1的合成
将化合物WXBB-1-4(3.20g,12.54mmol,1.00eq.)和盐酸羟胺(3.49g,50.16mmol,4.00eq.)加入到甲醇(50.00mL)和吡啶(30.00mL)的混合溶液中，80℃下搅拌20h。反应完全后，浓缩反应液得到的的粗品溶于水(100mL)中，用乙酸调节pH＝3～4，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机相依次用水(100mL)，饱和氯化钠溶液(100mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品经过柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1～5％,v/v)得化合物WXBB-1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),4.77(br.s.,1H),2.63(br.s.,1H),1.54-1.46(m,3H),1.35-1.28(m,3H).
片段WXBB-2
Figure PCTCN2018083380-appb-000082
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000083
步骤1：化合物WXBB-2-1的合成
将化合物WXBB-1(2.30g,8.51mmol,1.00eq.)加入到乙酸(50.00mL)中，后加入三氧化铬(859.90mg,8.60mmol,1.01eq.)，硫酸(1.98g,19.74mmol,1.07mL,98％纯度,2.32eq.)，混合液在100℃下搅拌5min。反应完全后，反应液冷却到室温后加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到化合物WXBB-2-1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.99(d,J＝8.5Hz,2H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),1.47(s,6H)
步骤2：化合物WXBB-2-2合成
将化合物WXBB-2-1(1.00g,3.73mmol,1.00eq.)加入到N,N-二甲基甲酰胺(20.00mL)和甲醇(60.00mL)的混合溶液中，后加入三乙胺(1.13g,11.19mmol,1.55mL,3.00eq.)，四(三苯基膦)钯(431.00mg,373.00μmol,0.10eq.)，反应液在CO(50psi)氛围下，80℃下搅拌20h。反应完全后，反应液浓缩得到绿色粗品。粗品经过柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1～5％,v/v)得化合物WXBB-2-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.24-8.17(m,2H),8.16-8.09(m,2H),3.95(s,3H),1.49(s,6H).
步骤3：化合物WXBB-2-3的合成
将化合物WXBB-2-2(900.00mg,3.64mmol,1.00eq.)加入到无水四氢呋喃(10.00mL)中，加入硼氢化钠(413.11mg,10.92mmol,3.00eq.)，在20℃下搅拌1.5h。反应完全后，反应液加入丙酮(5mL)，浓缩得到粗品溶解在乙酸乙酯(50mL)中，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液(30mL)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到化合物WXBB-2-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.03(d,J＝8.3Hz,2H),7.86(d,J＝8.3Hz,2H),4.85(s,1H),3.94(s,3H),1.53(s,3H),1.34(s,3H).
步骤4：化合物WXBB-2-4的合成
将化合物WXBB-2-3(900.00mg,3.61mmol,1.00eq.)加入到无水四氢呋喃(20.00mL)和水(10.00mL)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(757.52mg,18.05mmol,5.00eq.)，在20℃下搅拌2h。反应完全后，反应液浓缩至约5mL，不再进一步处理直接用于下一步反应。得到5mL反应液(理论量849mg)直接用于下一步反应。
步骤5：化合物WXBB-2-5的合成
将化合物WXBB-2-4(840.00mg,3.57mmol,1.00eq.)溶解在乙酸(30.00mL)中，依次加入三氧化铬(357.05mg,3.57mmol,1.00eq.)，水(5.00mL)，硫酸(821.96mg,8.21mmol,446.72μL,98％纯度,2.30eq.)。在100℃下搅拌5min。反应完全后，反应液冷却到室温后加入水(150mL)(有固体析出)，过滤，滤饼用水(20mL)洗。滤饼溶解在二氯甲烷：甲醇＝20：1(30mL)中，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到化合物WXBB-2-5。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.28-8.17(m,4H),1.51(s,6H).
步骤6：化合物WXBB-2的合成
氮气氛围下，将化合物WXBB-2-5(200.00mg,857.56μmol,1.00eq.)加入到无水二氯甲烷(10.00mL)中，加入草酰氯(163.28mg,1.29mmol,112.61μL,1.50eq.)，N,N-二甲基甲酰胺(6.27mg,85.76μmol,6.60μL,0.10eq.)，在20℃下搅拌1.5h。反应完全后，浓缩反应液得到粗品，将粗品溶解在甲苯(5mL)，减压完全旋去溶剂，如此反复三次。得到化合物WXBB-2。
片段WXBB-3
Figure PCTCN2018083380-appb-000084
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000085
步骤1化合物WXBB-3的合成
向WXBB-3-2(10.00g,51.96mmol,1.00eq)的无水甲苯(150.00mL)混合液中加入WXBB-3-1(10.41g,51.96mmol,1.00eq)，叔丁醇钠(9.99g,103.92mmol,2.00eq)，(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(4.85g,7.79mmol,0.15eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(4.76g,5.20mmol,0.10eq)。混合液在氮气保护下，于90摄氏度搅拌12小时。反应完毕后，混合液减压浓缩，残余物溶于乙酸乙酯(500mL)，用水(200mL*3)洗涤，用饱和氯化钠溶液(500mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:0-5:1,v/v)纯化得到化合物WXBB-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:1.41(s,9H),1.61(br,s,1H),1.76-1.73(m,2H),1.97-1.92(m,1H),3.67-3.40(br,m,4H),4.12(br,1H),5.06(br,1H),6.55-6.52(m,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),8.03(d,J＝4.8Hz,1H).MS m/z:312.1[M+H] +。
实施例001：WX001
Figure PCTCN2018083380-appb-000086
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000087
步骤1化合物WX001-1的合成
在0度下，向WXBB-3(213.10mg,683.43μmol,0.80eq.)的无水四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入六甲基二硅基胺基锂(1M,768.86μL,0.90eq.)，反应液在0度下搅拌1小时，随后加入WXBB-2(215.00mg,854.29μmol,1.00eq.)。反应液在氮气保护下于20度反应18小时。反应完毕，反应液用水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品经层析柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-2:1,v/v)得到黄色油状化合物WX001-1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.53(br,1H),7.98(d,J＝8.03Hz,2H),7.61(br,1H),7.50(d,J＝8.03Hz,2H),7.15-7.28(m,1H),4.29-4.79(br m,2H),4.23-3.95(br m,0.5H),3.94-4.15(br m,1H),3.40(br m,0.5H),2.63(br m,1H),1.91-2.46(m,1H),1.91-2.09(m,1H),1.67-1.88(m,2H),1.45-1.60(m,15H)。MS m/z:471.1[M-56+H] +。
步骤2化合物WX001的合成
向WX001-1(60.00mg,113.85μmol,1.00eq.)的甲醇(5.00mL)溶液中加入氯化氢/甲醇溶液(4M,1.00mL,35.13eq.)，混合液在20度下搅拌1小时。反应完毕，反应液减压浓缩得到产品WX001。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:8.61-8.50(m,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.86-7.76(m,1H),7.48-7.36(m,3H),5.15-5.01(m,1H),3.83-3.72(m,1H),3.60(t,J＝12.0Hz,1H),3.39(br.,1H),2.96-2.86(m,1H),2.03(m,2H),1.91(m,1H),1.48(m,1H),1.42(s,6H).MS m/z＝427.1[M+H] +。
实施例002:WX002
Figure PCTCN2018083380-appb-000088
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000089
步骤1合成化合物WX002-2
将WXBB-3-1(10.00g,49.93mmol,1.00eq),WX002-1(8.59g,49.93mmol,5.58mL,1.00eq),叔丁醇钠(9.60g,99.86mmol,2.00eq),(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(4.66g,7.49mmol,0.15eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(4.57g,4.99mmol,0.10eq)置于甲苯(20.00mL)中，用氮气置换三次，混合液在氮气保护下，于90度下搅拌16小时。反应完毕，反应液减压浓缩除去甲苯，向残余物中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液200mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用层析柱(石油醚：乙酸乙酯＝20/1-1:1,v/v)纯化，得到化合物WX002-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:1.38(s,9H),1.58(br,s,1H),1.90-1.70(m,4H),2.05(s,3H),3.35-3.29(m,1H),3.51(br,2H),3.64-3.61(m,1H),4.14-4.08(m,1H),6.50(t,J＝6Hz,1H),7.20(d,J＝6.8Hz,1H),7.99(d,J＝4.8Hz,1H).MS m/z:292.0[M+H] +。
步骤2化合物WX002-3的合成
在0度下，向WX002-2(231.57mg,794.69μmol,1.00eq)的四氢呋喃(10.00mL)溶液中滴加入六甲基二硅基胺基锂(1M,2.38mL,3.00eq)，混合液在0度下搅拌1.5小时。随后在0度下加入WXBB-2(200.00mg,794.69μmol,1.00eq)和三乙胺(146.35mg,1.45mmol,200.48μL,1.82eq)的四氢呋喃(5.00mL)溶液。混合液在20度下搅拌14小时。反应完毕，反应液减压浓缩，向残余物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用制备级层析板(石油醚:乙酸乙酯＝1:1,v/v)纯化，得到化合物WX002-3. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.35(br s,1H),7.80(br d,J＝7.8Hz,2H),7.34-7.21(m,3H),7.08-6.98(m,1H),4.44(br d,J＝11.7Hz,1H),4.00(br d,J＝10.8Hz,1H),3.44-3.25(m,1H),2.65-2.21(m,2H),1.95(br d,J＝15.3Hz,3H),1.69(br s,2H),1.62-1.50(m,2H),1.43-1.34(m,15H).MS m/z:507.2[M+H] +。
步骤3化合物WX002的合成
在0-10℃下，向WX002-3(30.00mg,56.85μmol,1.00eq)的乙酸乙酯(1.00mL)溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(4M,1.00mL)。混合液在20度下搅拌1小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残余物用制备级高效液相色谱纯化得到产品WX002。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.33(br s,0.5H),8.97(br s,0.5H),8.38(br s,1H),7.83-7.71(m,2H),7.31(br d,J＝7.3Hz,1H),7.19(s,2H),7.14(br s,1H),5.05(br s,4H),4.02-3.06(m,2.5H),2.82(br s,0.5H),1.98(br s,1H),1.87(br s,3H),1.72(br s,1H),1.35(s,6H).MS m/z:407.1[M+H] +。
实施例003:WX003,WX004,WX005
Figure PCTCN2018083380-appb-000090
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000091
步骤1化合物WX003-1的合成
在0℃下，将钠氢(500.00mg,12.50mmol,60％纯度,1.21eq)多次性加入化合物WXBB-1(2.80g,10.37mmol,1.00eq)的四氢呋喃(60.00mL)溶液中。在此温度下搅拌半个小时。然后将碘甲烷(2.06g,14.52mmol,903.81μL,1.40eq)加入到反应液中，在20℃下继续搅拌两个小时。将混合物用饱和氯化铵(60mL)淬灭。用乙酸乙酯(100mL)萃取两次，合并有机相，旋干得到的混合物过柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-40:1,v/v)得到化合物WX003-1. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.51-7.58(m,2H),7.44-7.50(m,2H),4.45(s,1H),3.28-3.42(m,3H),1.46(s,3H),1.21-1.36(m,3H).MS m/z:286.0[M+H+2] +。
步骤2化合物WX003-2的合成
将化合物WX003-1(2.30g,8.00mmol,1.00eq,98.82％)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50.00mL)和甲醇(150.00mL)的混合溶液中，并向其中加入三乙胺(2.43g,24.00mmol,3.33mL,3.00eq)和四(三苯基膦)钯(1.00g,865.38μmol,0.11eq)。反应在一氧化碳氛围下，80℃，50psi下的氢化瓶中搅拌反应40个小时。反应液浓缩得到粗品，粗品用层析柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-5:1,v/v)得到化合物WX003-2。MS m/z:263.9[M+H] +.
步骤3化合物WX003-3的合成
向化合物WX003-2(2.00g,7.09mmol,1.00eq，93.33％)的四氢呋喃(50.00mL)和水(25.00mL)的混合溶液中加入一水合氢氧化锂(1.49g,35.45mmol,5.00eq)。反应在20℃下搅拌16个小时。将反应液中的大部分四氢呋喃旋蒸除去。用1摩尔的盐酸水溶液中和反应液至pH值为4-6,此时有大量的白色固体析出。过滤，旋干得到化合物WX003-3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.07(d,J＝8.53Hz,2H),7.89(d,J＝8.53Hz,2H),4.88(s,1H),3.50(s,4H),1.50(s,3H),1.34(s,3H).MS:m/z：250.0[M+H] +.
步骤4化合物WX003-4的合成
向WX003-3(300.00mg,1.20mmol,1.00eq)的二氯甲烷(5.00mL)的混合液中加入草酰氯(188.50mg,1.49mmol,130.00μL,1.24eq)和N,N-二甲基甲酰胺(9.50mg,129.98μmol,10.00μL,0.11eq)，反应液在20℃下搅拌2小时。反应完全后，反应液减压旋干。向残余物中加入甲苯(10mL)，油泵50度下减压旋干，此操作重复3次。得到WX003-4。
步骤5化合物WX003-5的合成
在0℃下，向WXBB-3(415.00mg,1.20mmol,1.00eq)和四氢呋喃(5.00mL)的混合液中加入六甲基二硅基胺基锂(1M,1.80mL,1.50eq)，反应液在0℃下搅拌1小时。向此反应液中加入WX003-4(320.00mg,1.20mmol,1.00eq)。 反应液在25℃下搅拌18小时。反应完毕，向反应液中加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在50℃下水泵减压旋干得到粗品。粗产品经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-1:1,v/v)得到产品WX003-5。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.38(br s,1H),7.44(br d,J＝7.78Hz,3H),7.31(br d,J＝7.78Hz,2H),6.99-7.15(m,1H),3.90-4.68(m,4H),3.32(br s,4H),2.48(br s,1H),1.98(s,2H),1.56-1.75(m,2H),1.33-1.47(m,12H),1.24(s,3H).MS m/z：487.1[M-56+H] +。
步骤6化合物WX003的合成
向WX003-5(300.00mg,552.44μmol,1.00eq)的乙酸乙酯(5.00mL)溶液中加入氯化氢/甲醇溶液(4M,5.00mL,36.20eq)。反应液在25℃下反应2小时。反应完成后，反应液减压旋干，得到WX003。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:8.38-8.69(m,1H),7.77(br d,J＝7.78Hz,1H),7.54(br d,J＝7.78Hz,2H),7.19-7.44(m,3H),5.04(br s,1H),4.61(s,1H),3.65-3.84(m,1H),3.56(br t,J＝11.80Hz,1H),3.42(br d,J＝6.02Hz,3H),3.35(br s,1H),2.87(br t,J＝11.92Hz,1H),1.72-2.39(m,3H),1.44(s,4H),1.27(s,3H).MS m/z：443.2[M+H] +。
步骤6化合物WX004,WX005的合成
取WX003 250mg送SFC分离(柱:AD(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3水-ETOH]；B％:35％-35％,min)经手性分离得到两个化合物WX004和WX005:
WX004：前峰，Rt＝4.300， 1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:8.44-8.68(m,1H),7.78(br d,J＝8.03Hz,1H),7.54(br d,J＝8.03Hz,2H),7.23-7.43(m,3H),4.99-5.16(m,1H),4.61(s,1H),3.64-3.85(m,1H),3.48-3.62(m,1H),3.43(s,3H),3.34(br d,J＝13.80Hz,1H),2.80-2.99(m,1H),2.80-2.99(m,1H),1.75-2.45(m,4H),1.44(s,3H),1.27(s,3H).MS m/z：443.2[M+H] +。WX005：后峰，Rt＝4.432， 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:8.61-8.50(m,1H),7.93(m,1H),7.86-7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.48-7.36(m,3H),5.15-5.01(m,1H),4.62(s,1H),3.83-3.72(m,1H),3.60(t,J＝12.0Hz,1H),3.42(s,3H),3.39(br.s.,1H),2.96-2.86(m,1H),2.03(d,J＝12.0Hz,2H),1.91(d,J＝13.6Hz,1H),1.45(s,4H),1.27(s,3H).MS m/z：443.2[M+H] +。
实施例004:WX006
Figure PCTCN2018083380-appb-000092
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000093
步骤1化合物WX006-1的合成
将WXBB-3-1(1.27g,6.33mmol,1.00eq)和2-溴吡啶(1.00g,6.33mmol,602.41μL,1.00eq)溶于甲苯(20.00mL)置于50mL单口圆底烧瓶中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(579.65mg,633.00μmol,0.10eq)，(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(591.23mg,949.50μmol,0.15eq)和叔丁醇钾(1.48g,13.17mmol,2.08eq)。混合液在氮气保护下，于90度搅拌16小时。反应完毕后，混合液浓缩，然后加入水(30mL)，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经过层析柱(石油醚:乙酸乙酯＝30:1-1:1,v/v)纯化，所得粗产品进一步用制备高效液相色谱纯化，得到WX006-1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.07(d,J＝4Hz,1H),7.44-7.40(m,1H),6.59-6.56(m,1H),6.43(d,J＝8.4Hz,1H),4.52(br,1H),4.00-2.8(br m,4H),2.01-1.97(m,1H),1.77-1.71(m,1H),1.60-1.56(m,2H),1.43(s,9H).MS m/z：278.1[M+H] +。
步骤2化合物WX006-2的合成
将WX006-1(200.00mg,721.08μmol,1.00eq)溶于2mL四氢呋喃，然后加入六甲基二硅基胺基锂(1M,1.10mL,1.53eq)，搅拌0.5小时。再加入WXBB-2(199.62mg,793.19μmol,1.10eq)的四氢呋喃(8mL)溶液，混合溶液在25℃搅拌20小时。反应完毕，反应液浓缩。粗品用制备薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1,v/v)纯化，得到WX006-2。MS m/z：493.2[M+H] +。
步骤3化合物WX006的合成
WX006-2(91.00mg,102.50μmol,1.00eq)溶于乙酸乙酯(3.00mL)，加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(4M,5.00mL,195.12eq)。混合液在25℃下搅拌2小时。反应完全，反应液浓缩得到粗品，粗品通过制备高效液相色谱纯化，得到WX006。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.53(d,J＝3.6Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.50-7.47(m,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.19-7.16(m,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H)5.05(br,1H),3.78-3.76(m,1H),3.68-3.62(m,1H),3.43-3.40(m,1H),2.96(br,1H),2.05(br,1H),1.98-1.90(m,3H),1.46(s,6H).MS m/z：393.1[M+H] +。
实施例005：WX007
Figure PCTCN2018083380-appb-000094
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000095
步骤1：化合物WX007-1的合成
在氮气氛围下，将WXBB-3-1(1.16g,5.81mmol,1.00eq)和2-溴甲苯(994.00mg,5.81mmol,700.00μL,1.00eq)溶于甲苯(20.00mL)置于50mL单口圆底烧瓶中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(532.00mg,581.00μmol,0.10eq)，1,1’-联萘-2,2’-双二苯基膦(542.66mg,871.50μmol,0.15eq)和叔丁醇钾(1.36g,12.08mmol,2.08eq)，在90℃下搅拌18小时。反应完全后，浓缩反应液。然后加入水(30mL)稀释，用二氯甲烷(3*30mL)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1～20％,v/v)得化合物WX007-1。H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.14-7.05(m,2H),6.71-6.64(m,2H),3.89-3.65(m,1H),3.64-3.45(m,3H),3.32-3.17(m,1H),3.30-2.99(m,1H),2.12(s,3H),1.98(br,1H),1.85-1.75(m,1H),1.59-1.56(m,1H),1.45(s,10H).MS m/z:291.1[M+H] +
步骤2：化合物WX007-2的合成
氮气氛围下，将化合物WX007-1(200.00mg,688.71μmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(2mL)，加入二(三甲基硅基)氨基锂(1M,1.00mL,1.45eq)在20℃下搅拌0.5小时。再加入WXBB-2(190.00mg,754.96μmol,1.10eq)的四氢呋喃溶液(5mL)。在20℃搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(3*10mL)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经Prep-TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)纯化得到WX007-2。MS m/z:506.2[M+H] +
步骤3：化合物WX007的合成
将化合物WX007-2(30.00mg,59.33μmol,1.00eq)溶于乙酸乙酯(3.00mL)中，加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(4M,3.00mL,202.26eq)。室温(28℃)下搅拌2小时。反应完全后，反应液浓缩得到粗品，粗品经制备级高效液相色谱纯化得到WX007。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.38-7.33(m,1H),7.24-7.22(m,2H),7.17-7.15(m,1H),4.6-4.7(m,1H),3.89-3.65(m,1H),3.39-3.36(m,1H),3.05-3.2(m,0.5H),2.94-2.88(m,1H),2.3-2.45(m,0.5H),2.19-1.15(m,3H),2.05-1.85(m,3H),1.59-1.56(m,1H),1.41(s,6H).MS m/z:406.1[M+H] +。
实施例006：WX008
Figure PCTCN2018083380-appb-000096
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000097
步骤1：化合物WX008-1的合成
氮气氛围下，将2-溴-5-氟-3-甲基吡啶(1.00g,5.26mmol,1.00eq)，WXBB-3-1(1.05g,5.26mmol,1.00eq)，叔丁醇钠(1.01g,10.53mmol,2.00eq)，1,1’-联萘-2,2’-双二苯基膦(492.00mg,790.15μmol,0.15eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(482.00mg,526.36μmol,0.10eq)加入到甲苯(20.00mL)中，在90℃下搅拌16h。反应完全后，反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(3*20mL)萃取；有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝5～20％,v/v)纯化得到WX008-1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:1.40(br s,9H),1.60(br s,1H),1.66-1.81(m,2H),1.91(br s,1H),2.08(s,3H),3.31-3.40(m,1H),3.41-3.54(m,2H),3.65(br d,J＝12.80Hz,1H),4.07(br s,1H),7.06(br d,J＝8.28Hz,1H),7.86(d,J＝2.76Hz,1H)。
步骤2：化合物WX008-2的合成
氮气氛围下，将WX008-1(211.00mg,682.01μmol,0.80eq)加入到无水四氢呋喃(5.00mL)中，0℃下加二(三甲基硅基)氨基锂(1M,682.00μL,0.80eq)，搅拌1h后加WXBB-2(215.00mg,854.29μmol,1.00eq)，升温至25℃，搅拌18h。反应完全后，反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(3*12mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝5～30％,v/v)纯化得到WX008-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:0.87(br d,J＝11.04Hz,2H),1.26-1.27(m,2H),1.45(s,9H),1.49(br s,6H),2.03-2.08(m,3H),2.28-2.68(m,1H),3.34(br s,1H),4.00-4.18(m,2H),4.46-4.67(m,1H),7.05(br s,1H),7.36(br d,J＝6.53Hz,2H),7.91(br d,J＝8.03Hz,2H),8.26(br s,1H).
步骤3：化合物WX008的合成
将化合物WX008-2(65.00mg,123.91μmol,1.00eq)加入到氯化氢/乙酸乙酯(4M,1.55mL,50.00eq)中，25℃下搅拌16h。反应完全后，旋去溶剂。粗品经prep-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到WX008。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:1.18-1.33(m,1H),1.40(s,6H),1.59-1.87(m,3H),2.01-2.14(m,3H),2.24-2.58(m,2H),2.98(br d,J＝10.04Hz,1H),3.15(br t,J＝11.42Hz,1H),3.47(br d,J＝11.80Hz,1H),4.47-4.80(m,1H),7.34(br d,J＝7.53Hz,3H),7.91(br d,J＝8.03Hz,2H),8.21-8.44(m,1H).
实施例007：WX009
Figure PCTCN2018083380-appb-000098
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000099
步骤1：化合物WX009-1的合成
氮气氛围下，把叔丁醇钠(1.02g,10.64mmol,2.00eq)，1,1’-联萘-2,2’-双二苯基膦(497.00mg,798.00μmol,0.15eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(487.00mg,532.00μmol,0.10eq)加入到甲苯(25.00mL)中，然后加入2-溴-3-甲氧基吡啶(1.00g,5.32mmol,1.00eq)，WXBB-3-1(1.07g,5.32mmol,1.00eq)，在90℃下搅拌16h。反应完全后，反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(3*50mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(40mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产品经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝5～20％,v/v)纯化得到WX009-1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:1.31(br s,9H),1.42-1.92(m,5H),3.24-3.62(m,3H),3.73(s,3H),3.98-4.07(m,1H),4.89(br d,J＝7.78Hz,1H),6.44(dd,J＝7.65,5.14Hz,1H),6.70-6.77(m,1H),7.62(dd,J＝5.14,1.38Hz,1H).
步骤2：化合物WX009-2的合成
氮气氛围下，将化合物WX009-1(269.00mg,682.59μmol,0.80eq)加入到四氢呋喃(5.00mL)中，0℃下，加入二(三甲基硅基)氨基锂(1M,853.00μL,1.00eq)，搅拌1h后，加入WXBB-2(215.00mg,854.29μmol,1.00eq)，升温至25℃搅拌16h。反应完全后，反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(3*12mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1～5％,v/v)纯化得到WX009-2。m/z＝523.2[M+1].
步骤3：化合物WX009的合成
将化合物WX009-2(235.00mg,449.68μmol,1.00eq)加入到氯化氢/乙酸乙酯溶液(4M,4.50mL,40.00eq)中，25℃下搅拌16h。反应完全后，旋去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH≈7，用乙酸乙酯(3*10mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗品经prep-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离得到WX009。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:1.20-1.34(m,2H),1.39(s,6H),1.54-1.92(m,3H),2.15-2.49(m,2H),2.88-3.04(m,2H),3.59-3.73(m,3H),4.51-4.73(m,1H),7.21-7.31(m,2H),7.35(br d,J＝8.03Hz,2H),7.87(d,J＝8.28Hz,1H),7.85-7.91(m,1H),8.02-8.11(m,1H).
实施例008：WX010
Figure PCTCN2018083380-appb-000100
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000101
步骤1：化合物WX010-2的合成
氮气氛围下，将2,3-二氯吡啶(100.00mg,675.72μmol,1.00eq)，WX010-1(148.87mg,743.29μmol,1.10eq)，叔丁醇钠(129.87mg,1.35mmol,2.00eq)，1,1’-联萘-2,2’-双二苯基膦(84.15mg,135.14μmol,0.20eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(61.88mg,67.57μmol,0.10eq)溶于甲苯(5.00mL)中，在90℃下搅拌12小时。反应完全后，反应液通过硅藻土过滤， 滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤，滤液旋干得到粗品。粗品通过prep-TLC(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)纯化得到WX010-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.05(d,J＝4.90Hz,1H),7.47(d,J＝4.90Hz,1H),6.55(dd,J＝7.48Hz,1H),5.07(br s,1H),4.18-4.07(m,1H),3.75-3.35(m,3H),2.03-1.93(m,1H),1.83-1.71(m,2H),1.69-1.66(m,2H),1.43(s,9H).
步骤2：化合物WX010-3的合成
氮气氛围下，将WX010-2(139.76mg,448.21μmol,0.80eq)溶于无水四氢呋喃(5.00mL)，在0℃时二(三甲基硅基)氨基锂(1M,504.23μL,0.90eq)加入到反应液中。反应液在0℃下搅拌1小时，然后在0℃下WXBB-2(141.00mg,560.26μmol,1.00eq)加入到反应液中。反应液在25℃搅拌12小时。反应完全后，将反应液加入到10mL冰水中，加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品过制备级薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)纯化得到WX010-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.52-8.43(m,1H),7.97-7.88(m,2H),7.61-7.51(m,1H),7.49-7.40(m,2H),7.21-7.12(m,1H),4.73-4.45(m,2H),4.40-3.95(m,2H),3.41-3.25(m.,1H),2.75-2.45(m,1H),2.35-1.90(m,1H),1.53-1.4(m,11H),1.46(s,6H).
步骤3：化合物WX010的合成
将WX010-3(80.00mg,151.80μmol,1.00eq)溶于甲醇(4.00mL)，然后加入氯化氢/甲醇溶液(4M,2.00mL)。氮气保护下反应液在25℃搅拌1小时。反应完全后，反应液直接旋干得到目标产物WX010。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:8.62-8.50(m,1H),7.93(d,J＝8.16Hz,2H),7.86-7.75(m,1H),7.51-7.36(m,3H),5.14-5.01(m,1H),3.85-3.70(m,1H),3.65-3.55(m,1H),3.41-3.35(m.,1H),2.96-2.85(m,1H),2.19-1.98(m,2H),1.96-1.83(m,1H),1.53-1.44(m,1H),1.42(s,6H).
实施例009：WX011
Figure PCTCN2018083380-appb-000102
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000103
步骤1：化合物WX011-1的合成
氮气氛围下，将2-溴-3-甲基-5-氯吡啶(400.00mg,1.94mmol,1.00eq)，WXBB-3-1(465.61mg,2.32mmol,1.20eq)，叔丁醇钠(372.35mg,3.87mmol,2.00eq)，1,1’-联萘-2,2’-双二苯基膦(241.26mg,387.47μmol,0.20eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(177.40mg,193.73μmol,0.10eq)溶于无水甲苯(10.00mL)中。90℃下搅拌12小时。反应完全后，反应液过滤旋干得到粗品。粗品通过柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1～20％,v/v)纯化得到WX011-1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.96(d,J＝2.00Hz,1H),7.22(s,1H),4.17-4.06(m,1H),3.68-3.61(m,1H),3.58-3.46(m,2H),3.41-3.31(m,1H),2.07(s,3H),1.99-1.86(m,1H),1.84-1.67(m,2H),1.65-1.60(m,1H),1.59(s,9H).
步骤2：化合物WX011-2的合成
氮气氛围下，将WX011-1(207.15mg,635.75μmol,0.80eq)溶于无水四氢呋喃(10.00mL)中，在0℃时二(三甲基硅基)氨基锂(1M,715.22μL,0.90eq)加入到反应液中。反应液在0℃下搅拌1小时，然后在0℃下WXBB-2(200.00mg,794.69μmol,1.00eq)加入到反应液中。反应液在25℃搅拌12小时。反应完全后，反应液加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，用饱和氯化钠溶液(10mL*1)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品通过制备级薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)纯化得到纯品WX011-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.40-8.36(m,1H),7.99-7.90(m,2H),7.43-7.32(m,3H),4.73-4.45(m,1H),4.20-3.95(m,2H),3.41-3.25(m,1H),2.75-2.45(m,1H),2.10-1.90(m,3H),1.85-1.65(m,2H),1.52-1.44(m,16H),1.35-1.23(m,1H).
步骤3：化合物WX011的合成
WX011-2(110.00mg,203.31μmol,1.00eq)溶于甲醇(4.00mL)，加入氯化氢/甲醇溶液(4M,2.00mL)，反应液在25℃搅拌1小时。反应完全后，反应液直接旋干得到WX011。 1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:8.49-8.39(m,1H),7.93(d,J=8.16Hz,2H),7.68-7.60(m,1H),7.36(d,J=8.16Hz,2H),5.12-5.01(m,1H),3.81-3.72(m,1H),3.65-3.51(m,1H),3.41- 3.32(m.,1H),2.95-2.82(m,1H),2.17-2.09(m,1H),2.02(s,3H),1.98-1.84(m,2H),1.41(s,6H),1.38-1.28(m,1H).
实施例010：WX012
Figure PCTCN2018083380-appb-000104
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000105
步骤1：化合物WX012-1的合成
氮气氛围下，将2-溴-3,5-二甲基吡啶(500.00mg,2.69mmol,1.00eq)，WXBB-3-1(592.07mg,2.96mmol,1.10eq)溶于甲苯(25ml)，加三(二亚苄基丙酮)二钯(246.10mg,269.00μmol,0.10eq)，叔丁醇钠(387.40mg,4.04mmol,1.50eq)和1,1’-联萘-2,2’-双二苯基膦(335.00mg,538.00μmol,0.20eq)，90℃下搅拌18小时。反应完全后，反应液通过硅藻土过滤除去钯催化剂，滤饼用乙酸乙酯(10ml)洗，减压旋干溶剂，加乙酸乙酯(30ml)，水洗(10ml)，乙酸乙酯相减压旋干，粗品经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1～20％,v/v)纯化得到WX012-1(Rf＝0.5)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.74(s,1H),6.99(s,1H),4.08-4.02(m,1H),3.98(br,s,1H),3.60-3.57(m,1H),3.30-3.38(m,2H),3.29-3.24(m,1H),2.07(s,3H),1.97(s,3H),1.84-1.82(m,1H),1.71-1.60(m,2H),1.49-1.43(m,1H),1.33(s,9H).
步骤2：化合物WX012-2的合成
氮气氛围下，将WX012-1(150.48mg,492.71μmol,0.80eq)溶于四氢呋喃(6.00mL)，冰浴下滴加二(三甲基硅基)氨基锂(1M,554.30μL,0.90eq)，0℃下反应1小时，然后加WXBB-2(155.00mg,615.89μmol,1.00eq)，反应液在25℃搅拌2小时，反应完全后，往反应液中加水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，乙酸乙酯(20mL)萃取水相，合并的有机相减压浓缩得到粗品，粗品通过prep-TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到WX012-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.22(s,1H),7.88(d,J＝8.00Hz,2H),7.38(d,J＝8.00Hz,2H),7.12(s,1H),4.64-4.02(m,4H),3.49-3.38(m,1H),2.55-2.29(m,1H),2.27(s,3H),1.92-1.188(m,3H),1.78-1.63(m，3H)，1.48-1.44(m,15H)。
步骤3：化合物WX012的合成
WX012-2(80.00mg,153.66μmol,1.00eq)溶于甲醇(2.00mL)，然后加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(4M,5.00mL)。25℃反应1小时。反应完全后，反应液直接旋干得到目标产物WX012。 1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:8.29(s,1H),7.82(s,2H),7.53(s,1H),7.33(s,2H),3.75-3.72(m,1H),3.56-3.54(m,1H),3.29-3.22(m,2H),2.82(br,s,1H),2.25(s,4H),2.17(s,3H),2.02(br,s,2H),1.40-1.36(m,1H),1.18(s,6H).
实施例011：WX013
Figure PCTCN2018083380-appb-000106
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000107
步骤1：化合物WX013-1的合成
氮气氛围下，将2-溴-3-氟吡啶(1.00g,5.68mmol,1.00eq)，WXBB-3-1(1.25g,6.25mmol,1.10eq)溶于无水甲苯(50mL)，加三(二亚苄基丙酮)二钯(520.33mg,568.00μmol,0.10eq)，叔丁醇钠(819.08mg,8.52mmol,1.50eq)和1,1’-联萘-2,2’-双二苯基膦(707.35mg,1.14mmol,0.20eq)，90℃下搅拌18小时。反应完全后，反应液用硅藻土过滤，滤液旋干溶剂得到粗品。粗品加乙酸乙酯(100mL)溶解，水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压旋干。粗品经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝(1～20％,v/v)纯化得到WX013-1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.80(d,J＝5.20Hz,1H),7.05(dd,J＝8.00Hz,10.40Hz,1H),6.46-6.42(m,1H),4.59-4.58(m,1H),4.04-4.02(m,1H),3.72-3.52(m,1H),3.49-3.21(m,2H),1.92-1.85(m,1H),1.65(br,s,2H),1.54-1.50(m,1H),1.33(s,9H).
步骤2：化合物WX013-2的合成
氮气氛围下，将WX013-1(200.00mg,677.16μmol,0.80eq)溶于无水四氢呋喃(10.00mL)，在0℃时二(三甲基硅基)氨基锂(1M,761.81μL,0.90eq)滴加入到反应液中。反应液在0℃下搅拌1小时，然后在0°下WXBB-2(213.03mg,846.45μmol,1.00eq)加入到反应液中。反应液在25℃下搅拌11小时。反应完全后，反应液加入水(10mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥过滤旋干得到粗品。粗品通过pre-TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)得到WX013-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.37-8.33(m,1H),7.94(d,J＝8.28Hz,2H),7.42(d,J＝8.28Hz,2H),7.27-7.17(m,1H),4.74-4.59(m,1H),4.48-4.35(m,1H),4.20-4.01(m,1H),2.64-2.45(m,1H),1.78-1.63(m,2H),1.85-1.65(m,2H),1.49(s,9H),1.46(s,6H),1.44-1.41(m,1H),1.31-1.26(m,1H).
步骤3：化合物WX013的合成
WX013-2(110.00mg,215.45μmol,1.00eq)溶于甲醇(4.00mL)，加入氯化氢/甲醇溶液(4M,4.00mL)。反应液在25℃搅拌1小时。反应完全后，反应液直接旋干得到WX013。 1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:8.42(d,J＝4.30Hz,1H),7.95(d,J＝8.28Hz,2H),7.57-7.50(m,1H),7.47-7.38(m,3H),5.15-4.95(m,1H),3.83-3.73(m,1H),3.43-3.35(m,1H),3.31-3.27(m.,1H),2.95-2.85(m,1H),2.11-2.01(m,2H),1.98-1.85(m,1H),1.42(s,6H),1.40-1.35(m,1H).
实施例012：WX014
Figure PCTCN2018083380-appb-000108
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000109
步骤1：化合物WX014-2的合成。
将WX014-1(500.00mg,2.42mmol,1.00eq),化合物WXBB-3-1(533.51mg,2.66mmol,1.10eq)溶于甲苯(25ml)，加三(二亚苄基丙酮)二钯(221.76mg,242.00μmol,0.10eq),叔丁醇钠(349.08mg,3.63mmol,1.50eq)和联萘二苯基膦(301.37mg,484.00μmol,0.20eq)，90℃下反应18小时。反应完全后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10ml)洗，减压旋干滤液，向残余物中加乙酸乙酯(50ml)，水洗(10ml)，有机相减压旋干，粗品通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30:1-10:1,v/v)，得到化合物WX014-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.76(s,1H),7.22(s,1H),4.79(d,J=4.00Hz,1H),3.98 (br,s,1H),3.30(br,s,3H),2.09(s,3H),1.87-1.82(m,2H),1.65-1.58(m,3H),1.33(s,9H).
步骤2:化合物WX014-3的合成。
将WX014-2(150.18mg,460.92μmol,0.80eq)溶于四氢呋喃(6.00mL),冰浴下滴加六甲基二硅基氨基锂(1 1M,518.54μL,0.90eq)，0℃下反应1小时,然后加WXBB-2(145.00mg,576.15μmol,1.00eq)，反应液在25℃搅拌2小时时,反应完全后，向反应液中加水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，乙酸乙酯(20mL)萃取水相,合并的有机相减压浓缩得到粗品，粗品通过prep-TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到WX014-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.19(s,1H),7.83(d,J＝8.00Hz,2H),7.35(d,J＝7.60Hz,2H),7.27(br,s,1H),4.43-4.20(m,2H),4.06-4.02(m,1H),3.41-3.30(m,1H),2.50(br,s,1H),2.22(s,3H),1.62-1.52(m,4H),1.41(s,6H),1.36(s,9H).MS:m/z＝485.1[M-55].
步骤3:化合物WX014的合成。
将WX014-3(100.00mg,184.83μmol,1.00eq)溶于甲醇(2.00mL)，然后加入氯化氢-甲醇溶液(4M,5.00mL)，25℃反应1小时。反应完全后，反应液直接旋干得到WX014。 1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:8.42(s,1H),7.92(d,J＝8.40Hz,2H),7.63(s,1H),7.44(d,J＝8.40Hz,2H),5.12-5.01(m,1H),3.79-3.77(m,1H),3.57-3.52(m,1H),3.38-3.35(m.,1H),2.92-2.82(m,1H),2.34(s,3H),2.08-2.00(m,2H),1.91-1.88(m,1H),1.48-1.45(m,1H),1.42(s,6H).MS:m/z＝441.2,[M+1].
实施例013：WX015
Figure PCTCN2018083380-appb-000110
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000111
步骤1：化合物WX015-2的合成。
化合物WXBB-3-1(300.00mg,1.50mmol,1.00eq),化合物WX015-1(243.03mg,1.50mmol,1.00eq),三(二亚苄基丙酮)二钯(137.36mg,150.00μmol,0.10eq),联萘二苯基膦(186.80mg,300.00μmol,0.20eq)和叔丁醇钠(216.23mg,2.25mmol,1.50eq)溶于无水甲苯(20.00mL),氮气保护下反应液在90℃搅拌1小时。反应完全后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤,滤液旋干得到粗品。乙酸乙酯(30mL)溶解粗品，加入水(30mL)，加入盐酸水溶液(2M)调节pH为1-2，分液，水相加入固体碳酸氢钠调节pH为7-8,加入乙酸乙酯(30mL*2)萃取,有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.90(d,J＝5.02Hz,1H),6.48(dd,J＝5.02Hz,1H),5.18-5.05(m,1H),4.17-4.05(m,1H),3.75-3.30(m,3H),2.32(s,3H),2.00-1.92(m,1H),1.83-1.68(m,2H),1.66-1.56(m,1H),1.42(s,9H).MS:m/z＝326.1[M+1]
步骤2：化合物WX015-3的合成。
化合物WX015-2(200.00mg,613.82μmol,0.80eq)溶于无水四氢呋喃(10.00mL),然后0℃滴加六甲基二硅基氨基锂(1M,690.54μL,0.90eq).在0℃搅拌半小时后,加入化合物WXBB-2(193.10mg,767.27μmol,1.00eq),反应液在25℃搅拌1.5小时。反应完全后，反应液加入水(10mL)淬灭,加入乙酸乙酯(10mL*2)萃取,饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥，过滤旋干有机相得到粗品。粗品通过prep-TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化得到WX015-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.30-8.22(m,1H),7.87(d,J＝7.72Hz,2H),7.42(d,J＝7.50Hz,2H),7.04(s,1H),4.61-4.37(m,2H),4.30-4.19(m,1H),3.41-3.22(m,1H),2.65-2.45(m,1H),2.21(s,3H),1.69-1.59(m,1H),1.57-1.52(m,1H),1.50-1.48(m,17H).MS:m/z＝485.2[M-56].
步骤3：化合物WX015的合成。
化合物WX015-3(192.00mg,354.87μmol,1.00eq)溶于甲醇(5.00mL),加入氯化氢-甲醇溶液(4M,4.00mL)，反应液25℃搅拌1小时。反应完成后，反应液直接旋干得到化合物WX015。 1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:8.46-8.35(m,1H),7.92(d,J＝8.16Hz,2H),7.43(d,J＝8.16Hz,2H),7.35(d,J＝4.64Hz,1H),5.11-5.00(m,1H),3.83-3.71(m,1H),3.64-3.54(m,1H),3.41-3.35(m.,1H),2.98-2.85(m,1H),2.26(s,3H),2.15-1.85(m,3H),1.51-1.45(m,1H),1.42(s,6H).MS:m/z＝441.1[M+1].
实施例014：WX016
Figure PCTCN2018083380-appb-000112
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000113
步步骤1：化合物WX016-2的合成。
15℃下，将高锰酸钾(9.46g,59.87mmol,1.03eq)加入到WX016-1(10.00g,58.13mmol,6.49mL,1.00eq)的水(200.00mL)溶液中，100℃下搅拌1小时，加入高锰酸钾(9.46g,59.87mmol,1.03eq)搅拌15h。加入高锰酸钾(9.46g,59.87mmol,1.03eq)，继续搅拌24h。反应完成后，过滤滤去不溶物，反应液中加入水(100mL)，用盐酸(4M)调节pH＝3-4，用乙酸乙酯萃取三次(每次200mL)，有机相用饱和氯化钠溶液(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到WX016-2。 1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:7.50(dd,J＝7.53,5.02Hz,1H),8.18(dd,J＝7.53,2.01Hz,1H),8.45(dd,J＝5.02,2.01Hz,1H).
步骤2：化合物WX016-3的合成。
N 2氛围下，将硼烷四氢呋喃(1M,80.00mL,1.47eq)加入到WX016-2(11.00g,54.45mmol,1.00eq)的无水四氢呋喃(20.00mL)溶液(0℃)中，升温至15℃搅拌16h。加入硼烷四氢呋喃溶液(1M,40.00mL,0.73eq)，继续搅拌24h。反应完成后，向反应液中缓慢加入水(100mL)淬灭反应，旋去溶剂四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到WX016-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:4.76(s,2H),7.32(dd,J＝7.53,4.77Hz,1H),7.83-7.88(m,1H),8.30(dd,J＝4.77,2.01Hz,1H).
步骤3：化合物WX016-4的合成。
N 2氛围下，将氯化亚砜(9.84g,82.71mmol,6.00mL,15.55eq)加入到WX016-3(1.00g,5.32mmol,1.00eq)的无水二氯甲烷(20.00mL)溶液中，加入吡啶(50.00μL)，15℃下搅拌5小时。反应完成后，向反应液中缓慢加入水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次(每次50mL)，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到WX016-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:4.69(s,2H),7.33(dd,J＝7.53,5.02Hz,1H),7.84(dd,J＝7.53,2.01Hz,1H),8.35(dd,J＝4.77,1.76Hz,1H).
步骤4：化合物WX016-5的合成。
将WX016-4(940.00mg,4.55mmol,1.00eq)，二甲胺(1.87g,13.66mmol,2.10mL,3.00eq)(33％的水溶液)，NaOH(275.00mg,6.88mmol,1.51eq)加入到水(10.00mL)和无水四氢呋喃(10.00mL)的混合溶剂中，15℃下搅拌16h。加入二甲胺(890.00mg,6.52mmol,1.00mL,1.43eq)(33％的水溶液)，NaOH(100.00mg,2.50mmol,0.55eq)继续搅拌5h。反应完成后，旋去溶剂。反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取三次(每次30mL)，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到WX016-5。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:2.32(s,6H),3.52(s,2H),7.27(s,1H),7.78(dd,J＝7.53,2.01Hz,1H),8.27(dd,J＝4.77,1.76Hz,1H).
步骤5：化合物WX016-6的合成。
N 2氛围下，将WX016-5(770.00mg,3.58mmol,1.00eq)，WXBB-3-1(717.00mg,3.58mmol,1.00eq)加入到无水甲苯(20.00mL)中，加入NaOBu-t(691.00mg,7.19mmol,2.01eq)，BINAP(334.00mg,536.40μmol,0.15eq)，Pd 2(dba) 3(327.00mg,357.10μmol,0.10eq)，90℃下搅拌16h。反应完成后，向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗品溶于水/乙酸乙酯(1:1)(20mL)，用盐酸(4M)调节pH＝2-3。取水相用Na 2CO 3调节pH＝9-10，用乙酸乙酯(3*20mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗品经prep-TLC纯化得到WX016-6。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:1.14-1.53(m,9H),1.54-1.80(m,3H),1.87-2.02(m,1H),2.14-2.31(m,6H),3.14-3.84(m,6H),3.94-4.23(m,1H),6.42-6.48(m,1H),7.13(m,2H),8.00-8.07(m,1H).
步骤6：化合物WX016-7的合成。
N 2氛围下，将LiHMDS(1M,780.00μL,0.80eq)加入到WX016-6(260.00mg,357.59μmol,0.37eq)(纯度为46％)的无水四氢呋喃(4.00mL)溶液中(0℃)，搅拌1h后加入WXBB-2(245.00mg,973.50μmol,1.00eq)，升温至15℃搅拌16h。反应完成后，向反应液中加入饱和NH 4Cl溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品溶于水/乙酸乙酯(1:1)(20mL)，用盐酸(4M)调节pH＝2-3。取有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗品经prep-TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离得WX016-7。 1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δppm:1.29(s,1H)1.40(s,6H)1.44-1.47(m,9H)1.65-1.91(m,3H)2.06-2.17(m,6H)2.33(br s,1H)2.65(br s,1H)3.38-3.53(m,1H)3.95-4.23(m,1H)4.45-4.72(m,3H)7.36(br d,J＝7.53Hz,2H)7.52-7.59(m,1H)7.74-7.94(m,2H)8.14-8.21(m,1H)8.42-8.58(m,1H).
步骤7：化合物WX016的合成。
将WX016-7(110.00mg,154.10μmol,1.00eq)(纯度为77％)加入到HCl/甲醇(4M,2.00mL,51.91eq)中，15℃下搅拌16h。反应完成后，向反应液中加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，取水相用碳酸氢钠调节pH至8-9，用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经prep-HPLC(柱:Kromasil 150*25mm*10μm；流动相:[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％:35％-65％,8min)纯化得到WX016。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:1.22-1.34(m,1H)1.44(s,6H)1.56-1.72(m,2H)1.85(br s,2H)2.06(br s,6H)2.15-2.68(m,2H)2.81-3.05(m,1H)3.07-3.37(m,2H)4.45-4.79(m,1H)7.21(br s,1H)7.37(br s,2H)7.70-7.95(m,3H)8.49(br s,1H).
实施例015：WX017
Figure PCTCN2018083380-appb-000114
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000115
步骤1：化合物WX017-2的合成。
在预先干燥过反应瓶中加入化合物WX017-1(300.00mg,1.85mmol,1.00eq),化合物WXBB-3-1(389.39mg,1.94mmol,1.05eq),叔丁醇钠(355.88mg,3.70mmol,2.00eq),BINAP(230.59mg,370.00μmol,0.20eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(169.56mg,185.00μmol,0.10eq),然后将无水甲苯(10.00mL)加入反应瓶中,氮气鼓泡1分钟,将反应瓶置于90℃油浴中搅拌12小时。反应完全后，将反应液过滤,滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤,收集滤液并减压浓缩得到黄色油状粗品。在粗品中加入10mL乙酸乙酯和10mL水稀释,用2M的盐酸水溶液调节水相pH为1-2，分液，集水相。用固体碳酸氢钠调节水相pH为8,用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，收集有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物WX017-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.329-7.310(d,1H),6.405-6.385(d,1H),4.8-4.95(br,1H),4.154-4.136(m,1H),3.792-3.765(d,1H),3.474-3.382(m,3H),2.382(s,3H),1.747(m,1H),1.731(m,2H),1.699(s,10H).
步骤2：化合物WX017-3的合成。
在预先干燥过反应瓶中加入WX017-2(110.00mg,337.60μmol,0.80eq)和无水四氢呋喃(10.00mL),氮气抽换气三次。在0℃下向反应体系中缓慢滴加六甲基二硅基氨基锂(1M,379.80μL,0.90eq)，混合物在0℃下继续搅拌1小时。然后缓慢加入WXBB-2(106.20mg,422.00μmol,1.00eq)，加料完毕，体系自然升温到25℃搅拌12小时。反应完毕后，将反应体系冷却到0℃，缓慢加入10毫升水淬灭该反应。反应液用乙酸乙酯(10mL*3)萃取,收集有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到黄色油状的粗品。粗产品通过制备级薄层板(石油醚:乙酸乙酯＝2：1,v/v)纯化得到化合物WX017-3。MS:m/z＝485.2[M-56].
步骤3：化合物WX017的合成。
向反应瓶中加入化合物WX017-3(110.00mg,203.31μmol,1.00eq)，无水甲醇(4.00mL)和氯化氢-甲醇溶液(4M,4.00mL)，反应液在25℃搅拌2小时。反应完毕后，反应液使直接旋干得到粗品。将粗品中溶于5mL水，用固体碳酸氢钠调节水相pH为8，用乙酸乙酯(5mL*6)萃取,收集有机相，并用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，粗品通过prep-HPLC分离得到化合物WX017。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:7.93(d,J＝8.04Hz,2H),7.62(d,J＝8.54Hz,1H),7.43(d,J＝8.16Hz,2H),7.26(d,J＝8.28Hz,1H),5.11-4.98(m,1H),3.84-3.71(m,1H),3.64-3.52(m,1H),3.44-3.35(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.62(s,3H),2.14-1.98(m,2H),1.96-1.83(m,1H),1.55-1.45(m,1H),1.43(s,6H).MS:m/z＝441.2[M+1].
实施例016：WX018
Figure PCTCN2018083380-appb-000116
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000117
步骤1：化合物WX018-2的合成。
化合物WX018-1(40.00g,239.35mmol,1.00eq)溶于无水甲醇(1.00L),然后在85℃加入浓硫酸(11.98g,119.67mmol,6.51mL,98％纯度,0.50eq)，氮气保护，搅拌40小时。反应完毕后，反应液减压浓缩，然后将浓缩液缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(1500mL)，搅拌至无气泡产生为止；用乙酸乙酯进行萃取(1000mL×3)，并用饱和氯化钠溶液(800mL×3)洗涤有机相；有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到棕色油状物化合物WX018-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ ppm:9.06(s,1H)，8.82(d,J＝4.90Hz,1H)，7.49(d,J＝5.02Hz,1H)，3.94(m,6H)。
步骤2：化合物WX018-3的合成。
将化合物WX018-2(26.00g,133.22mmol,1.00eq)溶于无水二氯甲烷(400.00mL),然后在0℃下将3-氯过氧苯甲酸(40.57g,199.83mmol,85％纯度,1.50eq)加入反应液，氮气保护下在0℃搅拌14小时。反应完毕后，在反应液中加入水(500mL)及硫代硫酸钠(约20g)淬灭，搅拌1小时后，加入碳酸氢钠粉末(约20g)中和。然后用二氯甲烷(400mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(400mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到粗产物。粗品通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1-1:1,v/v)纯化得到化合物WX018-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.35(d,J＝1.64Hz,1H)，8.25(dd,J＝6.78,1.76Hz,1H),7.70(d,J＝6.78Hz,1H),3.96(s,3H),3.93(s,3H)。
步骤3：化合物WX018-4的合成。
将化合物WX018-3(4.00g,18.85mmol,1.00eq)溶于氯仿(80.00mL),然后将三氯氧磷(26.42g,172.29mmol,16.01mL,9.14eq)加入反应液，氮气氛围下在80℃搅拌60h。反应完毕后，浓缩反应液，将浓缩液倒入饱和碳酸氢钠溶液(150mL),然后用二氯甲烷(100mL×3)进行萃取，分液后合并有机相，然后用250mL饱和氯化钠溶液洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到棕色油状粗品。粗品通柱层析醚/乙酸乙酯＝100/1-30/1,v/v)得到淡黄色固体化合物WX018-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.62-8.56(m,1H)，7.79(dd,J＝5.08,0.70Hz,1H),4.03-3.99(m,3H),3.97-3.93(m,3H)。
步骤4：化合物WX018-5的合成。
化合物WX018-4(500.00mg,2.18mmol,1.00eq)溶于无水乙醇(50.00mL),将硼氢化钠(500.59mg,13.23mmol,6.07eq)加入反应液中，氮气保护下反应液在25℃搅拌2小时。反应完毕后，在反应液中滴入甲酸，调节pH＝5；过滤，将滤液旋蒸得到粗产品。粗产品溶于100mL盐酸(2M)，过滤，收集水相，水相用碳酸氢钠粉末调节溶液pH＝8，然后用乙酸乙酯(100mL×5)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到物化合物WX018-5。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.36(d,J＝5.02Hz,1H)，7.35(d,J＝5.02Hz,1H),4.94(br d,J＝3.50Hz,2H),4.85(br d,J＝3.50Hz,2H)。
步骤5：化合物WX018-6的合成。
化合物WX018-5(1.90g,10.94mmol,1.00eq)溶于无水二氯甲烷(127.00mL),将二氯亚砜(207.74g,1.75mol,126.67mL,159.54eq)加入反应液中，氮气保护下反应液在25℃搅拌14小时。反应完毕后，将反应液直接旋干，加入饱和碳酸氢钠溶液调节溶液pH＝8，然后用二氯甲烷(20mL×3)萃取，收集有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到化合物WX018-6.MS:m/z＝210.1[M+1].
步骤6：化合物WX018-7的合成。
化合物WX018-6(150.00mg,712.62μmol,1.00eq)，2,4-二甲氧基卞胺(375.35mg,2.24mmol,338.15μL,3.15eq)和二异丙基乙胺(374.84mg,2.90mmol,506.54μL,4.07eq)溶于无水二氯甲烷(24.00mL),氮气保护下反应液在25℃搅拌40小时。反应完毕后，将反应液直接旋干得到粗产品。粗产品通过Pre-TLC进行纯化得到化合物WX018-7。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.13(d,J＝4.90Hz,1H)，7.15-7.21(m,1H),6.99(d,J＝4.90Hz,1H),6.45-6.39(m,2H),3.94(br d,J＝3.01Hz,4H),3.81(s,2H),3.75(d,J＝5.66Hz,6H)。
步骤7：化合物WX018-8的合成。
化合物WX018-7(500.00mg,1.64mmol,1.00eq)溶于三氟乙酸(5.00mL),然后将三乙基硅(95.35mg,820.00μmol,130.62μL,0.50eq)加入反应液，氮气保护下反应液在63℃搅拌4小时.反应完成后，加入10mL乙酸乙酯，并冷却至室温；然后加入氯化氢-乙酸乙酯溶液(10mL)，室温搅拌约1h，过滤，并用20mL乙酸乙酯洗涤固体，得到化合物WX018-8。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:8.42(d,J＝5.02Hz,1H)，7.50(d,J＝5.02Hz,1H),4.79(s,2H),4.71(s,2H)。
步骤8：化合物WX018-9的合成。
化合物WX018-8(230.00mg,1.49mmol,1.00eq)溶于无水甲醇(20.00mL)，然后将多聚甲醛(201.33mg,2.24mmol,1.50eq)、醋酸硼氢化钠(473.69mg,2.24mmol,1.50eq)及甲酸(7.16mg,149.00μmol,0.10eq)加入反应液，氮气保护，在60℃下搅拌16小时。反应完毕后，将反应液旋干，加入100mL水，并用碳酸氢钠粉末调pH＝8，然后用二氯甲烷(70mL×3)萃取，有机相用150mL饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到粗产品。粗产品通过Pre-TLC进行纯化。得到化合物WX018-9。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.25(d,J＝4.90Hz,1H)，7.11(d,J＝4.90Hz,1H),3.99(br d,J＝3.14Hz,4H),2.61(s,3H)。
步骤9：化合物WX018-10的合成。
将化合物WX018-9(50.00mg,296.52μmol,1.00eq),化合物WXBB-3-1(65.33mg,326.17μmol,1.10eq),叔丁醇钠(56.99mg,593.04μmol,2.00eq),BINAP(36.93mg,59.30μmol,0.20eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(27.15mg,29.65μmol,0.10eq)溶于无水甲苯(3.00mL),氮气保护下在90℃搅拌12小时。反应完全后，反应液加入10mL甲醇稀释过滤,滤饼用甲醇(10mL)洗涤,滤液旋干得到粗品。粗产物中加入10mL水，用2M的盐酸水溶液调节水相pH为1-2，分液，收集水相。用固体碳酸氢钠调节水相pH为8，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，收集有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX018-10。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.99(d,J＝5.26Hz,1H)，6.52(d,J＝5.26Hz,1H)，4.12(br,1H)，3.92-3.84(m,2H)，3.77-3.64(m,3H)，3.48-3.31(m,3H)，2.59(s,3H)，1.93(br s,1H)，1.69(br s,2H)，1.43(br s,10H)。
步骤10：化合物WX018-11的合成。
将化合物WX018-10(90.00mg,270.73μmol,0.80eq)溶于无水四氢呋喃(7.00mL),在0℃时六甲基二硅基氨基锂(1M,304.57μL,0.90eq)加入到反应液中.反应液在0℃下搅拌1小时,然后在0℃下加入WXBB-2(85.17mg,338.41μmol,1.00eq)，反应液在25℃搅拌12小时。反应完毕后，向反应液中加入水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(40mL×3)萃 取,有机相用饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品.粗品通过粗产品通过HPLC分离，纯化到化合物WX018-11.MS:m/z＝548.3[M+1].
步骤11：化合物WX018的合成。
化合物WX018-11(25.00mg,45.65μmol,1.00eq)溶于无水甲醇(5.00mL),将氯化氢-甲醇溶液(4M,5.00mL)加入反液中.反应液在25℃搅拌1小时.反应完毕后.将反应液直接旋干得到化合物WX018。 1H NMR(400MHz,MeOD)ppm:8.61(br,1H)，8.01(d,J＝7.16Hz,2H),7.49(m,3H),4.75-4.5(br,1H),3.55-3.8(m,1H),3.25-3.45(br,1H),2.90(br,H),2.03(br,2H),1.89(br,2H),1.41(s,6H)。m/z＝448.2.[M+1].
实施例017：WX019
Figure PCTCN2018083380-appb-000118
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000119
步骤1：化合物WX019-2的合成。
在预先干燥过的40毫升投料瓶中加入化合物WX019-1(300.00mg,2.12mmol,1.00eq),化合物WXBB-3-1(445.54mg,2.22mmol,1.05eq),叔丁醇钠(407.20mg,4.24mmol,2.00eq),联萘二苯基膦(263.84mg,423.73μmol,0.20eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(194.01mg,211.86μmol,0.10eq),然后将无水甲苯(10.00mL)加入反应瓶中,氮气鼓泡1分钟,将反应瓶置于90℃油浴中搅拌12小时.反应完全后，将反应液自然冷却到室温,然后通过铺有硅藻土的五孔漏斗过滤,滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤.合并滤液,在40℃下使用水泵减压浓缩得到粗品.在粗品中加入20mL乙酸乙酯和20mL水稀释,将2M的盐酸水溶液滴加到上述体系中调节水相pH为1-2,分液,分液后收集水相。将固体碳酸氢钠加入水相调节pH为8，加入乙酸乙酯(20mL*3)萃取，分液后合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物WX019-2。MS:m/z＝306.3[M+1].
步骤2：化合物WX019-3的合成。
在预先干燥过的100mL三口烧瓶中加入WX019-2(150.00mg,491.14μmol,0.80eq)和无水四氢呋喃(10.00mL)，在0℃氮气保护下缓慢滴加六甲基二硅基氨基锂(1M,552.54μL,0.90eq)，混合物继续搅拌1小时。随后加入WXBB-2(154.51mg,613.93μmol,1.00eq)，自然升温到25℃搅拌2小时。反应完毕后，将反应体系冷却到0℃，缓慢加入10毫升水淬灭该反应，在体系中加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，粗产品通过薄层层析硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝2：1,v/v)纯化得到黄色固体化合物WX019-3。MS:m/z＝521.3[M+1].
步骤3：化合物WX019的合成。
在预先干燥过的50毫升反应瓶中加入化合物WX019-3(150.00mg,288.12μmol,1.00eq)和氯化氢-甲醇溶液(4M,4.00mL),将无水甲醇(4.00mL)加入反应瓶中，氮气鼓泡1分钟，在25℃搅拌2小时。反应完毕后，反应液使用水泵直接旋干得到粗品，向粗品中加入30mL乙酸乙酯和20mL水，用固体碳酸氢钠调节水相pH为8，加入乙酸乙酯(30mL*6)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物WX019。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.89(d,J＝8.28Hz,2H),7.38(d,J＝7.78Hz,2H),7.23-7.16(m,1H),7.00-6.94(m,1H),4.86-4.53(m,1H),3.62-3.50(m,1H),3.38-3.20(m,1H),3.13-3.03(m,1H),2.67-2.51(m,4H),2.45-2.25(m,1H),2.00-1.89(m,3H),1.86-1.79(m,1H),1.75-1.63(m,2H),1.45(s,6H),1.38-1.26(m,1H).
实施例018：WX020
Figure PCTCN2018083380-appb-000120
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000121
步骤1：化合物WX020-2的合成。
将化合物WX020-1(500.00mg,2.66mmol,326.80μL,1.00eq)加入到盛有无水N,N-二甲基甲酰胺(10.00mL)的圆底烧瓶中，并加入N-氯丁二酰亚胺(800.00mg,6.00mmol,2.26eq)，反应完毕后。加入25mL水后用30mL乙酸乙酯萃取，有机相依次用20mL水，25mL饱和碳酸氢钠，25mL饱和氯化钠洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得到化合物WX020-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:3.93(s,3H),6.68(d,J＝8.78Hz,1H),7.57(d,J＝8.53Hz,1H).
步骤2：化合物WX020-3的合成
将化合物WX020-2(400.00mg,1.71mmol,1.00eq)和化合物WXBB-3-1(360.00mg,1.80mmol,1.05eq)加入到装有无水甲苯(15.00mL)的圆底烧瓶中加入叔丁醇钠(340.00mg,3.54mmol,2.07eq)，联萘二苯基膦(160.00mg,256.96μmol,0.15eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(160.00mg,174.73μmol,0.10eq)，在氮气保护下90℃搅拌反应19小时。反应完全后，将反应液减压旋干，加入20mL二氯甲烷溶解，用20mL水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得到棕色粗品。进行柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝19:1-7:3,v/v)纯化，得到化合物WX020-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:1.40(br s,9H),1.53-1.60(m,1H),1.62(s,4H),1.68-1.81(m,2H),1.91-2.00(m,1H),3.45(br s,3H),3.69(br s,1H),3.87(s,3H),4.05(tt,J＝6.96,3.33Hz,1H),5.99(d,J＝8.28Hz,1H),7.33(d,J＝8.28Hz,1H).
步骤3：化合物WX020-4的合成。
将化合物WX020-3(500.00mg,1.36mmol,0.82eq)溶解在无水四氢呋喃(20.00mL)中，在0℃，氮气保护下加入六甲基二硅基氨基锂(1M,2.00mL,1.20eq)搅拌1小时后，加入化合物WXBB-2(420.00mg,1.67mmol,1.00eq)在20℃下反应18小时。反应完全后，加入30mL水淬灭，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得到棕色固体。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-3:1,v/v)分离纯化，得到化合物WX020-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:1.45(s,9H),1.49(s,6H),1.70-1.83(m,2H),1.92-2.03(m,1H),2.19-2.82(br,2H),3.09-3.62(m,2H),3.81(s,1H),3.90-3.99(m,3H),4.50(br,1H),6.60(d,J＝8.53Hz,1H),7.35(d,J＝8.78Hz,1H),7.45(,J＝8.28Hz,2H),7.93(d,J＝8.03Hz,2H).
步骤4：化合物WX020的合成
将化合物WX020-4(200.00mg,262.73μmol,1.00eq)溶解在无水甲醇(20.00mL)中，加入氯化氢-甲醇溶液(4M,3.10mL,47.20eq)在20℃下搅拌反应2小时。反应完全后，将反应液减压旋干，得到黄绿色固体。加入20mL水溶解，用饱和碳酸氢钠调pH＝7-8后，用二氯甲烷(20mL*3)萃取，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得到黄绿色固体。经prep-TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到化合物WX020。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:1.30(br,1H),1.45(s,6H),1.72-1.85(m,1H),1.95(br,1H),2.29-2.67(m,2H),3.03-3.01(m,1H),3.12-3.34(m,1H),3.49-3.55(m,1H),3.94-3.98(m,3H),4.55-4.73(br,1H),6.60(d,J=8.53Hz,1H),7.33(d,J=8.78Hz,1H),7.44(d,J=7.78Hz,2H),7.93(d,J=8.03 Hz,2H).
实施例019：WX021
Figure PCTCN2018083380-appb-000122
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000123
步骤1：化合物WX021-1的合成
WXBB-3(100.00mg,320.71μmol,0.80eq)溶于无水四氢呋喃(10.00mL)中，氮气抽换气三次，随后在1-5℃，氮气保护下用缓慢滴加LiHMDS LiHMDS(1M,360.80μL,0.90eq)，加料完毕，混合物在0℃下继续搅拌1hr，随后缓慢加入WX023-9(106.51mg,400.89μmol,1.00eq)，逐渐升温至25℃，搅拌1hr.反应完成后，将反应体系冷却到0℃，缓慢加入10mL水淬灭该反应，在体系中加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX021-1.
步骤2：化合物WX021的合成
WX021-1(50.00mg,92.41μmol,1.00eq)溶于无水甲醇(4.00mL)中,然后将HCl/甲醇(4M,6.40mL)加入反应瓶中。氮气抽换气三次之后，将反应瓶置于25℃下，搅拌2小时.反应完成后，将反应液在50℃下使用水泵减压浓缩得到WX021。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:8.46-8.44(m,1H),7.81-7.76(m,2H),7.60-7.58(m,1H),7.32-7.30(m,1H),7.18-7.14(m,1H),4.99-4.97(m,1H),3.83-3.81(m,1H),3.57-3.56(m,1H),3.34-3.33(m,1H),2.85-2.88(m,1H),2.47(s,3H),2.01-1.96(m,3H),1.39-1.36(m,7H).
实施例020：WX022
Figure PCTCN2018083380-appb-000124
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000125
步骤1：化合物WX022-1的合成
将WX024-9(200.00mg,808.90μmol,1.00eq),(COCl) 2(203.00mg,1.60mmol,140.00μL,1.98eq)加入到无水二氯甲烷(2.00mL)，DMF(50.00μL)的溶剂中，20℃下搅拌2h。反应完成后，旋去溶剂，在粗品中加入无水甲苯(3*10mL)然后旋去；用油泵浓缩反应液得到WX022-1。
步骤2：化合物WX022-2的合成。
N 2氛围下，将WXBB-3(232.18mg,677.62μmol,0.80eq)(纯度为91％)加入到无水四氢呋喃(5.00mL)中，冷却到0℃，加入LiHMDS(1M,680.00μL,0.80eq)，搅拌1h后加入WX022-1(214.00mg,847.02μmol,1.00eq)，缓慢升温至20℃，搅拌16h。反应完成后，反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(3*12mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-4:1,v/v)纯化得到WX022-2。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:1.41(s,6H),1.38-1.52(m,1H),1.43-1.51(m,9H),1.93-1.57(m,3H),2.30(s,3H),2.51-2.91(m,2H),4.01(br,1H),4.23-4.64(m,2H),7.12-7.52(m,4H),7.69-7.87(m,1H),8.43-8.58(m,1H).
步骤2：化合物WX022的合成。
将WX022-2(65.00mg,108.13μmol,1.00eq)(纯度为90％)加入到HCl/EtOAc(4M,1.40mL,51.79eq)中，15℃下搅拌20h。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠调节pH≈7，用二氯甲烷(3*10mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗品经prep-TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)和prep-HPLC(柱:Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相:[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％:40％-70％,10min)纯化得到WX022。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:1.18-1.36(m,1H),1.41(s,6H),1.61-1.98(m,3H),2.29(s,3H),2.37-2.62(m,1H),2.96(br d,J＝12.80Hz,1H),3.07-3.28(m,1H),3.44(br d,J＝11.80Hz,1H),4.46-4.78(m,1H),7.20(br s,1H),7.26-7.37(m,2H),7.43(br d,J＝6.78Hz,1H),7.75(br d,J＝8.03Hz,1H),8.53(br s,1H).
实施例021：WX023
Figure PCTCN2018083380-appb-000126
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000127
步骤1：化合物WX023-2的合成。
将WX023-1(50.00g,232.51mmol,1.00eq)，无水二氯甲烷(500.00mL)和三乙胺乙酸乙酯(47.06g,465.02mmol,64.47mL,2.00eq)加入反应瓶中，再将HOBt(34.56g,255.76mmol,1.10eq),EDCl(49.03g,255.76mmol,1.10eq)，和N-甲氧基甲胺(27.22g,279.01mmol,1.20eq,HCl)加入反应瓶中,氮气抽换气三次之后，将反应瓶置于25℃下，搅拌3h。反应完成后，在反应液中加入300ml二氯甲烷稀释反应液，用0.5N HCl(800ml)洗，有白色固体生成，过滤，对滤液进行分液，水相用二氯甲烷(300ml*3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩得到WX023-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.58-7.54(m,2H),7.37(dd,J＝8.16,1.76Hz,1H),3.55(s,3H),3.36(s,3H),2.43(s,3H).
步骤2：化合物WX023-3的合成。
WX023-2(10.00g,38.74mmol,1.00eq)，随后加入无水四氢呋喃(100.00mL)，氮气抽换气三次，在-10℃下缓慢滴加2-甲基-1-丙烯基溴化镁(0.5M,116.22mL,1.50eq)，加料完毕，终止反应。将反应体系冷却到0℃，缓慢加入NH 4Cl饱和溶液(100mL)，淬灭该反应。反应液用乙酸乙酯(300mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品通过快速柱层析(硅胶目数：100-200目；石油醚:乙酸乙酯＝100:1至20:1,v/v)纯化得到WX023-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.79(d,J＝0.66Hz,1H),7.64-7.56(m,2H),6.72-6.68(m,1H),2.46(s,3H),2.22(s,3H),2.03(s,3H).
步骤3：化合物WX023-4的合成。
将WX023-3(9.00g,35.55mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(180.00mL)，氮气抽换气三次，在0℃下，将间氯过氧苯甲酸(34.29g,168.86mmol,85％纯度,4.75eq)分五批加入反应瓶中，逐渐升温至25℃下，搅拌20h。反应完成后，将反应体系冷却到0℃，缓慢加入Na 2SO 3饱和溶液(300mL)淬灭该反应，搅拌1h。再在体系中加入碳酸氢钠(30g)，搅拌30min，分液，有机相用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX023-4。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.85(d,J＝1.32Hz,1H),7.70-7.63(m,2H),4.00(s,1H),2.48(s,3H),1.58(s,3H),1.24(s,3H).
步骤4：化合物WX023-5的合成。
WX023-4(8.70g,32.33mmol,1.00eq)溶于无水甲醇(130.00mL)和吡啶(80.00mL)中,然后加入盐酸羟胺(8.99g,129.32mmol,4.00eq)，氮气抽换气三次之后，将反应瓶置于80℃油浴下，搅拌16h.反应完成后，反应液减压浓缩，剩余物加水(500mL)溶解，将冰乙酸滴加到体系中，至pH＝3-4，在体系中加入乙酸乙酯(500mL*3)萃取，分液后合并有机相.用饱和氯化钠溶液(500mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)80毫升洗涤，得到WX023-5。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.69(s,1H),7.59-7.56(m,1H),7.52-7.47(m,1H),4.81(s,1H),2.43(s,3H),1.52(s,3H),1.33(s,3H).
步骤5：化合物WX023-6的合成。
WX023-5(2.00g,7.04mmol,1.00eq)溶于无水甲醇(150.00mL)和DMF(50.00mL)中，然后加入三乙胺(2.14g,21.12mmol,2.93mL,3.00eq)，最后加入Pd(PPh 3) 4(813.35mg,703.85μmol,0.10eq)。用一氧化碳抽换气三次并加压到50psi.反应容器置于80℃的油浴，搅拌140小时。反应完成后，反应液过滤，滤液减压浓缩。粗产品通过快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至1:1,v/v)纯化得到WX023-6。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.95(d,J＝8.16Hz,1H),7.72-7.62(m,2H),4.85(d,J＝9.70Hz,1H),3.92(s,3H),2.63(s,3H),1.53(s,3H),1.34(s,3H).
步骤6：化合物WX023-7的合成。
WX023-6(1.80g,6.84mmol,1.00eq)溶于无水四氢呋喃(20.00mL)和水(5.00mL)中,然后将LiOH.H 2O(1.44g,34.20mmol,5.00eq)加入反应反应瓶中，再氮气抽换气三次之后，将反应瓶置于25℃下，搅拌2h.反应完成后，将2N HCl反应液滴加到反应体系中，至pH=2-3.在体系中加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相减压浓缩得WX023-7。 1H NMR (400MHz,CDCl 3)δppm:8.03(d,J＝8.16Hz,1H),7.71-7.66(m,2H),4.84(s,1H),2.67(s,3H),1.56(s,3H),1.34(s,3H)
步骤7：化合物WX023-8的合成。
WX023-7(1.10g,4.41mmol,1.00eq)溶于AcOH(20.00mL)中，然后加入浓H 2SO 4(600.00μL),水(2.00mL),最后将CrO 3(529.51mg,5.29mmol,196.11μL,1.20eq)加入反应瓶中，将反应瓶置于100℃油浴下，搅拌2h。反应完成后，在反应体系中加入50mL水，有沉淀生成，过滤，将滤液加入分液漏斗中，用二氯甲烷(100mL*3)萃取。滤渣用二氯甲烷：甲醇＝10:1(150mL)溶解，水洗(100mL)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX023-8。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:7.99-7.97(m,3H),2.63(s,3H),1.45(s,6H).
步骤8：化合物WX023-9的合成。
底物8(300.00mg,1.21mmol,1.00eq)，然后加入无水二氯甲烷(20.00mL)使其溶解，然后在0℃加入(COCl) 2(230.38mg,1.81mmol,158.88μL,1.50eq)和DMF(8.84mg,121.00μmol,9.31μL,0.10eq)，搅拌2小时。反应完成后，反应液减压浓缩，向残余物中加入(10mL*3)无水甲苯，减压浓缩得到WX023-9。
步骤9：化合物WX023-10的合成。
WX002-2(100.00mg,343.18μmol,0.80eq)溶于无水四氢呋喃(10.00mL)中，氮气抽换气三次，冷却至0℃，在氮气保护下缓慢滴加LiHMDS(1M,386.08μL,0.90eq)，反应液在0℃下继续搅拌1hr，随后加入WX023-9(113.98mg,428.98μmol,1.00eq)，逐渐升温至25℃，搅拌1h。反应完成后，将反应体系冷却到0℃，缓慢加入10mL水淬灭该反应。混合液用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX023-10。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.32-8.29(m,1H),7.80(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.08-6.99(m,2H),4.61-4.56(m,1H),4.15-4.14(m,3H),3.6-3.5(m,1H),2.57-2.52(m,3H),2.43(s,3H),2.18-2.16(m,3H),1.79-1.6(m,3H),1.56(s,9H),1.42(s,6H).
步骤10：化合物WX023的合成。
WX023-10(130.00mg,249.70μmol,1.00eq)，溶于无水甲醇(4.00mL)中,加入HCl/甲醇(4.75mL,4M)，反应液于25℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应液减压浓缩。向残余物中加入水(5.00mL)使底物溶解，用碳酸氢钠调节至pH＝8。混合液用乙酸乙酯(10mL*5)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX023。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.36-8.27(m,1H),7.81-7.79(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.08-6.99(m,2H),4.80-4.74(m,1H),3.68-3.66(m,1H),3.38-.336(m,1H),3.12-3.10(m,1H),2.68-2.81(m,1H),2.43(s,3H),2.06-2.07(m,3H),1.79-1.77(m,2H),1.70-1.65(m,2H),1.43-1.41(m,1H),1.34(s,6H).
实施例022：WX024
Figure PCTCN2018083380-appb-000128
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000129
步骤1：化合物WX024-2的合成。
将WX024-1(5.00g,23.25mmol,1.00eq)，(COCl) 2(4.35g,34.27mmol,3.00mL,1.47eq)加入到无水二氯甲烷(50.00mL)中，搅拌，滴加无水DMF(50.00μL)，25℃下搅拌1h。反应完成后，旋去溶剂。在粗品中加入无水二氯 甲烷(3*20mL)然后旋去。得到WX024-2。
步骤2：化合物WX024-3的合成。
将WX024-2(5.40g,23.13mmol,1.00eq)，N-甲氧基甲胺盐酸盐(2.26g,23.13mmol,1.00eq)加入到无水二氯甲烷(50.00mL)中，搅拌，缓慢滴加三乙胺(4.67g,46.17mmol,6.40mL,2.00eq)，25℃搅拌16h。反应完成后，反应液依次用盐酸(0.5M，50mL)，饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，水(50mL)，饱和氯化钠溶液(50mL)洗；有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗品柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-4:1,v/v)纯化得到WX024-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:2.32(s,3H)3.21-3.67(m,6H)7.15(d,J＝8.28Hz,1H)7.34-7.37(m,1H)7.39(s,1H).
步骤3：化合物WX024-4的合成。
N 2氛围下，将WX024-3(1.00g,3.87mmol,1.00eq)加入到无水四氢呋喃(10.00mL)中，-10℃下加入2-甲基-1-丙烯基溴化镁(0.5M,25.00mL,3.23eq)，缓慢升温至35℃搅拌3h。反应完成后，冷却至25℃，缓慢加入饱和NH 4Cl溶液(30mL)淬灭，旋去溶剂，用二氯甲烷(3*30mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得到WX024-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:1.99(s,3H)2.18(s,3H)2.45(s,3H)6.39(s,1H)7.35-7.43(m,3H).
步骤4：化合物WX024-5的合成。
N 2氛围下，将WX024-4(19.00g,75.06mmol,1.00eq)溶于无水二氯甲烷(300.00mL)中，搅拌冷却到0℃，加入m-CPBA(50.00g,231.79mmol,80％纯度,3.09eq)，升温至25℃，搅拌20h。反应完成后，向反应液中缓慢加入饱和的Na 2SO 3溶液至淀粉碘化钾试纸不变蓝，用二氯甲烷(3*200mL)萃取，有机相依次用饱和Na 2CO 3溶液(3*200mL)，饱和氯化钠溶液(200mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-5:1,v/v)纯化得到WX024-5。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:1.23(s,3H),1.55(s,3H),2.52(s,3H),4.02-4.08(m,1H),7.51-7.58(m,2H)7.66-7.72(m,1H).
步骤5：化合物WX024-6的合成。
将WX024-5(18.00g,50.83mmol,1.00eq)(纯度为76％)，羟胺盐酸盐(17.66g,254.15mmol,5.00eq)加入到无水甲醇(300.00mL)，吡啶(200.00mL)的混合溶剂中，80℃下搅拌20h。反应完成后，旋去溶剂，加入水(200mL)，用盐酸(4M)调节pH＝5-6，用乙酸乙酯(3*200mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(200mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-4:1,v/v)纯化得到WX024-6。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:1.28-1.34(m,3H),1.43(s,4H),2.45-2.53(m,3H),4.61(br s,1H),7.39-7.56(m,4H).
步骤6：化合物WX024-7的合成。
将Pd(PPh 3) 4(1.12g,971.32μmol,0.10eq)加入到WX024-6(3.00g,9.71mmol,1.00eq)(纯度为92％)的三乙胺(2.92g,28.86mmol,4.00mL,2.97eq)、无水DMF(10.00mL)、甲醇(30.00mL)混合溶液中，在CO(50psi)氛围下，80℃搅拌48h。反应完成后，旋去溶剂，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(3*50mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-4:1,v/v)纯化得到WX024-7。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:1.37(s,3H)1.54(s,3H),1.97(d,J＝9.03Hz,1H),2.61(s,3H)3.94(s,3H),4.88(d,J＝9.29Hz,1H),7.66-7.73(m,1H),7.92(d,J＝8.28Hz,1H),7.96(s,1H).
步骤7：化合物WX024-8的合成。
将LiOH.H 2O(1.31g,31.15mmol,5.00eq)加入到WX024-7(1.64g,6.23mmol,1.00eq)的无水四氢呋喃(20.00mL)和水(10.00mL)的混合溶液中，15℃搅拌15h。反应完成后，旋去溶剂，加入水(50mL)，用盐酸(4M)调节pH＝2-3，用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)，合并有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX024-8。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:1.33(s,3H),1.44(s,3H),2.56(s,3H),4.92(s,1H),7.72(d,J＝8.28Hz,1H),7.88-7.92(m,1H),7.94(s,1H).
步骤8：化合物WX024-9的合成。
向WX024-8(1.13g,4.53mmol,1.00eq)的AcOH(20.00mL)溶液中，依次加入CrO 3(450.00mg,4.50mmol,166.67μL,0.99eq)，浓H 2SO 4(1.05g,10.48mmol,570.00μL,98％纯度,2.31eq)，水(2.00mL)，100℃下搅拌10min。反应完成后，反应液冷却至20℃，倒入水(50mL)中，溶液显蓝青色，有白色固体析出，过滤，用水(3*50mL)洗滤饼。将滤饼溶于二氯甲烷/甲醇(10:1)(50mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX024-9。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:1.48(s,6H),2.48(s,3H),7.66-7.76(m,1H),7.94(dd,J＝8.16,1.10Hz,1H),8.00(s,1H).
步骤9：化合物WX024-10的合成。
N 2氛围下，将(COCl) 2(210.25mg,1.66mmol,145.00μL,2.05eq)加入到WX024-9(200.00mg,808.90μmol,1.00eq)的无水二氯甲烷(3.00mL)溶液中，后加入无水DMF(50.00μL)，20℃搅拌2h。反应完成后，旋去溶剂，在粗品中加入无水甲苯(3*10mL)，用油泵浓缩得到WX024-10。
步骤10：化合物WX024-11的合成。
将WX002-2(216.00mg,644.36μmol,0.80eq)(纯度为87％)加入到四氢呋喃(3.00mL)中，冷却至0℃，加入LiHMDS(1M,645.00μL,0.80eq)，搅拌1h，后加入WX024-10(214.00mg,805.45μmol,1.00eq)，升温至15℃，搅拌16h。升温至30℃继续搅拌5h，反应完成后，反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(3*12mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-4:1,v/v)纯化得到WX024-11。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:1.41(s,6H),1.43-1.53(m,9H),1.54-1.84(m,3H),2.03-2.16(m,3H),2.28(s,3H),2.43-2.75(m,2H),3.73(br t,J＝6.65Hz,1H),3.95-4.08(m,1H),4.45-4.67(m,2H),7.16(br d,J＝7.78Hz,1H),7.25(br s,2H),7.43(br d,J＝8.03Hz,1H),7.52(br d,J＝7.53Hz,1H),8.36-8.48(m,1H).步骤11：化合物WX024的合成。
将WX024-11(105.00mg,179.50μmol,1.00eq)(纯度为89％)加入到HCl/EtOAc(4M,2.40mL,53.48eq)中，15℃下搅拌5h。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠调节pH≈7，用乙酸乙酯(3*10mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经prep-TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到WX024。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:1.19-1.33(m,1H),1.41(s,6H),1.60-1.89(m,3H),1.99-2.15(m,4H),2.27(s,3H),2.45-2.65(m,1H),2.93-3.07(m,1H),3.11-3.27(m,1H),3.51(br d,J＝11.80Hz,1H),4.47-4.82(m,1H),7.15(br d,J＝8.03Hz,1H),7.20-7.31(m,2H),7.42(br d,J＝8.03Hz,1H),7.48-7.59(m,1H),8.34-8.49(m,1H).
实施例023：WX025
Figure PCTCN2018083380-appb-000130
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000131
步骤1：化合物WX025-1的合成。
在预先干燥过的50毫升三口瓶中加入WX002-3(30.00mg,59.22μmol,1.00eq)和甲醇(5.00mL)，加入NaBH 4(3.36mg,88.83μmol,1.50eq)，反应液在25℃搅拌2小时。反应完成后，将反应体系加入5毫升水，然后旋干甲醇。在体系中加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX025-1。
步骤2：化合物WX025的合成。
将WX025-1(20.00mg,39.32μmol,1.00eq)溶于甲醇(5.00mL)，加入HCl/甲醇(4M,1.00mL)，反应液在25℃搅拌1小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到WX025。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:8.53-8.41(m,1H),7.70-7.55(m,3H),7.38-7.29(m,3H),5.16-5.02(m,1H),4.85-4.82(m,1H),3.84-3.74(m,1H),3.70-3.56(m,1H),3.42-3.35(m.,1H),2.97-2.83(m,1H),2.37-2.16(m,1H),2.05(s,3H),2.02-1.85(m,2H),1.48-1.36(m,4H),1.29-1.21(s,3H).
实施例024：WX026
Figure PCTCN2018083380-appb-000132
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000133
步骤1：化合物WX026-2的合成。
将WX026-1(100.00g,884.10mmol,94.34mL,1.00eq)和丙酮(102.70g,1.77mol,130.00mL,2.00eq)溶于冰醋酸AcOH(100.00mL)，加入哌啶(8.28g,97.25mmol,9.63mL,0.11eq)。反应液在100℃搅拌18小时。反应完成后，反应液减压旋干，粗品经层析柱(石油醚:乙酸乙酯＝100:1-20:1,v/v).纯化得到WX026-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:1.36(t,J＝7.2Hz,3H),2.32(s,3H),2.42(s,3H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H).
步骤2：化合物WX026-3的合成。
向WX026-2(86.00g,561.43mmol,1.00eq)和醋酸酐(1.15g,11.23mmol,1.05mL,0.02eq)的无水甲苯(100.00mL)混合液中加入DMFDMA(80.28g,673.72mmol,89.20mL,1.20eq)。混合液在50℃搅拌18h。反应完成后，反应液减压浓缩得到WX026-3。
步骤3：化合物WX026-4的合成。
将WX026-3(120.00g,576.20mmol,1.00eq)溶于AcOH(1.00L)，加入HBr/AcOH(1.83kg,5.76mol,1.00L,35％纯度,10.00eq)。反应液在55℃搅拌18h。反应完成后，反应液旋干，粗品经层析柱(石油醚:乙酸乙酯＝50:1-1:1,v/v)纯化得到WX026-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.25(1H,d,J＝5.27Hz),7.13(1H,dd,J＝5.02,0.75Hz),4.45(2H,q,J＝7.03Hz),2.35(3H,s),1.42(3H,t,J＝7.15Hz)
步骤4：化合物WX026-5的合成。
向WX026-4(66.00g,255.53mmol,1.00eq)的CCl 4(660.00mL)溶液中加入NBS(50.03g,281.08mmol,1.10eq)和过氧化苯甲酰(12.50g,51.60mmol,0.20eq)。反应液在90℃搅拌20h。反应完成后，反应液旋干。残余物溶于二氯甲烷(1L)并用水(1L*2)洗涤，有机相用无水Na 2SO 4干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经层析柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-10:1,v/v)纯化得到WX026-5。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.37(1H,d,J＝4.8Hz),7.11(1H,d,J＝4.8Hz),4.48-4.37(4H,m),1.39(3H,t,J＝7.2Hz).
步骤5：化合物WX026-6的合成。
将WX026-5(5.00g,6.76mmol,1.00eq)(43.65％纯度)溶于二氯甲烷(100.00mL)置于500mL三口圆底烧瓶中，氮气保护下-70度滴加DIBAL-H(1M,45.00mL,6.66eq)。混合物-70度搅拌1.5小时,滴加水(815.00mg,45.23mmol,6.69eq)。加入MeCN(50.00mL)和K 2CO 3(2.80g,20.27mmol,3.00eq)。混合物自然升温至20度，搅拌48小时。反应完成后，向反应液中加入水(100mL)，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到WX026-6。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.29(1H,d,J＝4.8Hz),7.18(1H,d,J＝4.8Hz),5.20(2H,d,J＝2Hz),5.08(2H,d,J＝1.6Hz).
步骤6：化合物WX026-7的合成。
将WX026-6(540.00mg,2.70mmol,1.00eq)和WXBB-3-1(551.57mg,2.75mmol,1.02eq)溶于甲苯(10.00mL)。加入t-BuOK(700.00mg,6.24mmol,2.31eq)，Pd 2(dba) 3(247.24mg,270.00μmol,0.10eq)和BINAP(252.18mg,405.00μmol,0.15eq)。氮气保护下90度搅拌4小时反应完成后，反应液浓缩，残余物中加入水50mL，二氯甲烷萃取(50mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。粗品经层析柱(石油醚:乙酸乙酯＝20:1-3:1,v/v)纯化得到WX026-7。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.04(1H,d,J＝5.15Hz),6.55(1H,d,J＝5.14Hz),5.05(2H,t,J＝2.38Hz),4.94(2H,br s),4.03-4.22(1H,m),3.74(1H,dd,J＝13.11,3.07Hz),3.27-3.47(3H,m),1.94(1H,br s),1.68-1.76(2H,m),1.54-1.62(1H,m),1.43(9H,br s).
步骤7：化合物WX026-8的合成。
将WX026-7(100.00mg,313.09μmol,0.80eq))溶于无水四氢呋喃(5.00mL),在0℃时LiHMDS(1M,352.22μL,0.90eq)加入到反应液中.反应液在0℃下搅拌0.5小时,然后在0℃下WXBB-2(98.49mg,391.36μmol,1.00eq)加入到反应液中.反应液在25℃搅拌2.5小时.反应完成后，反应液加入水(10mL)淬灭,混合液加入乙酸乙酯(10mL×2)萃取,分液后合并有机相。有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品通过薄层层析硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝1:1,v/v)纯化得到WX026-8。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:8.47(d,J＝4.85Hz,1H),7.95(br d,J=8.38Hz,2H),7.43(d,J=8.38Hz,2H),7.30(d,J=5.07Hz,1H),4.9-5.0(m,2H),4.78-4.56(m,2H),4.50- 4.32(m,2H),4.01(br d,J＝13.23Hz,1H),3.35(s,1H),2.60(br s,1H),2.09-1.84(m,1H),1.79-1.69(m,1H),1.65-1.52(m,2H),1.47(s,9H),1.41(s,6H).
步骤8：化合物WX026的合成。
WX026-8(20.00mg,37.41μmol,1.00eq)溶于无水甲醇(5.00mL),将HCl/甲醇(4M,5.00mL)加入反应液中。反应液在25℃搅拌2小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到WX026。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:8.54(d,J＝5.15Hz,1H),8.01-7.94(m,2H),7.48-7.41(m,2H),7.36(d,J＝4.77Hz,1H),4.96(br s,5H),3.81-3.70(m,1H),3.65-3.56(m,1H),3.57-3.54(m,1H),3.50(br s,1H),2.90(br s,1H),2.01(br s,2H),1.93-1.80(m,1H),1.43(s,7H).
实施例025：WX027
Figure PCTCN2018083380-appb-000134
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000135
步骤1：化合物WX027-2的合成。
在0℃下，向WX027-1(5.00g,22.83mmol,1.00eq)和DMF(166.86mg,2.28mmol,175.64μL,0.10eq)的二氯甲烷(50.00mL)溶液中，缓慢滴加(COCl) 2(7.24g,57.08mmol,5.00mL,2.50eq)。加料完毕后，反应液于25℃搅拌1h。反应完成后，反应液浓缩得到粗产品，得到WX027-2。
步骤2：化合物WX027-3的合成。
在0℃下，向WX027-2(5.40g,22.74mmol,1.00eq)和N-甲氧基甲胺盐酸盐(3.33g,34.11mmol,1.50eq)的二氯甲烷(54.00mL)溶液中，缓慢滴加Et 3N(6.90g,68.22mmol,9.45mL,3.00eq)。加料完毕后，反应液于25℃搅拌1h。反应完成后，反应液冷却至室温，加入水(50mL)萃灭反应，再用二氯甲烷(100mL*3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产品。粗产物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1,v/v)纯化，得到WX027-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.60(dd,J＝6.8,8.2Hz,1H),7.50(dd,J＝1.9,9.2Hz,1H),7.41(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),3.55(s,3H),3.36(s,3H).
步骤3：化合物WX027-4的合成。
在0℃下，向WX027-3(5.65g,21.56mmol,1.00eq)的四氢呋喃(56.00mL)溶液中，缓慢滴加2-甲基-1-丙烯基溴化镁(0.5M,129.36mL,3.00eq)。加料完毕后，反应液于25℃搅拌3h。反应完成后，反应液冷却至室温，加入水(8mL)萃灭反应，再用无水硫酸镁干燥，过滤得母液，浓缩，得到粗产品。粗产品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1,v/v)纯化，得到WX027-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.83-7.56(m,3H),6.67(s,1H),2.23(s,3H),2.04(s,3H)
步骤4：化合物WX027-5的合成。
向WX027-4(1.00g,3.89mmol,1.00eq)的二氯甲烷(16.00mL)溶液，加入m-CPBA(1.97g,9.72mmol,85％纯度,2.50eq)。加料完毕后，反应液于氮气保护下，35℃搅拌12h。反应完成后，反应液冷却至室温，加入饱和Na 2SO 3水溶液(10mL)萃灭反应，再用二氯甲烷(10mL*3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产品。粗产品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝15:1,v/v)纯化，得到WX027-5。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.03(s,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.53-7.42(m,1H),3.94(s,1H),1.56(s,3H),1.22(s,3H).
步骤5：化合物WX027-6的合成。
向反应瓶中加入WX027-5(2.10g,7.69mmol,1.00eq)和NH 2OH.HCl(2.14g,30.76mmol,4.00eq)。将无水甲醇(34.00mL)和吡啶(20.00mL)加入反应瓶中，N 2保护下于80℃下搅拌12小时。反应完成后，反应液减压旋干。将粗品溶于乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗产品通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1：0-10:1,v/v)纯化得到WX027-6。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.65-7.56(m,2H),7.52-7.43(m,1H),4.80(s,1H),1.53(s,3H),1.35(s,3H).
步骤6：化合物WX027-7的合成。
将WX027-6(600.00mg,2.08mmol,1.00eq)，溶于DMF(10.00mL)和甲醇(30.00mL)，加入三乙胺(632.20mg,6.25mmol,866.02μL,3.00eq)和Pd(PPh 3) 4(240.65mg,208.25μmol,0.10eq)。在CO氛围下，50Psi,于80℃搅拌12小时。反应完成后，将反应液自然冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗产品通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1：0-10:1,v/v)纯化得到WX027-7。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:7.99-7.91(m,1H),7.67-7.56(m,2H),4.81(s,1H),3.93(s,3H),1.52(s,3H),1.33(s,3H).
步骤7：化合物WX027-8的合成。
向WX027-7(500.00mg,1.87mmol,1.00eq),LiOH.H 2O(235.51mg,5.61mmol,3.00eq)中加入无水四氢呋喃(10.00mL)和水(2.00mL),反应液在25℃时反应液搅拌12小时。反应完成后，反应体系缓慢加入6M盐酸水溶液调节pH为2-3。在体系中加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，并用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX027-8。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:7.99-7.93(m,1H),7.68(d,J＝8.16Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),4.90(s,1H),1.42(s,3H),1.28(s,3H).
步骤8：化合物WX027-9的合成。
向WX027-8(250.00mg,987.24μmol,1.00eq)和CrO 3(118.46mg,1.18mmol,43.87μL,1.20eq)的混合物中加入浓H 2SO 4(240.00μL),水(800.00μL)和AcOH(8.00mL),反应液在氮气保护下于100℃搅拌0.5小时。反应完成后，将反应体系冷却到室温，缓慢加入10毫升水。在体系中加入二氯甲烷:甲醇(8:1)(18mL*3)萃取，分液后合并有机相。用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX027-9。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:8.05-7.95(m,2H),7.93-7.88(m,1H),1.47(s,6H).
步骤9：化合物WX027-10的合成。
在0℃下,向WX027-9(60.00mg,238.84μmol,1.00eq)的无水二氯甲烷(10.00mL)混合液中缓慢滴加(COCl) 2(45.47mg,358.27μmol,31.36μL,1.50eq)和DMF(1.75mg,23.88μmol,1.84μL,0.10eq)，反应液在0℃搅拌1小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到粗品。粗品中加入甲苯(10mL*3)，减压旋干得到WX027-10。
步骤10：化合物WX027-11的合成。
在0℃氮气保护下,向WX002-2(55.00mg,188.75μmol,0.80eq)的无水四氢呋喃(10.00mL)溶液中慢滴加LiHMDS(1M,212.34μL,0.90eq)，混合物在0℃下继续搅拌1小时。随后加入WX027-10(63.62mg,235.94μmol,1.00eq)，自然升温到25℃搅拌1小时。反应完成后，向反应体系缓慢加入10毫升水。混合液用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗产品通过薄层层析硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝2：1,v/v)纯化得到WX027-11。m/z＝525.3[M+1]。
步骤10：化合物WX027的合成。
将WX027-11(35.00mg,66.72μmol,1.00eq)溶于甲醇(5.00mL),向溶液中加入HCl/甲醇(4M,3.00mL),反应液在25℃搅拌1小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到WX027。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:8.47-8.34(m,2H),7.77-7.58(m,3H),7.35-7.18(m,2H),5.04-4.93(m,1H),3.85-3.71(m,1H),3.63-3.54(m,1H),3.38-3.31(m,1H),2.99-2.82(m,1H),2.41-2.25(m,1H),2.19(s,3H),2.10-1.85(m,2H),1.52-1.42(m,1H),1.38(s,6H).
实施例026：WX028,WX029,WX030
Figure PCTCN2018083380-appb-000136
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000137
步骤1：化合物WX028-1的合成。
将WX025-1(30.00mg,58.98μmol,1.00eq)溶于无水DMF(5.00mL),在0℃氮气保护下加入NaH(4.72mg,117.97μmol,60％纯度,2.00eq),混合物在25℃下继续搅拌1小时。滴加1-溴-2-甲氧基乙烷(16.40mg,117.96μmol,11.08μL,2.00eq),加料完毕,升温到80℃搅拌12小时。反应完成后，在0℃向反应体缓慢加入3毫升水，混合液用乙酸乙酯(5mL*3)萃取,合并有机相并用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得。粗产品通过薄层层析硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝0：1,v/v)纯化得WX028-1。
步骤2：化合物WX028的合成。
将WX028-1(20.00mg,35.29μmol,1.00eq)溶于无水甲醇(2.00mL)，加入HCl/甲醇(4M,1.00mL),反应液在25℃下反应搅拌2小时。反应完成后，反应液减压旋干得到WX028。
1H NMR(400MHz,CDCl 3-d4)δppm:8.48-8.37(m,1H),7.65-7.49(m,3H),7.34-7.23(m,3H),5.21-4.96(m,1H),4.74(s,1H),3.81-3.37(m,6H),3.27-3.25(m,3H),3.22-3.07(m.,1H),2.90-2.76(m,1H),2.33-2.07(m,1H),2.00(s,3H),1.96-1.77(m,2H),1.44(s,3H),1.39-1.28(m,1H),1.25(s,3H).
步骤3：化合物WX029，WX030的合成。
WX028通过手性分离(柱:AD(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3水ETOH]；B％:35％-35％,min)纯化得到WX029和WX030。
WX029：前峰，SFC,Rt＝3.493， 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:8.48-8.37(m,1H),7.65-7.49(m,3H),7.34-7.23(m,3H),4.76(s,1H),3.81-3.37(m,7H),3.27-3.25(m,3H),3.22-3.07(m.,1H),2.90-2.76(m,1H),2.33-2.07(m,1H),2.00(s,3H),1.96-1.77(m,2H),1.44(s,3H),1.39-1.25(m,4H).
WX030：后峰，SFC,Rt＝3.950， 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:8.48-8.37(m,1H),7.65-7.49(m,3H),7.34-7.23(m,3H),5.21-4.96(m,1H),4.74(s,1H),3.81-3.75(m,4H),3.70-3.44(m,3H),3.43-3.31(m,3H),2.88-2.86(m,1H),2.33-2.07(m,1H),2.00(s,3H),1.96-1.77(m,2H),1.39-1.28(m,1H),1.31-1.27(m,6H).
实施例027：WX031
Figure PCTCN2018083380-appb-000138
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000139
步骤1：化合物WX031-2的合成。
将WX031-1(100.00mg,706.21μmol,1.00eq),WXBB-3-1(141.44mg,706.21μmol,1.00eq),t-BuONa(135.73mg,1.41mmol,2.00eq),BINAP(87.95mg,141.24μmol,0.20eq)和Pd 2(dba) 3(64.67mg,70.62μmol,0.10eq)溶于无水甲苯(4.00mL)中,氮气保护下在90℃搅拌3小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，加入10毫升乙酸乙酯稀释，过滤，滤饼 用20毫升乙酸乙酯洗涤，收集有机相，减压浓缩。向粗品中加入10mL乙酸乙酯和10mL水稀释，用2M的盐酸水溶液调节水相pH至1-2，分液，收集水相。用碳酸氢钠固体调节水相pH至8，混合液用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX031-2。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:7.87(br d,J＝3.6Hz,1H),7.32(br d,J＝7.2Hz,1H),6.59(dd,J＝7.0,5.6Hz,1H),4.03(br s,1H),3.77(br s,1H),3.59(br s,2H),3.25(br s,1H),2.48(q,J＝7.40Hz,2H),2.08-1.96(m,1H),1.54-1.84(m,2H),1.48(br s,1H),1.38(br s,9H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤2：化合物WX031-3的合成。
在0℃氮气保护下，向WX031-2(70.00mg,229.20μmol,0.80eq)的无水四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入LiHMDS(1M,257.85μL,0.90eq)。反应液在0℃下搅拌0.5小时。在0℃下加入WXBB-2(72.10mg,286.50μmol,1.00eq)。反应液在25℃搅拌2.5小时。反应完成后，向反应液加入水(10mL),用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液压浓缩。粗产品通过薄层层析硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝1:1,v/v)，纯化得到WX031-3。m/z＝521.3[M+1]。
步骤3：化合物WX031的合成。
WX031-3(30.00mg,57.62μmol,1.00eq)溶于无水甲醇(5.00mL),将盐酸/甲醇(4M,5.00mL)加入反应液中，反应液在25℃搅拌2小时。反应完成后，反应液在40℃水泵下减压浓缩得WX031。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:8.49-8.38(m,1H),7.87(br d,J＝8.4Hz,2H),7.63(br d,J＝7.2Hz,1H),7.38-7.26(m,3H),5.05(br s,1H),3.77(br d,J＝11.0Hz,1H),3.67-3.50(m,1H),2.98-2.80(m,1H),2.50(br d,J＝8.0Hz,1H),2.40-2.24(m,1H),2.17(br d,J＝8.0Hz,1H),1.93(br s,1H),1.85(br s,2H),1.38(s,7H),0.97(t,3H).
实施例028：WX032,WX033,WX034
Figure PCTCN2018083380-appb-000140
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000141
步骤1：化合物WX032-1的合成。
在0℃氮气保护下，向WX002-3(60.00mg,118.44μmol,1.00eq)的无水四氢呋喃(15.00mL)溶液中缓慢滴加MeMgBr(3M,157.92μL,4.00eq),加料完毕,反应液25℃搅拌3小时。反应完成后，在0℃下向反应液中缓慢加入3毫升水，混合液用乙酸乙酯(10mL*3)萃取,合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩，粗产品通过薄层层析硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝1：1,v/v)纯化得到WX032-1。
步骤2：化合物WX032的合成。
向WX032-1(90.00mg,172.21μmol,1.00eq)的甲醇(3.00mL)溶液中加入HCl/甲醇(4M,1.00mL)，反应液在氮气保护下，于25℃搅拌0.5小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到WX032。 1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:8.49-8.38(m,1H),7.66-7.51(m,3H),7.36-7.25(m,3H),5.12-4.97(m,1H),3.81-3.70(m,1H),3.68-3.54(m,1H),3.38-3.32(m.,1H),2.95-2.77(m,1H),2.36-2.09(m,1H),2.01(s,3H),1.97-1.81(m,2H),1.44-1.33(m,1H),1.28(s,6H),1.19(s,3H).步骤3：化合物WX033，WX034的合成。
WX032经过SFC(柱:AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3水ETOH]；B％:30％-30％,min)分离得到一对对映体。WX033：前峰，SFC Rt＝4.187， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:1.21(s,3H)1.32(br s,3H),1.38(s,3H),1.49-1.81(m,3H),1.86(br s,1H),1.97(br s,2H),2.19-2.57(m,3H),2.83-3.04(m,1H),3.10-3.46(m,1H),4.43-4.79(m,1H),7.03-7.15(m,1H),7.27(s,4H),7.55(br d,J＝8.03Hz,2H),8.41(br d,J＝3.26Hz,1H).
WX034：后峰，SFC Rt＝4.371， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:1.11(br d,J＝8.03Hz,4H),1.20-1.35(m,4H),1.41 (br s,3H),1.66-1.91(m,4H),2.03(br s,1H),2.24(br d,J＝17.07Hz,1H),2.82(br t,J＝11.80Hz,1H),3.49(br d,J＝11.54Hz,1H),3.62-3.94(m,2H),4.15(br d,J＝11.04Hz,1H),4.85-5.58(m,1H),6.98(br d,J＝8.03Hz,1H),7.03-7.20(m,3H),7.27(s,2H),8.38(br d,J＝3.01Hz,1H).
实施例029：WX035
Figure PCTCN2018083380-appb-000142
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000143
步骤1：化合物WX035-2的合成。
将WX035-1(45.00g,222.76mmol,1.00eq)，溶于无水二氯甲烷(500.00mL)重，在20℃下向溶液中分别依次加入三乙胺(45.08g,445.52mmol,61.76mL,2.00eq)，EDCl(46.97g,245.04mmol,1.10eq),HOBt(33.11g,245.04mmol,1.10eq),N-甲氧基甲胺(26.07g,267.31mmol,1.20eq)。反应混合物在20℃搅拌3小时。反应完成后，反应体系中加入100mL二氯甲烷稀释，然后加入aq.HCl(200mL,0.5N)，过滤，滤饼用二氯甲烷(200mL*2)洗，将滤液中的有机相分出，有机相分别用饱和碳酸氢钠(200mL)和饱和氯化钠溶液(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩得到WX035-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.75-8.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.92-7.89(m,1H),7.56-7.54(m,1H),3.55(s,3H)3.38(s,3H).
步骤2：化合物WX035-3的合成。
将WX035-2(10.00g,39.50mmol,16.32mL,1.00eq)溶于四氢呋喃(100.00mL)，在-10℃氮气保护下向溶液中缓慢滴加2-甲基-1-丙烯基溴化镁(0.5M,237.00mL,3.00eq))。反应液在20℃下继续搅拌1小时。反应完成后，在0℃下，向反应液中滴加200mL的sat.NH 4Cl,随后加入用乙酸乙酯(200mL*2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX035-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.87-8.86(d,J＝2Hz,1H),8.07-8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.60-7.58(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(s,1H),2.26(s,3H),2.06(s,3H).
步骤3：化合物WX035-4的合成。
将WX035-3(9.50g,39.57mmol,1.00eq)溶于干燥的二氯甲烷(30.00mL)，在20℃下向溶液中加入间氯过氧苯甲酸(38.16g,187.94mmol,4.75eq，85％纯度)，反应混合物在20℃下搅拌12小时。反应完成后，在0℃下向反应体系中滴加饱和Na 2SO 3(200mL)，滴加完成后室温下搅拌30min，用二氯甲烷200mL萃取混合液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗产品通过快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1至10:1,v/v)得到WX035-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.97(s,1H),8.15-8.13(m,1H),7.67-7.65(d,J＝8Hz,1H),3.95(s,1H),1.58(s,3H),1.25(s,3H).
步骤4：化合物WX035-5的合成。
将WX035-4(3.60g,13.79mmol,1.00eq)溶于甲醇(20.00mL)和吡啶-(12.00mL)，在20℃下向溶液中加入NH 2OH.HCl(3.83g,55.18mmol,4.00eq)，反应混合物在80℃氮气保护下搅拌12小时。反应完成后，反应液减压浓缩，向残余物中加入50毫升二氯甲烷，然后用饱和氯化钠溶液(50mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗产品通过快速柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1至10:1,v/v)得到WX035-5。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.74(s,1H),8.04-8.02(m,1H)7.56-7.54(d,J＝8.4Hz,1H)4.89-4.87(d,J＝8.8Hz,1H),2.42-2.39(d,J＝8.8Hz,1H),1.53(s,3H),1.36(s,3H).
步骤5：化合物WX035-6的合成。
将WX035-5(860.00mg,2.31mmol,1.00eq)加入反应瓶中，随后加入三乙胺(467.65mg,4.62mmol,640.62μL,2.00eq)和甲醇(10.00mL)，在氮气保护下加入Pd(dppf)Cl 2(169.08mg,231.00μmol,0.10eq)。在一氧化碳(50psi)氛围下，反应液于80℃搅拌12小时。反应完成后，将反应液过滤，滤液减压浓缩。粗产品通过快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至5:1,v/v)纯化得到WX035-6。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:9.11(s,1H),8.31-8.29(m,1H),8.13-8.11(d,J＝8Hz,1H),5.00(s,1H),4.02(s,3H),1.56(s,3H),1.36(s,3H).
步骤6：化合物WX035-7的合成。
将WX035-6(400.00mg,1.60mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(6.00mL),水(3.00mL)，在20℃下向反应体系中加入LiOH.H 2O(335.68mg,8.00mmol,5.00eq)，反应混合物在20℃搅拌2小时。反应完成后，向反应体系中加入5mL的水，用的乙酸乙酯(10mL*2)洗涤，水相用2N HCl调酸直到pH＝6，用乙酸乙酯(20mL*4)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX035-7。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:13.28(s,1H),9.03(s,1H),8.29-8.26(m,1H),8.12-8.10(d,J＝8Hz,1H),6.11-6.08(d,J＝8.4Hz,1H),5.02-5.01(d,J＝7.2Hz,1H),1.35(s,3H),1.24(s,3H).
步骤7：化合物WX035-8的合成。
向WX035-7(100.00mg,423.33μmol,1.00eq)的AcOH(6.00mL)，H 2SO 4(52.35μL)，水(2.00mL)混合液中加入CrO 3(50.80mg,508.00μmol,18.81μL,1.20eq)，混合液在25℃下搅拌1h，升温至100  0C搅拌10min。反应完成后，向反应体系中加入50mL水，有沉淀生成，过滤。滤液用二氯甲烷(100mL*3)萃取。滤渣用二氯甲烷：甲醇＝10:1(150mL)溶解，水洗(100mL),合并二氯甲烷相，并无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX035-8。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:9.31(br s,1H),8.63(br s,1H),8.26(br d,J＝7.90Hz,1H),1.49(s,6H).
步骤8：化合物WX035-9的合成。
在0℃下，向WX035-8(50.00mg,213.48μmol,1.00eq)的无水二氯甲烷(5.00mL)溶液中加入(COCl) 2(40.65mg,320.23μmol,28.03μL,1.50eq)和DMF(1.56mg,21.35μmol,1.64μL,0.10eq)，混合物搅拌2小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到粗品。粗品中加入(10mL*3)无水甲苯，减压浓缩得到WX035-9。
步骤9：化合物WX035-10的合成。
在0℃氮气保护下，向WX002-2(46.13mg,158.32μmol,0.80eq)的无水四氢呋喃(5.00mL)溶液中缓慢滴加LiHMDS(1M,178.11μL,0.90eq)，混合物在0℃下继续搅拌1hr，随后缓慢加入WX035-9(50.00mg,197.90μmol,1.00eq)，搅拌1小时。反应完成后，在0℃下向反应液中缓慢加入10mL水，混合液用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品，通过薄层层析硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝1:1,v/v)纯化得到WX035-10。m/z＝508.3[M+1]。
步骤10：化合物WX035的合成。
向WX035-10(12.00mg,23.64μmol,1.00eq)的无水甲醇(2.00mL)溶液中加入HCl/甲醇(4M,4.00mL)反应液在氮气保护25℃下，搅拌1小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到WX035。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:8.82-8.73(m,1H),8.50-8.39(m,2H),8.11-7.83(m,2H),7.63-7.45(m,1H),3.87-3.75(m,1H),3.72-3.58(m,1H),3.57-3.35(m,2H),3.07-2.88(m,1H),2.39(s,1H),2.25(s,3H),2.07-1.91(m,2H),1.68-1.49(m,1H),1.42(s,6H).
实施例030：WX036
Figure PCTCN2018083380-appb-000144
合成路线:
Figure PCTCN2018083380-appb-000145
步骤1：化合物WX036-1的合成。
将WXBB-3(50.00mg,160.35μmol,1.00eq),环丙基硼酸(27.55mg,320.70μmol,2.00eq),K 2CO 3(66.49mg,481.05μmol,3.00eq)，Pd(OAc) 2(3.60mg,16.04μmol,0.10eq)和二(1-金刚烷基)-丁基膦(11.50mg,32.07μmol,0.20eq)加入反应瓶中,随后加入无水甲苯(20.00mL)和水(100.00μL)，反应液在氮气保护下于90℃搅拌2小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用10毫升乙酸乙酯洗涤，收集滤液，减压浓缩得到粗品，粗产品通过薄层层析硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝3:1,v/v)纯化得到得到WX036-1。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:7.85(br d,J＝4.6Hz,1H),7.27(br d,J＝7.0Hz,1H),6.58-6.50(m,1H),4.10-3.98(m,1H),3.60(br s,2H),3.41(br s,2H),1.99(br d,J＝4.2Hz,1H),1.76(br s,2H),1.65-1.55(m,2H),1.45-1.22(m,9H),0.94(br d,J＝8.2Hz,2H),0.53(br s,2H)。
步骤2：化合物WX036-2的合成。
在氮气保护下于0℃向WX036-1(20.00mg,63.01μmol,0.80eq)的无水四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入LiHMDS(1M,70.89μL,0.90eq)，反应液在0℃下搅拌0.5小时，在0℃下将WXBB-2(19.82mg,78.76μmol,1.00eq)加入到反应液中，反应液在25℃搅拌2.5小时。反应完成后，向反应液加入水(10mL)，混合液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗产品通过薄层层析硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝3:1,v/v)纯化得到WX036-2。m/z＝533.3[M+1]。
步骤3：化合物WX036的合成。
向WX036-2(20.00mg,37.55μmol,1.00eq)的无水甲醇(5.00mL)溶液中加入HCl/甲醇(4M,5.00mL)，反应液在25℃搅拌2小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到WX036。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:8.37(d,J＝3.8Hz,1H),7.89(br d,J＝8.2Hz,2H),7.35(br d,J＝8.4Hz,2H),7.26(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.07(br d,J＝7.6Hz,1H),5.18-5.04(m,1H),3.86-3.76(m,1H),3.69(s,1H),3.58(br t,J＝12.0Hz,1H),2.99-2.83(m,1H),2.39-2.11(m,1H),2.07-1.93(m,2H),1.92-1.76(m,2H),1.40(s,6H),0.89-1.18(m,2H),0.70(br d,J＝4.2Hz,1H),0.13-0.27(m,1H).
实施例031：WX037
Figure PCTCN2018083380-appb-000146
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000147
步骤1：化合物WX037-1的合成。
向反应瓶中加入WXBB-3(300.00mg,962.12μmol,1.00eq)，4-吡啶硼酸(473.06mg,3.85mmol,4.00eq)，K 2CO 3(398.93mg,2.89mmol,3.00eq)，Pd(OAc) 2(21.60mg,96.21μmol,0.10eq)，二(1-金刚烷基)-丁基膦(68.99mg,192.42μmol,0.20eq)，随后加入1,4-二氧六环(6.00mL)和水(1.20mL)，混合液在氮气保护下于90 0C搅拌20小时。反应完成后，反应 液过滤,滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤，收集滤液，用水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得到粗品。粗产品通过薄层层析硅胶板(二氯甲烷：甲醇＝10:1,v/v)纯化得到WX037-1。m/z＝355.3[M+1]。
步骤2：化合物WX037-2的合成。
在氮气保护0℃下向WX037-1(55.00mg,155.17μmol,0.80eq)的无水四氢呋喃(5.00mL)溶液中缓慢滴加LiHMDS(1M,174.57μL,0.90eq)，混合物在0℃下继续搅拌1hr,随后缓慢加入WXBB-2(48.81mg,193.96μmol,1.00eq)，继续搅拌1h。反应完成后，将反应体系冷却到0℃，缓慢加入10mL水，混合液用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，并无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗产品通过薄层层析硅胶板(二氯甲烷：甲醇＝10:1,v/v)纯化得到WX037-2.m/z＝570.4[M+1]。
步骤3：化合物WX037的合成。
向WX037-2(20.00mg,35.11μmol,1.00eq)的无水甲醇(4.00mL)溶液中加入HCl/甲醇(4M,4.00mL)，反应液于25 0C下搅拌1小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到WX037。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:8.90-8.79(m,3H),7.92-7.977(m,3H),7.69-7.60(m,3H),6.76(br s,2H),5.26-5.23(m,1H),3.97-3.93(m,1H),3.83-3.80(m,1H),3.47-3.43(m,1H),3.08-3.03(m 1H),2.13-2.10(m,2H),2.02-1.86(m,1H),1.45-1.42(m,8H).
实施例032：WX038
Figure PCTCN2018083380-appb-000148
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000149
步骤1：化合物WX038-1的合成。
向反应瓶中加入苯基硼酸(78.21mg,641.42μmol,2.00eq),WXBB-3(100.00mg,320.71μmol,1.00eq),Pd(OAc) 2(7.20mg,32.07μmol,0.10eq),K 2CO 3(132.98mg,962.12μmol,3.00eq)和二(1-金刚烷基)-丁基膦(23.00mg,64.14μmol,0.20eq)，随后加入水(100.00μL)和1,4-二氧六环(5.00mL)加入反应瓶中,氮气鼓泡1分钟,将反应瓶置于100℃油浴中搅拌12小时.反应完成后，将反应液自然冷却到室温,然后通过铺有硅藻土的五孔漏斗过滤,滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤，合并滤液，减压浓缩得到粗品。向粗品中加入15mL乙酸乙酯和10mL水稀释,用2M的盐酸水溶液调节水相pH为1-2,分液，收集水相，用固体碳酸氢钠调节水相pH为8，随后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得WX038-1。
步骤2：化合物WX038-2的合成。
在氮气保护0℃下向WX038-1(45.00mg,127.31μmol,0.80eq)的无水四氢呋喃(10.00mL)中缓慢滴加LiHMDS(1M,127.31μL,0.80eq)，混合物在0℃下搅拌1小时。随后加入WXBB-2(40.05mg,159.14μmol,1.00eq)，反应液在25℃搅拌2小时。反应完成后，将反应体系冷却到0℃，缓慢加入5毫升水。混合液用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，并用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液压浓缩得到粗品。粗产品通过薄层层析硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝2：1,v/v)纯化得到WX038-2。
步骤3：化合物WX038的合成
向WX038-2(65.00mg,114.30μmol,1.00eq)的甲醇(10.00mL)溶液中加入HCl/甲醇(4M,1.00mL)，反应液在氮气保护下，于25℃搅拌2小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到粗品。向粗品中加入20mL乙酸乙酯和10mL水稀释,用固体碳酸氢钠调节水相pH为8，混合液用乙酸乙酯(10mL*3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得到WX038。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.56-8.42(m,1H),7.70-7.54(m,2H),7.46-7.35(m,1H),7.33-7.21(m,3H),6.92-6.55(m,4H),4.82-4.40(m,1H),3.56-3.42(m,1H),3.23-3.06(m,2H),3.38-3.32(m.,1H),2.72-2.56(m,1H),2.45-2.15(m,1H),1.86-1.66(m,2H),1.38(s,6H),1.22-1.14(m,1H),0.86-0.70(m,1H).
实施例033：WX039
Figure PCTCN2018083380-appb-000150
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000151
步骤1：化合物WX039-1的合成。
将WX002-2(40.00mg,66.22μmol,1.00eq)(纯度：83.871％)溶解在吡啶(5.00mL)中，加入盐酸羟胺(5.30mg,76.27μmol,1.15eq)后加热到65℃搅拌反应2h。升温到80℃继续反应3小时，随后升温到110℃继续反应2小时，反应完成后，将反应液减压旋干，得到粗品。粗品经prep-TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1,v/v)分离纯化得到WX039-1。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:1.47(br d,J＝16.56Hz,9H)1.66(br s,2H)1.68-1.76(m,6H)1.79(br s,1H)1.93-2.05(m,3H)2.27-2.75(m,2H)3.31-4.74(m,4H)7.13(br s,1H)7.35(br d,J＝8.28Hz,3H)7.74-7.91(m,2H)8.61-8.70(m,1H).
步骤2：化合物WX039的合成。
将WX039-1(38.00mg,65.59μmol,1.00eq)(纯度：90.032％)溶于HCl/乙酸乙酯(4M,500.00μL,30.49eq)，在10℃下搅拌反应1h。反应完成后，保留底层固体，倾倒出上层液体，固体用乙酸乙酯(3mL*2)洗涤，将瓶底固体减压浓缩得到WX039。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm:1.20(br s,1H),1.60(br s,6H),1.79(br s,2H),1.93-2.09(m,3H),2.10-2.36(m,1H),2.63-3.40(m,4H),4.49-5.12(m,1H),7.26(br d,J＝7.28Hz,3H),7.58(br d,J＝6.78Hz,1H),7.75(br d,J＝7.28Hz,2H),8.35-8.50(m,1H),9.04(br s,1H),9.35(br s,1H).
实施例034：WX040
Figure PCTCN2018083380-appb-000152
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000153
步骤1：化合物WX040-1的合成。
将WX039-1(200.00mg,373.83μmol,1.00eq)(纯度：97.498％)溶解在无水DMF(20.00mL)中，加入K2CO3(80.00mg,578.83μmol,1.55eq)和碘甲烷(114.00mg,803.73μmol,50.00μL,2.15eq)，混合液在10℃下搅拌反应14h。反应完成后，反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相。有机相用水(20mL*3)洗涤，将有机相减压浓缩得到WX040-1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:1.30-1.37(m,1H),1.47(br d,J＝15.81Hz,9H),1.65(s,6H),1.70-1.85(m,1H),2.02(br d,J＝13.30Hz,2H),2.12-2.73(m,2H),2.86-3.00(m,3H),3.25-3.63(m,1H),3.98(s,3H),4.22-4.87(m,2H),7.10(br s,1H),7.32(br s,3H),7.83(br d,J＝7.28Hz,2H),8.42(br s,1H).
步骤2：化合物WX040的合成。
将WX040-1(200.00mg,365.79μmol,1.00eq)(纯度：97.966％)溶解在HCl/EtOAc(4M,3.00mL,32.81eq)中在10℃下搅拌反应2小时。反应完成后，往反应液中加入20mL水和20mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠调节pH≈8，收集有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX040。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm:1.07(br d,J＝10.04Hz,1H),1.43-1.68(m,8H),1.90-2.05(m,3H),2.08-2.37(m,3H),2.73-3.09(m,2H),3.94(s,3H),4.31-4.65(m,1H),7.25(br d,J＝7.03Hz,3H),7.54(br s,1H),7.74(br d,J＝8.03Hz,2H),8.35-8.47(m,1H).
实施例035：WX041
Figure PCTCN2018083380-appb-000154
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000155
步骤1：化合物WX041-2的合成。
20℃下，将高锰酸钾(9.46g,59.87mmol,1.03eq)加入到WX041-1(10.00g,58.13mmol,6.49mL,1.00eq)的水 (200.00mL)溶液中，100℃下搅拌1h，加入高锰酸钾(9.46g,59.87mmol,1.03eq)搅拌16h。加入高锰酸钾(9.46g,59.87mmol,1.03eq)，继续搅拌6h。反应完成后，过滤滤去不溶物，反应液中加入水(100mL)，用盐酸(4M)调节pH＝3-4，用乙酸乙酯萃取三次(每次200mL)，有机相用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX041-2。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:7.50(dd,J＝7.78,4.77Hz,1H)8.15-8.20(m,1H)8.42-8.48(m,1H).
步骤2：化合物WX041-3的合成。
N 2氛围下，在0℃将硼烷四氢呋喃溶液(1M,60.00mL,1.52eq)加入到WX041-2(8.00g,39.60mmol,1.00eq)的无水四氢呋喃(20.00mL)中，缓慢升温至15℃，搅拌20h。反应完成后，缓慢加入水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。将粗品溶于乙酸乙酯/水(1/1，100mL)中，用Na 2CO 3调节pH＝10-11，取有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX041-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:4.76(s,2H),7.33(dd,J＝6.78,5.27Hz,1H),7.81-7.90(m,1H),8.26-8.34(m,1H).
步骤3：化合物WX041-4的合成。
N 2氛围下，在0℃将NaH(849.00mg,21.23mmol,60％纯度,3.99eq)加入WX041-3(1.00g,5.32mmol,1.00eq)，的无水四氢呋喃(40.00mL)溶液中并搅拌0.5h，随后加入碘甲烷(3.02g,21.28mmol,1.32mL,4.00eq)，升温至15℃，搅拌15.5h。反应完成后，缓慢加入水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-5:1,v/v)纯化得到WX041-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:3.51(s,3H),4.50(s,2H),7.30(dd,J＝7.53,4.77Hz,1H),7.79(dt,J＝7.53,1.00Hz,1H),8.29(dd,J＝4.64,1.88Hz,1H).
步骤4：化合物WX041-5的合成。
N 2氛围下，将WX041-4(550.00mg,2.72mmol,1.00eq)，WXBB-3-1(550.00mg,2.75mmol,1.01eq)加入到无水甲苯(10.00mL)中，随后加入t-BuONa(525.00mg,5.47mmol,2.01eq)，BINAP(254.00mg,408.00μmol,0.15eq)，Pd 2(dba) 3(249.00mg,272.00μmol,0.10eq)，混合液在90℃下搅拌6h。反应完成后，反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩(旋转蒸发仪，水泵减压，40℃水浴)。粗品溶于水/乙酸乙酯(1:1)(30mL)，用盐酸(4M)调节pH＝2-3。分层(有机相丢弃)；取水相用Na 2CO 3调节pH＝9-10，用乙酸乙酯(3*30mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX041-5。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:1.40(br s,9H),1.54-1.80(m,4H),1.86-2.04(m,1H),3.30(s,3H),3.43(br s,2H),3.72(br s,1H),4.13(br d,J＝7.03Hz,1H),4.32-4.44(m,2H),5.42(br d,J＝7.03Hz,1H),6.52(dd,J＝7.03,5.27Hz,1H),7.24(br d,J＝6.53Hz,1H),8.09(dd,J＝5.02,1.76Hz,1H).
步骤5：化合物WX041-6的合成。
N 2氛围下，在0℃将LiHMDS(1M,690.00μL,0.81eq)加入到WX041-5(220.00mg,684.48μmol,0.80eq)的无水四氢呋喃(2.00mL)溶液中，搅拌1h，加入WXBB-2(215.00mg,854.29μmol,1.00eq)，升温至15℃，搅拌16h。反应完成后，反应液中加入饱和NH 4Cl溶液(10mL)，用乙酸乙酯萃取(3*12mL)，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品溶于水/乙酸乙酯(1:1)(20mL)，用盐酸(4M)调节pH＝2-3。取有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经prep-TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1,v/v)得到WX041-6。 1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:1.39-1.48(m,17H),1.68-1.80(m,2H),2.21-2.28(m,1H),2.63(br s,1H),3.36(br d,J＝11.80Hz,3H),3.96-4.58(m,5H),7.36(br,3H),7.74(br d,J＝10.29Hz,1H),7.88(br d,J＝7.28Hz,2H),8.44-8.56(m,1H).
步骤6：化合物WX041的合成。
将WX041-6(120.00mg,223.62μmol,1.00eq)加入到HCl/EtOAc(4M,2.00mL,35.77eq)中，15℃下搅拌16h。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠调节pH≈7，用乙酸乙酯萃取(3*10mL)，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经prep-HPLC(柱:Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相:[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％:38％-68％,10min)得到WX041。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:1.44(s,7H),1.72(br d,J＝16.56Hz,2H),2.27-2.73(m,4H),2.96-3.24(m,1H),3.31(br s,3H),3.55(br s,1H),3.91(br s,1H),4.27(br d,J＝13.05Hz,1H),4.45-4.89(m,1H),7.23(br s,1H),7.35(br s,2H),7.64(br s,1H),7.89(br s,2H),8.52(br s,1H).
实施例036：WX042
Figure PCTCN2018083380-appb-000156
合成路线：
Figure PCTCN2018083380-appb-000157
步骤1：化合物WX042-2的合成。
向反应瓶中加入WX042-1(50.00mg,240.33μmol,1.00eq)，WXBB-3-1(52.95mg,264.36μmol,1.10eq),Pd 2(dba) 3(22.01mg,24.03μmol,0.10eq),BINAP(29.93mg,48.07μmol,0.20eq)和t-BuONa(46.19mg,480.65μmol,2.00eq),随后将无水甲苯(10.00mL)加入反应瓶中,反应液在氮气保护下于100℃搅拌12小时。反应完成后，将反应液自然冷却到室温，过滤,滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤，合并滤液,将滤液减压浓缩得到粗品。向粗品中加入20mL乙酸乙酯和20mL水稀释,用2M的盐酸水溶液调节水相pH为1-2,分液，分液后收集水相。用固体碳酸氢钠调节水相pH为8，加入乙酸乙酯(20mL*3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX042-2。
步骤2：化合物WX042-3的合成。
在氮气保护下于0℃向WX042-2(60.00mg,183.25μmol,0.80eq)的无水四氢呋喃(10.00mL)溶液中缓慢滴加LiHMDS(1M,207.41μL,0.90eq)，混合物在0℃下搅拌1小时。随后加WXBB-2(58.00mg,230.46μmol,1.00eq)，加料完毕后，自然升温到25℃搅拌2小时。反应完成后，将反应体系冷却到0℃,缓慢加入10毫升水，混合液用乙酸乙酯(10mL*3)萃取,合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗产品通过薄层层析硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝1：1,v/v)纯化得到WX042-3。MS:m/z＝543.3[M+1].
步骤3：化合物WX042的合成。
向反应瓶中加入WX042-3(90.00mg,165.86μmol,1.00eq)和无水甲醇(5.00mL)，HCl/甲醇(4M,1.00mL)，氮气保护下，在25℃搅拌2小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到粗品，粗产品通过prep-HPLC(柱:Luna C8 100*30 5u；流动相:[水(0.1％TFA)-ACN]；B％:20％-40％,10min)纯化得到WX042。 1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:8.55-8.41(m,1H),8.13-7.97(m,1H),7.95-7.60(m,6H),7.43-7.28(m,2H),5.37-5.23(m,1H),3.99-3.88(m,1H),3.83-3.68(m,1H),3.40-3.35(m,1H),2.98-2.82(m.,1H),2.52-2.04(m,1H),2.01-1.87(m,2H),1.54-1.40(m,1H),1.35(s,6H).
生物活性测试：
实验例1：体外筛选实验
1、准备试剂：
1)配制1×AlphaLISA检测缓冲液：
在22.5ml Milli-Q水中加入2.5ml的10×AlphaLISA检测缓冲液配成1×AlphaLISA检测缓冲液。
2)配制2.5×AlphaLISA Acceptor beads和Biotinylated Antibody Anti-PCSK9的混合液(25μg/mL/2.5nM)：
在9900μl的1×AlphaLISA检测缓冲液中加入50μl的5mg/mL AlphaLISA Anti-PCSK9Acceptor beads和50μL的500nM Biotinylated Antibody Anti-PCSK9。
3)配制2×Streptavidin(SA)Donor beads(80μg/mL):
在12300μl的1×AlphaLISA检测缓冲液中加入200μl的5mg/mL SA-Donor beads。
2、操作步骤：
1)将待测化合物用DMSO配制成50μM的储备液，3倍递减稀释10个浓度，并将之置于384孔板中；
2)在加好化合物的384孔板中加入PCSK9-Huh7细胞细胞,将铺好的细胞板放入培养箱培养20h；
3)加入20μl/孔的2.5×AlphaLISA Acceptor beads和Biotinylated Antibody Anti-PCSK9的混合液，在23℃中孵育60min。
4)加入25μl/孔的2×Streptavidin(SA)Donor beads；在23℃中孵育30min(避光)。
3.3EnVision-Alpha Reader读数：
检测条件：Total Measurement Time:550ms,Laser 680nm Excitation Time:180ms,Mirror:D640as,Emission Filter:M570w,Center Wavelength 570nm,Bandwidth 100nm,Transmittance 75％。
3.数据分析：
使用Prism软件分析(nonlinear regression(Sigmoidal dose-response-variable slope)
计算公式：
抑制率％＝100*(样品读数-LC读数)/(HC读数-LC读数)
表1.本发明化合物体外筛选试验结果
序号 化合物 IC 50 序号 化合物 IC 50
1 WX001 A 18 WX026 A
2 WX002 A 19 WX027 A
3 WX003 A 20 WX028 A
4 WX004 A 21 WX029 A
5 WX005 A 22 WX030 A
6 WX006 A 23 WX031 A
7 WX008 A 24 WX032 A
8 WX009 A 25 WX033 A
9 WX011 A 26 WX034 A
10 WX012 A 27 WX035 A
11 WX013 A 28 WX036 A
12 WX015 A 29 WX037 A
13 WX021 A 30 WX038 A
14 WX022 A 31 WX039 A
15 WX023 A 32 WX040 A
16 WX024 A 33 WX041 A
17 WX025 A 34 WX042 A
注：A≤10μM
结论：本发明化合物对PCSK9的抑制作用显著。
实验例2：药代动力学性质研究
实验方法：
SD大鼠药代动力学性质研究
该研究的目的是为了评价受试化合物的PK性质，并计算其在雄性SD大鼠中的生物利用度。该项目每个受试化合物使用六只雄性SD大鼠，随机分成两组。三只大鼠分别静脉注射给药1mg/kg，给药后0.0833、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h分别采集全血并制备血浆样品，另外三只大鼠灌胃给药5mg/kg，给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h分别采集全血并制备血浆样品。采用LC/MS/MS法测定受试化合物在血浆中的浓度，并用Phoenix WinNonlin 6.2.1软件计算相关药代动力学参数。
实验结果显示，本发明化合物在雄性SD大鼠中具有良好的药代动力学性质。生物利用度数据如表2。
表2生物利用度数据
  PF-06446846 WX001 WX002 WX021 WX027 WX040
大鼠中F(％) 20％ 83.9％ 68.0％ 37.7％ 58.8％ 56.3％
结论：本发明化合物具有良好的药代动力学性质。

Claims (22)

  1. 式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2018083380-appb-100001
    其中，
    T 1选自N或CH；
    T 2选自CH或N；
    T 3选自CH或N；
    D选自
    Figure PCTCN2018083380-appb-100002
    n选自0、1、2或3；
    R 1分别独立地选自卤素、OH、NH 2，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基、C 1-3杂烷基、C 3-6环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
    或者，两个相邻的R 1连接在一起，形成一个任选被1、2或3个R取代的5～6元环；
    R 3选自H、卤素、OH、NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基；
    R 4分别独立地选自H、OH，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
    R选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、NH(CH 3)、N(CH 3) 2、Me或
    Figure PCTCN2018083380-appb-100003
    所述C 1-3杂烷基、5～6元杂环烷基、5～6元杂环基之“杂”分别独立地选自：-NH-、N、-O-、-S-；
    以上任何一种情况下，所述“杂”的原子或原子团数目分别独立地选自1、2或3。
  2. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基、C 1-3烷氧基。
  3. 根据权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
    Figure PCTCN2018083380-appb-100004
    苯基、吡啶基。
  4. 根据权利要求3所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me、Et、
    Figure PCTCN2018083380-appb-100005
  5. 根据权利要求1～4任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2018083380-appb-100006
    选自：
    Figure PCTCN2018083380-appb-100007
    Figure PCTCN2018083380-appb-100008
  6. 根据权利要求5所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2018083380-appb-100009
    选自：
    Figure PCTCN2018083380-appb-100010
    Figure PCTCN2018083380-appb-100011
  7. 根据权利要求1或6所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2018083380-appb-100012
    选自：
    Figure PCTCN2018083380-appb-100013
    Figure PCTCN2018083380-appb-100014
  8. 根据权利要求1～4任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，两个相邻的R1连接在一起，形成一个任选被1、2或3个R取代的：含氮5元环、含氧5元环或苯环。
  9. 根据权利要求8所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2018083380-appb-100015
    选自
    Figure PCTCN2018083380-appb-100016
    Figure PCTCN2018083380-appb-100017
  10. 根据权利要求1～4任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et。
  11. 根据权利要求10所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me、Et。
  12. 根据权利要求1～4任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2018083380-appb-100018
    选自：
    Figure PCTCN2018083380-appb-100019
    Figure PCTCN2018083380-appb-100020
  13. 根据权利要求12所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2018083380-appb-100021
    选自：
    Figure PCTCN2018083380-appb-100022
    Figure PCTCN2018083380-appb-100023
  14. 根据权利要求1或13所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2018083380-appb-100024
    选自：
    Figure PCTCN2018083380-appb-100025
    Figure PCTCN2018083380-appb-100026
  15. 根据权利要求1～4任意一项所述化合物或其药学上可接受盐，其中，R 4分别独立地选自H、OH，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
    Figure PCTCN2018083380-appb-100027
  16. 根据权利要求15任意一项所述化合物或其药学上可接受盐，其中，R 4分别独立地选自：H、OH、Me、
    Figure PCTCN2018083380-appb-100028
    Figure PCTCN2018083380-appb-100029
  17. 根据权利要求16所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2018083380-appb-100030
    选自
    Figure PCTCN2018083380-appb-100031
    Figure PCTCN2018083380-appb-100032
  18. 根据权利要求1～17任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
    Figure PCTCN2018083380-appb-100033
    Figure PCTCN2018083380-appb-100034
    其中，R 1、R 3和n如权利要求1～17所定义。
  19. 根据权利要求1～18任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，式(I)选自下式(IA)和(IB)：
    Figure PCTCN2018083380-appb-100035
    T 1、T 2、T 3、D、n、R 1和R 3如上所定义。
  20. 下式所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
    Figure PCTCN2018083380-appb-100036
    Figure PCTCN2018083380-appb-100037
  21. 根据权利要求20所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
    Figure PCTCN2018083380-appb-100038
    Figure PCTCN2018083380-appb-100039
    Figure PCTCN2018083380-appb-100040
  22. 根据权利要求1～21任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗PCSK9受体相关药物中的应用。
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