WO2019057121A1 - 一种异喹啉磺酰衍生物的晶型及其制备方法 - Google Patents

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WO2019057121A1
WO2019057121A1 PCT/CN2018/106745 CN2018106745W WO2019057121A1 WO 2019057121 A1 WO2019057121 A1 WO 2019057121A1 CN 2018106745 W CN2018106745 W CN 2018106745W WO 2019057121 A1 WO2019057121 A1 WO 2019057121A1
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姚元山
陈兆国
陈志娟
吴凌云
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南京明德新药研发股份有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to a crystal form of an isoquinolinesulfonyl derivative, a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical use thereof.
  • Fasudil is a novel drug with a wide range of pharmacological effects. It is a Rho kinase inhibitor that dilates blood vessels by increasing the activity of myosin light chain phosphatase, reduces the tension of endothelial cells, improves brain microcirculation, and does not produce Increase the brain's stealing blood, at the same time can antagonize inflammatory factors, protect nerves against apoptosis, and promote nerve regeneration. The results indicate that fasudil hydrochloride has a certain effect on promoting the recovery of nerve function, alleviating clinical symptoms and reducing the morbidity rate.
  • ultra-early thrombolytic therapy can not be achieved, but in order to reduce the further progress of the disease, it is essential to reconstruct the local blood circulation within the treatment time window, while the phlegm hydrochloride It has significant neuroprotective and therapeutic effects on ischemic cerebrovascular disease and is worthy of use in the clinic, especially at the grassroots level, reducing disability and improving quality of life.
  • the present invention provides a crystalline form A of a compound of formula (I), characterized in that its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 11.66 ⁇ 0.2 °, 14.07 ⁇ 0.2 °, 20.35 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above Form A has characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 11.66 ⁇ 0.2 °, 14.07 ⁇ 0.2 °, 16.85 ⁇ 0.2 °, 17.54 ⁇ 0.2 °, 18.93 ⁇ 0.2 °, 20.35 ⁇ 0.2 °, 23.15 ⁇ 0.2 °, 24.04 ⁇ 0.2 °.
  • the XRPD pattern analysis data of the above A crystal form is as shown in Table 1:
  • the differential scanning calorimetry curve of the above Form A has an endothermic peak at 135.20 °C ⁇ 3 °C.
  • the DSC pattern of the above Form A is shown in Figure 2.
  • thermogravimetric analysis curve of the above A crystal form has a weight loss of 0.2904% at 145.52 ° C ⁇ 3 ° C and a weight loss of 0.3949 % at 189.58 ° C ⁇ 3 ° C.
  • the TGA pattern of the above Form A is shown in Figure 3.
  • the present invention provides a process for the preparation of the crystalline form of the compound A of the formula (I), which comprises adding a compound of the formula (I) in any form to an organic solvent for heating or re-crystallization.
  • the organic solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, or t-butyl methyl ether.
  • the beating temperature is selected from the group consisting of 35 ° C to 45 ° C.
  • the beating time is selected from the group consisting of 12 hours to 36 hours.
  • the weight ratio of the compound of formula (I) to the organic solvent is selected from the group consisting of 4:1 to 1:4.
  • the present invention also provides the use of the above-mentioned A crystal form for the preparation of a medicament for treating a disease associated with vasoconstriction.
  • the invention provides a compound of formula (II).
  • the invention provides a compound of formula (III).
  • intermediate compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, combinations thereof with other chemical synthesis methods, and those skilled in the art.
  • Well-known equivalents, preferred embodiments include, but are not limited to, embodiments of the invention.
  • the present invention employs the following abbreviations: rt for room temperature; THF for tetrahydrofuran; NMP for N-methylpyrrolidone; MeSO3H for methanesulfonic acid; DME for ethylene glycol dimethyl ether; DCM for dichloromethane; Xphos for 2- Bicyclohexylphosphine-2'4'6'-triisopropylbiphenyl; EtOAc for ethyl acetate; MeOH for methanol; acetate for acetone; 2-Me-THF for 2-methyltetrahydrofuran; IPA for isopropanol; HATU stands for 2-(7-oxobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate; DIBAL-H stands for diisobutylaluminum hydride; Ac2O stands for acetic anhydride.
  • XRPD X-ray powder diffractometer
  • Test method Approximately 10-20 mg samples were used for XRPD detection.
  • DSC Differential Scanning Calorimeter
  • Test method A sample ( ⁇ 1 mg) was placed in a DSC aluminum pan for testing, and the sample was heated from room temperature to 300 ° C at a heating rate of 10 ° C/min under 50 mL/min N 2 .
  • TGA Thermal Gravimetric Analyzer
  • Test method The sample (2-5 mg) was placed in a TGA platinum pot for testing, and the sample was heated from room temperature to weight loss by 20% at a heating rate of 10 ° C/min under 25 mL/min N 2 .
  • the analysis method is as follows:
  • the compound A of the formula (I) mentioned in the present invention has good crystal form stability and is easy to form a drug; and has remarkable or unexpected protease inhibition.
  • Figure 1 XRPD spectrum of Cu-K alpha radiation of the crystalline form of Compound A of formula (I).
  • Trifluoroacetic acid (36.87 g, 323.40 mmol) was added dropwise to a solution of compound f (4.34 g, 16.17 mmol) in 20 mL of dichloromethane. The resulting reaction solution was further stirred at 25 ° C for 12 hours. After the completion of the reaction, the mixture was concentrated, and the obtained crude product was evaporated, evaporated, evaporated, evaporated. Crude compound g.
  • a sample of Form A (2 parts each for 10% of the relevant substance analysis and 1 part of the appropriate amount for crystal stability test) was placed at the bottom of the glass vial and spread into a thin layer.
  • Samples placed under high temperature, high humidity and accelerated conditions are sealed with aluminum foil paper, and small holes are placed on the aluminum foil paper to ensure that the sample can be in full contact with the ambient air; the sample placed under the light condition is open at room temperature.
  • the sample is exposed to a light source, and after sufficient energy is irradiated, the sample is detected, and the light-proof control sample (open, the entire sample bottle is wrapped with aluminum foil and protected from light) is placed together with the light sample to eliminate the influence of environmental factors on the sample.
  • Samples were analyzed at each time point, and the test results were compared with the initial test results of 0 days. The items including appearance, crystal form, content and impurities were examined. The test results are shown in Table 5.
  • the crystal form of the present invention belongs to a readily soluble compound, and the solubility is correlated with pH.
  • buffer solution 20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO
  • the freshly prepared buffer solution was added to the ROCK protein kinase substrate Long S6 Kinase substrate, concentration 20 ⁇ M. Then 1 nM ROCK protein kinase was added and uniformly stirred. Echo550 was used to add a series of DMSO dilutions containing the test compound or positive reference. The mixture was pre-incubated for 20 minutes at room temperature at 10 ⁇ M. The reaction was initiated by adding 33 P-ATP (radiation intensity 10 ⁇ Ci/ ⁇ L) and reacted at room temperature for two hours. It was then filtered using P81 ion exchange paper (Whatman #3698-915) and washed with 0.75% phosphoric acid. The intensity of the radiation was measured using the Filter-Binding method.
  • the protein kinase inhibitory activity of the compound is expressed as protein kinase activity remaining relative to the blank substrate (DMSO alone). IC50 values and curves were calculated using the Prism software package (GraphPad Software, San Diego California, USA). The results are shown in Table 7.
  • Fasudil was used as a positive reference.

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Abstract

本发明公开了一种Rho蛋白激酶抑制剂的盐型、晶型、制备方法及其医药用途。

Description

一种异喹啉磺酰衍生物的晶型及其制备方法
相关申请的引用
本申请主张如下优先权：
CN201710874795.2，申请日2017-09-25。
技术领域
本发明涉及一种异喹啉磺酰衍生物的晶型、其制备方法及其医药用途。
背景技术
法舒地尔是一种具有广泛药理作用的新型药物，为Rho激酶抑制物，通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，不产生和加重脑的盗血，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。本结果表明盐酸法舒地尔对促进神经功能的恢复，减轻临床症状，减少病残率有一定疗效。因此对于在基层由于受经济条件的制约以及对疾病认识程度，超早期溶栓治疗不能实现，但为减少疾病的进一步进展，在治疗时间窗内重建局部血循环显得至关重要，而盐酸法舒地尔具有对缺血性脑血管病的显著神经保护和治疗作用，值得在临床尤其是基层的使用，减少致残率，提高生活质量。
发明内容
本发明提供了式(I)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.66±0.2°，14.07±0.2°，20.35±0.2°。
Figure PCTCN2018106745-appb-000001
本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.66±0.2°、14.07±0.2°，16.85±0.2°，17.54±0.2°，18.93±0.2°，20.35±0.2°，23.15±0.2°，24.04±0.2°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱如图1所示。
本本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示：
表1 式(I)化合物A晶型的XRPD解析数据
Figure PCTCN2018106745-appb-000002
Figure PCTCN2018106745-appb-000003
本发明的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热曲线在135.20℃±3℃处具有吸热峰。
本发明的一些方案中，上述A晶型的DSC图谱如图2所示。
本发明的一些方案中，上述A晶型的热重分析曲线在145.52℃±3℃时失重0.2904％，在189.58℃±3℃时失重达0.3949％。
本发明的一些方案中，上述A晶型的TGA图谱如图3所示。
本发明提供了式(I)化合物A晶型的制备方法，包括将任意一种形式的式(I)化合物加入到有机溶剂中加热打浆或重结晶制得。
本发明的一些方案中，上述有机溶剂选自：甲醇、乙醇或叔丁基甲醚。
本发明的一些方案中，上述打浆温度选自35℃～45℃。
本发明的一些方案中，上述打浆时间选自12小时～36小时。
本发明的一些方案中，上述式(I)化合物与有机溶剂的重量比选自4∶1～1∶4。
本发明还提供了上述的A晶型在制备治疗血管收缩引起的相关疾病相关药物上的应用。
本发明提供了式(II)化合物。
Figure PCTCN2018106745-appb-000004
本发明提供了式(III)化合物。
Figure PCTCN2018106745-appb-000005
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明采用下述缩略词：r.t.代表室温；THF代表四氢呋喃；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；MeSO3H代表甲烷磺酸；DME代表乙二醇二甲醚；DCM代表二氯甲烷；Xphos代表2-双环己基膦-2’4’6’-三异丙基联苯；EtOAc代表乙酸乙酯；MeOH代表甲醇；acetone代表丙酮；2-Me-THF代表2-甲基四氢呋喃；IPA代表异丙醇；HATU代表2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；DIBAL-H代表二异丁基氢化铝；Ac2O代表醋酸酐。
化合物经手工或者
Figure PCTCN2018106745-appb-000006
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本发明粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer，XRPD)方法
仪器型号：布鲁克D8advance X-射线衍射仪
测试方法：大约10～20mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
光管：Cu，kα，
Figure PCTCN2018106745-appb-000007
光管电压：40kV，光管电流：40mA
发散狭缝：0.60mm
探测器狭缝：10.50mm
防散射狭缝：7.10mm
扫描范围：4-40deg
步径：0.02deg
步长：0.12秒
样品盘转速：15rpm
本发明差热分析(Differential Scanning Calorimeter，DSC)方法
仪器型号：TA Q2000差示扫描量热仪
测试方法：取样品(～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，在50mL/min N 2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到300℃。
本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer，TGA)方法
仪器型号：TA Q5000IR热重分析仪
测试方法：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，在25mL/min N 2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到失重20％。
高效液相色谱(High Performance Liquid Chromatograph，HPLC)
分析方法如下：
表2 HPLC分析含量测定方法(溶解度试验)
Figure PCTCN2018106745-appb-000008
Figure PCTCN2018106745-appb-000009
表3 HPLC分析含量测定方法(固体稳定性试验)
Figure PCTCN2018106745-appb-000010
表4 HPLC分析有关物质测定方法
Figure PCTCN2018106745-appb-000011
Figure PCTCN2018106745-appb-000012
技术效果
本发明提及的式(I)化合物A晶型稳定性好，易于成药；具有显著甚至意料不到的蛋白酶抑制作用。
附图说明
图1：式(I)化合物A晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图2：式(I)化合物A晶型的DSC谱图。
图3：式(I)化合物A晶型的TGA谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：式(I)化合物的制备
Figure PCTCN2018106745-appb-000013
第一步
0℃向化合物a(15.58g，82.34mmol)，HATU(32.87g，86.46mmol)和二异丙基乙基胺(22.35g，172.91mmol)的200mL二氯甲烷溶液中加入N-甲氧基甲胺盐酸盐(8.83g，90.57mmol)。所得反应液升至25℃并继续搅拌16小时。反应结束后向反应液中加入200mL水，用1N的氢氧化钠水溶液将pH调至14，二氯甲烷(200mLx2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)得到化合物b。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ5.25(s，1H)，4.69(s，1H)，3.78(s，3H)，3.22(s，3H)，1.45(s，9H)，1.32(d，J＝8.0Hz，3H)。
第二步
在0℃和氮气保护下，向化合物b(14.69g，63.24mmol)的200mLN，N-二甲基甲酰胺的溶液中分批加入钠氢(4.30g，107.51mmol，60％)，加完后继续搅拌10分钟然后在0℃继续滴加3-溴丙烯(19.13g，158.10mmol)。所得反应液在15℃反应22小时。反应结束后，向反应液中加入200mL饱和氯化铵水溶液，200mL水，乙酸乙酯(200mLx2)萃取。有机相用饱和食盐水(300mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)得到化合物c。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ5.86-5.81(m，1H)，5.30-5.25(m，1H)，5.14-5.04(m，2H)，3.95-3.83(m，2H)，3.74(s，3H)，3.16(s，3H)，1.44(s，9H)1.31(d，J＝8.0Hz，3H)。
第三步
在-78℃和氮气保护下，向化合物c(13.33g，48.95mmol)的200mL四氢呋喃溶液中加入DIBAL-H(97.90mmol，97.9mL，1M)。所得反应液升温至20℃继续搅拌2小时。反应结束后向反应液中加入400mL饱和酒石酸钾钠，200mL水，300mL乙酸乙酯，乙酸乙酯(300mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩直接得到粗品化合物d。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.56(s，1H)，5.87-5.81(m，1H)，5.30-5.10(m，3H)，3.85-3.76(m，1H)，3.56-3.49(m，1H)，1.46(s，9H)1.34(d，J＝8.0Hz，3H)。
第四步
将化合物d(12.96g，60.77mmol)和化合物l(25.10g，151.93mmol)的307mL甲苯溶液加热至135℃并反应24小时。反应结束后向反应体系中加入300mL水，乙酸乙酯(300mLx4)萃取，有机相用饱和食盐水(300mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)得到化合物e。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.26-7.16(m，5H)，3.96-3.61(m，2H)，3.45-3.20(m，3H)，2.98-2.84(m，1H)，2.73-2.59(m，2H)，2.20-2.13(m，1H)1.97-1.84(m，1H)，1.58-1.46(m，1H)，1.38(s，9H)，1.01-0.85(m，3H)。
第五步
氮气保护下，向化合物e(7.00g，22.12mmol)和Ac 2O(4.52g，4.1mL，44.24mmol)的100mL乙酸乙酯溶液中加入干钯碳(1.00g，10％)。反应液用氢气置换三次。所得反应液在氢气氛(50PSI)和50℃下继续搅拌反应10小时。反应结束后将反应液过滤、浓缩，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)纯化得到化合物f。
MS-ESI计算值[M+H-100] +269，实测值269。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ4.03-4.01(m，2H)，3.59-3.50(m，2H)，3.48-3.35(m，2H)，2.94-2.93(m，1H)，2.09-2.02(m，4H)，1.80-1.70(m，1H)，1.45(s，9H)，1.28-1.12(m，3H)。
第六步
在0℃和氮气保护下，向化合物f(4.34g，16.17mmol)的20mL二氯甲烷溶液中滴加三氟乙酸(36.87g，323.40mmol)。所得反应液在25℃下继续搅拌12小时。反应结束后直接浓缩，所得粗品在0℃时缓慢加入饱和碳酸钠水溶液20mL，乙酸乙酯(50mLx3)萃取，饱和食盐水(20mLx3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品化合物g。
MS-ESI计算值[M+H] +169，实测值169。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ4.00-3.91(m，2H)，3.69-3.52(m，2H)，3.41-3.04(m，3H)，2.71-2.61(m，3H)，2.09-2.02(m，4H)，1.83-1.76(m，1H)。
第七步
将g(2.08g，12.37mmol)和化合物m(3.04g，12.37mmol)按照实施例1第七步合成方法得到化合物h。MS-ESI计算值[M+H] +378，实测值378。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.17(s，1H)，8.62-8.55(m，2H)，8.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，4.33-4.22(m，1H)，4.12-4.02(m，1H)3.81-3.71(m，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.58-3.42(m，1H)，3.07-2.96(m，1H)，，2.05(s，3H)，1.95-1.83(m，1H)，1.55-1.45(m，1H)，1.44-1.35(m，1H)，1.07(d，J＝8.0Hz，3H)。
第八步
向化合物h(2.26g，5.99mmol)的12.5mL乙醇和25mL水的混合溶液中加入浓盐酸25mL(12M)。所得反应液在100℃反应24小时。反应结束后浓缩出去乙醇，然后用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH到7，有固体析出，过滤得到的粗品用高效液相色谱纯化得到式(I)化合物。
MS-ESI计算值[M+H] +336，实测值336。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.15(s，1H)，8.82(d，J＝8.0Hz，1H)，8.58(d，J＝8.0Hz，1H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，4.04-3.92(m，1H)，3.81-3.76(m，1H)，3.47(d，J＝8.0Hz，1H)，3.，34-3.30(m，1H)，3.15-3.05(m，1H)，2.95-2.85(m，2H)，2.03-1.96(m，1H)，1.60-1.54(m，1H)，1.20(d，J＝8.0Hz，3H)。
实施例2：A晶型的制备
将35mg式(I)化合物加入到1.5mL反应瓶中，然后加入叔丁基甲醚(0.4mL)，超声混匀。将悬浊液样品置于恒温振荡仪上(40℃)避光搅拌2天，所得悬浊液样品快速离心，残留固体置于30℃真空干燥箱中干燥过夜。XRPD检测其晶型状态，得到式(I)化合物的A晶型。
实施例3：A晶型的固体稳定性试验
取A晶型样品(2份各10mg用于有关物质分析，1份适量用于晶型稳定性检测)置于玻璃样品瓶的底部，摊成薄薄一层。高温、高湿及加速条件下放置的样品用铝箔纸封瓶口，并在铝箔纸上扎些小孔，保证样品能与环境空气充分接触；光照条件下放置的样品为室温敞口竖放，将样品暴露在光源下，照射足够的能量后取样检测，避光对照样品(敞口，整个样品瓶用铝箔纸包裹避光)与光照样品一同放置，排除环境因素对样品的影响。于各时间点取样分析，检测结果与0天的初始检测结果进行比较，考察项目包括外观、晶型、含量及杂质，试验结果见表5。
表5 A晶型的固体稳定性试验
Figure PCTCN2018106745-appb-000014
实验结论：本发明晶型稳定性好，易于成药。
实验例4：A晶型的溶解度实验
考察A晶型在pH1.0/2.0(盐酸溶液)，pH3.8/4.5/5.5(醋酸盐缓冲液)，pH6.0/6.8/7.4(磷酸盐缓冲液)和水中的溶解度(不同pH媒介根据中国药典《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》配制)。
称量9份大约4mg的式(I)化合物加入到4mL的玻璃瓶中，然后分别加入2mL不同的媒介(0.1N HCl，0.01N HCl，pH3.8，pH4.5，pH5.5，pH6.0，pH6.8，pH7.4，water)，混合均匀。除在水中样品为混悬液外，其它媒介中样品完全溶解，则继续加入化合物A晶型直至为悬浊液或者达10mg/mL仍为溶液即停止加入。测定初始样品的pH值，将磁子加入到上述样品中，置于磁力搅拌加热仪上(温度为37℃，避光)进行搅拌。搅拌24小时后取样，先将样品快速离心，沉淀物检测XRPD，上清液测定pH值，并用稀释剂稀释100倍，然后用HPLC测定其浓度，试验结果见表6。
表6 A晶型在不同pH媒介中的溶解度试验结果(37℃)
Figure PCTCN2018106745-appb-000015
实验结论：本发明晶型属于易溶化合物，溶解度与pH呈相关性。
实验例1：体外评价ROCK蛋白激酶抑制活性
实验目的：检测化合物的ROCK蛋白激酶抑制IC 50值。
实验材料：
测定缓冲溶液：20mM Hepes(pH 7.5)，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.02％Brij35，0.02mg/ml BSA，0.1mM Na3VO4，2mM DTT，1％DMSO
实验操作：
将新鲜制备的缓冲溶液中加入ROCK蛋白激酶底物Long S6 Kinase substrate peptide，浓度20μM.然后加入1nM ROCK蛋白激酶，均匀搅拌.使用Echo550加入含有待测化合物或阳性参照物的系列DMSO稀释液(始于10μM，按3倍系列稀释).室温下预温育20分钟，加入 33P-ATP(放射强度10μCi/μL)引发反应，室温反应两小时。然后使用P81离子交换纸(Whatman#3698-915)过滤，用0.75％磷酸洗涤。使用Filter-Binding方法检测放射强度。
化合物的蛋白激酶抑制活性表达为相对空白底物(单纯DMSO)残存的蛋白激酶活性。利用Prism软件包(GraphPad Software，San Diego California，USA)计算IC50值和曲线。结果见表7。
本实验以Fasudil为阳性参照物。
实验结果：
表7 蛋白激酶抑制活性测试结果
供试品 蛋白激酶抑制活性(nM)
式(I)化合物 12
结果表明：本发明化合物具有显著甚至意料不到的蛋白酶抑制活性。

Claims (13)

  1. 式(I)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.66±0.2°，14.07±0.2°，20.35±0.2°。
    Figure PCTCN2018106745-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.66±0.2°、14.07±0.2°，16.85±0.2°，17.54±0.2°，18.93±0.2°，20.35±0.2°，23.15±0.2°，24.04±0.2°。
  3. 根据权利要求2所述的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
  4. 根据权利要求1～3任意一项所述的A晶型，其差示扫描量热曲线在135.20℃±3℃处具有吸热峰的起始点。
  5. 根据权利要求4所述的A晶型，其DSC图谱如图2所示。
  6. 根据权利要求1～3任意一项所述的A晶型，其热重分析曲线在145.52℃±3℃时失重达0.2904％，在189.58℃±3℃时失重0.3949％。
  7. 根据权利要求6所述的A晶型，其TGA图谱如图3所示。
  8. 式(I)化合物A晶型的制备方法，包括将任意一种形式的式(I)化合物加入到有机溶剂中加热打浆或重结晶制得。
  9. 根据权利要求8所述的制备方法，其中，有机溶剂选自：甲醇、乙醇或叔丁基甲醚。
  10. 根据权利要求8所述的制备方法，其中，打浆温度选自35℃～45℃。
  11. 根据权利要求8所述的制备方法，其中，打浆时间选自12小时～36小时。
  12. 根据权利要求8所述的制备方法，其中，式(I)化合物与有机溶剂的重量比选自4∶1～1∶4。
  13. 根据权利要求1～12任意一项所述的A晶型在制备治疗血管收缩引起相关疾病的相关药物上的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114746431A (zh) * 2019-10-18 2022-07-12 贵州伊诺其尼科技有限公司 一种lrrk2抑制剂的晶型及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1210521A (zh) * 1996-02-02 1999-03-10 日本新药株式会社 异喹啉衍生物及医药
US20050272751A1 (en) * 2004-02-24 2005-12-08 Bioaxone Therapeutique Inc. 4-Substituted piperidine derivatives
CN101622243A (zh) * 2007-02-28 2010-01-06 旭化成制药株式会社 磺酰胺衍生物
CN105085525A (zh) * 2014-04-28 2015-11-25 南京明德新药研发股份有限公司 作为rho激酶抑制剂的异喹啉磺酰衍生物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61227581A (ja) * 1985-04-02 1986-10-09 Asahi Chem Ind Co Ltd 血管拡張剤
US20040266755A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-30 Schering Aktiengesellschaft Prodrugs of 1-(1-hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl) homopiperazine

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1210521A (zh) * 1996-02-02 1999-03-10 日本新药株式会社 异喹啉衍生物及医药
US20050272751A1 (en) * 2004-02-24 2005-12-08 Bioaxone Therapeutique Inc. 4-Substituted piperidine derivatives
CN101622243A (zh) * 2007-02-28 2010-01-06 旭化成制药株式会社 磺酰胺衍生物
CN105085525A (zh) * 2014-04-28 2015-11-25 南京明德新药研发股份有限公司 作为rho激酶抑制剂的异喹啉磺酰衍生物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114746431A (zh) * 2019-10-18 2022-07-12 贵州伊诺其尼科技有限公司 一种lrrk2抑制剂的晶型及其制备方法

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