JP7076565B2 - Fgfr4阻害剤として用いられる化合物の塩形態、結晶形及びその製造方法 - Google Patents
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Description
特に断りのない限り、本明細書に用いられる以下の用語と句は下記の意味を含む。一つの特定の句又は用語は、特に定義されていない場合、不確定か不明であると考えられるものではなく、一般的な意味で理解すべきである。本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品又はその活性成分を表すことが意図される。
計器の型番:ブルカーD8 advance X線回折計
測定方法:約10~20mgの試料をXRPDの検出に用いる。
詳細なXRPDパラメータは下記の通りである。
X線管:Cu,kα,(λ=1.54056Å).
管電圧:40kV、管電流:40mA
発散スリット:0.60mm
センサスリット:10.50mm
散乱防止スリット:7.10mm
走査範囲:4~40deg
ステップ角:0.02deg
ステップ幅:0.12秒
試料パン回転数:15rpm
計器の型番:TA Q2000示差走査熱量計
測定方法:試料(約1mg)をDSCアルミニウム製坩堝に量り取り測定を行い、5 0mL/min N2条件で、10℃/minの昇温速度で、試料を30℃(室温) から300℃(又は350℃)まで加熱する。
計器の型番:TA Q5000IR熱重量分析計
測定方法:試料(2~5mg)をTGA白金坩堝に量り取り測定を行い、25mL/ min、N2条件で、10℃/minの昇温速度で、試料を室温から300℃まで、 又は重量 が20%減少するまで加熱する。
測定条件:約10~20mgの試料をXRPDの検出に用いる
X線管:Cu,K-Alpha,(u,K-AlpÅ)
管電圧:40kV、管電流:40mA
散乱スリット:0.60mm
センサスリット:10.50mm
散乱防止スリット:7.10mm
走査範囲:4~40deg
ステップ幅:0.02deg
速率:0.12S
試料パン回転数:15rpm
解析方法は下記の通りである。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.99(d,J=10.29Hz,2H),3.77(s,2H),3.63(d,J=10.54Hz,2H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.00-4.16(m,3H),3.63-3.81(m,1H),3.48-3.59(m,1H),3.34-3.45(m,1H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.78(br s,1H),4.24-4.31(m,1H),3.98-4.13(m,2H),3.94(br s,1H),3.66-3.73(m,1H),3.62(dd,J=2.76,9.29Hz,1H),1.44(s,9H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.88(m,2H),7.74-7.76(m,2H),4.88(br d,J=9.54Hz,1H),4.44-4.55(m,1H),4.37(br t,J=8.16Hz,1H),4.12-4.21(m,2H),3.78-3.90(m,1H),1.10(s,9H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32(br s,1H),4.06-4.17(m,1H),3.94-4.05(m,2H),3.52-3.62(m,2H),3.47(dd,J=5.02,9.03Hz,1H),1.36-1.50(m,9H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,2H),5.71(br s,1H),4.58-4.70(m,1H),4.44(br s,1H),4.03-4.11(m,2H),3.63-3.73(m,2H),2.04(s,4H),1.38(s,9H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),6.69(d,J=2.26Hz,2H),6.46(t,J=2.26Hz,1H),3.80(s,6H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.65(d,J=2.26Hz,1H),6.62(d,J=2.26Hz,2H),6.07-6.16(m,1H),3.80(s,6H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.57(s,1H),5.78-5.87(m,1H),3.94(s,6H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.59(s,1H),4.82-4.97(m,1H),3.92(s,6H),1.25-1.28(m,12H),1.17-1.19(m,1H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,2H),6.64(s,1H),5.79(br d,J=6.53Hz,1H),5.58-5.72(m,1H),5.09(br s,1H),4.70-4.80(m,1H),4.47(br s,1H),4.12-4.23(m,2H),3.72(br d,J=6.78Hz,2H),1.39(s,9H).
LCMS(ESI):429(M+1)+
実施例1J化合物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,2H),6.65(s,1H),6.38(br d,J=6.53Hz,1H),6.25(dd,J=1.13,16.94Hz,1H),5.98-6.11(m,1H),5.59-5.78(m,3H),4.70-4.85(m,2H),4.20(ddd,J=6.02,9.47,12.36Hz,2H),3.92-3.98(m,6H),3.70-3.83(m,2H).
式(I)の化合物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,2H),6.65(s,1H),6.35(br d,J=6.27Hz,1H),6.21-6.29(m,1H),5.99-6.10(m,1H),5.59-5.74(m,3H),4.69-4.82(m,2H),4.20(ddd,J=6.02,9.47,13.11Hz,2H),3.95(s,6H),3.77(ddd,J=4.52,9.54,16.56Hz,2H).
30mgの式(I)の化合物をガラス瓶に秤量し、400μLのアセトニトリル-水(1:1)を添加し、それを懸濁液にした。前記懸濁液試料をマグネチックスターラー(40℃)に置き遮光撹拌試験を行った。懸濁液試料を40℃で2日間撹拌した後、遠心分離にかけ、その後、残存試料を真空乾燥箱(30℃)に置き一晩乾燥し、式(I)の化合物のA結晶形を得た。式(I)の化合物のA結晶形のXRPDスペクトルは図1に示す通りであり、DSCスペクトルは図2に示す通りであり、TGAスペクトルは図3に示す通りである。
本実施例において、A結晶形はアセトニトリル-水系において2日間撹拌した後で得られるものであり、A結晶形はアセトニトリル-水溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
30mgの式(I)の化合物をガラス瓶に秤量し、400μLの酢酸エチルを添加し、それを懸濁液にした。前記懸濁液試料をマグネチックスターラー(40℃)に置き遮光撹拌試験を行った。懸濁液試料を40℃で2日間撹拌した後遠心分離にかけ、その後、残存試料を真空乾燥箱(30℃)に置き一晩乾燥した。XRPDでその結晶形状態を検出し、式(I)の化合物のA結晶形を得た。
本実施例において、A結晶形は酢酸エチル系において2日間撹拌した後で得られるものであり、A結晶形は酢酸エチル溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
30mgの式(I)の化合物をガラス瓶に秤量し、400μLのメタノールを添加し、それを懸濁液にした。前記懸濁液試料をマグネチックスターラー(40℃)に置き遮光撹拌試験を行った。懸濁液試料を40℃で2日間撹拌した後遠心分離にかけ、その後、残存試料を真空乾燥箱(30℃)に置き一晩乾燥し、式(I)の化合物のB結晶形を得た。式(I)の化合物のB結晶形のXRPDスペクトルは図4に示す通りであり、DSCスペクトルは図5に示す通りであり、TGAスペクトルは図6に示す通りである。
本実施例において、B結晶形はメタノール系において2日間撹拌した後で得られるものであり、B結晶形はメタノール溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
500mgの式(I)の化合物を10mLのガラス瓶に秤量し、5mLのエタノールを添加し、それを懸濁液にした。前記懸濁液試料をマグネチックスターラーに置き10~20℃で撹拌し、12時間後ろ過し、残存固体試料をスピン乾燥し、XRPDでその結晶形状態を検出し、式(I)の化合物のB結晶形を得た。
50mgの式(I)の化合物を1.5mLの液相バイアル瓶に秤量し、200μLのメタノールを添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラー(40℃)に置き撹拌(遮光)し、2日間後、速やかに遠心分離にかけた。前記得られた固体を収集し、30℃の真空乾燥箱に置き、一晩乾燥し、式(I)の化合物のC結晶形を得た。式(I)の化合物のC結晶形のXRPDスペクトルは図7に示す通りであり、DSCスペクトルは図8に示す通りであり、TGAスペクトルは図9に示す通りである。
本実施例において、C結晶形はメタノール系において2日間撹拌した後で得られるものであり、C結晶形はメタノール溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
500mgの式(I)の化合物を10mLのガラス瓶に秤量し、5mLのメタノール-水溶液(Vメタノール-V水=3:1)を添加し、それを懸濁液にした。前記懸濁液試料をマグネチックスターラーに置き10~20℃で撹拌し、12時間後ろ過し、残存固体試料をスピン乾燥し、XRPDでその結晶形状態を検出し、式(I)の化合物のC結晶形を得た。
50mgの式(I)の化合物を1.5mLの液相バイアル瓶に秤量し、200μLのエタノールを添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラー(40℃)に置き撹拌(遮光)し、2日間後、速やかに遠心分離にかけた。前記得られた固体を収集し、30℃の真空乾燥箱に置き、一晩乾燥し、式(I)の化合物のD結晶形を得た。式(I)の化合物のD結晶形のXRPDスペクトルは図10に示す通りであり、DSCスペクトルは図11に示す通りであり、TGAスペクトルは図12に示す通りである。
本実施例において、D結晶形はエタノール系において2日間撹拌した後で得られるものであり、D結晶形はエタノール溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
500mgの式(I)の化合物を10mLのガラス瓶に秤量し、2mLのエタノールを添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き体積の約半分まで約12時間揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラー(40℃)に置き撹拌(遮光)し、2日間後、速やかに遠心分離にかけた。前記得られた固体を収集し、30℃の真空乾燥箱に置き、一晩乾燥し、XRPDでその結晶形状態を検出し、式(I)の化合物のD結晶形を得た。
5.8gの式(I)の化合物を250mLの一ツ口フラスコに秤量し、87.5mLのアセトン溶剤を添加し、40℃で撹拌しそれを溶解させた。その後適量のメタンスルフォン酸(式(I)の化合物のA結晶形:酸のモル比が1:1.05)を量り取り、酸をアセトン溶剤で希釈した後、緩やかに原薬の溶液に入れ、現象を観察した。前記懸濁試料をマグネチックスターラー(40℃)に置き一晩撹拌した。一晩撹拌した後、メタンスルフォン酸塩を塩懸濁液にして、ろ過し、スピン乾燥して、式(II)の化合物を得た。
35mgの式(II)の化合物を1.5mLの液相バイアル瓶に秤量し、400μLのメタノールを添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラー(40℃)に置き撹拌(遮光)し、2日間後、速やかに遠心分離にかけた。得られた固体を収集し、室温の真空乾燥箱に置き乾燥させ、式(II)の化合物のE結晶形を得た。(II)の化合物のE結晶形のXRPDスペクトルは図13に示す通りであり、DSCスペクトルは図14に示す通りであり、TGAスペクトルは図15に示す通りである。
本実施例において、E結晶形はメタノール系において2日間撹拌した後で得られるものであり、E結晶形はメタノール溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
350mgの式(II)の化合物を10mLの一ツ口フラスコに秤量し、4mLのメタノールを添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き体積の約半分まで約12時間揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラーに置き、40℃で遮光し2日間撹拌した後、速やかに遠心分離にかけた。得られた固体を収集し、室温の真空乾燥箱に置き乾燥させ、XRPDでその結晶形状態を検出し、式(II)の化合物のE結晶形を得た。
35mgの式(II)の化合物を1.5mLの液相バイアル瓶に秤量し、400μLのエタノール-水(1:1)を添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラー(40℃)に置き撹拌(遮光)し、2日間後、速やかに遠心分離にかけた。得られた固体を収集し、室温の真空乾燥箱に置き乾燥させ、式(II)の化合物のF結晶形を得た。式(II)の化合物のF結晶形のXRPDスペクトルは図16に示す通りであり、DSCスペクトルは図17に示す通りであり、TGAスペクトルは図18に示す通りである。
本実施例において、F結晶形はエタノール-水系において2日間撹拌した後で得られるものであり、F結晶形はエタノール-水溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
350mgの式(II)の化合物を10mLのガラス瓶に秤量し、4mLのエタノール-水(1:1)を添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き体積の約半分まで約12時間揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラーに置き、40℃で遮光し2日間撹拌した後、速やかに遠心分離にかけた。得られた固体を収集し、室温の真空乾燥箱に置き乾燥させ、XRPDでその結晶形状態を検出し、式(II)の化合物のF結晶形を得た。
100mgの式(I)の化合物を8mLのバイアル瓶に秤量し、1.5mLのアセトンを添加し、超音波でそれを溶解させた。その後適量の硫酸(API:酸のモル比が1:1.05)を量り取り、酸をアセトンで希釈し、又は超音波でそれを溶解させた後、緩やかに原薬のアセトン溶液に入れ、現象を観察した。前記溶液又は懸濁試料をマグネチックスターラー(40℃)に置き撹拌した。一晩撹拌した後、試料の懸濁液を遠心分離させ、30℃の真空乾燥箱で一晩乾燥し、式(III)の化合物のG結晶形を得た。式(III)の化合物のG結晶形のXRPDスペクトルは図19に示す通りであり、DSCスペクトルは図20に示す通りであり、TGAスペクトルは図21に示す通りである。
本実施例において、G結晶形はアセトン系において2日間撹拌した後で得られるものであり、G結晶形はアセトン溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
A結晶形の試料をガラス試料瓶の底部に置き、薄く広げた。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料を光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後、サンプリングして検出した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果を0日目の初期検出結果に比べ、調査項目は、外観、含有量及び不純物を含み、試験の結果を表9に示す。
B結晶形の試料(10mg)をガラス試料瓶の底部に置き、薄く広げた。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料を光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後サンプリングして検出し、対照試料を遮光し(開口し、試料瓶全体をアルミホイルで包み遮光し)、光を照射した試料と一緒に置き、環境要素の試料に対する影響を除外した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果を0日目の初期検出結果に比べ、調査項目は、外観、結晶形、含有量及び不純物を含み、試験の結果を表10に示す。
C結晶形の試料をガラス試料瓶の底部に置き、薄く広げた。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料を光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後サンプリングして検出した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果を0日目の初期検出結果に比べ、調査項目は、外観、結晶形、含有量及び不純物を含み、試験の結果を表11に示す。
D結晶形の試料をガラス試料瓶の底部に置き、薄く広げた。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料を光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後サンプリングして検出した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果を0日目の初期検出結果に比べ、調査項目は、外観、含有量及び不純物を含み、試験の結果を表12に示す。
E結晶形の試料(10mg)をガラス試料瓶の底部に置き、薄く広げた。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料を光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後サンプリングして検出し、対照試料を遮光し(開口し、試料瓶全体をアルミホイルで包み遮光し)、光を照射した試料と一緒に置き、環境要素の試料に対する影響を除外した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果を0日目の初期検出結果に比べ、調査項目は、外観、結晶形、含有量及び不純物を含み、試験の結果を表13に示す。
F結晶形の試料(10mg)をガラス試料瓶の底部に置き、薄く広げた。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料を光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後サンプリングして検出した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果を0日目の初期検出結果に比べ、調査項目は、外観、結晶形、含有量及び不純物を含み、試験の結果を表14に示す。
ステップ1:対照品溶液の製造(0.2mg/mL、遊離塩基として)
対照品2mgの式(I)の化合物のB結晶形(又は2.4mgの式(II)の化合物のE結晶形)を40mLのガラス瓶に精確に秤量し、希釈剤10mLを正確に添加し、超音波で20min十分に溶解させ、室温まで冷却した後、均一に振り混ぜた。前記方法に応じて対照品溶液2組(STD#1、STD#2)を調製した。
ステップ2:線形溶液の製造
式(I)の化合物のB結晶形の対照品溶液STD#1を1倍、10倍、100倍、1000倍及び2000倍(遊離塩基LOQ)希釈し、線形溶液L1、L2、L3、L4及びL5として表記した。(II)の化合物のE結晶形の対照品溶液STD#1を1倍、10倍、100倍及び1000倍(メタンスルフォン酸塩LOQ)希釈し、線形溶液L1、L2、L3、L4として表記した。
ステップ3:式(I)の化合物のB結晶形、式(III)の化合物のG結晶形及び式(II)の化合物のE結晶形の生物学的ベクター及び水における溶解性試験
約4mgの式(I)の化合物のB結晶形、式(II)の化合物のE結晶形、式(III)の化合物のG結晶形をそれぞれ4組秤量し、12個の4mLのガラス瓶に入れた後、各化合物にそれぞれ、異なる生物学的ベクター(FaSSIF、FeSSIF、SGF)2mL及び水を入れ、均一に懸濁液に混合した。懸濁液の開始pHを測定した。磁子を前記懸濁液に入れ、マグネチックスターラーに置き撹拌した(温度:37℃、遮光)。24時間撹拌した後サンプリングし、取った試料を速やかに遠心分離させ、残存固体をXRPDで検出し、上澄み液に対してそのpHを測定し、希釈剤で適切な倍数に希釈した後、HPLCでその濃度を測定した。
・FeSSIF:1. 水酸化ナトリウム0.404g、氷酢酸0.865g、塩化ナトリウム1.1874gを秤量し、90mLの純水を添加して、均一に混合した後、1N塩酸又は1N水酸化ナトリウムでpH=5.0となるまで調整し、純水で100mLに定容した。2. 前記緩衝液50mLを取り、FaSSIF/FeSSIF/FaSSGFの市販される粉末(Biorelevant.com)1.12gをさらに添加して、溶解するまで撹拌し、純水で100mLに定容した。配合された緩衝液を室温まで放置し、2時間静置した後緩衝液が透明な液体であることが観察された場合、使用が可能である。
・FaSSGF(SGF):1. 0.2gの塩化ナトリウムを秤量し、90mLの純水を添加して、均一に混合した後、1N塩酸でpH=1.8となるまで調整し、純水で100mLに定容し、室温まで静置した。
LOQ:定量下限。
結論:式(I)の化合物のB結晶形、式(III)の化合物のG結晶形及び式(II)の化合物のE結晶形は、3種類の生物学的ベクターに全て良い溶解性を有する。
実験の目的
Z´-LYTE Assayにより酵素活性を検出し、化合物のIC50値を指標として、化合物のFGFR4キナーゼに対する阻害作用を評価する。前記活性試験はLife technologyで完成されたものである。
実験方法
試験化合物を3倍に段階希釈し、最終濃度が10μM~0.5nMの10種の濃度となり、濃度ごとに2つの重複ウェルを実行した。DMSOの検出反応における含有量は1%であった。
FGFR4酵素反応:
1.94~84ngのFGFR1タンパク質キナーゼ、2μM Tyr4基質、150μM ATP、50mM HEPES(pH7.5)、0.01%BRIJ-35、10mM MgCl2、2mM MnCl2、1mM EGTA、1mM DTT。検出プレートはBar-coded Corning、low volume NBS、black 384-well plateであり、室温で60分間反応し、反応系は10μlであった。
FGFR1酵素反応:
1nM FGFR1タンパク質キナーゼ、2μM Tyr4 peptide、25uM ATP、50mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01%BRIJ-35、2mM MnCl2、1mM DTT。検出プレートはBlack Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)であり、室温で60分間反応し、反応系は10μlであった。
反応検出:
キナーゼ反応液に5μlのDevelopment reagent B(1:64)を添加し、反応を停止し、23℃で60分間インキュベートし、Envision測定器により読み取った。
データ分析
データをリン酸化率及び阻害率に変換し、Model 205 in XLFIT(iDBS)でカーブフィッティングし、化合物IC50データを得た。曲線の底部が-20%から20%の範囲内でなければ、それを0%、曲線の頂部が70%から130%の範囲内でなければ、それを100%とする。
Claims (25)
- 式(I)で表される化合物のA型結晶、B型結晶、C型結晶またはD型結晶であって、
(2)前記B型結晶の粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:9.27±0.2°、12.59±0.2°、15.98±0.2°において特徴的な回折ピークを有する;
(3)前記C型結晶の粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:4.35±0.2°、10.50±0.2°、12.25±0.2°において特徴的な回折ピークを有する;
(4)前記D型結晶の粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:5.68±0.2°、14.68±0.2°、23.05±0.2°において特徴的な回折ピークを有する
ことを特徴とする、式(I)で表される構造を有する化合物のA型結晶、B型結晶、C型結晶またはD型結晶。 - (1)前記A型結晶の粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:5.58±0.2°、12.43±0.2°、14.56±0.2°、18.47±0.2°、20.23±0.2°、21.31±0.2°、22.97±0.2°、25.44±0.2°において特徴的な回折ピークを有する;
(2)前記B型結晶の粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:9.27±0.2°、12.59±0.2°、15.21±0.2°、15.98±0.2°、18.47±0.2°、20.90±0.2°、21.78±0.2°、27.69±0.2°において特徴的な回折ピークを有する;
(3)前記C型結晶の粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:4.35±0.2°、8.38±0.2°、10.50±0.2°、12.25±0.2°、12.82±0.2°、13.45±0.2°、16.36±0.2°、18.65±0.2°において特徴的な回折ピークを有する;
(4)前記D型結晶の粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:5.68±0.2°、12.53±0.2°、14.68±0.2°、18.55±0.2°、20.33±0.2°、21.41±0.2°、23.05±0.2°、25.52±0.2°において特徴的な回折ピークを有する
ことを特徴とする、請求項1に記載のA型結晶、B型結晶、C型結晶またはD型結晶。 - (1)前記A型結晶の粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:5.58±0.2°、12.43±0.2°、12.77±0.2°、13.00±0.2°、14.56±0.2°、18.47±0.2°、20.23±0.2°、21.00±0.2°、21.31±0.2°、22.44±0.2°、22.97±0.2°、24.86±0.2°、25.44±0.2°、27.14±0.2°において特徴的な回折ピークを有する;
(2)前記B型結晶の粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:9.27±0.2°、12.12±0.2°、12.59±0.2°、15.21±0.2°、15.98±0.2°、18.47±0.2°、20.90±0.2°、21.79±0.2°、22.60±0.2°、22.85±0.2°、24.16±0.2°、24.39±0.2°、27.69±0.2°において特徴的な回折ピークを有する;
(3)前記C型結晶の粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:4.35±0.2°、8.38±0.2°、10.50±0.2°、11.84±0.2°、12.25±0.2°、12.82±0.2°、13.45±0.2°、16.36±0.2°、16.64±0.2°、17.05±0.2°、17.92±0.2°、18.65±0.2°、19.79±0.2°、20.21±0.2°、20.52±0.2°、21.19±0.2°、22.18±0.2°、23.23±0.2°、23.84±0.2°、24.65±0.2°、25.67±0.2°、26.17±0.2°、28.91±0.2°において特徴的な回折ピークを有する;
(4)前記D型結晶の粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:5.68±0.2°、12.53±0.2°、13.06±0.2°、14.68±0.2°、16.81±0.2°、18.55±0.2°、20.33±0.2°、20.98±0.2°、21.41±0.2°、22.58±0.2°、23.05±0.2°、24.96±0.2°、25.52±0.2°、27.25±0.2°において特徴的な回折ピークを有する
ことを特徴とする、請求項2に記載のA型結晶、B型結晶、C型結晶またはD型結晶。 - (1)前記A型結晶の示差走査熱量曲線が174.46℃±3℃において吸熱ピークの開始点を有する;
(2)前記B型結晶の示差走査熱量曲線が178.04℃±3℃において吸熱ピークの開始点を有する;
(3)前記C型結晶の示差走査熱量曲線が179.19℃±3℃において吸熱ピークの開始点を有する;
(4)前記D型結晶の示差走査熱量曲線が179.17℃±3℃において吸熱ピークの開始点を有する
ことを特徴とする、請求項1から3の何か1項に記載のA型結晶、B型結晶、C型結晶またはD型結晶。 - (1)前記A型結晶の熱重量分析曲線が、120.00℃±3℃の間に重量が0.02335%減少し、200.85℃±3℃の間に重量がまた0.2869%減少する;
(2)前記B型結晶の熱重量分析曲線が、120.00℃±3℃の間に重量が0.8093%減少し、200.04℃±3℃の間に重量がまた1.128%減少する;
(3)前記C型結晶の熱重量分析曲線が、120.00℃±3℃の間に重量が0.4101%減少し、200.31℃±3℃の間に重量がまた0.2938%減少する;
(4)前記D型結晶の熱重量分析曲線が196.80℃±3℃の間に重量が0.6366%減少する
ことを特徴とする、請求項1から3の何れか1項に記載のA型結晶、B型結晶、C型結晶またはD型結晶。 - 前記E型結晶の粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:5.95±0.2°、11.77±0.2°、12.53±0.2°、18.53±0.2°、19.28±0.2°、21.12±0.2°、22.42±0.2°、25.76±0.2°において特徴的な回折ピークを有する;
前記F型結晶の粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:6.04±0.2°、9.21±0.2°、12.02±0.2°、12.51±0.2°、15.88±0.2°、18.35±0.2°、20.84±0.2°、21.67±0.2°において特徴的な回折ピークを有する、
請求項8に記載のE型結晶またはF型結晶。 - 前記E型結晶の粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:5.95±0.2°、11.77±0.2°、11.98±0.2°、12.53±0.2°、18.53±0.2°、19.28±0.2°、20.78±0.2°、21.12±0.2°、21.50±0.2°、21.99±0.2°、22.42±0.2°、23.01±0.2°、23.94±0.2°、24.35±0.2°、25.06±0.2°、25.76±0.2°、27.12±0.2°において特徴的な回折ピークを有する;
前記F型結晶の粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:6.04±0.2°、9.21±0.2°、12.02±0.2°、12.51±0.2°、15.89±0.2°、18.35±0.2°、19.71±0.2°、20.84±0.2°、21.67±0.2°、22.59±0.2°、24.14±0.2°、27.64±0.2°において特徴的な回折ピークを有する、
請求項9に記載のE型結晶またはF型結晶。 - (1)前記E型結晶の示差走査熱量曲線が193.78℃±3℃において吸熱ピークの開始点を有し、198.70℃±3℃において放熱ピークを有する;
(2)前記F型結晶の示差走査熱量曲線が155.72℃±3℃において吸熱ピークの開始点を有する
ことを特徴とする、請求項11に記載のE型結晶もしくはF型結晶。 - (1)前記E型結晶の熱重量分析曲線が170.64℃±3℃の間に重量が1.086%減少し、210.29℃±3℃の間に重量がまた1.652%減少する;
(2)前記F型結晶の熱重量分析曲線が120℃±3℃の際に重量が0.6525%減少し、205.16℃±3℃の間に重量がまた1.138%減少する
ことを特徴とする、請求項11に記載のE型結晶形もしくはF型結晶。 - 粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:5.86±0.2°、11.62±0.2°、12.31±0.2°、19.22±0.2°、20.03±0.2°、22.81±0.2°、23.68±0.2°、24.75±0.2°において特徴的な回折ピークを有する、請求項15に記載のG型結晶形。
- 粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:5.86±0.2°、11.62±0.2°、12.31±0.2°、19.22±0.2°、20.03±0.2°、20.84±0.2°、21.18±0.2°、21.63±0.2°、22.81±0.2°、23.68±0.2°、24.75±0.2°、26.23±0.2°、26.82±0.2°において特徴的な回折ピークを有する、請求項16に記載のG型結晶。
- 示差走査熱量曲線が164.93℃±3℃において吸熱ピークの開始点を有することを特徴とする、請求項15から17の何か1項に記載のG型結晶。
- 熱重量分析曲線が120℃±3℃の間に重量が0.2051%減少し、218.92℃±3℃の間に重量がまた2.867%減少する、請求項15から17の何れか1項に記載のG型結晶。
- FGFR4関連疾患の治療に使用するための、請求項1から6の何か1項に記載の式(I)で表される化合物のA型結晶、B型結晶、C型結晶もしくはD型結晶、請求項8から13の何か1項に記載の式(II)で表される化合物のE型結晶形もしくはF型結晶、または請求項15から20の何れか1項に記載の式(III)で表される化合物のG型結晶。
- FGFR4関連疾患の治療に使用するための、請求項7に記載の式(II)で表される化合物、または請求項14に記載の式(III)で表される化合物。
- FGFR4阻害剤として使用するための、請求項1から6の何か1項に記載の式(I)で表される化合物のA型結晶、B型結晶、C型結晶もしくはD型結晶、請求項8から13の何か1項に記載の式(II)で表される化合物のE型結晶形もしくはF型結晶、または請求項15から20の何れか1項に記載の式(III)で表される化合物のG型結晶。
- FGFR4阻害剤として使用するための、請求項7に記載の式(II)で表される化合物、または請求項14に記載の式(III)で表される化合物。
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