KR20200078607A - Fgfr4 억제제 화합물의 염 형태 및 결정 형태, 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 FGFR4 억제제인 화합물의 염 형태, 결정 형태, 제조 방법 및 그의 의약 용도를 개시한다:
Figure pct00047

Description

FGFR4 억제제 화합물의 염 형태 및 결정 형태, 및 그의 제조 방법
본 발명은 FGFR4 억제제 화합물의 염 형태, 결정 형태, 그의 제조 방법 및 그의 의약 용도에 관한 것이다.
섬유아세포 성장 인자 수용체 4(FGFR4)는 FGFR4 유전자로부터 번역된 일종 인간 단백질이다. 이 단백질은 섬유아세포 성장 인자 수용체 가족의 구성원이며, FGFR1-4 구성원 간의 아미노산 서열 상동성이 매우 높고 매우 비슷하다. 세포 외 면역 글로불린(Ig)-유사 도메인, 소수성 막 관통 도메인 및 티로신 키나아제 도메인을 포함하는 세포질 부분으로 이루어진 당 단백질이다. 막 외 영역과 FGF의 결합은 FGFR 이합체화를 유도하여, 수용체의 자가 인산화가 발생하며, 하류 신호 경로를 활성화하며, 최종적으로 세포 분열과 변이에 영향을 미친다.
유전자 구조에 대해 FGFR4는 FGFR1-3과 명확한 차이점이 있는 바, FGFR4가 시스테인 552(CYS552) 특이적 구조를 가지므로 FGFR4를 선택적으로 억제하고 FGFR1-3을 억제하지 않는 억제제의 개발을 실현할 수 있으며, FGFR1-3에 대한 억제로 인한 잠재적 독성을 줄일 수 있으며; 최근 연구에 따르면, FGFR4-FGF19 신호축은 간암, 신장암, 결장암, 유선암 등과 긴밀하게 관련되어, FGFR4를 간암, 신장암, 결장암 및 유선암 등의 치료를 위한 가장 유망한 표적 중 하나가 되게 한다.
FGFR4 억제제는 임상적으로 FGFR4의 높은 발현을 가진 간암 치료에 국한되지 않으며, 비정상적인 FGFR4 신호 경로를 가진 다른 고형 종양에도 적용 가능하며, 다른 치료법과 병용할 가능성도 있다. 따라서, FGFR4 억제제의 개발은 넓은 시장 공간과 적용 가능성을 갖고 있다.
본 발명은 종래 기술의 단점을 해결하는 것으로부터 시작하여, FGFR4 억제제 화합물의 염 형태, 그 염 형태 및 유리 염기에 대응되는 일련의 결정 형태를 제공하고, FGFR4 억제제를 임상 의약품으로 개발하기 위한 다수의 원료 선택을 제공한다.
화합물의 결정 형태의 특징화에 대해, 당업자가 이해할 수 있다시피, 특정 화합물의 특정 결정 형태에 대해, 특징화 과정에서 기기 설비, 작동 방법, 샘플 순도 및 인적 요소 등에 의한 영향을 받아 그의 X-선 분말 회절 패턴의 각 회절 피크의 2θ 각도가 반복 실험에서 어느 정도 변동될 수 있으며, 이 변동 범위(오류 범위)는 일반적으로±0.2°이고; 또한, 당업자가 이해할 수 있다시피, X-선 분말 회절 패턴의 각 회절 피크의 2θ 각도, 흡수 강도 및 기타 요인은 회절 피크의 안정성 및 반복성에 영향을 주며; 구체적으로, 더 강한 흡수 강도, 더 나은 분리 및 더 작은 2θ 각도를 갖는 회절 피크일수록 더 우수한 안정성 및 반복성을 갖고, 이러한 특정 결정 형태를 특징화하는데 사용될 수 있으며; 바교적 큰 2θ 각도 및/또는 비교적 나쁜 분리 및/또는 비교적 약한 상대 강도를 갖는 회절 피크의 경우, 기기 설비, 작동 방법, 샘플 순도, 인적 요소 등에 의한 영향을 받아 크게 변동될 수 있고, 반복 실험에서 반복되지 않을 수도 있으므로, 당업자에게는 이러한 흡수 피크가 이 결정 형태를 특징화하는데 필요한 회절 피크가 아니며; 더 구체적으로, 이 단락에서 비교적 큰 2θ 각도는 2θ ≥ 30 °를 나타내고, 비교적 약한 흡수 강도의 피크는 상대 강도 <10%를 나타낸다.
본 발명의 제 1 목적은 식 (I)의 화합물의 결정 형태 A를 제공하는 것이며, 상기 식 (I)의 화합물의 결정 형태 A에 있어서, 그의 X-선 분말 회절 패턴은 5.58±0.2°, 21.31±0.2°, 22.97±0.2°인 2θ 각도에서 최고의 안정성과 반복성을 갖는 특징 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다:
Figure pct00001
.
또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴은 5.58±0.2°, 12.43±0.2°, 14.56±0.2°, 18.47±0.2°, 20.23±0.2°, 21.31±0.2°, 22.97±0.2°, 25.44±0.2°인 2θ 각도에서 그 다음으로 가는 안정성과 반복성을 갖는 특징 회절 피크를 갖는다.
또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴은 5.58±0.2°, 12.43±0.2°, 12.77±0.2°, 13.00±0.2°, 14.56±0.2°, 18.47±0.2°, 20.23±0.2°, 21.00±0.2°, 21.31±0.2°, 22.44±0.2°, 22.97±0.2°, 24.86±0.2°, 25.44±0.2°, 27.14±0.2°인 2θ 각도에서 그 다음으로 가는 안정성과 반복성을 갖는다.
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 A의 XRPD 패턴의 분석 데이터는 하기 표 1에 제시된 바와 같다.
[표 1]
식 (I)의 화합물의 결정 형태 A의 XRPD 분석 데이터
Figure pct00002
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 A의 XRPD 패턴은 도 1에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 A의 시차 주사 열량 곡선은 174.46℃±3℃에서 흡열 피크의 개시점을 갖는다.
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 A의 DSC 패턴은 도 2에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 A의 열 중량 분석 곡선은 120.00℃±3℃에서 0.02335%의 중량 손실을 나타내고, 200.85℃±3℃에서 0.2869%의 추가 중량 손실을 나타낸다.
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 A의 TGA 패턴은 도 3에 도시된 바와 같다.
본 발명의 제 2 목적은 식 (I)의 화합물의 결정 형태 B를 제공하는 것이며, 상기 식 (I)의 화합물의 결정 형태 B에 있어서, 그의 X-선 분말 회절 패턴은 9.27±0.2°, 12.59±0.2°, 15.98±0.2°인 2θ 각도에서 최고의 안정성과 반복성을 갖는 특징 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴은 9.27±0.2°, 12.59±0.2°, 15.21±0.2°, 15.98±0.2°, 18.47±0.2°, 20.90±0.2°, 21.79±0.2°, 27.69±0.2°인 2θ 각도에서 그 다음으로 가는 안정성과 반복성을 갖는 특징 회절 피크를 갖는다.
또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴은 9.27±0.2°, 12.12±0.2°, 12.59±0.2°, 15.21±0.2°, 15.98±0.2°, 18.47±0.2°, 20.90±0.2°, 21.79±0.2°, 22.60±0.2°, 22.85±0.2°, 24.16±0.2°, 24.39±0.2°, 27.69±0.2°인 2θ 각도에서 그 다음으로 가는 안정성과 반복성을 갖는 특징 회절 피크를 갖는다.
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 B의 XRPD 패턴의 분석 데이터는 하기 표 2에 제시된 바와 같다.
[표 2]
식 (I)의 화합물의 결정 형태 B의 XRPD 분석 데이터
Figure pct00003
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 B의 XRPD 패턴은 도 4에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 B의 시차 주사 열량 곡선은 178.04℃±3℃에서 흡열 피크의 개시점을 갖는다.
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 B의 DSC 패턴은 도 5에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 B의 열 중량 분석 곡선은 120.00℃±3℃에서 0.8093%의 중량 손실을 나타내고, 200.04℃±3℃에서 1.128%의 추가 중량 손실을 나타낸다.
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 B의 TGA 패턴은 도 6에 도시된 바와 같다.
본 발명의 제 3 목적은 식 (I)의 화합물의 결정 형태 C를 제공하는 것이며, 상기 식 (I)의 화합물의 결정 형태 C에 있어서, 그의 X-선 분말 회절 패턴은 4.35±0.2°, 10.50±0.2°, 12.25±0.2°인 2θ 각도에서 최고의 안정성과 반복성을 갖는 특징 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴은 4.35±0.2°, 8.38±0.2°, 10.50±0.2°, 12.25±0.2°, 12.82±0.2°, 13.45±0.2°, 16.36±0.2°, 18.65±0.2°인 2θ 각도에서 그 다음으로 가는 안정성과 반복성을 갖는 특징 회절 피크를 갖는다.
또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴은 4.35±0.2°, 8.38±0.2°，10.50±0.2°, 11.84±0.2°, 12.25±0.2°, 12.82±0.2°, 13.45±0.2°, 16.36±0.2°, 16.64±0.2°, 17.05±0.2°, 17.92±0.2°, 18.65±0.2°, 19.79±0.2°, 20.21±0.2°, 20.52±0.2°, 21.19±0.2°, 22.18±0.2°, 23.23±0.2°, 23.84±0.2°, 24.65±0.2°, 25.67±0.2°, 26.17±0.2°, 28.91±0.2°인 2θ 각도에서 그 다음으로 가는 안정성과 반복성을 갖는 특징 회절 피크를 갖는다.
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 C의 XRPD 패턴의 분석 데이터는 하기 표 3에 제시된 바와 같다.
[표 3]
식 (I)의 화합물의 결정 형태 C의 XRPD 분석 데이터
Figure pct00004
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 C의 XRPD 패턴은 도 7에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 C의 시차 주사 열량 곡선은 179.19℃±3℃에서 흡열 피크의 개시점을 갖는다.
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 C의 DSC 패턴은 도 8에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 C의 열 중량 분석 곡선은 120.00℃±3℃에서 0.4101%의 중량 손실을 나타내고, 200.31℃±3℃에서 0.2938%의 추가 중량 손실을 나타낸다.
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 C의 TGA 패턴은 도 9에 도시된 바와 같다.
본 발명의 제 4 목적은 식 (I)의 화합물의 결정 형태 D를 제공하는 것이며, 상기 식 (I)의 화합물의 결정 형태 D에 있어서, 그의 X-선 분말 회절 패턴은 5.68±0.2°, 14.68±0.2°, 23.05±0.2°인 2θ 각도에서 최고의 안정성과 반복성을 갖는 특징 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 D의 X-선 분말 회절 패턴은 5.68±0.2°, 12.53±0.2°, 14.68±0.2°, 18.55±0.2°, 20.33±0.2°, 21.41±0.2°, 23.05±0.2°, 25.52±0.2°인 2θ 각도에서 그 다음으로 가는 안정성과 반복성을 갖는 특징 회절 피크를 갖는다.
또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 D의 X-선 분말 회절 패턴은 5.68±0.2°, 12.53±0.2°, 13.06±0.2°, 14.68±0.2°, 16.81±0.2°, 18.55±0.2°, 20.33±0.2°, 20.98±0.2°, 21.41±0.2°, 22.58±0.2°, 23.05±0.2°, 24.96±0.2°, 25.52±0.2°, 27.25±0.2°인 2θ 각도에서 그 다음으로 가는 안정성과 반복성을 갖는 특징 회절 피크를 갖는다.
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 D의 XRPD 패턴의 분석 데이터는 하기 표 4에 제시된 바와 같다.
[표 4]
식 (I)의 화합물의 결정 형태 D의 XRPD 분석 데이터
Figure pct00005
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 D의 XRPD 패턴은 도 10에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 D의 시차 주사 열량 곡선은 179.17℃±3℃에서 흡열 피크의 개시점을 갖는다.
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 D의 DSC 패턴은 도 11에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 D의 열 중량 분석 곡선은 196.80℃±3℃에서 0.6366%의 중량 손실을 나타낸다.
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 D의 TGA 패턴은 도 12에 도시된 바와 같다.
본 발명의 제 5 목적은 식 (II)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00006
.
연구자들은 용해도 실험을 통해 식 (II)의 화합물이 모의 위액(SGF), 금식상태 및 섭식상태 모의 장액(FaSSIF)에서 우수한 용해도를 가지므로 식 (II)의 화합물은 의약품 개발에 대한 일정 전망을 갖고 있음을 발견하였다.
본 발명의 제 6 목적은 식 (II)의 화합물의 결정 형태 E를 제공하는 것이며, 상기 식 (II)의 화합물의 결정 형태 E에 있어서, 그의 X-선 분말 회절 패턴은 5.95±0.2°, 11.77±0.2°, 22.42±0.2°인 2θ 각도에서 최고의 안정성과 반복성을 갖는 특징 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 E의 X-선 분말 회절 패턴은 5.95±0.2°, 11.77±0.2°, 12.53±0.2°, 18.53±0.2°, 19.28±0.2°, 21.12±0.2°, 22.42±0.2°, 25.76±0.2°인 2θ 각도에서 그 다음으로 가는 안정성과 반복성을 갖는 특징 회절 피크를 갖는다.
또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 E의 X-선 분말 회절 패턴은 5.95±0.2°, 11.77±0.2°, 11.98±0.2°, 12.53±0.2°, 18.53±0.2°, 19.28±0.2°, 20.78±0.2°, 21.12±0.2°, 21.50±0.2°, 21.99±0.2°, 22.42±0.2°, 23.01±0.2°, 23.94±0.2°, 24.35±0.2°, 25.06±0.2°, 25.76±0.2°, 27.12±0.2°인 2θ 각도에서 그 다음으로 가는 안정성과 반복성을 갖는 특징 회절 피크를 갖는다.
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 E의 XRPD 패턴의 분석 데이터는 하기 표 5에 제시된 바와 같다.
[표 5]
식 (II)의 화합물의 결정 형태 E의 XRPD 분석 데이터
Figure pct00007
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 E의 XRPD 패턴은 도 13에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 E의 시차 주사 열량 곡선은 193.78℃±3℃에서 하나의 흡열 피크의 개시점을 갖고, 198.70℃±3℃에서 하나의 발열 피크를 갖는다.
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 E의 DSC 패턴은 도 14에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 E의 열 중량 분석 곡선은 170.64℃±3℃에서 1.086%의 중량 손실을 나타내고, 210.29℃±3℃에서 1.652%의 추가 중량 손실을 나타낸다.
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 E의 TGA 패턴은 도 15에 도시된 바와 같다.
본 발명의 제 7 목적은 식 (II)의 화합물의 결정 형태 F를 제공하는 것이며, 상기 식 (II)의 화합물의 결정 형태 F에 있어서, 그의 X-선 분말 회절 패턴은 6.04±0.2°, 9.21±0.2°, 12.51±0.2°인 2θ 각도에서 최고의 안정성과 반복성을 갖는 특징 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 F의 X-선 분말 회절 패턴은 6.04±0.2°, 9.21±0.2°, 12.02±0.2°, 12.51±0.2°, 15.89±0.2°, 18.35±0.2°, 20.84±0.2°, 21.67±0.2°인 2θ 각도에서 그 다음으로 가는 안정성과 반복성을 갖는 특징 회절 피크를 갖는다.
또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 F의 X-선 분말 회절 패턴은 6.04±0.2°, 9.21±0.2°, 12.02±0.2°, 12.51±0.2°, 15.89±0.2°, 18.35±0.2°, 19.71±0.2°, 20.84±0.2°, 21.67±0.2°, 22.59±0.2°, 24.14±0.2°, 27.64±0.2°인 2θ 각도에서 그 다음으로 가는 안정성과 반복성을 갖는 특징 회절 피크를 갖는다.
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 F의 XRPD 패턴의 분석 데이터는 하기 표 6에 제시된 바와 같다.
[표 6]
식 (II)의 화합물의 결정 형태 F의 XRPD 분석 데이터
Figure pct00008
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 F의 XRPD 패턴은 도 16에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 F의 시차 주사 열량 곡선은 155.72℃±3℃에서 흡열 피크의 개시점을 갖는다.
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 F의 DSC 패턴은 도 17에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 F의 열 중량 분석 곡선은 120℃±3℃에서 0.6525%의 중량 손실을 나타내고, 205.16℃±3℃에서 1.138%의 추가 중량 손실을 나타낸다.
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 F의 TGA 패턴은 도 18에 도시된 바와 같다.
본 발명의 제 8 목적은 식 (III)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00009
.
연구자들은 용해도 실험을 통해 식 (III)의 화합물이 모의 위액(SGF), 금식상태 및 섭식 상태 모의 장액(FaSSIF)에서 우수한 용해도를 가지므로 식 (III)의 화합물은 의약품 개발에 대한 일정 전망을 갖고 있음을 발견하였다.
본 발명의 제 9 목적은 식 (III)의 화합물의 결정 형태 G를 제공하는 것이며, 상기 식 (III)의 화합물의 결정 형태 G에 있어서, 그의 X-선 분말 회절 패턴은 5.86±0.2°, 11.62±0.2°, 22.81±0.2°인 2θ 각도에서 최고의 안정성과 반복성을 갖는 특징 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 G의 X-선 분말 회절 패턴은 5.86±0.2°, 11.62±0.2°, 12.31±0.2°, 19.22±0.2°, 20.03±0.2°, 22.81±0.2°, 23.68±0.2°, 24.75±0.2°인 2θ 각도에서 그 다음으로 가는 안정성과 반복성을 갖는 특징 회절 피크를 갖는다.
또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 G의 X-선 분말 회절 패턴은 5.86±0.2°, 11.62±0.2°, 12.31±0.2°, 19.22±0.2°, 20.03±0.2°, 20.84±0.2°, 21.18±0.2°, 21.63±0.2°, 22.81±0.2°, 23.68±0.2°, 24.75±0.2°, 26.23±0.2°, 26.82±0.2°인 2θ 각도에서 그 다음으로 가는 안정성과 반복성을 갖는 특징 회절 피크를 갖는다.
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 G의 XRPD 패턴의 분석 데이터는 하기 표 7에 제시된 바와 같다.
[표 7]
식 (III)의 화합물의 결정 형태 G의 XRPD 분석 데이터
Figure pct00010
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 G의 XRPD 패턴은 도 19에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 G의 시차 주사 열량 곡선은 164.93℃±3℃에서 하나의 흡열 피크를 갖는다.
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 G의 DSC 패턴은 도 20에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 G의 열 중량 분석 곡선은 120℃±3℃에서 0.2051%±0.1%의 중량 손실을 나타내고, 218.92℃±3℃에서 2.867%±0.1%의 추가 중량 손실을 나타낸다.
또한, 본 발명의 하나의 구체적인 방안에서, 상기 결정 형태 G의 TGA 패턴은 도 21에 도시된 바와 같다.
본 발명의 마지막 목적은 식 (I)의 화합물의 결정 형태 B의 제조 방법을 제공하는 것이며, 상기 방법은, 식 (I)의 화합물을 용매에 첨가하고 가열하고 교반하거나, 재결정화를 수행함으로써, 결정 형태 B를 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 제조 방법에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 이소프로판올 또는 에탄올-물로부터 선택된다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 제조 방법에서, 교반 온도는 10℃ 내지 45℃이다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 제조 방법에서, 교반 하의 슬러리화 시간은 10시간 내지 60시간이다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 제조 방법에서, 화합물 및 용매의 중량-부피비는 1 : 8 내지 15 g/mL이다.
또한, 본 발명은 FGFR4 관련 질병 치료용 약물을 제조하는데 있어서, 상기 화합물 또는 결정 형태 A 내지 G의 용도를 제공한다.
정의 및 설명
별다른 설명이 없는 한, 본문에 사용되는 이하 용어와 짧은 문구는 하기 뜻을 구비한다. 하나의 특정된 짧은 문구 또는 용어는 특별히 정의되지 않을 경우, 불확정되거나 불명확한 것으로 이해해서는 아니되며 통상의 뜻에 따라 이해해야 한다. 본문에 상품명칭이 나타날 경우, 이는 이와 대응되는 상품 또는 이의 활성성분을 의미한다.
본 발명의 중간체 화합물은 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들이 숙지하고 있는 다양한 합성방법으로 제조될 수 있고, 이하 예를 든 구체적인 실시형태, 이와 기타 화학합성방법으로 결합된 실시형태 및 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들이 숙지하고 있는 등가적 대체방안, 바람직한 실시형태는 본 발명의 실시예를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시 방식의 화학 반응은 적합한 용매에서 완료되고, 상기 용매는 본 발명의 화학적 변화 및 그에 필요한 시약 및 물질에 적합해야 한다. 본 발명의 화합물을 획득하기 위해, 당업자는 기존의 실시 방식에 기초하여 합성 단계 또는 반응 과정을 변경하거나 선택하는 것이 때때로 필요하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 사용된 모든 용매는 시판되고 추가 정제없이 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 약어를 사용한다: r.t.는 실온을 나타내고; THF는 테트라히드로푸란을 나타내고; NMP는 N-메틸피롤리돈을 나타내고; MeSO3H는 메탄설폰산을 나타내고; DME는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 나타내고; DCM은 디클로로 메탄을 나타내고; Xphos는 2-디사이클로 헥실포스피노-2'4'6'-트리이소프로필 비페닐을 나타내고; EtOAc는 에틸 아세테이트를 나타내고; MeOH는 메탄올을 나타내고; acetone는 아세톤을 나타내고; 2-Me-THF는 2-메틸 테트라히드로푸란을 나타내고; IPA는 이소프로필 알코올을 나타내고; m-CPBA는 3-클로로페록시벤조산을 나타내고; Pd(dppf)Cl2는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드를 나타내고; DIEA는 N,N-디이소프로필에틸아민을 나타내고; DMSO는 디메틸 설폭사이드를 나타내고; HEPES는 4-하이드록시에틸피페라디닐 에탄 설폰산을 나타내고; EGTA는 에틸렌 글리콜 비스(2-아미노에틸에테르)테트라아세트산을 나타낸다.
화합물은 수동이거나 ChemDraw® 소프트웨어에 의해 명명되고, 시중에 판매되는 화합물은 공급업자 목록명칭을 사용한다.
본 발명의 X-선 분말 회절계(XRPD) 방법
기기 모델: Bruker D8 advance X-선 회절계
시험 방법: XRPD 검출에 약 10 내지 20 mg의 샘플이 사용됨.
자세한 XRPD 매개변수는 다음과 같다.
라이트 튜브: Cu, kα, (λ = 1.54056 Å).
라이트 튜브 전압: 40 kV, 라이트 튜브 전류: 40 mA
발산 슬릿: 0.60 mm
검출기 슬릿: 10.50 mm
안티 산란 슬릿: 7.10 mm
스캔 범위: 4 내지 40 deg
보도: 0.02 deg
스텝 길이: 0.12 초
샘플 팬 속도: 15 rpm
당업자가 이해할 수 있다시피, 획득된 XRPD 패턴을 해석하는 과정에서 에러를 감소시키기 위해 관련 데이터에 기준선 보정 처리와 같은 적절한 과학적 처리를 수행할 수 있다.
본 발명의 시차 주사 열량계(DSC) 방법
기기 모델: TA Q2000 시차 주사 열량계
시험 방법: 시험을 위해 샘플(약 1 mg)을 DSC 알루미늄 냄비에 놓고, 50 mL/min N2의 조건 하에서, 샘플을 10 ℃/min의 가열 속도로 30℃(실온)에서 300℃(또는 350℃)로 가열한다.
본 발명의 열 중량 분석기(TGA) 방법
기기 모델: TA Q5000IR 열 중량 분석기
시험 방법: 시험을 위해 샘플(2 내지 5 mg)을 TGA 알루미늄 냄비에 놓고, 25 mL/min N2의 조건 하에서, 샘플을 10 ℃/min의 가열 속도로 실온에서 300℃ 또는 중력이 20% 감소할 때까지 가열한다.
X-선 분말 회절계(XRPD)
시험 조건: XRPD 검출을 위한 약 10 내지 20 mg 샘플
라이트 튜브: Cu, K-Alpha, (u, K-AlpÅ)
라이트 튜브 전압: 40 kV, 라이트 튜브 전류: 40 mA
산란 슬릿: 0.60 mm
검출기 슬릿: 10.50 mm
안티 산란 슬릿: 7.10 mm
스캔 범위: 4 내지 40 deg
스텝 길이: 0.02 deg
속도: 0.12 S
샘플 팬 속도: 15 rpm
고성능 액체 크로마토그래프(HPLC)
분석 방법은 다음과 같다.
[표 8-1]
HPLC 분석 함량 측정 방법*
Figure pct00011
*이 방법은 발명을 실시하기 위한 구체적인 형태에서 결정 형태 B 및 결정 형태 E의 검출에 사용된다.
[표 8-2]
HPLC 분석 함량 측정 방법**
Figure pct00012
**이 방법은 발명을 실시하기 위한 구체적인 형태에서 결정 형태 A, 결정 형태 C, 결정 형태 D 및 결정 형태 F의 검출에 사용된다.
발명의 효과
본 발명에서 언급된 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 우수한 결정 형태 안정성을 갖고, 의약품으로 제조되기 쉽고; 본 발명의 화합물의 아크릴아마이드 및 플루오로 올레핀 결합 모핵 구조는 일련의 FGFR4의 고 선택성 화합물을 얻을 수 있고, FGFR4 키나아제에 대한 우수한 억제 활성을 가지나, 아형 FGFR1 키나아제에 대한 활성은 없었으며, 선택성은 적어도 10 또는 100배 이상이다.
도 1은 식 (I)의 화합물의 결정 형태 A의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2는 식 (I)의 화합물의 결정 형태 A의 DSC 패턴을 나타낸다.
도 3은 식 (I)의 화합물의 결정 형태 A의 TGA 패턴을 나타낸다.
도 4는 식 (I)의 화합물의 결정 형태 B의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 5는 식 (I)의 화합물의 결정 형태 B의 DSC 패턴을 나타낸다.
도 6은 식 (I)의 화합물의 결정 형태 B의 TGA 패턴을 나타낸다.
도 7은 식 (I)의 화합물의 결정 형태 C의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 8은 식 (I)의 화합물의 결정 형태 C의 DSC 패턴을 나타낸다.
도 9는 식 (I)의 화합물의 결정 형태 C의 TGA 패턴을 나타낸다.
도 10은 식 (I)의 화합물의 결정 형태 D의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 11은 식 (I)의 화합물의 결정 형태 D의 DSC 패턴을 나타낸다.
도 12는 식 (I)의 화합물의 결정 형태 D의 TGA 패턴을 나타낸다.
도 13은 식 (II)의 화합물의 결정 형태 E의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 14는 식 (II)의 화합물의 결정 형태 E의 DSC 패턴을 나타낸다.
도 15는 식 (II)의 화합물의 결정 형태 E의 TGA 패턴을 나타낸다.
도 16은 식 (II)의 화합물의 결정 형태 F의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 17은 식 (II)의 화합물의 결정 형태 F의 DSC 패턴을 나타낸다.
도 18은 식 (II)의 화합물의 결정 형태 F의 TGA 패턴을 나타낸다.
도 19는 식 (III)의 화합물의 결정 형태 G의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 20은 식 (III)의 화합물의 결정 형태 G의 DSC 패턴을 나타낸다.
도 21은 식 (III)의 화합물의 결정 형태 G의 TGA 패턴을 나타낸다.
본 발명의 내용을 더 잘 이해하기 위해, 이하에서는 구체적인 실시예를 참조하여 더 설명하지만, 구체적인 실시 방식은 본 발명의 내용에 대한 제한이 아니다.
실시예 1: 식 (I)의 화합물의 제조
Figure pct00013
실시예 1A
Figure pct00014
2,5-디히드로푸란(80.00 g, 1.14 mol, 86.02 mL)을 1000 mL의 DCM에 용해시킨 후 m-CPBA(277.74 g, 1.37 mol)를 분할하여 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응을 모니터링하고, 반응 완료 후, 고체를 여과하고, 전분-KI 시험지가 파란색으로 변하지 않을 때까지 여액을 포화 아황산나트륨 용액으로 세척한 후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH 7 내지 8이 될 때까지 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 용매를 스핀 건조하고, 더 이상을 정제하지 않고 황색 생성물인 실시예 1A(48.50 g, 수율 49.4%)를 얻었다.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.99 (d, J=10.29 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.63 (d, J=10.54 Hz, 2H).
실시예 1B
Figure pct00015
반응병에 실시예 1A(24.00 g, 278.78 mmol) 및 암모니아수(218.40 g, 1.74 mol, 240.00 mL)를 첨가하고, 100℃에서 14시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응을 모니터링하고, 반응 완료 후, 용매를 스핀 건조하여 갈색 유상 조생성물인 실시예 1B(23.70 g, 수율 82.4%)를 얻었다.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.00-4.16 (m, 3H), 3.63-3.81 (m, 1H), 3.48-3.59 (m, 1H), 3.34-3.45 (m, 1H).
실시예 1C
Figure pct00016
실시예 1B(23.70 g, 229.83 mmol)를 200 mL의 메탄올에 용해시키고, 트리에틸아민(4.65 g, 45.97 mmol, 6.37 mL)을 첨가한 후, Boc-산무수물(65.21 g, 298.78 mmol, 68.64 mL)을 적가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. TLC(분취용 크로마토그래피판 제조)로 반응을 모니터링하고, 반응 완료 후, 용매를 스핀 건조한 후, 메틸 tert-부틸 에테르 100 mL를 첨가하고, 15분 동안 교반한 후, 여과된 케이크가 생성물이고, 더 이상 정제할 필요가 없고, 연황색 고체인 실시예 1C(38.78 g, 수율83.0%)를 얻었다.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.78 (br s, 1H), 4.24-4.31 (m, 1H), 3.98-4.13 (m, 2H), 3.94 (br s, 1H), 3.66-3.73 (m, 1H), 3.62 (dd, J=2.76, 9.29 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).
실시예 1D
Figure pct00017
실시예 1C(38.78 g, 190.82 mmol), 프탈이미드(33.69 g, 228.98 mmol) 및 트리페닐포스핀(PPh3)(60.06 g, 228.98 mmol)을 테트라히드로푸란 500 mL에 용해시키고, 디메틸 아조디카복실레이트(46.30 g, 228.98 mmol, 44.52 mL)를 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응을 모니터링하고, 반응 완료 후, 용매를 스핀 건조한 후, 실리카겔 컬럼(PE/EA=3/1，Rf=0.37)을 이용하여 정제하여 백색 고체 생성물인 실시예 1D(85.50 g)를 얻었다.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.85-7.88 (m, 2H), 7.74-7.76 (m, 2H), 4.88 (br d, J=9.54 Hz, 1H), 4.44-4.55 (m, 1H), 4.37 (br t, J=8.16 Hz, 1H), 4.12-4.21 (m, 2H), 3.78-3.90 (m, 1H), 1.10 (s, 9H).
실시예 1E
Figure pct00018
실시예 1D(85.50 g, 257.26 mmol)를 850 mL의 무수 에탄올에 용해시키고, 히드라진 수화물(75.76 g, 2572.6 mmol, 73.55 mL)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응을 모니터링하고, 반응 완료 후, 생성된 백색 고체를 여과하고, 용매를 스핀 건조한 후, 200 mL의 DCM을 더 첨가하고, 불용성 고체를 여과하고, 용매를 스핀 건조한 후, 더 이상을 정제하지 않고 담황색 조생성물인 실시예 1E(49.6 g)를 얻었다.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.32 (br s, 1H), 4.06-4.17 (m, 1H), 3.94-4.05 (m, 2H), 3.52-3.62 (m, 2H), 3.47 (dd, J=5.02, 9.03 Hz, 1H), 1.36-1.50 (m, 9H).
실시예 1F
Figure pct00019
실시예 1E(14.00 g, 69.22 mmol) 및 2-클로로-5-브로모피리미딘(11.38 g, 58.84 mmol)을 100 mL의 NMP에 용해시키고, NaHCO3(17.45 g, 207.66 mmol)을 첨가하고, 110℃에서 14시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응을 모니터링하고, 반응 완료 후, 에틸 아세테이트 300 mL를 첨가한 후, 포화 식염수 용액(200 mL*3)으로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 용매를 스핀 건조한 후, 실리카겔 컬럼(PE/EA=3/1，Rf=0.41)를 이용하여 정제하여 황색 고체인 실시예 1F(15.66 g, 수율 62.97%)를 얻었다.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.30 (s, 2H), 5.71 (br s, 1H), 4.58-4.70 (m, 1H), 4.44 (br s, 1H), 4.03-4.11 (m, 2H), 3.63-3.73 (m, 2H), 2.04 (s, 4H), 1.38 (s, 9H).
실시예 16A
Figure pct00020
0℃에서 질소 보호 조건에서 트리페닐포스핀(126.28 g, 481.43 mmol, 4.00 당량)의 디클로로메탄(400.00 mL) 용액에 사브롬화탄소(79.83 g, 240.72 mmol, 2.00 당량)를 첨가하고, 0℃에서 5분 동안 계속 반응시키고, 반응액에 3,5-디메톡시벤즈알데히드(20.00 g, 120.36 mmol, 1.00 당량)를 첨가하고 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토 그래피에 의해 원료 반응이 완료되고 하나의 비교적인 큰 극성의 새로운 포인트가 있는 것으로 검출되었다. 두 배치의 반응액을 병합하고, 여과하고, 진공 농축시키고, 에틸 아세테이트 600 mL로 세척하고, 여과하고, 진공 농축시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1의 컬럼을 이용하여 정제하여 백색 고체인 실시예 16A(39.92 g, 수율 84.20%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) 이동 7.42 (s, 1H), 6.69 (d, J=2.26 Hz, 2H), 6.46 (t, J=2.26 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H).
실시예 16B
Figure pct00021
실시예 16A(20.00 g, 62.11 mmol, 1.00 당량)의 톨루엔(600 mL) 용액에 테트라부틸 암모늄플루오라이드 3수화물(195.96 g, 621.10 mmol, 10.00 당량)을 첨가하고, 110℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 박층 크로마토그래피에 의해 원료 반응이 완료되는 것으로 검출되었다. 반응액을 물 1200 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 900 mL로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공 농축시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1의 컬럼을 이용하여 정제하여 황색 액체인 실시예 16B(12.84 g, 수율 79.18%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) 이동 6.65 (d, J=2.26 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.26 Hz, 2H), 6.07-6.16 (m, 1H), 3.80 (s, 6H).
실시예 16C
Figure pct00022
실시예 16B(24.80 g, 94.99 mmol, 1.00 당량)의 테트라히드로푸란(500.00 mL) 용액에 -5℃에서 술포닐클로라이드(32.05 g, 237.48 mmol, 23.74 mL, 2.50 당량)의 테트라히드로푸란(15 mL) 용액을 적가하고, 반응액을 -5℃ 내지 5℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 술포닐클로라이드(1 mL)의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액을 추가하여 -5℃ 내지 5℃에서 1시간 동안 계속 반응시켰다. 박층 크로마토그래피에 의해 반응이 완료되는 것으로 검출되고, 반응액을 포화 탄산수소나트륨(150 mL) 수용액으로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(매회 70 mL)로 3회 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 건조 농축시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트=9/1의 컬럼을 이용하여 정제하여 황색 고체인 실시예 16C(27.75 g, 수율88.53%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) 이동 6.57 (s, 1H), 5.78-5.87 (m, 1H), 3.94 (s, 6H).
실시예 16D
Figure pct00023
실시예 16C(20.00 g, 60.61 mmol, 1.00 당량) 및 비스(피나콜라토)디보론(30.78 g, 121.22 mmol, 2.00 당량)의 디옥산(300 mL) 용액에 트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐(5.55 g, 6.06 mmol, 0.10 당량), 트리시클로헥실포스핀(6.80 g, 24.24 mmol, 0.40 당량), 칼륨 아세테이트(23.79 g, 242.44 mmol, 4.00 당량)를 첨가하고, 질소 보호하에 90℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 박층 크로마토그래피에 의해 반응이 완료되는 것으로 검출되었고, 반응액을 여과하고, 진공 농축시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트=4/1의 컬럼을 이용하여 정제하여 황색 고체인 실시예 16D(16.82 g, 수율 73.60 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) 이동 6.59 (s, 1H), 4.82-4.97 (m, 1H), 3.92 (s, 6H), 1.25-1.28 (m, 12H), 1.17-1.19 (m, 1H).
실시예 1G
Figure pct00024
실시예 1F(15.62 g, 43.47 mmol), 실시예 16D(14.90 g, 39.52 mmol)를 1,4-디옥산 150 mL 및 물 75 mL에 용해시키고, Pd(dppf)Cl2(2.89 g, 3.95 mmol, 0.10 eq) 및 K3PO4(16.78 g, 79.04 mmol, 2.00 eq)를 첨가하고, 질소 보호하에 95℃에서 14시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응을 모니터링하고, 반응 완료 후, 에틸 아세테이트 300 mL를 첨가한 후, 포화 식염수 용액(200 mL*3)으로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 용매를 스핀 건조한 후, 실리카겔 컬럼PE/EA=1/1，Rf=0.43)을 이용하여 정제하여 황색 고체인 실시예 1G(4.6 g, 수율 21.99%)를 얻었다.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.57 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.79 (br d, J=6.53 Hz, 1H), 5.58-5.72 (m, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 4.47 (br s, 1H), 4.12-4.23 (m, 2H), 3.72 (br d, J=6.78 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H).
실시예 1H
Figure pct00025
실시예 1G(4.60 g, 8.69 mmol)를 30 mL의 DCM에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(15.40 g, 135.04 mmol, 10.00 mL)을 적가하고, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. LC-MS로 반응을 모니터링하고, 반응 완료 후, 용매를 스핀 건조하고, 더 이상 정제할 필요가 없고, 황갈색 고체인 조생성물 실시예 1H(7.20 g)를 얻었다.
LCMS (ESI):429 (M+1)+
실시예 1I
Figure pct00026
실시예 1H(7.20 g, 13.25 mmol)를 40 mL의 DCM에 용해시키고, DIEA(6.85 g, 53.00 mmol, 9.26 mL)를 첨가하고, 반응액을 0℃로 냉각시키고, 아크릴로일 클로라이드(599.63 mg, 6.63 mmol, 540.21 μL)를 첨가하고, 실온으로 승온하여 20분 동안 반응시켰다. LC-MS로 반응을 모니터링하고, 반응 완료 후, 물 30 mL를 첨가하여 반응을 퀀칭시킨 후, DCM(15 mL*3)으로 추출하고, 유기상을 병합하고 포화 식염수 40 mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 스핀 건조하였다, 실리카겔 컬럼(먼저 PE/EA=1/1, 그 다음에 DCM/MeOH=10/1)을 이용하여 정제하여 실시예 1I(2.7 g)를 얻었다.
식 (I)의 화합물
Figure pct00027
실시예 1J
Figure pct00028
실시예 1I(2.7 g, 5.59 mmol)에 대해 SFC(크로마토그래피 컬럼: OD (250 mm * 30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B% : 40% - 40%, 10분) 분리를 진행하여 830 mg의 실시예 1J(순도: 98.43%)(보류 시간 5.204), 610 mg의 식 (I)의 화합물(순도 99.22%)(보류 시간 7.294)을 얻었다.
실시예 1J: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.57 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.38 (br d, J=6.53 Hz, 1H), 6.25 (dd, J=1.13, 16.94 Hz, 1H), 5.98-6.11 (m, 1H), 5.59-5.78 (m, 3H), 4.70-4.85 (m, 2H), 4.20 (ddd, J=6.02, 9.47, 12.36 Hz, 2H), 3.92-3.98 (m, 6H), 3.70-3.83 (m, 2H).
식 (I)의 화합물：1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.35 (br d, J=6.27 Hz, 1H), 6.21-6.29 (m, 1H), 5.99-6.10 (m, 1H), 5.59-5.74 (m, 3H), 4.69-4.82 (m, 2H), 4.20 (ddd, J=6.02, 9.47, 13.11 Hz, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.77 (ddd, J=4.52, 9.54, 16.56 Hz, 2H).
실시예 2: 식 (I)의 화합물의 결정 형태 A의 제조
유리병에 30 mg의 식 (I)의 화합물을 첨가하고, 400 μL의 아세토니트릴-물(1:1)을 첨가하고, 현탁액으로 만들었다. 상기 현탁액 샘플을 자기 교반기(40℃)에 놓고 차광 교반 시험을 수행하였다. 현탁액 샘플을 40℃에서 2일 동안 교반한 후 원심분리한 후, 잔류 샘플을 진공 건조 박스(30℃)에서 밤새 건조시켜, 식 (I)의 화합물의 결정 형태 A를 얻었다. 식 (I)의 화합물의 결정 형태 A의 XRPD 패턴은 도 1에 도시된 바와 같고, DSC 패턴은 도 2에 도시된 바와 같고, TGA 패턴은 도 3에 도시된 바와 같다.
본 실시예에서, 결정 형태 A는 아세토니트릴-물계에서 2일 동안 교반한 후 얻었으므로, 결정 형태 A가 아세토니트릴-물 용액에서 상당한 안정성을 갖는 것을 알 수 있다.
실시예 3: 식 (I)의 화합물의 결정 형태 A의 제조
유리병에 30 mg의 식 (I)의 화합물을 첨가하고, 400 μL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 현탁액으로 만들었다. 상기 현탁액 샘플을 자기 교반기(40℃)에 놓고 차광 교반 시험을 수행하였다. 현탁액 샘플을 40℃에서 2일 동안 교반하고, 원심분리한 후, 잔류 샘플을 진공 건조 박스(30℃)에서 밤새 건조시켰다. 그 결정 형태를 XRPD로 검출하여, 식 (I)의 화합물의 결정 형태 A를 얻었다.
본 실시예에서, 결정 형태 A는 에틸 아세테이트계에서 2일 동안 교반한 후 얻었으므로, 결정 형태 A가 에틸 아세테이트 용액에서 상당한 안정성을 갖는 것을 알 수 있다.
실시예 4: 식 (I)의 화합물의 결정 형태 B의 제조
유리병에 30 mg의 식 (I)의 화합물을 첨가하고, 400 μL의 메탄올을 첨가하고, 현탁액으로 만들었다. 상기 현탁액 샘플을 자기 교반기(40℃)에 놓고 차광 교반 시험을 수행하였다. 현탁액 샘플을 40℃에서 2일 동안 교반한 후 원심분리한 후, 잔류 샘플을 진공 건조 박스(30℃)에서 밤새 건조시켜, 식 (I)의 화합물의 결정 형태 B를 얻었다. 식 (I)의 화합물의 결정 형태 B의 XRPD 패턴은 도 4에 도시된 바와 같고, DSC 패턴은 도 5에 도시된 바와 같고, TGA 패턴은 도 6에 도시된 바와 같다.
본 실시예에서, 결정 형태 B는 메탄올계에서 2일 동안 교반한 후 얻었으므로, 결정 형태 B가 메탄올 용액에서 상당한 안정성을 갖는 것을 알 수 있다.
실시예 5: 식 (I)의 화합물의 결정 형태 B의 제조
10 mL의 유리병에 500 mg의 식 (I)의 화합물을 첨가하고, 5 mL의 에탄올을 첨가하고, 현탁액으로 만들었다. 상기 현탁액 샘플을 자기 교반기(10 내지 20℃)에 놓고 교반하고, 12시간 후에 여과하고, 잔류 고체 샘플을 스핀 건조하고, 그 결정 형태를 XRPD로 검출하여, 식 (I)의 화합물의 결정 형태 B를 얻었다.
실시예 6: 식 (I)의 화합물의 결정 형태 C의 제조
1.5 mL의 액상 바이알에 50 mg의 식 (I)의 화합물을 첨가하고, 200 μL의 메탄올을 첨가하고, 균일하게 초음파 혼합한다. 용해된 샘플을 빠르게 원심분리하고, 상청액을 수집하고 원심분리 튜브에 첨가하고, 알루미늄 호일로 튜브 개구를 감싸고, 작은 구멍을 뚫고, 통기월에 넣어 휘발시키며; 현탁액 샘플을 자기 교반 히터(40℃)에 놓고 교반(차광)하고, 2일 후에 빠르게 원심분리하였다. 상기에서 획득된 고체를 수집하고 진공 건조 박스(30℃)에서 밤새 건조시켜 식 (I)의 화합물의 결정 형태 C를 얻었다. 식 (I)의 화합물의 결정 형태 C의 XRPD 패턴은 도 7에 도시된 바와 같고, DSC 패턴은 도 8에 도시된 바와 같고, TGA 패턴은 도 9에 도시된 바와 같다.
본 실시예에서, 결정 형태 C는 메탄올계에서 2일 동안 교반한 후 얻었으므로, 결정 형태 C가 메탄올 용액에서 상당한 안정성을 갖는 것을 알 수 있다.
실시예 7: 식 (I)의 화합물의 결정 형태 C의 제조
10 mL의 유리병에 500 mg의 식 (I)의 화합물을 첨가하고, 5 mL의 메탄올-물 용액(V메탄올:V물=3:1)을 첨가하고, 현탁액으로 만들었다. 상기 현탁액 샘플을 자기 교반기(10 내지 20℃)에 놓고 교반하고, 12시간 후에 여과하고, 잔류 고체 샘플을 스핀 건조하고, 그 결정 형태를 XRPD로 검출하여, 식 (I)의 화합물의 결정 형태 C를 얻었다.
실시예 8: 식 (I)의 화합물의 결정 형태 D의 제조
1.5 mL의 액상 바이알에 50 mg의 식 (I)의 화합물을 첨가하고, 200 μL의 에탄올을 첨가하고, 균일하게 초음파 혼합한다. 용해된 샘플을 빠르게 원심분리하고, 상청액을 수집하고 원심분리 튜브에 첨가하고, 알루미늄 호일로 튜브 개구를 감싸고, 작은 구멍을 뚫고, 통기월에 넣어 휘발시키며; 현탁액 샘플을 자기 교반 히터(40℃)에 놓고 교반(차광)하고, 2일 후에 빠르게 원심분리하였다. 상기에서 획득된 고체를 수집하고 진공 건조 박스(30℃)에서 밤새 건조시켜 식 (I)의 화합물의 결정 형태 D를 얻었다. 식 (I)의 화합물의 결정 형태 D의 XRPD 패턴은 도 10에 도시된 바와 같고, DSC 패턴은 도 11에 도시된 바와 같고, TGA 패턴은 도 12에 도시된 바와 같다.
본 실시예에서, 결정 형태 D는 에탄올계에서 2일 동안 교반한 후 얻었으므로, 결정 형태 D가 에탄올 용액에서 상당한 안정성을 갖는 것을 알 수 있다.
실시예 9: 식 (I)의 화합물의 결정 형태 D의 제조
10 mL의 유리병에 500 mg의 식 (I)의 화합물을 첨가하고, 2 mL의 에탄올을 첨가하고, 균일하게 초음파 혼합한다. 용해된 샘플을 빠르게 원심분리하고, 상청액을 수집하고 원심분리 튜브에 첨가하고, 알루미늄 호일로 튜브 개구를 감싸고, 작은 구멍을 뚫고, 통기월에 넣어 약 절반 부피로 될 때까지 약 12시간 동안 휘발시키며; 현탁액 샘플을 자기 교반 히터(40℃)에 놓고 교반(차광)하고, 2일 후에 빠르게 원심분리하였다. 상기에서 획득된 고체를 수집하고 진공 건조 박스(30℃)에서 밤새 건조시켜, 그 결정 형태를 XRPD로 검출하여, 식 (I)의 화합물의 결정 형태 D를 얻었다.
실시예 10: 식 (II)의 화합물의 제조
250 mL의 단일 구 병에 5.8 g의 식 (I)의 화합물을 첨가하고, 87.5 mL의 아세톤 용매를 첨가하고, 이를 용해시키도록 40℃에서 교반하고; 그 다음, 적절한 양의 메탄설폰산을 칭량하고(식 (I)의 화합물의 결정 형태 A:산의 몰비는 1 : 1.05임), 산을 아세톤 용매로 희석한 후, 원료 약물의 용액에 천천히 첨가하면서 현상을 관찰하였다. 상기 현탁된 샘플을 자기 교반기(40℃)에 놓고 밤새 교반하였다. 밤새 교반한 후, 메탄술폰산염을 염 현탁액으로 형성하고, 여과하고, 스핀 건조시켜, 식 (II)의 화합물을 얻었다.
실시예 11: 식 (II)의 화합물의 결정 형태 E의 제조
1.5 mL의 액상 바이알에 35 mg의 식 (II)의 화합물을 첨가하고, 400 μL의 메탄올을 첨가하고, 균일하게 초음파 혼합한다. 용해된 샘플을 빠르게 원심분리하고, 상청액을 수집하고 원심분리 튜브에 첨가하고, 알루미늄 호일로 튜브 개구를 감싸고, 작은 구멍을 뚫고, 통기월에 넣어 휘발시키며; 현탁액 샘플을 자기 교반 히터(40℃)에 놓고 2일 동안 교반(차광)한 후에 빠르게 원심분리하였다. 상기에서 획득된 고체를 수집하고 실온에서 진공 건조 박스에서 건조시켜 식 (II)의 화합물의 결정 형태 E를 얻었다. 식 (II)의 화합물의 결정 형태 E의 XRPD 패턴은 도 13에 도시된 바와 같고, DSC 패턴은 도 14에 도시된 바와 같고, TGA 패턴은 도 15에 도시된 바와 같다.
본 실시예에서, 결정 형태 E는 메탄올계에서 2일 동안 교반한 후 얻었으므로, 결정 형태 E가 메탄올 용액에서 상당한 안정성을 갖는 것을 알 수 있다.
실시예 12: 식 (II)의 화합물의 결정 형태 E의 제조
10mL의 단일 구 병에 350mg의 식 (II)의 화합물을 첨가하고, 4mL의 메탄올을 첨가하고, 균일하게 초음파 혼합한다. 용해된 샘플을 빠르게 원심분리하고, 상청액을 수집하고 원심분리 튜브에 첨가하고, 알루미늄 호일로 튜브 개구를 감싸고, 작은 구멍을 뚫고, 통기월에 넣어 약 절반 부피가 될때까지 약 12시간 동안 휘발시키며; 현탁액 샘플을 자기 교반 히터(40℃)에 놓고 2일 동안 교반(차광)한 후에 빠르게 원심분리하였다. 상기에서 획득된 고체를 수집하고 실온에서 진공 건조 박스에서 건조시켜, 그 결정 형태를 XRPD로 검출하여, 식 (II)의 화합물의 결정 형태 E를 얻었다.
실시예 13: 식 (II)의 화합물의 결정 형태 F의 제조
1.5 mL의 액상 바이알에 35 mg의 식 (II)의 화합물을 첨가하고, 400 μL의 에탄올-물(1:1)을 첨가하고, 균일하게 초음파 혼합한다. 용해된 샘플을 빠르게 원심분리하고, 상청액을 수집하고 원심분리 튜브에 첨가하고, 알루미늄 호일로 튜브 개구를 감싸고, 작은 구멍을 뚫고, 통기월에 넣어 휘발시키며; 현탁액 샘플을 자기 교반 히터(40℃)에 놓고 2일 동안 교반(차광)한 후에 빠르게 원심분리하였다. 상기에서 획득된 고체를 수집하고 실온에서 진공 건조 박스에서 건조시켜 식 (II)의 화합물의 결정 형태 F를 얻었다. 식 (II)의 화합물의 결정 형태 F의 XRPD 패턴은 도 16에 도시된 바와 같고, DSC 패턴은 도 17에 도시된 바와 같고, TGA 패턴은 도 18에 도시된 바와 같다.
본 실시예에서, 결정 형태 F는 에탄올-물계에서 2일 동안 교반한 후 얻었으므로, 결정 형태 F가 에탄올-물 용액에서 상당한 안정성을 갖는 것을 알 수 있다.
실시예 14: 식 (II)의 화합물의 결정 형태 F의 제조
10 mL의 유리병에 350 mg의 식 (II)의 화합물을 첨가하고, 4 mL의 에탄올-물(1:1)을 첨가하고, 균일하게 초음파 혼합한다. 용해된 샘플을 빠르게 원심분리하고, 상청액을 수집하고 원심분리 튜브에 첨가하고, 알루미늄 호일로 튜브 개구를 감싸고, 작은 구멍을 뚫고, 통기월에 넣어 약 절반 부피가 될 때까지 약 12시간 동안 휘발시키며; 현탁액 샘플을 자기 교반 히터(40℃)에 놓고 2일 동안 교반(차광)한 후에 빠르게 원심분리하였다. 상기에서 획득된 고체를 수집하고 실온에서 진공 건조 박스에서 건조시켜, 그 결정 형태를 XRPD로 검출하여, 식 (II)의 화합물의 결정 형태 F를 얻었다.
실시예 15: 식 (III)의 화합물의 결정 형태 G의 제조
8 mL의 유리 바이알에 100 mg의 식 (I)의 화합물을 첨가하고, 1.5 mL의 아세톤을 첨가하고, 초음파로 이를 용해시키고; 그 다음, 적절한 양의 황산을 칭량하고(API:산의 몰비는 1 : 1.05임), 산을 아세톤으로 희석하거나 초음파로 용해시킨 후, 원료 약물의 아세톤 용액에 천천히 첨가하면서 현상을 관찰하였다. 상기 용액 또는 현탁된 샘플을 자기 교반기(40℃)에 놓고 교반하였다. 밤새 교반한 후, 샘플 현탁액을 원심 분리하고, 30℃에서 진공 건조 박스에서 밤새 건조시켜, 식 (III)의 화합물의 결정 형태 G를 얻었다. 식 (III)의 화합물의 결정 형태 G의 XRPD 패턴은 도 19에 도시된 바와 같고, DSC 패턴은 도 20에 도시된 바와 같고, TGA 패턴은 도 21에 도시된 바와 같다.
본 실시예에서, 결정 형태 G는 아세톤계에서 2일 동안 교반한 후 얻었으므로, 결정 형태 G가 아세톤 용액에서 상당한 안정성을 갖는 것을 알 수 있다.
실험예 1: 결정 형태 A의 고체 안정성 시험
결정 형태 A의 샘플을 유리 샘플 병의 바닥에 놓고 얇은 층으로 펼쳤다. 고온, 고습 및 가속 조건하에 샘플이 놓인 병의 개구를 알루미늄 호일로 밀봉하며, 샘플이 주변 공기와 충분히 접촉할 수 있도록 알루미늄 호일에 작은 구멍을 뚫었으며; 광 조사 조건하에 샘플이 놓인 병을 실온에서 오픈하고 세로로 놓고, 샘플을 광원에 노출시키고, 충분한 에너지로 조사한 후 샘플링하여 시험하였다. 각 시점에서 샘플링하여 분석을 실시하였으며, 시험 결과를 0일의 초기 시험 결과와 비교하였으며, 검사 항목에는 외관, 함량 및 불순물이 포함되었으며, 시험 결과는 표 9에 제시된 바와 같다.
[표 9]
결정 형태 A의 고체 안정성 시험
Figure pct00029
결론: 영향 요인 및 가속 시험에 따르면, 결정 형태 A는 열 안정성, 광 안정성 및 가속 조건하에 안정성이 모두 좋지만, 고습 조건하에 안정성이 약간 떨어짐을 나타냈다.
실험예 2: 결정 형태 B의 고체 안정성 시험
결정 형태 B의 샘플(10 mg)을 유리 샘플 병의 바닥에 놓고 얇은 층으로 펼쳤다. 고온, 고습 및 가속 조건하에 샘플이 놓인 병의 개구를 알루미늄 호일로 밀봉하며, 샘플이 주변 공기와 충분히 접촉할 수 있도록 알루미늄 호일에 작은 구멍을 뚫었으며; 광 조사 조건하에 샘플이 놓인 병을 실온에서 오픈하고 세로로 놓고, 샘플을 광원에 노출시키고, 충분한 에너지로 조사한 후 샘플링하여 시험하였으며, 차광된 대조 샘플(오픈, 전체 샘플 병은 알루미늄 호일로 감싸서 차광됨)을 광 조사된 샘플과 함께 배치하며, 샘플에 대한 환경적 요인의 영향을 배제하였다. 각 시점에서 샘플링하여 분석을 실시하였으며, 시험 결과를 0일의 초기 시험 결과와 비교하였으며, 검사 항목에는 외관, 결정 형태, 함량 및 불순물이 포함되었으며, 시험 결과는 표 10에 제시된 바와 같다.
[표 10]
결정 형태 B의 고체 안정성 시험
Figure pct00030
결론: 영향 요인 및 가속 시험에 따르면, 결정 형태 B는 열 안정성 및 가속 조건하에 안정성이 우수하며, 광조사 조건하에 약간의 불순물이 형성되고, 차광 조건하에 안정성이 양호함을 나타냈다.
실험예 3: 결정 형 태C의 고체 안정성 시험
결정 형태 C의 샘플을 유리 샘플 병의 바닥에 놓고 얇은 층으로 펼쳤다. 고온, 고습 및 가속 조건하에 샘플이 놓인 병의 개구를 알루미늄 호일로 밀봉하며, 샘플이 주변 공기와 충분히 접촉할 수 있도록 알루미늄 호일에 작은 구멍을 뚫었으며; 광 조사 조건하에 샘플이 놓인 병을 실온에서 오픈하고 세로로 놓고, 샘플을 광원에 노출시키고, 충분한 에너지로 조사한 후 샘플링하여 시험하였다. 각 시점에서 샘플링하여 분석을 실시하였으며, 시험 결과를 0일의 초기 시험 결과와 비교하였으며, 검사 항목에는 외관, 결정 형태, 함량 및 불순물이 포함되었으며, 시험 결과는 표 11에 제시된 바와 같다.
[표 11]
결정 형태 C의 고체 안정성 시험
Figure pct00031
결론: 영향 요인 및 가속 시험에 따르면, 결정 형태 C는 열 안정성 및 가속 조건하에 안정성이 좋음을 나타냈다.
실험예 4: 결정 형태 D의 고체 안정성 시험
결정 형태 D의 샘플을 유리 샘플 병의 바닥에 놓고 얇은 층으로 펼쳤다. 고온, 고습 및 가속 조건하에 샘플이 놓인 병의 개구를 알루미늄 호일로 밀봉하며, 샘플이 주변 공기와 충분히 접촉할 수 있도록 알루미늄 호일에 작은 구멍을 뚫었으며; 광 조사 조건하에 샘플이 놓인 병을 실온에서 오픈하고 세로로 놓고, 샘플을 광원에 노출시키고, 충분한 에너지로 조사한 후 샘플링하여 시험하였다. 각 시점에서 샘플링하여 분석을 실시하였으며, 시험 결과를 0일의 초기 시험 결과와 비교하였으며, 검사 항목에는 외관, 함량 및 불순물이 포함되었으며, 시험 결과는 표 12에 제시된 바와 같다.
[표 12]
결정 형태 D의 고체 안정성 시험
Figure pct00032
결론: 영향 요인 및 가속 시험에 따르면, 결정 형태 D는 열 안정성, 광 안정성, 고습 조건하에 및 가속 조건하에 안정성이 모두 좋음을 나타냈다.
실험예 5: 결정 형태 E의 고체 안정성 시험
결정 형태 E의 샘플(10 mg)을 유리 샘플 병의 바닥에 놓고 얇은 층으로 펼쳤다. 고온, 고습 및 가속 조건하에 샘플이 놓인 병의 개구를 알루미늄 호일로 밀봉하며, 샘플이 주변 공기와 충분히 접촉할 수 있도록 알루미늄 호일에 작은 구멍을 뚫었으며; 광 조사 조건하에 샘플이 놓인 병을 실온에서 오픈하고 세로로 놓고, 샘플을 광원에 노출시키고, 충분한 에너지로 조사한 후 샘플링하여 시험하였으며, 차광된 대조 샘플(오픈, 전체 샘플 병은 알루미늄 호일로 감싸서 차광됨)을 광 조사된 샘플을 함께 배치하며, 샘플에 대한 환경적 요인의 영향을 배제하였다. 각 시점에서 샘플링하여 분석을 실시하였으며, 시험 결과를 0일의 초기 시험 결과와 비교하였으며, 검사 항목에는 외관, 결정 형태, 함량 및 불순물이 포함되었으며, 시험 결과는 표 13에 제시된 바와 같다.
[표 13]
결정 형태 E의 고체 안정성 시험
Figure pct00033
결론: 영향 요인 및 가속 시험에 따르면, 결정 형태 E는 열 안정성 및 가속 조건하에 안정성이 우수하며, 광조사 조건하에 약간의 불순물이 형성되고, 차광 조건하에 안정성이 양호함을 나타냈다.
실험예 6: 결정 형태 F의 고체 안정성 시험
결정 형태 F의 샘플(10 mg)을 유리 샘플 병의 바닥에 놓고 얇은 층으로 펼쳤다. 고온, 고습 및 가속 조건하에 샘플이 놓인 병의 개구를 알루미늄 호일로 밀봉하며, 샘플이 주변 공기와 충분히 접촉할 수 있도록 알루미늄 호일에 작은 구멍을 뚫었으며; 광 조사 조건하에 샘플이 놓인 병을 실온에서 오픈하고 세로로 놓고, 샘플을 광원에 노출시키고, 충분한 에너지로 조사한 후 샘플링하여 시험하였다. 각 시점에서 샘플링하여 분석을 실시하였으며, 시험 결과를 0일의 초기 시험 결과와 비교하였으며, 검사 항목에는 외관, 결정 형태, 함량 및 불순물이 포함되었으며, 시험 결과는 표 14에 제시된 바와 같다.
[표 14]
결정 형태 F의 고체 안정성 시험
Figure pct00034
결론: 영향 요인 및 가속 시험에 따르면, 결정 형태 F는 고습 조건, 광 조사 조건 및 가속 조건하에 안정성이 좋으며, 고온 조건하에 약간의 불순물이 형성됨을 나타냈다.
실험예 7: 다양한 생물학적 매질에서 결정 형태 B, 결정 형태 E 및 결정 형태 G의 용해도
단계 1: 대조군 용액의 제조(유리 염기를 기준으로 0.2 mg/mL)
2 mg의 대조군, 즉 식 (I)의 화합물의 결정 형태 B(또는 2.4 mg의 식 (II)의 화합물의 결정 형태 E)를 정확하게 칭량하고, 40 mL의 유리 병에 첨가하고, 10 mL의 희석제를 정확하게 첨가하고, 20분 동안 초음파 처리하여, 완전히 용해시키고, 실온으로 냉각한 후 잘 흔들었다. 위에서 설명한 방법으로 두 개의 대조군 용액 (STD#1, STD#2)을 제조하였다.
단계 2: 선형 용액의 제조
식 (I)의 화합물의 결정 형태 B의 대조군 용액 STD#1을 1, 10, 100, 1000 및 2000배로 희석하고(유리 염기 LOQ), 이를 선형 용액 L1, L2, L3, L4 및 L5로 표시하고; 식 (II)의 화합물의 결정 형태 E의 대조군 용액 STD#1을 1, 10, 100, 1000배로 희석하고(메탄술폰산염 LOQ), 이를 선형 용액 L1, L2, L3 및 L4로 표시하였다.
단계 3: 생물학적 매질 및 물에서 식 (I)의 화합물의 결정 형태 B, 식 (III)의 화합물의 결정 형태 G 및 식 (II)의 화합물의 결정 형태 E의 용해도 시험
약 4 mg의 식 (I)의 화합물의 결정 형태 B, 식 (II)의 화합물의 결정 형태 E 및 식 (III)의 화합물의 결정 형태 G를 각각 4개씩 칭량하고, 12개의 4 mL의 유리 병에 각각 첨가한 후, 각 화합물에 대해 2 mL의 상이한 생물학적 매질(FaSSIF, FeSSIF, SGF) 및 물을 첨가하고, 현탁액으로 균일하게 혼합하였다. 현탁액의 초기 pH를 측정하였다. 상기 현탁액에 마그네트론을 첨가하고, 자기 교반 히터(온도 37℃, 차광)에 놓고 교반하였다. 24시간 동안 교반한 후, 먼저 샘플을 빠르게 원심분리하고, 잔류 고체를 XRPD로 검출하고, 상청액의 pH 값을 측정하고, 희석제로 적절한 배수로 희석한 후, HPLC로 그 농도를 측정하였다.
[표 15]
다양한 생물학적 매질에서의 용해도 시험 결과(37℃)
Figure pct00035
참고: 염 형태의 화합물의 용해도 결과는 염 농도로 환산되었다(농도는 유리 염기의 선형 용액을 사용하여 계산됨).
· FaSSIF: 1. 0.042 g의 수산화나트륨, 0.3438 g의 인산이수소나트륨 및 0.6186 g의 염화나트륨을 칭량하고, 90 mL의 정제수를 첨가하고 균일하게 혼합한 후, 1N 염산 또는 1N 수산화 나트륨으로 pH를 6.5로 조정하고. 정제수로 100 mL로 하며, 2. 50 mL의 상기 완충액을 취하고 0.224 g의 FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF 시판 분말(Biorelevant.com)을 첨가하고, 용해될 때까지 교반하고, 정제수로 100 mL로 한다. 제조한 완충액을 실온에서 2시간 동안 방치한 후, 완충액이 약간 유백색임을 관찰되면 사용될 수 있다.
· FeSSIF: 1. 0.404 g의 수산화나트륨, 0.865 g의 빙초산, 1.1874 g의 염화나트륨을 칭량하고, 90 mL의 정제수를 첨가하고 균일하게 혼합한 후, 1N 염산 또는 1N 수산화 나트륨으로 pH를 5.0로 조정하고. 정제수로 100 mL로 하며, 2. 50 mL의 상기 완충액을 취하고 1.12 g의 FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF 시판 분말(Biorelevant.com)을 첨가하고, 용해될 때까지 교반하고, 정제수로 100 mL로 한다. 제조한 완충액을 실온에서 2시간 동안 방치한 후, 완충액이 투명 액체로 관찰되면 사용될 수 있다.
· FaSSGF(SGF): 1. 0.2 g의 염화나트륨을 칭량하고, 90 mL의 정제수를 첨가하고, 1N 염산으로 pH를 1.8로 조정하고. 정제수로 100 mL로 하며, 실온이 될 때까지 방치한다.
LOQ: 정량 한계.
결론: 식 (I)의 화합물의 결정 형태 B, 식 (III)의 화합물의 결정 형태 G 및 식 (II)의 화합물의 결정 형태 E는 모두 3 가지 생물학적 매질에서 우수한 용해도를 갖는다.
실험예 8: 체외 효소 활성 시험
실험 목적
효소 활성을 Z'-LYTE® Assay로 검출하고, 화합물의 IC50 값에 기초하여 FGFR4 키나아제에 대한 화합물의 억제 효과를 평가하였다. 이 활성 시험은 Life Technology에서 완성된다.
실험 방법
시험 화합물을 3배 농도로 구배 방식으로 희석하여, 최종 농도는 10 μM 내지 0.5 nM 범위에서의 10개의 농도가 있으며, 농도 당 2개의 반복 웰이 있으며; 검출 반응에서 DMSO의 함량은 1%이었다.
FGFR4 효소 반응:
1.94 내지 84 ng FGFR1 단백질 키나아제, 2 μM Tyr4 기질, 150 μM ATP, 50 mM HEPES(pH 7.5), 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM EGTA, 1 mM DTT. 검출 플레이트는 Bar-coded Corning, low volume NBS, black 384-well plate이며, 실온에서 60분 동안 반응하고, 반응계는 10 μL이었다.
FGFR1 효소 반응:
1 mM FGFR1 단백질 키나아제, 2 μM Tyr4 펩티드, 25 μM ATP, 50 mM HEPES(pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01% BRIJ-35, 2 mM MnCl2, 1 mM DTT. 검출 플레이트는 Black Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)이며, 실온에서 60분 동안 반응하고, 반응계는 10 μL이었다.
반응 검출:
키나아제 반응액에 5 μL의 현상 시약 B(1:64)를 첨가하여 반응을 중지시키고 23℃에서 60분 동안 인큐베이션하고, 플레이트를 Envision 기기로 판독하였다.
데이터 분석:
데이터를 인산화율 및 억제율로 전환시키고 Model 205 in XLFITiDBS)를 사용하여 곡선 맞춤을 수행하여 화합물 IC50 데이터를 얻었다. 곡선 하단이 -20% 내지 20% 범위에 있지 않으면 0%로 설정하고 곡선 상단이 70% 내지 130% 범위에 있지 않으면 100%로 설정하였다.
[표 16]
Z' - LYTE™ 검출 IC50 시험 결과nM)
Figure pct00036
결론: 본 발명의 화합물의 아크릴아마이드 및 플루오로 올레핀 결합 모핵 구조는 일련의 FGFR4 고 선택성 화합물을 얻을 수 있고, FGFR4 키나아제에 대한 우수한 억제 활성을 가지나, 아형 FGFR1 키나아제에 대한 활성은 없었으며, 선택성은 적어도 10 또는 100배 이상이다.

Claims (32)

  1. 식 (I)의 화합물의 결정 형태 A로서,
    그의 X-선 분말 회절 패턴이 5.58±0.2°, 21.31±0.2°, 22.97±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖고, 또한, 상기 결정 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴이 5.58±0.2°, 12.43±0.2°, 14.56±0.2°, 18.47±0.2°, 20.23±0.2°, 21.31±0.2°, 22.97±0.2°, 25.44±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖고, 또한, 상기 결정 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴이 5.58±0.2°, 12.43±0.2°, 12.77±0.2°, 13.00±0.2°, 14.56±0.2°, 18.47±0.2°, 20.23±0.2°, 21.00±0.2°, 21.31±0.2°, 22.44±0.2°, 22.97±0.2°, 24.86±0.2°, 25.44±0.2°, 27.14±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 하기 식 (I)의 화합물의 결정 형태 A:
    Figure pct00037
    .
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 결정 형태 A의 XRPD 패턴의 분석 데이터가 하기 표 a에 제시된 바와 같고, 또한, 상기 결정 형태 A의 XRPD 패턴이 도 1에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 A:
    [표 a]
    Figure pct00038
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 결정 형태 A의 시차 주사 열량 곡선이 174.46℃±3℃에서 흡열 피크의 개시점을 갖고, 또한, 상기 결정 형태 A의 DSC 패턴이 도 2에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 A.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결정 형태 A의 열 중량 분석 곡선이 120.00℃±3℃에서 0.02335%의 중량 손실을 나타내고, 200.85℃±3℃에서 0.2869%의 추가 중량 손실을 나타내고, 또한, 상기 결정 형태 A의 TGA 패턴이 도 3에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 A.
  5. 식 (I)의 화합물의 결정 형태 B로서,
    그의 X-선 분말 회절 패턴이 9.27±0.2°, 12.59±0.2°, 15.98±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖고, 또한, 상기 결정 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴이 9.27±0.2°, 12.59±0.2°, 15.21±0.2°, 15.98±0.2°, 18.47±0.2°, 20.90±0.2°, 21.78±0.2°, 27.69±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖고, 또한, 상기 결정 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴이 9.27±0.2°, 12.12±0.2°, 12.59±0.2°, 15.21±0.2°, 15.98±0.2°, 18.47±0.2°, 20.90±0.2°, 21.79±0.2°, 22.60±0.2°, 22.85±0.2°, 24.16±0.2°, 24.39±0.2°, 27.69±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정 형태 B.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 결정 형태 B의 XRPD 패턴의 분석 데이터가 하기 표 b에 제시된 바와 같고, 또한, 상기 결정 형태 B의 XRPD 패턴이 도 4에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 B:
    [표 b]
    Figure pct00039
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    상기 결정 형태 B의 시차 주사 열량 곡선이 178.04℃±3℃에서 흡열 피크의 개시점을 갖고, 또한, 상기 결정 형태 B의 DSC 패턴이 도 5에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 B.
  8. 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결정 형태 B의 열 중량 분석 곡선이 120.00℃±3℃에서 0.8093%의 중량 손실을 나타내고, 200.04℃±3℃에서 1.128%의 추가 중량 손실을 나타내고, 또한, 상기 결정 형태 B의 TGA 패턴이 도 6에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 B.
  9. 식 (I)의 화합물의 결정 형태 C로서,
    그의 X-선 분말 회절 패턴이 4.35±0.2°, 10.50±0.2°, 12.25±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖고, 또한, 상기 결정 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴이 4.35±0.2°, 8.38±0.2°, 10.50±0.2°, 12.25±0.2°, 12.82±0.2°, 13.45±0.2°, 16.36±0.2°, 18.65±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖고, 또한, 상기 결정 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴이 4.35±0.2°, 8.38±0.2°，10.50±0.2°, 11.84±0.2°, 12.25±0.2°, 12.82±0.2°, 13.45±0.2°, 16.36±0.2°, 16.64±0.2°, 17.05±0.2°, 17.92±0.2°, 18.65±0.2°, 19.79±0.2°, 20.21±0.2°, 20.52±0.2°, 21.19±0.2°, 22.18±0.2°, 23.23±0.2°, 23.84±0.2°, 24.65±0.2°, 25.67±0.2°, 26.17±0.2°, 28.91±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정 형태 C.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 결정 형태 C의 XRPD 패턴의 분석 데이터가 하기 표 c에 제시된 바와 같고, 또한, 상기 결정 형태 C의 XRPD 패턴이 도 7에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 C:
    [표 c]
    Figure pct00040
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    상기 결정 형태 C의 시차 주사 열량 곡선이 179.19℃±3℃에서 흡열 피크의 개시점을 갖고, 또한, 상기 결정 형태 C의 DSC 패턴이 도 8에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 C.
  12. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결정 형태 C의 열 중량 분석 곡선이 120.00℃±3℃에서 0.4101%의 중량 손실을 나타내고, 200.31℃±3℃에서 0.2938%의 추가 중량 손실을 나타내고, 또한, 상기 결정 형태 C의 TGA 패턴이 도 9에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 C.
  13. 식 (I)의 화합물의 결정 형태 D로서,
    그의 X-선 분말 회절 패턴이 5.68±0.2°, 14.68±0.2°, 23.05±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖고, 또한, 상기 결정 형태 D의 X-선 분말 회절 패턴이 5.68±0.2°, 12.53±0.2°, 14.68±0.2°, 18.55±0.2°, 20.33±0.2°, 21.41±0.2°, 23.05±0.2°, 25.52±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖고, 또한, 상기 결정 형태 D의 X-선 분말 회절 패턴이 5.68±0.2°, 12.53±0.2°, 13.06±0.2°, 14.68±0.2°, 16.81±0.2°, 18.55±0.2°, 20.33±0.2°, 20.98±0.2°, 21.41±0.2°, 22.58±0.2°, 23.05±0.2°, 24.96±0.2°, 25.52±0.2°, 27.25±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정 형태 D.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 결정 형태 D의 XRPD 패턴의 분석 데이터가 하기 표 d에 제시된 바와 같고, 또한, 상기 결정 형태 D의 XRPD 패턴이 도 10에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 D:
    [표 d]
    Figure pct00041
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    상기 결정 형태 D의 시차 주사 열량 곡선이 179.17℃±3℃에서 흡열 피크의 개시점을 갖고, 또한, 상기 결정 형태 D의 DSC 패턴이 도 11에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 D.
  16. 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결정 형태 D의 열 중량 분석 곡선이 196.80℃±3℃에서 0.6366%의 중량 손실을 나타내고, 또한, 상기 결정 형태 D의 TGA 패턴이 도 12에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 D.
  17. 하기 식 (II)의 화합물:
    Figure pct00042
    .
  18. 식 (II)의 화합물의 결정 형태 E로서,
    그의 X-선 분말 회절 패턴이 5.95±0.2°, 11.77±0.2°, 22.42±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖고, 또한, 상기 결정 형태 E의 X-선 분말 회절 패턴이 5.95±0.2°, 11.77±0.2°, 12.53±0.2°, 18.53±0.2°, 19.28±0.2°, 21.12±0.2°, 22.42±0.2°, 25.76±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖고, 또한, 상기 결정 형태 E의 X-선 분말 회절 패턴이 5.95±0.2°, 11.77±0.2°, 11.98±0.2°, 12.53±0.2°, 18.53±0.2°, 19.28±0.2°, 20.78±0.2°, 21.12±0.2°, 21.50±0.2°, 21.99±0.2°, 22.42±0.2°, 23.01±0.2°, 23.94±0.2°, 24.35±0.2°, 25.06±0.2°, 25.76±0.2°, 27.12±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 식 (II)의 화합물의 결정 형태 E.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 결정 형태 E의 XRPD 패턴의 분석 데이터가 하기 표 e에 제시된 바와 같고, 또한, 상기 결정 형태 E의 XRPD 패턴이 도 13에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 E:
    [표 e]
    Figure pct00043
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    상기 결정 형태 E의 시차 주사 열량 곡선이 193.78℃±3℃에서 흡열 피크의 개시점을 갖고, 198.70℃±3℃에서 발열 피크를 갖고, 또한, 상기 결정 형태 E의 DSC 패턴이 도 14에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 E.
  21. 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결정 형태 E의 열 중량 분석 곡선이 170.64℃±3℃에서 1.086%의 중량 손실을 나타내고, 210.29℃ ±3℃에서 1.652%의 추가 중량 손실을 나타내고, 또한, 상기 결정 형태 E의 TGA 패턴이 도 15에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 E.
  22. 식 (II)의 화합물의 결정 형태 F로서,
    그의 X-선 분말 회절 패턴이 6.04±0.2°, 9.21±0.2°, 12.51±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖고, 또한, 상기 결정 형태 F의 X-선 분말 회절 패턴이 6.04±0.2°, 9.21±0.2°, 12.02±0.2°, 12.51±0.2°, 15.88±0.2°, 18.35±0.2°, 20.84±0.2°, 21.67±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖고, 또한, 상기 결정 형태 F의 X-선 분말 회절 패턴이 6.04±0.2°, 9.21±0.2°, 12.02±0.2°, 12.51±0.2°, 15.89±0.2°, 18.35±0.2°, 19.71±0.2°, 20.84±0.2°, 21.67±0.2°, 22.59±0.2°, 24.14±0.2°, 27.64±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 식 (II)의 화합물의 결정 형태 F.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 결정 형태 F의 XRPD 패턴의 분석 데이터가 하기 표 f에 제시된 바와 같고, 또한, 상기 결정 형태 F의 XRPD 패턴이 도 16에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 F:
    [표 f]
    Figure pct00044
    .
  24. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서,
    상기 결정 형태 F의 시차 주사 열량 곡선이 155.72℃±3℃에서 흡열 피크의 개시점을 갖고, 또한, 상기 결정 형태 F의 DSC 패턴이 도 17에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 F.
  25. 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결정 형태 F의 열 중량 분석 곡선이 120℃±3℃에서 0.6525%의 중량 손실을 나타내고, 205.16℃±3℃에서 1.138%의 추가 중량 손실을 나타내고, 또한, 상기 결정 형태 F의 TGA 패턴이 도 18에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 F.
  26. 하기 식 (III)의 화합물:
    Figure pct00045
  27. 식 (III)의 화합물의 결정 형태 G로서,
    그의 X-선 분말 회절 패턴이 5.86±0.2°, 11.62±0.2°, 22.81±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖고, 또한, 상기 결정 형태 G의 X-선 분말 회절 패턴이 5.86±0.2°, 11.62±0.2°, 12.31±0.2°, 19.22±0.2°, 20.03±0.2°, 22.81±0.2°, 23.68±0.2°, 24.75±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖고, 또한, 상기 결정 형태 G의 X-선 분말 회절 패턴이 5.86±0.2°, 11.62±0.2°, 12.31±0.2°, 19.22±0.2°, 20.03±0.2°, 20.84±0.2°, 21.18±0.2°, 21.63±0.2°, 22.81±0.2°, 23.68±0.2°, 24.75±0.2°, 26.23±0.2°, 26.82±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 식 (III)의 화합물의 결정 형태 G.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 결정 형태 G의 XRPD 패턴의 분석 데이터가 하기 표 g에 제시된 바와 같고, 또한, 상기 결정 형태 G의 XRPD 패턴이 도 19에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 G:
    [표 g]
    Figure pct00046
    .
  29. 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서,
    상기 결정 형태 G의 시차 주사 열량 곡선이 164.93℃±3℃에서 흡열 피크의 개시점을 갖고, 또한, 상기 결정 형태 G의 DSC 패턴이 도 20에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 G.
  30. 제 27 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결정 형태 G의 열 중량 분석 곡선이 120℃±3℃에서 0.2051%의 중량 손실을 나타내고, 218.92℃±3℃에서 2.867%%의 추가 중량 손실을 나타내고, 또한, 상기 결정 형태 G의 TGA 패턴이 도 21에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 G.
  31. 식 (I)의 화합물의 결정 형태 B의 제조 방법으로서,
    식 (I)의 화합물을 용매에 첨가하고 가열하고 교반하거나, 재결정화를 수행함으로써, 결정 형태 B를 제조하는 단계를 포함하되, 상기 용매가 메탄올, 에탄올, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 이소프로판올 또는 에탄올-물로부터 선택되고, 교반 온도가 10℃ 내지 45℃이고, 교반하의 슬러리화 시간이 10시간 내지 60시간이고, 상기 화합물 및 용매의 중량-부피비가 1 : 8 내지 15 g/mL인 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정 형태 B의 제조 방법.
  32. FGFR4 관련 질병 치료용 약물을 제조하는데 있어서, 제 17 항 또는 제 26 항에 따른 화합물, 또는 제 1 항 내지 제 16 항, 제 18 항 내지 제 25 항 및 제 27 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 결정 형태의 용도.
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