ES2927542T3 - Derivado de isoquinolinilsulfonilo y uso del mismo - Google Patents

Derivado de isoquinolinilsulfonilo y uso del mismo Download PDF

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ES2927542T3 ES18834742T ES18834742T ES2927542T3 ES 2927542 T3 ES2927542 T3 ES 2927542T3 ES 18834742 T ES18834742 T ES 18834742T ES 18834742 T ES18834742 T ES 18834742T ES 2927542 T3 ES2927542 T3 ES 2927542T3
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Lele Zhao
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Abstract

Se describe una clase de compuestos de isoquinolina que actúan como inhibidores de la proteína quinasa RHO y el uso de los mismos en la preparación de un fármaco para tratar enfermedades asociadas con la proteína quinasa RHO. Particularmente se describen los compuestos que se muestran en la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de isoquinolinilsulfonilo y uso del mismo
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad de lo siguiente:
Solicitud de patente china CN201710590957.X, fecha de solicitud: 19 de julio de 2017.
Campo de descripción
La presente descripción se refiere a una clase de derivados de isoquinolinsulfonilo como inhibidores de la proteína RHO quinasa y composiciones farmacéuticas de los mismos. Específicamente, la presente descripción se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Antecedentes
Fasudil es un fármaco novedoso con una amplia gama de efectos farmacológicos, es un inhibidor de la RHO quinasa que puede expandir los vasos sanguíneos, reducir la tensión de las células endoteliales y mejorar la microcirculación del tejido cerebral al aumentar la actividad de la fosfatasa de cadena ligera de miosina, que no produce ni agrava el robo de sangre en el cerebro. Y al mismo tiempo, Fasudil puede antagonizar los factores inflamatorios, proteger los nervios contra la apoptosis y promover la regeneración nerviosa. Los resultados muestran que el clorhidrato de Fasudil tiene cierto efecto en la promoción de la recuperación de la función neural, reduciendo los síntomas clínicos y la tasa de discapacidad. Por lo tanto, debido a las limitaciones económicas a nivel de base y al grado de conocimiento de la enfermedad, no se puede lograr una terapia trombolítica ultra temprana, pero para reducir el progreso de la enfermedad, es importante reconstruir la circulación sanguínea local dentro de la ventana de tiempo del tratamiento, mientras que el clorhidrato de Fasudil tiene efectos neuroprotectores y terapéuticos significativos en la enfermedad cerebrovascular isquémica, vale la pena usarlo en la clínica, especialmente a nivel de base, para reducir la tasa de discapacidad y mejorar la calidad de vida. El uso clínico de nintedanib y pirfenidona tiene un efecto relativamente bueno sobre la fibrosis pulmonar.
La patente publicada WO2015/165341 ha informado del compuesto representado por la siguiente fórmula (Realización 38). Como inhibidor de la ROCK quinasa, este compuesto tiene una buena actividad enzimática, pero sus propiedades farmacocinéticas y su actividad hERG no son tan ideales. La patente actual informa sobre una clase de compuestos análogos estructuralmente modificados que mejoran significativamente este aspecto de la propiedad.
Figure imgf000002_0001
Contenido de la presente descripción
La presente descripción tiene como objetivo proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un tautómero del mismo:
Figure imgf000002_0002
en el que,
T1, T2 se seleccionan independientemente de: NH y CH2 ;
Ri , R3 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, o alquilo C1-3, en el que el alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
R2 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH o NH2;
R4 se selecciona de alquilo C1-3 que está opcionalmente sustituido por R, y el número de R es 1,2 o 3;
Alternativamente, R3 y R4 están unidos entre sí para formar un anillo de 3 a 6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
cada uno de R se selecciona de: F, Cl, Br, I, OH y NH2.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R1, el R3 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 o CH3.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R4 se selecciona de: CH3.
En algunas realizaciones de la presente descripción, la unidad estructural
Figure imgf000003_0001
se selecciona de:
Figure imgf000003_0002
, en la que R3 , R4 son como se definen en la presente descripción.
En algunas realizaciones de la presente descripción, la unidad estructural
Figure imgf000003_0003
se selecciona de:
Figure imgf000003_0004
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R3 y el R4 están unidos entre sí para formar un anillo de 3 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R, y R es como se define en la presente descripción. En algunas realizaciones de la presente descripción, la unidad estructural
Figure imgf000003_0005
se selecciona de:
Figure imgf000003_0006
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R1, el R3 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 y CH3, las otras variantes son como se definen anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R4 se selecciona de: CH3, las otras variantes son como se definen anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente descripción, la unidad estructural
Figure imgf000004_0001
se selecciona de:
Figure imgf000004_0002
las otras variantes son como se definen anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente descripción, la unidad estructural
Figure imgf000004_0003
se selecciona de:
Figure imgf000004_0004
las otras variantes son como se definen anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R3 y el R4 están unidos entre sí para formar un anillo de 3 miembros que está opcionalmente sustituido por 1,2 o 3 R, y las otras variantes son como se definen anteriormente. En algunas realizaciones de la presente descripción, la unidad estructural
Figure imgf000004_0005
se selecciona de:
Figure imgf000004_0006
, las otras variantes son como se definen anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el tautómero del mismo se selecciona de:
Figure imgf000005_0001
en el que, Ri a R4 son como se definen anteriormente.
Algunas otras realizaciones de la presente descripción son combinaciones arbitrarias de las variantes anteriores. La presente descripción proporciona además un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un tautómero del mismo, que se selecciona de:
Figure imgf000005_0002
La presente descripción también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, el tautómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente descripción también proporciona un uso del compuesto, el tautómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición en la fabricación de un fármaco para tratar trastornos relacionados causados por la vasoconstricción.
Definición y descripción
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos cuando se usan en las descripciones y las reivindicaciones de la presente descripción tienen los siguientes significados. Un término o frase específica no debe considerarse indefinido o poco claro en ausencia de una definición particular, sino que debe entenderse en el sentido ordinario. Cuando aparece un nombre comercial en el presente documento, se pretende hacer referencia a su correspondiente producto o ingrediente activo del mismo. El término "farmacéuticamente aceptable" se usa en el presente documento en términos de aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son adecuados para usar en contacto con tejidos humanos y animales dentro del alcance del juicio médico confiable, sin toxicidad excesiva, irritación, reacción alérgica u otros problemas o complicaciones, de acuerdo con una relación riesgo/beneficio razonable.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal del compuesto de la presente descripción que se prepara haciendo reaccionar el compuesto que tiene un sustituyente específico de la presente descripción con un ácido o base relativamente no tóxico. Cuando el compuesto de la presente descripción contiene un grupo funcional relativamente ácido, se puede obtener una sal de adición de base poniendo en contacto la forma neutra del compuesto con una cantidad suficiente de base en una solución pura o un disolvente inerte adecuado. La sal de adición de base farmacéuticamente aceptable incluye una sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amina orgánica o magnesio o sales similares. Cuando el compuesto de la presente descripción contiene un grupo funcional relativamente básico, se puede obtener una sal de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra del compuesto con una cantidad suficiente de ácido en una solución pura o un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable incluyen una sal de ácido inorgánico, en la que el ácido inorgánico incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, bicarbonato, ácido fosfórico, fosfato monohidrógeno, fosfato dihidrógeno, ácido sulfúrico, ácido sulfúrico, sulfato de hidrógeno, ácido yodhídrico, ácido fosforoso y similares; y una sal de ácido orgánico, en la que el ácido orgánico incluye, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido metanosulfónico, y similares; y una sal de aminoácido (como arginina y similares), y una sal de un ácido orgánico como ácido glucurónico y similares. Ciertos compuestos específicos de la presente descripción que contienen grupos funcionales tanto básicos como ácidos pueden convertirse en cualquier sal de adición de base o ácido.
La sal farmacéuticamente aceptable de la presente descripción se puede preparar a partir del compuesto original que contiene un resto ácido o básico mediante un método químico convencional. Generalmente, dicha sal se puede preparar haciendo reaccionar la forma de ácido o base libre del compuesto con una cantidad estequiométrica de una base o ácido apropiado en agua o un disolvente orgánico o una mezcla de los mismos. Algunos compuestos de la presente descripción pueden existir en formas solvatadas o no solvatadas, incluidas las formas hidratadas. En términos generales, la forma solvatada es equivalente a la forma no solvatada y ambas están incluidas en el alcance de la presente descripción.
Algunos compuestos de la descripción pueden tener átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles. Racematos, diastereoisómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales están incluidos dentro del alcance de la presente descripción.
A menos que se especifique lo contrario, la configuración absoluta de un centro estereogénico está representada por
un enlace sólido en cuña ( y un enlace discontinuo en cuña (*'" ). Una línea de onda (r ) representa un enlace
sólido en cuña o un enlace discontinuo en cuña o ), y ^ representan la configuración relativa de un centro sólido. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, a menos que se especifique lo contrario, incluyen isómeros geométricos E, Z. Asimismo, todas las formas tautoméricas están incluidas dentro del alcance de la descripción.
Los compuestos de la descripción pueden existir en formas geométricas o estereoisómeras específicas. La presente descripción contempla todos estos compuestos, incluidos los isómeros cis y trans, los enantiómeros (-) y (+), los enantiómeros (R) y (S), los isómeros diastereómeros, los isómeros (D), los isómeros (L), y racémicos y otras mezclas de los mismos, como enantiómeros o mezclas enriquecidas con diastereoisómeros, todos los cuales están dentro del alcance de la descripción. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en sustituyentes como alquilo. Todos estos isómeros y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la presente descripción.
El isómero (R) y (S) ópticamente activo, o el isómero D y L se pueden preparar usando síntesis quiral o reactivos quirales u otras técnicas convencionales. Si se va a obtener un tipo de enantiómero de cierto compuesto de la presente descripción, el enantiómero deseado puro se puede obtener mediante síntesis asimétrica o acción derivada del auxiliar quiral seguido de la separación de la mezcla diastereoisómera resultante y la escisión del grupo auxiliar. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico (como amino) o un grupo funcional ácido (como carboxilo), el compuesto reacciona con un ácido o base ópticamente activo apropiado para formar una sal del isómero diastereoisómero que luego se somete a resolución diastereoisómera a través del método convencional en la técnica para dar el enantiómero puro. Además, el enantiómero y el diastereoisómero generalmente se aíslan mediante cromatografía que usa una fase estacionaria quiral y, opcionalmente, se combina con un método derivado químico (como carbamato generado a partir de amina).
Los compuestos de la presente descripción pueden contener isótopos atómicos en proporciones no naturales en uno o más de los átomos que constituyen el compuesto. Por ejemplo, el compuesto se puede marcar radiactivamente con un isótopo radiactivo, como el tritio (3H), yodo-125 (125I) o C-14 (14C). Las transformaciones de todas las composiciones isotópicas de los compuestos de la descripción, ya sean radiactivos o no, están incluidas dentro del alcance de la descripción.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier agente o medio de transporte que sea capaz de administrar una cantidad efectiva de la sustancia activa de la presente descripción, que no interfiera con la actividad biológica de la sustancia activa y que no tenga efectos secundarios tóxicos en el huésped o paciente. El vehículo representativo incluye agua, aceite, vegetal y mineral, base de crema, base de loción, base de ungüento y similares. La base incluye un agente de suspensión, un espesante, un potenciador de la penetración y similares. Sus formulaciones son bien conocidas por los expertos en el campo cosmético o en el campo farmacéutico tópico.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o condición posterior puede ocurrir pero no es un requisito, que el término incluye el ejemplo en el que ocurre el evento o la condición y el ejemplo en el que no ocurre el evento o la condición.
El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en un átomo específico están sustituidos por un sustituyente, incluidas las variantes de deuterio e hidrógeno, siempre que la valencia del átomo específico sea normal y el compuesto sustituido sea estable. Cuando el sustituyente es un grupo ceto (es decir, =O), significa que dos átomos de hidrógeno están sustituidos. Las posiciones en un anillo aromático no pueden sustituirse por un grupo ceto. El término "opcionalmente sustituido" significa que un átomo puede estar sustituido por un sustituyente o no, a menos que se especifique lo contrario, la especie y el número del sustituyente pueden ser arbitrarios siempre que se puedan conseguir químicamente.
Cuando cualquier variable (como R) aparece en la constitución o estructura del compuesto más de una vez, la definición de la variable en cada aparición es independiente. Así, por ejemplo, si un grupo se sustituye por 0-2 R, el grupo se puede sustituir opcionalmente por hasta dos R, en el que la definición de R en cada aparición es independiente. Además, solo se permite una combinación del sustituyente y/o la variante del mismo cuando la combinación da como resultado un compuesto estable.
Cuando el número de un grupo de unión es 0, como -(CRR)0-, significa que el grupo de unión es un enlace simple.
Cuando una de las variables es un enlace simple, significa que los dos grupos unidos por el enlace simple están conectados directamente. Por ejemplo, cuando L en A-L-Z representa un enlace simple, la estructura de A-L-Z es en realidad A-Z.
Cuando un sustituyente está vacante, significa que el sustituyente no existe. Por ejemplo, cuando X está vacante en A-X, la estructura de A-X es en realidad A. Cuando un enlace de un sustituyente se puede entrecruzar con dos átomos en un anillo, dicho sustituyente se puede unir a cualquier átomo en el anillo. Por ejemplo, la unidad estructural
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significa que puede estar sustituido en cualquier posición en el ciclohexilo o ciclohexadieno. Cuando un sustituyente enumerativo no indica por qué átomo está unido a un compuesto incluido en la fórmula química general pero no mencionado específicamente, dicho sustituyente puede estar unido por cualquiera de sus átomos. Por ejemplo, el piridilo como sustituyente puede estar conectado a un grupo sustituido a través de cualquier átomo de carbono en el anillo de piridina. Cuando el grupo de unión enumerativo no indica la dirección para la unión, la dirección para la unión es arbitraria, por ejemplo, el grupo de unión L contenido en
Figure imgf000007_0002
es -MW-, entonces -MW- puede unir el anillo A y el anillo B para formar
Figure imgf000007_0003
en la misma dirección que el orden de lectura de izquierda a derecha, y formar
en la dirección contraria al orden de lectura de izquierda a derecha. Las combinaciones de los grupos de unión, los sustituyentes y/o las variantes de los mismos solo se permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
A menos que se especifique lo contrario, el término "anillo" se refiere a un cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. El anillo incluye un anillo simple, un anillo doble, un anillo en espiral, un anillo condensado o un anillo con puente. El número de átomos en el anillo generalmente se define como el número de miembros del anillo, por ejemplo, un "anillo de 5 a 7 miembros" significa que de 5 a 7 átomos están dispuestos en un anillo. A menos que se especifique lo contrario, el anillo contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos. Por lo tanto, un "anillo de 5 a 7 miembros" incluye, por ejemplo, fenilo, piridinilo y piperidinilo; por otro lado, el término "anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros" incluye piridilo y piperidinilo, pero excluye el fenilo. El término "anillo" también incluye un sistema de anillos que contiene al menos un anillo, en el que cada anillo cumple independientemente la definición anterior.
A menos que se especifique lo contrario, el término "hidrocarbilo" o sus hipónimos (p. ej., alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, etc.), por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical hidrocarbonado lineal, de cadena ramificada o cíclico o cualquier combinación de los mismos, pueden estar completamente saturados (p. ej., alquilo), mono o poliinsaturados (p. ej., alquenilo, alquinilo y arilo), pueden estar mono, di o polisustituidos, pueden ser monovalentes (p. ej., metilo), divalentes (p. ej., metileno) o multivalentes (p. ej., metenilo), también pueden incluir un grupo divalente o multivalente, tener un número específico de átomos de carbono (por ejemplo, C1-C12 indica de 1 a 12 átomos de carbono, C1-12 se selecciona de C1, C2, C3, C4, C5, C6 , C7, C8 , C9, C10, C11 y C12; C3-12 se selecciona de C3, C4, C5, C6 , C7, C8 , C9, C10, C11 y C12). El término "hidrocarbilo" incluye, pero no se limita a, hidrocarbilo alifático e hidrocarbilo aromático, el hidrocarbilo alifático incluye hidrocarbilo lineal y cíclico, incluye específicamente, pero no se limita a, alquilo, alquenilo y alquinilo. El hidrocarbilo aromático incluye pero no se limita a hidrocarbilo aromático de 6 a 12 miembros como fenilo, naftilo y similares. En algunas realizaciones, el término "hidrocarbilo" se refiere a un grupo lineal o ramificado o una combinación de los mismos que puede estar completamente saturado, mono o poliinsaturado y puede incluir un grupo divalente o multivalente. Los ejemplos del grupo hidrocarbilo saturado incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo. Tere-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo y el homólogo o isómero de n-amilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y otros grupos atómicos. El hidrocarbilo insaturado tiene uno o más de un doble o triple enlace. Los ejemplos de alquilo insaturado incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 2-propenilo, butenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y más homólogos e isómeros superiores.
A menos que se especifique lo contrario, el término "ciclohidrocarbilo", "heterociclohidrocarbilo" o sus hipónimos (como arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, etc.) por sí mismos o en combinación con otro término se refieren a “hidrocarbilo" o "heterohidrocarbilo" ciclado. Además, para heterohidrocarbilo o heterociclohidrocarbilo (p. ej., heteroalquilo y heterocicloalquilo), un heteroátomo puede ocupar la posición donde el heterociclo se une a la posición restante de la molécula. Los ejemplos del cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de heterocicloalquilo incluyen 1 -(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, tetrahidro-tiofen-2-ilo, tetrahidro-tiofen-3-ilo, 1 -piperazinilo y 2-piperazinilo.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada, que puede estar monosustituido (p. ej., -CH2F) o polisustituido (p. ej., -CF3), puede ser monovalente (p. ej., metilo), divalente (p. ej., metileno) o multivalente (p. ej., metenilo). Los ejemplos de alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (como n-propilo e isopropilo), butilo (como n-butilo, isobutilo, s-butilo, tere-butilo), pentilo (como npentilo, isopentilo, neopentilo) y similares.
A menos que se especifique lo contrario, cicloalquilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable, y cualquier átomo de carbono está saturado, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, norbornanilo, [2.2.2]biciclooctano, [4.4.0]biciclodecanilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, el término "halo" o "halógeno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, el término "haloalquilo" pretende incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "halo alquilo (C1-C4)" pretende incluir, pero no se limita a, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.
El término "grupo saliente" se refiere a un grupo funcional o átomo que puede reemplazarse por otro grupo funcional o átomo a través de una reacción de sustitución (como una reacción de sustitución por afinidad). Por ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen triflato; cloro, bromo y yodo; grupo sulfonato, como mesilato, tosilato, pbromobencenosulfonato, p-toluensulfonatos y similares; aciloxi, como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares.
El término "grupo protector" incluye, pero no se limita a, "grupo protector de amino", "grupo protector de hidroxi" o "grupo protector de tio". El término "grupo protector de amino" se refiere a un grupo protector adecuado para bloquear la reacción secundaria en el nitrógeno de un amino. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero no se limitan a: formilo; acilo, como alcanoilo (p. ej., acetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo); alcoxicarbonilo, como terc-butoxicarbonilo (Boc); arilmetoxicarbonilo como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); arilmetilo como bencilo (Bn), tritilo (Tr), 1,1-bis-(4'-metoxifenil)metilo; sililo como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS) y similares. El término "grupo protector de hidroxi" se refiere a un grupo protector adecuado para bloquear la reacción secundaria en hidroxi. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, pero no se limitan a: alquilo como metilo, etilo y terc-butilo; acilo como alcanoilo (p. ej., acetilo); arilmetilo como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM); sililo como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS) y similares.
El compuesto de la presente descripción se puede preparar mediante una variedad de métodos sintéticos bien conocidos por los expertos en la técnica, incluida la siguiente realización enumerativa, la realización formada por la siguiente realización enumerativa en combinación con otros métodos de síntesis química y el reemplazo equivalente bien conocido por los expertos en la técnica. La realización preferida incluye, pero no se limita a, la realización de la presente descripción.
El disolvente usado en la presente descripción está disponible comercialmente. La presente descripción emplea las siguientes abreviaturas: ac significa agua; HATU significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W',W-tetrametiluronio; EDC significa clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W'-etilcarbodiimida; m-CPBA significa ácido 3-cloroperoxibenzoico; eq significa equivalente, equivalente; CDI significa carbonildiimidazol; DCM significa diclorometano; PE significa éter de petróleo; DIAD significa azodicarboxilato de diisopropilo; DMF significa N,N-dimetilformamida; DMSO significa sulfóxido de dimetilo; EtOAc significa acetato de etilo; EtOH significa etanol; MeOH por metanol; CBz significa benciloxicarbonilo, un grupo protector de amina; BOC significa terc-butilcarbonilo es un grupo protector de amina; HOAc significa ácido acético; NaCNBH3 significa cianoborohidruro de sodio; ta significa temperatura ambiente; O/N significa durante la noche; THF significa tetrahidrofurano; Boc2O significa di-tercbutildicarbonato; TFA significa ácido trifluoroacético; DIPEA significa diisopropiletilamina; SOCI2 significa cloruro de tionilo; CS2 significa disulfuro de carbono; TsOH significa ácido p-toluensulfónico; NFSI significa W-fluoro-W-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida; NCS significa 1-cloropirrolidina-2,5-diona; n-Bu4NF significa tetrabutilamonio; iPrOH significa 2-propanol; pf significa punto de fusión; LDA significa diisopropilamino litio; DIBAL-H significa hidruro de diisobutilaluminio.
Los compuestos se nombran manualmente o por el software ChemDraw®, los compuestos disponibles comercialmente usan sus nombres de directorio de proveedores.
El compuesto de la presente descripción tiene una actividad inhibidora de proteasa significativa e inesperada; en términos de PK, la vida media del compuesto de la presente descripción aumenta en aproximadamente 3 veces, y la tasa de eliminación se reduce significativamente, lo que demuestra que la presente descripción tiene propiedades superiores a las de la técnica anterior; mientras tanto, en comparación con la tecnología existente, tiene un riesgo potencial menor de hERG.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: Puntuación de fibrosis pulmonar
ANOVA de una vía: ###p <0,001 frente al grupo de operación simulada; *p <0,05 frente al grupo modelo; **p <0,01 frente al grupo modelo; ***p <0,001 frente al grupo modelo; Prueba T : $p <0,05 frente al grupo modelo.
Figura 2: Porcentaje de puntuación de fibrosis pulmonar
ANOVA de dos vías: ### p <0,001 frente al grupo de operación simulada; *p <0,05 frente al grupo modelo; **p <0,01 frente al grupo modelo; ***p <0,001 frente al grupo modelo.
Descripción detallada de la realización preferida
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención, pero la presente descripción no se limita a ellos. La presente descripción se ha descrito en detalle en el texto, y también se han divulgado sus realizaciones específicas, para un experto en la materia, es obvio modificar y mejorar las realizaciones de la presente descripción dentro del espíritu y alcance de la presente invención.
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La primera etapa
Se enfrió una solución de 1a (30,00 g, 173,24 mmoles) y trietilamina (43,83 g, 433,00 mmoles) en N,N-dimetilformamida (500 mL) a 0°C, y luego se añadió sal de hexafluorofosfina de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurea (79,05 g, 208,00 mmoles). La mezcla de reacción obtenida se agitó durante 10 min a 0°C. Después se añadió clorhidrato de N-metoximetilamina (18,59 g, 191,00 mmoles) y se agitó a 20°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (1,00 L), luego se extrajo con EtOAc (2,00 Lx 2), las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y se evaporó, el producto en bruto se purificó por columna de gel de sílice (PE /EtOAc = 100-0%) para dar 1b.
1H RMN (400 MHz, CDaOD) 54,13-4,07 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,37 (s, 1H), 3,21 (s, 3H), 1,37-1,35 (m, 2H), 1,26-1,22 (m, 3H), 1,03-1,00 (m, 2H).
La segunda etapa
Se añadió hidrógeno de sodio (7,55 g, 189,00 mmoles, 60%) a una solución de 1b (34,00 g, 157,24 mmoles) en N,N-dimetilformamida (300 mL) a 0°C. La mezcla de reacción obtenida se agitó a 0°C durante 10 min, luego se añadió gota a gota bromuro de alilo (28,53 g, 235,86 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (1,00 L) y se extrajo con EtOAc (300 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron, luego el producto en bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 100-0%) para dar 1c.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 55,85-5,77 (m, 1H), 5,06-5,03 (m, 2H), 4,17-4,08 (m, 2H), 3,98-3,94 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 1,53 (brs, 2H), 1,26-1,21 (m, 5H).
La tercera etapa
Se añadió una solución de 1c (22,30 g, 87,01 mmoles) en THF (220 mL) a una solución de tetrahidroaluminio de litio (3,63 g, 95,71 mmoles) en THF (440 mL) a 0°C, luego se agitó a 0°C durante 1 hora. La reacción se inactivó lentamente con una solución saturada de cloruro de amonio (300 mL), luego se extrajo con EtOAc (300 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron, el producto en bruto se purificó con columna gel de sílice (PE/EtOAc = 100-0%) para dar 1d.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 59,15 (brs, 1H), 5,89-5,81 (m, 1H), 5,14-5,11 (m, 2H), 4,19-4,11 (m, 2H), 3,81 (brs, 2H), 1,53 (brs, 2H), 1,42 (brs, 2H), 1,24 (brs, 3H).
La cuarta etapa
1e (4,50 g, 25,10 mmoles) se añadió a una solución de 1d (4,50 g, 22,82 mmoles) en tolueno (45 ml), luego se agitó durante 72 horas a 130°C. La reacción se inactivó con ácido clorhídrico diluido 1N (150 ml) y se lavó con EtOAc (50 ml x 2). El pH de la fase acuosa restante se ajustó a 12 con hidróxido de sodio, luego se extrajo con la mezcla de diclorometano/metano = 10:1 (100 mLx3), se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron, el producto en bruto se purificó mediante columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 100-0%) para dar 1f.
La quinta etapa
Se añadió paladio húmedo sobre carbono (1,20 g, 10%) a una solución de 1f (4,30 g, 13,68 mmoles) y BOC2O (4,48 g, 20,52 mmoles) en metanol (100 mL). La mezcla de reacción obtenida se agitó durante 20 horas a 50°C en una atmósfera de hidrógeno de 344,74 KPa (50 psi), luego la mezcla de reacción se filtró y se concentró, el producto en bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 100-0%) para dar 1g.
La sexta etapa
Se añadió hidróxido de potasio (22,24 g, 396,30 mmoles) a una solución de 1g (4,10 g, 13,21 mmoles) en etanol (120 ml) y agua (30 ml), la mezcla de reacción se agitó a 95°C durante 40 horas. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el etanol, luego se extrajo con diclorometano (150 mLx5), la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, el producto en bruto se purificó por columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 100-0%) para dar 1 h.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 54,13-4,08 (m, 1H), 3,75-3,58 (m, 1H), 3,34-3,29 (m, 1H), 3,11-3,06 (m, 2H), 2,73-2,69 (m, 1H), 2,00-1,95 (m, 2H), 1,70 -1,67 (m, 1H), 1,49-1,44 (m, 10H), 0,66-0,59 (m, 2H).
La séptima etapa
Se añadió gota a gota trietilamina (170 mg, 1,68 mmoles) a una solución del compuesto 1h (200 mg, 0,84 mmoles) y el compuesto 1 i (287 mg, 1,26 mmoles) en diclorometano (10 mL). La mezcla de reacción obtenida se hizo reaccionar a 15°C durante 5 horas. Una vez completada la reacción, se eliminó directamente el diclorometano, el producto en bruto obtenido se purificó mediante preparación en placa de capa fina (EtOAc) para dar el compuesto 1j.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 59,36-9,34 (m, 1H), 8,71-8,69 (m, 1H), 8,48-8,47 (m, 2H), 8,25-8,20 (m, 1H), 7,74-7,70 (m, 1H), 4,15-3,96 (m, 2H), 3,73-3,25 (m, 4H), 1,84-1,62 (m, 1H), 1,60 (brs, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,26-0,68 (m, 2H).
La octava etapa
A 20°C, se añadió HCl/EtOAc (4 ml, 4 M) a una solución del compuesto 1j (130 mg, 0,30 mmoles) en EtOAc (1 ml). La mezcla de reacción obtenida se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró y se secó para dar el compuesto 1.
Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 330, valor medido 330.
1H RMN (400 MHz, D2O) 59,75 (s, 1H), 8,81-8,65 (m, 4H), 8,08 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,10-4,07 (m, 1H), 3,93-3,91 (m, 1H), 3,79-3,74 (m, 1H), 3,51 -3,48 (m, 1H), 3,42-3,25 (m, 2H), 2,41 -2,39 (m, 1H), 2,03 -2,02 (m, 1H), 1,39-1,36 (m, 1H), 1,14-1,12 (m, 1H), 0,81-0,78 (m, 1H), 0,54-0,53 (m, 1H).
Figure imgf000011_0001
La primera etapa
El compuesto 2 se obtuvo a partir del compuesto 1h y el compuesto 2a usando el método de síntesis del compuesto 1. Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 364, valor medido 364.
1H RMN (400 MHz, D2O) 59,30 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,46 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,05-3,94 (m, 2H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,57-3,55 (m, 1H), 3,38-3,22 (m, 2H), 2,42-2,39 (m, 1 H),2,08-2,04 (m, 1H), 1,06-0,79 (m, 4H).
Realización 3
Figure imgf000012_0001
La primera etapa
El compuesto 3 se obtuvo a partir del compuesto 1h y el compuesto 3a utilizando el método de síntesis del compuesto 1.
Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 348, valor medido 348.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 59,25 (s, 1H), 8,67 (d, J= 8,0 Hz 1H), 8,53 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 3,85-3,73 (m, 2H), 3,43 (s, 1H), 3,06-2,98 (m, 1H), 2,72-2,65 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,73­ 1,71 (m, 1H), 0,97-0,87 (m, 1H), 0,82-0,79 (m, 2H), 0,69-0,60 (m, 2H).
Figure imgf000012_0002
La primera etapa
Se añadió bencilglicina 4a (7,06 g, 42,74 mmoles), acetona (6,21 g, 106,85 mmoles), 1-bencil-2,5-dihidropirrol-2,5-diona 4b (4,00 g, 21,37 mmoles) y tolueno (40 ml) en un recipiente de 200 ml. La mezcla de reacción obtenida se agitó a 140°C durante 48 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró, el producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc = 100-0%) para dar el compuesto 4c.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 57,40-7,32 (m, 10H), 4,77-4,72 (t, J = 5,2, 2H), 3,96-3,74 (m, 3H), 2,90-2,66 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,60 (s, 3H).
La segunda etapa
El compuesto 4c (5,28 g, 15,15 mmoles) y 350 mL de metanol se añadieron a una botella hidrogenada de 1000 mL, bajo la protección de nitrógeno, paladio húmedo sobre carbón (2,00 g, pureza al 10%) y Boc2O (6,61 g, 30,30 mmoles), luego la suspensión se reemplazó con hidrógeno durante 3 veces. La mezcla obtenida se agitó en atmósfera de hidrógeno (344,74 kPa (50 psi)) a 50°C durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró, se concentró y el producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc = 100-0%) para dar el compuesto 4d.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,23-7,20 (m, 5H), 4,57 (s, 2H), 2,93-2,83 (m, 4H), 1,41-1,36 (m, 15H).
La tercera etapa
El compuesto 4d (300 mg, 0,84 mmoles) y 7 mL de THF se añadieron a un matraz de fondo redondo de tres bocas de 50 mL, bajo la protección de nitrógeno, luego se añadió gota a gota borano-THF (1 M, 3,4 mL) a 0°C, la mezcla de reacción obtenida se agitó a 50°C durante 2,5 horas. Una vez completada la reacción, la temperatura se enfrió a 0°C, se añadió lentamente metanol (10 ml) para inactivar la reacción, luego se concentró la mezcla de reacción. Se usó cromatografía en capa fina preparativa para la purificación (PE/EtOAc = 2:1) para dar el compuesto 4e.
Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 331, valor medido 331.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,32-7,26 (m, 5H), 3,62 (s, 2H), 3,25 (s, 1H), 2,98-2,95 (m, 1H), 2,72-2,66 (m, 2H), 2,51 -2,44 (m, 2H), 2,32-2,29 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,46-1,34 (m, 15H).
La cuarta etapa
El compuesto 4e (100 mg, 0,30 mmoles) y 5 mL de metanol se añadieron a una botella hidrogenada de 50 mL, bajo la protección de nitrógeno, se añadió paladio húmedo sobre carbón (100 mg, pureza del 10%), la suspensión se reemplazó con nitrógeno e hidrógeno por 3 veces secuencialmente. Luego, la solución mixta se agitó en atmósfera de hidrógeno (344,74 KPa (50 psi)) a 50°C durante 12 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar el compuesto 4f, que se usó directamente en la siguiente La cuarta etapa.
Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 241, valor medido 241.
La quinta etapa
Se añadieron compuesto 4f (72 mg, el producto en bruto obtenido en la etapa anterior), A/,W-diisopropiletilamina (77 mg, 0,60 mmoles) y 1 ml de diclorometano a un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añadió gota a gota lentamente cloroformiato de bencilo (77 mg, 0,45 mmoles) a 0°C y bajo la protección de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se lavó con W,W,W-trimetiletilendiamina (2 mL, 10%), luego se extrajo con diclorometano (5 mLx3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, el producto en bruto se purificó por cromatografía en capa fina preparativa (PE/EtOAc = 2:1) para dar el compuesto 4g.
Valor calculado de MS-ESI [M-56+H]+ 319, valor medido 319.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,37-7,36 (m, 5H), 5,18-5,09 (m, 2H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,48-3,39 (m, 2H), 3,67-3,35 (m, 1H), 2,84-2,80 (m, 1H), 1,99-1,95 (m, 2H), 1,47-1,29 (m, 15H).
La sexta etapa
El compuesto 4g (62 mg, 0,17 mmol) y 1 ml de diclorometano se añadieron en un matraz de fondo redondo de 25 ml, luego, bajo la protección de nitrógeno, se añadió gota a gota trifluoroacetato (190 mg, 1,67 mmoles), luego se agitó a 25°C durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró directamente para dar el compuesto 4h (46 mg, un producto en bruto).
Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 275, valor medido 275.
La séptima etapa
El compuesto 4h (46 mg, 0,17 mmoles), W,W-diisopropiletilamina (65 mg, 0,5 mmoles) y 1,5 ml de diclorometano se añadieron a un matraz de fondo redondo de 25 ml y, bajo la protección de nitrógeno, se añadió cloruro de isoquinolinsulfonilo 1 i (49 mg, 0,22 mmoles) gota a gota lentamente a 0°C, luego se agitó a 25°C durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró directamente, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (PE/EtOAc = 1:1) para dar el compuesto 4i.
Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 466, valor medido 466.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 59,34-9,33 (m, 1H), 8,68-8,66 (m, 1H), 8,49-8,39 (m, 2H), 8,21-8,19 (m, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 5H), 5,09-5,05 (m, 2H), 3,64-3,49 (m, 2H), 3,33-3,28 (m, 1H), 3,08-2,97 (m, 3H), 2,81-2,80 (m, 1H), 2,54-2,52 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 6H).
La octava etapa
El compuesto 4i (32 mg, 0,07 mmoles) y 1 ml de trifluoroacetato se añadieron en un tubo de microondas de 5 ml, se selló y luego se agitó a 100°C en un reactor de microondas durante 1 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró directamente, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía líquida preparativa HPLC para dar el compuesto 4.
Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 332, valor medido 332.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 59,42 (s, 1H), 8,69-8,68 (m, 1H), 8,60-8,59 (m, 1H), 8,56-8,54 (m, 1H), 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,26-3,20 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,54-2,44 (m, 3H), 1,41 (s, 6H).
Figure imgf000014_0001
La primera etapa
5a (4,00 g, 18,33 mmoles) se disolvió en 20 mL de W,W-dimetilformamida, se añadió hidrógeno de sodio (0,88 g, 21,99 mmoles, 60%) gota a gota lentamente bajo la protección de nitrógeno, la temperatura se mantuvo a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 10 min, se añadió bromopropeno (4,43 g, 36,66 mmoles) a la mezcla de reacción. Se continuó agitando la mezcla a 25°C durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con 20 ml de solución saturada de cloruro de amonio a 0°C, se añadieron agua (40 ml), EtOAc (40 ml x 3), y las fases orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera saturada (50 ml). mL x 1), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc = 100-0%) para dar 5b.
La segunda etapa
Se disolvió 5b (2,50 g, 9,68 mmoles) en THF (40 ml), bajo la protección de nitrógeno, se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (1 M, 17,4 ml) a -78°C. La mezcla de reacción obtenida se agitó a -78°C durante 6 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (20 ml) y HCl (1 N, 10 ml) a 25°C, se añadieron agua (20 ml) y EtOAc (40 ml x 3), las fases orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera saturada (40 mL x 1), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc = 100-0%) para dar 5c.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 59,32 (s, 1H), 5,90-5,78 (m, 1H), 5,23-5,11 (m, 2H), 4,14 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,23 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
La tercera etapa
5c (1,50 g, 7,53 mmoles) y glicina 4a (2,49 g, 15,06 mmoles) se disolvieron en 20 ml de tolueno. La mezcla de reacción obtenida se agitó a 130°C durante 16 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción, luego la mezcla se extrajo con EtOAc (15 ml x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (20 ml x 1), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc = 100-0%) para dar 5d.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,38-7,34 (m, 2H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26-7,20 (m, 1H), 4,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,97 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,64-3,55 (m, 1H), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,29 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,11 -2,98 (m, 2H), 2,84-2,73 (m, 1H), 2,45-2,36 (m, 1H), 1,87-1,93 (m, 1H), 1,30 (s, 6H), 1,25 (s, 3H).
La cuarta etapa
5d (400 mg, 1,32 mmoles) se disolvió en 20 ml de acetonitrilo, luego se añadió gota a gota trimetilyodosilano (2,65 g, 13,23 mmoles). La mezcla de reacción obtenida se agitó a 25°C durante 6 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó añadiendo 20 ml de agua, EtOAc (20 ml x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (30 ml x 1), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a dar un producto en bruto de 5e, que se utilizó directamente en la siguiente La cuarta etapa.
La quinta etapa
5e (250 mg, 1,09 mmoles) se disolvió en 10 ml de diclorometano, luego se añadieron gota a gota secuencialmente dicarbonato de di-terc-butilo (474 mg, 2,17 mmoles) y diisopropiletilamina (281 mg, 2,17 mmoles). La mezcla obtenida se agitó a 25°C durante 16 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua (10 ml) para inactivar la reacción, diclorometano (20 ml x 2), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (20 ml x 1), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron., el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en capa fina preparativa (EtOAc/PE = 5/1) para dar 5f.
La sexta etapa
5f (300 mg, 0,91 mmoles) y anhídrido acético (185 mg, 1,82 mmoles) se disolvieron en EtOAc (30 ml), bajo la protección de nitrógeno, se añadió paladio sobre carbono (60 mg, 10%). La mezcla de reacción obtenida se reemplazó con hidrógeno y se agitó en atmósfera de hidrógeno (344,74 kPa (50 PSI)) a 50°C durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar un producto en bruto de 5g.
Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 283, valor medido 283.
La séptima etapa
Se añadió gota a gota acetato de etilo-clorhidrato (20 ml, 4 M) a una solución de 5g (250 mg, 0,89 mmoles) en 5 ml de EtOAc a 25°C. La mezcla de reacción obtenida se continuó agitando durante 0,5 horas. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó directamente para dar un producto en bruto de 5h, que se usó directamente en la siguiente La cuarta etapa.
La octava etapa
El compuesto 1i (150 mg, 0,66 mmoles) y 5h (200 mg, clorhidrato) se disolvieron en 5 ml de diclorometano, luego se añadió gota a gota diisopropiletilamina (142 mg, 1,10 mmoles). La mezcla de reacción obtenida se agitó durante 16 horas a 25°C. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó por concentración, se añadió agua (5 ml), luego se extrajo con EtOAc (10 ml x 2), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (15 ml x 1), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron, el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en capa fina preparativa (EtOAc) para dar 5i.
Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 374, valor medido 374.
La novena etapa
Se disolvió 5i (100 mg, 0,66 mmoles) en la mezcla de etanol (0,5 mL) y agua (1 mL), se añadió clorhidrato de sodio (321 mg, 8,03 mmoles). La mezcla de reacción obtenida se agitó a 100°C durante 16 horas. Una vez completada la reacción, el pH de la mezcla se ajustó a neutro mediante ácido clorhídrico diluido (1 N), luego se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 5.
Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 332, valor medido 332.
1H RMN (400 MHz, CDaOD) 59,38 (s, 1H), 8,66-8,54 (m, 3H), 8,43-8,37 (m, 1H), 7,82 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 3,75-3,80 (m, 1H), 3,29-3,20 (m, 2H), 3,13-3,07 (m, 1H), 2,89-2,68 (m, 3H), 1,97-1,88 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).
Figure imgf000016_0001
La primera etapa
A 0°C, se añadió clorhidrato de W-metoximetilamina (8,83 g, 90,57 mmoles) a una solución del compuesto 6a (15,58 g, 82,34 mmoles), HATU (32,87 g, 86,46 mmoles) y diisopropiletilamina (22,35 g, 172,91 mmoles) en 200 ml de diclorometano. La mezcla de reacción obtenida se agitó a 25°C durante 16 horas. Una vez completada la reacción, se añadieron 200 mL de agua a la mezcla de reacción y el pH de la mezcla se ajustó a 14 con una solución acuosa de clorhidrato de sodio 1 N, luego se extrajo con diclorometano (200 mL x 2), la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, el producto en bruto se purificó por columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 100-0%) para dar el compuesto 6b.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 55,25 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,32 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
La segunda etapa
A 0°C y bajo la protección de nitrógeno, se añadió por lotes hidrógeno de sodio (4,30 g, 107,51 mmoles, 60%) a una solución del compuesto 6b (14,69 g, 63,24 mmoles) en 200 mL de W,W-dimetilformamida, cuando finalizó la adición, la mezcla se continuó agitando durante otros 10 min, luego se añadió gota a gota 3-bromopropeno (19,13 g, 158,10 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción obtenida se hizo reaccionar a 15°C durante 22 horas. Una vez completada la reacción, se añadieron a la mezcla 200 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se añadieron 200 ml de agua, la mezcla se extrajo con EtOAc (200 ml x 2). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (300 mL x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, el producto en bruto obtenido se purificó por columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 100-0%) para dar el compuesto 6c.1
1H RMN (400 MHz, CDCla) 55,86-5,81 (m, 1H), 5,30-5,25 (m, 1H), 5,14-5,04 (m, 2H), 3,95-3,83 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 1,44 (s, 9H) 1,31 (d, J= 8,0 Hz, 3H).
La tercera etapa
A -78°C y bajo la protección de nitrógeno, se añadió DIBAL-H (97,90 mmoles, 97,9 mL, 1 M) a una solución del compuesto 6c (13,33 g, 48,95 mmoles) en 200 ml de THF. La mezcla de reacción obtenida se agitó a 20°C durante 2 horas. Una vez completada la reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 400 ml de tartrato de potasio saturado, 200 ml de agua y 300 ml de EtOAc, luego se extrajo con EtOAc (300 ml x 2). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar directamente un producto en bruto del compuesto 6d.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 59,56 (s, 1H), 5,87-5,81 (m, 1H), 5,30-5,10 (m, 3H), 3,85-3,76 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 1H), 1,46 (s, 9H) 1,34 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
La cuarta etapa
Una solución del compuesto 6d (12,96 g, 60,77 mmoles) y el compuesto 4a (25,10 g, 151,93 mmoles) en 307 ml de tolueno se calentó a 135°C y luego se hizo reaccionar durante 24 horas. Una vez completada la reacción, se añadieron 300 mL de agua al sistema de reacción, luego se extrajo con EtOAc (300 mL x 4), la fase orgánica se lavó con salmuera saturada (300 mL x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, el producto en bruto obtenido se purificó mediante columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 100-0%) para dar el compuesto 6e.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,26-7,16 (m, 5H), 3,96-3,61 (m, 2H), 3,45-3,20 (m, 3H), 2,98-2,84 (m, 1H), 2,73-2,59 (m, 2H), 2,20-2,13 (m, 1H) 1,97-1,84 (m, 1H), 1,58-1,46 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,01-0,85 (m, 3H).
La quinta etapa
Bajo la protección de nitrógeno, se añadió paladio seco sobre carbono (1,00 g, 10%) a una solución del compuesto 6e (7,00 g, 22,12 mmoles) y Ac2O (4,52 g, 4,1 ml, 44,24 mmoles) en 100 ml de EtOAc. La mezcla de reacción se reemplazó con hidrógeno 3 veces. La mezcla de reacción obtenida se agitó para que reaccionara en atmósfera de hidrógeno (344,74 kPa (50 PSI)) a 50°C durante 10 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró y se concentró, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EtOAc = 100-0%) para dar el compuesto 6f.
Valor calculado de MS-ESI [M+H-100]+ 269, valor medido 269.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 54,03-4,01 (m, 2H), 3,59-3,50 (m, 2H), 3,48-3,35 (m, 2H), 2,94-2,93 (m, 1H), 2,09-2,02 (m, 4H), 1,80- ,70 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,28-1,12 (m, 3H).
La sexta etapa
A 0°C y bajo la protección de nitrógeno, se añadió gota a gota trifluoroacetato (36,87 g, 323,40 mmoles) a una solución del compuesto 6f (4,34 g, 16,17 mmoles) en 20 ml de diclorometano. La mezcla de reacción obtenida se agitó a 25°C durante 12 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró directamente, se añadieron lentamente 20 ml de solución acuosa saturada de carbonato de sodio al producto en bruto obtenido a 0°C, se extrajo con EtOAc (50 ml x 3), luego se lavó con salmuera saturada (20 ml x 3), la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar un producto en bruto del compuesto 6g.
Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 169, valor medido 169.
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 54,00-3,91 (m, 2H), 3,69-3,52 (m, 2H), 3,41-3,04 (m, 3H), 2,71-2,61 (m, 3H), 2,09-2,02 (m, 4H), 1,83 -1,76 (m, 1H).
La séptima etapa
El compuesto 6h se obtuvo de 6g (2,08 g, 12,37 mmoles) y el compuesto 3a (3,04 g, 12,37 mmoles) usando el método de síntesis en la séptima La cuarta etapa de la realización 1.
Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 378, valor medido 378.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 59,17 (s, 1H), 8,62-8,55 (m, 2H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,33­ 4,22 (m, 1H), 4,12-4,02 (m, 1H) 3,81-3,71 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,58-3,42 (m, 1H), 3,07-2,96 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,95-1,83 (m, 1H), 1,55-1,45 (m, 1H), 1,44-1,35 (m, 1H), 1,07 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
La octava etapa
Se añadieron 25 ml de ácido clorhídrico concentrado (12 M) a una solución del compuesto 6h (2,26 g, 5,99 mmoles) en el disolvente mixto de 12,5 mL de etanol y 25 mL de agua. La mezcla de reacción obtenida se hizo reaccionar a 100°C durante 24 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró para eliminar el etanol, luego el pH de la mezcla se ajustó a 7 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se precipitó un sólido, se filtró para dar un producto en bruto y luego se purificó con cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 6.
Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 336, valor medido 336.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 59,15 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,04-3,92 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,47 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 3,34-3,30 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,03-1,96 (m, 1H), 1,60-1,54 (m, 1H), 1,20 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
6-1 y 6-2
Figure imgf000018_0001
Condiciones de análisis SFC:
columna: Chiralpak AD-3 100 x 4,6 mm de D.I., 3 pm
fase móvil: A: CO2 B: metanol (0,05% DEA)
gradiente: B pasó del 5% al 40% en 4,5 min, luego se mantuvo al 40% durante 2,5 min, luego B se mantuvo al 5% durante 1 min, caudal: 2,8 ml/min, temperatura de la columna: 40°C.
tiempo de retención de 6-1 t = 3,818 min
1H RMN (400 MHz, CDCls) 59,13 (s, 1H), 8,81-8,80 (m, 1H), 8,56 (brs, 1H), 8,21-8,19 (m, 1H), 7,70 (brs, 1H), 4,01­ 4,00 (m, 1H), 3,77-3,75 (m, 1H), 3,46-3,45 (m, 1H), 3,31 (brs, 1H), 3,06 (brs, 1H), 2,86 (brs, 2H), 2,07 (brs, 1H), 1,57 (brs, 1H), 1,20-1,19 (m, 3H).
Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 336, valor medido 336.
tiempo de retención de 6-2 t = 4,111 min
1H RMN (400 MHz, CDCla) 59,13 (s, 1H), 8,81-8,80 (m, 1H), 8,55 (brs, 1H), 8,20-8,19 (m, 1H), 7,70 (brs, 1H), 4,01 (brs, 1H), 3,77 (brs, 1H), 3,46 (brs, 1H), 3,31 (brs, 1H), 3,06 (brs, 1H), 2,87 (brs, 2H), 2,07 (brs, 1H), 1,56 (brs, 1H), 1,19 (brs, 3H).
Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 336, valor medido 336.
Figure imgf000018_0002
La primera etapa
El compuesto 7 se obtuvo a partir del compuesto 6g (1,00 g, 5,94 mmoles) y el compuesto 1 i (1,73 g, 6,53 mmoles) mediante dos etapas de reacción usando la síntesis en la realización 6. Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 360, valor medido 360.1
1H RMN (400 MHz, CDCls) 59,35 (s, 1H), 8,71-8,69 (m, 1H), 8,56-8,50 (m, 2H), 8,20 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,88-3,87 (m, 1H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,42-3,40 (m, 1H), 3,18-3,17 (m, 1H), 2,82-2,73 (m, 3H), 1,90-1,86 (m, 1H), 1,43-1,41 (m, 1H), 1,22-1,21 (m, 3H).
7-1 y 7-2
Figure imgf000019_0001
columna: Chiralpak AD-3 100 x 4,6 mm de D.I., 3 um;
fase móvil: A: CO2 B: metanol (0,05% de DEA);
gradiente: B pasó del 5% al 40% en 5 min, luego se mantuvo al 40% durante 2,5 min, luego B se mantuvo al 5% durante 1 min;
caudal: 2,5 ml/min;
temperatura de la columna: 35°C.
tiempo de retención de 7-1 t = 4,062mins
1H RMN (400 MHz, CDCla) 59,27 (s, 1H), 8,63-8,61 (m, 1H), 8,49-8,42 (m, 2H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3,78-3,77 (m, 1H), 3,61-3,56 (m, 1H), 3,32-3,31 (m, 1H), 3,10-3,06 (m, 1H), 2,67-2,64 (m, 3H), 1,81-1,76 (m, 1H), 1,33-1,32 (m, 1H), 1,15-1,14 (m, 3H).
Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 318, valor medido 318.
tiempo de retención de 7-2 t = 4,303 min
1H RMN (400 MHz, CDCla) 59,27 (s, 1H), 8,63-8,61 (m, 1H), 8,49-8,42 (m, 2H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3,78-3,76 (m, 1H), 3,61-3,56 (m, 1H), 3,32-3,30 (m, 1H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,67-2,64 (m, 3H), 1,81-1,75 (m, 1H), 1,33-1,32 (m, 1H), 1,15-1,14 (m, 3H).
Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 318, valor medido 318.
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
La primera etapa
A 25°C, se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (84,9 g, 782,34 mmoles) a una solución de 8a (50,00 g, 561,23 mmoles) y bicarbonato de sodio (141,45 g, 1,68 moles) en el disolvente mixto de 250 ml de THF y 250 ml de agua. La mezcla de reacción obtenida se agitó para que reaccionara a 25°C durante 48 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró y se concentró para eliminar el THF, después de la concentración, se añadió agua (50 ml), luego se extrajo con metilo-ferc-butiléter (200 mL x 1). El pH de la fase acuosa se ajustó a 1, luego se extrajo con EtOAc (200 mL x 2), las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un producto en bruto del compuesto 8b.
1H RMN (400 MHz, CDCL) 55,19 (s, 1H), 4,43-4,38 (m, 1H), 4,16-4,12 (m, 2H), 1,47 (d, J= 7,6 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
La segunda etapa
A 0°C y bajo la protección de nitrógeno, se añadieron secuencialmente solución de anhídrido propanofosfónico (473,83 g, 744,6 mmoles, 50%) y diisopropiletilamina (128,31 g, 992,80 mmoles) a una solución del compuesto 8b (40,00 g, 248,20 mmoles) en 500 ml de EtOAc. La mezcla de reacción obtenida se agitó a 25°C durante 10 min, luego se añadió clorhidrato de W-metoximetilamina (26,63 g, 273,02 mmoles). La mezcla de reacción se agitó para que reaccionara a 25°C durante 16 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua (300 mL) a la mezcla de reacción, luego la mezcla se extrajo con EtOAc (200 mL x 2), las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc = 100-0%) para dar el compuesto 8c.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 55,43-5,42 (m, 1H), 4,73-4,69 (m, 1H), 4,08 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 1,32 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
La tercera etapa
A 0°C y bajo la protección de nitrógeno, se añadió por lotes hidrógeno de sodio (8,46 g, 211,54 mmoles, 60%) a una solución de 3-bromopropeno (31,99 g, 264,42 mmoles) en W,W-dimetilformamida (400 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y luego se añadió el compuesto 8c (36,00 g, 176,28 mmoles). La mezcla de reacción obtenida se continuó agitando y haciendo reaccionar a 20°C durante 5 horas. Una vez completada la reacción, se añadieron a la mezcla solución saturada de cloruro de amonio (300 mL) y agua (200 mL), luego se extrajo con EtOAc (400 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (400 mL x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc = 100-0%) para dar el compuesto 8d.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 55,83-5,77 (m, 1H), 5,26-5,01 (m, 3H), 4,11-4,07 (m, 2H), 3,97-3,90 (m, 2H), 3,73-3,66 (m, 3H), 3,17-2,95 (m, 3H), 1,36-1,29 (m, 3H), 1,24-1,19 (m, 3H).
La cuarta etapa
A -78°C y bajo la protección de nitrógeno, se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (81,9 mL, 1 M) a una solución del compuesto 8d (10,00 g, 40,93 mmoles) en 150 ml de THF. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó para que reaccionara a 20°C durante 3 horas. Una vez completada la reacción, se añadieron lentamente a la mezcla de reacción una solución saturada de tartrato de sodio y potasio (500 ml) y agua (200 ml), luego se extrajo con EtOAc (300 ml x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc = 100-0%) para dar el compuesto 8e.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 59,51 (s, 1H), 5,81-5,74 (m, 1H), 5,18-5,09 (m, 2H), 4,12-4,04 (m, 3H), 3,95-3,74 (m, 2H), 1,34-1,28 (m, 3H), 1,22-1,13 (m, 3H).
La quinta etapa
El compuesto 8f se obtuvo a partir del compuesto 8e (4,65 g, 25,11 mmoles) y el compuesto 4a (8,29 g, 50,21 mmoles) usando el método de síntesis en La tercera etapa de la realización 5.
Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 289, valor medido 289.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,21-7,13 (m, 5H), 4,06-4,01 (m, 2H), 3,81 (brs, 2H), 3,49-3,46 (m, 1H), 3,44-3,38 (m, 2H), 2,88 (s, 1H), 2,69 (brs, 2H), 2,17-2,11 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,55-1,43 (m, 1H), 1,19-1,15 (m, 3H), 1,02-0,95 (m, 3H).
La sexta etapa
Bajo la protección de nitrógeno, se añadió paladio húmedo sobre carbón (200 mg, 10%) a una solución del compuesto 8f (2,00 g, 6,94 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (3,03 g, 13,88 mmoles) en 150 ml de metanol. La mezcla de reacción obtenida se reemplazó con hidrógeno y luego en atmósfera de hidrógeno (344,74 kPa (50 PSI)) y se agitó para que reaccionara a 50°C durante 24 horas. Una vez completada la reacción, filtrada y concentrada, el producto en bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 100-0%) para dar el compuesto 8g.
1H RMN (400 MHz, CDCb) 54,15-4,09 (m, 3H), 3,86-5,75 (m, 1H), 3,60-3,55 (m, 2H), 3,36-3,34 (m, 2H), 3,02-2,91 (m, 1H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,73 (s, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,28-1,23 (m, 3H).
La séptima etapa
El compuesto 8g (250 mg, 0,84 mmoles) se disolvió en el disolvente mixto de etanol (4 ml) y agua (3 ml), luego se añadió hidróxido de potasio (1,50 g, 26,81 mmoles). La mezcla de reacción obtenida se agitó a 120°C durante 40 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró para eliminar el etanol, luego se añadió agua (5 mL), se extrajo con diclorometano (5 mL x 2), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 100-0%) para dar el compuesto 8h.1
1H RMN (400 MHz, CDCL) 53,86-3,57 (m, 2H), 3,28-3,23 (m, 1H), 3,07-3,10 (m, 2H), 2,77 (s, 1H), 2,60-2,55 (m, 1H), 1,83-2,75 (m, 2H), 1,65-1,53 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,20-1,13 (m, 3H).
La octava etapa
El compuesto 8j se obtuvo a partir del compuesto 8h (81 mg, 0,36 mmoles) y el compuesto 8i (200 mg, 0,72 mmoles) usando el método de síntesis en la séptima etapa de la realización 1.
Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 432, valor medido 432.
La novena etapa
A 20°C, se añadió gota a gota trifluoroacetato (2 ml) a una solución del compuesto 8j (109 mg, 0,25 mmoles) en 6 ml de diclorometano, la mezcla de reacción se continuó agitando durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró directamente, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto 8.
Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 332, valor medido 332.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 59,20 (s, 1H), 8,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,48 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,12-4,10 (m, 1H), 3,82-3,78 (m, 1H), 3,62-3,60 (m, 1H), 3,41-3,37 (m, 1H), 3,62-3,60 (m, 1H), 3,18 (brs, 1H), 3,08-3,05 (m, 5H), 2,09-2,04 (m, 1H), 1,80-1,79 (m, 1H), 1,34-1,32 (m, 3H).
Realización 9
Figure imgf000022_0001
La primera etapa
El compuesto 7a (80 mg, 0,22 mmoles) se disolvió en 1 ml de diclorometano, luego se añadió ácido mcloroperbenzoico (68 mg, 0,33 mmoles, 85%) a la mezcla de reacción a 0°C y bajo la protección de nitrógeno. La mezcla de reacción obtenida se agitó a 25°C durante 4 horas. Una vez completada la reacción, la reacción se inactivó añadiendo una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (20 mL) y una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (20 mL) a 0°C, se extrajo con EtOAc (50 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y luego se lavaron con salmuera saturada (20 mL x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron y luego se purificaron por cromatografía en capa fina (metanol/diclorometano=1:10) para dar el compuesto 9a.
Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 376, valor medido 376.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,82 (s, 1H), 8,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,31-4,29 (m, 1H), 3,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,71-3,66 (m, 1H), 3,35-3,33 (m, 1H), 3,30-3,26 (m, 1H), 3,04-3,03 (m, 2H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,76-1,70 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
La segunda etapa
El compuesto 9a (66 mg, 0,18 mmoles) se disolvió en 1 mL de anhídrido acético, bajo la protección de nitrógeno, la mezcla se agitó a 120°C durante 4 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró, luego se inactivó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (20 mL) a 0°C, luego se extrajo con EtOAc (50 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (20 mL x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en capa fina (metanol/diclorometano = 1:10) para dar el compuesto 9b.
Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 376, valor medido 376.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 4,32-4,31 (m, 1H), 3,97-3,95 (m, 1H), 3,71 -3,67 (m, 1H), 3,36-3,28 (m, 1H), 3,20-3,16 (m, 1H), 3,02­ 2,98 (m, 2H), 1,93-1,92 (m, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,74-1,70 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
La tercera etapa
El compuesto 9 se obtuvo a partir del compuesto 9b (53 mg, 0,14 mmoles) usando el método de síntesis en la octava etapa de la realización 6.
Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 334, valor medido 334.
1H RMN (400 MHz, CD3DO) 58,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,66 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 3,81 -3,79 (m, 1H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,50-3,39 (m, 1H), 3,11 -3,07 (m, 1H), 2,88-2,86 (m, 1H), 2,81-2,68 (m, 2H), 1,90-1,83 (m, 1H), 1,45 (brs, 1H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Figure imgf000023_0001
La primera etapa
El compuesto 10 se obtuvo mediante una reacción de tres etapas a partir del compuesto 6h usando el método de síntesis en la realización 9.
Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 352, valor medido 352.
1H RMN (400 MHz, CDaOD) 58,66-8,63 (m, 2H), 7,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,08-4,06 (m, 1H), 3,72-3,64 (m, 2H), 3,37-3,34 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 1H), 3,04-3,02 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 1H), 1,75-1,72 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Realización 11
Figure imgf000023_0002
La primera etapa
El compuesto 11a se obtuvo a partir del compuesto 1j usando el método de síntesis en La primera etapa de la realización 9.
La segunda etapa
Se añadió cloruro de benzoilo (25 mg, 0,18 mmoles) a una solución del compuesto 11a (40 mg, 0,09 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (6 mg, 0,02 mmoles) y acetato de sodio (22 mg, 0,27 mmoles) en una mezcla de disolventes de 3 ml de agua y 3 ml de diclorometano. La mezcla de reacción obtenida se hizo reaccionar a 20°C durante 1 hora. Una vez completada la reacción, se separó el líquido, mientras que la fase acuosa se extrajo con diclorometano (5 mL x 2), la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, luego el producto en bruto se purificó por cromatografía en capa fina (EtOAc) para dar el compuesto 11b.
La tercera etapa
El compuesto 11 se obtuvo a partir del compuesto 11b (15 mg, 0,03 mmoles) usando el método de síntesis en la octava etapa de realización 1.
Valor calculado de MS-ESI [M+H]+ 346, valor medido 346.
1H RMN (400 MHz, D2O) 58,54 (brd, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (brd, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,00-3,83 (m, 2H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,54-3,39 (m, 1H), 3,35-3,14 (m, 2H), 2,41 -2,28 (m, 1H), 2,08-1,93 (m, 1H), 1,36-1,24 (m, 1H), 1,13-0,99 (m, 1H), 0,84-0,72 (m, 1H), 0,65-0,53 (m, 1H).
Evaluación de la actividad inhibidora de la proteína quinasa ROCK in vitro
Objeto experimental: detección del valor inhibidor IC50 de la proteína quinasa ROCK de los compuestos.
Materiales experimentales:
Solución tampón de ensayo: Hepes 20 mM (pH 7,5), MgCl210 mM, EGTA 1 mM, Brij35 al 0,02%, BSA 0,02 mg/ml, NaaVO4 0,1 mM, DTT 2 mM, DMSO al 1%
Operación experimental:
Se añadió péptido sustrato de quinasa Long S6, sustrato de proteína quinasa ROCK, a la solución tampón recién preparada a una concentración de 20 pM. Luego se añadió proteína quinasa ROCK 1 nM y se agitó uniformemente. Se añadió una serie de diluciones de DMSO que contenían el compuesto de prueba o la referencia positiva (comenzando en 10 pM, dilución en serie de 3 veces) usando un Echo550. Después de pre-incubar a temperatura ambiente durante 20 minutos, se añadió 33 P-ATP (intensidad de radiación 10 pCi/pL) para iniciar la reacción y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante dos horas. Luego se filtró utilizando papel de intercambio iónico P81 (Whatman núm. 3698-915) y se lavó con ácido fosfórico al 0,75%. El método de unión al filtro se utilizó para detectar la intensidad de la radiación.
La actividad inhibidora de proteína quinasa del compuesto se expresó como la actividad de proteína quinasa residual de un sustrato relativamente en blanco (DMSO solo). Los valores y las curvas de CI50 se calcularon utilizando el paquete de software Prism (GraphPad Software, san Diego California, EE. UU.). Los resultados se muestran en la Tabla 1.
En este experimento, se utilizó Fasudil como referencia positiva.
Resultados experimentales:
Tabla 1: Resultados de la prueba de actividad inhibidora de la proteína quinasa 30*
Figure imgf000024_0001
Los resultados muestran que los compuestos de la presente descripción tienen una actividad inhibidora de proteína quinasa significativa e inesperada.
Evaluación de la farmacocinética en ratas
Objeto experimental
Como animales de ensayo se utilizaron ratas macho SD, después de una única administración se midieron las concentraciones en sangre de los compuestos y se evaluó el comportamiento farmacocinético.
Operación experimental
Seis ratas SD macho adultas sanas (de 7 a 10 semanas de edad, adquiridas de Shanghai Slack Experimental Animal Co., Ltd.) se dividieron aleatoriamente en dos grupos de tres animales cada uno, y a un grupo se le administró el compuesto de prueba por vía intravenosa a 2 mg/kg, al otro grupo se le administró por vía oral por sonda el compuesto de ensayo a 10 mg/kg. El vehículo en el grupo de administración intravenosa y el grupo de administración gástrica fue en ambos DMSO al 10% HP-p-CD al 18% solución salina fisiológica al 72%. Se recogieron muestras de sangre de los animales del grupo intravenoso a las 0,0833, 0,25, 0,5, 1,2, 4, 8 y 24 horas después de la administración, y se recogieron muestras de sangre de los animales del grupo de sonda a las 0,25, 0,5, 1,2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración. Se utilizó el método LCMS-MS para determinar la concentración de fármaco en plasma. Se utilizó el software farmacocinético WinNonlinTM versión 6.3 (Pharsight Mountain View, CA) para calcular los parámetros farmacocinéticos relevantes mediante el método trapezoidal logarítmico del modelo no compartimental.
Resultados experimentales
Los resultados de la prueba se muestran en la Tabla 2.
Tabla: Evaluación de la farmacocinética en ratas 20*534
Figure imgf000025_0001
Los resultados muestran que la vida media del compuesto de la presente descripción se aumentó en aproximadamente 3 veces y la tasa de aclaramiento se redujo significativamente, lo que prueba que la presente descripción tiene propiedades más superiores que la técnica anterior.
Farmacodinámica en ratas
Objeto experimental
Investigar el efecto del compuesto de prueba (Realización 6) sobre fibras pulmonares unilaterales en el pulmón izquierdo de ratas SD, con referencia a fasudil y los fármacos de tratamiento clínico pirfenidona y nintedanib, que emplean un mecanismo de acción similar.
Operación experimental
Las ratas SD macho se dividieron aleatoriamente en once grupos en función del peso corporal, a saber, el grupo de operación simulada, el grupo modelo, el grupo de 100 y 30 mg/kg/d-qd de nintedanib, el grupo de 50 y 15 mg/kg/d-bid de pirfenidona, el grupo de fasudil 25 mg/kg/d-qd, el grupo de compuesto de prueba (Realización 6) 1,3, 10 mg/kg/dbid y el grupo de compuesto de prueba (Realización 6) 3 mg/kg/d-qd. Los animales de cada grupo comenzaron a ser administrados por vía oral por sonda el 8° día de modelado durante un total de 14 días. Todos los animales fueron sacrificados al día siguiente después de la última administración, y se extrajo el pulmón izquierdo, y se infundió la misma cantidad de solución de formalina en los pulmones, se analizó la puntuación de fibrosis pulmonar mediante pesaje y patología pulmonar.
Resultados experimentales
La tinción tricrómica de Masson se utilizó para la evaluación patológica del área de la lesión por fibrosis pulmonar, la puntuación de la patología por fibrosis pulmonar y los parámetros del grado de fibrosis para las lesiones de fibrosis pulmonar del pulmón izquierdo. Los resultados de la puntuación Ashcraft de fibrosis pulmonar mostraron que los fármacos positivos nintedaniband pirfenidona mejoraron significativamente el grado de fibrosis pulmonar en comparación con el grupo modelo (p <0,05) (Figura 1), el compuesto de prueba (realización 6) se administró por vía oral dos veces al día en tres diferentes dosis durante 14 días consecutivos, mostrando una inhibición significativa de la fibrosis pulmonar, que fue significativamente diferente de la del grupo modelo (p <0,001) (Figura 1), pero no se observó una respuesta clara de eficacia dependiente de la dosis. El compuesto de prueba (realización 6) que se administró por vía oral una vez al día a 3 mg/kg también mostró un efecto significativo en la inhibición de la fibrosis pulmonar, que fue consistente con el efecto de la administración oral dos veces al día de la misma dosis, y no se observó una diferencia significativa (Figura 1). El compuesto de prueba fasudil se administró por vía oral una vez al día a 25 mg/kg durante 14 días consecutivos y logró el mismo efecto que el fármaco positivo en la inhibición de la fibrosis pulmonar (p <0,001) (Figura 1). El porcentaje de fibrosis pulmonar se calculó en base a la puntuación de Ashcraft, con una línea límite de la puntuación de 3, para la puntuación por debajo de 3 (incluido 3) o por encima de 4 (incluido 4), el resultado mostró que el 65% o más del área de la lesión tenía una puntuación de 4 o más de 4, después de la terapia con fármacos, más del 70% del área de la lesión de los animales en cada grupo de terapia con fármacos puntuaron por debajo de 3. Los resultados estadísticos mostraron que los fármacos positivos nintedanib y pirfenidona tenían diferencias significativas en comparación con el grupo modelo (p <0,001); el compuesto de prueba (Realización 6) tuvo una diferencia estadística significativa en comparación con el grupo modelo y los grupos de tratamiento con diferentes dosis, pero no se observó un efecto dependiente de la dosis significativo. (Figura 2).
Conclusión experimental: En el modelo de fibrosis pulmonar de rata inducida por bleomicina, el compuesto de prueba (Realización 6) se administró de forma continua durante dos semanas y mostró un efecto dependiente de la dosis en la inhibición de la fibrosis pulmonar, y fue efectivo a tan solo 1 mg/kg BID. El compuesto de prueba (Realización 6) podría lograr un efecto de mejora de la fibrosis pulmonar comparable al de nintedanib, pirfenidona y fasudil a dosis más bajas.
Experimento hERG
Las células que expresan de manera estable el canal de potasio hERG utilizadas en el experimento se derivaron de CHO-hERE de Aviva Biosciences, CHO-hERG se cultivó bajo 5% de CO2 a 37°C. Los experimentos hERGQPatchHTX se realizaron a temperatura ambiente. Se utilizó el software QPatch AssaySoftware 5.2 (Sophion Bioscience) para establecer protocolos de células completas, protocolos de estimulación de voltaje y protocolos de detección de compuestos. Primero, la estimulación con voltaje se repitió 30 veces, esta sección se usó como área de referencia para el análisis posterior, luego se añadieron 5 pl de líquido extracelular y se repitió tres veces. Las concentraciones de efecto de cada compuesto se añadieron una tras otra, repitiendo tres veces mediante la adición de un volumen de 5 pL. Las células se incubaron a cada concentración de prueba durante al menos 5 minutos. Durante todo el proceso de registro, cada indicador debe cumplir con los criterios de aceptación del análisis de datos, si el criterio no se cumple, la celda no se contará en el rango de análisis y el compuesto se probará nuevamente, el proceso de registro anterior es operado automáticamente por Software de análisis Qpatch. Cada compuesto se probó a una concentración de 0,24 pM, 1,20 pM, 6,00 pM y 30,00 pM, cada concentración se repitió para al menos dos células. En cada registro de corriente completo, en base al porcentaje de pico de corriente en el grupo de control negativo, se puede calcular el porcentaje de inhibición de la concentración del efecto de cada compuesto. La ecuación griega estándar se usa para ajustar la curva dosis-respuesta, y la ecuación específica es la siguiente:
Figure imgf000026_0001
C es la concentración de prueba del compuesto, n es la pendiente.
Los cálculos de la tasa de inhibición y el ajuste de la curva se completaron con el software de análisis Qpatch, si la tasa de inhibición supera la inhibición media en la concentración más baja o la tasa de inhibición no alcanza la inhibición media en la concentración más alta, entonces el IC50 correspondiente del compuesto es menor que la concentración más baja o el valor IC50 es mayor que la concentración más alta.
Resultados experimentales
Los resultados de la actividad inhibidora de hERG de los compuestos de las Realizaciones se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3: Evaluación de la actividad inhibidora de hERG
Figure imgf000026_0002
Los resultados muestran que los compuestos de la presente descripción tienen un riesgo potencial menor de hERG que la técnica anterior.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un tautómero del mismo:
Figure imgf000027_0001
T1, T2 se seleccionan independientemente de: NH y CH2;
R1, R3 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, o alquilo C1-3, en el que el alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido por R, y el número de R es 1, 2 o 3;
R2 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH o NH2;
R4 se selecciona de alquilo C1-3 que está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
alternativamente, R3 y R4 están unidos entre sí para formar un anillo de 3 a 6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
cada uno de R se selecciona de: F, Cl, Br, I, OH y NH2.
2. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el tautómero del mismo según se define en la reivindicación 1, en el que el R1, el R3 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 o CH3.
3. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el tautómero del mismo según se define en la reivindicación 1, en el que el R4 se selecciona de: CH3.
4. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el tautómero del mismo según se define en la reivindicación 1, en el que la unidad estructural
Figure imgf000027_0002
se selecciona de:
o
Figure imgf000027_0003
5. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el tautómero del mismo según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la unidad estructural
Figure imgf000027_0004
se selecciona de:
Figure imgf000028_0001
6. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el tautómero del mismo según se define en la reivindicación 1, en el que el R3 y el R4 están unidos entre sí para formar un anillo de 3 miembros que está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.
7. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el tautómero del mismo según se define en la reivindicación 4 o 6, en el que la unidad estructural
Figure imgf000028_0002
se selecciona de:
Figure imgf000028_0003
8. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el tautómero del mismo según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que se selecciona de:
Figure imgf000028_0004
en el que, R1-R4 son según se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1-3.
9. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un tautómero del mismo según se define en la reivindicación 1, que se selecciona de:
Figure imgf000029_0001
10. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el tautómero del mismo según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-9 como un ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el tautómero del mismo según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para el uso en el tratamiento de trastornos relacionados causados por vasoconstricción.
12. La composición según se define en la reivindicación 10 para el uso en el tratamiento de trastornos relacionados causados por vasoconstricción.
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