KR20200058483A - 티에노디아제핀 유도체 및 그의 적용 - Google Patents

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KR20200058483A
KR20200058483A KR1020207011709A KR20207011709A KR20200058483A KR 20200058483 A KR20200058483 A KR 20200058483A KR 1020207011709 A KR1020207011709 A KR 1020207011709A KR 20207011709 A KR20207011709 A KR 20207011709A KR 20200058483 A KR20200058483 A KR 20200058483A
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Abstract

본 발명은 티에노디아제핀 유도체류와 브로모도메인 및 외부 말단(BET) 브로모도메인 억제제와 관련된 질환의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 이의 적용에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 일반식(I) 및 (II)로 표시되는 화합물뿐 아니라, 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00486

Description

티에노디아제핀 유도체 및 그의 적용
본 출원은 2017년 9월 22일자로 출원된 중국 출원 CN201710867197.2의 우선권을 주장한다.
본 발명은 티에노디아제핀 유도체류 및 BET 브로모도메인(Bromodomain) 억제제와 관련된 질환의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 그의 적용에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 일반식(I) 및 (II)로 표시되는 화합물뿐 아니라, 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
히스톤 리신 아세틸화에 대한 인식은 히스톤 아세틸화가 관여하는 후성 유전적 조절의 핵심 단계이다. 아세틸화된 히스톤 리신은 브로모도메인(BRDs) 영역에 의해 특이적으로 인식될 수 있고, 이에 의해 특정 영역으로의 염색질 조절 인자를 모아 유전자 발현 조절을 조정한다. 브로모도메인 및 외부 말단(BET) 단백질 패밀리에 작용하는 BRD 도메인은 주요 종양 유전자 c-MYC 및 항 아포토시스 단백질(anti-apoptotic proteins)의 발현을 조절할 수 있다. BET 브로모도메인 단백질을 표적으로하는 특정 억제제의 연구는 후성 유전적 조절 메카니즘을 표적으로 하는 항암 및 항염증 약물 연구에서 주목받고 있다. BET 브로모도메인 패밀리는 탠덤 브로모 도메인을 갖는 4개의 단백질: BRD2, BRD3, BRD4, 및 BRDT를 포함한다.
본 발명은 일반식(I) 또는 (II)로 표시되는 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
Figure pct00002
상기 식에서,
T는 CH 및 N으로 이루어진 군 중에서 선택되며,
R1은 1, 2 또는 3개의 R 그룹(들)로 임의로 치환되는, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로 이루어진 군 중에서 선택되고,
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 CN으로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R 그룹(들)로 임의로 치환되는, C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되며,
R5는 H이거나, 1, 2 또는 3개의 R 그룹(들)로 임의로 치환되는 C1-3알킬이고,
R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 CN으로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R 그룹(들)로 임의로 치환되는, C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R6 그룹이 이에 결합된 탄소 원자와 함께 -C(=O)를 형성하며,
환 A는 C3-7사이클로알킬, 5-12원 헤테로사이클로알킬 및 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고,
환 B는 4-7원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택되며,
구조 단위
Figure pct00003
는
Figure pct00004
,
Figure pct00005
, 및
Figure pct00006
로 이루어진 군 중에서 선택되지 않고,
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어지 군 중에서 선택되며,
R은 F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 CN으로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R' 그룹(들)로 임의로 치환되는, C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고,
R'는 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN 및 Me로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되며,
"*" 표시의 탄소 원자는 키랄 탄소 원자이며, 이는 단일 (R) 또는 (S) 거울상 이성체의 형태로, 또는 2개의 거울상 이성체 중 하나가 풍부한 형태로 존재하고,
C1-6헤테로알킬, 5-12원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬에서 "헤테로"라는 용어는 N, -O-, -S-, -NH-, -C(=O)NH-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(=O)2-, -S(=O)-, 및 -C(=O)S-로 이루어진 군 중에서 선택되며,
상기 헤테로 원자 또는 헤테로 원자 그룹의 수는 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 언급한 R은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, 및 CN으로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R' 그룹(들)로 임의로 치환되는, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로 이루어진 군 중에서 선택되고, 다른 변수들은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 언급한 R은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, 및 CN으로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R' 그룹(들)로 임의로 치환되는, Me, Et, 및
Figure pct00007
로 이루어진 군 중에서 선택되고, 다른 변수들은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 언급한 R은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, CF3, Et 및
Figure pct00008
로 이루어진 군 중에서 선택되고, 다른 변수들은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 언급한 R1은 1, 2 또는 3개의 R 그룹(들)로 임의로 치환되는, Me, Et, 및
Figure pct00009
로 이루어진 군 중에서 선택되고, 다른 변수들은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 언급한 R1은 Me, Et, CF3 및
Figure pct00010
로 이루어진 군 중에서 선택되고, 다른 변수들은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 언급한 R2, R3, 및 R4는 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 CN으로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R 그룹(들)로 임의로 치환되는, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되고, 다른 변수들은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 언급한 R2, R3, 및 R4는 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, 및
Figure pct00011
로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되고, 다른 변수들은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 언급한 R5는 H 및 Me로 이루어진 군 중에서 선택되고, 다른 변수들은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 언급한 R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 CN으로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R 그룹(들)로 임의로 치환되는, C1-3알킬 및 C1-3헤테로알킬로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되고, 다른 변수들은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 언급한 R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 CN으로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R 그룹(들)로 임의로 치환되는, Me, Et,
Figure pct00012
및
Figure pct00013
로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되고, 다른 변수들은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 언급한 R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
, 및
Figure pct00016
로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되며, 다른 변수들은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 언급한 환 A는 C4-6사이클로알킬, 피롤리딘-2-오닐, 피리미딘-4(3H)-오닐, 5-아자스피로[2.4]헵탄-4-오닐, 4-아자스피로[2.4]헵탄-5-오닐, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥사이드 그룹, 테트라히드로티오펜-1-옥사이드 그룹, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 디히드로티오펜-2(3H)-오닐, 2-옥사스피로[3.4]옥틸, 디히드로푸란-2(3H)-오닐, 1,4,7,10-테트라옥사사이클로도데실, 1,2,5-옥사디아졸릴, 7-옥사비사이클로-[2.2.1]헵탄, 피롤리딘-2,5-디온, 5,5-디메틸-디히드로푸란-2(3H)-오닐로 이루어진 군 중에서 선택되고, 다른 변수들은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 언급한 구조 단위
Figure pct00017
는
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
, 및
Figure pct00036
로 이루어진 군 중에서 선택되고, 다른 변수들은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 언급한 구조 단위
Figure pct00037
는
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
, 및
Figure pct00060
로 이루어진 군 중에서 선택되고, 다른 변수들은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 언급한 구조 단위
Figure pct00061
는
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
, 및
Figure pct00090
로 이루어진 군 중에서 선택되고, 다른 변수들은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 언급한 구조 단위
Figure pct00091
는
Figure pct00092
및
Figure pct00093
로 이루어진 군 중에서 선택되고, 다른 변수들은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 상기 언급한 변수들의 임의 조합에서 유래된 일부 실시형태를 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 이는 상기 언급한 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 관련이 있으며, 이는 하기 군 중에서 선택된다:
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
, 및
Figure pct00104
상기 식 중에서,
T1은 -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R6)-, -O-, -C(R6)(R6)-, 및
Figure pct00105
로 이루어진 군 중에서 선택되며,
T2는 -NH-, -O-, 및 -S-로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되고,
R1-R6은 본 발명에서 정의된 바와 같으며,
"*" 표시의 탄소 원자는 키랄 탄소 원자이고, 단일 (R) 또는 (S) 거울상 이성체의 형태로, 또는 2개의 거울상 이성체 중 하나가 풍부한 형태로 존재한다.
본 발명은 또한 하기 군 중에서 선택되는 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
및
Figure pct00137
.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 이는 하기 군 중에서 선택되는 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 관련이 있다:
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 치료 유효량의 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 BET 브로모도메인 억제제 관련 약물의 제조에 있어서 상기 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 상기 조성물의 사용을 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 BET 브로모도메인 억제제 관련 약물은 항종양 약물이다.
정의 및 설명
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 다음 용어 및 문구는 하기 의미를 갖는 것으로 의도된다. 특정 용어나 문구는 특별한 정의 없이 불확실하거나 불명확한 것으로 간주되어서는 안되며, 일반적인 의미로 이해되어야 한다. 본 명세서에서 상품명이 나타나는 경우, 이는 그의 해당하는 시판 제품 또는 그의 활성 성분을 언급하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 사용된 "약학적으로 허용되는"이란 용어는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 화합물, 재료, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본 발명에서 발견되는 특정 치환체를 갖는 화합물 및 비교적 비독성 산 또는 염기로부터 제조된 본 발명 화합물의 염을 말한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 작용기를 함유하는 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매 중의 그러한 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 염기를 접촉시킴으로써 염기 부가염을 수득할 수 있다. 상기 약학적으로 허용되는 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매 중의 그러한 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 산을 접촉시킴으로써 산 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가염의 예에는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 탄산수소(hydrocarbonate), 인산, 1가 인산, 2가 인산, 황산, 황산수소(hydrosulfate), 요오드화수소산, 아인산 등을 포함한 무기산의 염; 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등을 포함한 유기산의 염; 아미노산(예를 들면, 아르기닌)의 염; 및 글루쿠론산과 같은 유기산의 염이 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 염기성 및 산성 작용 부위를 모두 함유하므로, 그의 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 산 그룹 또는 염기 그룹을 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물을 유리 산 또는 염기의 형태로 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물 중에서 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명의 화합물은 특정 기하 또는 입체 이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성체, (-)- 및 (+)-쌍의 거울상 이성체, (R)- 및 (S)-거울상 이성체, 부분 입체 이성체, (D)-이성체, (L)-이성체, 이의 라세미 혼합물, 및 이의 다른 혼합물, 예를 들면, 거울상 이성체 또는 부분 입체 이성체-풍부한 혼합물(이들은 모두 본 발명의 범위에 속한다)을 포함하여, 그러한 화합물을 모두 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬 그룹과 같은 치환기에 존재할 수도 있다. 이들 이성체 및 그들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "거울상 이성체" 또는 "광학 이성체"는 서로 거울상 관계의 입체 이성체를 말한다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "시스-트랜스 이성체" 또는 "기하 이성체"는 환 형성 탄소 원자의 이중 결합 또는 단일 결합이 자유롭게 회전할 수 없기 때문에 발생한다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "부분 입체 이성체"는 각각의 분자가 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 분자가 서로 거울상이 아닌 관계에 있는 입체 이성체를 말한다.
달리 언급되지 않는 한, "(D)" 또는 "(+)"는 우선광성을 의미하고, "(L)" 또는 "(-)"는 좌선광성을 의미하며, "(DL)" 또는 "(±)"는 라세미체를 의미한다.
달리 언급되지 않는 한, 스테레오 중심의 절대 배위는 쐐기형 실선 결합(
Figure pct00144
) 및 쐐기형 파선 결합(
Figure pct00145
)으로 표현되고, 스테레오 중심의 상대 배위는 직선형 실선 결합(
Figure pct00146
) 및 직선형 파선 결합(
Figure pct00147
)으로 표현되며, 쐐기형 실선 결합(
Figure pct00148
) 및/또는 쐐기형 파선 결합(
Figure pct00149
)은 물결선(
Figure pct00150
)으로 표현되거나, 또는 직선형 실선 결합(
Figure pct00151
) 및/또는 직선형 파선 결합(
Figure pct00152
)은 물결선(
Figure pct00153
)으로 표현된다.
본 발명의 화합물은 특정 형태로 존재할 수도 있다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "호변이성체" 또는 "호변이성체 형태"는 실온에서 상이한 작용기를 갖는 이성체가 동적 평형 상태에 있으며, 서로 신속하게 전환될 수 있는 것을 의미한다. 호변이성체가 가능한 경우(예를 들어, 용액에서), 상기 호변이성체의 화학 평형에 도달할 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변이성체(양성자성 호변이성체로도 알려짐)는 케토-엔올 이성체화 및 이민-엔아민 이성체화와 같은 양성자 이동을 통한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변이성체는 상호 전환을 위한 일부 결합 전자의 재조합을 포함한다. 그 중에서도, 케토-엔올 호변이성체의 특정 예는 펜탄-2,4-디온 및 4-히드록시펜트-3-엔-2-온의 2개의 호변이성체간의 상호 전환이다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "이성체가 풍부한(enriched in an isomer)", "이성체적으로 풍부한(isomerically enriched)", "거울상 이성체가 풍부한(enriched in an enantiomer)" 또는 "거울상 이성체적으로 풍부한(enantiomerically enriched)"은 이성체 또는 거울상 이성체의 함량이 100% 미만이고, 이성체 또는 거울상 이성체의 함량이 60% 이상, 또는 70% 이상, 또는 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상, 또는 96% 이상, 또는 97% 이상, 또는 98% 이상, 또는 99% 이상, 또는 99.5% 이상, 또는 99.6% 이상, 또는 99.7% 이상, 또는 99.8% 이상, 또는 99.9% 이상인 것을 의미한다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "이성체 과량" 또는 "거울상 이성체 과량"은 2개의 이성체 또는 거울상 이성체의 상대적인 백분율간의 차이를 가리킨다. 예를 들어, 하나의 이성체 또는 거울상 이성체의 함량이 90%이고, 다른 이성체 또는 거울상 이성체의 함량이 10%일 경우, 이성체 또는 거울상 이성체 과량(ee value)은 80%이다.
광학 활성 (R)- 및 (S)-이성체뿐만 아니라, D 및 L 이성체는 키랄 합성, 키랄 시약 또는 다른 통상적인 기법으로 제조될 수 있다. 본 발명 화합물의 거울상 이성체가 요망될 경우, 키랄 보조제를 사용한 비대칭 합성 또는 유도체화에 의해 제조할 수 있으며, 여기에서 생성된 부분 입체 이성체 혼합물을 분리하고, 보조 그룹을 분할하여 순수한 원하는 거울상 이성체가 제공된다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기(예를 들면, 아미노기) 또는 산성 작용기(예를 들면, 카르복실기)를 함유할 경우, 적절한 광학 활성 산 또는 염기로 부분 입체 이성체 염을 형성한 다음, 본 분야에 잘 알려진 통상의 방법으로 부분 입체 이성체 분해를 수행한 후, 순수한 거울상 이성체가 회수되어 수득된다. 또한, 거울상 이성체 및 부분 입체 이성체의 분리는 일반적으로 키랄 정지 상을 사용하고, 임의로 화학적 유도체화(예를 들면, 아민으로부터 카바메이트의 생성)와 조합된 크로마토그래피를 사용하여 달성된다. 본 발명의 화합물은 그 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자 상에 비정상적인 비율로 원자 동위 원소를 함유할 수도 있다. 예를 들어, 화합물은 삼중 수소(3H), 요오드-125(125I), 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위 원소로 표지될 수 있다. 또한, 예를 들어, 수소는 중수소로 대체되어 중수소화된 약물을 형성할 수 있고, 중수소와 탄소간에 형성된 결합은 일반적인 수소와 탄소간에 형성된 결합보다 강하다. 중수소화되지 않은 약물과 비교하여, 중수소화된 약물은 부작용 감소, 약물 안정성 증가, 치료 효과 향상, 및 약물의 생물학적 반감기 연장과 같은 이점을 갖는다. 방사성 여부에 관계 없이, 본 발명 화합물의 모든 동위 원소 조성의 변형은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 유효량의 본 발명의 활성 물질을 전달할 수 있으며, 그 활성 물질의 생물학적 활성을 방해하지 않고, 호스트 또는 환자에 대한 독성 부작용이 없는 임의의 작용제(agent) 또는 담체 매질을 말한다. 대표적인 담체로는 물, 오일, 식물 및 광물, 크림 매트릭스 로션 매트릭스, 연고 매트릭스 등이 포함된다. 이들 매트릭스는 현탁제, 증점제, 피부 투과 향상제 등을 포함한다. 이들의 제제는 미용 분야 또는 국소 제약 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다.
"임의의" 또는 "임의로"는 발생할 수 있지만 그럴 필요가 없는 후술하는 이벤트 또는 조건을 지칭하며, 이 설명은 이벤트 또는 조건이 발생하는 상황 및 이벤트 또는 조건이 발생하지 않는 상황을 포함한다.
용어 "치환된"은 특정 원자의 원자가가 정상이고 치환된 화합물이 안정한 한, 중수소 및 수소 변이체를 포함할 수 있는 치환기로 특정 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 것을 말한다. 치환기가 산소(=O)일 경우, 2개의 수소 원자가 치환되는 것을 의미한다. 방향족 그룹에서는 산소 치환이 일어나지 않는다. 용어 "임의로 치환된"은 치환될 수도 있거나 치환되지 않을 수도 있음을 의미하며, 달리 특정되지 않는 한, 치환기의 종류 및 수는 화학적으로 달성 가능한 것에 기초하여 임의적일 수 있다.
임의의 변수(R과 같은)가 화합물의 조성 또는 구조에서 2회 이상 나타날 때, 그의 정의는 각각의 경우에 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 그룹이 0 내지 2개의 R 치환기로 치환되는 경우, 그 그룹은 최대 2개의 R 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 각 치환기마다, R은 독립적인 선택을 갖는다. 또한, 치환기 및/또는 그의 변이체의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
-(CRR)O-과 같이 연결 그룹의 수가 0이면, 연결 그룹이 단일 결합임을 의미한다.
변수들 중 하나가 단일 결합으로부터 선택될 때, 그에 연결된 2개의 그룹은 직접 연결된다. 예를 들어, L이 A-L-Z에서 단일 결합을 나타내는 경우, 그 구조는 실제로 A-Z이다.
치환기가 비어있는 경우, 치환기가 존재하지 않음을 나타낸다. 예를 들어, A-X 중의 X가 비어있는 경우, 그 구조가 실제로 A임을 나타낸다. 치환기가 환 상에 하나 이상의 원자에 부착될 수 있을 경우, 이 치환기는 환 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 예를 들어, 구조 단위
Figure pct00154
또는
Figure pct00155
는 R 치환기로의 치환은 사이클로헥실 또는 사이클로헥사디엔의 임의의 위치에 나타날 수 있음을 나타낸다. 열거된 치환기에서 원자가 치환될 그룹에 부착될 것인지를 나타내지 않을 경우에, 이 치환기는 그의 임의의 원자를 통해 부착될 수 있다. 예를 들어, 치환기로서 피리딜 그룹은 피리딘환 상의 어느 탄소 원자를 통해 치환될 그룹에 부착될 수 있다. 열거된 연결 그룹의 연결 방향을 나타내지 않을 경우에, 그의 연결 방향은 임의적이다. 예를 들어,
Figure pct00156
에서, 연결 그룹 L이 -M-W-이고, 이때, -M-W-는 좌측에서 우측으로 판독 순서와 같은 방향으로 환 A와 환 B를 연결하여
Figure pct00157
를 형성하거나, 좌측에서 우측으로 판독 순서와 반대 방향으로 환 A 와 환 B를 연결하여
Figure pct00158
를 형성할 수 있다. 연결 그룹, 치환기 및/또는 그의 변형체의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
달리 명시되지 않는 한, "환"은 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다. 소위 환은 단일 환, 연결된 환, 스피로환, 융합된 환 또는 가교된 환을 포함한다. 환 상의 원자 수는 일반적으로 환의 구성원 수로서 정의된다. 예를 들어, "5-7원 환"은 환으로 배열된 5-7 원자를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 환은 임의로 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유한다. 따라서, 5-7원 환"은 예를 들어, 페닐, 피리디닐 및 피페리디닐을 포함하고; 한편, 용어 "5-7원 헤테로사이클로알킬 환"은 피리딜 및 피페리딜을 포함하나, 페닐은 포함하지 않는다. 용어 "환"은 또한 적어도 하나의 환을 함유하는 환 시스템을 포함하며, 이들 각각의 "환"은 독립적으로 상기 정의를 만족시킨다.
달리 명시하지 않는 한, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 포화, 부분적으로 불포화 또는 불포화(방향족)될 수 있고, 탄소 원자와 N, O, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환 헤테로 원자를 함유하는 안정한 헤테로 원자 또는 헤테로 그룹 함유 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환을 의미하고, 여기에서 상기 헤테로사이클 중 어느 것이라도 벤젠환에 융합되어 비사이클릭 환을 형성할 수 있다. 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있다(즉, NO 및 S(O)p, 여기에서 p는 1 또는 2임). 질소 원자는 치환되거나 비치환될 수 있다(즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 본 명세서에 정의된 다른 치환기임). 헤테로사이클은 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자의 측쇄 그룹에 부착되어 안정한 구조를 형성할 수 있다. 생성된 화합물이 안정한 경우, 본 명세서에 기재된 헤테로사이클은 탄소 또는 질소 위치에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 중의 질소 원자는 임의로 4급화된다. 바람직한 실시 형태는 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과할 경우, 이들 헤테로 원자는 서로 인접하지 않는 것이다. 다른 바람직한 실시 형태는 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하지 않는 것이다. 본 명세서에 사용된 용어 "방향족 헤테로사이클릭 그룹" 또는 "헤테로아릴"은 탄소 원자와 N, O, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 환 헤테로 원자를 함유하는, 안정한 5, 6, 7원의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 또는 7,8,9 또는 10원의 비사이클릭 헤테로사이클릭 방향족 환을 의미한다. 질소 원자는 치환되거나 비치환될 수 있다(즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 본 명세서에서 정의된 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있다(즉, NO 및 S(O)p, 여기서 p는 1 또는 2임). 방향족 헤테로사이클 상의 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하지 않는다는 점에 주목할만 하다. 가교된 환은 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교된 환은 하나 이상의 원자(즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비 인접 탄소 또는 질소 원자를 연결할 때 형성된다. 바람직한 가교된 환은 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자, 및 1개의 탄소-질소 그룹을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 가교(bridge)는 항상 단일 환을 트리사이클릭 환으로 전환한다는 점에 주목할 가치가 있다. 가교된 환에 있어서, 환 상의 치환기는 또한 가교(bridge) 상에 나타날 수도 있다.
헤테로사이클 화합물의 예에는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 머캅토 벤조푸라닐, 머캅토 벤조페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로멘, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로-이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 히드록시인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나진, 페노티아진, 벤조크산티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피레리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 피페리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디노-옥사졸, 피리디노-이미다졸, 피리디노-티아졸, 피리디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴티에닐, 티에노-옥사졸릴, 티에노-티아졸릴, 티에노-이미다졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 및 크산테닐이 포함되며, 이에 한정되지 않는다. 또한, 융합 환 화합물 및 스피로환 화합물이 포함된다.
달리 명시하지 않는 한, 용어 "히드로카르빌" 또는 그의 종속 개념(예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 등)은 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 선형, 측쇄, 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼 또는 임의의 그의 조합을 가리킨다. 이들은 완전 포화(예를 들어, 알킬), 단일- 또는 다중 불포화(예를 들어, 알케닐, 알키닐 및 아릴)될 수 있으며, 일- 또는 다-치환될 수 있고, 1가(예, 메틸), 2가(예, 메틸렌), 또는 다가(예, 메티닐)일 수 있고, 또한 2가 또는 다가 그룹을 포함할 수 있으며, 특정 개수의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, C1-C12는 1 내지 12개의 탄소 원자를 나타내고, C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12 중에서 선택되고, C3-12는 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12 중에서 선택됨). 용어 "히드로카르빌"은 지방족 히드로카르빌 및 방향족 히드로카르빌을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 지방족 히드로카르빌은 선형 및 사이클릭 히드로카르빌을 포함하며, 구체적으로는 알킬, 알케닐 및 알키닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 방향족 히드로카르빌은 페닐, 나프탈레닐 등과 같은 6-12원 방향족 히드로카르빌을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시 형태에 있어서, 용어 "히드로카르빌"은 완전히 포화되거나, 일- 또는 다중-불포화될 수 있고, 2가 또는 다가 그룹을 포함할 수 있는 선형 또는 분지형 그룹 또는 그의 조합을 말한다. 포화 히드로카르빌 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 이소부틸, 사이클로헥실, (사이클로헥실)메틸, 사이클로프로필메틸, 및 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 및 유사한 그룹의 동족체 또는 이성체가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 불포화 히드로카르빌은 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 가지며, 그의 예로는 에테닐, 2-프로페닐, 부테닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 더 높은 동족체 및 이성체가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로히드로카르빌" 또는 그의 종속 개념(예를 들어, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴 등)은 그 자체로 또는 다른 용어의 조합으로 특정 개수의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어지는, 안정한 선형, 분지형 또는 사이클릭 탄화수소 그룹 또는 그의 임의의 조합을 말한다. 일부 실시 형태에 있어서, 용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어의 조합으로, 특정 개수의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어지는 안정한 선형 또는 분지형 탄화수소 그룹 또는 그의 임의의 조합을 가리킨다. 특정 실시 형태에 있어서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S 중에서 선택되고, 여기에서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자는 임의로 4급화된다. 헤테로 원자 또는 헤테로 그룹은 히드로카르빌이 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 포함하여, 헤테로히드로카르빌의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다. 그러나 용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 O가 S로 대체된 알콕시)는 관용적 표현에 속하며, 산소 원자, 아미노 그룹 또는 황 원자 각각을 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 알킬 그룹을 말한다. 그 예로는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, -CH2-NH-OCH3와 같이, 2개 이하의 헤테로 원자가 연속될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "사이클로히드로카르빌", "헤테로사이클로히드로카르빌" 또는 그의 종속 개념(예를 들면, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클로알키닐 등)은 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 환화된 "히드로카르빌" 및 "헤테로히드로카르빌" 각각을 지칭한다. 또한, 헤테로히드로카르빌 또는 헤테로사이클로히드로카르빌(예, 헤테로알킬 및 헤테로사이클로알킬)의 경우, 헤테로 원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지 위치에 부착되는 위치를 점유할 수 있다. 사이클로히드로카르빌의 예로는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클로알킬의 비제한적인 예로는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리디닐), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란 인돌-3-일, 테트라히드로-티오펜-2-일, 테트라히드로-티오펜-3-일, 1-피페라지닐 및 2-피페라지닐이 포함된다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄 포화 히드로카르빌을 지칭하며, 이는 일 치환(예, -CH2F) 또는 다 치환(예, -CF3)될 수 있고, 1가(예, 메틸), 2가(예, 메틸렌) 또는 다가(예, 메테닐)일 수 있다. 알킬의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(n-프로필 및 이소프로필과 같은), 부틸(n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸과 같은), 펜틸(n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸과 같은) 등이 포함된다.
달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킬은 임의의 안정한 사이클릭 또는 폴리사이클릭 히드로카르빌을 포함하고, 이의 임의의 탄소 원자는 포화되고, 일 치환 또는 다 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 사이클로알킬의 예에는 사이클로프로필, 노르보나닐, [2.2.2]비사이클로옥탄, [4.4.0]비사이클로데칸 등이 포함되며, 이에 한정되지 않는다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 자체 또는 다른 치환기의 일부로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 지칭한다. 또한, 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 할로알킬의 예에는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 및 펜타클로로에틸이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
"알콕시"는 산소 가교에 의해 부착된 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 임의의 알킬을 나타낸다. 달리 언급되지 않는 한, C1-6알콕시는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알콕시를 포함한다. 알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시 및 S-펜톡시가 포함되며, 이에 제한되지 않는다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "아릴"은 다중 포화 방향족 탄화수소 치환체를 말하며, 이는 일- 또는 다-치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있으며, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들면, 1 내지 3개의 환을 함유, 여기에서 적어도 하나의 환은 방향족임)일 수 있고, 함께 융합되거나 공유 결합될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 아릴 그룹(또는 환)을 말한다. 예시적인 예에 있어서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S로 이루어진 군 중에서 선택되며, 여기에서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자는 임의로 4급화된다. 헤테로아릴은 헤테로 원자를 통해 그 분자의 나머지 부분에 결합될 수도 있다. 아릴 또는 헤테로아릴의 비제한 예로는 페닐, 나프틸, 비페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 페닐-옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미딜, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 벤즈이미다조일, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀릴, 1- 나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다조일, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴이 포함된다. 상기 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템의 임의의 치환체는 후술하는 허용 가능한 치환체로 이루어지는 군 중에서 선택된다.
달리 명시되지 않는 한, 다른 용어(아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬과 같은)와 결합될 경우, 아릴은 상기 정의한 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴을 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬"은 탄소 원자(예, 메틸렌)가 산소와 같은 원자로 대체된 알킬, 예를 들어, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸-3-(1-나프틸옥시)프로필 등을 비롯하여, 아릴이 알킬에 결합된 그룹(예, 벤질, 페닐에틸, 피리딜메틸 등)을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "이탈기(leaving group)"는 치환 반응(예를 들면, 친핵성 치환 반응)을 통해 다른 작용기 또는 원자로 대체될 수 있는 작용기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기에는 트리플레이트; 염소, 브롬, 및 요오드; 메실레이트, 토실레이트, p-브로모벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등과 같은 술포네이트 그룹; 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등과 같은 아실옥시가 포함된다.
용어 "보호기(protecting group)"로는 "아미노 보호기", "히드록시 보호기" 또는 "머캅토 보호기"가 포함되며, 이에 제한되지 않는다. 용어 "아미노 보호기"는 아미노의 질소 위치 상에서 부반응을 차단하기에 적합한 보호기를 말한다. 대표적인 아미노 보호기로는 포르밀; 아실, 예를 들면, 알카노일(예, 아세틸, 트르클로로아세틸 또는 트리플루오로아세틸); 알콕시카르보닐, 예를 들면, tert-부톡시카르보닐(Boc); 아릴메톡시카르보닐, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc); 아릴메틸, 예를 들면, 벤질(Bn), 트리틸(Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸; 실릴, 예를 들면, 트리메틸실릴(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴(TBS) 등이 포함되며, 이에 제한되지 않는다. 용어 "히드록시 보호기"는 히드록시 상의 부반응을 차단하기에 적합한 보호기를 말한다. 대표적인 히드록시 보호기로는 메틸, 에틸, 및 tert-부틸과 같은 알킬; 알카노일(예, 아세틸)과 같은 아실; 아릴메틸, 예를 들면, 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 9-플루오레닐메틸(Fm), 및 디페닐메틸(DPM); 실릴, 예를 들면, 트리메틸실릴(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴(TBS) 등이 포함되며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 하기 열거하는 실시형태, 다른 화학적 합성 방법과 조합하여 다음 열거하는 실시형태에 의해 생성된 실시형태 및 본 분야의 숙련가에게 잘 알려진 등가 치환 모드를 포함하여, 본 분야의 숙련가에게 잘 알려진 다양한 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 실시형태는 본 발명의 실시예를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용된 모든 용매는 상업적으로 이용 가능하다. 본 발명은 하기 약어를 채택한다: aq는 물을 나타내고; HATU는 O-(7-아자-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플로오로포스페이트를 나타내고; EDC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸 카르보디이미드 염산염을 나타내고; m-CPBA는 3-클로로퍼옥시 벤조산을 나타내고,eq는 등가, 등가량을 나타내고; CDI는 카르보닐 디이미다졸을 나타내고; DCM은 메틸렌 클로라이드를 나타내고; PE는 석유 에테르를 나타내고; DIAD는 디이소프로필 아조디포르메이트를 나타내고; DMF는 N,N-디메틸 포름아미드를 나타내고; DMSO는 디메틸 술폭사이드를 나타내고; EtOAc는 에틸 아세테이트를 나타내고; EtOH는 에탄올을 나타내고; MeOH는 메탄올을 나타내고; CBz는 벤질옥시카르보닐, 아민 보호기를 나타내고; BOC는 tert-부톡시카르보닐, 아민 보호기를 나타내고; HOAc는 아세트산을 나타내고; NaCNBH3은 나트륨 시아노보로히드라이드를 나타내고; r.t.는 실온을 나타내고; O/N은 밤새를 나타내고; THF는 테트라히드로푸란을 나타내고; Boc2O는 디-tert-부틸 디카르보네이트를 나타내고; TFA는 트르플루오로아세트산을 나타내고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민을 나타내고; SOCl2는 티오닐 클로라이드를 나타내고; CS2는 이황화탄소를 나타내고; TsOH는 파라톨루엔술폰산을 나타내고; NFSI는 N-플루오로-N-(벤젠술포닐)벤젠술폰아미드를 나타내고; NCS는 1-클로로-피롤리딘-2,5-디온을 나타내고; n-Bu4NF는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 나타내고; iPrOH는 2-프로필 알코올을 나타내고; mp는 융점을 나타내고; LDA는 리튬 디이소프로필아미드를 나타내고; EDCI는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 염산염을 나타내고; dppf는 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센을 나타내고; HATU는 2-(7-벤조트리아졸 옥사이드)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플로오로포스페이트를 나타내고; Ti(i-PrO)4는 티타늄 테트라이소프로폭사이드를 나타내고; NBS는 N-브로모숙신이미드를 나타내고; dast는 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드를 나타내고; LiHMDS는 리튬 헥사메틸디실라자이드를 나타내고; AIBN은 아조비스이소부티로니트릴을 나타내고; POCl3은 옥시염화인을 나타내고; PEG400은 폴리에틸렌 글리콜 400을 나타낸다.
화합물은 수작업으로 또는 ChemDraw® 소프트웨어로 명명되며, 상업적으로 이용되고 있는 화합물은 공급업체의 디렉토리 명칭을 사용한다.
기술적 효과: 본 발명의 화합물은 상당한 BET 브로모도메인 억제 활성 및 현저한 종양 억제 효과를 가지며, 동물에 대해 우수한 내성을 갖는 한편, 본 발명의 화합물은 약동력학적 클리어런스가 낮고 흡수성이 우수하다.
바람직한 실시형태의 상세한 설명
이하, 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명하지만, 본 발명에 대한 어떠한 불리한 제한도 암시하지 않는다. 본 발명은 본 명세서에서 상세하게 설명되었고, 그의 특정 실시형태도 개시되어 있다. 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 발명의 특정 실시형태에 대해 다양한 변경 및 개선이 이루어질 수 있음은 본 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
반응식 1
Figure pct00159
실시예 1
Figure pct00160
화합물 1-2의 합성
Figure pct00161
화합물 1-1(25.00g, 139.20mmol, 1.00eq), 2-부타논(11.04g, 153.12mmol, 13.63mL, 1.10eq) 및 모르폴린(12.13g, 139.20mmol, 12.25mL, 1.00eq)을 에탄올(200.00mL) 중에 용해하고, 승화 황(4.46g, 139.20mmol, 1.00eq)을 가하였다. 이 현탁액을 70℃로 가온하여 질소 가스의 보호 하에 12시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 황색 오일을 얻었다. 오일 상 물질에 물(500mL)을 가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL x 4)로 추출했다. 유기 상을 합하여 수집하고, 포화 염수 용액(200mL)으로 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 감압 하에 농축하였다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 칼럼(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1)에 의해 정제하여 화합물 1-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.47(d, J=8.0Hz, 2H), 7.38(d, J=8.0Hz, 2H), 6.43(br s, 2H), 2.13(s, 3H), 1.56(s, 3H).
화합물 1-3의 합성
Figure pct00162
화합물 1-2(10.00g, 37.63mmol, 1.00eq)를 클로로포름(100.00mL) 중에 용해하고, 2-클로로아세틸 클로라이드(6.37g, 56.45mmol, 4.49mL, 1.50eq)를 적가하였다. 적가가 끝난 후, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액(100mL) 및 포화 염수 용액(50mL)으로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 감압 하에 농축하였다. 조 생성물로서 수득된 화합물을 메탄올(40mL)로 재결정하여 화합물 1-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 11.81(br s, 1H), 7.58(dd, J=2.0, 6.4Hz, 2H), 7.45(dd, J=2.2, 8.6Hz, 2H), 4.25(s, 2H), 2.29(s, 3H), 1.72(s, 3H).
화합물 1-4의 합성
Figure pct00163
화합물 1-3(11.00g, 32.14mmol, 1.00eq) 및 요오드화 나트륨(9.63g, 64.28mmol, 2.00eq)을 테트라히드로푸란(50.00mL)에 가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 직접 농축하여 화합물 1-4를 수득하였고, 이를 정제하지 않고 반응의 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS(ESI) m/z: 433.9(M+1).
화합물 1-5의 합성
Figure pct00164
화합물 1-4(14.00g, 32.28mmol, 1.00eq)를 테트라히드로푸란(100.00mL) 중에 용해하였다. 생성된 혼합물을 -60℃로 냉각하여 암모니아 가스를 30분간 충전하였다. 생성된 반응 혼합물을 서서히 20℃로 가온하여 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 직접 농축하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트(150mL)에 용해시키고, 물(50mLХ3) 및 포화 염수 용액(50mL)으로 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압 하에 농축하였다. 수득된 화합물 1-5를 반응의 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS(ESI)m/z: 322.9(M+1), 344.9(M+Na).
화합물 1-6의 합성
Figure pct00165
화합물 1-5(10.00g, 30.98mmol, 1.00eq)를 이소프로판올(150.00mL) 및 빙초산(50.00mL) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류 혼합물을 클로로포름(20mL) 중에 용해하고, 포화 중탄산 나트륨 용액(20mL) 및 포화 염수 용액(20mL)으로 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압 하에 농축하였다. 조 생성물로서의 화합물을 에틸 아세테이트(50mL)로 재결정하여 화합물 1-6을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.98(br s, 1H), 7.46(d, 8.4Hz, 2H), 7.35(d, 8.4Hz, 2H), 4.80(d, J=8.8Hz, 1H), 3.93(d, J=8.6Hz, 1H), 2.28(s, 3H), 1.59(s, 3H).
화합물 1-7의 합성
Figure pct00166
오황화인(17.07g, 76.79mmol, 8.17mL, 3.60eq)을 1,2-디클로로에탄(200.00mL) 중의 탄산 나트륨(4.07g, 38.39mmol, 1.80eq)의 지속적으로 교반된 혼탁액에 가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 다음에, 화합물 1-6(6.50g, 21.33mmol, 1.00eq)을 가하였다. 수득된 혼탁액을 65℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켜 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트(2L) 중에 용해시키고 포화 염수 용액(500mL)으로 세척하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물로서의 화합물을 실리카겔 칼럼(석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1)으로 정제하여 화합물 1-7을 얻었다.
화합물 1-8의 합성
Figure pct00167
0℃에서, 메탄올(5.00mL) 중의 화합물 1-7(3.50g, 10.91mmol, 1.00eq)의 혼탁액에 히드라진 수화물(1.67g, 32.72mmol, 1.62mL, 98% 순도, 3.00eq)을 가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 교반 하에 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 오븐에서 건조시켰다. 화합물 1-8을 수득하여 반응의 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS(ESI)m/z: 318.9(M+1).
화합물 1-9의 합성
Figure pct00168
톨루엔(100.00mL) 중의 화합물 1-8(2.50g, 7.84mmol, 1.00eq)의 혼합액에 트리에틸 오르토아세테이트(3.82g, 23.52mmol, 4.29mL, 3.00eq)를 가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반 하에 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 직접 농축시켰다. 조 생성물로서의 화합물을 에틸 아세테이트(10mL)로 재결정하여 화합물 1-9를 얻었다. LCMS(ESI)m/z: 344.9(M+1).
화합물 1-10의 합성
Figure pct00169
-70℃에서, 테트라히드로푸란(180mL) 중의 화합물 1-9(1.50g, 4.38mmol, 1.00eq)의 용액에 LiHMDS(1M, 8.76mL, 2.00eq)를 적가하였다. 이 혼합물을 동온에서 1시간 동안 교반 하에 반응시킨 다음, 테트라히드로푸란(20mL) 중에 용해된 tert-부틸-2-브로모아세테이트(1.28g, 6.57mmol, 970.82μL, 1.50eq)의 용액을 적가하였다. 적가가 끝난 후, 반응 혼합물을 서서히 20℃로 가온하여 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(50mL)으로 반응을 종결시키고(quench), 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하여 포화 염수 용액(50mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 여과한 다음, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물로서의 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 칼럼으로 정제하고 수득된 화합물을 SFC로 분리하여 화합물 1-10을 얻었다(염기도-EtOH, 크로마토그래피 칼럼: AS((250mmХ30mm,5μm), 이동상 B: 30%, 유속(mL/min): 55)([α]25 D +54(C 0.6, CHCl3)). LCMS(ESI)m/z: 457.0(M+1).
화합물 1-11의 합성
Figure pct00170
화합물 1-10(150.00mg, 328.23μmol, 1.00eq)을 메틸렌 클로라이드(5.00mL) 및 트리플루오로아세트산(1.00mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반 하에 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 직접 농축시켰다. 화합물 1-11을 수득하여 반응의 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS(ESI)m/z: 401.0(M+1).
화합물 1의 합성
Figure pct00171
30℃에서 질소 가스의 보호 하에, N,N-디이소프로필에틸아민(48.36mg, 374.19μmol)을 무수 메틸렌 클로라이드(15.00mL) 중의 화합물 1-11(50.00mg, 124.73μmol), 6-아미노-이소인돌린-1-온(27.72mg, 187.10μmol) 및 HATU(71.14mg, 187.10μmol)의 용액에 서서히 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 물(20ml x 2)로 세척하였다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드(20mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 여과한 다음 감압 하에 농축하여 조제용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δppm 9.46(br s, 1H), 8.03(br s, 1H), 7.85(d, J=7.6Hz, 1H), 7.41(d, J=8.4Hz, 2H), 7.31-7.33(m, 3H), 6.57-6.61(m, 1H), 4.69-4.73(m, 1H), 4.34(s, 2H), 3.83-3.88(m, 1H), 3.56-3.61(m, 1H), 2.69(s, 3H), 2.41(s, 3H), 1.68(s, 3H). LCMS(ESI)m/z: 531.1(M+1).
반응식 2
Figure pct00172
실시예 2
Figure pct00173
실시예 1을 참조하여 실시예 2를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3):δppm 9.62(br s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.76(d, J=8.4Hz 1H), 7.34-7.45(m, 5H), 6.14-6.15(m, 1H), 4.65-4.68(m, 1H), 4.38(s, 2H), 3.85-3.91(m, 1H), 3.50-3.54(m, 1H), 2.71(s, 3H), 2.44(s, 3H), 1.72(s, 3H). LCMS(ESI)m/z: 531.1(M+1).
반응식 3 및 4
Figure pct00174
실시예 3 및 4
Figure pct00175
화합물 3-2의 합성
Figure pct00176
0℃에서, 마그네슘 메틸 브로마이드(3M, 6.30mL)를 무수 디에틸 에테르(10mL)에 가하였다. 분위기를 질소 가스로 3회 교체하였다. 무수 디에틸 에테르(40mL) 중의 화합물 3-1(2.00g, 15.13mmol)의 용액을 서서히 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 질소 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반 하에 빙수(50g)에 부었다. 포화 NH4Cl 용액(50mL)을 가하고, 혼합물을 5분간 교반하였다. 혼합물을 2개의 상으로 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 포화 중탄산 나트륨 용액(50mL), 물(50mL) 및 포화 염수 용액(80mL)으로 각각 1회 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 화합물 3-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δppm 7.14-7.23(m, 4H), 2.97-3.08(m, 4H), 1.52(s, 3H).
화합물 3-3의 합성
Figure pct00177
0℃에서 교반 하에, 메틸렌 클로라이트(2mL) 중의 화합물 3-2(200.00mg, 1.35mmol)의 용액을 무수 메틸렌 클로라이드(10mL) 중의 농 질산(4.20g, 66.66mmol, 3.00mL) 및 농 황산(132.36mg, 1.35mmol)의 용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분간 교반하였다. 반응 혼합물을 교반 하에 분쇄한 얼음(50g)에 서서히 부었다. 혼합물을 10분간 교반하여 2개의 상으로 분리하였다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드(30mLХ2)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 포화 중탄산 나트륨 용액(80mL) 및 포화 염수 용액(80mL) 각각으로 세척하여, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하여 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제하여 화합물 3-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δppm 8.04-8.14(m, 2H), 7.32-7.38(m, 1H), 3.53-3.57(m, 2H), 3.28-3.33(m, 2H), 1.81(s, 3H).
화합물 3-4의 합성
Figure pct00178
화합물 3-3(220.00mg, 1.14mmol) 및 Pd/C(200.00mg, 10% 순도)를 순(absolute) 메탄올(10.00mL)에 가하였다. 분위기를 수소 가스로 3회 교체하였다. 혼합물을 25℃에서 수소 벌룬(balloon) 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부흐너 깔때기로 셀라이트 패드를 통해 직접 여과하여 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제하여 화합물 3-4를 얻었다.
화합물 3-5의 합성
Figure pct00179
화합물 3-4(46.00mg, 281.83μmol, 1.20eq) 및 디이소프로필에틸아민(91.06mg, 704.58μmol, 123.05μL, 3.00eq)을 메틸렌 클로라이드(5.00mL)에 가하였다. 화합물 1-11(94.15mg, 234.86μmol, 1.00eq) 및 HATU(89.30mg, 234.86μmol, 1.00eq)를 가하였다. 분위기를 질소 가스로 3회 바꾸었다. 혼합물을 25℃에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 진탕 세척하였다. 유기 상을 포화 염수 용액(20mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 여과한 다음 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제하여 화합물 3-5를 얻었다. LCMS(ESI)m/z: 546.2(M+1).
화합물 3 및 4의 합성
Figure pct00180
화합물 3-5(98mg, 179.46μmol)에 SFC 키랄 분해(크로마토그래피 칼럼: AD(250mmХ30mm, 10μm); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 40%-40%, 60mL/min)를 수행하여, 각각 단일 배위를 갖는 2개의 생성물을 얻었다. 실시예 3(Rt=5.311분). 1H NMR(400MHz, CDCl3):δppm 8.68(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.41(d, J=8.4Hz, 2H), 7.33(d, J=8.8Hz, 2H), 7.28-7.29(m, 1H), 7.12(d, J=8.0Hz, 1H), 4.60-4.64(m, 1H), 3.74-3.80(m, 1H), 3.44-3.49(m, 1H), 2.95-3.03(m, 4H), 2.68(s, 3H), 2.40(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.49(s, 3H). LCMS(ESI)m/z: 546.2(M+1).
실시예 4(Rt=5.926분) 1H NMR(400MHz, CDCl3):δppm 8.72(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.41(d, J=8.4Hz, 2H), 7.33(d, J=8.8Hz, 2H), 7.28-7.29(m, 1H), 7.12(d, J=8.0Hz, 1H), 4.60-4.64(m, 1H), 3.74-3.80(m, 1H), 3.44-3.49(m, 1H), 2.95-3.03(m, 4H), 2.68(s, 3H), 2.40(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.49(s, 3H). LCMS(ESI) m/z: 546.1(M+1).
반응식 5
Figure pct00181
실시예 5
Figure pct00182
화합물 5-2의 합성
Figure pct00183
0℃에서, 티오닐 클로라이드(25.77g, 216.65mmol, 15.71mL, 1.20eq)를 메탄올(200.00mL)에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 메탄올(100.00mL) 중의 화합물 5-1(30.00g, 180.54mmol, 25.86mL, 1.00eq)의 용액을 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 26℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 중에 용해시켰다. 혼합물을 포화 탄산 나트륨 용액으로 pH 8-9로 조정하고 추출하여 2개의 상으로 분리하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 화합물 5-2를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δppm 7.26-7.37(m, 5H), 4.63(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.76(s, 3H).
화합물 5-3의 합성
Figure pct00184
화합물 5-2(16.00g, 88.79mmol, 1.00eq) 및 tert-부톡시 디(디메틸아미노)메탄(17.02g, 97.67mmol, 20.26mL, 1.10eq)의 혼합물을 90℃로 가열하여 16시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(80mL)에 용해시켰다. 혼합물을 포화 염수 용액(25mL)으로 세척하고 추출하여 2개의 상으로 분리하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 화합물 5-3을 수득하여, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δppm 7.26-7.33(m, 5 H), 6.78(s, 1H), 4.63(s, 2H), 3.64(s, 3H), 2.88(m, 6 H).
화합물 5-4의 합성
Figure pct00185
화합물 5-3(12.00g, 51.00mmol, 1.00eq) 및 4-브로모-2-아미노피리딘(8.82g, 51.00mmol, 1.00eq)의 혼합물에 빙초산(40.00mL)을 가하였다. 생성된 혼합물을 130℃로 가열하여 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 화합물 5-4를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δppm 8.72(d, J=7.6Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.35-7.47(m, 5H), 5.19(s, 2H).
화합물 5-5의 합성
Figure pct00186
1,4-디옥산(20.00mL) 중의 화합물 5-4(1.00g, 3.02mmol, 1.00eq) 및 tert-부틸 카르바메이트(459.88mg, 3.93mmol, 1.30eq)의 용액에 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(174.73mg, 301.97μmol, 0.10eq), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(276.52mg, 301.97μmol, 0.10eq) 및 탄산 세슘(2.95g, 9.06mmol, 3.00eq)을 연속해서 가하였다. 질소 가스로 3회 분위기를 바꾸었다. 혼합물을 질소 가스 보호 하에 100℃로 가열하여 10시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 여과하였다. 여과 케이크를 메틸렌 클로라이드(10mL x 2)로 세척하였다. 생성된 여액을 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1-2:1)로 정제하여 화합물 5-5를 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 368.2(M+1).
화합물 5-6의 합성
Figure pct00187
화합물 5-5(190.00mg, 517.15μmol, 1.00eq) 및 트리플루오로아세트산(5.00mL)의 혼합물을 90℃로 가열하여 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 메틸렌 클로라이드(10mL)에 용해시켰다. 혼합물을 다시 감압 하에 농축하여 화합물 5-6을 수득하여, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 5의 합성
Figure pct00188
-10℃에서 질소 가스 보호 하에, 화합물 1-11(60.00mg, 149.67μmol, 1.00eq) 및 트리에틸아민(30.29mg, 299.34μmol, 41.49μL, 2.00eq)을 무수 테트라히드로푸란(2.00mL) 및 무수 N,N-디메틸 포름아미드(1.00mL)의 혼합액 중에 용해시켰다. 다음에는, 상기 용액에 피발로일 클로라이드(18.05mg, 149.67μmol, 18.42μL, 1.00eq)를 서서히 적가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 무수 N,N-디메틸 포름아미드(1.00mL) 중의 화합물 5-6(40.00mg, 137.37μmol, 0.92eq, TFA)의 용액을 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 27℃로 가온하여 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(5mL)을 가하여 반응을 종결시키고, 혼합물을 2개의 상으로 분리하였다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드(5mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하였다. 합해진 유기 상을 포화 염수 용액(10mL)으로 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 수득된 조 생성물을 조제용 크로마토그래피(염기성)로 정제하여 화합물 5를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δppm 8.76(d, J=7.28Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.47(d, J=8.28Hz, 2H), 7.34(d, J=8.53Hz, 3H), 6.56-6.64(m, 2H), 5.12(s, 1H), 4.72(t, J=7.15Hz, 1H), 3.93-4.00(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.40(s, 3H), 1.68(s, 3H). LCMS(ESI) m/z: 560.0(M+1).
반응식 6 및 7
Figure pct00189
실시예 6 및 7
Figure pct00190
화합물 6-2의 합성
Figure pct00191
질소 가스 보호 하에, 4염화탄소(20.00mL) 중의 화합물 6-1(5.00g, 27.02mmol, 3.65mL, 1.00eq)의 용액에 NBS(10.00g, 56.19mmol, 2.08eq) 및 AIBN(1.04g, 6.33mmol, 0.23eq)을 가하였다. 혼합물을 65℃에서 교반 하에 4시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 직접 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 화합물 6-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.57(d, J=8.0Hz, 1H), 7.32(d, J=8.0Hz, 1H), 7.16(t, J=7.8Hz, 1H), 4.84(s, 2H), 4.63(s, 2H).
화합물 6-3의 합성
Figure pct00192
n-헥산(200.00mL) 중에 용해된 화합물 6-2(3.60g, 10.50mmol, 1.00eq)의 용액에 천연 알루미나(100.00g, 980.78mmol, 93.41eq)를 가하고, 혼합물을 75℃에서 교반 하에 2시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 직접 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트(200mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 직접 농축시켰다. 조 생성물로서의 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 화합물 6-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δppm 7.38-7.40(m, 1H), 7.16-7.16(m, 2H), 5.21(s, 2H), 5.10(s, 2H).
화합물 6-4의 합성
Figure pct00193
1,4-디옥산(10.00mL) 중의 화합물 6-3(400.00mg, 2.01mmol, 1.00eq), 수산화칼륨(225.52mg, 4.02mmol, 2.00eq) 및 2-디-tert-부틸포스핀-2'4',6'-트리이소프로필비페닐(85.34mg, 201.00μmol, 0.10eq) 의 혼합액에 물(1.00mL) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(184.03mg, 201.00μmol, 0.10eq)을 가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 기기에서 질소 가스 보호 하에 120℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 직접 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(20mL)에 용해시켰다. 혼합물을 물(10mL) 및 포화 염수 용액(10mL)으로 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물로서의 화합물을 조제용 플레이트(석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여 화합물 6-4를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3-d)δppm 7.15(t, J=7.6Hz, 1H), 6.80(d, J=7.6Hz, 1H), 6.66(d, J=7.6Hz, 1H), 5.15(m, 4H).
화합물 6-5의 합성
Figure pct00194
-5℃에서 질소 가스 보호 하에, 메틸렌 클로라이드(2mL) 중의 화합물 6-4(50.00mg, 367.24μmol, 1.00eq)의 용액에 농 황산(36.75mg, 367.24μmol, 19.97μL, 98% 순도, 1.00eq)을 가하였다. 이어서 메틸렌 클로라이드(0.5mL)로 희석된 발연 질산(fuming nitric acid)(24.36mg, 367.24μmol, 17.40μL, 1.00eq)(순도 95%)을 반응 혼합물에 서서히 가하였다. 생성된 혼합물을 0.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(10mL)로 희석한 다음, 물(5mL) 및 포화 염수 용액(5mL)으로 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압 하에 농축하였다. 조 생성물로서의 화합물을 조제용 플레이트(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여 화합물 6-5를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.94(d, J=8.8Hz, 1H), 6.72(d, J=8.8Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 4.97(s, 2H).
화합물 6-6의 합성
Figure pct00195
질소 가스 보호 하에, 메탄올(10.00mL) 중의 화합물 6-5(40.00mg, 220.81μmol, 1.00eq)의 용액에 Pd/C(100.00mg)(팔라듐 20%, 물 50% 함유)를 가하였다. 이어서, 반응계의 분위기를 수소 가스로 3회 교체하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 수소 벌룬(15psi) 하에 1시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 직접 여과하였다. 여과 케이크를 메탄올(10mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 직접 농축하여 화합물 6-6을 수득하여, 이를 반응의 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS(ESI)m/z: 151.9(M+1).
화합물 6 및 7의 합성
Figure pct00196
화합물 1-11(50.00mg, 124.73μmol, 1.00eq), 화합물 6-6(30.00mg, 198.32μmol, 1.59eq), 트리에틸아민(37.86mg, 374.19μmol, 51.86μL, 3.00eq) 및 HATU(71.14mg, 187.10μmol, 1.50eq)를 메틸렌 클로라이드(5.00mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 20℃에서 질소 가스 보호 하에 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(10mL)로 희석하여 물(10mL) 및 포화 염수 용액(10mL)으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 여과한 다음, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물로서 화합물을 조제용 플레이트로 정제하여 화합물 6을 얻었다. LCMS(ESI)m/z: 534.1(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.47(s, 1H), 7.36(d, J=8.0Hz, 2H), 7.28(d, J=8.4Hz, 2H), 7.07(d, J=8.4Hz, 1H), 6.57(d, J=8.0Hz, 1H), 4.85-5.00(m, 4H), 4.53-4.56(m, 1H), 3.63-3.65(m, 1H), 3.34-3.38(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.62(s, 3H).
화합물 7. LCMS(ESI)m/z: 534.1(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.65(s, 1H), 8.57(br s, 1H), 7.35(d, J=8.4Hz, 2H), 7.26(d, J=8.4Hz, 2H), 6.90(d, J=8.0Hz, 1H), 6.53(d, J=8.8Hz, 1H), 4.95(s, 2H), 4.90(d, J=12.8Hz, 1H), 4.80(d, J=12.8Hz, 1H), 4.57-4.60(m, 1H), 3.63-3.69(m, 1H), 3.35-3.39(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.61(s, 3H).
반응식 8
Figure pct00197
실시예 8
화합물 8-2의 합성
Figure pct00198
화합물 8-1(500.00mg, 3.10mmol, 1.00eq) 및 히드라진 수화물(4.12g, 80.66mmol, 4.00mL, 26.02eq)을 마이크로웨이브 튜브에 가하였다. 혼합물을 상기 마이크로웨이브에서 90℃로 1시간 반응시켰다. 반응 혼합물로부터 다량의 고체가 침전되었다. 반응을 종료시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 물(20mL x 2)로 세척하였다. 무수 테트라히드로푸란(20mL x 2)을 가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 더 이상 정제없이 화합물 8-2를 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 161.9(M+1).
화합물 8의 합성
Figure pct00199
피리딘(5.00mL) 중의 화합물 1-11(100.00mg, 249.45μmol, 1.00eq) 및 화합물 8-2(100.50mg, 623.63μmol, 2.50eq)의 용액을 POCl3(114.74mg, 748.35μmol, 69.54μL, 3.00eq)에 서서히 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 교반 하에 12시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10mL)로 희석하여 물(5mL x 2) 및 포화 염수 용액(5mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 여과한 다음, 감압 하에 농축하였다. 화합물을 조생성물로서 조제용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 8을 얻었다. 1HNMR(400MHz, CDCl3)δppm 10.49-10.54(m, 1H), 9.84(br s, 1H), 8.36-8.37(m, 1H), 7.79-7.98(m, 1H), 7.72-7.74(m, 2H), 7.46(d, J=8.4Hz, 2H), 7.34(d, J=8.4Hz, 2H), 4.70-4.73(m, 1H), 3.73-3.86(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.40(s, 3H),1.67(s, 3H). LCMS(ESI)m/z: 544.1(M+1).
반응식 9
Figure pct00200
실시예 9
Figure pct00201
화합물 9-2의 합성
Figure pct00202
-20℃에서 질소 가스 보호 하에, 화합물 9-1(2.00g, 15.02mmol, 1.00eq) 및 무수 디이소프로필아민(3.16g, 31.24mmol, 4.39mL, 2.08eq)을 무수 테트라히드로푸란(30.00mL) 중에 용해시켰다. 용액을 -20℃로 냉각시킨 후, n-부틸 리튬(2.5M, 23.73mL, 3.95eq)을 서서히 적가하고, 생성된 혼합물을 -20 내지 -30℃ 사이의 온도로 유지하였다. 적가가 끝난 후, 혼합물을 0℃로 가온하여 교반 하에 1시간 반응시켰다. 이어서, 무수 테트라히드로푸란(10.00mL) 중의 1,2-디브로모에탄(9.62g, 51.22mmol, 3.86mL, 3.41eq)의 용액을 서서히 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 27℃로 가온하여 교반 하에 18시간 반응시켰다. -20℃에서, 포화 염화암모늄 용액(20mL)을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 3N 염산(5mL)으로 pH 2-3으로 조정한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하였다. 상기 유기 상을 합하여 포화 중탄산 나트륨 용액(50mL) 및 포화 염수 용액(50mL)으로 연속해서 세척하였다. 수득된 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 보라색 고체를 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 화합물 9-2를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δppm 9.12(s, 1H), 7.11(m, 1H), 6.89-6.96(m, 2H), 6.75(d, J=7.28Hz, 1H), 1.70(t, J=4.0Hz, 2H), 1.47(t, J=4.0Hz, 2H).
화합물 9-3의 합성
Figure pct00203
-15℃에서 질소 가스 보호 하에, 질산(118.46mg, 1.88mmol, 84.61μL, 1.00eq)을 메틸렌 클로라이드(4.00mL) 중의 화합물 9-2(300.00mg, 1.88mmol, 1.00eq) 및 농 황산(184.85mg, 1.88mmol, 100.46μL, 1.00eq)의 용액에 서서히 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 27℃로 가온하여 교반을 10시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물에 얼음(약 2g)을 가하여 반응을 종결시켰다(quench). 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3 x 5mL)로 추출하였다. 상기 유기 상을 합하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 용액(10mL) 및 포화 염수 용액(10mL)으로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제하여 화합물 9-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.32(s, 1H), 8.12(m, 1H), 7.67(d, J=2.0Hz, 1H), 6.97(d, J=8.4Hz, 1H), 1.81-1.84(m, 2H), 1.61-1.68(m, 2H).
화합물 9-4의 합성
Figure pct00204
환원된 철 분말(462.27mg, 8.28mmol, 13.00eq)을 빙초산(8.00mL) 중의 화합물 9-3(130mg, 636.69μmol, 1.0eq)의 용액에 가하였다. 혼합물을 25℃에서 질소 가스 보호 하에 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축한 다음, 물(5mL)에 가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 5mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 포화 염수 용액(10mL)으로 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 반응 혼합물을 규조토로 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 수득된 조 생성물을 분리하여 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제하여 화합물 9-4를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.37(s, 1H), 6.75(d, J=8.0Hz, 1H), 6.48-6.63(m, 1H), 6.23(s, 1H), 1.64-1.82(m, 2H), 1.40-1.51(m, 2H).
화합물 9의 합성
Figure pct00205
25℃에서 질소 가스 보호 하에, 화합물 1-11(36.82mg, 91.85μmol, 1.00eq) 및 화합물 9-4(16.00mg, 91.85μmol, 1.00eq)를 무수 메틸렌 클로라이드(4.00mL) 중의 HATU(41.91mg, 110.22μmol, 1.20eq)의 용액에 가한 다음, 트리에틸아민(27.88mg, 275.55μmol, 38.19μL, 3.00eq)을 서서히 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 질소 가스 보호 하에 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(3mL)을 가하여 반응을 종료하였다(quench). 혼합물을 2개의 상으로 분리하였다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드(3 x 5mL)로 추출하였다. 상기 유기 상을 합하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 용액(2mL) 및 포화 염수 용액(2mL)으로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 수득된 조 생성물을 조제용 크로마토그라피(염기성)로 정제하여 화합물 9를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm 9.19(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.31-7.37(m, 2H), 7.23-7.27(m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.08-7.11(m, 1H), 6.76(d, J=8.4Hz, 1H), 4.60-4.64(m, 1H), 3.73-3.79(m, 1H), 3.39-3.44(m, 1H), 2.61(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.62-1.64(m, 2H), 1.61(s, 3H), 1.42-1.43(m, 2H). LCMS(ESI) m/z: 557.1(M+1).
반응식 10
Figure pct00206
실시예 10
Figure pct00207
화합물 10-2의 합성
Figure pct00208
화합물 10-1(1.76g, 6.77mmol, 1.00eq), 시안화구리(I)(910.00mg, 10.16mmol, 2.22mL, 1.50eq), dppf(375.32mg, 677.00μmol, 0.10eq), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(389.28mg, 677.00μmol, 0.10eq) 및 N,N-디메틸 포름아미드(20.00mL)의 혼합액을 110℃로 가열하여 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 농축된 잔사를 실리카겔 칼럼(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0-3/1)으로 정제하여 화합물 10-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm 8.98(d, J=2.3Hz, 1H), 8.52(dd, J=2.3, 8.5Hz, 1H), 8.05(d, J=8.3Hz, 1H), 4.09(s, 3H).
화합물 10-3의 합성
Figure pct00209
빙초산(10.00mL) 중의 화합물 10-2(700.00mg, 3.40mmol, 1.00eq)의 용액을 환원된 철 분말(1.90g, 34.00mmol, 10.00eq)에 가하였다. 수득된 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 규조토로 여과하여 감압 하에 농축하였다. 농축된 잔사에 에틸 아세테이트(100mL) 및 포화 중탄산 나트륨 수용액을 가하였다(pH 7-8). 유기 상을 포화 염수 용액(60mL)으로 세척하여, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 농축된 잔사를 실리카겔 칼럼(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0-1/1)으로 정제하여 화합물 10-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.47(d, J=8.3Hz, 1H), 7.26(d, J=2.5Hz, 1H), 6.73(dd, J=2.5, 8.3Hz, 1H), 4.21(br s, 2H), 3.90(s, 3H).
화합물 10-4의 합성
Figure pct00210
-78℃에서, 테트라히드로푸란(2.00mL) 중의 화합물 10-3(100.00mg, 567.63μmol, 1.00eq) 및 Ti(i-PrO)4(643.20mg, 2.26mmol, 670.00μL, 3.99eq)의 용액에 마그네슘 에틸 브로마이드(3M, 1.50mL, 7.93eq)를 가하였다. 수득된 반응 혼합물을 -78℃ 내지 10℃ 사이(서서히 가온)의 온도에서 18시간 교반했다. 포화 염화암모늄 용액(20mL)을 반응 혼합물에 가하여 점성 슬러리를 형성하였다. 에틸 아세테이트(20mL)를 가했다. 생성된 혼합물을 10분간 교반한 다음 여과했다. 여액을 2개의 상으로 분리하였다. 유기 상을 포화 염수 용액(15mL)으로 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 잔사를 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제하여 화합물 10-4를 얻었다. LCMS: MS(ESI) m/z: 174.9(M+1).
화합물 10의 합성
Figure pct00211
화합물 1-11(25.00mg, 62.36μmol, 1.00eq), 화합물 10-4(11.95mg, 68.60μmol, 1.10eq), HATU(28.45mg, 74.84μmol, 1.20eq) 및 트리에틸아민(15.78mg, 155.91μmol, 21.61μL, 2.50eq)을 무수 메틸렌 클로라이드(1.00mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 20℃에서 질소 가스 보호 하에 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(10mL)로 희석하고 물(5mL) 및 포화 염수 용액(5mL)으로 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하여 감압 하에 농축하였다. 화합물을 조 생성물로서 조제용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 10을 얻었다. 1HNMR(400MHz, CDCl3)δ ppm 8.10(br s, 1H), 7.94(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 7.43(d, J=8.4Hz, 2H), 7.35(d, J=8.8Hz, 2H), 6.96(d, J=8.0Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 4.72-4.76(m, 1H), 3.86-3.92(m, 1H), 3.61-3.66(m, 1H), 2.71(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.71(s, 3H), 1.54-1.57(m, 2H),1.35-1.50(m, 2H). LCMS(ESI) m/z: 557.1(M+1).
반응식 11
Figure pct00212
실시예 11
Figure pct00213
화합물 11-2의 합성
Figure pct00214
오르토-크실렌(5.00g, 47.09mmol, 5.68mL, 1.00eq), NBS(17.60g, 98.89mmol, 2.10eq), 벤조일 퍼옥사이드(228.13mg, 941.80μmol, 0.02eq) 및 클로로포름(50.00mL)의 혼합물을 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 메틸렌 클로라이드(100mL)로 희석하여 물(80mL x 2)로 세척하고 포화 염수 용액(50mL)으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 80℃에서 20분간 (석유 에테르/에탄올=30:1; 60mL/2mL)로 슬러리화하여 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과 케이크를 석유 에테르(20mL)로 세척하였다. 여과 케이크를 오븐 건조하여 화합물 11-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.40-7.36(m, 2H), 7.34-7.30(m, 2H), 4.68(s, 4H).
화합물 11-3의 합성
Figure pct00215
화합물 11-2(6.00g, 22.73mmol, 3.06mL, 1.00eq), 황화나트륨 9수화물(sodium sulfide nonahydrate)(16.38g, 68.19mmol, 11.45mL, 3.00eq), 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드(258.86mg, 1.14mmol, 0.05eq), 메틸렌 클로라이드(60.00mL) 및 물(60.00mL)의 혼합물을 18℃, 암소에서 24시간 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(100mL)로 추출하였다. 유기 상을 물(80mL x 5)로 세척하고, 포화 염수 용액(50mL)으로 세척한 다음 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 11-3을 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.20-7.14(m, 4H), 4.21(s, 4H).
화합물 11-4의 합성
Figure pct00216
화합물 11-3(2.80g, 20.56mmol, 1.00eq)을 5-10℃에서 빙초산(15.00mL) 중에 용해시킨 다음, 과산화수소(5.90g, 52.02mmol, 5.00mL, 30% 순도, 2.53eq)를 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 20℃에서 1시간 교반한 다음, 90℃로 가온하여 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하였더니 고체가 침전되었다. 여과 후, 여과 케이크를 물(20mL)로 세척하였다. 여과 케이크를 80℃에서 20분간 에탄올(20mL)로 슬러리화하고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 오븐 건조하였다(1g). 여액을 24시간 방치하였더니 고체가 침전되었다. 여과 후, 여과 케이크를 오븐 건조하였다(1g). 여과 케이크를 합하여 화합물 11-4를 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.41-7.35(m, 2H), 7.35-7.29(m, 2H), 4.39(s, 4H).
화합물 11-5의 합성
Figure pct00217
화합물 11-4(300.00mg, 1.78mmol, 1.00eq)를 -10℃에서 농 황산(2.00mL) 중에 용해시킨 다음, 질산 칼륨(180.31mg, 1.78mmol, 1.00eq)을 가하였다. 혼합물을 -10℃에서 5분간 교반하였다. -10℃에서. 얼음 덩어리(20g)를 가하여 반응을 종결시켰다(quench). 얼음 덩어리가 녹고 고체가 침전되었다. 여과 후, 여과 케이크를 물(10mL)로 세척하였다. 여과 케이크를 오븐 건조하여 화합물 11-5를 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δppm 8.30(s, 1H), 8.24(dd, J=2.0, 8.5Hz, 1H), 7.69(d, J=8.5Hz, 1H), 4.67(d, J=8.3Hz, 4H).
화합물 11-6의 합성
Figure pct00218
화합물 11-5(200.00mg, 938.04μmol, 1.00eq) 및 염화 제1주석 2수화물(846.68mg, 3.75mmol, 312.43μL, 4.00eq)을 에탄올(3.00mL) 중에 용해시킨 다음, 농 황산(1.32g, 5.85mmol, 1.20mL, 37% 순도, 6.23eq)을 15℃에서 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 80℃에서 1시간 교반하여 NaOH 용액(2N)으로 pH 10으로 조정하였다. 혼합물을 감압 하에 약 50mL로 농축한 다음, (메틸렌 클로라이드/메탄올=10:1)(40mL x 6)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 포화 염수 용액(50mL x 2)으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 여과했다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 11-6을 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS(ESI)m/z: 184.1, 206.0(M+1),(M+23). 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δppm 6.98(d, J=8.3Hz, 1H), 6.56-6.52(m, 1H), 6.50(s, 1H), 5.31(br s, 2H), 4.30(s, 2H), 4.24(s, 2H).
화합물 11의 합성
Figure pct00219
15℃에서 질소 가스 보호 하에, 화합물 1-11(1.00g, 2.49mmol, 1.00eq) 및 화합물 11-6(547.49mg, 2.99mmol, 1.20eq)을 무수 N,N-디메틸 포름아미드(15.00mL) 중에 용해시켰다. HATU(946.77mg, 2.49mmol, 1.00eq)를 가하고 디이소프로필에틸아민(965.42mg, 7.47mmol, 1.30mL, 3.00eq)을 적가했다. 혼합물을 15℃에서 질소 분위기 하에 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 건조시켰다. 수득된 고체를 물(40mL)로 진탕 세척하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(30mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수 용액(50mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 여과하고 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 화합물 11을 얻었다. LCMS(ESI)m/z: 567.1(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm 9.68(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.22-7.37(m, 5H), 7.02(d, J=8.8Hz, 1H), 4.60-4.63(m, 1H), 4.17-4.21(m, 4H), 3.82-3.88(m, 1H), 3.38-3.43(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.35(s, 3H),1.63(s, 3H).
반응식 12
Figure pct00220
실시예 12
Figure pct00221
화합물 12-2의 합성
Figure pct00222
화합물 12-1(2.00g, 7.69mmol, 1.00eq), CuCN(1.04g, 11.61mmol, 2.54mL, 1.51eq), dppf(426.38mg, 769.00μmol, 0.10eq), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(442.25mg, 769.00μmol, 0.10eq) 및 N,N-디메틸 포름아미드(20.00mL)의 혼합액을 120℃로 가열하여 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토로 여과했다. 여액을 감압 하에 농축했다. 농축된 잔사를 실리카겔 칼럼(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/10-1/1)으로 정제하여 화합물 12-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.65(d, J=2.3Hz, 1H), 8.51(dd, J=2.3, 8.8Hz, 1H), 8.36(d, J=8.5Hz, 1H), 4.08(s, 3H).
화합물 12-3의 합성
Figure pct00223
빙초산(20.00mL) 중의 화합물 12-2(900.00mg, 4.37mmol, 1.00eq)의 용액에 환원된 철 분말(2.44g, 43.70mmol, 10.00eq)을 가했다. 수득된 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 규조토로 여과하여 감압 하에 농축하였다. 농축된 잔사에 에틸 아세테이트(150mL) 및 포화 중탄산 나트륨 수용액을 가하였다(pH 7-8). 유기 상을 포화 염수 용액(100mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 감압 하에 농축하였다. 농축된 잔사를 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제하여 화합물 12-3을 얻었다. LCMS(ESI)m/z: 177.1(M+1).
화합물 12-4
Figure pct00224
-78℃에서, 테트라히드로푸란(15.00mL) 중의 화합물 12-3(490.00mg, 2.78mmol, 1.00eq) 및 Ti(i-PrO)4(3.07g, 10.81mmol, 3.20mL, 3.89eq)의 용액에 마그네슘 에틸 브로마이드(3M, 7.40mL, 7.99eq)를 가하였다. 수득된 반응 혼합물을 -78℃와 15℃ 사이(서서히 가온됨)의 온도에서 16시간 교반하였다. 반응이 진행됨에 따라, 황색 고체가 침전되었고, 반응 혼합물은 점차 황토색으로 점성이 되었다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 용액(30mL)을 가하여 점성 슬러리를 형성하였다. 에틸 아세테이트(30mL)를 가하였다. 혼합물을 10분간 교반한 다음 규조토로 여과하였다. 여액을 2개의 상으로 분리하였다. 유기 상을 포화 염수 용액(30mL)으로 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 농축된 잔사를 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제하여 화합물 12-4를 얻었다. LCMS(ESI)m/z: 174.9(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.65(d, J=8.0Hz, 1H), 6.68(dd, J=2.0, 8.3Hz, 1H), 6.43(br s, 1H), 6.23(d, J=1.8Hz, 1H), 4.04(br s, 2H), 1.52-1.46(m, 2H), 1.37-1.32(m, 2H).
화합물 12의 합성
Figure pct00225
화합물 12-4(15.64mg, 89.80μmol, 1.20eq) 및 디이소프로필에틸아민(29.02mg, 224.51μmol, 39.21μL, 3.00eq)을 무수 N,N-디메틸 포름아미드(3.00mL) 중에 용해시켰다. 화합물 1-11(30.00mg, 74.84μmol, 1.00eq) 및 HATU(28.45mg, 74.84μmol, 1.00eq)를 가하였다. 분위기를 질소 가스로 3회 교체했다. 혼합물을 질소 분위기 중, 15℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 직접 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(15mL)에 용해한 다음, 물(10mL)로 진탕 세척하였다. 유기 상을 포화 염수 용액(20mL)으로 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하여 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 조제용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 12를 얻었다. LCMS(ESI)m/z: 557.2(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm 9.91(br s, 1H), 7.68(d, J=8.0Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.44(d, J=8.8Hz, 2H), 7.35(d, J=8.8Hz, 2H), 7.22(d, J=8.0Hz, 1H), 4.70-4.74(m, 1H), 3.95-3.99(m, 1H), 3.50-3.54(m, 1H), 2.73(s, 3H), 2.45(s, 3H), 1.72(s, 3H), 1.46-1.51(m, 2H), 1.39-1.41(m, 2H).
반응식 13
Figure pct00226
실시예 13
Figure pct00227
화합물 13-1의 합성
Figure pct00228
화합물 11-3(1.80g, 13.21mmol, 1.00eq)을 메탄올(15.00mL) 중에 용해한 다음 H2O(15.00mL) 중의 과요오드화 나트륨(2.83g, 13.21mmol, 732.26μL, 1.00eq)의 용액을 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 15℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 약 10mL로 농축하고 에틸 아세테이트(20mL x 5)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 포화 염수 용액(40mL)으로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 여과했다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 13-1을 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.40-7.36(m, 2H), 7.36-7.31(m, 2H), 4.34-4.27(m, 2H), 4.22-4.13(m, 2H).
화합물 13-2의 합성
Figure pct00229
화합물 13-1(600.00mg, 3.94mmol, 1.00eq)을 -10℃에서 농 황산(5.00mL) 중에 용해시킨 다음, 질산 칼륨(398.53mg, 3.94mmol, 1.00eq)을 가하였다. 혼합물을 -10℃에서 5분간 교반하였다. -10℃에서, 얼음 덩어리(20g)를 가하여 반응을 종결시켰다(quench). 얼음 덩어리가 녹고, 혼합물을 (메틸렌 클로라이드/메탄올=10:1)(30mL x 4)로 추출했다. 유기 상을 합하여 포화 염수 용액(40mL)으로 세척한 다음 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 여과했다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 13-2를 얻고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δppm 8.30(s, 1H), 8.24(dd, J=2.0, 8.5Hz, 1H), 7.69(d, J=8.5Hz, 1H), 4.67(d, J=8.3Hz, 4H).
화합물 13-3의 합성
Figure pct00230
화합물 13-2(300.00mg, 1.52mmol, 1.00eq)를 에탄올(8.00mL) 중에 용해한 다음, 염화 제1주석 2수화물(686.53mg, 3.04mmol, 253.33μL, 2.00eq)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 교반했다. 혼합물을 수산화 나트륨 용액(1N)으로 pH 10으로 조정하고 감압 하에 약 50mL로 농축한 다음 (메틸렌 클로라이드/메탄올=10:1)(40mL x 4)로 추출했다. 유기 상을 합하여 포화 염수 용액(60mL)으로 세척했다. 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 여과했다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제하여 화합물 13-3을 얻었다. LCMS(ESI)m/z: 167.8(M+1).
화합물 13의 합성
Figure pct00231
화합물 1-11(60.00mg, 149.67μmol, 1.00eq) 및 화합물 13-3(30.04mg, 179.60μmol, 1.20eq)을 연속해서 무수 N,N-디메틸 포름아미드(3.00mL) 중의 HATU(74.00mg, 194.62μmol, 1.30eq)의 용액에 가한 다음, 디이소프로필에틸아민(59.20mg, 458.06μmol, 80.00μL, 3.06eq)을 서서히 적가했다. 혼합물을 15℃에서 질소 가스 보호 하에 6시간 교반했다. 물(3mL)을 반응 혼합물에 가하여 반응을 종결했다(quench). 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3 x 5mL)로 추출했다. 상기 유기 상을 합하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 용액(5mL) 및 포화 염수 용액(5mL)으로 세척한 다음 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 여과했다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 수득된 조 생성물을 조제용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 13을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 9.35-9.73(m, 1H), 7.54-7.64(m, 1H), 7.22-7.38(m, 5 H), 7.09-7.23(m, 1H), 4.62-4.64(m, 1H), 3.94-4.18(m, 4H), 3.81-3.93(m, 1H), 3.40-3.50(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.62(s, 3H). LCMS(ESI) m/z: 550.1(M+1).
반응식 14 및 15
Figure pct00232
실시예 14 및 15
Figure pct00233
화합물 13(38mg, 69.08μmol)에 SFC 분리(크로마토그래피 칼럼: AD(250mmХ30mm, 1m); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 55%-55%, 50mL/min)를 수행하여 화합물 14(Rt=0.837분)를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 9.49(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.25-7.38(m, 5H), 7.12(d, J=8.0Hz, 1H), 4.61-4.64(m, 1H), 3.99-4.18(m, 4H), 3.74-3.77(m, 1H), 3.44-3.50(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.61(s, 3H). LCMS(ESI)m/z: 550.0(M+1).
화합물 15(Rt=1.666분). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 9.73(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.22-7.38(m, 5H), 7.03(d, J=8.8Hz, 1H), 4.65-4.68(m, 1H), 4.06-4.13(m, 2H), 3.88-3.98(m, 3H), 3.40-3.50(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.62(s, 3H). LCMS(ESI)m/z: 550.0(M+1).
반응식 16
Figure pct00234
실시예 16
Figure pct00235
화합물 1-11(60.00mg, 149.67μmol, 1.00eq) 및 화합물 16-1(24.28mg, 179.60μmol, 1.20eq)을 무수 메틸렌 클로라이드(5.00mL) 중에 용해하고, HATU(56.91mg, 149.67μmol, 1.00eq)를 가한 다음, 디이소프로필에틸아민(58.03mg, 449.01μmol, 78.42μL, 3.00eq)을 적가했다. 혼합물을 질소 분위기 중, 15℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 진탕 세척했다. 유기 상을 포화 염수 용액(20mL)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 조제용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 16을 얻었다. LCMS(ESI)m/z: 518.0(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.88(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.44(d, J=8.8Hz, 2H), 7.36(d, J=8.8Hz, 2H), 7.32-7.34(m, 1H),7.16(d, J=8.0Hz, 1H), 5.08(s, 4H), 4.62-4.65(m, 1H), 3.79-3.85(m, 1H), 3.48-3.53(m, 1H), 2.71(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.71(s, 3H).
반응식 17
Figure pct00236
실시예 17
Figure pct00237
화합물 17-2의 합성
Figure pct00238
-20℃에서 질소 가스 보호 하에, 메틸렌 클로라이드(10.00mL) 중에 용해된 화합물 17-1(3.90g, 32.73mmol, 3.71mL, 1.00eq)의 용액에 농 황산(16.00mL)을 서서히 가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 20℃로 서서히 가온하였다. 다음에는, 메틸렌 클로라이드를 감압 하에 제거하여 연갈색 용액을 얻었다. 상기 연갈색 용액에 농 질산(5.60g, 62.19mmol, 4.00mL, 1.90eq)(약 70%의 함량)을 서서히 적가하여, 내부 온도가 20℃를 초과하지 않도록 하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 0.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙수(300mL)에 서서히 가한 다음 고체 중탄산 나트륨으로 pH 8로 조정하였다. 메틸 tert-부틸 에테르(300mL)를 가하였다. 혼합물을 1시간 교반하였다. 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르(200mL x 2)로 추출했다. 유기 상을 합하여 포화 염수 용액(300mL)으로 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 17-2를 얻고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.05(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.30(d, J=8.0Hz, 1H), 4.24(s, 4H).
화합물 17-3의 합성
Figure pct00239
0℃에서, 무수 메틸렌 클로라이드(5.00mL) 중의 화합물 17-2(150.00mg, 913.74μmol, 1.00eq) 및 트리에틸아민(277.38mg, 2.74mmol, 379.98μL, 3.00eq)의 용액에 아세틸 클로라이드(71.73mg, 913.74μmol, 65.21μL, 1.00eq)를 가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 교반 하에 2시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 직접 농축하였다. 조 생성물을 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제하여 화합물 17-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.08-8.15(m, 2H), 7.35-7.41(m, 1H), 4.84(s, 2H), 4.81(s, 2H), 2.13(s, 3H).
화합물 17-4의 합성
Figure pct00240
젖은 Pd/C(100.00mg, 10% Pd)를 메탄올(3.00mL) 중의 화합물 17-3(140.00mg, 678.95μmol, 1.00eq)의 용액에 가하였다. 분위기를 수소 가스로 3회 교체하였다. 혼합물을 15℃에서 수소 벌룬(15psi) 조건 하에 18시간 교반했다. 반응 혼합물을 규조토로 여과하였다. 여액을 감압 하에 직접 농축하여 화합물 17-4를 얻었고, 이를 더 정제할 필요 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.01-7.07(m, 1H), 6.57-6.65(m, 2H), 4.67-4.73(m, 4H), 2.15(s, 3H).
화합물 17의 합성
Figure pct00241
화합물 1-11(200.00mg, 498.90μmol, 1.00eq) 및 화합물 17-4(100.00mg, 567.50μmol, 1.14eq)를 연속적으로 무수 N,N-디메틸 포름아미드(5.00mL) 중의 HATU(240.00mg, 631.20μmol, 1.27eq)의 용액에 가한 다음, 트리에틸아민(146.00mg, 1.44mmol, 200.00μL, 2.89eq)을 서서히 적가했다. 혼합물을 15℃에서 질소 가스 보호 하에 4시간 동안 교반했다. 물(5mL)을 반응 혼합물에 가하여 반응을 종결시켰다(quench). 혼합물을 2개의 상으로 분리하였다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드(3 x 5mL)로 추출하였다. 상기 유기 상을 합하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 용액(5mL) 및 포화 염수 용액(5mL)으로 세척한 다음 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 상기 조 생성물을 조제용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 17을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 9.16-9.20(m, 1H), 7.61-7.70(m, 1H), 7.31-7.43(m, 5 H), 7.14-7.18(m, 1H), 4.62-4.76(m, 5 H), 3.81-3.84(m, 1H), 3.47-3.52(m, 1H), 2.69(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.15(s, 3H), 1.69(s, 3H). LCMS(ESI) m/z: 559.1(M+1).
반응식 18
Figure pct00242
실시예 18
Figure pct00243
화합물 18-1의 합성
Figure pct00244
화합물 17-2(30.00mg, 182.75μmol, 1.00eq) 및 (Boc)2O(47.50mg, 217.47μmol, 50.00μL, 1.19eq)를 연속해서 무수 메틸렌 클로라이드(3.00mL) 중의 4-디메틸아미노피리딘(1.00mg, 8.19μmol, 0.04eq)의 용액에 가하였다. 다음에는, 반응 혼합물에 트리에틸아민(55.48mg, 548.25μmol, 76.00μL, 3.00eq)을 서서히 적가했다. 혼합물을 15℃에서 질소 가스 보호 하에 6시간 교반했다. 물(3mL)을 반응 혼합물에 가하여 반응을 종결시켰다(quench). 혼합물을 2개의 상으로 분리하였다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드(3 x 5mL)로 추출하였다. 상기 유기 상을 합하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 용액(5mL) 및 포화 염수 용액(5mL)으로 세척한 다음 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 여과했다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 18-1을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.00-8.15(m, 2H), 7.28-7.38(m, 1H), 4.68(d, J=10.8Hz, 4H), 1.45(s, 9H).
화합물 18-2의 합성
Figure pct00245
젖은 Pd/C(100.00mg, 10% Pd)를 메탄올(3.00mL) 중의 화합물 18-1(40.00mg, 151.35μmol, 1.00eq)의 용액에 가하였다. 분위기를 수소 가스로 3회 교체하였다. 혼합물을 15℃에서 수소 벌룬(15psi) 조건 하에 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 규조토로 여과하였다. 여액을 감압 하에 직접 농축하여 화합물 18-2를 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 6.86-6.99(m, 1H), 6.44-6.56(m, 2H), 4.41-4.53(m, 4H), 1.43(s, 9H).
화합물 18-3의 합성
Figure pct00246
화합물 1-11(40.00mg, 99.78μmol, 1.00eq) 및 화합물 18-2(30.00mg, 128.05μmol, 1.28eq)를 연속적으로 무수 N,N-디메틸 포름아미드(3.00mL) 중의 HATU(48.00mg, 126.24μmol, 1.27eq)의 용액에 가한 다음, 트리에틸아민(29.20mg, 288.57μmol, 40.00μL, 2.89eq)을 서서히 적가했다. 혼합물을 15℃에서 질소 가스 보호 하에 4시간 동안 교반했다. 물(3mL)을 반응 혼합물에 가하여 반응을 종결시켰다(quench). 혼합물을 2개의 상으로 분리하였다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드(3 x 5mL)로 추출하였다. 상기 유기 상을 합하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 용액(5mL) 및 포화 염수 용액(5mL)으로 세척한 다음 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 상기 조 생성물을 조제용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 18-3을 얻었다. LCMS(ESI)m/z: 617.0(M+1).
화합물 18의 합성
Figure pct00247
15℃에서 질소 가스 보호 하에, 무수 메틸렌 클로라이드(6.00mL) 중의 화합물 18-3(50.00mg, 81.02μmol, 1.00eq)의 용액에 트리플로오로아세트산(3.08g, 27.01mmol, 2.00mL, 333.41eq)을 서서히 가하였다. 혼합물을 15℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 직접 농축하여, 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 pH 7로 조정하여 메틸렌 클로라이드(3 x 5mL)로 추출하였다. 상기 유기 상을 합하였다. 유기 상을 포화 염수 용액(5mL)으로 세척한 다음 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축했다. 상기 조 생성물을 조제용 크로마트그래피로 정제하여 화합물 18을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 9.12(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.32-7.47(m, 5 H), 7.13-7.15(m, 1H), 4.68-4.71(m, 1H), 3.82-3.88(m, 1H), 3.50-3.55(m, 1H), 2.71(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.70(s, 3H). LCMS(ESI) m/z: 539.1(M+1).
반응식 19
Figure pct00248
실시예 19
Figure pct00249
화합물 19-1의 합성
Figure pct00250
트리에틸아민(948.78mg, 9.38mmol, 1.30mL, 2.96eq)을 메틸렌 클로라이드(5.00mL) 중의 화합물 17-2(520.00mg, 3.17mmol, 1.00eq)의 용액에 가하였다. 혼합물을 질소 가스의 보호 하에 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 메틸술포닐 클로라이드(370.00mg, 3.23mmol, 250.00μL, 1.02eq)를 서서히 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 15℃로 가온하여 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 직접 농축하였다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 화합물 19-1을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.24(d, J=8.4Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 7.46(d, J=8.4Hz, 1H), 4.83(s, 4H), 2.97(s, 3H).
화합물 19-2의 합성
Figure pct00251
젖은 Pd/C(100.00mg, 10% Pd)를 메탄올(3.00mL) 중의 화합물 19-1(50.00mg, 206.40μmol, 1.00eq)의 용액에 가하였다. 분위기를 수소 가스로 3회 교체하였다. 혼합물을 15℃, 수소 벌룬(15psi) 조건에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 규조토로 여과했다. 여액을 감압 하에 직접 농축하여 화합물 19-2를 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 6.95(d, J=8.28Hz, 1H), 6.54-6.57(m, 1H), 6.50(s, 1H), 4.52(s, 4H), 2.78(s, 3H).
화합물 19의 합성
Figure pct00252
화합물 1-11(60.00mg, 149.67μmol, 1.00eq) 및 화합물 19-2(40.00mg, 188.58μmol, 1.26eq)를 연속해서 무수 메틸렌 클로라이드(3.00mL) 중의 HATU(73.00mg, 191.99μmol, 1.28eq)의 용액에 가한 다음, 트리에틸아민(43.80mg, 432.55μmol, 60.00μL, 2.89eq)을 서서히 적가하였다. 혼합물을 질소 가스의 보호 하에 15℃에서 2시간 교반했다. 물(3mL)을 반응 혼합물에 가하여 반응을 종결시켰다(quench). 혼합물을 2개의 상으로 분리하였다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드(3 x 5mL)로 추출하였다. 상기 유기 상을 합하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 용액(5mL) 및 포화 염수 용액(5mL)으로 세척한 다음 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 상기 조 생성물을 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제하여 화합물 19를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 9.82(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.17-7.40(m, 5H) 6.96-6.98(m, 1H), 4.68-4.70(m, 1H), 4.49(d, J=17.2Hz, 4H), 3.83-3.89(m, 1H),3.46-3.51(m, 1H), 2.82(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.35(s, 3H), 1.62(s, 3H). LCMS(ESI) m/z: 595(M+1).
반응식 20
Figure pct00253
실시예 20
Figure pct00254
화합물 20의 합성
Figure pct00255
화합물 18(140.00mg, 270.77μmol, 1.00eq)을 빙초산(2.00mL) 및 H2O(2mL)의 혼합액에 가하였다. 다음에는, 반응 혼합물에 물(2mL) 중의 나트륨 시아네이트(35.00mg, 538.38μmol, 1.99eq)의 용액을 서서히 적가했다. 혼합물을 15℃에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 직접 농축하였다. 조 생성물을 조제용 크로마트그래피로 정제하여 화합물 20을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 9.09(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.24-7.37(m, 5 H), 7.08(d, J=8.4Hz, 1H), 4.50-4.58(m, 5 H), 4.42(br s, 2H), 3.73-3.79(m, 1H), 3.39-3.44(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.62(s, 3H). LCMS(ESI) m/z: 560.0(M+1).
반응식 21
Figure pct00256
실시예 21
Figure pct00257
화합물 21-2의 합성
Figure pct00258
화합물 21-1(300.00mg, 1.69mmol, 1.00eq) 및 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(545.91mg, 3.39mmol, 447.47μL, 2.00eq)를 무수 메틸렌 클로라이드(10.00mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 질소 분위기 하에 15℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물(30mL)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 메틸렌 클로라이드(20mL x 2)로 추출했다. 유기 상을 포화 염수 용액(30mL)으로 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제하여 화합물 21-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm 8.13-8.17(m, 2H), 7.39-7.42(m, 1H), 3.51-3.59(m, 4H).
화합물 21-3의 합성
Figure pct00259
화합물 21-2(70.00mg, 351.49μmol, 1.00eq) 및 Pd(OH)2/C(50mg, 10% 순도)를 메탄올(5.00ml)에 가하였다. 혼합물을 15℃에서 수소 벌룬 분위기 하에 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 21-3을 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 21의 합성
Figure pct00260
화합물 1-11(60.00mg, 149.67μmol, 1.00eq) 및 화합물 21-3(30.38mg, 179.60μmol, 1.20eq)을 무수 메틸렌 클로라이드(5.00mL)에 가한 다음, HATU(56.91mg, 149.67μmol, 1.00eq)를 가하고, 디이소프로필에틸아민(58.03mg, 449.01μmol, 78.42μL, 3.00eq)을 적가하였다. 분위기를 질소 가스로 3회 교체하였다. 혼합물을 질소 분위기 하, 15℃에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 직접 농축한 다음 물(10mL)로 진탕 세척하여 에틸 아세테이트(10mL x 2)로 추출했다. 유기 상을 포화 염수 용액(20mL)으로 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하여 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 조제용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 21을 얻었다. LCMS(ESI)m/z: 551.9(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm 9.00(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.43(d, J=8.4Hz,2H),7.33-7.38(m, 3H), 7.14(d, J=8.0Hz, 1H), 4.64-4.67(m,1H),3.52-3.80(m, 1H), 3.51-3.52(m, 1H), 3.34-3.44(m, 4H), 2.70(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.71(s, 3H).
반응식 22
Figure pct00261
실시예 22
Figure pct00262
화합물 22-2의 합성
Figure pct00263
사염화탄소(10.00mL) 중의 화합물 22-1(1.00g, 5.12mmol, 1.00eq) 및 NBS(1.00g, 5.63mmol, 1.10eq)의 용액에 벤조일 퍼옥사이드(124.02mg, 512.00μmol, 0.10eq)를 가하였다. 혼합물을 85℃에서 교반 하에 4시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 직접 농축했다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 화합물 22-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.85(d, J=2.4Hz, 1H), 8.34-8.37(m, 1H), 7.71(d, J=8.8Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 4.03(s, 3H).
화합물 22-3의 합성
Figure pct00264
0℃에서 질소 가스의 보호 하에, 티오아세트산(288.90mg, 3.80mmol, 270.00μL, 1.04eq)을 아세톤(4.00mL) 중의 화합물 22-2(1.00g, 3.65mmol, 1.00eq) 및 탄산 칼륨(948.40mg, 6.86mmol, 1.88eq)의 용액에 서서히 적가했다. 적가 완료 후, 혼합물을 0℃에서 질소 가스의 보호 하에 30분간 교반한 다음, 15℃로 가온하여 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 아세톤을 제거했다. 생성된 혼합물을 물(10mL)로 희석하여 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출했다. 상기 유기 상을 합하여, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과했다. 여액을 감압 하에 농축했다. 상기 조 생성물을 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제하여 화합물 22-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.83(s, 1H), 8.31-8.32(m, 1H), 7.77(m, J=8.4Hz, 1H), 4.56(s, 2H), 4.00(s, 3H), 2.34(s, 3H).
화합물 22-4의 합성
Figure pct00265
화합물 22-3(800.00mg, 2.97mmol, 1.00eq)을 농 염산(5.88g, 47.76mmol, 4.00mL, 16.08eq)에 가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 포화 중탄산 나트륨 용액으로 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출하여 2개의 상으로 분리했다. 상기 유기 상을 합하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 여과했다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 화합물 22-4를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.59(m, J=2.0Hz, 1H), 8.43(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.66(d, J=8.4Hz, 1H), 4.53(s, 2H).
화합물 22-5의 합성
Figure pct00266
젖은 Pd/C(50.00mg, 10% Pd)를 메탄올(3.00mL) 중의 화합물 22-4(100.00mg, 512.30μmol, 1.00eq)의 용액에 가하였다. 분위기를 수소 가스로 3회 교체했다. 혼합물을 15℃, 수소 벌룬(15psi) 조건에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물을 규조토로 여과했다. 여액을 감압 하에 직접 농축했다. 상기 조 생성물을 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제하여 화합물 22-5를 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 165.8(M+1).
화합물 22의 합성
Figure pct00267
화합물 1-11(30mg, 74.84μmol, 1.00eq) 및 화합물 22-5(99.218% 순도)를 연속해서 무수 N,N-디메틸 포름아미드(2mL) 중의 HATU(36mg, 94.68μmol, 1.27eq)의 용액에 가한 다음, 트리에틸아민(21.90mg, 216.42μmol, 30μL, 2.89eq)을 서서히 적가했다. 혼합물을 15℃에서 질소 가스의 보호 하에 18시간 교반했다. 물(3mL)을 반응 혼합물에 가하여 반응을 종결시켰다(quench). 혼합물을 2개의 상으로 분리하였다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드(3 x 5mL)로 추출했다. 상기 유기 상을 합하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 용액(5mL) 및 포화 염수 용액(5mL)으로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 여과했다. 여액을 감압 하에 농축했다. 상기 조 생성물을 조제용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 22를 얻었다. LCMS(ESI)m/z: 548.1(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 10.08(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.66(d, J=8.0Hz, 1H), 7.29-7.46(m, 5H), 4.80-4.83(m, 1H), 4.30(s, 2H),3.97-4.03(m, 1H), 3.58-3.63(m, 1H), 2.78(s, 3H), 2.45(s, 3H), 1.71(s, 3H).
반응식 23 및 24
Figure pct00268
실시예 23 및 24
Figure pct00269
화합물 23-1의 합성
Figure pct00270
화합물 21-1(200.00mg, 1.13mmol, 1.00eq) 및 수소화붕소 나트륨(85.50mg, 2.26mmol, 2.00eq)을 순(absolute) 메탄올(5.00mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 15℃에서 질소 분위기 하에 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 직접 농축하고, 여기에 물(20mL)을 가하였다. 다음에는, 혼합물을 에틸 아세테이트(10mL x 2)로 추출했다. 유기 상을 포화 염수 용액(30mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 여과한 다음 감압 하에 농축하여 화합물 23-1을 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용했다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.00-8.03(m, 2H), 7.31(d, J=8.0Hz, 1H), 4.75(br s, 1H), 3.18-3.25(m, 2H), 2.92-2.97(m, 2H), 1.61(br s, 1H).
화합물 23-2의 합성
Figure pct00271
화합물 23-1(190mg, 1.06mmol, 1.00eq) 및 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(188.02mg, 1.17mmol, 154.12μL, 1.1eq)를 무수 메틸렌 클로라이드(5.00mL) 중에 용해하였다. 혼합물을 15℃에서 질소 분위기 하에 16시간 교반했다. 반응 혼합물에 물(20mL)을 가했다. 이어서, 혼합물을 메틸렌 클로라이드(20mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수 용액(30mL)으로 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하여 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제하여 화합물 23-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.03-8.07(m, 2H), 7.31-7.35(m, 1H), 5.27-5.61(m, 1H), 3.26-3.28(m, 2H),3.19-3.20(m, 2H).
화합물 23-3의 합성
Figure pct00272
화합물 23-2(30mg, 165.60μmol, 1.00eq) 및 Pd/C(30mg, 10% 순도)를 메탄올(3mL)에 가하였다. 혼합물을 15℃에서 수소 벌룬 분위기 하에 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 직접 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 23-3을 얻었고, 이를 더 정제할 필요 없이 다음 단계에서 직접 사용했다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 6.90-6.95(m, 1H), 6.52(s, 1H), 6.41-6.49(m, 1H), 5.24-5.50(m, 1H), 2.95-3.11(m, 4H).
화합물 23-4의 합성
Figure pct00273
화합물 1-11(60mg, 149.67μmol, 1.00eq) 및 화합물 23-3(25mg, 165.37μmol, 1.10eq)을 무수 메틸렌 클로라이드(3mL)에 가한 다음, HATU(56.91mg, 149.67μmol, 1.00eq)를 가하고, 디이소프로필에틸아민(58.03mg, 449.01μmol, 78.21μL, 3.00eq)을 적가했다. 분위기를 질소 가스로 3회 교체했다. 혼합물을 15℃에서 질소 분위기 하에 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 직접 농축한 다음, 물(10mL)로 진탕 세척한 다음 에틸 아세테이트(10mL x 2)로 추출했다. 유기 상을 포화 염수 용액(15mL)으로 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하여 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 조제용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 23-4를 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 534.1(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.66(br s, 1H), 7.60(br s, 1H), 7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.30-7.37(m, 3H), 7.20(d, J=8.4Hz, 1H), 5.33-5.64(m, 1H), 4.61-4.65(m, 1H), 3.79-3.80(m, 1H), 3.46-3.51(m, 1H), 3.06-3.30(m, 4H), 2.70(s, 3H), 2.42(s, 3H), 1.70(s, 3H).
화합물 23 및 24의 합성
Figure pct00274
화합물 23-4(28mg, 52.43μmol)에 SFC 분리(크로마토그래피 칼럼: OJ(250mmХ30mm, 5μm); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 30%-30%, 60mL/min)를 실시하여 화합물 23(Rt=5.404분)을 얻었다. LCMS(ESI)m/z: 534.1(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.99(br s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.23-7.34(m, 5H), 7.06(br d, J=8.0Hz, 1H), 5.36(d,J=53.2Hz 1H), 4.58-4.61(m, 1H), 3.71-3.75(m, 1H), 3.43-3.47(m, 1H), 2.78-3.20(m, 4H), 2.60(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.60(s, 3H).
화합물 24(Rt=5.702분). LCMS(ESI)m/z: 534.1(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm 9.00(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.20-7.34(m, 5H), 7.07(br d, J=8.0Hz, 1H), 5.36(d, J=52.0Hz, 1H), 4.58-4.61(bm, 1H), 3.65-3.72(m, 1H), 3.45-3.49(m, 1H), 3.02-3.31(m, 4H), 2.60(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.60(s, 3H).
반응식 25
Figure pct00275
실시예 25
Figure pct00276
화합물 25-1의 합성
Figure pct00277
질소 분위기 중, 15℃에서 메틸렌 클로라이드(10mL) 중의 화합물 16-1(300mg, 2.22mmol, 1eq), 중탄산 나트륨(279.70mg, 3.33mmol, 129.49μL, 1.5eq)의 혼합액에 염화요오드(1M, 2.44mL, 1.1eq)를 적가한 다음, 혼합물을 동일 온도에서 4시간 교반했다. 15℃에서 교반 하에 반응 혼합물에 포화 Na2SO3 용액(25mL)을 적가한 다음, 혼합물을 메틸렌 클로라이드(10mL x 2)로 추출했다. 유기 상을 포화 염수 용액(20mL)으로 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하여 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 화합물 25-1을 얻었다. LCMS(ESI)m/z: 261.8(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 6.88(d, J=8.0Hz, 1H), 6.57(d, J=8.0Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 4.89(s, 2H), 4.00(br s, 2H).
화합물 25-2의 합성
Figure pct00278
15℃에서, 화합물 25-1(140mg, 489.22μmol, 1eq), 불화세슘(260.10mg, 1.71mmol, 63.13μL, 3.5eq), [1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(35.80mg, 48.92μmol, 0.1eq) 및 메틸보론산(87.85mg, 1.47mmol, 3eq)을 디옥산(5mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 물(20mL)로 진탕 세척하여 에틸 아세테이트(10mL x 2)로 추출했다. 유기 상을 합하여, 포화 염수 용액(20mL)으로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 여과하고 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제하여 화합물 25-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 6.81(d, J=8.0Hz, 1H), 6.56(d, J=8.00Hz, 1H), 4.99(s, 4H), 3.52(br s, 2H), 1.98(s, 3H).
화합물 25의 합성
Figure pct00279
화합물 1-11(50mg, 124.73μmol, 1.00eq) 및 화합물 25-2(27.91mg, 187.09μmol, 1.5eq)를 무수 메틸렌 클로라이드(3mL) 중에 용해시키고, HATU(47.42mg, 124.73μmol, 1.00eq)를 가한 다음, 디이소프로필에틸아민(48.36mg, 374.18μmol, 65.17μL, 3.00eq)을 적가했다. 혼합물을 15℃에서 질소 분위기 하에 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 진탕 세척하였다. 유기 상을 포화 염수 용액(20mL)으로 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하여 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 조제용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 25를 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 532.1(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.44(s, 1H), 7.57(d, J=7.6Hz, 1H), 7.35(d, J=8.4Hz, 2H), 7.26(d, J=8.4Hz, 2H), 6.96(d, J=8.0Hz, 1H), 4.99-5.02(m, 4H), 4.55-4.59(m, 1H), 3.70-3.75(m, 1H),3.45-3.50(m, 1H), 2.61(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.08(s, 3H), 1.61(s, 3H).
반응식 26
Figure pct00280
실시예 26
Figure pct00281
실시예 25를 참조하여 실시예 26을 합성하였다.
LCMS(ESI)m/z: 532.1(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.39(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.36(d, J=8.8Hz, 2H), 7.27(d, J=8.8Hz, 2H), 6.97(s, 1H), 4.98(d, J=9.6Hz, 4H), 4.53-4.57(m, 1H), 3.73-3.78(m, 1H), 3.42-3.47(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.24(s, 3H), 1.62(s, 3H).
반응식 27
Figure pct00282
실시예 27
Figure pct00283
화합물 27-2의 합성
Figure pct00284
오르토-크실렌(20.00g, 188.39mmol, 22.73mL, 1.00eq), NBS(70.41g, 395.62mmol, 2.10eq), 벤조일 퍼옥사이드(912.70mg, 3.77mmol, 0.02eq) 및 클로로포름(200.00mL)의 혼합물을 80℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 메틸렌 클로라이드(200mL)로 희석하여, 물(100mL x 2)로 세척하고, 포화 염수 용액(100mL)으로 세척했다. 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 감압 하에 농축했다. 수득된 고체를 80℃에서 (석유 에테르/에탄올=30:1; 240mL/8mL)로 재결정하고 실온으로 냉각했다. 고체가 침전되었고, 여과했다. 여과 케이크를 석유 에테르(50mL)로 세척했다. 여과 케이크를 오븐 건조하여 화합물 27-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.41-7.35(m, 2H), 7.35-7.29(m, 2H), 4.68(s, 4H).
화합물 27-3의 합성
Figure pct00285
0℃에서, 화합물 27-2(5g, 18.94mmol, 2.55mL, 1eq) 및 농 황산(30mL)의 용액에 질산 칼륨(2.30g, 22.73mmol, 1.2eq)을 배치식으로 가하였다. 다음에는, 혼합물을 0℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물이 적갈색으로 되었다. 반응 혼합물을 얼음 덩어리(200g)가 들어있는 500mL 비이커에 서서히 적가하자, 연황색 고체가 침전되었다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한 다음 여과했다. 여과 케이크를 물(100mL)로 세척했다. 여과 케이크를 오븐 건조하여 화합물 27-3을 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용했다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δppm 8.39(d, J=2.5Hz, 1H), 8.19(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.78(d, J=8.3Hz, 1H), 4.94(s, 2H), 4.90(s, 2H).
화합물 27-4의 합성
Figure pct00286
나트륨 금속(892.94mg, 38.84mmol, 920.56μL, 2.4eq)을 에탄올(20mL)에 가했다. 10℃에서, 혼합물을 Na가 완전히 사라질 때까지 0.5시간 교반했다. 이어서, 테트라히드로푸란(10mL) 중의 디에틸 말로네이트(3.00g, 18.73mmol, 2.83mL, 1.16eq)의 용액을 가하고, 화합물 27-3(5g, 16.18mmol, 1eq) 및 테트라히드로푸란(10mL)의 혼합액을 신속히 가했다. 이어서, 생성된 혼합물을 80℃에서 질소 가스의 보호 하에 1시간 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축했다. 물(60mL)을 가했다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출했다. 유기 상을 합하여 포화 염수 용액(50mL)으로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 여과했다. 여액을 감압 하에 농축하여 분리하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 27-4를 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δppm 8.13(s, 1H), 8.06(dd, J=2.3, 8.3Hz, 1H), 7.51(d, J=8.3Hz, 1H), 4.18-4.13(m, 4H), 3.59(s, 4H), 1.19-1.16(m, 6H).
화합물 27-5의 합성
Figure pct00287
화합물 27-4(1.3g, 4.23mmol, 1eq)를 에탄올(20mL) 중에 용해시킨 다음, 염화제1주석 이수화물(4.77g, 21.15mmol, 1.76mL, 5eq)을 가했다. 혼합물을 80℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, NaOH 용액(4N)으로 pH 10으로 조정한 다음, 에틸 아세테이트(40mL x 3)로 추출했다. 유기 상을 합하여 포화 염수 용액(50mL)으로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 여과했다. 여액을 감압 하에 농축하여 분리하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 27-5를 얻었다. LCMS(ESI)m/z: 277.9(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 6.97(d, J=8.0Hz, 1H), 6.56-6.48(m, 2H), 4.20(q, J=7.2Hz, 4H), 3.62(br s, 2H), 3.50(s, 2H), 3.48(s, 2H), 1.27-1.24(t, J=7.2Hz, 6H).
화합물 27-6의 합성
Figure pct00288
화합물 27-5(500mg, 1.80mmol, 1eq)를 0℃에서 테트라히드로푸란(10mL) 중에 용해한 다음, 수소화 알루미늄 리튬(157.39mg, 4.15mmol, 2.3eq)을 가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 교반했다. 물(0.2mL)을 가하여 반응을 종결시켰다(quench). 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축한 다음, 10℃에서 10분간 에틸 아세테이트(100mL)로 슬러리화하여 여과했다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 27-6을 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용했다.
화합물 27-7의 합성
Figure pct00289
화합물 27-6(150mg, 776.23μmol, 1eq)을 테트라히드로푸란(3mL) 중에 용해시켰다. 수소화 나트륨(46.57mg, 1.16mmol, 60% 순도, 1.5eq)을 0℃에서 가했다. 혼합물을 40분간 교반했다. 이어서, 파라-톨루엔술포닐 클로라이드(147.99mg, 776.23μmol, 1eq) 및 테트라히드로푸란(3mL)의 혼합액을 가했다. 혼합물을 0℃에서 40분간 교반한 다음, 감압 하에 농축하여 오일상 물질을 얻었다. 오일상 물질에 물(50mL)을 가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출했다. 유기 상을 합하여 포화 염수 용액(50mL)으로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 감압 하에 농축하고 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제하여 화합물 27-7을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 348.1(M+1).
화합물 27-8의 합성
Figure pct00290
화합물 27-7(50mg, 143.91μmol, 1eq)을 테트라히드로푸란(3mL) 중에 용해시킨 다음, 수소화 나트륨(57.56mg, 1.44mmol, 60% 순도, 10eq)을 가했다. 혼합물을 70℃에서 5시간 교반했다. 물(0.5mL)을 가하여 반응을 종결시켰다(quench). 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 오일상 물질을 얻었다. 오일상 물질에 물(30mL)을 가했다. 혼합물을 (메틸렌 클로라이드/메탄올=10/1)(40mL x 3)으로 추출했다. 유기 상을 합하여 포화 염수 용액(50mL)으로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 여과했다. 여액을 감압 하에 농축하고 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제하여 화합물 27-8을 얻었다. LCMS(ESI)m/z: 175.9(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm 6.98(d, J=8.0Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 6.51(dd, J=2.1, 7.9Hz, 1H), 4.67(s, 4H), 3.62(br s, 2H), 3.16(s, 2H), 3.14(s, 2H).
화합물 27의 합성
Figure pct00291
디이소프로필에틸아민(58.03mg, 449.01μmol, 78.21μL, 3eq)을 무수 메틸렌 클로라이드(10mL) 중의 화합물 1-11(0.06g, 149.67μmol, 1eq), 화합물 27-8(15.74mg, 89.80μmol, 388.88μL, 0.6eq) 및 HATU(62.60mg, 164.64μmol, 1.1eq)의 용액에 가했다. 혼합물을 질소 가스의 보호 하에 15℃에서 교반 하에 1시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(10mL)로 희석한 다음, 연속해서 1N 염산(5mL), 물(5mL) 및 포화 염수 용액(10mL)으로 세척하여, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과한 다음, 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 조제용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 27을 얻었다. LCMS(ESI)m/z: 558.1(M+1). 1HNMR(CDCl3 400MHz)δppm 8.58(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.42(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.33(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.23-7.26(m, 1H), 7.11-7.23(m, 1H), 4.66(s, 4H), 4.58-4.65(m, 1H), 3.74-3.79(m, 1H), 3.43-3.48(m, 1H), 3.21(s,2H), 3.18(s,2H), 2.67(s, 3H), 2.40(s, 3H), 1.69(s, 3H).
반응식 28
Figure pct00292
실시예 28
Figure pct00293
화합물 28-2의 합성
Figure pct00294
0℃에서 질소 가스의 보호 하에, 테트라히드로푸란(10mL) 중의 화합물 28-1(6g, 32.87mmol, 1eq)의 용액을 테트라히드로푸란(20mL) 중의 수소화 알루미늄 리튬(2.50g, 65.76mmol, 2eq) 및 염화아연(2.69g, 19.72mmol, 923.71μL, 0.6eq)의 현탁액에 서서히 적가했다. 적가 완료 후, 혼합물을 10℃로 가온하여 6시간 교반했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 물(10mL)을 가하여 반응을 종결시켰다(quench, 켄칭 과정 중에 백색 침전이 일어남). 혼합물을 염산 수용액(2M)으로 pH 약 6으로 조정하였다. 상기 혼합 용액을 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하여 2개의 상으로 분리했다. 유기 상을 합한 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과했다. 여액을 감압 하에 농축했다. 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트(3mL) 및 석유 에테르(10mL)에 가했다. 혼합물을 75℃로 가열하고, 30분간 환류 하에 교반하여 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 석유 에테르(20mL)를 가하고, 혼합물을 20분간 교반하여(백색 고체 침전), 여과했다. 여과 케이크를 직접 오븐 건조하여 화합물 28-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.30(s, 1H), 7.21-7.22(m, 2H), 4.63(s, 4H), 2.76(br s, 1H), 2.67(br s, 1H).
화합물 28-3의 합성
Figure pct00295
0℃에서 질소 가스의 보호 하에, 삼브롬화인(4.70g, 17.38mmol, 1.2eq)을 메틸렌 클로라이드(20mL) 중의 화합물 28-2(2.5g, 14.48mmol, 1eq)의 용액에 서서히 적가했다. 적가 완료 후, 혼합물을 10℃로 가온하여 5시간 교반한 다음 희석하고, 메틸렌 클로라이드(3 x 20mL)로 추출하였다. 상기 유기 상을 합하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 감압 하에 농축했다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 화합물 28-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.30(d, J=2.4Hz, 1H), 7.21-7.24(m, 2H), 4.53(d, J=8.8Hz, 4H).
화합물 28-4의 합성
Figure pct00296
천연 알루미나(30g, 294.23mmol, 35.12eq)를 n-헥산(40mL) 중의 화합물 28-3(2.5g, 8.38mmol, 1eq)의 용액에 가했다. 혼합물을 75℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하여 여과했다. 여액을 감압 하에 농축했다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 화합물 28-4를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.22-7.25(m, 2H), 7.15-7.17(m, 1H), 5.08(s, 4H).
화합물 28-5의 합성
Figure pct00297
-10℃에서, 농 황산(2mL) 중의 화합물 28-4(300mg, 1.94mmol, 1eq)의 용액을 농 황산(6mL) 중의 질산 칼륨(195.00mg, 1.93mmol, 9.94e-1eq)의 용액에 서서히 적가했다. 적가 완료 후, 혼합물을 -10℃에서 20분간 교반했다. 반응 혼합물을 얼음(약 10mL)에 부었다. 혼합물을 10분간 교반하여 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출했다. 상기 유기 상을 합하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 다음 여과했다. 여액을 감압 하에 농축했다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 화합물 28-5를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.78(s, 1H), 7.44(s, 1H), 5.15(s, 4H).
화합물 28-6의 합성
Figure pct00298
염화제1주석 이수화물(900mg, 3.99mmol, 332.10μL, 3.98eq)을 메탄올(4mL) 중의 화합물 28-5(200mg, 1.00mmol, 1.00eq)의 용액에 가했다. 혼합물을 20℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 직접 농축했다. 상기 조 생성물을 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제하여 화합물 28-6을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δppm 7.33(s, 1H), 7.0-7.06(m, 1H), 5.01(m, 4H).
화합물 28의 합성
Figure pct00299
0℃에서, POCl3(133.87mg, 873.08μmol, 81.13μL, 5eq)를 피리딘(3mL) 중의 화합물 28-6(40mg, 235.84μmol, 1.35eq) 및 화합물 1-11(70mg, 174.62μmol, 1.00eq)의 용액에 서서히 적가했다. 0℃에서 질소 가스의 보호 하에, 혼합물을 1시간 교반했다. 빙수(3mL)를 반응 혼합물에 가하여 반응을 종결했다(quench). 상기 혼합 용액을 희 염산 수용액(0.5M)으로 pH 약 6으로 조정하여 에틸 아세테이트(3 x 5mL)로 추출했다. 상기 유기 상을 합하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 감압 하에 농축했다. 상기 조 생성물을 조제용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 28을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 552.0(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.71(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 2H), 7.26(d, J=8.4Hz, 2H), 7.17(s, 1H), 4.98(d, J=4.0Hz, 4H), 4.58(t, J=6.8Hz, 1H), 3.66-3.72(m, 1H), 3.51-3.57(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.62(s, 3H).
반응식 29
Figure pct00300
실시예 29
Figure pct00301
화합물 29-2의 합성
Figure pct00302
0℃에서 질소 가스의 보호 하에, 무수 테트라히드로푸란(40mL) 중의 화합물 29-1(5g, 30.10mmol, 1eq)의 용액을 무수 테트라히드로푸란(100mL) 중의 수소화 알루미늄 리튬(2.28g, 60.20mmol, 2eq) 및 염화 아연(2.46g, 18.06mmol, 845.91μL, 0.6eq)의 현탁액에 서서히 가했다. 첨가 후, 혼합물을 10℃에서 16시간 반응시켰다. 물(3mL)을 반응 혼합물에 서서히 가하여 반응을 종결한(quench) 다음, 반응 혼합물에 물(50mL)을 가했다. 수성 상을 에틸 아세테이트(50mL x 2)로 추출했다. 유기 상을 합하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과한 다음, 감압 하에 농축하여 화합물 29-2를 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용했다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.21-7.23(m, 1H), 6.93-7.03(m, 2H), 4.53-4.55(m, 4H).
화합물 29-3의 합성
Figure pct00303
0℃에서 질소 가스의 보호 하에, 삼브롬화 인(7.76g, 28.66mmol, 1.2eq)을 무수 메틸렌 클로라이드(100mL) 중의 화합물 29-2(3.73g, 23.89mmol, 1eq)의 용액에 서서히 가했다. 첨가 후, 혼합물을 10℃에서 질소 가스의 보호 하에 6시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 세척했다. 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하여 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 화합물 29-3을 얻었다.
화합물 29-4의 합성
Figure pct00304
천연 알루미나(40g, 392.31mmol, 29.89eq)를 n-헥산(80mL) 중의 화합물 29-3(3.7g, 13.12mmol, 1eq)의 용액에 가했다. 첨가 후, 혼합물을 75℃에서 20시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각하고, 불용성 물질을 뜨거운 상태에서 여과했다. 이어서, 여과 케이크를 메틸렌 클로라이드(50mL)로 세척했다. 여액을 합하여 감압 하에 증발 건고하여 화합물 29-4를 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용했다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.07-7.09(m, 1H), 6.84-6.90(m, 2H), 5.00(s, 4H).
화합물 29-5의 합성
Figure pct00305
질산 칼륨(878.27mg, 8.69mmol, 1eq)을 농 황산(10mL)의 용액에 가했다. 빙 염욕 내에서 -10℃로 냉각된 농 황산(5mL)에 화합물 29-4(1.2g, 8.69mmol, 1eq)를 용해시킨 다음, 빙 염욕 내의 상기 반응 혼합물에 가했다. 첨가 후, 혼합물을 빙 염욕 내, -10℃에서 30분간 반응시켰다. 반응 혼합물을 연속적으로 교반된 분쇄 얼음(100mL)에 서서히 적가했다. 혼합물을 여과하여 연갈색 고체를 조 생성물로서 얻었다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(50mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압 하에 농축하여 화합물 29-5를 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용했다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.71(d, J=1.6Hz, 1H), 8.51(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 7.65(d, J=8.4Hz, 1H), 5.38(s, 4H).
화합물 29-6의 합성
Figure pct00306
화합물 29-5(0.183g, 999.25μmol, 1eq) 및 염화제1주석 이수화물(901.91mg, 4.00mmol, 332.81μL, 4eq)을 순 메탄올(5mL)에 가했다. 첨가 후, 혼합물을 30℃에서 4시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 직접 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과해냈다. 여액을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 여과한 다음 감압 하에 농축하여 화합물 29-6을 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용했다. LCMS(ESI) m/z: 153.9(M+1).
화합물 29의 합성
Figure pct00307
0℃에서 질소 가스의 보호 하에, POCl3(71.27mg, 464.83μmol, 43.20μL, 2eq)를 피리딘(2mL) 중의 화합물 1-11(100mg, 232.41μmol, 1eq) 및 화합물 29-6(42.71mg, 278.90μmol, 1.2eq)의 용액에 가했다. 첨가 후, 혼합물을 15℃에서 2시간 반응시켰다. 물(5mL)을 반응 혼합물에 가했다. 수성 상을 염산으로 pH 7로 조정하여 메틸렌 클로라이드(5mL x 3)로 추출했다. 유기 상을 합하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과한 다음 감압 하에 농축하고, 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제하여 화합물 29를 얻었다. LCMS(ESI)m/z: 536.1(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.80(br s, 1H), 8.13(d, J=6.8Hz, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 2H), 7.26(d, J=8.8Hz, 2H), 6.88(d, J=10.0Hz, 1H), 4.97(s, 4H), 4.5-4.57(m, 1H), 3.64-3.66(m, 1H), 3.52-3.54(m, 1H), 2.61(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.62(s, 3H).
반응식 30
Figure pct00308
실시예 30
Figure pct00309
화합물 30-2의 합성
Figure pct00310
화합물 30-1(0.5g, 2.79mmol, 1eq) 및 Pd/C(0.5g, 10% 순도)를 메탄올(5mL)에 가했다. 첨가 후, 분위기를 수소 가스로 채워진 벌룬으로 3회 교체했다. 이어서, 혼합물을 20℃에서 수소 벌룬(15psi)의 보호 하에 12시간 반응시켰다. 불용성 물질을 여과해냈다. 여액을 감압 하에 농축했다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(50mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 여과하여 여액을 얻었다. 이어서, 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 30-2를 얻었고, 이를 더 처리하지 않고 다음 단계에서 직접 사용했다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δppm 7.19(d, J=9.2Hz, 1H), 6.96-6.98(m, 2H), 5.12(s, 3H).
화합물 30의 합성
Figure pct00311
화합물 1-11(0.1g, 232.41μmol, 1eq), 화합물 30-2(52.00mg, 348.62μmol, 1.5eq) 및 HATU(106.04mg, 278.90μmol, 1.2eq)를 무수 N,N-디메틸 포름아미드(2mL)에 가했다. 이어서, 디이소프로필에틸아민(60.08mg, 464.83μmol, 80.96μL, 2eq)을 20℃에서 상기 용액에 가했다. 첨가 후, 혼합물을 20℃에서 12시간 반응시켰다. 물(5mL)을 반응 혼합물에 가했다. 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드(5mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에 농축했다. 이어서, 물(10mL)을 가했다. 혼합물을 동결 건조하여 잔류 N,N-디메틸 포름아미드를 제거하고 조제용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 30을 얻었다. LCMS(ESI)m/z: 532.1(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 9.65(br s, 1H), 8.09(d, J=6.8Hz, 1H), 7.68(d, J=8.0Hz, 1H), 7.33-7.35(m, 2H), 7.24-7.27(m, 3H), 5.15(s, 2H), 4.62-4.66(m, 1H), 3.80-3.86(m, 1H), 3.46-3.51(m, 1H), 2.64(s, 3H), 2.35(s, 3H), 1.63(s, 3H).
반응식 31
Figure pct00312
실시예 31
Figure pct00313
화합물 31-2의 합성
Figure pct00314
20℃에서 질소 가스의 보호 하에, n-부틸 알코올(10mL) 중에 용해된 화합물 31-1(0.5g, 4.54mmol, 757.58μL, 1eq)의 지속적으로 교반된 용액에 물(1mL) 중에 용해된 브롬화 리튬 일수화물(1.19g, 11.35mmol, 2.5eq) 및 수산화 리튬 일수화물(400.16mg, 9.53mmol, 2.1eq)의 용액을 적가했다. 적가 완료 후, 반응 혼합물을 110℃로 가온하여 0.1 시간 교반했다. 이어서, 1,2-디(2-클로로에톡시)에탄(849.27mg, 4.54mmol, 532.29μL, 1eq)을 가했다. 동온에서의 교반을 5시간 유지했다. 반응 혼합물을 농 HCl로 pH 4로 조정한 다음 감압 하에 직접 농축했다. 잔사에 메틸렌 클로라이드(50mL) 및 물(30mL)을 가했다. 혼합물을 0.5시간 교반하여 2개의 상으로 분리했다. 유기 상을 포화 염수 용액(30mL)으로 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과한 다음 감압 하에 농축했다. 화합물을 조 생성물로서 플래쉬 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 화합물 31-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 6.89-6.90(m, 4H), 4.09-4.11(m, 4H), 3.73-3.79(m, 8H).
화합물 31-3의 합성
Figure pct00315
아세토니트릴(2mL) 중의 화합물 31-2(50mg, 222.96μmol, 1eq)의 용액을 85℃로 가온했다. 농 질산(38mg, 337.71μmol, 27.14μL, 56% 순도, 1.51eq)을 서서히 적가했다. 적가 완료 후, 혼합물을 85℃에서 0.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음(약 10mL)에 부어 반응을 종결했다(quench). 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출했다. 상기 유기 상을 합하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 31-3을 얻었고, 이를 더 정제할 필요 없이 다음 단계에서 직접 사용했다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.86-7.89(m, 1H), 7.81(d, J=2.8Hz, 1H), 6.93(d, J=8.8Hz, 1H), 4.17-4.23(m, 4H), 3.84-3.85(m, 2H), 3.77-3.80(m, 2H), 3.71(s, 4H).
화합물 31-4의 합성
Figure pct00316
젖은 Pd/C(50mg, 10% 순도)를 메탄올(10mL) 중의 화합물 31-3(50mg, 185.70μmol, 1.00eq)의 용액에 가했다. 분위기를 수소 가스로 3회 교체했다. 혼합물을 15℃에서 수소 벌룬(15psi) 조건 하에 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 규조토로 여과했다. 여액을 감압 하에 직접 농축하여 화합물 31-4를 얻었고, 이를 더 정제할 필요 없이 다음 단계에서 직접 사용했다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 6.75(d, J=8.4Hz, 1H), 6.26(d, J=2.4Hz, 1H), 6.18(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 3.98-4.05(m, 4H), 3.75-3.84(m, 2H), 3.71(s, 6H), 3.27(br s, 2H).
화합물 31의 합성
Figure pct00317
화합물 1-11(35mg, 87.31μmol, 1.00eq) 및 화합물 31-4(25mg, 104.49μmol, 1.20eq)를 연속해서 무수 메틸렌 클로라이드(2mL) 중의 HATU(35.00mg, 92.05μmol, 1.05eq)의 용액에 가한 다음, 트리에틸아민(29.08mg, 287.38μmol, 40μL, 3.29eq)을 서서히 적가했다. 혼합물을 10℃에서 질소 가스의 보호 하에 6시간 교반했다. 물(3mL)을 반응 혼합물에 가하여 반응을 종결했다(quench). 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3 x 5mL)로 추출하고, 상기 유기 상을 합하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 감압 하에 농축했다. 상기 조 생성물을 조제용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 31을 얻었다. LCMS(ESI)m/z: 622.1(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.82(m, 1H), 7.23-7.38(m, 5H), 6.92-6.94(m, 1H), 6.81-6.83(m, 1H), 4.57-4.59(m, 1H), 3.97-4.15(m, 4H), 3.70-3.80(m, 9H), 3.43-3.45(m, 1H), 2.61(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.61(s, 3H).
반응식 32
Figure pct00318
실시예 32
Figure pct00319
화합물 32-2의 합성
Figure pct00320
화합물 32-1(0.78g, 3.66mmol, 1eq), tert-부틸 카르바메이트(643.39mg, 5.49mmol, 1.5eq), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(335.29mg, 366.15μmol, 0.1eq), 탄산 세슘(2.39g, 7.32mmol, 2eq) 및 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(211.86mg, 366.15μmol, 0.1eq)을 1,4-디옥산(10mL)에 가했다. 첨가 후, 혼합물을 100℃에서 질소 가스의 보호 하에 12시간 반응시켰다. 반응 혼합물에 물(20mL), 이어서 에틸 아세테이트(20mL)를 가했다. 불용성 물질을 여과해냈다. 이어서, 수성 상을 에틸 아세테이트(10mL)로 추출했다. 유기 상을 합하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과한 다음 감압 하에 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 화합물 32-2를 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 250.1(M+1).
화합물 32-3의 합성
Figure pct00321
트리플루오로아세트산(3.85g, 33.77mmol, 2.5mL, 18.30eq)을 무수 메틸렌 클로라이드(20mL) 중의 화합물 32-2(0.46g, 1.85mmol, 1eq)에 가했다. 첨가 후, 혼합물을 20℃에서 12시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 세척했다. 수성 상을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 pH 7로 조정한 다음 메틸렌 클로라이드(10mL x 2)로 추출했다. 유기 상을 합하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과한 다음 감압 하에 농축하여 화합물 32-3을 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용했다. LCMS(ESI) m/z: 149.8(M+1).
화합물 32의 합성
Figure pct00322
0℃에서, POCl3(76.50mg, 498.90μmol, 46.36μL, 2eq)를 피리딘(2mL) 중의 화합물 1-11(100mg, 249.45μmol, 1eq) 및 화합물 32-3(44.65mg, 299.34μmol, 1.2eq)의 용액에 가했다. 첨가 후, 혼합물을 20℃로 가온하여 1.5시간 반응시켰다. 물(3mL)을 반응 혼합물에 가하여 반응을 종결시켰다(quench). 이어서, 수성 상을 염산(2N)으로 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드(5mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 여과한 다음 감압 하에 농축하고 조제용 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제하여 화합물 32를 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 532.1(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 9.98(br s, 1H), 7.94(d, J=6.8Hz, 1H), 7.67(d, J=8.0Hz, 1H), 7.32-7.36(m, 3H), 7.24-7.27(m, 2H), 5.08-5.16(m, 2H), 4.57-4.61(m, 1H), 3.78-3.84(m, 1H), 3.45-3.50(m, 1H), 2.63(s, 3H), 2.36(s, 3H), 1.63(s, 3H).
반응식 33
Figure pct00323
실시예 33
Figure pct00324
화합물 33-2의 합성
Figure pct00325
화합물 33-1(0.5g, 2.51mmol, 1eq), CuO(19.99mg, 251.25μmol, 3.16μL, 0.1eq) 및 요오드화 제1구리(478.51mg, 2.51mmol, 1eq)를 농 암모니아수(5.46g, 155.80mmol, 6mL, 62.01eq)에 가했다. 수득된 용액에 N-메틸 피롤리돈 몇 방울을 적가했다. 마이크로웨이브 합성 기기에서, 반응을 140℃에서 0.5시간, 이어서 150℃에서 1시간 수행했다. 반응 혼합물에 물(10mL)을 가하여 반응 혼합물을 희석한 다음 메틸렌 클로라이드(10mL)를 가했다. 생성된 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거했다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드(10mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 여과한 다음 감압 하에 농축하여 화합물 33-2를 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용했다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.55(d, J=9.6Hz, 1H), 7.67(dd, J=2.0, 9.6Hz, 1H), 6.50(s, 1H), 4.63(br s, 2H).
화합물 33의 합성
Figure pct00326
0℃에서 질소 가스의 보호 하에, POCl3(35.64mg, 232.41μmol, 21.60μL, 2eq)를 피리딘(1mL) 중의 화합물 1-11(50mg, 116.21μmol, 1eq) 및 화합물 33-2(23.55mg, 174.31μmol, 1.5eq)의 용액에 가했다. 첨가 후, 혼합물을 20℃에서 2시간 반응시켰다. 물(2mL)을 반응 혼합물에 가하여 반응을 종결시켰다(quench). 이어서, 수성 상을 2N HCl로 pH 7로 조정했다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드(5mL x 3)로 추출했다. 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 여과한 다음 감압 하에 농축하고 조제용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 33을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 518.1(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 9.87(br s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.60(d, J=9.2Hz, 1H), 7.37(d, J=8.8Hz, 2H), 7.27(d, J=8.8Hz, 2H), 7.16-7.17(m, 1H), 4.55-4.58(m, 1H), 3.76-3.82(m, 1H), 3.44-3.48(m, 1H), 2.64(s, 3H), 2.36(s, 3H), 1.64(s, 3H).
반응식 34 및 35
Figure pct00327
실시예 34 및 35
Figure pct00328
화합물 34-2의 합성
Figure pct00329
3-클로로퍼벤조산(3.09g, 15.23mmol, 85% 순도)을 아세토니트릴(25mL) 중의 화합물 34-1(4.45g, 17.89mmol, 1eq) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(3.43g, 18.01mmol, 1.01eq)의 용액에 가했다. 생성된 혼합물을 77℃로 가온하여 30분간 교반했다. 이어서, 1,3,5-트리메틸벤젠(2.16g, 17.99mmol, 2.5mL, 1.01eq)을 서서히 적가했다. 적가 완료 후, 생성된 혼합물을 77℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 감압 하에 농축했다. 잔사를 석유 에테르(20mL)로 세척하여 여과했다. 여과 케이크를 오븐 건조하여 화합물 34-2를 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용했다.(2.16g, 17.99mmol, 2.5mL, 1.01eq)
화합물 34-3의 합성
Figure pct00330
0℃에서 질소 가스의 보호 하에, 푸란(5.60g, 82.26mmol, 5.98mL, 5.55eq)을 톨루엔(20mL) 중의 화합물 34-2(8g, 14.83mmol, 1eq)의 용액에 적가한 다음, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1M, 14.82mL)를 서서히 적가했다. 적가 완료 후, 혼합물을 0℃에서 질소 가스의 보호 하에 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 포화 염화 암모늄 용액(4mL)을 가하여 반응을 종결시켰다(quench). 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 5mL)로 추출하였다. 상기 유기 상을 합하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 감압 하에 농축했다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 화합물 34-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.21(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.48-7.50(m, 1H), 7.11-7.13(m, 1H), 7.06-7.08(m, 1H), 5.82-5.84(m, 2H).
화합물 34-4의 합성
Figure pct00331
질소 가스의 보호 하에, 물(1mL) 중의 수소화붕소 나트륨(12.00mg, 317.18μmol, 1eq)의 용액을 메탄올(2mL) 중의 화합물 34-3(60mg, 317.18μmol, 1eq) 및 Pd/C(5mg, 10% 순도)의 현탁액에 서서히 적가했다. 혼합물을 25℃에서 질소 가스의 보호 하에 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 규조토가 들어있는 깔때기로 여과했다. 여액을 감압 하에 직접 농축하여 화합물 34-4를 얻었고, 이를 더 정제할 필요 없이 다음 단계에서 직접 사용했다. LCMS(ESI) m/z: 162.1(M+1).
화합물 34-5의 합성
Figure pct00332
화합물 1-11(35mg, 87.31μmol, 1.00eq) 및 화합물 34-4(17mg, 105.46μmol, 1.21eq)를 연속해서 무수 N,N-디메틸 포름아미드(2mL) 중의 HATU(35.00mg, 92.05μmol, 1.05eq)의 용액에 가한 다음, 트리에틸아민(28.00mg, 276.71μmol, 38.51μL, 3.17eq)을 서서히 적가했다. 혼합물을 25℃에서 질소 가스의 보호 하에 1시간 교반했다. 물(3mL)을 반응 혼합물에 가하여 반응을 종결시켰다(quench). 혼합물을 2개의 상으로 분리하였다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드(3 x 5mL)로 추출했다. 상기 유기 상을 합하여 포화 중탄산 나트륨 용액(5mL) 및 포화 염수 용액(5mL)으로 세척했다. 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 여과했다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 수득된 조 생성물을 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제하여 화합물 34-5를 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 544.1(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.73(s, 1H), 7.52(d, J=46.4Hz, 1H), 7.34(d, J=8.4Hz, 2H), 7.26(d, J=7.6Hz, 2H), 7.05-7.22(m, 2H), 5.28(s, 2H), 4.52-4.56(m, 1H), 3.68-3.74(m, 1H), 3.37-3.41(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.61(s, 3H), 1.27(d, J=6.8Hz, 2H), 1.19(d, J=6.8Hz, 2H).
화합물 34 및 35의 합성
Figure pct00333
화합물 34-5(20mg, 36.73μmol)를 키랄 분리(크로마토그래피 칼럼: AD(250mmХ30mm,10μm); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 50%-50%)로 정제하여 화합물 34(Rt=0.735분)를 얻었다. LCMS(ESI)m/z: 544.1(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 8.79(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.34(d, J=8.4Hz, 2H), 7.26(d, J=8.4Hz, 2H), 7.11-7.15(m, 1H), 7.05-7.07(m, 1H), 5.29(t, J=3.8Hz, 2H), 4.53-4.57(m, 1H), 3.67-3.73(m, 1H), 3.38-3.42(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.91-1.96(m, 2H), 1.61(s, 3H), 1.25-1.29(m, 2H).
화합물 35(Rt=1.300분). LCMS(ESI) m/z: 544.1(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm 8.76(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.34(d, J=8.8Hz, 2H), 7.26(d, J=8.8Hz, 2H), 7.21-7.22(m, 1H), 7.05-7.07(m, 1H), 5.28(s, 2H), 4.53-4.57(m, 1H), 3.68-3.74(m, 1H), 3.37-3.42(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.94-1.96(m, 2H), 1.61(s, 3H), 1.25-1.29(m, 2H).
반응식 36
Figure pct00334
실시예 36
Figure pct00335
실시예 1을 참조하여 실시예 36을 합성했다.
LCMS(ESI)m/z: 545.1(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 10.10(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.73(d, J=8.0Hz, 1H), 7.60(d, J=8.0Hz, 2H), 7.34(d, J=8.8Hz, 2H), 7.25(d, J=8.8Hz, 2H), 4.61-4.65(m, 2H), 3.80-3.86(m, 1H), 3.48-3.53(m, 1H), 2.65(s, 3H), 2.36(s, 3H), 1.63(s, 3H).
반응식 37
Figure pct00336
실시예 37
Figure pct00337
화합물 37-2의 합성
Figure pct00338
0℃에서 질소 가스의 보호 하에, 마그네슘 메틸 브로마이드(3M, 9.39mL, 3eq)를 무수 테트라히드로푸란(20mL) 중의 화합물 37-1(2g, 9.39mmol, 1eq)의 용액에 서서히 적가했다. 적가 완료 후, 혼합물을 30℃로 가온하여 질소 가스의 보호 하에 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 포화 염화 암모늄 용액(10mL)을 서서히 적가하여 반응을 종결시켰다(quench). 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3 x 10mL)로 추출했다. 상기 유기 상을 합하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 37-2를 얻었고, 이를 더 정제할 필요 없이 다음 단계에서 직접 사용했다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.44(d, J=2.0Hz, 1H), 7.39(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.22(d, J=8.4, 1H), 4.81(s, 2H), 1.70(s, 6 H).
화합물 37-3의 합성
Figure pct00339
화합물 37-2(2.1g, 8.57mmol, 1eq)를 무수 테트라히드로푸란(15mL) 중의 활성 과산화망간(7.35g, 84.54mmol, 9.87eq)의 현탁액에 가했다. 혼합물을 70℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 여과했다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 37-3을 얻었고, 이를 더 정제할 필요 없이 다음 단계에서 직접 사용했다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) 7.65(d, J=8.0Hz, 1H), 7.57(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.49(d, J=1.2, 1H), 1.59(s, 6 H).
화합물 37-4의 합성
Figure pct00340
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(380.00mg, 414.98μmol, 0.1eq), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(240.0mg, 414.78μmol, 0.1eq) 및 탄산 세슘(2.70g, 8.29mmol, 2eq)을 연속해서 무수 1,4-디옥산(10mL) 중의 화합물 37-3(1g, 4.15mmol, 1eq) 및 tert-부틸 카르바메이트(700.00mg, 5.98mmol, 1.44eq)의 용액에 가했다. 혼합물을 100℃에서 질소 가스의 보호 하에 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 물(10mL)을 반응 혼합물에 가했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3 x 10mL)로 추출했다. 상기 유기 상을 합하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 감압 하에 농축했다. 수득된 조 생성물을 실리카겔 칼럼(용출 조건: 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)으로 정제하여 화합물 37-4를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.75(s, 1H), 7.67(d, J=8.0Hz, 1H), 7.04(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 6.79(br s, 1H), 1.58(s, 6H), 1.47(s, 9H).
화합물 37-5의 합성
Figure pct00341
트리플루오로아세트산(7.70g, 67.53mmol, 5mL, 18.73eq)을 무수 메틸렌 클로라이드(10mL) 중의 화합물 37-4(1g, 3.61mmol, 1eq)의 용액에 서서히 적가했다. 혼합물을 30℃에서 1시간 교반했다. 물(5mL)을 반응 혼합물에 가하여 반응을 종결시켰다(quench). 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 pH 7로 조정한 다음, 메틸렌 클로라이드(3 x 10mL)로 추출했다. 상기 유기 상을 합하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과했다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 37-5를 얻었고, 이를 더 정제할 필요 없이 다음 단계에서 직접 사용했다. LCMS(ESI) m/z: 177.8(M+1).
화합물 37의 합성
Figure pct00342
0℃에서, 옥시염화인(140.00mg, 913.05μmol, 84.85μL, 5.23eq)을 피리딘(2mL) 중의 화합물 1-11(70mg, 174.62μmol, 1.00eq) 및 화합물 37-5(40mg, 225.73μmol, 1.29eq)의 용액에 서서히 적가했다. 혼합물을 0℃에서 질소 가스의 보호 하에 1시간 교반했다. 물(3mL)을 반응 혼합물에 가하여 반응을 종결시켰다(quench). 상기 반응 혼합물을 염산 용액(1mol/L)으로 pH 7로 조정하여 메틸렌 클로라이드(3 x 5mL)로 추출했다. 상기 유기 상을 합하여 포화 중탄산 나트륨 용액(5mL) 및 포화 염수 용액(5mL)으로 세척했다. 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 여과했다. 여액을 감압 하에 농축했다. 상기 조 생성물을 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제하여 화합물 37을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 560.0(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 9.89(br s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.62(d, J=8.4Hz, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 2H), 7.25-7.30(m, 3H), 4.57-4.61(m, 1H), 3.78-3.81(m, 1H), 3.45-3.50(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.35(s, 3H), 1.64(s, 3H), 1.54(s, 3H), 1.53(s, 3H).
BRD4 생화학적 활성 시험
실험 준비:
1) BPS사의 BRD4-BD1 및 BRD4-BD2 단백질, ANASPEC사의 폴리펩타이드, 및 퍼킨엘머 캄파니(PerkinElmer Company)의 시험 시약을 실험에 사용하였다;
2) 화합물을 스크리닝하기 위해 TR-FRET 실험 원리를 실험에 이용했다.
3) 관련 대조 화합물
실험 단계:
1) 화합물 플레이트의 제조:
실험에서 화합물 플레이트의 제조는 Echo에 의해 달성되었다:
Echo로 화합물 희석을 완료하고, 10개 농도: 20000, 6666.67, 2222.22, 740.74, 246.91, 82.305, 27.435, 9.145, 3.048, 및 1.016nM로 3배 연속 희석을 수행했다.
2) 반응 시약의 제조:
관련 반응 시약은 실험 당일 준비해야 한다:
a) 1X 분석 완충액의 제형;
b) 실험을 위한 3X 성분 용액의 제형:
1. 시약을 취하여 나중에 사용하기 위해 얼음 위에 놓아 자연적으로 녹도록 했다;
2. 1X 분석 완충액으로 실험에 사용된 "용액 A"(단백질 용액), "용액 B"(폴리펩타이드 용액), 및 "용액 C"(시험 시약 용액)를 제형화하고, 실험 반응계에 사용된 성분으로부터 3X 용액을 형성하는 동안, 용액 A, B 및 C의 양은 실험에 필요한 양에 충분해야 한다.
3) 실험 조작 단계:
실험 플레이트는 구배 농도의 화합물 및 상응하는 DMSO 용액을 함유한 플레이트로, 실험 전에 ECHO로 제조되었다:
a) 실험 플레이트를 취하여 실험 플레이트의 칼럼 2-23에 5μL/웰의 "용액 A"(단백질 용액)를 가한 다음, 5μL/웰의 1X 분석 완충액을 실험 플레이트의 칼럼 1 및 24에 가하고, 칼럼 1 및 24를 실험계에서 Min 대조로서 사용했다;
b) 원심분리를 1000rpm에서 30초간 실행하였다;
c) 플레이트를 23℃에서 20분간 인큐베이션 했다;
d) 인큐베이션 20분 후, 실험 플레이트의 칼럼 1-24에 5μL/웰의 "용액 B"(폴리펩타이드 용액)를 가했다;
e) 원심분리를 1000rpm에서 30초간 실행하였다;
f) 플레이트를 23℃에서 20분간 인큐베이션 했다;
g) 인큐베이션 20분 후, 실험 플레이트의 칼럼 1-24에 5μL/웰의 "용액 C"(시험 시약 용액)를 가했다;
h) 원심분리를 1000rpm에서 30초간 실행하였다;
i) 플레이트를 23℃에서 40분간 인큐베이션 했다;
j) 실험 플레이트를 EnVision 위에 올려 놓고 플레이트를 판독했다.
4) 데이터 분석:
a) 각각의 실험 플레이트의 상응하는 Max 대조 그룹 및 Min 대조 그룹을 사용하여 실험 플레이트의 Z'값으로 변환하고, 각 플레이트의 Z'값이 > 0.5가 되도록 보장했다;
b) IC50값은 XLFIT5에 의해 대조 화합물의 신호로부터 계산하였고, 이력 데이터의 평균값의 3배 내에 유지되도록 보장했다. 결과를 표 1에 나타내었다.
표 1: BRD4 시험의 IC50 테스트 결과
화합물 BRD4 결합(BD1, BD2), IC50(nM)
1 65, 11
2 49, 10
3 87, 15
4 129, 14
5 83, 9
6 327, 90
7 100, 21
8 51, 11
9 49, 11
10 81, 16
11 49, 14
12 40, 12
13 50, 8
14 69, 8
15 91, 11
16 60, 12
17 24, 7
18 23, 8
19 49, 8
20 169, 11
21 522, 34
22 199, 10
23 158, 22
24 206, 17
25 79, 20
26 112, 30
27 55, 9
28 60, 15
29 74, 16
30 51, 9
31 37, 5
32 66, 10
33 248, 19
34 117, 11
35 155, 12
36 126, 10
37 148, 11
결론: 본 발명의 화합물은 현저한 BET 브로모도메인 억제 활성을 가졌다.
인간 유방암 MDA-MB-231_luc 세포 피하 이종 이식 종양 모델에 대한 화합물 32의 생체 내 약동력학 연구
1. 실험 계획
표 2: 시험할 물질의 제형 방법
화합물 패키징 또는
출발농도		 제형 방법 농도(mg/mL) 저장 조건
배지 -- 5% DMSO + 40% PEG400 + 10% Kolliphor® HS 15 + 45% H2O -- 4℃
화합물 32
50mg/kg, BID		 511mg 화합물 32 126.52mg을 갈색 병에 가한 다음, DMSO 1.26mL를 가했다. 혼합물을 vortex에 의해 교반하여 균질한 용액을 얻은 다음, H2O 11,340mL를 가하고 vortex에 의해 교반하여 화합물 32를 5mg/mL의 농도로 함유하는 용액을 얻었다. 5 4℃
생체 내 약동력학 실험을 위한 동물 그룹화 및 투여 요법
그룹 동물수 화합물 처리 용량(mg/kg) 투여 부피 파라미터(μL/g) 투여 경로 투여 빈도
1 6 비히클 -- 10 PO BIDХ21일
2 6 화합물 32 50 10 PO BIDХ21일
2. 실험 물질
2.1 실험 동물
종: 마우스
계통: BALB/c 누드 마우스
주령 및 체중: 6-8주령, 체중 18-22g
성별: 암컷
공급처: Shanghai Sippr-BK laboratory animal Co. Ltd.
3. 실험 방법 및 단계
3.1 세포 배양
인간 유방암 MDA-MB-231_luc 세포를 시험관 내 단층에서 배양하였고, 배양 조건은 10% 소 태아 혈청, 페니실린 100 U/ml 및 스트렙토마이신 100μg/ml를 갖는 RPMI-1640 배지(공급처: Gibco; 제품 번호: 22400-089; 제조 배치 번호: 4868546)였다. 배양은 5% CO2 중, 37℃에서 수행하였다. 계대를 위해 판크레아틴-EDTA를 사용한 통상적인 소화 처리를 일주일에 2회 수행하였다. 세포가 지수 성장기에 있을 때, 세포를 수확하고 계수하여 접종했다.
3.2 종양 세포 접종
10Х106 MDA-MB-231_luc 세포 0.2mL를 각각의 누드 마우스의 오른쪽 등에 피하 접종하였다(PBS:마트리겔=1:1). 평균 종양 부피가 100-150mm3에 도달했을 때 그룹화 및 투여를 시작했다.
3.3 종양 측정 및 실험 지수
실험 지수는 종양 성장이 억제되거나, 지연되거나 또는 치료되는지를 조사하는 것이었다. 버니어 캘리퍼스(vernier calipers)로 주 2회 종양 직경을 측정하였다. 종양 부피를 계산하기 위한 방정식은 V = 0.5X aX b2이고, 여기서 a 및 b는 각각 종양의 주 직경 및 부 직경을 나타낸다.
화합물의 종양 억제 효과는 TGI(%) 또는 상대 종양 증식율 T/C(%)에 의해 평가했다. TGI(%)는 종양 성장 억제율을 반영했다. TGI(%)의 계산은 다음과 같다: TGI(%)=[(1-(치료 그룹에서 투여 종료시 평균 종양 부피-이 치료 그룹에서 투여 시작시 평균 종양 부피))/(용매 대조 그룹에서 처리 종료시 평균 종양 부피-용매 대조 그룹에서 처리 시작시 평균 종양 부피)] x 100%.
상대 종양 증식율 T/C(%)는 하기 식에 따라 산출했다: T/C% = TRTV/CRTV Х 100%(TRTV: 처리 그룹의 RTV; CRTV: 음성 대조 그룹의 RTV). 상대 종양 부피(RTV)는 종양 측정 결과에 따라 계산하였다. 계산식은 RTV = Vt/V0이고, 여기서 V0은 그룹화 및 투여에서 측정된 평균 종양 부피(즉, d0)이며, Vt는 특정 측정시의 평균 종양 부피이다. TRTV 및 CRTV는 같은 날의 데이터로부터 얻었다.
실험 종료 시에, 종양 무게를 측정하고 Tweight/Cweight 백분율을 계산한다. Tweight/Cweight 는 각각 투여 그룹 및 배지 대조 그룹의 종양 무게를 나타낸다.
3.4 통계 분석
통계 분석에는 각 시점에서 각 그룹의 종양 부피의 평균값 및 표준 오차(SEM)가 포함되었다. 처리 그룹은 실험 종료시 투여 후 21일째에 최상의 처리 효과를 나타내었으므로, 이 데이터를 기초로 통계 분석을 실시하여 그룹간의 차이를 평가했다. 두 그룹간의 비교는 T-검정으로 분석하였고, 3개 이상의 그룹간의 비교는 일원 분산 분석 ANOVA에 의해 분석하였다. F값이 크게 다를 경우, 게임스-하우웰 테스트(Games-Howell test)를 적용했다. F값이 크게 다르지 않을 경우, 던넷(Dunnet)(양면) 테스트를 사용하여 분석했다. 모든 데이터 분석은 SPSS 17.0으로 수행했다. p＜0.05는 현저히 다른 것으로 간주되었다.
4. 실험 결론
투여 후 21일째에, 시험 화합물 32의 경우, 종양 성장 억제율 TGI=54.85%, T/C=52.99%, p＜0.05였고, 동물의 체중에는 큰 변화가 없었으며, 내약성이 우수했다.
인간 전립선암 PC-3 세포 피하 이종 이식 모델에 대한 화합물 32의 생체 내 약동력학 연구
1. 실험 설계
시험 물질의 제형화 방법은 표 2에서와 동일하고, 동물 그룹화 및 투여 요법은 표 3에서와 같다.
2. 실험 물질
2.1 실험 동물
종: 마우스
계통: BALB/c 누드 마우스
주령 및 체중: 6-8주령, 체중 18-22g
성별: 수컷
공급처: Shanghai Sippr-BK laboratory animal Co. Ltd.
3. 실험 방법 및 단계
3.1 세포 배양
인간 전립선암 PC-3 세포를 시험관 내 단층에서 배양하였고, 배양 조건은 10% 소 태아 혈청, 페니실린 100 U/ml 및 스트렙토마이신 100μg/ml를 갖는 F-12K 배양 배지(공급처: Gibco; 제품 번호: 21127-022; 제조 배치 번호: 1868870)였다. 배양은 5% CO2 중, 37℃에서 수행하였다. 계대를 위해 판크레아틴-EDTA를 사용한 통상적인 소화 처리를 1주일에 2회 수행하였다. 세포가 지수 성장기에 있을 때, 세포를 수확하고 계수하여 접종했다.
3.2 종양 세포 접종
10Х106 PC-3 세포 0.1mL를 각각의 누드 마우스의 오른쪽 등에 피하 접종하였다. 평균 종양 부피가 100-150mm3에 도달했을 때 그룹화 및 투여를 시작했다.
3.3 종양 측정, 실험 지수, 및 통계 분석은 MDA-MB-231 모델과 동일하다.
4. 실험 결론
투여 후 21일째에, 용매 대조 그룹과 비교하여, 시험 화합물 32는 현저한 종양 성장 억제 효과를 가졌다(T/C=44.63%, TGI=58.4%, p=0.033); 동물은 내약성이 우수했다.
마우스에서 화합물 32의 생체 내 약동력학 시험
암컷 Balb/c종 마우스를 시험 동물로서 사용하였다. 화합물 32를 마우스에 정맥 내 및 위 내로 투여한 후, 상이한 시점에서 혈장 내 약물 농도를 LC/MS/MS 방법에 의해 결정하였다. 마우스에서 화합물 32의 생체 내 약동력학적 거동을 연구하고, 그의 약동력학적 특성을 평가하였다.
1. 실험 프로토콜
1.1 실험 약물: 화합물 32
1.2 실험 동물: 16마리의 건강하고 성숙한 암컷 Balb/c 마우스를 유사한 체중의 원칙에 따라 4개의 그룹으로 나누고, 각 그룹당 4마리의 마우스를 사용하였다. 동물을 상하이 SLAC 래보라토리 애니멀 캄파니 리미티드(Shanghai SLAC Laboratory Animal Co., Ltd.)의 상하이 링창 바이오테크 캄파니 리미티드(Shanghai Lingchang BioTech Co., Ltd.)로부터 구입하였고, 동물 생산 라이센스 번호는 SCXK(Shanghai)2013-0018이다.
1.3 약물 제형
적절한 양의 샘플을 취하여, 5% 최종 부피의 DMSO를 가한 다음, 95% 최종 부피의 20% HP-β-CD를 가하였다. 혼합물을 초음파 교반하여 0.5mg/mL의 투명한 용액을 얻었다. 여과 후, 정맥 내 투여에 사용하였다.
적절한 양의 샘플을 취하여, 0.5% 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 용액에 용해시켰다. 혼합물을 초음파 교반하여 0.5mg/mL의 균질한 현탁액을 얻고, 이를 위 내 투여에 사용하였다.
1.4 투여
8마리의 암컷 Balb/c 마우스를 2개의 그룹으로 나누었다. 밤새 굶긴 후, 제1 그룹은 2.5mL/kg의 투여 부피 및 1mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여하였다. 제2 그룹은 5mL/kg의 투여 부피 및 2mg/kg의 투여량으로 위내 투여하였다.
2. 조작
암컷 Balb/c 마우스를 정맥내 투여한 후, 0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간의 각 시점에서 상이한 마우스로부터 30μL의 혈액을 취하여 2μL의 EDTA-K2가 들어있는 시험관에 넣었다; 암컷 Balb/c 마우스에 위내 투여한 후, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간의 각 시점에서 대체 위치에서 30μL의 혈액을 취하여 2μL의 EDTA-K2가 들어있는 시험관에 넣었다. 시험관을 3000g에서 15분간 원심분리하여 혈장을 분리하고, 분리된 혈장을 -60℃에서 저장하였다. 동물은 투여 후 2시간 동안 음식물을 섭취할 수 있었다.
LC/MS/MS 방법을 사용하여 마우스에 정맥내 및 위내 투여 후 혈장에서 시험할 화합물의 함량을 측정하였다. 상기 방법의 선형 범위는 2.00-6000nmol/L이었고, 혈장 샘플은 단백질 침전 후 아세토니트릴 처리에 의해 분석하였다. 약동력학적 파라미터의 결과는 표 4에 나타내었다.
표 4: 약동력학적 파라미터의 결과
화합물 32
투여 형태 정맥내 위내
투여량 1mg/kg 3mg/kg
혈액 중 약물 농도 Cmax(nM) ― 930
피크 시간 Tmax(h) ― 1.00
반감기 T1/2(h) 1.09 1.47
겉보기 분배 부피 Vdss(L/kg) 1.19 ―
클리어런스 속도 Cl(mL/min/kg) 12.5 ―
곡선 면적(0-t) AUC0-last(nM.h) 2490 2740
곡선 면적(0-inf) AUC0-inf(nM.h) 2502 2818
생체활성도 생체활성율(%) ― 37.50%
"-": 이용할 수 없음
실험 결론: 화합물 32는 약동력학적 클리어런스가 낮고 흡수가 양호했다.
MC 38 마우스 결장암 세포 동물 이식 종양 모델에서 화합물 32의 생체 내 항종양 효과
1. 실험 계획
그룹 1 2 3 4
동물 수 10 10 10 10
시험할 물질 배지 대조 화합물 32 화합물 32 화합물 32
투여량
mg/kg		 - 15 25 50
투여 부피
mL/kg		 10 10 10 10
투여 경로 p.o. p.o. p.o. p.o.
투여 빈도 및 주기 BIDХ20일 BIDХ20일 BIDХ20일 BIDХ20일
2. 실험 물질
2.1 실험 동물
종: 마우스
계통: C57BL6 마우스
주령 및 체중: 6-7주령, 체중 16-20g
성별: 암컷
공급처: Shanghai SLAC Laboratory Animal Co., Ltd.
3. 실험 방법 및 단계
3.1 세포 배양
마우스 결장암 MC38 세포(OBiO Technology(Shanghai) Corp., Ltd.)를 시험관 내에서 단층으로 배양하였고, 배양 조건은 10% 소 태아 혈청을 갖는 DMEM 배양 배지(Gibco; 제품 번호: 12100)였다. 배양은 인큐베이터 내, 5% CO2에서 37℃로 수행했다. 계대를 위해 0.25% 판크레아틴-EDTA로 통상적인 소화 처리를 수행했다. 세포가 지수 성장기에 있고 포화도가 80%-90%일 경우, 세포를 수확하여 계수하고 접종하였다.
3.2 종양 세포 접종
2Х105 MC38 세포 0.1mL를 각 마우스의 오른쪽 등에 피하 접종하였다. 평균 종양 부피가 약 70mm3에 도달했을 때 종양 부피에 따라 무작위 그룹화 및 투여를 수행하였다.
3.3 종양 측정
버니어 캘리퍼스(vernier calipers)로 주 2회 종양 직경을 측정하였다. 종양 부피를 계산하기 위한 식은 V = 0.5ХaХb 2이며, 여기에서 a 및 b는 각각 종양의 주 직경 및 부 직경을 나타낸다.
화합물의 종양 억제 효과는 TGI(%) 또는 상대 종양 증식율 T/C(%)에 의해 평가했다. 상대 종양 증식율 T/C% = TRTV/CRTV Х 100%(TRTV: 처리 그룹의 RTV; CRTV: 음성 대조 그룹의 RTV). 상대 종양 부피(RTV)는 종양 측정 결과에 따라 계산하였다. 계산식은 RTV = Vt/V0이고, 여기서 V0은 그룹화 및 투여에서 측정된 평균 종양 부피(즉, D0)이며, Vt는 특정 측정시의 평균 종양 부피이다. TRTV 및 CRTV는 같은 날의 데이터로부터 얻었다.
TGI(%)는 종양 성장 억제율을 반영했다. TGI(%)=[(1-(치료 그룹에서 투여 종료시 평균 종양 부피-이 치료 그룹에서 투여 시작시 평균 종양 부피))/(용매 대조 그룹에서 처리 종료시 평균 종양 부피-용매 대조 그룹에서 처리 시작시 평균 종양 부피)] x 100%.
실험 종료 시에, 종양 무게를 측정하고 Tweight/Cweight 백분율을 계산한다. Tweight 및 Cweight 는 각각 투여 그룹 및 배지 대조 그룹의 종양 무게를 나타낸다.
3.4 통계 분석
통계 분석은 실험 종료시 종양 부피 및 종양 무게를 기초로 한 SPSS 소프트웨어를 사용하여 실시했다. 두 그룹간의 비교는 T-검정으로 분석하였고, 3개 이상의 그룹간의 비교는 일원 분산 분석 ANOVA에 의해 분석하였다. 분산이 균질한 경우(F값이 크게 다르지 않을 경우), LSD 방법을 사용하여 분석했다. 분산이 균질하지 않을 경우(F값이 크게 다를 경우), 게임스-하우웰(Games-Howell) 방법을 테스트에 사용했다. p＜0.05는 현저히 다른 것으로 간주되었다.
4. 실험 결론
투여 후 20일째에, 시험 화합물 32에 대해, 15mg/kg 투여 그룹의 경우: 상대 종양 증식률 T/C=33.68%, 종양 성장 억제율 TGI=68.81%, p <0.0001이고; 25mg/kg 투여 그룹의 경우: 상대 종양 증식률 T/C=27.59%, TGI=75.21%, p <0.0001이며; 및 50mg/kg 투여 그룹의 경우: T/C=10.04%, TGI=93.46%, p <0.0001였다. 내성이 우수한 동물의 각 투여 그룹에서 상당한 종양 억제 효과가 나타났다.

Claims (23)

  1. 일반식(I) 또는 (II)로 표시되는 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
    Figure pct00343
    Figure pct00344

    상기 식에서,
    T는 CH 및 N으로 이루어진 군 중에서 선택되며,
    R1은 1, 2 또는 3개의 R 그룹(들)로 임의로 치환되는, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로 이루어진 군 중에서 선택되고,
    R2, R3 및 R4는 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 CN으로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R 그룹(들)로 임의로 치환되는, C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되며,
    R5는 H이거나, 1, 2 또는 3개의 R 그룹(들)로 임의로 치환되는 C1-3알킬이고,
    R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 CN으로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R 그룹(들)로 임의로 치환되는, C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R6 그룹이 이에 결합된 탄소 원자와 함께 -C(=O)를 형성하며,
    환 A는 C3-7사이클로알킬, 5-12원 헤테로사이클로알킬 및 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고,
    환 B는 4-7원 헤테로사이클로알킬이며,
    구조 단위
    Figure pct00345
    는
    Figure pct00346
    ,
    Figure pct00347
    , 및
    Figure pct00348
    로 이루어진 군 중에서 선택되지 않고,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군 중에서 선택되며,
    R은 F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 CN으로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R' 그룹(들)로 임의로 치환되는, C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되고,
    R'는 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN 및 Me로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되며,
    "*" 표시의 탄소 원자는 키랄 탄소 원자이며, 이는 단일 (R) 또는 (S) 거울 상 이성체의 형태로, 또는 2개의 거울상 이성체 중의 하나가 풍부한 형태로 존재하고,
    C1-6헤테로알킬, 5-12원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-7원 헤테로사이클로알킬에서 "헤테로"라는 용어는 N, -O-, -S-, -NH-, -C(=O)NH-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(=O)2-, -S(=O)-, 및 -C(=O)S-로 이루어진 군 중에서 선택되며,
    상기 헤테로 원자 또는 헤테로 원자 그룹의 수는 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R이 F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 CN으로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 1, 2, 또는 3개의 R' 그룹(들)로 임의로 치환되는 C1-3알킬 및 C1-3알콕시로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물, 그이 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R이 F, Cl, Br, I, OH, NH2, 및 CN으로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R' 그룹(들)로 임의로 치환되는, Me, Et 및
    Figure pct00349
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R이 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, CF3, Et 및
    Figure pct00350
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 1, 2 또는 3개의 R 그룹(들)로 임의로 치환되는, Me, Et, 및
    Figure pct00351
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R1이 Me, Et, CF3 및
    Figure pct00352
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2, R3, 및 R4는 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 CN으로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R 그룹(들)로 임의로 치환되는, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되는 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서,
    R2, R3, 및 R4는 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN Me, 및
    Figure pct00353
    로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되는 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 H 및 Me로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 CN으로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R 그룹(들)로 임의로 치환되는, C1-3알킬 및 C1-3헤테로알킬로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되는 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서,
    R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 CN으로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R 그룹(들)로 임의로 치환되는, Me, Et,
    Figure pct00354
    및
    Figure pct00355
    로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되는 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서,
    R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et,
    Figure pct00356
    ,
    Figure pct00357
    , 및
    Figure pct00358
    로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되는 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    환 A는 C4-6사이클로알킬, 피롤리딘-2-오닐, 피리미딘-4(3H)-오닐, 5-아자스피로[2.4]헵탄-4-오닐, 4-아자스피로[2.4]헵탄-5-오닐, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥사이드 그룹, 테트라히드로티오펜-1-옥사이드 그룹, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 디히드로티오펜-2(3H)-오닐, 2-옥사스피로[3.4]옥틸, 디히드로푸란-2(3H)-오닐, 1,4,7,10-테트라옥사사이클로도데실, 1,2,5-옥사디아졸릴, 7-옥사비사이클로-[2.2.1]헵탄, 피롤리딘-2,5-디온, 및 5,5-디메틸-디히드로푸란-2(3H)-오닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    구조 단위
    Figure pct00359
    는
    Figure pct00360
    ,
    Figure pct00361
    ,
    Figure pct00362
    ,
    Figure pct00363
    ,
    Figure pct00364
    ,
    Figure pct00365
    ,
    Figure pct00366
    ,
    Figure pct00367
    ,
    Figure pct00368
    ,
    Figure pct00369
    ,
    Figure pct00370
    ,
    Figure pct00371
    ,
    Figure pct00372
    ,
    Figure pct00373
    ,
    Figure pct00374
    ,
    Figure pct00375
    ,
    Figure pct00376
    ,
    Figure pct00377
    , 및
    Figure pct00378
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서,
    구조 단위
    Figure pct00379
    는
    Figure pct00380
    Figure pct00381
    ,
    Figure pct00382
    ,
    Figure pct00383
    ,
    Figure pct00384
    ,
    Figure pct00385
    ,
    Figure pct00386
    ,
    Figure pct00387
    ,
    Figure pct00388
    ,
    Figure pct00389
    ,
    Figure pct00390
    ,
    Figure pct00391
    ,
    Figure pct00392
    ,
    Figure pct00393
    ,
    Figure pct00394
    ,
    Figure pct00395
    ,
    Figure pct00396
    ,
    Figure pct00397
    ,
    Figure pct00398
    ,
    Figure pct00399
    ,
    Figure pct00400
    ,
    Figure pct00401
    , 및
    Figure pct00402
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제12항 또는 15항에 있어서,
    구조 단위
    Figure pct00403
    는
    Figure pct00404
    ,
    Figure pct00405
    ,
    Figure pct00406
    ,
    Figure pct00407
    ,
    Figure pct00408
    ,
    Figure pct00409
    ,
    Figure pct00410
    ,
    Figure pct00411
    ,
    Figure pct00412
    ,
    Figure pct00413
    ,
    Figure pct00414
    ,
    Figure pct00415
    ,
    Figure pct00416
    ,
    Figure pct00417
    ,
    Figure pct00418
    ,
    Figure pct00419
    ,
    Figure pct00420
    ,
    Figure pct00421
    ,
    Figure pct00422
    ,
    Figure pct00423
    ,
    Figure pct00424
    ,
    Figure pct00425
    ,
    Figure pct00426
    ,
    Figure pct00427
    ,
    Figure pct00428
    ,
    Figure pct00429
    ,
    Figure pct00430
    ,
    Figure pct00431
    및
    Figure pct00432
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    구조단위
    Figure pct00433
    가
    Figure pct00434
    및
    Figure pct00435
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 일반식으로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00436
    ,
    Figure pct00437
    ,
    Figure pct00438
    ,
    Figure pct00439
    ,
    Figure pct00440
    ,
    Figure pct00441
    ,
    Figure pct00442
    ,
    Figure pct00443
    ,
    Figure pct00444
    ,
    Figure pct00445
    ,
    Figure pct00446
    ,
    상기 식 중에서,
    T1은 -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R6)-, -O-, -C(R6)(R6)-, 및
    Figure pct00447
    로 이루어진 군 중에서 선택되며,
    T2는 -NH-, -O-, 및 -S-로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택되고,
    R1-R6은 제1항 내지 14항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같으며,
    "*" 표시의 탄소 원자는 키랄 탄소 원자이고, 단일 (R) 또는 (S) 거울상 이성체의 형태로, 또는 2개의 거울상 이성체 중 하나가 풍부한 형태로 존재한다.
  19. 하기 군 중에서 선택되는 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00448
    Figure pct00449

    Figure pct00450
    Figure pct00451

    Figure pct00452
    Figure pct00453

    Figure pct00454
    Figure pct00455

    Figure pct00456
    Figure pct00457

    Figure pct00458
    Figure pct00459

    Figure pct00460
    Figure pct00461

    Figure pct00462
    Figure pct00463

    Figure pct00464
    Figure pct00465

    Figure pct00466
    Figure pct00467

    Figure pct00468
    Figure pct00469

    Figure pct00470
    Figure pct00471

    Figure pct00472
    Figure pct00473

    Figure pct00474
    Figure pct00475

    Figure pct00476
    Figure pct00477

    Figure pct00478
    및
    Figure pct00479
    .
  20. 제19항에 있어서,
    하기 군 중에서 선택되는 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00480
    Figure pct00481

    Figure pct00482
    Figure pct00483

    Figure pct00484

    Figure pct00485
    .
  21. 활성 성분으로서 치료 유효량의 제1항 내지 20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  22. BET 브로모도메인 억제제 관련 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 제21항에 따른 조성물의 사용.
  23. 제22항에 있어서,
    BET 브로모도메인 억제제 관련 약물이 항종양 약물인 사용.

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