WO2022048685A1 - 苯并四氢呋喃肟类化合物的晶型及其制备方法 - Google Patents

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WO2022048685A1
WO2022048685A1 PCT/CN2021/117009 CN2021117009W WO2022048685A1 WO 2022048685 A1 WO2022048685 A1 WO 2022048685A1 CN 2021117009 W CN2021117009 W CN 2021117009W WO 2022048685 A1 WO2022048685 A1 WO 2022048685A1
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crystal form
formula
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compounds
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刘勇
周根源
胡新龙
赵东亚
李家庆
张春雨
沈春莉
吴成德
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南京明德新药研发有限公司
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to a crystal form of benzotetrahydrofuran oxime compounds and a preparation method thereof, and also includes the application of the crystal form in the preparation of medicines for treating related diseases.
  • BET bromodomain and extraterminal protein BRD4 directly binds to acetylated lysines on histone tails and other nucleoproteins via RNA polymerase II (Pol II) to promote gene transcription.
  • BET inhibitors have shown great potential in anti-tumor, and their anti-tumor activity has been confirmed in clinical trials of hematological malignancies. BET inhibitors also have the effect of modulating PD-L1 gene expression and enhancing cytotoxic T cell activity, thereby inhibiting tumor progression in ovarian cancer models.
  • the present invention provides Form A of the compound of formula (I), characterized in that its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 7.78 ⁇ 0.20°, 12.15 ⁇ 0.20°, 13.18 ⁇ 0.20°.
  • the above-mentioned crystal form A its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 7.19 ⁇ 0.20°, 7.78 ⁇ 0.20°, 8.97 ⁇ 0.20°, 11.05 ⁇ 0.20°, 12.15 ⁇ 0.20°, 13.18 ⁇ 0.20°, 20.07 ⁇ 0.20°, 22.20 ⁇ 0.20°.
  • the above-mentioned crystal form A its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 7.19 ⁇ 0.20°, 7.78 ⁇ 0.20°, 8.97 ⁇ 0.20°, 11.05 ⁇ 0.20°, 12.15 ⁇ 0.20°, 13.18 ⁇ 0.20°, 13.83 ⁇ 0.20°, 15.45 ⁇ 0.20°, 20.07 ⁇ 0.20°, 22.20 ⁇ 0.20°.
  • the above-mentioned A crystal form, its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 7.19°, 7.78°, 8.97°, 9.25°, 11.05°, 12.15°, 13.18°, 13.83°, 15.45°, 20.07°, 22.20°, 23.33°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above-mentioned A crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 7.78 ⁇ 0.20°, 12.15 ⁇ 0.20°, and also at 13.18 ⁇ 0.20°, and/or 7.19 ⁇ 0.20°, and/or 8.97 ⁇ 0.20°, and/or 11.05 ⁇ 0.20°, and/or 13.83 ⁇ 0.20°, and/or 15.45 ⁇ 0.20°, and/or 20.07 ⁇ 0.20°, and/or 22.20 ⁇ 0.20 °.
  • the XRPD pattern of the above-mentioned A crystal form is shown in FIG. 1 .
  • the differential scanning calorimetry curve of the above-mentioned A crystal form has an endothermic peak at 209.8 ⁇ 3°C.
  • the DSC spectrum of the above-mentioned A crystal form is shown in FIG. 2 .
  • thermogravimetric analysis curve of the above-mentioned crystal form A has a weight loss of 0.79% at 170.0 ⁇ 3°C.
  • the TGA spectrum of the above-mentioned A crystal form is shown in FIG. 3 .
  • the present invention also provides an amorphous form of the compound of formula (I), the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of which is shown in FIG. 4 .
  • the present invention also provides the preparation of the crystal form of compound A of formula (I), including:
  • the solvent is selected from acetonitrile.
  • the intermediate compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, the embodiments formed by their combination with other chemical synthesis methods, and those skilled in the art.
  • Well-known equivalents, preferred embodiments include, but are not limited to, the examples of the present invention.
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • DCM stands for dichloromethane
  • DMF stands for N,N-dimethylformamide
  • DMSO stands for dimethyl sulfoxide
  • EtOH stands for ethanol
  • MeOH stands for methanol
  • TFA trifluoroacetic acid
  • ATP stands for Adenosine triphosphate
  • HEPES 4-hydroxyethylpiperazineethanesulfonic acid
  • MgCl2 for magnesium dichloride.
  • the structure of the compound of the present invention can be confirmed by conventional methods well known to those skilled in the art. If the present invention relates to the absolute configuration of the compound, the absolute configuration can be confirmed by conventional technical means in the art. For example, single crystal X-ray diffraction method (SXRD), the cultured single crystal is collected by Bruker D8 venture diffractometer, the light source is CuK ⁇ radiation, and the scanning mode is: After scanning and collecting relevant data, the crystal structure was further analyzed by the direct method (Shelxs97), and the absolute configuration could be confirmed.
  • SXRD single crystal X-ray diffraction method
  • the cultured single crystal is collected by Bruker D8 venture diffractometer
  • the light source is CuK ⁇ radiation
  • the scanning mode is: After scanning and collecting relevant data, the crystal structure was further analyzed by the direct method (Shelxs97), and the absolute configuration could be confirmed.
  • the compound of formula (I) has good crystal form stability and is easy to be formulated into medicine; the compound of formula (I) has significant BET Bromodomain inhibitory activity and a significant down-regulation effect on PD-L1 gene expression; the compound of formula (I) has a short half-life, It is widely distributed in plasma and has moderate bioavailability.
  • Test Method Approximately 10 mg of sample was used for XRPD detection.
  • DSC Differential Scanning Calorimeter
  • Test method Take a sample (about 1-5mg) and place it in a DSC aluminum pan for testing. Under the condition of 50mL/min N2, at a heating rate of 10°C/min, heat the sample from room temperature (25°C) to before the sample decomposes.
  • Thermogravimetric Analysis (Thermal Gravimetric Analyzer, TGA) method of the present invention
  • Test method Take a sample (about 1-5mg) and place it in a TGA aluminum pan for testing. Under the condition of 10mL/min N2, heat the sample from room temperature to 350°C at a heating rate of 10°C/min.
  • the hygroscopicity evaluation is classified as follows:
  • Hygroscopic classification ⁇ W% deliquescence Absorbs enough water to form a liquid Very hygroscopic ⁇ W% ⁇ 15% hygroscopic 15%> ⁇ W% ⁇ 2% slightly hygroscopic 2%> ⁇ W% ⁇ 0.2% No or almost no hygroscopicity ⁇ W% ⁇ 0.2%
  • Fig. 1 is the XRPD spectrum of the Cu-K ⁇ radiation of compound A of formula (I);
  • Fig. 2 is the DSC spectrogram of formula (I) compound A crystal form
  • Fig. 3 is the TGA spectrum of formula (I) compound A crystal form
  • Fig. 4 is the XRPD spectrum of the amorphous Cu-K ⁇ radiation of the compound of formula (I);
  • Figure 5 is the effect of the compound of formula (I) on the expression level of PD-L1 in MCF7 cells
  • Figure 6 shows the effect of the compound of formula (I) on the expression level of PD-L1 in MDA-MB-231 cells.
  • compound 1-3 (564 g, 2.12 mol, 1 eq) and pyridine (2200 mL) were added to a 5L three-necked flask. Cool to 0°C, add 1-4 (828.94g, 2.02mol, 0.95eq). POCl3 (390.21 g, 2.55 mol, 236.49 mL, 1.2 eq) was added at 0-40 °C. After the dropwise addition was completed, stirring was continued at room temperature (25° C.) for 1 hour. TLC and LCMS showed that the reaction of the starting materials was complete and the target product was formed.
  • the toluene solution (40L) containing compound 1-6 in the previous step was added to the 50L kettle, and then SiO 2 (2.68kg, 44.62mol, 14.55eq) was added. The temperature was raised to 90°C and stirred for 12 hours. LCMS showed complete reaction of starting material.
  • the reaction solution was cooled, filtered, and the mother liquor was concentrated, about 900 g, marked as concentrate 1.
  • the filter cake obtained in the previous step was slurried with 12 L of ethyl acetate at room temperature (25° C.), filtered, and washed with ethyl acetate. Repeat 2 times. The combined filtrates were concentrated, about 400 g, designated as concentrate 2.
  • the concentrate 1 was slurried with methyl tert-butyl ether (2.7L, 1.8L), filtered, and methyl tert-butyl ether (900 mL) was added to the filter cake, and heated to 60°C. Stir for 1 hour, filter while hot, and concentrate the obtained filter cake under reduced pressure to constant weight to obtain filter cake 1.
  • Concentrate 2 was slurried with methyl tert-butyl ether (800 mL), filtered, and the filter cake was added with methyl tert-butyl ether (400 mL), heated to 60° C., stirred for 1 hour, filtered while hot, and repeated this process 3 times, The filter cake was concentrated under reduced pressure to constant weight to obtain filter cake 2.
  • Acetyl hydrazide (99.03 g, 1.34 mol, 2 eq) was added, and the mixture was stirred at 0-5°C for 1 hour. It was then heated to 70°C and stirred for 12 hours. LCMS showed that starting material remained and the desired product was formed.
  • the reaction solution was diluted with 4 L of ethyl acetate, filtered, and the filter cake was washed with 1 L of ethyl acetate. Water (4 L) was added to the filtrate, and the pH of the solution was adjusted to 8 by adding solid sodium bicarbonate.
  • TFA (6.16 g, 54.02 mmol, 4 mL, 4.42 eq) was added to a solution of compound 1-14 (3.4 g, 12.22 mmol, 1 eq) in dichloromethane (20 mL). The mixture was stirred at room temperature (26°C) for 0.5 hour. Additional dichloromethane (20 mL) and TFA (6.16 g, 54.02 mmol, 4 mL, 4.42 eq) were added, and stirring was continued at room temperature (26 °C) for 0.5 h.
  • reaction solution was adjusted to pH 7-8 with saturated aqueous NaHCO 3 solution, left to stand for separation, and the organic phase was washed successively with saturated aqueous NaHCO 3 solution (40 mL) and water (40 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to obtain compound 1- 15.
  • DIPEA (742.00 mg, 5.74 mmol, 1.00 mL, 1.28 eq) was added to compound 1-10 (1.8 g, 4.49 mmol, 1 eq) in dichloromethane (50 mL), and after nitrogen replacement 3 times, T 3 P ( 3.75g, 5.89mmol, 3.50mL, 50% purity, 1.31eq) and DMAP (500.00mg, 4.09mmol, 9.11e-1eq), compound 1-15 (1g, 5.61mmol, 1.25eq) were added to the above reaction solution . The reaction solution was stirred at 30°C for 1 hour.
  • reaction solution was diluted with dichloromethane (20 mL), washed with 1M HCl aqueous solution (50 mL*2), saturated NaHCO 3 aqueous solution (50 mL*2), and water (50 mL*2) successively.
  • the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give crude product. Purification by column chromatography followed by preparative HPLC (basic) yielded the compound of formula (I).
  • the illuminated samples are placed in a clean weighing bottle, spread in a thin layer, covered with a transparent lid, and sealed with parafilm.
  • the control samples were packaged in the same way as the illuminated samples, but the weighing bottle was wrapped in tinfoil.
  • Samples under high temperature and high humidity conditions were sampled and tested on the 5th, 10th, and 30th days, and samples under accelerated and long-term conditions were sampled and tested on the 90th and 180th days.
  • the test results were compared with the initial test results on day 0. For comparison, the test results are shown in Table 3 below:
  • the amorphous compound of formula (I) has good stability under high temperature, high humidity, light conditions and accelerated conditions.
  • Test 1 IC50 characterization of compounds at 10 concentrations.
  • BRD buffer composition 50 mM HEPES-HCl, pH 7.5, 100 mM NaCl, 0.1% BSA, 0.05% CHAPS and 1% DMSO.
  • the signal value in the reaction control wells was defined as 100% enzyme activity, and the signal value in the background wells (no BRD but ligand added in the buffer) was defined as 0% enzyme activity (or 100% inhibition).
  • the percent enzyme activity of each test solution was calculated by Microsoft Excel 2003 or 2007 software using the following formula
  • Percent enzyme activity ⁇ [signal value]-[background signal value] ⁇ / ⁇ [DMSO control well signal value]-[background signal value] ⁇ 100
  • Curve fitting was performed when the percent enzyme activity corresponding to the highest compound concentration was less than 65%.
  • MCF7 cells were stimulated by adding 5 ⁇ M compound and interferon ⁇ respectively, and after culturing for 18 hours, samples were collected and detected by qPCR method; the content of DMSO in the detection reaction was 0.1%.
  • the compounds to be tested were dissolved in 100% DMSO system and diluted to 10 mM for use.
  • Interferon gamma was diluted in PBS (phosphate buffered saline) to a final concentration of 100 ng/mL.
  • RNA of cells was extracted with RNeasy kit, and reversed to cDNA with Takara reversal kit. Take cDNA and add gene primers and SYBR TM Green reagent to detect the relative content of the target gene by qPCR method.
  • the relative abundance of the target gene was obtained by reading the plate with a QuantStudio 7 instrument.
  • the compound of formula (I) has a significant down-regulation effect on PD-L1 gene expression.
  • MDA-MB-231 cells were stimulated by adding 250nM compound, cultured for 18 hours, and the samples were collected and detected by qPCR; the content of DMSO in the detection reaction was 0.1%.
  • the compounds to be tested were dissolved in 100% DMSO system and diluted to 10 mM for use.
  • RNA of cells was extracted with RNeasy kit, and reversed to cDNA with Takara reversal kit. Take cDNA and add gene primers and SYBR TM Green reagent to detect the relative content of the target gene by qPCR method.
  • the relative abundance of the target gene was obtained by reading the plate with a QuantStudio 7 instrument.
  • the compound of formula (I) has an efficient down-regulation effect on PD-L1 gene expression.
  • mice Male CD-1 mice were used as the test animals, and the LC/MS/MS method was used to determine the drug concentration in the plasma of mice at different times after intravenous and intragastric administration of the test compounds respectively. To study its pharmacokinetic behavior in mice and evaluate its pharmacokinetic characteristics.
  • Test drug test compound.
  • mice 8 healthy adult male CD-1 mice were divided into 4 groups according to the principle of similar body weight, with 2 mice in each group. Animals were purchased from Shanghai Sipple-Bike Laboratory Animal Co., Ltd., animal production license number: SCXK (Shanghai) 2018-0006.
  • mice Male CD-1 mice were intravenously administered with the test compound, and 30 ⁇ L of blood was collected at 0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2 , 4, 8 and 24 hours, respectively, and placed in a commercial test tube containing EDTA-K2. After the test compound was administered to the gavage group, 30 ⁇ L of blood was collected at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 and 24 hours, respectively, and placed in a commercial test tube containing EDTA-K 2 . The tubes were centrifuged at 3000g for 15 minutes to separate the plasma and stored at -60°C. Animals were allowed to eat 2 hours after dosing.
  • LC/MS/MS method was used to determine the content of the test compound in the plasma of mice after intravenous and intragastric administration.
  • the linear range of the method was 2.00-6000 nmol/L; plasma samples were analyzed after acetonitrile precipitation.

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Abstract

公开了苯并四氢呋喃肟类化合物的晶型及其制备方法，还包括所述晶型在制备治疗相关疾病的药物中的应用。

Description

苯并四氢呋喃肟类化合物的晶型及其制备方法
本申请主张如下优先权
CN2020109291154，申请日：2020年09月07日。
技术领域
本发明涉及苯并四氢呋喃肟类化合物的晶型及其制备方法，还包括所述晶型在制备治疗相关疾病的药物中的应用。
背景技术
BET(bromodomain and extraterminal)蛋白BRD4经RNA聚合酶Ⅱ(PolⅡ)直接与组蛋白尾部上的乙酰化赖氨酸和其他核蛋白结合，促进基因转录。BET抑制剂在抗肿瘤方面已显示出巨大的潜力，在血液系统恶性肿瘤的临床试验已经证实了其抗肿瘤活性。BET抑制剂还具有调节PD-L1基因表达和增强细胞毒性T细胞活性的作用，从而抑制卵巢癌模型中肿瘤的进展。
发明内容
本发明提供了式(I)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.78±0.20°，12.15±0.20°，13.18±0.20°。
Figure PCTCN2021117009-appb-000001
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.19±0.20°，7.78±0.20°，8.97±0.20°，11.05±0.20°，12.15±0.20°，13.18±0.20°，20.07±0.20°，22.20±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.19±0.20°，7.78±0.20°，8.97±0.20°，11.05±0.20°，12.15±0.20°，13.18±0.20°，13.83±0.20°，15.45±0.20°，20.07±0.20°，22.20±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.19°，7.78°，8.97°，9.25°，11.05°，12.15°，13.18°，13.83°，15.45°，20.07°，22.20°，23.33°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.78±0.20°、12.15±0.20°，还可以在13.18±0.20°，和/或7.19±0.20°，和/或8.97±0.20°，和/或11.05±0.20°，和/或13.83±0.20°，和/或15.45±0.20°，和/或20.07±0.20°，和/或22.20±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱如图1所示。
本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示：
表1式(I)化合物A晶型的XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2021117009-appb-000002
在本发明的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热曲线在209.8±3℃处具有一个吸热峰的峰值。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的DSC图谱如图2所示。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的热重分析曲线在170.0±3℃时失重达0.79％。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的TGA图谱如图3所示。
本发明还提供了式(I)化合物的无定形，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图4所示。
本发明还提供了式(I)化合物A晶型的制备，包括：
1)将式(I)化合物加入到溶剂中，使其成悬浊液；
2)将上述悬浊液在25℃搅拌8～12小时，离心，干燥；
其中，
溶剂选自乙腈。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：DCM代表二氯甲烷；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；TFA代表三氟乙酸；ATP代表三磷酸腺苷；HEPES代表4-羟乙基哌嗪乙磺酸；MgCl 2代表二氯化镁。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
Figure PCTCN2021117009-appb-000003
扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure PCTCN2021117009-appb-000004
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。技术效果
式(I)化合物的晶型稳定性好，易于成药；式(I)化合物具有显著的BET Bromodomain抑制活性以及对PD-L1基因表达具有显著的下调作用；式(I)化合物的半衰期较短，血浆外分布较广，生物利用度适中。
本发明X-射线粉末衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)方法
仪器型号：PANalytical(帕纳科)公司的X’Pert3型X-射线衍射仪
测试方法：大约10mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
射线源：Cu,kα(
Figure PCTCN2021117009-appb-000005
Kα2/Kα1强度比例：0.5)
电压：45kV
电流：40mA
发散狭缝：固定1/8deg
第一索拉狭缝：0.04rad，第二索拉狭缝：0.04rad
接收狭缝：无，防散射狭缝：7.5mm
测量时间：5min
扫描角度范围：3-40deg
步宽角度：0.0263deg
步长：46.665秒
样品盘转速：15rpm
本发明差示扫描量热(Differential Scanning Calorimeter,DSC)方法
仪器型号：TA Discovery DSC 2500差示扫描量热仪
测试方法：取样品(约1-5mg)置于DSC铝盘内进行测试，在50mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温(25℃)到样品分解前。
本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)方法
仪器型号：TA Discovery TGA 5500热重分析仪
测试方法：取样品(约1-5mg)置于TGA铝盘内进行测试，在10mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到350℃。
引湿性评价分类如下：
吸湿性分类 ΔW％
潮解 吸收足量水分形成液体
极具吸湿性 ΔW％≥15％
有吸湿性 15％>ΔW％≥2％
略有吸湿性 2％>ΔW％≥0.2％
无或几乎无吸湿性 ΔW％<0.2％
附图说明
图1为式(I)化合物A晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图2为式(I)化合物A晶型的DSC谱图；
图3为式(I)化合物A晶型的TGA谱图；
图4为式(I)化合物无定形的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图5为式(I)化合物对MCF7细胞PD-L1表达水平的影响；
图6为式(I)化合物对MDA-MB-231细胞PD-L1表达水平的影响。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：式(I)化合物的制备
Figure PCTCN2021117009-appb-000006
步骤1：化合物1-3的合成
室温(25℃)下将化合物1-1(850g，4.73mol，1eq)加入5L三口瓶中，然后加入i-PrOH(3400mL)。依次加入化合物1-2(344.66g，4.78mol，427.62mL，1.01eq)，吗啡啉(461.79g，5.30mol，466.45mL，1.12eq)，加料完成后升温到65℃。再将升华硫(160.88g，5.02mol，1.06eq)加入到反应体系中，反应在80℃下搅拌12小时。TLC和LCMS显示原料反应完全，有目标产物生成。将反应液冷却到室温，缓慢加入到搅拌的饱和食盐水(10L)中，有固体析出，过滤，所得的固体用甲基叔丁基醚(7L)溶解，滤去不溶物，滤液减压浓缩干。将石油醚/乙酸乙酯＝5/1(2L)加入到浓缩干的固体中室温下搅拌10min。过滤，得到固体加入到正庚烷(2L)中室温搅拌10min，过滤，得到化合物1-3。
1HNMR(400MHz，CDCl 3)δ＝7.49-7.40(m，2H)，7.38-7.36(m，2H)，6.43(brs，2H)，2.14(s，3H)，1.56(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：266.0(M+1)。
步骤2：化合物1-5的合成
氮气保护下将化合物1-3(564g，2.12mol，1eq)和吡啶(2200mL)加入到5L三口瓶中。降温至0℃，加入1-4(828.94g，2.02mol，0.95eq)。0-40℃下加入POCl 3(390.21g，2.55mol，236.49mL，1.2eq)。滴加完毕后继续在室温(25℃)下搅拌1小时。TLC和LCMS显示原料反应完全，有目标产物生成。将反应液慢慢倒入搅拌的5N HCl(4.5L)溶液中，有固体析出，过滤，滤饼用水(2L)洗涤。将滤饼转移至5L水中分散，搅拌20min，过滤，滤饼用水(2L)洗涤，得到化合物1-5。LCMS(ESI)m/z：659.0(M+1)。
步骤3：化合物1-6的合成
反应瓶中加入化合物1-5(2.02kg，3.07mol，1eq)和DMF(5.7L)。慢慢分批加入哌啶(621.94g，7.30mol，721.34mL，2.38eq)。室温(25℃)下继续搅拌2小时。LCMS显示原料反应完全，有目标产物生成。反应液用甲苯(40L)稀释，用水(20L*3)洗涤至水相pH～7后用饱和食盐水(20L)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用无水甲苯(2L)洗涤，合并滤液加入4A分子筛。得到含有化合物1-6的甲苯溶液40L，直接用于下一步反应。
步骤4：化合物1-7的合成
50L釜中加入上一步的含有化合物1-6的甲苯溶液(40L)，然后加入SiO 2(2.68kg，44.62mol，14.55eq)。升温至90℃搅拌12小时。LCMS显示原料反应完毕。将反应液冷却，过滤，母液浓缩，约900g，标记为浓缩物1。上步所得滤饼用12L乙酸乙酯室温(25℃)打浆，过滤，用乙酸乙酯洗涤。重复2次。合并的滤液浓缩，约400g，标记为浓缩物2。浓缩物1，用甲基叔丁基醚(2.7L，1.8L)打浆，过滤，滤饼加入甲基叔丁基醚(900mL)，加热至60℃。搅拌1小时，趁热过滤，所得滤饼减压浓缩至恒重，得滤饼1。浓缩物2，用甲基叔丁基醚(800mL)打浆，过滤，滤饼加入甲基叔丁基醚(400mL)，加热至60℃，搅拌1小时，趁热过滤，重复此过程3次，将滤饼减压浓缩至恒重，得滤饼2。将所得滤饼1和滤饼2合并得化合物1-7。 1HNMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝11.20(s，1H)，7.53-7.50(m，2H)，7.44-7.42(m，2H)，3.98-3.94(m，1H)，3.11-3.07(m，1H)，2.95-2.89(m，1H)，2.29(s，3H)，1.57(s，3H)，1.40(s，9H)。
步骤5：化合物1-9的合成
氮气保护下，向5L三口瓶中依次加入1-7和2-甲基四氢呋喃(3360mL)。降温至0℃。0-5℃分批加入t-BuOK(105.00g，935.70mmol，1.4eq)。加完继续在0-5℃搅拌2小时。分批加入1-8(251.36g，935.70mmol，193.35mL，1.4eq)。加完0-5℃搅拌1小时。加入乙酰肼(99.03g，1.34mol，2eq)，0-5℃下搅拌1小时。然后加热至70℃搅拌12小时。LCMS显示有原料剩余，有目标产物生成。反应液用4L乙酸乙酯稀释，过滤，滤饼用1L乙酸乙酯洗涤。滤液加入水(4L)，加入碳酸氢钠固体调节溶液pH至8。分液，水相用乙酸乙酯(3L)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后的残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)得到化合物1-9。
1HNMR(400MHz，CDCl 3)δ＝7.41-7.39(m，2H)，7.33-7.31(m，2H)，4.57-4.54(m，1H)，3.59-3.53(m，2H)，2.69(s，3H)，2.14(s，3H)，1.65(s，3H)，1.53(s，9H)。LCMS(ESI)m/z：457.2(M+1)。
步骤6：化合物1-10的合成
向反应瓶中加入二氯甲烷(8mL)，化合物1-9(4.6g，10.07mmol，1eq)，甲酸(8mL)和TFA(13mL)，15℃反应36小时。将反应液减压浓缩干，加入20mL水，30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至5，分液。有机相用10mL饱和氯化钠水溶液洗一次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品依次用8mL乙酸乙酯，8mL二氯甲烷，8mL乙腈室温(25℃)打浆半小时，得到化合物1-10。LCMS(ESI)m/z：401.1(M+1)。
步骤7：化合物1-12的合成
将2,4-双(4-甲氧苯基)-1,3-二硫代-2,4-二磷-2,4-硫醚(劳森试剂)(28.00g，69.23mmol，1.47eq)加入到化合物1-11(10g，46.94mmol，1eq)的甲苯(200mL)中。该反应液加热至120℃搅拌12小时。反应液冷却至室温，有大量固体析出，过滤，滤饼经二氯甲烷(20mL*2)洗涤，合并滤液浓缩得到粗品。经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)得到化合物1-12。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.55(s，2H)，7.65-7.68(m，2H)，7.87-7.91(m，1H)。
步骤8：化合物1-13的合成
将O-甲基羟胺盐酸盐(6.5g，77.83mmol，5.91mL，3.24eq)和NaOAc(6.5g，79.24mmol，3.30eq)加入到化合物1-12(5.5g，24.01mmol，1eq)的EtOH(100mL)中。该反应液加热至90℃搅拌12小时。反应液冷却至室温(25℃)，减压浓缩。得到的粗品溶于二氯甲烷(80mL)，并用水(50mL*2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物1-13。LCMS(ESI)m/z：241.9，243.9(M+1，M+3)。
步骤9：化合物1-14的合成
将Cs 2CO 3(15g，46.04mmol，2.19eq)，Pd(dba) 2(1g，1.74mmol，8.25e-2eq)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(1g，1.73mmol，8.20e-2eq)依次加到化合物1-13(5.1g，21.07mmol，1eq)和氨基甲酸叔丁酯(3.2g，27.32mmol，1.30eq)的甲苯(150mL)溶液中，该混合物氮气置换三次加热至120℃反应1小时。反应液冷却至室温，过滤，滤饼经乙酸乙酯(50mL)洗涤。滤液浓缩得到粗品。经柱层析纯化(乙酸乙酯/二氯甲烷＝10％-25％)得到化合物1-14。LCMS(ESI)m/z：278.8(M+1)。
步骤10：化合物4-15的合成
将TFA(6.16g，54.02mmol，4mL，4.42eq)加到化合物1-14(3.4g，12.22mmol，1eq)的二氯甲烷(20mL)溶液中。该混合物室温(26℃)搅拌0.5小时。补加二氯甲烷(20mL)和TFA(6.16g，54.02mmol，4mL，4.42eq)，继续在室温(26℃)搅拌0.5小时。反应液用饱和NaHCO 3水溶液调节pH为7～8，静置分液，有机相依次用饱和NaHCO 3水溶液(40mL)和水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物1-15。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.82(s，3H)，3.92(s，2H)，5.25(s，2H)，6.49(s，1H)，6.59-6.61(m，1H)，7.39-7.41(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：178.7(M+1)。
步骤11：式(I)化合物的合成
将DIPEA(742.00mg，5.74mmol，1.00mL，1.28eq)加入到化合物1-10(1.8g，4.49mmol，1eq)的二氯甲烷(50mL)中，氮气置换3次后，将T 3P(3.75g，5.89mmol，3.50mL，50％纯度，1.31eq)和DMAP(500.00mg，4.09mmol，9.11e-1eq)，化合物1-15(1g，5.61mmol，1.25eq)加入到上述反应液中。该反应液在30℃搅拌1小时。反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，依次用1M HCl水溶液(50mL*2)，饱和NaHCO 3水溶液 (50mL*2)，水(50mL*2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。经柱层析纯化后再经制备HPLC(碱性)纯化得到式(I)化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl 3)δ＝1.62-1.96(s，3H)，2.41(s，3H)，2.69(s，3H)，3.503.55(m，1H)，3.83-3.89(m，1H)，3.92(s，3H)，4.64_4.68(m，1H)，5.30-5.33(m，2H)，7.30-7.39(m，5H)，7.41-7.54(m，1H)，7.82(s，1H).9.79(s，1H)。LCMS(ESI)m/z：561.1(M+1)。
实施例2：式(I)化合物A晶型的制备
将1g式(I)化合物加入到3mL乙腈中，25℃悬浮搅拌约10小时，离心分离后将样品在50℃真空干燥4小时，得到式(I)化合物A晶型。
实施例3：式(I)化合物无定形的制备
取18.5g式(I)化合物，加入30mL甲醇，至完全溶解。将此甲醇溶液缓慢加入120mL水中，过滤。滤饼再加入40mL水中，冷冻干燥，得到式(I)化合物的无定形。
实施例4：式(I)化合物A晶型的固体稳定性试验
依据《原料药与制剂稳定性试验指导原则》(中国药典2015版四部通则9001)，考察式(I)化合物A晶型在高温(60℃，敞口)，高湿(25℃/92.5％RH，敞口)，加速(40℃/75％RH，密封)及长期(25℃/60％RH，密封)条件下的稳定性。
称取式(I)化合物A晶型28份(约1.0g/份)，每份样品分别装入双层LDPE袋，每层LDPE袋分别扎扣密封，再将LDPE袋子放入铝箔袋中，分别放入25℃/60％RH(12包)和40℃/75％RH(8包)条件下考察。称取式(I)化合物A晶型12份(约600mg/份)，每份样品放入敞口的干净称量瓶中，然后放入不同的保干器中用于影响因素实验。称取式(I)化合物A晶型4份(约600mg/份)，2份为光照样品，另2份为对照样品，用于光稳定性实验。光照样品放入干净的称量瓶中，铺成薄层，盖上透明的盖子，封上封口膜。对照品样品的包装方式与光照样品一致，但称量瓶外面用锡箔纸包裹。高温高湿条件下的样品于第5天、第10天、第30天取样检测，加速和长期条件下的样品于第90天、第180天取样检测，检测结果与0天的初始检测结果进行比较，试验结果见下表3所示：
表3式(I)化合物A晶型的固体稳定性试验结果
Figure PCTCN2021117009-appb-000007
Figure PCTCN2021117009-appb-000008
注：“-”：未检测，“RH”：相对湿度。
结论：式(I)化合物A晶型在高温、高湿以及加速条件下具有良好的稳定性。
实施例5：式(I)化合物无定形的固体稳定性试验
将无定形在高温(60℃，密封)、高湿(室温，92.5％RH，封口膜包裹并扎5～10个小孔)下放置10天，按照ICH条件(可见光照度达到1.2E+06Lux·hrs，紫外光照度达到200W·hrs/m 2)密封放置在可见光及紫外光下(遮光对照组用锡箔纸包裹)，同时在加速条件稳定性(60℃75％RH，封口膜包裹并扎5～10个小孔)下放置1、2个月。检测结果与0天的初始检测结果进行比较，试验结果见下表4所示：
表4式(I)化合物无定形的固体稳定性试验结果
Figure PCTCN2021117009-appb-000009
注：“-”：未检测，“RH”：相对湿度。
结论：式(I)化合物无定形在高温、高湿、光照条件以及加速条件下具有良好的稳定性。
实施例6：式(I)化合物A晶型的吸湿性研究
实验过程：
1)取2只干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为30mm)置于下部放置氯化铵饱和溶液的干燥器内，称量瓶敞口放置，盖好干燥器盖子，然后将干燥器置于25℃的恒温房间内，放置 过夜。
2)称量瓶放置过夜后取出精密称定重量，分别为m 1 1，m 1 2。
3)取式(I)化合物A晶型样品适量，平铺于已称定重量的称量瓶中(样品的厚度约1mm)，然后精密称定重量，分别为m 2 1，m 2 2。
4)将称量瓶敞口放置，并于瓶盖一起置于下部放置氯化铵饱和溶液的干燥器内，盖好干燥器盖子，然后将干燥器置于25℃的恒温箱内，放置24小时。
5)放置24小时后，盖好称量瓶盖，然后取出精密称定重量，分别为m 3 1，m 3 2。
6)引湿性增重计算，计算公式如下：
增重百分率＝100％*(m 3-m 2)/(m 2-m 1)
实验结果：
Figure PCTCN2021117009-appb-000010
实验结论：式(I)化合物A晶型在25℃和80％RH下的吸湿增重为0.48％，略有吸湿性。
生物测试
实验例一、本发明化合物的BRD4生化活性检测
1.实验准备
测试1：对化合物进行10个浓度的IC 50表征。
评价化合物在10个浓度下对两个BRD(BRD4-1，BRD4-2)的IC 50，单孔，起始浓度10μM，3倍梯度稀释。
2.测试条件
BRD缓冲液成分：50mM HEPES-HCl，pH7.5，100mM NaCl，0.1％BSA，0.05％CHAPS和1％DMSO。
配体：组蛋白H4肽(1-21)K5/8/12/16Ac-Biotin
检测：AlphaScreen结合实验(Ex/Em＝680/520-620nm)
实验过程：
2.1将4×BRD加入反应板的孔中，除了无BRD对照孔，以缓冲液取代。
2.2使用Acoustic Technology(Echo550，纳升级)将化合物的100％DMSO溶液加入BRD混合物中。离心，在室温下温和的震荡，预孵育30分钟。
2.3加入4×配体，离心并震荡。
2.4温和震荡，室温孵育30分钟。
2.5避光加入4×donor beads(供体微珠)。离心并震荡。
2.6避光加入4×acceptor beads(受体微珠)。离心并震荡。避光温和震荡60分钟。
2.7使用Enspire进行Alpha检测(Ex/Em＝680/520-620nm)
数据分析：
反应对照孔(DMSO)的信号值被定义为100％酶活，背景孔(缓冲液中未加BRD但加了配体)的信号值被定义为0％酶活(或者100％抑制)。
每个测试溶液的百分比酶活是经McrosoftExcel 2003或2007软件利用如下公式计算获得的
百分比酶活＝{{[信号值]-[背景信号值]}/{[DMSO对照孔信号值]-[背景信号值]}}×100
使用GraphPadPrism4软件利用以下公式进行四参数拟合，获得IC 50拟合曲线：
Y＝最低值+(最高值-最低值)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSplope))
Prism设定：4参数剂量反应曲线(斜率可变)，约束；最低值＝0，最高值＝小于120
当化合物最高浓度下对应的百分比酶活小于65％时进行曲线拟合。
3.结果
表5 BRD4检测IC 50测试结果
化合物 BRD4(BD1，BD2)，IC 50(nM)
式(I)化合物 28.0，6.6
结论：式(I)化合物对BRD4-BD1和BRD4-BD2均有显著抑制作用。
实验例二、本发明化合物对细胞PD-L1调控实验
(一)化合物对MCF7细胞的PD-L1影响
实验目的：
通过qPCR实验检测化合物对MCF7细胞的PD-L1影响，来评价化合物对PD-L1基因的下调作用。
实验方法：
MCF7细胞分别加入5μM的化合物及干扰素γ刺激，培养18小时后收样，利用qPCR法检测；DMSO在检测反应中的含量为0.1％。
试剂：
Takara PrimeScript TM RT Master Mix Kit-RR036A；
Thermo Power SYBR TM Green PCR Master Mix Kit-4367659；
QIAGEN RNeasy Mini Kit-74106。
化合物：
待测化合物溶解在100％的DMSO体系中稀释成10mM待用。干扰素γ以PBS(磷酸缓冲液)稀释，处理终浓度为100ng/mL。
实验过程：
向细胞样品中分别添加各化合物和干扰素γ，使其终浓度分别为5μM和100ng/mL。加药孵育18小时后利用RNeasy试剂盒抽提细胞的RNA，并用Takara反转试剂盒反转为cDNA。取cDNA并添加基因引物、SYBR TM Green试剂通过qPCR方法检测目的基因的相对含量。
反应检测：
利用QuantStudio 7仪器读板得到目的基因的相对丰度。
实验结果见图5。
实验结论：式(I)化合物对PD-L1基因表达具有显著的下调作用。
(二)化合物对MDA-MB-231细胞的PD-L1影响
实验目的：
通过qPCR实验检测化合物对MDA-MB-231细胞的PD-L1影响，来评价化合物对PD-L1基因的下调作用。
实验方法：
MDA-MB-231细胞分别加入250nM的化合物刺激，培养18小时后收样，利用qPCR法检测；DMSO在检测反应中的含量为0.1％。
试剂：
Takara PrimeScript TM RT Master Mix Kit-RR036A
Thermo Power SYBR TM Green PCR Master Mix Kit-4367659
QIAGEN RNeasy Mini Kit-74106。
化合物：
待测化合物溶解在100％的DMSO体系中稀释成10mM待用。
实验过程：
向细胞样品中分别添加各化合物，使其终浓度分别为250nM。加药孵育18小时后利用RNeasy试剂盒抽提细胞的RNA，并用Takara反转试剂盒反转为cDNA。取cDNA并添加基因引物、SYBR TM Green试剂通过qPCR方法检测目的基因的相对含量。
反应检测：
利用QuantStudio 7仪器读板得到目的基因的相对丰度。
实验结果见图6。
实验结论：式(I)化合物对PD-L1基因表达具有高效的下调作用。
实验例三、本发明化合物的药代动力学研究
1.摘要
1.1以雄性CD-1小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定小鼠静脉和灌胃分别给与测试化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究其在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2.实验方案
2.1试验药品：测试化合物。
2.2试验动物：健康成年雄性CD-1小鼠8只，按照体重相近的原则分成4组，每组2只。动物购 买自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2018-0006。
2.3药物配制
称取适量样品，加入溶媒，搅拌超声至澄清状态用于静脉给药。
称取适量样品，加入溶媒，搅拌超声至澄清状态用于灌胃给药。
2.4给药
雄性CD-1小鼠8只，分成4组，禁食一夜后，其中两组进行静脉给药，剩余两组进行灌胃给药。
3.操作
雄性CD-1小鼠静脉给与测试化合物后，分别在0.0833，0.25，0.5，1，2，4，8及24小时采血30μL，置于含有EDTA-K 2的商业化试管中。灌胃给药组给与测试化合物后，分别在0.25，0.5，1，2，4，6，8及24小时采血30μL，置于含有EDTA-K 2的商业化试管中。试管在3000g离心15分钟分离血浆，并于-60℃保存。给药2小时后动物可进食。
用LC/MS/MS法测定小鼠静脉和灌胃给药后，血浆中待测化合物的含量。方法的线性范围为2.00～6000nmol/L；血浆样品经乙腈沉淀蛋白处理后进行分析。
4.药代动力学参数结果
表6药代动力学参数数据汇总
Figure PCTCN2021117009-appb-000011
“--”：无；
ND：未测。
实验结论：式(I)化合物的半衰期较短，血浆外分布较广，生物利用度适中。

Claims (11)

  1. 式(I)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.78±0.20°，12.15±0.20°，13.18±0.20°。
    Figure PCTCN2021117009-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.19±0.20°，7.78±0.20°，8.97±0.20°，11.05±0.20°，12.15±0.20°，13.18±0.20°，20.07±0.20°，22.20±0.20°。
  3. 根据权利要求2所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.19±0.20°，7.78±0.20°，8.97±0.20°，11.05±0.20°，12.15±0.20°，13.18±0.20°，13.83±0.20°，15.45±0.20°，20.07±0.20°，22.20±0.20°。
  4. 根据权利要求3所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.19°，7.78°，8.97°，9.25°，11.05°，12.15°，13.18°，13.83°，15.45°，20.07°，22.20°，23.33°。
  5. 根据权利要求4所述的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
  6. 根据权利要求1～5任意一项所述的A晶型，其差示扫描量热曲线在209.8±3℃处具有一个吸热峰的峰值。
  7. 根据权利要求6所述的A晶型，其DSC图谱如图2所示。
  8. 根据权利要求1～5任意一项所述的A晶型，其热重分析曲线在170.0±3℃时失重达0.79％。
  9. 根据权利要求8所述的A晶型，其DSC图谱如图3所示。
  10. 式(I)化合物的无定形，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图4所示。
  11. 式(I)化合物A晶型的制备，包括：
    1)将式(I)化合物加入到溶剂中，使其成悬浊液；
    2)将上述悬浊液在25℃搅拌8～12小时，离心，干燥；
    其中，
    溶剂选自乙腈。
PCT/CN2021/117009 2020-09-07 2021-09-07 苯并四氢呋喃肟类化合物的晶型及其制备方法 WO2022048685A1 (zh)

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