TW577867B - Compounds elevating pyruvate dehydrogenase (PDH) activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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577867 A7 B7 五、發明說明（1 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本發明有關可升高丙酮酸酯脱氫酶（PDH)活性之化合 物、其製備方法、含其作爲活性成分之醫藥組合物、治療 因降低PDH活性引起之疾病狀態之方法、其作爲醫藥之用 途及其用以製造用以升高溫血動物如人類之PDH活性之醫 藥用途，尤其是治療溫血動物如人類之糖尿病、末梢血管 疾病及心肌絕血，更尤其是其用以製造用以治療溫血動物 如人類之糖尿病之醫藥用途。 在組織内，腺苷三磷酸酯（ATP)提供合成複合分子之能 量及於肌肉中之收縮所需之能量。ATP由富含能量之基質 如葡萄糖或長鏈脂肪酸斷裂所產生。在氧化態組織如肌肉 中，主要之ATP係由乙醯基CoA所產生，其進入檸檬酸循 環因此提供乙醯基CoA爲氧化態組織中ATP製造之重要決 定因素。乙醯基CoA係由脂肪酸之卢氧化或由葡萄糖由 葡萄糖分解路徑代謝結果所產生。控制乙醯基CoA自葡萄 糖形成速率之主要調節酵素爲PDH，其催化丙酮酸酯氧化 成乙醯基CoA及二氧化碳，而伴隨煙鹼醯胺腺嘌呤二核苷 酸（NAD)還原成NADH。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 疾病狀態如非胰島素相關性（NIDDM)及胰島素相關性糖 尿病（IDDM)中，脂質氧化隨葡萄糖利用時伴隨之還原反 應而增加，其爲高脂血症之原因。於IDDM及NIDDM兩者 中降低之葡萄糖利用率與PDH活性降低有關。此外，降低 PDH活性另一結果可能爲丙酮酸酯濃度增加導致乳酸酯因 肝糖合成之基質而增加生體利用性。可合理地預期除了降 低肝葡萄糖輸出以外，增加PDH活性增加可增加葡萄糖氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577867 A7 B7 五、發明說明（2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化速率及因此增加整個葡萄糖利用率。造成糖尿病之其他 因素爲減弱之胰島素分泌，其顯示與胰細胞中降低PDH 活性有關（於糖尿病之齧齒基因模型，Zhou等人（1996)糖尿 病 45: 580-586)。 葡萄糖氧化比脂肪酸氧化每分子氧可產生更多之ATP分 子。當需要之能量超過提供之能量時，如心肌絕血、間歇 跋、腦絕血及再灌注（Zaidan等人，1998 ;神經化學期刊， 70: 233-241)、藉升高PDH活性有利於葡萄糖代謝之基質利 用性平衡移動預期可改善維持ATP量之能力及因此改善其 功能。 可升高PDH活性之藥劑亦預期可治療顯示乳酸過量循環 之病況如某種敗血病。 對哺乳類急性投藥後可增加PDH活性之二氯乙酸藥劑 (DCA)(Vary等人，1988; Circ· Shock，24: 3_18)顯示具有降 低血糖之預期效果（Stacpoole等人，1978; N. Engl. J. Med. 298: 526-530)及作爲治療心肌絕血（Bersin及Stacpoole 1997 ;美國心臟期刊，134: 841-855)及乳酸血症（Stacpoole 等人，1983 ; Ν· Engl· J. Med. 309: 390-396)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 PDH爲由多複製之數個次單元（包含三個酵素活性El、 E2及E3)所構成之粒腺體内多酵素複合物，爲完成丙酮酸 酯轉化成乙醯基CoA所必須（Patel及Roche 1990; FASEB J.， 4: 3224-3233)。El催化C02自丙酮酸酯非可逆地移除；E2 形成乙醯基CoA及E3將NAD還原成NADH。兩種其他酵素 活性與該複合物有關：可在三個絲胺酸殘基使E1磷醯化之 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577867 A7 B7 五、發明說明（3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 特定激酶及使磷醯化作用可逆之任意相關之特定磷酸酯 酶。三個絲胺酸殘激之單一個可賦予E1不活化。PDH於其 活性位置（脱磷醯化）之比例係藉激酶與磷酸酯酶間活性平 衡而決定。激酶活性可於體内藉相對濃度之代謝基質如 NAD/NADH、CoA /乙醯基CoA及腺苷二磷酸酯(ADP)/ATP 及藉丙酮酸酯本身之利用性而調節。 歐洲專利公告號617010及524781描述可舒緩膀胱平滑肌 且可用以治療尿失禁之化合物。已發現本發明化合物具有 非常良好之PDH升高活性，該性質完全未揭示於EP 0617010及EP 524781 。 本發明基於於意外發現某種化合物可升高PDH活性，該 性質可用以治療與葡萄糖利用障礙有關之疾病狀態如糖尿 病、肥胖（Curto等人，1997; Int. J. Obes. 21: 1137-1142)及 乳酸症。此外，該化合物預期具有於對組織提供富含能量 之基質受限之疾病上之利用性，如末梢血管疾病（包含間 歇跋）、心臟衰竭及某種心肌病、肌肉衰弱、高脂血症及 動脈硬化（Stacpoole等人，1978; N· Engl· J. Med. 298: 526-530)。可活化PDH之化合物亦可用以治療阿茲海莫氏疾病 (AD)(J Neural Transm (1998) 105, 855-870) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依據本發明提供一種式（10匕合物：
-6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577867 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4 ) 其中： η爲1或2 ;
Rl爲氯、氟、溴、甲基或甲氧基； r2係選自下列三組群： 0鹵基、硝基、胺基或氰基； ii) - ，其中 χΐ爲化學键、_〇_、_s_、_S0_、_S〇2-、 -NR6_、-CO-、-conr6_、-nr6co-、-nr6so2·或NR6CONR7- ;其中R6及R7獨立爲氫或視情況經一或多個A取代之Ci-4 烷基；及R5係選自視情況經一或多個A取代之Cw烷基、 視情況經一或多個A取代之C3_7環烷基、視情況經一或多 個A取代之c3_7環烷基Cw烷基、視情況經一或多個A取代 之C2_6烯基、視情況經一或多個A取代之C2_6块基、視情況 經一或多個D取代之苯基、視情況經一或多個D取代之苯 基Cw烷基、視情況在環碳經一或多個D取代之雜環、視 情況在環碳經一或多個D取代之（雜環烷基；其中該雜 環爲含1-2個氮原子之碳鍵聯6-員環或含1-3個獨立選自 〇、N及S之雜原子之碳鍵聯5-員環；及其中若該5-員雜芳 基環含有_NH-部分則該氮原子可視情況經選自G之基取 代； iii) 視情況在環碳經一或多個D取代之氮-鍵聯之4-8員雜環 基且其中若該雜環含有-NH-部分則該氮原子可視情況經選 自G之基取代； R3係視情況經一或多個A取代之Cw烷基、視情況經一或 多個A取代之Cw環烷基、視情況經一或多個d取代之苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------：-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· · .線· 577867 A7 ----—-—________ 五、發明說明（5 ) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 基、含1 -2個氮原子且視情況在環碳經一或多個D取代之碳 鍵聯6-員雜環、或含1-3個獨立選自〇、N&s之雜原子且视 情況在環破經一或多個D取代之碳鍵聯員雜芳基；及其 中若該5 -員雜芳基環含有-NH-部分則該氮原子可視情況經 選自G之基取代； & A係選自羥基、胺基、鹵基、羧基、N-(Ci_4烷基）胺基、 N，N-二-(Cw烷基）胺基、胺甲醯基及Ci 6烷氧基； D係選自： i) -X -R ’ 其中 X 爲化學鍵、_〇_、_§-、-|§0"«、-8〇2-、-(11〇-、-NRdS02·、-NRdCO·、-NR/CONR、、-NRd-或·CONRd·; 其中R及R獨立爲氣或視情況經一或多個經基或c i 4規氧 基取代之Cw坑基；及Re係選自氫或視情況經一或多個羥 基或烷氧基取代之Cw烷基； --線· 11)視情況在環碳經一或多個選自羥基、鹵基、Cl 4烷氧 基、Cw燒基或氰基取代之4-8員Het及其中若該4-8員Het含 有-NH-部分則該氮原子可視情況經選自g之基取代； ui) - 烷基_X、RC其中Xa及RC如前述定義及χι^ _s-、 -so-或 _so2_; iv) 氰基或自基；及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --Βϋϋ v) - Xc-Rf其中X。爲_C(〇)^_s〇2jRf爲視情況在環碳經一 或多個選自羥基、函基、（^以烷氧基、c1-4烷基或氰基之 基取代之氮键聯4-8員雜環基及其中若該雜環含有_ΝΗ^ρ 分則該氮原子可視情況經選自G之基取代； G係選自視情況經一或多個a取代之Cl_6烷基、視情況經 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 577867 A7 B7__ 五、發明說明（6 ) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 一或多個A取代之Cw烷醯基、視情況經一或多個A取代之 Ci_6燒基橫醯基、視情況經一或多個a取代之Ck燒氧談 基、胺甲醯基、視情況經一或多個A取代之N-CCw烷基）胺 甲醯基、視情況經一或多個A取代之NKCw烷基）2胺甲醯 基及視情況經一或多個A取代之苯甲醯基；及 R4爲氫或氟； 或其醫藥可接受性鹽或體内可水解酯。 此説明書中，”烷基”包含直鏈及分枝鏈烷基兩者，但有 關個別烷基如”丙基"僅特別包含直鏈。例如” Cl-6烷基，，包 含Cw烷基、C2_4烷基、丙基、異丙基及第三丁基。然而 有關個別烷基如"丙基”特別僅指直鏈及有關個別分枝鏈 跪基如”異丙基”特別僅指分枝鏈。” _基，，表示氟、氣、 溴及破。 含1 -2個氮原子之碳鍵聯6_員雜芳基環，，實例包含吡啶 基、嘧啶基、吡畊基及嗒畊基。較佳之”含1_2個氮原子之 碳键聯6-員雜芳基環”爲吡啶基。本發明另一目的中較好 ’·含1-2個氮原子之碳鍵聯6_員雜芳基環"爲嗒畊基。 ”含1-3個雜原子之碳鍵聯5_員雜芳基環”實例包含吡咯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、咬喃基、ρ塞吩基、ϊ?比峻基、崎峻基、吟二唆基、味峻 基及三峻基。 π氮鍵聯之4-8員雜環基，，爲含4-8個原子之飽和、部分飽 和或不飽和單環，其至少一個原子爲氮原子而視情況之 1-3個其他雜原子係獨立選自〇、Ν及S，其中_CIi2_基可視 十同况經-C(0)-取代及環氮及/或硫原子可視情況氧化形成 -9 - 本紙張足度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) '~' - 577867 A7 ---- B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7 ) 氧化物或S-氧化物。需了解形成此氮鍵聯中該氮原子不經 四級化，亦即形成中性化合物。”氮鍵聯之4-8員雜環基" 適宜實例包含嗎淋基、六氫P比淀基、六氫P比η井基、P比哈淀 基、硫嗎啉基、吡咯啉基、高六氫吡畊基、吡咯基、吡唑 基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑啶基 及三唑基。”氮鍵聯之4-8員雜環基"進一步適宜基包含吖 丁啶基、嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、吡咯啶基、 硫嗎啉基、吡咯啉基、高六氫吡畊基、吡咯基、吡唑基、 外匕峻淋基、咪峻基、咪峻TT林基、咪峻淀基、P比峻淀基及三 峻基。較好之“氮键聯之4-8員雜環基，，爲嗎啉基、六氫吡 啶基、六氫吡畊基、吡咯啶基、硫嗎啉基、吡咯啉基或高 六氫吡畊基。更好之”氮鍵聯之4-8員雜環基”爲吖丁啶 基、嗎淋基、六氫P比淀基、六氫P比畊基、P比洛淀基、硫嗎 淋基、峨洛琳基或高六氫P比畊基。其他適宜之”氮鍵聯之 4-8員雜環基”包含吖丁啶基、嗎啉基、六氫吡啶基、六氫 吡畊基、吡咯啶基、硫嗎啉基、1-氧代硫嗎啉基、^^二 氧代硫嗎琳基、P比哈淋基、高六氫p比畊基、说洛基、P比峻 基、峨峻琳基、咪峻基、咪峻淋基、咪唑啶基、峨峻淀基 及二峻基。較好之"氮鍵聯之4-8員雜環基’，包含p 丫丁淀 基、嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、吡咯啶基、硫嗎 啉基、1·氧代硫嗎啉基、1，1-二氧代硫嗎啉基、吡咯啉基 或高六氫吡畊基。尤其Rf爲”氮鍵聯之4-8員雜環基”包含 吖丁呢基、嗎啉基或吡咯啶基。尤其當R2爲"氮鍵聯之4_8 員雜環基”時，其爲硫嗎琳基。本發明另一目的中，尤其 -10 - .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 言 Γ
I 577867 A7 _____________Β7______ 五、發明說明（8 ) 當R2爲"氮鍵聯之4_8員雜環基"時，其爲硫嗎淋基、六氯 吡畊基、1-氧代硫嗎啉基、u•二氧代硫嗎啉基或嗎啉 基。 ••氮鍵聯之4-6員雜環基”爲含4_6個原子之飽和、部分飽 和或不飽和單環，其至少一個原子爲氮原子而視情況之 1-3個其他雜原子係獨立選自〇、s，其中_cH2·基可視 Νι況、、二C(0)-取代及環氮及/或硫原子可視情況氧化形成N— 氧化物或S-氧化物。需了解形成此氮鍵聯中該氣原子不經 四級化，亦即形成中性化合物。適宜之“氮鍵聯之4_6員雜 環基”包含吖丁啶基、嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡畊 基、峨洛淀基、硫嗎琳基、吡咯琳基、吡咯基、吡唑基、 吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑啶基及三 峻基。較好之”氮鍵聯之4-6員雜環基”包含吖丁啶基、嗎 琳基或峨洛啶基。 '•氮鍵聯之5或6員雜環基"爲含5或6個原子之飽和、部分 飽和或不飽和單環，其至少一個原子爲氮原子而视情況之 1-3個其他雜原子係獨立選自〇、N及s，其中_CH2·基可視 个目况經-C(0)·取代及環氮及/或硫原子可視情況氧化形成 氧化物或S-氧化物。需了解形成此氮鍵聯中該氮原子不經 四級化’亦即形成中性化合物。適宜之”氮鍵聯之5或6員 雜環基包含嗎琳基、六氫说淀基、六氫p比p井基、峨p各淀 基、硫嗎琳基、吡洛琳基、吡洛基、吡唑基、吡唑琳基、 咪峻基、咪唑琳基、咪唑啶基、吡唑啶基及三唑基。較好 之“氮鍵聯之5或6員雜環基，，包含嗎啉基、六氫吡啶基、 -11 - 本紙張尺度適用中國國家鮮（CNS)A4規格（210 X 297公' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 五 、發明說明（9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /、氫峨畊基、P比洛淀基、硫嗎淋基或峨洛琳基。 •'氮鍵聯之6員雜環基”爲含6個原子之飽和、部分飽和或 不飽和單環，其至少一個原子爲氮原子而視情況之1_3個 其他雜原子係獨立選自〇、N及S，其中-cn2-基可視情況 κ(〇)-取代及環氮及/或硫原子可視情況氧化形成N_氧化 物或S-氧化物。需了解形成此氮鍵聯中該氮原子不經四級 化，亦即形成中性化合物。適宜之”氮鍵聯之6員雜環基" 包含嗎淋基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、硫嗎啉基。 "4·8員Het”爲含4-8個原子且1-4個原子係獨立選自〇、N 及S之飽和、部分飽和或不飽和單環，其可爲碳或氮键結 且其中-CH2·基可視情況經_C(0)_取代及環氮及/或硫原子 了視h況氧化形成N-氧化物或S-氧化物。’，4_8員Het"實例 爲嗎淋基、六氫p比淀基、p比淀基、峨喃基、p比洛基、異邊 唑基、嘧吩基、嘧二唑基、六氫吡畊基、嘧唑啶基、吡咯 呢基、硫嗎啉基、吡咯啉基、高六氫吡畊基、四氫吡喃 基、咪唑基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、異嘮唑基、4_吡 啶酮基、2-p比洛酮基、4-p塞唑酮基、吡啶氧化物及a琳 氧化物。 5_6員Hetn爲含5_6個原子且1-4個原子係獨立選自〇、n 及S之飽和、部分飽和或不飽和單環，其可爲碳或氮鍵結 且其中_CH2·基可視情況經_C(0)·取代及環氮及/或硫原子 可視情況氧化形成N-氧化物或S-氧化物。” 5-6員Het，，實例 爲嗎琳基、六氫峨淀基、p比淀基、p比喃基、峨洛基、異口塞 峻基、〃塞吩基、P塞二峻基、六氫p比畊基、p塞峻淀基、p比洛 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . i線- 577867 A7 ---- B7 五、發明說明（1〇 ) 淀基、硫嗎琳基、Ϊ?比洛琳基、四氫P比喃基、咪峻基、P密淀 基、吡畊基、嗒畊基、異嘮唑基、4·吡啶酮基、2-吡咯酮 基、4-噻唑酮基、吡啶-N-氧化物及喹啉-N-氧化物。 ” Ci_6烷氧基羰基”實例包含甲氧羰基、乙氧羰基、正·及 第三-丁氧羰基。"Cl_6烷氧基，，包含Cl_4烷氧基、甲氧基、 乙氧基及丙氧基。’，Cw烷亞磺醯基”實例包含甲亞磺醯基 及乙亞續醯基。” Cw貌基續醯基"實例包含Ci_4燒續醯 基、甲磺醯基及乙磺醯基。"Cw烷醯基"實例包含Cw烷 醯基、丙醯基及乙醯基。"C3_7環烷基'，實例包含環丙基及 環己基。” C2_6烯基”實例爲乙烯基、烯丙基及1-丙烯基。 ”C2_6块基”實例爲乙炔基、丨-丙块基及2-丙块基。” 坑基）胺甲醯基”實例爲甲胺基羰基及乙胺基羰基。"Is^Cw 烷基）2胺甲醯基’'實例爲二甲胺基羰基及甲基乙基胺基羰 基。烷基）胺基，•實例包含甲胺基及乙胺基。” N-(Ci_4烷基）2胺基”實例包含二-N-甲胺基、二-(N-乙基）胺基 及N-乙基_N_甲胺基。’’苯基Cw烷基”實例包含苯基Cw烷 基、苯甲基及苯乙基。” C3-7環烷基Cw烷基”實例包含環 丙基甲基、環戊基乙基及2-環己基丙基。π (雜芳基）Ch6烷 基”實例包含吡啶基甲基、吡畊基乙基及咪唑基丙基。 依據本發明又一目的，係提供前述式（I)化合物，其中： η爲1或2 ; R1爲氣、氟、溴、甲基或甲氧基； R2係選自下列三組群： i)鹵基、硝基、胺基或氰基； -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) . 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 ___ B7 五、發明說明（11 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ii) -X^R5，其中 X1爲化學鍵、_〇、-S-、、-S〇2_、 _NR6-、_C0-、_CONR6_、_NR6CO_、_NR6S02·或-NR6CONR7- ;其中R6及R7獨立爲氫或視情況經一或多個A取代之Ci-4 坑基；及R5係選自視情況經一或多個A取代之Cw燒基、 視情況經一或多個A取代之C3_7環烷基、視情況經一或多 個A取代之C2_6晞基、視情況經一或多個a取代之C2-6块 基、視情況經一或多個D取代之苯基、視情況在環碳經一 或多個D取代之含1-2個氮原子之碳鍵聯6_員雜芳基環或視 情況在環破經一或多個D取代之含1 -3個獨立選自〇、N及S 之雜原子之碳鍵聯5-員雜芳基環及其中若該5_員雜芳基環 含有-NH-部分則該氮原子可視情況經選自之基取代； iii) 視情況在環碳經一或多個D取代之氮-鍵聯之4_8員雜環 基且其中若該雜環含有分則該氮原子可視情況經選 自G之基取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3係視情況經一或多個A取代之Cw烷基、視情況經一或 多個A取代之C3_7環烷基、視情況經一或多個〇取代之苯 基、含1-2個氮原子且視情況在環碳經一或多個D取代之碳 键聯6-員雜環、或含1β3個獨立選自〇、n及S之雜原子且視 情況在環碳經一或多個D取代之碳鍵聯5-員雜芳基；及其 中若該5-員雜芳基環含有-NH-部分則該氮原子可視情況經 選自G之基取代； A係選自羥基、胺基、_基、瘦基及Cl6烷氧基； D係選自： i) -X -R ’ 其中 Xa 爲化學鍵、〇_、、-S〇_、 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 __ B7 五、發明說明（12 ) -C0_、_NRdS02-、-NRdCO·、_NRdCONRe_、_NRd·或·CONRd_ ;其中Rd及Re獨立爲氫或視情況經一或多個幾基或Cl 4烷 乳基取代之Cwfe基；及R。係選自氫或视情況經一或多個 羥基或Cm烷氧基取代之Ci_6烷基； ii) 視情況在環碳經一或多個選自羥基、鹵基、Cl_4烷氧 基、Cw貌基或氰基取代之4-8員Het及其中若該4-8員Het含 有-NH-部分則該氮原子可視情況經選自g之基取代； iii) -X'Cw燒基-Xb-Rc其中Xa&Rc如前述定義及以爲_s_、 -so_或-so2_ ;及 iv) 氰基或卣基； G係選自視情況經一或多個A取代之Cw烷基、視情況經 一或多個A取代之Cw烷醯基、視情況經一或多個a取代之 Ck烷基磺醯基、視情況經一或多個a取代之Cw烷氧羰 基、胺甲醯基、視情況經一或多個A取代之N-CCk烷基）胺 甲醯基、視情況經一或多個A取代之NKCw烷基）2胺甲醯 基及視情況經一或多個A取代之苯甲醯基；及 R4爲氫或氟； 或其醫藥可接受性鹽或體内可水解酯。 依據本發明又一目的，係提供前述式⑴化合物，其中： η爲1或2 ;
Rl爲氯、氟、溴、甲基或甲氧基； r2係選自下列三組群： i) 鹵基、硝基、胺基或氰基； ii) -X、R5，其中 X1爲化學鍵、〇、-S-、-SO-、-S02-、 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ------：-----------r---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 577867 A7 B7 五、發明說明（13 NR6_、_C0_、-CONR6·、-NR6CO…nr6so2_或·nr6conr7_ ’其中R6及R7獨立爲氫或視情況經一或多個A取代之c1-4 少元基；及R5係選自視情況經一或多個A取代之c1-6烷基、 視情況經一或多個A取代之C3 7環烷基、視情況經一或多 個A取代之C2·6烯基、視情況經一或多個a取代之c2_6块 基、視情況經一或多個D取代之苯基、視情況在環碳經一 或多個D取代之含1β2個氮原子之碳键聯6_員雜芳基環或視 情況在環破經一或多個D取代之含1-3個獨立選自〇、ν及S I雜原子之碳鍵聯5-員雜芳基環及其中若該員雜芳基環 含有-ΝΗ-部分則該氮原子可視情況經選自之基取代； in)視情況在環碳經一或多個D取代之氮-鍵聯之4-8員雜環 基且其中若該雜環含有·ΝΗ^ρ分則該氮原子可視情況經選 自G之基取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3係視情況經一或多個Α取代之Cw烷基、視情況經一或 多個A取代之C3_7環貌基、視情況經一或多個d取代之苯 基、含1-2個氮原子且視情況在環碳經一或多個〇取代之碳 鍵聯6-員雜環、或含1-3個獨立選自〇、n及s之雜原子且視 情況在環碳經一或多個D取代之碳鍵聯5-員雜芳基；及其 中若該5-員雜芳基環含有-NH_部分則該氮原子可視情沉經 選自G之基取代； A係選自羥基、胺基、卣基、羧基、N_(Cl-4烷基）胺基、 N，N-二-(Cw烷基）胺基及Cu烷氧基； D係選自： ’ 其中 X 爲化學鍵、0、-S-、-SO-、-S〇2-、 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577867 A7
五、發明說明（14 ) -CO·、_NR S〇2-、-NR CO·、-NRdCONRe-、_NRd_或·c〇NRd- ’其中R及厌6獨互爲氫或視情況經一或多個經基或Ci 4燒 氧基取代之Cw烷基；及R。係選自氫或视情況經一或多個 羥基或Cw烷氧基取代之Ci_6烷基； ii) 視情況在環碳經一或多個選自羥基、鹵基、Cl_4烷氧 基、Cw烷基或氰基取代之4-8員Het及其中若該4-8員Het含 有_NH_部分則該氮原子可視情況經選自〇之基取代； iii) -Xa-Cw烷基-Xb_Rc其中Xa及Rc如前述定義及xb爲_s_、 -SO-或-S〇2·; iv) 氰基或自基；及 v) -Xe-Rf其中X。爲_C(0)•或-8〇2_及Rf爲視情況在環碳經一 或多個選自羥基、卣基、Ci-4烷氧基、Cw烷基或氰基之 基取代之氮键聯4-8員雜環基及其中若該雜環含有_NH-部 分則該氮原子可視情況經選自G之基取代； G係選自視情況經一或多個a取代之Cl6燒基、視情況經 一或多個A取代之Cw烷醯基、視情況經一或多個a取代之 Ck烷基磺醯基、視情況經一或多個a取代之Cw烷氧羰 基、胺甲醯基、視情況經一或多個A取代之NJCw烷基）胺 甲酿基、視情況經一或多個A取代之ISKCw烷基）2胺甲醯 基及視情況經一或多個A取代之苯甲醯基；及 R4爲氫或氣； 或其醫藥可接受性鹽或體内可水解酯。 較佳之R1、R2、R3及R4如下。該等基若適宜可使用於前 述或後述之任何定義、申請專利範園或具體例中。 -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱_) " " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較好R1爲甲基、氯、氟或溴 更好R1爲甲基、氯或氟。 特佳R1爲甲基或氯。 、發明說明（15 ) 本發明-目的中較好. 本發明又一目的中較好η爲2 較好Rl爲氯、氟或溴。 更好R爲氯或氟。 最好R1爲氯。 本發明又一目的中 本發明又一目的中 本發明又一目的中 ‘ R係選自組群i)時 較好組群1)爲_基或羥基。 更好組群i)爲自基。 特佳組群i)爲氯或氟。 更佳組群i)爲氯。 本發明另一目的中，當R2係選自組群i)時： 較好組群i)爲硝基、自基、胺基或羥基。 更好組群i)爲硝基、胺基或固基。 特佳組群1)爲硝基、溴、碘、胺基、氣或氟。 當R2係選自組群ii)時： 較佳組群 ii) X1 爲 _s-、_s〇_、-S02_、-NR6·或 _NR6CO-; 較好R6爲氫；及較好R5係選自視情況經一或多個A取代之 Ck烷基、視情況經一或多個d取代之苯基、或含有1_2個 氮原子且在環碳視情況經一或多個D取代之碳鍵聯6-員雜 芳基。 更佳組群 ii) X1 爲-S·、-so_、_so2_ 或 _NR6CO·;更好 R6 爲 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —^^------：—訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁：> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 ------ B7 五、發明說明（16 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氫；及更好R5係選自視情況經一或多個A取代之Cw烷 基、視情況經一或多個D取代之苯基、或在環碳視情況經 一或多個D取代之碳鍵聯吡啶基。 特佳組群ii) X1爲_S-或-NR6CO·;特佳R6爲氫；及特佳R5 係選自視情況經一或多個A取代之甲基、視情況經一或多 個A取代之乙基、視情況經一或多個d取代之苯基、或在 環碳視情況經一或多個D取代之碳鍵聯说淀基。 本發明另一目的中，當R2係選自組群H)時： 較佳組群 ii) X1 爲-S-、-SO-、-S02-、-NR6·或 _NR6CO-; 較好R6爲氫；及較好r5係選自視情況經一或多個A取代之 Ck烷基或視情況經一或多個d取代之苯基。 更佳組群 ii) X1 爲 _S·、-SO_、_S024_NR6CO-;更好R6爲 氫；及更好R5係選自視情況經一或多個A取代之Cw烷基 或視情況經一或多個D取代之苯基。 特佳組群ii) X1爲_S_或-NR0CO-;特佳R6爲氫；及特佳R5 係選自視情況經一或多個A取代之甲基、視情況經一或多 個A取代之乙基或視情況經一或多個D取代之苯基。 本發明又一目的中，當R2係選自組群⑴時： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳組群ii) X1 爲〇-、-S-、-SO-、_S02-、_NR6 -或 -NR6CO-;較好R6爲氫；及較好R5係選自視情況經一或多 個A取代之Cw烷基、視情況經一或多個代之苯基或視 情況經一或多個D取代之苯基Cl_6烷基。 更佳組群 ii) X1 爲 _〇_、-S_、-SO·、-S02-或-NR6CO-;更 好R爲氳；及更好R5係選自視情況經一或多個A取代之 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 577867 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（17 ) 烷基、視情況經一或多個D取代之苯基或視情況經一或多 個D取代之苯基Cl_4烷基。 當R2係選自組群iii)時： 較好組群iii)爲在環碳視情況經一或多個D取代之氮鍵聯 5或6員雜環基及其中若該雜環基含有以仏部分時該氮可視 情況經選自G取代。 更好組群iii)爲在環碳視情況經一或多個D取代之氮鍵聯 6員雜環基及其中若該雜環基含有-NH_部分時該氮可視情 況經選自G取代。 特佳組群iii)爲在環碳視情況經一或多個D取代之嗎琳 基、在環碳視情況經一或多個D取代之六氫吡啶-1-基或在 環碳視情況經一或多個D取代及在·ΝΗ_部分上之取代基視 情況經選自G取代之六氫吡畊-；u基。 本發明另一目的中，當R2係選自組群Hi)時： 特佳組群iii)爲在環碳視情況經一或多個D取代之嗎琳 基、在環碳視情況經一或多個D取代之硫嗎啉基、在環碳 視情況經一或多個D取代之六氫p比症-1·基或在環礙視情況 經一或多個D取代及在-NH-部分上之取代基視情況經選自 G取代之六氫吡畊-丨·基。 更好組群iii)爲硫嗎啉基。 本發明另一目的中，當R2係選自組群iU)時： 特佳組群iii)爲嗎琳基、硫嗎琳基、丨_氧代硫嗎淋基、 1，1_ 一氧代硫嗎淋基或在部分經選自〇取代之六氫峨 口井· 1 _基。 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂---------線- 577867 A7 五、發明說明（18 ) 較好A爲羥基、胺基、自基、羧基及甲氧基。 更好A爲羥基。 本發明另-目的中，較好A爲幾基、胺基、二甲胺基、 鹵基、羧基及甲氧基。 本發明另一目的中，更好A爲羥基、甲氧基及二甲胺 基。 本發明另一目的中，較好A爲羥基、胺基、二甲胺基、 鹵基、羧基、甲氧基及胺甲醯基。 當D係選自i)時： 較好組群 1)中之X 爲、-so-、_s〇2_、_NRd-、 或-CONR - ’較好R爲氫或視情況經一或多個輕基取代之
Cw烷基；及較好R。係選自氫或視情況經一或多個羥基取 代之Ci _6燒基。 更好組群 1)中之X、_S_H、-S〇2-、_NR、或 _c〇NRd- ’更好R爲氫或視情況經一或多個羥基取代之甲基或乙 基’及更好R。係選自氫或視情況經一或多個羥基取代之 Cw烷基。 特佳組群 1)中之 X、-S0_、_s〇2_、-NRd^_c〇NRd_ ;更 好Rd爲氫或視情況經一或多個羥基取代之甲基或乙基；及 更好Rc係選自氫或視情況經一或多個羥基取代之甲基或乙 基。 本發明另一目的中，當D係選自組群i)時： 較好組群1)中之乂8爲-SO-、-S02_、_NRd-或-CONRd-;更 好Rd爲氳或視情況經羥基取代之甲基或乙基；及更好RC係 -21 - 尽麟尺度週用巾國國家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公爱） —.—^------—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7
577867 五、發明說明（19 ) 選自氳或視情況經羥基取代之甲基、乙基或丁基。 當D係選自組群⑴時： 較好組群ii)爲視情況在環碳經一或多個選自羥基、卣 素、Cw烷氧基、Cl_4烷基或氰基取代之5或6員Het，且其 中若該5或6員Het含有-NH-部分則該氮原子可視情況經選 自G取代。 更好組群ii)爲視情況在環碳經一或多個選自羥基、卣 基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氰基取代之5或6員 Het，及其中若該5或6員Het含有-NH-部分則該氮原子可視 情況經選自G取代。 特佳組群ii)爲在_NH-部分經選自G之基取代之嗎啉代 基、嗎琳基、六氫P比淀基或六氫P比P井基。 當D係選自組群iii)時： 較好組群iii)爲-Xa-C2_4烷基-Xb-Rc其中Xa及R。如前述定 義及X爲_S0 -或_S〇2·。 當D係選自組群iv)時： 較好組群iv)爲氰基、氟或氣。 更好組群iv)爲氟或氣。 本發明另一目的中，當D係選自組群iv)時： 較好組群iv)爲氟。 當D係選自組群v)時： 較好Xe爲-C(0)-及Rf爲視情況經羥基取代之氮鍵聯4-6員 雜環基。 更好X爲-C(0)-及Rf爲η丫 丁淀基、嗎淋基或p比咯淀基（視 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 __ B7 五、發明說明（2〇 ) 情況經羥基取代）。 特佳乂。爲-c(0)-及Rf爲吖丁啶基、嗎啉基或3-羥基吡咯 啶基。 較好G爲視情況經一或多個A取代之Cw烷醯基或視情況 經一或多個A取代之Cw烷基。 更好G爲視情況經一或多個A取代之Cw烷醯基或視情況 經一或多個A取代之Cw烷基。 特佳G爲乙醯基或視情況經一或多個A取代之C2_4烷基。 更好G爲乙醯基。 較好R2爲氯、氟、甲硫基、乙醯胺基、羥基、Cw烷基 亞橫醯基（視情況經幾基取代）、Ci _4燒基橫醢基（視情況經 羥基取代）、苯基磺醯基[視情況經鹵基、胺基、N-CCw烷 基）2胺甲醯基（視情況經羥基取代）、N-fw烷基）胺甲醯基 (視情況經羥基取代）、NJCw烷基）胺基（視情況經羥基取 代）、NjCw烷基）2胺基（視情況經羥基取代）、Cw烷基亞 橫醯基（視情況經經基取代）、Ci-4燒基續醯基（視情況經輕 基取代）、4-乙醯基六氫？比_ -1 ·基、4_甲基六氫说_ -1-基、4-(2-¾基乙基）六氫?比_-1·基、4_(3_經基丙基）六氫峨 口井-1 _基或4-(2-經基丙基）六氫峨12井-1 -基取代]、p比淀基續 醯基[視情況經鹵基、胺基、N-(Ci_4坑基）2胺基（視情況經 羥基取代）、NKCw烷基）2胺甲醯基（視情況經羥基取代）、 N-fw烷基）胺甲醯基（視情況經羥基取代）、NJCw烷基） 胺基（視情況經羥基取代）、Cw烷基亞磺醯基（視情況經羥 基取代）、Cw烷基磺醯基（視情況經羥基取代）、‘乙醯基 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----i. II I 訂·-------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 B7 五、發明說明（21 ) 六氫吡畊-1·基、4-甲基六氫吡畊-1-基、4·(2-羥基乙基）六 鼠ρ比呼-1_基、4_(3-經基丙基）ττ氮峨呼-1_基或4-(2_經基丙 基）六虱响ρ井-1-基取代]、N_(Ci-4烷基）胺基（視情況經經基 取代）、嗎淋基、4-乙醯基六氫峨畊-1-基、4-甲基六氫外匕 畊-1-基、4-(2_羥基乙基）六氫吡畊-1-基、4-(3_羥基丙基）六 氫吡畊-1_基或4·(2_羥基丙基）六氫吡畊-1_基。 更好R2爲氣、氟、甲硫基、乙醯胺基、羥基、甲基亞磺 醯基、乙基亞磺醯基（視情況經羥基取代）、甲基磺醯基、 乙基磺醯基（視情況經羥基取代）、苯基磺醯基[視情況經 鹵基、胺基、Ν，Ν-二甲基胺甲醯基、Ν，Ν-二乙基胺甲醯基 (視情況經羥基取代）、Ν-甲基-Ν_乙基胺甲醯基（視情況經 羥基取代）、Ν-甲基胺甲醯基、Ν-乙基胺甲醯基（視情況經 羥基取代）、甲胺基、乙胺基（視情況經羥基取代）、Ν,Ν-二 甲胺基、Ν，Ν_二乙胺基（視情沉經羥基取代）、Ν-甲基乙 胺基（視情況經羥基取代）、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基 (視情況經羥基取代）、甲基磺醯基、乙基磺醯基（視情況經 羥基取代）、4_乙醯基六氫吡畊-1-基、4-甲基六氫吡畊-1· 基、4-(2·羥基乙基）六氫吡畊-1-基、4-(3-羥基丙基）六氫吡 畊-卜基或4-(2-羥基丙基）六氫吡畊-1-基取代]、吡啶基磺 醯基[視情況經鹵基、胺基、N，N-二甲基胺甲醯基、N，N-二乙基胺甲醯基（視情況經羥基取代）、N-甲基-N-乙基胺甲 醯基（視情況經羥基取代）、N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲 醯基（視情況經羥基取代）、甲胺基、乙胺基（視情況經羥基 取代）、N，N-二甲胺基、N，N-二乙胺基（視情況經羥基取 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -I ! l· I I I 訂·！1!1 *^ · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 _ B7 五、發明說明（22 ) 代）、N-甲基-N-乙胺基（視情況經羥基取代）、甲基亞磺醯 基、乙基亞磺醯基（視情況經羥基取代）、甲基磺醯基、乙 基磺醯基（視情況經羥基取代）、4-乙醯基六氫吡畊-1-基、 4_曱基六氫吡畊-1-基、.4-(2-羥基乙基）六氫吡畊-1-基、4_ (3-#呈基丙基）六氫ρ比哨1 -1·基或4·(2-經基丙基）六氫p比p井_1_ 基取代]、甲胺基、乙胺基（視情況經羥基取代）、嗎啉 基、4-乙醯基六氫吡畊_1_基、4-甲基六氫吡畊-1-基、4_(2-經基乙基）六氫峨_-1-基、4-(3·經基丙基）六氫峨基或 4-(2-¾基丙基）六氫？比0井-1_基。 特佳R2爲氯、氟、甲硫基、乙醯胺基或羥基。 本發明另一目的中，較好R2爲氯、敦、溴、破、硝基、 胺基、甲硫基、乙醯胺基、羥基、Cw烷硫基（視情況經羥 基取代）、Ci-4燒基亞橫醯基（視情況經經基取代）、Cw燒 基磺醯基（視情況經羥基取代）、烷基）胺基（視情況 經羥基、甲氧基或二甲胺基取代）、苯基磺醯基[視情況經 鹵基、胺基、N-CCid烷基）2胺甲醯基（視情況經羥基取 代）、烷基）胺甲醯基（視情況經羥基取代）、 烷基）胺基（視情況經羥基取代）、IsKCw烷基）2胺基（視情況 經羥基取代）、Cw烷基亞磺醯基（視情況經羥基取代）、CV4 烷基磺醯基（視情況經羥基取代）、4-乙醯基六氫吡畊-1-基、4-甲基六氫吡畊-1-基、4-(2-羥基乙基）六氫吡畊-1· 基、4-(3-羥基丙基）六氫吡畊_1_基或4·(2_羥基丙基）六氫吡 畊-1-基取代]、吡啶基磺醯基[視情況經卣基、胺基、Ν-(Cw烷基）2胺基（視情況經羥基取代）、N-CCw烷基）2胺甲醯 -25 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577867 A7 B7 五、發明說明（23 ) 基（視情況經羥基取代）、N-CCw烷基）胺甲醯基（視情況經 羥基取代）、NKCw烷基）胺基（視情況經羥基取代）、C"烷 基亞磺醯基（視情況經羥基取代）、Cw烷基磺醯基（視情況 經羥基取代）、4-乙醯基六氫吡畊-1·基、4-甲基六氫吡畊-1-基、4-(2·羥基乙基）六氫吡畊-1_基、4-(3_羥基丙基）六氫 吡畊·1·基或4_(2_羥基丙基）六氫吡畊_1_基取代]、N-CCw 烷基）胺基（視情況經羥基取代）、嗎啉基、4-乙醯基六氫吡 畊-1-基、4-甲基六氫吡畊-1-基、4-(2·羥基乙基）六氫吡畊· 1·基、4-(3-羥基丙基）六氫吡畊-1_基或4-(2-羥基丙基）六氫 吡畊-1-基、硫嗎啉基、苯硫基（視情況經烷基）2胺 甲醯基取代）或苯基亞磺醯基（視情況經ISKCm烷基）2胺甲 醯基取代）。 本發明另一目的中，較好R2爲氯、氟、溴、破、硝基、 羥基、胺基、甲硫基、乙醯胺基、Cw烷硫基（視情況經羥 基取代）、Cw烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、NjCw烷 基）胺基（視情況經羥基、甲氧基或二甲胺基取代）、硫嗎啉 基、苯硫基（視情況經ISKCw烷基）2胺甲醯基取代）或苯基 亞磺醯基（視情況經N-CCw烷基）2胺甲醯基取代）。 本發明另一目的中，較好R2爲氣、氟、溴、碘、硝基、 胺基、甲硫基、乙醯胺基、經基、甲硫基、乙硫基（視情 況經羥基取代）、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基（視情況經 羥基取代）、甲磺醯基、乙磺醯基（視情況經羥基取代）、甲 胺基、乙胺基（視情況經羥基、甲氧基或二甲胺基取代）、 苯基磺醯基[視情況經鹵基、胺基、N，N-二甲基胺甲醯 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -----^!·訂----I----線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 B7 五、發明說明（24 ) 基、N，N-二乙基胺甲醯基（視情況經羥基取代）、N-甲基-N-乙基胺甲醯基（視情況經羥基取代）、N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基（視情況經羥基取代）、甲胺基、乙胺基（視情 況經羥基取代）、N，N-二甲胺基、Ν，Ν·二乙胺基（視情況經 羥基取代）、Ν_甲基-Ν-乙胺基（視情況經羥基取代）、甲基 亞磺醯基、乙基亞磺醯基（視情況經羥基取代）、甲磺醯 基、乙磺醯基（視情況經羥基取代）、4-乙醯基六氫吡畊-1-基、4-甲基六氫吡畊-1-基、4-(2-羥基乙基）六氫吡呼_1_ 基、4_(3_經基丙基）六氳p比畊-1-基或4-(2·#基丙基）六氫峨 畊-1-基取代]、吡啶基磺醯基[視情況經卣基、胺基、 Ν，Ν-二甲基胺甲醯基、N，N-二乙基胺甲醯基（視情況經羥 基取代）、N·甲基乙基胺甲醯基（視情況經羥基取代）、 N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基（視情況經羥基取代）、 N，N-二甲胺基、N，N-二乙胺基（視情況經羥基取代）、N-甲 基-N-乙胺基（視情況經羥基取代）、甲基亞磺醯基、乙基亞 磺醯基（視情況經羥基取代）、甲胺基、乙胺基（視情況經羥 基取代）、甲磺醯基、乙磺醯基（視情況經羥基取代）、4·乙 醯基六氫吡畊_1-基、4-甲基六氫吡畊_1_基、4-(2-羥基乙 基）六氫被_-1-基、4_(3_經基丙基）六氫峨〃井-1_基或4-(2-經 基丙基）六氫吡畊-1-基取代]、甲胺基、乙胺基（視情況經 羥基取代）、嗎啉基、4-乙醯基六氫吡畊-1-基、4-甲基六 氫吡畊-1-基、4-(2-羥基乙基）六氫吡畊-1_基、4-(3_羥基丙 基）六氮p井-1-基或4-(2-¾基丙基比呼-1-基、硫嗎淋 基、苯硫基[視情況經N，N-二甲基胺甲醯基、N，N-二乙基 -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Γ凊先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----r---訂 ---------線 j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 -------- B7 五、發明說明（25 ) 胺甲醯基（視情況經羥基取代）、甲基_N-乙基胺甲醯基 (視情況經羥基取代）]。 本發明另一目的中，較好R2爲氟、氯、溴、碘、硝基、 胺基、羥基、甲硫基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基、2-羥基 乙胺基、2-甲氧基乙胺基、2-二甲胺基乙胺基、2,3-二趣 基丙胺基、2_羥基乙硫基、乙醯胺基、4-N，N_二甲基胺甲 酿基苯硫基、4-N，N-二甲基胺甲醯基苯基亞磺醯基或硫嗎 淋基。 本發明另一目的中，較好R2爲氟、氣、溴、碘、硝基、 胺基、甲氧基、乙醯胺基、羥基、Cl_4烷硫基（視情況經羥 基取代）、Cw烷基亞磺醯基、Cl_4烷基磺醯基、N-CCw烷 基）胺基（視情況經羥基、甲氧基、二甲胺基或胺甲醯基取 代）、嗎淋基、4_乙醯基六氫吡畊_ι_基、硫嗎琳基、^氧 代硫嗎淋基、1，1 -二氧代硫嗎琳基、苯甲胺基、苯氧基、 苯硫基（視情況經NJCi·4烷基）2胺甲醯基取代）或苯基亞磺 醯基（視情況經N-CCw烷基h胺甲醯基取代）。 本發明另一目的中，較好R2爲氟、氣、溴、碘、硝基、 胺基、甲氧基、乙醯胺基、羥基、甲硫基、2-羥基乙硫 基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、2-羥基乙胺基、2•甲氧 基乙胺基、胺甲醯基甲胺基、2-二甲胺基乙胺基、2,3-二 羥基丙胺基、嗎啉基、4-乙醯基六氫吡畊-；1_基、硫嗎啉 基、1 -氧代硫嗎琳基、1，1 -二氧代硫嗎琳基、苯甲胺基、 苯氧基、4-(N，N_二甲基胺甲醯基）苯硫基或4-(N，N-二甲基 胺甲醯基）苯基亞磺醯基。 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -----r---訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7
五、發明說明（26 ) 本發明另一目的中，特佳R2爲甲硫基、嗎啉基、4_乙醯 基六氫吡畊-卜基、硫嗎啉基、丨-氧代硫嗎啉基或M-二氧 代硫嗎淋基。 本發明另一目的中，更好R2爲胺基、孓羥基乙胺基或2_ 甲氧基乙胺基。 本發明另一目的中，更好R2爲氟或氣。 較好R爲視情況經一或多個A取代之Cw烷基、視情況經 一或多個D取代之苯基或在環碳視情況經一或多個〇取代 之含1-2個氮原子之礙鍵聯6-員雜芳基環。 較好R3爲視情況經一或多個A取代之Cl_4烷基、視情況經 一或多個D取代之苯基或在環碳視情況經一或多個〇取代 之碳鍵聯^:淀基。 特佳R3爲視情況經一或多個A取代之甲基、視情況經一 或多個A取代之乙基、視情況經一或多個d取代之苯基或 在環碳視情況經一或多個D取代之碳鍵聯峨淀基。 特佳R爲視情況經A取代之曱基、乙基、視情況經一或 多個D取代之苯基或在環碳視情況經一或多個d取代之碳 鍵聯峨淀基。 因此本發明另一目的中，較好R3爲視情況經一或多個羥 基取代之Cw烷基、苯基[視情況經鹵基、胺基、N-CCw烷 基）2胺甲醯基（視情況經羥基取代）、IsKCw烷基）胺甲醯基 (視情況經羥基取代）、NJCw烷基）胺基（視情況經羥基取 代）、NJCw烷基）2胺基（視情況經羥基取代）、Cw烷基亞 磺醯基（視情況經羥基取代）、Cw烷基磺醯基（視情況經羥 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----：----訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 ____________ B7 五、發明說明（27 ) 基取代）、4-乙醯基六氫吡畊-1-基、4-甲基六氫吡畊-1-基、4-(2-經基乙基）六氫p比p井-1-基、4-(3·經基丙基）六氫ρ比 畊_1_基或4-(2•羥基丙基）六氫吡畊-1-基取代]、或碳鍵聯 之吡啶基[視情況經鹵基、胺基、NJCw烷基）2胺基（視情 況經羥基取代）、N-Ww烷基）2胺甲醯基（視情況經羥基取 代）、NJCw烷基）胺甲醯基（視情況經羥基取代）、N-CCw 烷基）胺基（視情況經羥基取代）、Cw烷基亞磺醯基（視情況 經羥基取代）、Cw烷基磺醯基（視情況經羥基取代）、4-乙 醯基六氫吡畊-1-基、4_甲基六氫吡畊_1·基、4-(2-羥基乙 基）六氫吡畊-1-基、4-(3-羥基丙基）六氫吡畊-1·基或4·(2·羥 基丙基）穴氣卩比呼-1·基取代]0 特佳R3爲視情況經羥基取代之甲基、乙基、苯基[視情 況經鹵基、胺基、Ν，Ν_二甲基胺甲醯基、Ν，Ν-二乙基胺甲 醯基（視情況經羥基取代）、Ν-甲基-Ν·乙基胺甲醯基（視情 況經羥基取代）、Ν-甲基胺甲醯基、Ν·乙基胺甲醯基（視情 況經羥基取代）、甲胺基、乙胺基（視情況經羥基取代）、 Ν，Ν·二甲胺基、Ν，Ν_二乙胺基（視情沉經羥基取代）、Ν-甲 基_Ν-乙胺基（視情況經羥基取代）、甲基亞磺醯基、乙基亞 磺醯基（視情況經羥基取代）、甲基磺醯基、乙基磺醯基（視 情況經羥基取代）、4-乙醯基六氫吡畊-1-基、4·甲基六氫 外匕_-1-基、4_(2_經基乙基）六氫竹井-1-基、4-(3-禮基丙基） 六氫吡畊-1-基或4-(2-羥基丙基）六氫吡畊-1-基取代]或碳 鍵聯之吡啶基[視情況經鹵基、胺基、N，N-二甲基胺甲醯 基、N，N-二乙基胺甲醯基（視情況經羥基取代）、N-甲基_N_ -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -----r---訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 __ B7 五、發明說明（28 ) 乙基胺甲醯基（視情況經羥基取代）、N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基（視情況經羥基取代）、甲胺基、乙胺基（視情 況經羥基取代）、N，N-二甲胺基、Ν，Ν·二乙胺基（視情況經 羥基取代）、Ν-甲基-Ν-乙胺基（視情況經羥基取代）、甲基 亞磺醯基、乙基亞磺醯基（視情況經羥基取代）、甲基磺醯 基、乙基磺醯基（視情況經羥基取代）、4-乙醯基六氫吡畊-1-基、4-甲基六氫吡畊-1-基、4-(2•羥基乙基）六氫吡畊-1_ 基、4-(3-羥基丙基）六氫吡畊-1-基或4-(2-羥基丙基）六氫吡 呼-1-基取代]。 更佳R3爲視情況經經基取代之甲基、乙基、或苯基（視 情況經自基取代）。 特佳R3爲乙基或4-氟苯基。 因此本發明另一目的中，較好113爲（：1_4烷基（視情況經一 或多個羥基取代）、苯基[視情況經鹵基、胺基、N-CCw烷 基）2胺甲醯基（視情況經羥基取代）、NJCw烷基）胺甲醯基 (視情況經羥基取代）、NJCw烷基）胺基（視情況經羥基取 代）、NJCw烷基）2胺基（視情況經羥基取代）、Cw烷基亞 磺醯基（視情況經羥基取代）、Cw烷基磺醯基（視情況經羥 基取代）、4-乙醯基六氫吡畊-1-基、4_甲基六氫吡畊-1-基、4·(2_經基乙基）六氫p比p井-1_基、4_(3_經基丙基）六氫外匕 畊-1-基或4-(2-羥基丙基）六氫吡畊_1_基、吖丁啶基羰基、 嗎啉羰基或吡咯啶基羰基（視情況經羥基取代）取代]或碳 键聯之吡啶基[視情況經鹵基、胺基、NJCm烷基）2胺基 (視情況經羥基取代）、N-fw烷基）2胺甲醯基（視情況經羥 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） "~ ---·---·-------1 ^---r--訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 577867 A7 _B7 五、發明說明（29 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 基取代）、NJCw烷基）胺甲醯基（視情況經羥基取代）、N-(Cw烷基）胺基（視情況經羥基取代）、Cw烷基亞磺醯基（視 情況經羥基取代）、Cw烷基磺醯基（視情況經羥基取代）、 4-乙醯基六氫吡畊-1-基、4_甲基六氫吡畊-1-基、4_(2_羥基 乙基）六氫吡畊-1_基、4-(3-羥基丙基）六氫吡畊-1-基或4-(2-羥基丙基）六氫吡畊-1_基取代]。 因此本發明又一目的中，較好113爲Cw烷基（視情況經一 或多個羥基取代）、苯基[視情況經鹵基、Ν-βΜ烷基）2胺 甲醯基、Ν-((^_4烷基）胺甲醯基、NJCw烷基）胺基（視情況 經羥基取代）、Cw烷基磺醯基、吖丁啶基羰基、嗎啉羰基 或吡咯啶基羰基（視情況經羥基取代）取代]或碳鍵聯之吡 啶基[視情況經胺基取代]。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特佳R3爲甲基、乙基（視情況經羥基取代）、丁基（視情況 經羥基取代）、苯基[視情況經鹵基、胺基、N，N-二甲基胺 甲醯基、Ν，Ν·二乙基胺甲醯基（視情況經羥基取代）、N-甲 基乙基胺甲醯基（視情況經羥基取代）、Ν-甲基胺甲醯 基、Ν-乙基胺甲醯基（視情況經羥基取代）、甲胺基、乙胺 基（視情況經羥基取代）、Ν，Ν_二甲胺基、Ν，Ν·二乙胺基（視 情況經羥基取代）、Ν-甲基-Ν-乙胺基（視情況經羥基取 代）、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基（視情況經羥基取代）、 甲基磺醯基、乙基磺醯基（視情況經羥基取代）、4·乙醯基 六氫吡畊-1-基、4-甲基六氫吡畊-1-基、4-(2-羥基乙基）六 氫咐；"7井-1-基、4-(3-經基丙基）六氫峨_-1-基、4-(2·#呈基丙 基）六氫吡畊-1-基、吖丁啶羰基、嗎啉基羰基或吡咯啶基 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577867 A7 ___ B7 五、發明說明（3〇 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 羰基（視情況經羥基取代）取代]或碳鍵聯之吡啶基[視情況 經鹵基、胺基、N，N-二甲基胺甲醯基、N，N-二乙基胺甲醯 基（視情況經羥基取代）、N·甲基乙基胺甲醯基（視情況 經羥基取代）、N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基（視情況 經羥基取代）、甲胺基、乙胺基（視情況經羥基取代）、N，N-二甲胺基、N，N-二乙胺基（視情況經羥基取代）、N-甲基-N-乙胺基（視情況經羥基取代）、甲基亞磺醯基、乙基亞續醯 基（視情況經羥基取代）、甲基磺醯基、乙基磺醯基（視情況 經羥基取代）、4-乙醯基六氫吡畊-1-基、4-甲基六氫吡畊-1_基、4·(2-羥基乙基）六氫吡畊_1-基、4-(3·羥基丙基）六氫 吡畊-1·基或4·(2-羥基丙基）六氫吡畊-1-基取代]。 又更佳R3爲甲基、乙基、2_羥基乙基、2-羥基丁基、4-氟苯基、4-甲基磺醯基苯基、4-(2-羥基乙胺基）苯基、4-(N-甲基胺甲醯基）苯基、4-(N-乙基胺甲醯基）苯基、4-(N，N_二甲基胺甲醯基）苯基、4·(Ν·甲基_Ν-乙基胺甲醯基） 苯基、4-(吖丁啶基羰基）苯基、4-(嗎啉基羰基）苯基、4-(3-經基ρ比哈淀基談基）苯基或6 -胺基ρ比淀-2 -基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明另一目的中，特佳R3爲甲基、乙基（視情況經羥 基取代）、異丙基、丁基（視情況經羥基取代）、苯基[視情 況經鹵基、Ν，Ν-二甲基胺甲醯基、Ν-甲基-Ν-乙基胺甲醯 基、Ν-甲基胺甲醯基、Ν·乙基胺甲醯基、甲胺基、乙胺基 (視情況經羥基取代）、甲基磺醯基、吖丁啶羰基、嗎啉基 羰基或吡咯啶基羰基（視情況經羥基取代）取代]或碳鍵聯 之外b淀基[視情況經胺基取代]。 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577867 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7____ — 五、發明說明（31 ) 本發明另一目的中，又更佳R3爲甲基、乙基、2-羥基乙 基、異丙基、2-羥基丁基、4·氟苯基、4-(2-羥基乙胺基）苯 基、4_(N，N-二甲基胺甲醯基）苯基、4-(N-乙基胺甲醯基）苯 基、4-(N-甲基·Ν_乙基胺甲醯基）苯基、4-(Ν·甲基胺甲醯基） 苯基、4-(吖丁啶基羰基）苯基、4-(嗎啉基羰基）苯基、4_(3-羥基吡咯啶基羰基）苯基或2-胺基吡啶-6_基。 本發明另一目的中，更佳R3爲甲基、乙基或異丙基。 本發明又一目的中，更佳R3爲4-(Ν-甲基胺甲醯基）苯基 或4-(Ν，Ν- 一甲基胺甲酿基）苯基。 本發明又一目的中，又更佳R3爲4_(Ν，Ν-二甲基胺甲醯基） 苯基。 本發明一目的中，更佳R4爲氫。 本發明又一目的中，更佳R4爲氟。 在-C(OH)(Me)(CF3)之對掌中心，R_組態通常爲較佳之立 體化學性。 因此依據本發明另一目的係提供前述式⑴化合物，其 中： η爲1或2 ; R1爲甲基、氯或氟； R2爲氟、氣、溴、碘、硝基、胺基、甲氧基、乙醯胺 基、經基、Cw燒硫基（視情況經輕基取代）、（^_4垸基亞橫 醯基、Cw烷基磺醯基、N-(Cl·4烷基）胺基（視情況經羥 基、甲氧基、二甲胺基或胺甲醯基取代）、嗎啉基、4_乙 醯基六氫吡畊_1_基、硫嗎啉基、i-氧代硫嗎啉基、H•二 -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公髮) " - I. .-----------r---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 577867 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ^一 _B7____ 五、發明說明（32 ) 氧代硫嗎淋基、苯甲胺基、苯氧基、苯硫基（視情況經N-(Cw烷基）2胺甲醯基取代）或苯基亞磺醯基（視情況經义^^ 4烷基）2胺甲醯基取代）； R3爲甲基、乙基（視情況經經基取代）、異丙基、丁基（視 情況經羥基取代）、苯基[視情況經鹵基、n，n-二甲基胺甲 醯基、N·甲基-N-乙基胺甲醯基、N·甲基胺甲醯基、N-乙 基胺甲醯基、乙胺基（視情況經幾基取代）、甲基續醯基、 口「丁淀黢基、嗎琳基羧基或p比洛淀基談基（視情況經經基 取代）取代]或碳鍵聯之吡啶基[視情況經胺基取代];及 R4爲氫； 或其醫藥可接受性鹽或其體内可水解酯。 因此依據本發明另一目的係提供前述式⑴化合物，其 中： η爲2 ;
Rl爲氣； R爲甲硫基、嗎琳基、4-乙醯基六氫p比p井-1 —基、1 _氧代 硫嗎啉基或1，1_二氧代硫嗎啉基； R爲甲基、乙基或異丙基； R馬氣； 或其醫藥可接受性鹽或其體内可水解酯。 本發明較佳化合物爲實例之任何之一或其醫藥可接受性 鹽或其體内可水解酯。 本發明更佳化合物爲實例7、8、22、23、24、28、48、 64、69、70、74、75或其醫藥可接受性鹽或其體内可水解 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I I I l· I I I — — — — — — — — — · -35 -
577867 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 —---------- 五、發明說明（33 ) 酯。 本發明更佳化合物爲實例32、35及61或其醫藥可接受性 鹽或其體内可水解酯。 本發明更佳化合物爲實例17、18及58或其醫藥可接受性 鹽或其體内可水解酯。 本發明較佳目的係有關該化合物或其醫藥可接受性鹽。 本發明中需了解式（I)化合物或其鹽可顯示互變異構物性 能及説明書中之化學式僅代表可能之互變異構物之一。需 了解本發明函括可升南PDH活性之任何互變態且並未限制 於式中所用之任一種互變態。説明書中之化學式僅顯示— 種可能之互變態且須了解説明書函括所有可能互變態而非 僅圖式所示之組態。 熟知本發明者將了解某種式⑴化合物含有一或多個不對 稱取代之碳及/硫原子及據此可單離出對映異構純度、非 對映異構物之混合物或消旋態。有些化合物可呈現多晶 悲。需了解本發明函括任何任何消旋態、光學活性純度、 非對映異構物、多晶態或立體異構態或其混合物，其帶有 可用以升高PDH活性之有用性質，本技藝悉知如何製備光 學活性毖（例如藉再結晶技術解析消旋態、藉由光學活性 起始物開始合成、藉對掌合成、藉酵素解析（例如w〇 973 8124)、藉生物轉形或使用對掌固定相之層析分離）及如 何藉後述之標準測試決定PDH活性升高。 亦需了解某種式⑴化合物及其鹽可呈現溶劑化以及 劑化態，例如水合物態。需了解本發明函括所有可升言 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-36 -
577867 五、發明說明（34 ) PDH活性之溶劑態。 式（I)化合物或其鹽及本發明其他化合物（如後文定義）可 藉用以製備化學相關化合物之任何已知方法製備。此方法 包含例如述於歐洲專利申請號0524781、〇617〇1〇、〇625516 及 GB 2278054、W0 9323358及 W0 9738124。 本發明另一目的係提供一種製備式（I)化合物或其醫藥可 接受性鹽或體内可水解酯之方法，該方法（其中除非另有 説明否則各基如式（I)之定義）包括： (a)使式（II)之經保護化合物脱保護： R4
其中Pg爲醇保護基； (b)使式（III)化合物氧化
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
-----r---訂---------線I R4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(c)使式（IV)化合物： 0
OH -37 - 本、，，氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577867 A7 B7 五、發明說明（35 ) R4
與式（V)化合物偶合：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中X爲0H ; (d)使式（IV)之苯胺與式（V)之活化酸衍生物偶合及隨後若 需要： i) 使式（I)化合物轉化成另一式（I)化合物； ii) 移除任何保護基； iii) 形成其醫藥可接受性鹽或體内可水解酯。
Pg適宜基爲苯甲基、矽烷基（例如三烷矽烷基或烷基二 苯基矽烷基）或乙醯基保護基。 ' 當式（V)爲活化酸衍生物時，適宜X基包含鹵基（例如氯 或溴）、酸酐、芳氧基（如4-硝基苯氧基或五氟苯氧基）或咪 唑-1-基。 上述反應特定條件如下： 方法a) -38· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 577867 A7 B7 五、發明說明（36 ) 使式（II)醇脱保護之適宜適劑爲： 1) 當巧爲苯甲基： (i) 在鈀/碳觸媒存在下之氫，亦即氫化反應，·或 (ii) 溴化氫或碘化氫；· 2) 當Pg爲矽烷基保護基： ⑴氟化四丁基銨；或 (ii)含水氫氟酸； 3) 當Pg爲乙S&基： (i) 溫和鹼水溶液，例如氫氧化鋰；或 (ii) 氨或胺如二甲胺。 反應可於適宜溶劑如EtOH、MeOH、乙腈或DMSO中進 行且宜在-40至100°C之溫度進行。 式（II)化合物可依據下述反應圖進行： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標準保
• 2,6-二-第三-丁基从症’ （lid) JDCM v ’ 反應圖1 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577867 A7 B7 五、發明說明（37 E爲羧基保護基。E之適宜基包含Cw烷基如甲基及乙 基。 式（Ila)化合物爲市售化合物或爲文獻中已知，或可依本 技藝悉知標準方法製備。式（IV)化合物合成如下。 方法b) 適宜氧化劑包含過氧化鉀、OXONE、過碘酸鈉、第三丁 基過氧化氫（於甲苯之溶液）、過氧酸（如3·氯過氧苯甲 酸）、過氧化氫、ΊΤΑΡ(過釕酸四丙銨）或氧。反應可於適 宜溶劑如乙酸、DCM、MeOH、EtOH、水、乙酸或兩種或 多種溶劑之混合物中進行。該反應宜在-40至100°C之溫度 進行。 式（III)化合物可依據下述反應圖進行： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R4
(V)(X=C1), (Ilia)
R4 2,6-二-第三-丁基吡啶 DCM
i) R3SH, CuCl (or Ci^O), ΝΜΡ,Δ 或1 ii) R3SH, Pd(0), NaOMe, DMF, Δ
R1 11 OH (Ilk) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (III) 反應圖2 熟知本技藝者將了解反應圖2之步驟1及2順序可互換 -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577867 A7 B7 五、發明說明（38 R4
R3SM, EtOH NO, R(I«d)
Fe, HC1, EtOH. (Ill)
反應圖3其中M爲驗金屬。M適宜基包含If、鋼或却。X爲離去基，適宜基包含卣基、甲基磺醯基及甲苯磺醯基 R4
NH Br2, MeOH, NaBr (Ilia)
NaSCN
—.—.------—l·—訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (III)
R3X，Ci^O, NajS 反應圖4 -41 -
dug) (V)(X=C1), 2,6-二-第三-丁基对匕矣 DCM
N
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577867
五、發明說明（39 ) X爲離去基’適宜基包含自基、甲基橫醯基及甲苯續醯 基。 式（Ilia)及（Illd)化合物冑市售化合物或爲文獻中已知， 或可依本技藝悉知標準方法製備。 方法c) 此反應在適宜偶合劑存在下進行。本技藝已知之樣準肽 偶合劑可使用作爲適宜偶合劑，例如上述式（IId)與（ιν)偶 合所述之條件，或例如二環己基_碳二醯亞胺、視情況在 觸媒如二甲胺基吡啶或4_吡咯啶基吡啶存在下，或視情沉 在鹼如三乙胺、吡啶、或2,6_二_烷基吡啶（26_二甲基吡啶 或2,6-二-第三丁基吡啶）存在下進行。適宜溶劑包含 DMA、DCM '苯、THF及DMF。偶合反應宜在_4〇至4〇r 之溫度進行。 式（IV)化合物爲市售化合物或爲文獻中已知，或可依本 技藝悉知標準方法製備，例如其可在標準氧化條件下例如 以過氧化氫或間-氣過氧苯甲酸使式化合物（但苯胺以 適宜保護基保護）氧化（接著脱保護），或可依據下列反應圖 製備： (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4
NH， (IVa) IC1 R4
反應圖5 -42 i) R3SH, CuCl (or C^O), ΝΜΡ,Δ ·____·ιιι _ ·__ι ,或 ii) R〗SH, Pd(0), NaOMe, DMF, △ (VI) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 577867 A7 B7 五、發明說明（4〇 ) 式（IVa)及（V)化合物爲市售化合物或爲文獻中已知，或 可依本技藝悉知標準方法製備。 f請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 若需要式〇〇之解析酸，則可由製備光學活性態之任何 已知方法製備（例如對掌鹽之再結晶{例如觸9738124}、 藉酵素解析或使用對掌性固定相之層析法例如若需要 (R) -(+)解析酸，則可依世界專利申請號w〇 9738124製備 (S) -(-)酸心反應圖2之方法製備，亦及使用述於歐洲專利 申請號EP〇524781之古典解析方法，亦可製備⑻_(_)酸， 但使用（1R，2R)·去甲麻黃鹼替代（”十卜^苯基乙胺。對掌 性酸亦可使用 Tetrahedron Asymmetry，1999，10，679所述之 酵素解析方法製備。 方法d) 此偶合可藉視情況在鹼如三乙胺、吡啶、2,6_二烷基吡 哫（如2,6-二甲基吡啶或2,6-二·第三丁基吡啶）或2,6_二苯基 叶匕呢存在下進行。適宜溶劑包含DMA、DCM、苯、THF及 DMF。偶合反應宜在-4〇至4(rc之溫度進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 若非市售，則上述程序中必要之起始物可藉選自標準有 機化學技術、類似於已知結構相近化合物之合成技術或類 似於上述程序或實例所述之之技術製備。 例如，需了解本發明化合物中某些視情況之芳族取代基 可藉標準芳族取代反應導入或藉習知官能基修飾反應在前 述反應之前或之後立即產生，及因此包含於本發明方法目 的中。此反應及修飾反應包含例如藉芳族取代反應、取代 基還原、取代基烷化及取代基氧化之方式導入取代基。此 -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 _ B7 五、發明說明（41 ) 程序之試劑及反應條件爲化學領域悉知者。芳族取代反應 特定實例包含使用濃硝酸導入硝基、使用例如醯基卣及路 易士酸（如三氯化銘）在Friedel Crafts條件下導入醯基、使 用坑基鹵及路易士酸（如三氯化铭）在Friedel Crafts條件下 導入烷基、及導入自基。修飾反應特定實例包含藉例如以 鎳觸媒催化性氫化或以鐵在鹽酸存在下加熱攪拌處理將硝 基鼠化成胺基’ 硫基乳化成抗基亞橫酿基或燒基確酿 基，例如使用過氧化氫在乙酸中加熱下或以3_氯過氧苯甲 酸進行。官能基轉化反應之特定實例例如藉自化亞銅存在 下重氮化而將苯胺轉化成卣苯基。 需注意上述合成方法中許多起始物爲市售及/或廣爲報 導於科學文獻中或可使用科學文獻所報導之方法由市售化 合物製得。 亦需了解本文有些反應必須及/較好保護化合物中之任 何反應性基。需要保護及保護之適宜方法爲本技藝悉知 者。因此’右*反應物包含如胺基、幾基或輕基時，其在前 述有些反應中需予以保護。 胺基或貌胺基之適宜保護基爲例如酿基，例如燒酿基如 乙酿基、氧談基如甲乳談基、乙氧魏基或第二丁氧魏 基、芳基甲氧羰基如苯甲氧羰基、或芳醯基如苯甲酸基。 上述保護基之脱保護條件可隨選用之保護基改變。因此， 例如醯基如烷醯基或烷氧羰基或芳醯基可藉適宜驗如驗金 屬氫氧化物例如氫氧化鐘或鋼水解而移除。或者，酿基如 第三丁氧羰基可藉例如以適宜酸如鹽酸、硫酸或鱗酸或 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------.-----------r---訂---------線« (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 577867 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（42 ) TFA處理而移除，及芳基甲氧羰基如苯甲氧羰基可藉例如 在觸媒如鈀-碳上氫化或以路易士酸如參（三氟乙酸）硼處理 而移除。一級胺之其他適宜保護基爲例如可藉烷胺例如二 甲胺基丙胺或以聯胺處理而移除之酞醯基。 备基之適宜保護基爲例如醯基，例如烷醯基如乙醯基、 芳醯基如苯甲醯基，或芳基甲基如苯甲基。上述保護基之 脱保護條件隨選用之保護基而變。因此例如醯基如烷醯基 或芳酿基可藉以適宜鹼如鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鋰或 鈉處理而移除。或者芳基甲基如苯甲基可藉例如在觸媒如 鈀-碳上氫化而移除。 瘦基之適宜保護基爲例如酯化基如可藉例如以鹼如氫氧 化鈉水解而移除之甲基，或例如可藉乙酸如有機酸如三氟 乙酸而移除之第三丁基，或例如可藉在觸媒如鈀-碳上氫 化移除之苯甲基。 保護基可在合成任何階段使用化學領域悉知之習知技術 移除。 當式（I)化合物爲足夠酸或鹼性而形成安定酸或鹼鹽時， 本化合物宜以鹽投藥，及醫藥可接受性鹽可藉習知方法如 下述方法製備。適宜醫藥可接受性鹽實例爲與酸形成之有 機酸加成鹽，其可形成生理可接受性陰離子，例如甲苯磺 酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸 鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、Λ •酮基戊二酸鹽及甘油 基磷酸鹽。亦可形成適宜無機酸鹽，例如硫酸鹽、硝酸鹽 及鹽酸鹽。 "" -45 - 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----r---訂---------線| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
577867 五、發明說明（43 ) 醫藥可接受性鹽可使用本技藝已知標準程序獲得，例如 使足夠鹼之式（I)化合物（或其酯）與適宜酸反應獲得生理可 接受性陰離子。亦可使大郅分本發明化合物（及有些例爲 酯）與一當量鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或烷醇（如乙醇鹽 或甲醇鹽）於水性介質中處理而製得對應之鹼金屬（如鈉、 鉀或鋰）或鹼金屬（如鈣）鹽。 式（I)化合物可以前藥態投藥，其於人體或動物體中斷裂 獲得式（I)化合物。前藥實例包含式⑴化合物之體内可水解 酯。 含叛基或經基之式（I)化合物之體内可水解自旨爲例如可在 人體或動物體内水解成原酸或醇之醫藥可接受性醋。 含羧基之式（I)化合物之適宜體内可水解性酯包含C16燒 氧基甲酯例如甲氧甲酯、Cw烷醯氧基甲酯例如三甲基乙 醯基甲酿、g太酿酯、C3·8%说氧魏氧基Cw燒g旨例如;[_環己 基羧氧基乙酯、1，3-二氧雜環己烯-2-酮基甲酯例如5_甲基_ 1，3-二氧雜環己烯-2-酮基甲酯；及。^6烷氧羰基氧基乙酯 例如1 _甲氧談基氧基乙醋且可於本發明化合物之任何瘦基 上形成。 含藉基之式（I)化合物之體内可水解酯包含無機酯如嶙酸 酯及醯氧基燒酯及因酯於體内水解斷裂獲得原遵基之 相關化合物。從-醯氧基抗醋實例包含乙醯氧基甲氧醋及 2,2-二甲基丙醯基氧基甲氧基酯。選擇幾基之形成體内可 水解酯者包含燒醯基、苯甲醯基、苯乙醯基及經取代苯乙 醯基、烷氧羰基（獲得碳酸烷酯）、二烷基胺基甲醯基及Ν· -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----.---：------裝-----r---訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 B7 五、發明說明（44 ) (二烷胺基乙基）-N-烷基胺基甲醯基（獲得胺基甲酸酯）、二 烷胺基乙醯基及羧基乙醯基。苯甲醯基之取代基實例包含 經由亞甲基由環氮原子鍵聯至苯甲醯基環之3_或4-位置之 嗎啉基及六氫吡畊基。 式（I)化合物之體内可斷裂前藥亦包含含羧基之式（I)化合 物之體内可水解醯胺，例如N-Ci_6烷基或N-二-Cw烷醯胺 如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N-二甲基、N_乙基-N-甲基 或N-二乙基醯胺。 可升高PDH活性之化合物鑑定爲本發明目標。該等程序 可使用例如一或多種下述程序分析： (a) PDH活性之體外升高 此分析決定測試化合物升高PDH活性之能力。藉聚合酶 鏈反應（PCR)獲得編碼PDH激酶之cDNA及隨後選殖。此可 於適宜表現系統中表現獲得具PDH激酶活性之多肽。例如 藉於大腸桿菌（E. Coli)中表現重組體蛋白質所得之大鼠 PDH激酶II (rPDHKII)發現可顯現PDH激酶活性。 在rPDHKII (基因庫寄存號U10357)之例中，藉PCR自大 鼠肝cDNA單離編碼該蛋白質之1.3kb片段及選植入載體（例 如pQE32-Quiagen公司）中。重組架構轉形至大腸样菌（例如 M15pRep4-Quiagen公司）中。鐘定重組體選殖，單離質體 DNA及進行DNA序列分析。選擇具有預期核甞酸序列之選 殖體用於表現作業。組裝重組體DNA分子及於細菌系統中 重組蛋白質表現之方法細節見於標準參考書，例如 Sambrook等人，1989，分子選殖實驗室手册，第二版，冷 -47 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----.---·--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 B7 五、發明說明（45 ) 泉港實驗室出版社。用於此分析之其他PDH激酶可依類似 方法選殖及表現。 先 閱 讀 背 面 之 注 I I 訂 供表現rPDHKII活性，以含有rPDHKII cDNA之pQE32載 體使大腸样菌Ml 5pRep4細胞轉形。此載體在蛋白質N-端 併入6_His tag。大腸桿菌生長至0.6 (600nM)之光學密度及 藉添加10 // Μ異丙硫基-yS -半乳糖甞酶而謗發蛋白質表 現。細胞在18°C生長18小時及離心收集。再懸浮之細胞膏 藉均質化溶解及在24000xg離心1小時移除不溶物。使用鎳 螯合氮川三乙酸樹脂（Ni-NTA:Quiagen公司）基質 (Quiagen)，以20mM參（羥甲基）胺基甲烷·氯化氫、20mM咪 唑、0.5M氣化鈉（pH 8.0)洗滌自上澄液移除6-His tag之蛋白 質後，使用含20mM參（羥甲基）胺基甲烷-氯化氫、20mM咪 唑、0.15M氣化鈉（pH 8.0)之緩衝液溶離結合之蛋白質。收 集含6-His蛋白質之溶離部分及儲存於-80°C之10%甘油 中〇 於分析中滴定各新一批之原料酵素以決定於分析條件下 獲得適宜之90% PDH抑制作用之濃度。一般批次而言，原 料酵素稀釋至7.5微克/毫升。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對分析新穎化合物活性而言，化合物以10%DMSO稀釋 及10微升移至96-洞分析盤各洞中。對照組洞含20微升10% DMSO而非化合物。含50mM磷酸钟緩衝液pH7.0、10mM乙 二醇-雙（卢胺乙基醚）-Ν，Ν·四乙酸（EGTA)、ImM苯甲脒、 ImM苯甲基磺醯氟（PMSF)、0.3mM甲苯磺醯基離胺酸氣 甲基酮（TLCK)、2mM二硫酥糖醇（DTT)、重組rPDHKII及化 -48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577867 A7 B7 五、發明說明（46 ) 合物之40微升缓衝液在PDH激酶存在下於室溫培育45八 鐘。爲了測定PDH反應最大速率，第二系列之對照級洞包 含10%DMSO替代化合物及略去rPDHKII。藉添加總讀積爲 50微升之5 " M ATP、2mM氣化鎂及0.04 U/毫升PDH (諸心 PDH Sigma P7〇32)起始PDH激酶活性及盤在周圍溫度培育 45分鐘。接著藉添加基質（總體積80微升之2.5mM補酵素 A、2.5mM硫胺焦磷酸酯（共痩酸酯）、2.5mM丙酮酸納、 6mM NAD)測定PDH殘餘活性及盤在周圍溫度培育9〇分 鐘。使用盤讀取分光計測量340奈米之光學密度建立還原 之NAD (NADH)產生。於一般方法中使用12個濃度之化合 物結果測定測試化合物之ED50。 (b)於單離之主要細胞中脂體外PDH升高活性 此分析決定化合物於主要大鼠肝細胞中刺激丙酮酸醋氧 化之能力。 依 Seglen (Method Cell Biol.(1976) 13，29-33)所述兩步驟 膠原酶消化程序單離肝細胞及以每洞600000活細胞舖於6 洞培養盤（Falcon Primaria)上，其中含杜貝克氏改質之鷹培 養基（DMEM，Gibco BRL)(含 10% 胎牛血清（FCS)、10% 青黴 素/鏈黴素（Gibco BRL)及10%非必須胺基酸（NEAA，Gibco BRL))。在37〇C 5%C02培育4小時後，除了 10nM地賽米松 及10nM胰島素以外，培養基以含上述NEAA及青黴素/鏈黴 素之最小必須培養基（MEM，Gibco BRL)置換。 隔天細胞以磷酸鹽緩衝之食鹽水（PBS)洗滌及培養基以 含於0· 1% DMSO之所需濃度之欲測試化合物之1毫升 -49 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-----r---訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 ------B7__ 五、發明說明（分） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HEPES_ 緩衝之 Krebs 溶液（25mMHEPES、0.15M 氯化鈉、 25mM碳酸氫鈉、；5mM氯化鉀、2mM氯化鈣、ImM硫酸 缓' lmM二氣磷酸鉀）置換。對照組洞僅含0.1% DMSO及 使用10 // Μ己知活性化合物處理而決定最大反應。在37〇c 5% C〇2預培育4〇分鐘後，細胞以丙酮酸鈉振動至終濃度 〇 5mM (含 UUC 丙酮酸鈉（Amersham產品 CFA85) 0.18Ci/毫 莫耳）12分鏟。接著移除培養基及轉移至管中及立即以含 懸浮之培養基洞之塞子密封。中心洞中之吸收劑以50%聚 乙胺飽和及藉添加0.2微升60% (w/v)過氯酸（PCA)釋出培養 基中之C〇2。吸收劑中捕捉之釋出i4c〇2藉液相閃蒸計數器 測定。測試化合物之ED5Q於一般方式使用7個濃度化合物 之結果測定。 (c) PDH活性邀内升高作用 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物於大鼠相關組織中增加PDH活性之能力使用後述 化合物測量。一般隨PDH活性態比例增加，活性化合物單 一投藥後，非磷醯化態可於肌肉、心臟、肝及脂肪組織中 偵測到。此可預期重複投與化合物後引起血中葡萄糖降 低。例如單一投與DCA後，已知藉抑制PDH激酶可活化 PDH之化合物（Whitehouse，Cooper及 Randle (1974) Biochem. J. 141，761-774)腹膜内投與150毫克/公斤後，可增加活性 態 PDH 比例（Vary 等人（1988) Circ· Shock 24, 3-18)及重複投 藥後導致血漿葡萄糖明顯降低（Evans及Stacpoole (1982) Biochem. Pharmacol. 31, 1295-1300) 0 大鼠群（體重14〇-18〇克）以單劑量或多劑量化合物藉於適 -50 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577867 A7 B7 五、發明說明（48 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 宜載劑口服處理。對照組老鼠僅以載體處理。最終投與化 合物固定時間後，動物經麻醉，移除組織及於液態氮中冷 凍。測定PDH活性而言，肌肉樣品在液態氮中分散後，於 多轉子均質機中於4容積緩衝液（40mM磷酸鉀pH 7.0、5mM EDTA、2mM DTT、1% Triton X-100、l〇mM丙酮酸鈉、10 A M苯基甲基磺醯氣（PMSF)及2微克/毫升各亮肽素、抑肽 酶A及胃酶抑素）中衝擊3 0秒而均質化。分析前離心萃取 液。部分萃取液以由 Siess及 Wieland (Eur· J. Biochem (1972) 26, 96)方法自豬心臟製備之PDH磷酸酯酶處理：20微升萃取 液、40微升磷酸酯（1:20稀釋度）於終體積125微升之含 25mM氯化鎂、ImM氯化鈣。未處理之樣品活性與所製備 之脱磷醯化萃取液比較。PDH活性藉stansbie等人（Biochem. J. (1976) 154，225)之方法分析。5〇微升萃取液以〇 75mM NAD、0.2mM CoA、1.5mM硫胺焦磷酸酯（τρρ)及 j 5mM 丙 酮酸鋼在2〇微克/毫升對_(對-胺基笨基偶氮）苯磺酸（aabs) 及50mU/毫升芳基胺轉移酶（AAT)於含1〇〇mM參（幾甲基）胺 基甲烷' O.SmMEDTA、5〇mM氟化鈉、5mM2-氫硫基乙醇 及1«1¥氯化錢13117.8之緩衝液中培育。藉1£11)沉等人之方法 (J. Bi〇1. Chem. (1953) 204, 127)自緒肝臟製備 aat。藉楊 奈米之光學密度降低顯示之AABS還原速率測定乙酿基 CoA形成速率。 藉實質上類似之方法製備肝樣品，但萃取緩衝液中不含 有丙酮酸鈉及於培育中添加磷酸酯嗨至終濃度5mM。 以活性化合物處理之動物於組織中導致ρι^複合物 活性 -51 - ^^張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐^ 577867 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（49 ) 增加。此可由活化之PDH量增加而顯示（藉未處理之萃取 液對相同萃取液以磷酸酯酶處理後之總PDH活性之百分比 決定）。 依據本發明另一目的係提供一種醫藥組合物，其包拾前 述走義之式（I)之化合物或其醫藥可接受性鹽或體内可水解 醋以及醫藥可接受性稀釋劑或載體。 該組合物可呈適於口服投藥劑型，例如錠劑或膠囊，適 於非經腸道注射（包含靜脈内、皮下、肌肉内、脈管内或 灌注）如無菌溶液、懸浮液或乳液，適於局部投藥如軟膏 或乳霜，適於直腸投藥如栓劑。通常上述組合物可依習知 方式使用習知賦型劑製備。 本發明組合物宜呈單位劑型。該化合物一般以每平方米 動物面積爲5-5000毫克之範圍投藥至溫血動物，亦即約 0」-1〇〇毫克/公斤。單位劑型範圍可爲例如1_100毫克/公 斤’較好1-50毫克/公斤且此一般提供治療有效量。單位 劑型如錠劑或膠囊通常含有例如1_25〇毫克之活性成分。 依據本發明又一目的係提供前述定義之式⑴化合物或其 醫藥可接受性鹽或體内可水解酯用於治療人類或動物體方 法之用途。 已發現本發明定義之化合物可升高PDH活性及因此具有 降低血中葡萄糖效果。 依據本發明又一目的係提供前述定義之式⑴化合物及其 醫藥可接受性鹽或體内可水解酯作爲醫藥之用途。 較好式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或體内可水解酯可 -52 - 木紙張尺度翻巾關家標準（CNS)A4規格l2i〇 X 297公髮 ^---Γ-----裝-----r---訂---------線 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 577867 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（50 ) 作爲製造於溫血動物如人類中升高PDH活性之醫藥之用 途。 尤其式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或體内可水解酯可 作爲治療溫血動物如人類糖尿病之醫藥之用途。 依據本發明又一目的係提供式（I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或體内可水解酯作爲治療溫血動物如人類之糖尿病、 末梢血管疾病及心肌絕血之醫藥之用途。 依據本發明又一目的係提供式（I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或體内可水解醋作爲製造於溫血動物如人類中升高 PDH活性之醫藥之用途。 依據本發明又一目的係提供式（I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或體内可水解酯可作爲治療溫血動物如人類糖尿病之 醫藥之用途。 因此，依據本發明又一目的係提供式⑴化合物或其醫藥 可接受性鹽或體内可水解酯作爲治療溫血動物如人類之糖 尿病、末梢血管疾病及心肌絕血之醫藥之用途。 依據本發明又一目的係提供對需治療之溫血動物如人類 中產生PDH活性升高之方法，包括對該動物投與有效量之 前述定義之化合物或其醫藥可接受性鹽或體内可水解酯。 依據本發明又一目的係提供對需治療之溫血動物如人類 治療糖尿病之方法，包括對該動物投與有效量之前述定義 之化合物或其醫藥可接受性鹽或體内可水解酯。 依據本發明又一目的係提供對需治療之溫血動物如人類 治療糖尿病、末梢血管疾病及心肌絕血之方法，包括對該 _______ - 53 - 本紙張尺度翻中國國家標準（CNS)A4規格⑽X 297公爱）_ ---.---;-----------r---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 577867 A7 B7 五 、發明說明（51 ，物投與有效量之前述定義之化合物或其醫藥 或體内可水解酯。 又沒现 如則述’治療或預防特定細胞增殖疾病所需之 ^隨欲治療之宿主、投藥路徑及欲治緑病嚴重性而 :交：使用㈣毫克/公斤之曰劑量。然而曰劑量將视欲治 王、、特定投藥路徑及欲治療疾病嚴重性而變。據此最 適可由治療任何特定疾病之醫師決定。 則述定義之PDH活性升高可以單獨治療或除了本發明化 合物：外又包含一或多種其他物質及/或治療。此組合治 療可藉同時、依序或分別投與治療之個別化合物而達成。 例如治療糖尿病時，化學療法可包含下列主要治療： i) 胰島素； ' ii) 設計成刺激胰島素分泌之胰島素分泌劑（例如優降糖、 甲糖寧、其他磺脲）； iii) 口服降血糖劑如降糖片、嘍唑啶二酮； iv) 設計成降低内臟吸收葡萄糖之藥劑（例如阿卡糖 (acarbose)); v) 設計成治療延長高血糖症之併發症之藥劑； vi) 用以治療乳酸症之其他藥劑； vii) 脂肪酸氧化抑制劑； viii) 月旨質降低劑； ix) 用以治療冠狀心臟疾病及末梢血管疾病之藥劑如阿斯 匹靈、己酮可可豆驗、西羅他唑（cil〇staz〇1);及/或 X)硫胺。 -54 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . ^ -----r---t--------- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 ----- B7 五、發明說明（52 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如前述本發明定義之化合物具有升高PDH活性之能力。 本發明此化合物因此可用以治療如糖尿病、末梢血管疾病 (包含間歇跛）、心肌衰竭及某種心肌病、心肌絕血、腦絕 血及再灌注、肌肉衰弱、高脂血症、阿茲海莫氏病及/或 動脈硬化等疾病。或者本發明化合物可用於治療包含末梢 血管疾病（包含間歇跋）、心肌衰竭及某種心肌病、心肌絕 血、腦絕血及再灌注、肌肉衰弱、高脂血症、阿茲海莫氏 病及/或動脈硬化等疾病，尤其是末梢血管疾病及心肌絕 血〇 除了其治療醫藥用途以外，式⑴化合物或其醫藥可接受 性鹽亦可作爲發展及於實驗動物如貓、狗、兔子、猴子、 大鼠及老鼠中評估PDH活性升高劑效果之體外及體内系統 標準化之藥理工具，作爲研究新治療藥之一部分。 本發明現將由下列非限制性實例加以説明，其中除非另 有説明，否則： (i) 溫度爲攝氏度（。(：）；操作係在室溫或周園溫度進行，亦 即溫度約18-25°C及在惰性氣體如氬氣中進行； (ii) 有機溶劑以無水硫酸鎂脱水；溶劑蒸發使用旋轉蒸發 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 器在減壓（600-4000帕司卡；4.5-30毫米汞柱）浴溫達6〇°c進 行； (iii) 層析法表示在矽膠上快速層析；薄層層析法（TLC)係 在矽膠板上進行；而矽膠BondElut管柱代表含1〇克或2〇克 或50克40微米粒徑矽膠之管柱，矽膠含於6〇毫升可丟棄針 琦中及藉多孔盤支撑，得自美國加州海港市vari⑽商品名 -55 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577867 A7 B7 五、發明說明（53 ) "Mega Bond Elut SIn，"Mega Bond Elut丨’爲商標；其中 Biotage匣表示含有KP-SILTM矽膠（60埃，粒徑32_63mM，由 美國 Charlottesville，VA 22902，艾維街 1500之Dyax公司分 部Biotage提供）之匣； (iv) Chem Elut管柱表示供吸收水性物質之·· Hydromatrix··萃 取匣，亦即含特級熔流鍛燒之高純度惰性矽藻土之聚丙烯 管，預緩衝至pH 4.5或9.0，併入相分離材料中依據製造者 之指示使用，得自美國加州海港市之Varian商品名爲 "Extube，Chem Elut，· ； M Extube”爲國際吸附劑技術公司之 註册商標； (v) ISOLUTE管柱表示用以吸收鹼性或酸性物質之”離子交 換"萃取匣，亦即含有離子吸附性之高純度表面成pH約7 之特級吸附劑之聚丙晞管，併入相分離材料中依據製造者 之指示使用，得自美國加州海港市之Varian商品名爲 ” Extube，Chem Elut，ISOLUTE” ； " Extube” 爲國際吸附劑技 術公司之註册商標； (vi) 通常反應過程藉TLC追蹤及反應時間僅用以説明； (vii) 最終產物具有令人滿意之質子核磁共振（NMR)光譜及 /或質譜數據； (viii) 產率僅用以説明且未必可藉努力製程發展獲得；若 需要更多物質可重複製備； (ix) 當提供NMR數據時主要鑑定質子之d値係相對於内標 準之四甲基秒規（TMS)之每百萬份數（ppm)表示，係使用氣 化二甲基亞颯（DMS0-d6)作爲溶劑在300 MHz測試，除非 -56 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —‘—；------ΛΚ,— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線f· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（54 ) 另有説明，其他溶劑（説明書中有指示時）包含氘化氯仿 -CDC13 ;偶合常數（J)爲Hz ;當鑑定時Ar表示芳族質子； (X)化學符號具有其一般意義；使用SI單位及符號； (xi) 減壓爲巴斯卡（Pa)之絕對壓力；高壓係以巴之錶壓表 示； (xii) 溶劑比例爲容積：容積（v/v); (xiii) 質譜（MS)係以70電子伏特之電子能於化學離子化（CI) 模式中使用直接暴露探針進行；而所示之離子化係藉電子 衝擊（EI)、快速原子轟擊（FAB)或電噴佈（ESP)進行；以m/z 値表示；通常僅報導主要質量之離子及除非另有説明否則 該質爲（M-H); (xiv) Oxone爲 E.I. du Pont de Nemours & Co·，Inc·，之商標及 表示過氧單硫酸钟； (xv) 使用下列縮寫： 醚 乙酸； DMF Ν，Ν·二甲基甲醯胺 DMA Ν，Ν-二甲基乙醯胺 TFA 三氟乙酸； NMP Ν-甲基ρ比咯淀-2-酮 SM 起始物； DMSO 二甲基亞$風； EtOAc 乙酸乙酯； MeOH 甲醇； EtOH 乙醇； -57 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---·---：------裝-----r---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 577867 A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（55 ) DCM 二氯甲烷；及 THF 四氫呋喃；及 (xvi)當名稱開始時使用（R)或（S)立體化學性時，除非另有 説明，否則需了解所示立體化學性表示式（I)所示之_Nh_ C(0)_C*(Me)(CF3)(0H)中心。 實例1 (R)_N_(2,3-二氣-4-乙基亞續醯基苯基）-2_邊基甲某_ 3,3,3-三氟丙酿胺 第三丁基過氧化氫（2.4毫升之5.5M癸烷溶液）添加至（R)_ N_[2,3_二氯_4·乙嫁基苯基]_2_經基-2_甲基-3,3,3_三氟丙醯 胺（方法1)(0.23克）及d-ΙΟ-樟腦磺酸（0.018克）之氯仿（10毫升) 溶液中及混合物攪拌18小時。蒸發移除揮發物及殘留物於 矽膠Mega Bond Elut管柱上以0-50% EtOAc/異己烷溶離而 層析純化，獲得白色固體之標題化合物（0.22克）。NMR (CDC13 + 1 滴〇]^0):1.21-1.28(111，311)，1.71(8,311)，2.77-2.89 (m，1H)，3.04-3.16 (m，1H)，7.14 (s，1H)，7.78 (d，1H)， 8.66 (d，1H)，9·73 (s，1H); m/z: 376 〇 實例2-8 依循實例1之程序及使用適宜起始物獲得下列化合物： 實例 化合物 NMR m/z SM 21 (R)-N-[4-甲基亞橫醯 基_3_氟-2-氣苯基]-2· 羥基-2-甲基-3,3,3-三 氟丙醯胺 1.62 (s，3H)，2.86 (s，3H)， 7.71-7.76(m，lH)，8.04-8.10 (m，1H)，9.94 (brs， 1H) 346 方法12 -58 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ---；---r-----^^^裝-----r---訂---------線 1^- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 577867 A7 五、發明說明（56 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 31 (R)_N-[4-乙基亞磺醯基 _3_敦_2-氯苯基]_2_邊基_ 2·甲基·3,3,3_三氟丙醯胺 1.08 (t，3H)，1.61 (s，3H)， 2.83-2.94 (m? 1H), 3.08-3.22 (m，1H)，7.64 (d， lH)，7.97(brs，lH)，8.05- 8.09 (m，1H)，9.94 (brs， 1H) 360 方法27 42 (R)-N-[4·乙基亞續酿基_ 3 -破-2-氣苯基]-2-經基-2-甲基·3,3,3_三氟丙醯胺 1.09 (s，3H)，1.61 (s，3H)， 2.71-2.85(m，lH)，3.07-3.19(m，lH)，7.62(d， 1H)，8.27 (d，1H) 468 方法28 51 (R)-N-[4-甲基亞磺醯基-2,3_二氯苯基]·2_羥基·2_ 甲基-3,3,3_三氟丙醯胺 1.6 (s，3H)，2.8 (s，3H)， 7.8 (d，1H)，7.9 (s，1H)， 8.2 (d，1H)，9.9 (s，1H) 362 方法33 63 (R)-N- [2-氣-3 -(1 -氧代硫 嗎淋基)_4-(甲基橫酿基） 苯基]-2-經基-2-甲基· 3,3,3·三氟丙醯胺 1.61 (s，3H)，2.83-3.02 (m，6H)，3.38 (s，3H)， 4.19-4.28 (m，2H)，7.94 (d，1H)，8.07 (brs，1H)， 8.23 (d，1H)，9.95 461 實例72 74 (R)-N-[2-氯 _3·(1·氧代硫 嗎琳基)-4-(乙基續酿基) 苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.13 (t，3H)，1.62 (s，3H)， 2.85-2.89 (m? 6H)? 3.43-3.50 (q，2H)，4.17-4.27 (m，2H)，7.93 (d，1H)， 8.11 (brs，1H)，8.27 (d， 1H)，9.96 (brs，1H) 475 實例65 83 (R)-N- [2-氯-3 -(1 -氧代硫 嗎琳基)-4-(異丙基續酿 基)苯基]-2-經基-2-甲基_ 3,3,3-三氟丙醯胺 1.17-1.25 (m，6H)，1.62 (s，3H)，2.87 (brm，6H)， 3.71-3.80 (m, 1H), 4.19-4.23 (m，2H)，7.91 (d， lH)，8.11(brs，lH)，8.26-8.31 (m，1H)，9.95 (brs， 1H) 489 實例73 -59 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----1---;------裝-----r---訂---------. (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 577867 A7 ______B7__ 五、發明說明（57 ) 1添加DCM至殘留物中隨後蒸發接著過濾獲得產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2產物爲兩種非對映異構物之混合物，實例4爲較低極性之 非對映異構物。 3殘留物在8g矽膠Biotage匣上以3% MeOH/DCM溶離而純 化° 4殘留物在8g矽膠Biotage匣上以10% MeOH/EtOAc溶離而純 化。 實例9 (R)-N-(2,3-二氯-4_乙基續酿基苯基)·2-卷基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酿胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 過氧化氫（15毫升之30 wt%水溶液）添加至（R)-N-[ 4_乙燒 基_2,3·二氯苯基卜2_羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺（方法 1)(1.88克）之冰醋酸（26毫升）溶液中及混合物在95 °C加熱 1.5小時接著冷卻。添加EtOAc (200毫升）及混合物以飽和 碳酸氫鈉水溶液（4 X 200毫升）及食鹽水（250毫升）洗滌及接 著脱水。蒸發移除揮發物及殘留物以0-50% EtOAc/異己烷 溶離而層析純化，獲得白色固體之標題化合物（1.71克）。 NMR: 1.1 (t，3H)，161 (s，3H)，3.5 (q, 2H)，8·02 (d，1H)，8.31 (d5 1H); m/z 392 〇 實例10-26 依循實例9之程序及使用適宜起始物獲得下列化合物： -60 - j紙張尺度朗甲國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公 577867 A7
五、發明說明（58 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 化合物 NMR m/z SM^' 10 (R)-N-(3_乙醯胺基-2-氣-4-{4-氟苯基橫酿基}苯 基)-2-幾基·2_甲基_3,3,3· 三氟丙醯胺 1·61 (s，3H)，1.9 (s，3H)， 7.47 (t，2H)，7.86 (m， 2H)，8·09 (brs，1H)，8·22 (d，1H)，8·4〇 (d，1H)， 9.81 (brs，1H)，9.9 (brs， 1H) 481 方法 11 11 (R)-N-(2_ 氣 _3 -氟·4- {4·氟 苯基橫醯基}苯基)-2-¾ 基·2_甲基·3,3,3·三氟丙 醯胺 1.6 (s，3H)，7.53 (t，2H)， 7.99-8.2 (m，5H)，10.0 (brs，1H) 442 方法~ 2 12 (R)-N-[4-(2-羥基乙基磺 醯基)_2,3_二氯苯基]_2_ 羥基-2-甲基·3,3,3·三氟 丙醯胺 1.62 (s, 3H), 3.66-3.74 (m，4H)，4.82 (t，2H)， 8.03 (d, m% 8.29 (d, 1H)，9.99 (brs，1H) 408 實例 44 13 (R)-N-[4_(2-羥基正丁基 磺醯基)·2,3_二氣苯基]-2-羥基_2·甲基·3,3,3·三 氟丙醯胺 0.81 (t，3H)，1.31-1.52 (m，2H)，1.62 (s，3H)， 3.50-3.69 (m? 2H), 3.76-3.84 (m，1H)，0.81 (t， 1H)，8.02 (d，1H)，8.08 (s，1H)，8.25-8.29 (m， 1H)，10.01 (s，1H) 436 方法 34 14 (R)-N-(4-甲績酿基_3 -氣· 2-氯苯基)-2-羥基-2-甲基 _3,3,3·三氟丙醯胺 1.62 (s，3H)，3.35 (s，3H)， 7.84-7.90 (m? 1H), 8.06 (s，1H)，8.13 (d，1H)， 10.01 (brs，1H) 362 實例 2 15 (R)-N-(4-乙基磺醯基-3- 氟-2-氣苯基>2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.16 (t，3H)，1.62 (s，3H)， 3.38-3.46 (q，2H)，7.85 (t，lH)，8.16(d，lH)， 10.08 (brs，1H) 376 方法 27 —--- -61 - ------^------裝-----r---訂--------- f請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577867 A7 B7 五、發明說明（59 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 16 (R)-N-(4-乙基磺醯基_3· 破-2-氯苯基)-2-經基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.12 (t，3Η)，1.61 (s，3H)， 3.51-3.58(q，2H)，8.07 (d，1Η)，8.36 (d，1H) 484 實例 4 17 (R)-N-{2,3-二氯 _4-[4· (N，N-二甲基胺甲醯基) 苯基磺醯基]苯基}-2-羥 基-2-甲基-3,3,3-二氣丙 醯胺 1.60 (s，3H)，2.85 (s，3H)， 2.95 (s，3H)，7.60 (d， 2H); 7.95 (d，2H)，8.10 (s，1H)，8.40 (dd，2H)， 10.0 (s，1H) 511 方法 36 18 (R)-N-{2-氯-3-氣-4-[4_ (N，N-二甲基胺甲醯基) 苯基磺醯基]苯基}-2-羥 基-2-甲基-3,3,3-三氟丙 醯胺 1.60 (s，3H)，2.95 (s，3H)， 3.00 (s，3H)，7.65 (d， 2H);8.05(d，2H)，8.05-8·15 (m，2H)，8.20 (d， 1H)，9.95 (s，1H) 495 方法 5 19 (R)-N_[2_ 甲基 _3·氣 _4-(4_ 氣苯基橫酿基)苯基]-2-經基-2-甲基_3,3,3_三氟i 丙醯胺 1.61 (s，3H)，2.05 (s，3H)， 7.50 (t，2H)，7.62 (d，1H)， 7.66 (brs，1H)，7.90 (t， 1H)，8.02 (m，2H)，9.94 (brs，1H) 422 方法 43 20 (R)_N_(2_ 甲基-3_ 氣 _4_[4_ 氟苯基]續酿基苯基)-2_ 羥基-2-甲基_3,3,3_三氟 丙醯胺 1.60 (s，3H)，2.20 (s，3H)， 7.46 (t，2H)，7.60 (brs， 1H)，7.70 (d，1H)，7.99 (m，2H)，8.20 (d，1H)， 10.03 (brs，1H) 438 方法 44 21 (R)_N-(2-甲基-3-氟·4·[4_ Ν，Ν-二甲基胺甲醯基苯 基]磺醯基苯基)·2-羥基· 2-甲基-3,3,3-二氣丙酿胺 1.60 (s，3H)，2.07 (s，3H)， 2.85 (s，3H)，3.00 (s，3H)， 7.66 (m5 4H), 7.98 (m5 3H)，9.90 (brs，1H) 475 方法 52 -62 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577867
五、發明說明（60 ) 經濟部智慧財虞扃員工消費合作社印製 22 (R)-N_[2-氯 _3_(1，1·二氧 代硫嗎淋基)-4-(甲基續 酿基)苯基]-2-¾基-2-甲 基·3,3,3·三氟丙酿胺 1.61 (s，3H)，3·20·3·24 (m? 2H)? 3.25-3.39 (m? 4H)，3.37(s，3H)，3.89-4.01 (m，2H)，7.96 (d， 1H)，8.08 (brs，1H)，8.24 (d，1H)，9.96 (brs，1H) 477 實例 72 23 (R)-N-[2-氣·3-(1，1·二氧 代硫嗎淋基)-4_(乙基續 酿基)苯基]-2-經基-2-甲 基·3,3,3-三敷丙酿胺 1.15 (t，3H)，1.61 (s，3H)， 3.20-3.30(m，6H)，3.42-3.49 (q，2H)，3.87-3.94 (m，2H)，7.93 (d，1H)， 8.11 (brs，1H)，8.28 (d， 1H)，9.95 (brs，1H) 491 實例 65 24 (R)-N-[2-氣 _3·(1，1-二氧 代硫嗎淋基)-4-(異丙基 續酿基)苯基]-2-¾基-2-甲基_3,3,3_三氟丙醯胺 1.19-1.23 (m? 6H)? 1.61 (s，3H)，3.24-3.37 (m， 6H)，3.62-3.71 (m，1H)， 3.87-4.01 (m，2H)，7.91 (d，1H)，8.12 (brs，1H)， 8.30 (d，1H)，9_95 (brs， 1H) 505 實例 73 25 (R)_N_{2_ 氣-3_ 氣-4-[4_ (N，N-二甲基胺甲醯基) 苯基績酿基]苯基}-2-遵 基_2_甲基·3,3,3-三氟丙 醯胺 1.6 (s，3H)，2.8 (s，6H)， 3.0 (s，3H)，7.6 (d，2H)， 7.8 (d，1H)，7.95 (d，2H)， 8.1 (dd，1H)，8.2 (d，1H)， 10.0 (s，1H) 495 方法 37 26 1 (R)_N-{2,3_ 二轨 _4·[4-(Ν，Ν-二甲基胺甲醯基) 苯基績醯基]苯基}-2-邊 基-2_甲基-3,3,3-三象i丙 酿胺 1.55 (s，3H)，2.80 (s，3H)， 2.95 (s，3H)，3.30 (s，3H)， 7.65 (d，2H)，7.80-7.95 (m，2H)，8.00 (d，2H)， 10.10 (brs, 1H) 481 (M+H)+ 方法 14 1於冷卻反應混合物中添加水及藉過濾獲得產物。 -63 -
---1 — ^------裝-----„----訂---------^9— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 577867 A7
五、發明說明（61 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例27 (Μ^Ν·(2-氯·4-乙基磺醯基—3-羥基笨基）_2_鞀基_2_甲基-h_3,3-三氟丙醯胺 依循方法1使用2_氯-4-乙基磺醯基-3-羥基苯胺（方法9)作 爲起始物，獲得固體標題化合物（1〇❶/❶產率）。NMR: 〇 92 (t， 3H)，1·45 (s，3H)，3.25 (q，2H)，7·55 (d，1H)，7·79 (d，1H)， 7.85 (s，1Η)，9_67 (s，1H); m/z: 374 〇 實例28 (g>N•丨2-氯-4_乙基磺醯基_3-甲硫基笨基卜2-羥基_2-甲基-3,3,3_三氟丙醯胺 甲烷硫酸鈉（0.16克）添加至（R)-N-[ 2,3-二氯-4-乙基磺醯 基苯基]_2_羥基_2_甲基-3,3,3-三氟丙醯胺（實例9)(0.60克） 之無水DMA (10毫升）擾拌溶液中。反應混合物回流加熱3 小時再添加甲烷硫酸鈉（0.27克）及繼續加熱18小時。反應 混合物冷卻，添加EtOAc (150毫升）及混合物以食鹽水 (4x100毫升）洗滌及脱水。蒸發移除揮發物及殘留物在 Mega Bond Elut管柱上以0_40% EtOAc/異己烷溶離而層析 純化，獲得膠體之標題化合物（0·114克）。NMR(CDC13): 1.26 (t，3H)，1.78 (s，3H)，2.50 (s，3H)，3.64 (q，2H)，3.75 〇, 1H)，8.13 (d，1H)，8.67 (d，1H)，9.44 (s，1H); m/z: 404。 實例29 (R)-N_{3-乙醯胺基-2-氣-4_丨4-(2-羥基乙胺基）苯基磺醯基1 苯基丨·2_幾基-2-甲基_3,3,3_三氟丙醯胺 (R)-N_[ 3 -乙醯胺基_2_氯-4-(4-氟苯基橫酿基）苯基]-2-經 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ‘ ：------裝-----r---訂---------線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 577867 A7 B7 五、發明說明（62 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 基_2·甲基-3,3,3_三氟丙醯胺（683毫克實例ι〇)、乙醇胺 (177毫克，2當量）及乙腈（6毫升）在氬氣中予以攪拌及加熱 (85°C)24小時。移除溶劑及殘留膠體再溶於Me〇H(i〇毫升） 中及倒入去活化之珍膠（5克）上。濃縮獲得自由流動粉 末，其移至ISOLUTE管柱（5〇克矽膠）上端。以Me0H/DCM 溶離而層析純化獲得棕色固體之標題化合物（247毫克）。 NMR (400 ΜΗζ): 1·59 〇，3H)，1·95 (s，3H)，3.08-3.19 (m， 2H)，3.53 (q，2H)，4.66-4.73 (t，1H)，6·62 (d，2H)，6.67 (t， 1H)，7.0 (brs，1H)，7.44 (d，2H)，8·06 (d，1H)，8.29 (d，1H)， 9.61 (brs，1H)，9.82 (brs，1H); m/z 524 (M+H)+。 實例30 氯-3-(2_复^胺基）_4_(4_氟苯基磺醯某）苽某 1基_2_甲基_3,3,3-三氟丙醯脸 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 乙醇胺（47毫克，2.5當量）添加至（幻-义(2_氣_3_氟_4_{4· 氟苯基磺醯基}苯基）-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺（實 例11)(135毫克）之NMP (1毫升）溶液中及混合物在氬氣中攪 拌及加熱（120 C油浴）24小時。混合物冷卻及分配於飽和 氣化铵水溶液（10¾升）及乙醚（3 x 20毫升）之間。合併之乙 醚萃取液以水（50亳升）洗滌、脱水及濃縮獲得膠體。殘留 物溶於MeOH/DCM及負載於脱活化矽膠（1克）上。接著濃縉 獲得自由流動粉末，其移至18〇1^；丁£管柱（10克碎膠）上端 及以EtOAc/異己烷溶離而層析純化獲得膠體之標題化合物 (50 毫克）。NMR: 1.65 (s，3Η)，3·2 (m，2H)，3 42 (m，2lj)， 4.92 (t，1Η)，5.91 (t，1Η)，7.47 (t，2Η)，7·89 (d，1Η)，7·9ι 8·08 (m，3H)，9.85 (brs，1H); m/z: 483。 -65 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 67 78 7 A7R7 五、發明說明（63 ) 實例31 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 〇〇->1-{2_氯-3_(2-羥基乙胺基）_4•丨4·(2·羥基乙胺基）茉某碏 藥基]苯基} _2·羥基甲基·3,3,3·三氟丙醯胺 此標題化合物亦自實例3 0所得之混合物單離而得黃色泡 沫。NMR (400 MHz): 1.6 (s, 3Η)，3.2 (m，4Η)，3.52 (m，4Η), 4.74 (t，1H)，4.95 (t，1H)，5.98 (t，1H)，6·69 (d，2H)，6.76 (t， 1H)，7.62 (d，2H)，8.0 (brs，1H); m/z: 524 〇 實例32-39 依循實例30之程序及使用適宜起始物獲得下列化合物： 實例 化合物 NMR m/z SM 32 (R)-N-{2-氯-3_(2-經基乙 胺基)_4-[4·(Ν，Ν·二甲基 胺甲醯基)苯基磺醯基]苯 基}-2-經基-2-甲基_3,3,3_ 三氟丙醯胺 1.60 (s，3Η)，2.85 (s，3Η)， 2.95(s，3H)，3.1-3.15(m， 2H)，3.35-3.4 (m，2H)， 4.9 (dd，1Η)，5.95 (dd， 1H)，7.60 (d，2H)，7.85 (d，1H)，7.95-8.05 (m， 4H)，8.10 (s，1H)，8.40 (dd，2H)，9.9 (s，1H) 536 實例 18 33 (聊-{2_氯_3-(2,3·二羥 基丙胺基)_4-[4-(Ν，Ν-二 甲基胺甲醯基)苯基磺醯 基]苯基經基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.60 (s，3H)，2.80 (s，3H)， 2.85-2.95 (m，1H)，3.00 (s，3H)，3.15-3.20 (m， 1H)，3.25-3.35 (m，2H)， 3.40-3.50 (m，1H)，4.60 (s，1H)，5.10(s，1H)， 5.95- 6.00 (m? 1H), 7.65 (d, 2H); 7.85 (d, 1H)? 7.95- 8.05 (m，4H)，9.85 (s，1H) 566 實例 18 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 577867 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明說明（64 ) 34 (R)-N-{2-氯-3_(2-二甲胺 基乙胺基)-4-[4-(N，N_ 二 甲基胺甲醯基)苯基磺醯 基]苯基}_2-羥基-2-甲基-3,3,3-三亂丙酿胺 1.60 (s，3H)，2.20 (s，6H)， 2.85 (s，3H)，2.95 (s，3H)， 3.20-3.25 (m，2H)，3.30-3.35(m，2H)，5.80-5.85 (m，1Η)，7.60 (d，1H); 7.70 (d，2H)，7.85-8.05 (m，4H)，9.95 (s，1H) 563 實例 18 35 (R)-N-{2-氯-3-(2-甲氧基 乙胺基)-4_[4·(Ν，Ν·二甲 基胺甲醯基)苯基磺醯基] 苯基}-2-經基-2-甲基· 3,3,3-三氟丙醯胺 (CDC13): 1.70 (s，3H)， 2.95 (s，3H)，3.10 (s，3H)， 3.25-3.35 (m，2H)，3.40 (s，3H)，3.45-3.55 (m， 2H)，5.80 (dd，1H)，5.95 (S，lH)，7.50(d，2H); 7.95-8.00 (d，3H)，8.15 (d，1H)，9.60 (s，1H) 550 實例 18 36 (R)-N- { 2-氯-3 -硫嗎淋基-4-[4-(N，N_二甲基胺甲醯 基)苯基磺醯基]苯基}-2_ 經基-2-甲基-3,3,3-三氟 丙醯胺 1.60 (s，3H)，2.65-2.75 (m，4H)，2.85 (s，3H)， 2.95 (s，3H)，3.25-3.30 (m? 2H)? 3.40-3.45 (m? 2H)，7.70 (d，2H)，7.80 (d，2H)，8.15(s，lH)， 8.25 (d，1H)，8.40 (d， 1H)，9.95 (s，1H) 578 實例 18 37 (R)_N_{2_ 甲基-3-氣 _4_[4_ (2-羥基乙胺基)苯基磺醯 基]豕基}-2-經基-2-甲基-3,3,3·三氟丙醯胺 1.65 (s，3H)，2.22 (s，3H)， 3.20 (m，2H)，3.60 (m， 2H)，4.76 (t，1H)，6.73 (d， 2H)，6.81 (t，1H)，7.63 (m，4H)，8.13 (d，1H)， 10.04 (brs，1H) 479 實例 20 -67 - ---;---：------裝-----^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577867 A7 _________B7 五、發明說明（65 ) 38 (R)-N-{2_ 甲基-3-(2-¾ 基 乙胺基)_4-[4·(Ν，Ν_ 二甲 基胺甲醯基)苯基磺醯基] 苯基}-2_羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.57 (s，3Η)，2.03 (s，3Η)， 2.73 (m，2Η)，2.84 (S， 3H)，2.98 (s，3H)，3.36 (brs，2H)，4.87 (brs，1H)， 5.51 (t，1H)，7.28 (d，1H)， 7.60 (d? 2H)? 7.83 (d? 1H)，7.96 (d，2H)，9.73 (brs，1H) 516 實例 21 39 取)-1<[-{2-氟-3-(2-甲氧基 乙胺基)-4-[4_(Ν，Ν-二甲 基胺甲醯基)苯基磺醯基] 苯基}-2_羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 1.55 (s，3H)，2.85 (s，3H)， 3.00 (s，3H)，3.25 (s，3H)， 3.30-3.50 (m，4H)，6.15 (m，1H)，7.35 (dd，1H)， 7·60 (d，2H)，7.80 (d， 1H)，7.80 (s，1H)，7.90 (d，2H)，9.65 (brs，1H) 534 實例 26 實例40 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (fi)-Ν·[2-氣-3 -甲橫醯基_4-(4-氟苯基橫醯基）茉某卜2-輕基- 2_甲基-3,3,3·三氟丙醯胺 (R)-N-(2-氣-3_氟-4- { 4-氟苯基磺醯基}苯基）-2·羥基-2-甲 基_3,3,3_三氟丙醯胺（實例n)(222毫克）與甲基硫酸鈉（62毫 克）於NMP (2毫升）在uot氬氣中反應18小時。冷卻之反 應混合物分配於飽和氣化銨水溶液（2〇毫升）及乙醚（4〇毫升） 間，分離有機層及水層再以乙醚（2x40毫升）萃取。合併之 乙醚萃取液以水（30毫升）洗滌、脱水及濃縮獲得黃色固體 (242毫克），其爲三種化合物之混合物。此固體於冰醋酸（2 毫升）及過氧化氫（100容積，0.42毫升）在氬氣中攪拌及加 熱（100°C) 80分鐘。反應混合物分配於水（2〇毫升）及扮〇心 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 577867 A7 _____B7_ 五、發明說明（66 ) (50亳升）間。有機層以水（20毫升）洗滌、脱水及濃縮獲得 膠體。殘留物溶於DCM及負載於Biotage匣（40克矽膠）上， 以50〇/〇 EtOAc/異己烷溶離獲得白色固體之標題化合物（42 毫克）。NMR (CDC13 + 1滴 DMSO; 500 MHz): 1.63 (s，3H)， 3.37 〇, 3H)，7.09 (t，2H)，7·49 (s，1H)，7.76 (m，2H)，8.45 (d， 1H)，8.89 (d，1H)，10·1 (brs，1H); m/z 502 〇 實例41-42 上述混合物單離之其他化合物示於下表： 實例 化合物 NMR(CDC13 +1滴 DMSO; 500 MHz) m/z SM 41 (R)_N_[2_ 氯·3_ 氟斗(4-甲 1.6 (s，3H)，3.0 (s，3H)， 502 實例 續醯基苯基續酿基)苯 7.03 (s，1H)，7.94 (t，1H)， 11 基]-2·經基-2-甲基-3,3,3_ 8.03(d，2H)，8.12(d， 三氟丙醯胺 2H)，8.46 (dd，1Η)，9.7 (brs，1H) ^^ 42 (R)-N-[2-氯-3_甲磺醯基- 1.65 (s，3H)，3.0 (s，3H)， 562 實例 4-(4-甲磺醯基苯基續醯 3.38 (s，3H)，7.4 (s，1H)， 11 基)苯基]-2-羥基-2-甲基_ 7.89 (d? 2H), 7.98 (d? 3,3,3-三氟丙醯胺 2H)，8.54 (d，1H)，8.97 (d，1H)，10.1 (brs，1H) 實例43 (R)-N-丨4-乙基磺醯基-3-甲基亞磺醯基-2-氣笨基卜2-羥基二 2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 於（R)-N-[ 4-乙基磺醯基-3-甲硫基-2-氣苯基]-2-羥基-2-甲 基-3,3,3·三氟丙醯胺（實例28)(0.636克）之DCM攪拌溶液中 添加間-氯過氧苯甲酸（0.17克）。在周園溫度1小時後，真 -69 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) | 裝-----=----訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 B7 五、發明說明（67 ) 添加間-氯過氧苯甲酸（0.14克）及在周圍溫度繼續攪拌16小 時。再添加間-氣過氧苯甲酸（〇.〇8克）及30分鐘後添加碳酸 氫鈉溶液（50毫升）。分離有機層及蒸發揮發物。殘留物在 Mega Bond Elut管柱（20克）上以10-80% EtOAc/異己燒溶離 而層析純化獲得白色泡沫之標題化合物（〇·55克）。NMR: 1.19 (t，3H)，1.62 (s，3H)，3.14 (s，3H)，3.52-3.60 (m，2H)， 8.00 (d，1H)，8.14 (brs，1Η)，8.45-8.49 (m，1H)，10·11 (brs， 1H); m/z: 420。 實例44-47 依循實例43之程序及使用適宜起始物獲得下列化合物。 實例 化合物 NMR m/z SM 44 (R)-N-[2,3-二氯-4-(2-羥 基乙基亞磺醯基)苯基]-2-羥基-2-甲基_3,3,3_三 氟丙醯胺 (CDC13 + 1 滴DMSO) 1.72 (s，3H)，2.84-2.91 (m，1H)，3.39-3.44 (m， 1H)，4.00-4.07 (m，1Η)， 4.10-4.18 (m? 1H)? 6.99 (s，1H)，7.85 (d，1H)， 8.70 (d，1H)，9.73 (brs， 1H) 392 方法 54 45 (R)-N-{2-氯-4-乙基磺醯 基_3-[4·(Ν，Ν-二甲基胺 甲醯基)苯基亞磺醯基]苯 基}-2-羥基-2-甲基·3,3,3_ 三氟丙醯胺 1.26-1.31 (m，3H)，1.58 (s，3H)，2.86 (s，3H)，2.97 (s，3H)，3.64-3.75 (m， 2H)，7.55 (d，2H)，7.68 (d，2H)，8.02 (s，1H)， 8.16 (d，1H)，8.52-8.56 (m，1H)，10.00 (brs，1H) 553 實例 51 -70 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---.---1------裝-----^----訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 577867
五、發明說明（68 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46 (R)-N-{2_ 氯-3-氟-4·[4_ (Ν，Ν-二甲基胺甲醯基） 苯基亞磺醯基]苯基}-2-蠢基甲基_3,3,3_三氣 丙酿胺 1.60 (s，3Η)，2.85 (s，3Η)， 2·95 (s，3Η)，7.55 (d， 2H);7.75(d，2H)，7.80· 7.85 (m，1H)，7.90-7.95 (d，1H)，8.〇5 (d，1H)， 9.95 (s，1H) 479 方法 5 47 (R)-N-[2,3·二氣-4·甲磺 醯基苯基]-2·羥基-2·甲基 -3,3,3·三氟丙醯胺 1.6 (s，3H)，3.4 (s，3H)， 8.0 (d，2H)，8.3 (d，1H)， 10.0 (s，1H) 378 方法 33 實例48 (R)-N-(4-甲基橫醯基-3-甲硫基-2-氣苯基)-2-經基-2· 3,3,3_三氟丙醯胺 甲烷硫酸鈉（48毫克）添加至（R)-N_[4_甲基磺醯基-3_氟-2-氯苯基]-2-羥基_2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺（實例14)(0.20克） 之無水NMP (1毫升）脱氧溶液中。反應混合物在氬氣中加 熱至120°C隔夜。再添加甲烷硫酸鈉（50毫克）及繼續加熱2 小時。反應混合物冷卻至周圍溫度。添加飽和氯化銨（50 毫升）及混合物萃取至乙醚（4 X 50毫升）。合併乙醚萃取 液、以食鹽水（50毫升）洗滌及脱水。蒸發移除揮發物及殘 留物在8 g矽膠之Biotage匣上以3:7 EtOAc/異己烷溶離而層 析純化，獲得白色泡沫之標題化合物（0.14克）。NMR: 1.62 (s，3H)，2.47 (s，3H)，8.05 (d，1H)，8.36 (d，1H); m/z: 390。 實例49 (R)-N-[4-;基亞磺醯基-3-甲硫基-2_氣茉某卜2-羥基-2-甲 基_3,3,3-三氟丙醯胺 藉實例48之程序自（R)-N-[4-乙基亞磺醯基-3-氟-2-氣苯 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---r---訂--- 577867 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（69 ) 基]-2-經基-2-甲基-3，3,3-三氟丙醯胺（實例3 )(0.223克）獲得 白色固體之標題化合物（55%)。NMR: 1·〇3_1·〇9 (m，3H)， 1.61 (s，3H)，2.41 (s，3H)，2.71-2.82 (m，1H)，3.08-3.20 (m， 1H)，7.69 (d，1H)，7.96 (brs，1H)，8.28-8.32 (m，1H)，9.92 (brs，11H); m/z: 388。 實例50 (R)-N-{ 2·氯-3-(2-藉基乙硫基）-4_Γ 4_(N，N-二甲基胺甲醯基） 苯基橫龜基1苯基丨-2-赛基-2 -甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 於（R)-N-{ 2-氯-3-氟_4-[4·(Ν，Ν-二甲基胺甲醯基）苯基續 醯基]苯基} -2-經基-2_甲基-3，3,3·三氟丙醯胺（實例18)(600 毫克）之NMP (5毫升）溶液中添加2-經基乙硫醇（〇· 1毫升）及 甲醇鈉（0.65克），反應混合物在120°C於氬氣中加熱隔夜。 溶液以飽和食鹽水稀釋及以乙醚（3 X 3 0毫升）洗滌。合併 乙醚萃取液及脱水。蒸除揮發物及於Mega Bond Elut管柱 (20克碎膠）上以己燒/EtOAc溶離而層析純化，獲得白色固 體之標題化合物（60 毫克，12%)。NMR:l·60(s，3H)，2.60 2.65 (m，2H)，2.85 (s，3H)，2·95 (s，3H)，3.10-3.20 (m，2H), 4·75 (dd，1H)，7.60 (d，2H); 7.95 (d，2H)，8.05 (s，m)，8·35 (d，1H)，8.45 (d，1H)，9.35 (s，1H); m/z: 553。 實例51 (!〇-：^-{4-乙基續醯基-3_[4-(：^，>1-二甲基胺甲醯某）笨基硫 基]·2-氣苯基} -2·魏基-2_甲基·3,3,3_三氟丙醯胺 於（R)-N-[ 4-乙基磺醯基-3 -(4_羧基苯基硫基）_2•氯苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3·三氟丙醯胺（方法59)(0.64*)tDCM -72 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 裝----l· — 訂--------- 577867 A7 B7 五、發明說明（7〇 ) (2〇毫升）及DM (3滴）攪拌溶液中，添加草醯氯（0.25毫升）。 反應混合物在周圍溫度攪拌隔夜。蒸除揮發物及再溶於 DCM (20毫升）中並添加二甲胺（1毫升，5.6M之EtOH溶 液）。混合物在室溫攪拌3小時。添加HC1 (2M，50毫升）及 分離有機相、脱水及蒸除揮發物。殘留物於Mega Bond Elut管柱（50克矽膠）上以1-3% MeOH/DCM溶離而層析純 化，獲得棕色泡沫之標題化合物（0.67克）。NMR (CDC13) 1.20(t，3H)，1.64(s，3H)，2.89(s，3H)，3.01(s，3H)，3.41-3.48 (q，2H)，5.37 (s，1H)，7.03 (d，2H)，7.22 (d，2H)，8.18 (d， 1H)，8.72 (d，1H)，9.56 (d，1H)，9.56 (s，1H); m/z: 537。 實例52-60 依實例51之程序及使用適宜起始物製備下列化合物。 實例 化合物 NMR m/z SM 52 (R)-N-{2_ 氣 _3·[4-(Ν，Ν_ 1.60 (s，3H)，2.80-3.00 656 方法 二甲基胺甲醯基)苯基硫 (m，12H)，7.40-7.50 (m， 76 基]-4-[4-(Ν，Ν-二甲基胺 4H)，7.60 (d，2H)，7·95 甲醯基)苯基磺醯基]苯 (d，2Η)，8.05 (s，1Η)， 基}-2-經基-2-甲基-3,3,3_ 8.50 (d, 1H)，8.60 (d， 三氟丙醯胺 1H)，9.95 (s，1H) 531 (R)-N-{2-甲基-3·氯-4-[4_ 1.59(s，3H)，2.19(s，3H)， 491 方法 (N，N-二甲基胺甲醯基） 2.86 (s，3H)，2.99 (s，3H)， 60 苯基績醯基]苯基}-2_羥 7.65 (d, 2H), 7.75 (d5 基-2-甲基·3,3,3·三氟丙 1H)，7.94 (d，2H)，8.22 醯胺 (d，1H)，10.01 (brs，1H) -73 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -----r---訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 、發明說明（71 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 54 (R)-N- {2_ 甲基-3 -溪 _4- [4- 1.60 (s，3Η)，2.25 (s，3Η)， 535 方法 (N，N-二甲基胺甲醯基) 2.84 (s，3Η)，3·00 (s，3Η)， 61 表基續酿基]苯基}-2-經 7.62 (d, 2H)9 7.75 (d9 基-2·甲基·3,3,3-三氣丙 1H)，7.93 (d，2H)，8·26 -~---- 醯胺 (d，1H)，10.06 (brs，1H) 552 (R)-N- {2,3 _ 二氯·4· [4-(Ν· 1.1 (t，3H)，1.6 (s，3H)， 511 方法 乙基胺甲醯基)苯基磺醯 3.3 (q，2H)，8.0 (s，4H)， 66 基]苯基}-2-¾基-2-甲基- 8.1(S，lH)，8.4(q，4H)， —-— 562 3,3,3-三氟丙酸胺 8.7 (t，1H)，9_9 (s，1H) (R)_N_{2,3-二氯·4·[4-(Ν- 1.1 (m，3H)，1.6(s，3H)， 525 方法 乙基-Ν-甲基胺甲醯基） 2.8 (s，1H)，2.9 (s，1H)， 66 苯基續醯基]苯基}-2-羥 3.1 (q，1H)，3.5 (q，1H)， 基_2-甲基·3,3,3-二氣丙 7.6 (d，2H)，7.9 (d，2H)， ------- 醯胺 8.1(s，m)，8.4(q，2H)， 9.9 (s，1H) 572 (R)-N-{2,3-二氣-4·[4-(3- 1.6(s，3H)，1.8(m，2H)， 553 經基ρ比洛淀·1-基談基)苯 3.5 (m，2H)，4.3 (d，1H)， 66 基橫酿基]苯基}-2-經基- 4.9 (d，1H)，7.7 (m，2H)， 2_甲基_3,3,3_三氟丙醯胺 7.9 (d，2H)，8.1 (s，1H)， 8.4 (q，2H)，9.9 (s，1H) 582 (R)_N-{2,3-二氣 _4·[4·(Ν- 1.6 (s，3H)，2.8 (d，3H)， 497 方法 甲基胺甲醯基)苯基磺醯 8.0 (s，4H)，8.1 (s，1H)， 66 基]苯基}-2-羥基-2-甲基· 8.4(q，2H)，8.7(d，lH)， 3,3,3·三氟丙醯胺 9.9 (s，1H) 592 (R)-N_{2,3-二氯-4-[4·(吖 1.6 (s，3H)，2.2 (m，2H)， 523 方法 丁啶-1_基羰基)苯基磺醯 4.1(t，2H)，4.3(t，2H)， 66 基]苯基}-2-無基-2-甲基- 7.8 (d，2H)，8.0 (d，2H)， 3,3,3-三氟丙醯胺 8.1(S，lH)，8.4(q，2H)， 9.9 (s，1H) ---- -74 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------者· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 577867 A7 B7 五、發明說明（72 602 (R)_N-{2,3-二氯-4-[4_(嗎 1.6 (s，3H)，3.6 (m，8H)， 553 方法 啉羰基)苯基磺醯基]苯 7·6 (d，2H)，8.0 (d，2H)， 66 基}-2·羥基·2_甲基-3,3,3- 8.0 (d，2H)，8.4 (d，2H) 三氟丙醯胺 1層析後所得油溶於EtOAc中及以水、食鹽水洗滌及脱水。 蒸除揮發物及殘留物接著以乙醚分散。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2殘留物使用EtOAc/己烷之梯度溶劑層析。 實例61 2_氣_3·胺基丨4_(Ν，Ν·二甲基胺甲醯基）苯基]磺醯 基表基}·2_經基_2_甲基_3,3,3·三氧丙酿胺 (R)-N-{2_氯_3_硝基_4·[4-(Ν，Ν-二甲基胺甲醯基）苯基]磺 醯基苯基卜2-羥基-2-甲基_3,3,3_三氟丙醯胺（實例63)(305 毫克）之水（0.25毫升）及EtOH (1毫升）懸浮液中添加鐵（324 毫克）及濃鹽酸（1滴）。混合物在75°C攪拌1.5小時及冷卻至 周圍溫度。添加飽和NaHC03 (10毫升）及溶液以EtOAc (100 毫升）萃取。萃取液以食鹽水（40毫升）洗滌及脱水。蒸除揮 發物。反應未進行完全，因此再添加鐵（324毫克）及濃鹽 酸（3滴）至殘留物於水（〇·25毫升）及EtOH (1毫升）之懸浮液 中。混合物在75 °C攪摔3小時。混合物冷卻至周圍溫度 後，添加飽和NaHC〇3 (10毫升）及溶液以EtOAc (100毫升） 萃取。萃取液以食鹽水（4〇毫升）洗滌及脱水。蒸除揮發物 獲得泡沫。其於矽膠上以4% MeOH之DCM溶離而層析純 化，獲得泡沫之標題化合物（250毫克）。NMR: 1.58 (s，3H)， 2.81 (s，3H)，2.95 (s，3H)，6.31 (s，2)，7.6 (m，3H)，7.81 (d， 1H)，7.96 (m，3H)，9.73 (brs，1H)，m/z 492。 -75 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱) "" (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝 l·---訂------ 着- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 -------B7__ 五、發明說明（73 ) 實例62 胺基吡啶-6-基磺醯基卜2,3-二氣苯基卜2-羥基 甲基_3,3,3·三氟丙醯胺 (R)_N_[4_{ 2-硝基吡啶基} _6·磺醯基-2,3_二氯苯基]_2羥 基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺（方法71)(220毫克，0.45毫莫耳） 與鐵粉（272毫克）、EtOH (0.3毫升）、水（0.11毫升）及1滴濃 HC1在75°C攪拌加熱1小時。反應混合物冷卻至室溫及混合 物以飽和Na2C03溶液鹼化。添加EtOAc及經矽藻土過濾混 合物及以EtOAc/水充分洗滌。有機層以食鹽水洗滌，倒至 Chem Elut管柱及以EtOAc溶離。以Mega Bond Elut管柱及 以10_80% EtOAc/己烷梯度溶離而純化，獲得白色泡沫之 標題化合物（115亳克）。NMR: 1.6 (s，3H)，6.4 9s，2H)，7.0 (d，1H)，7.9 (t，2H)，8.0 (s，1H)，8.3 (q，2H)，9.9 (s，1H); m/z: 456 〇 實例63 (R)-N-(2-氣-3-硝基-4·丨4-N,N_二甲基胺甲醯基苯基磺醯某1 苯基V2-羥基-2-甲基-3,3,3·三氟丙醯胺 草醯氯（〇·〇7毫升）及DMF (2滴）添加至（R)-N-(2-氯_3_硝基_ 4·[4-羧基苯基磺醯基]苯基）-2_羥基·2_甲基_3,3,3_三氟丙醯 胺（方法62)(260毫克）之DCM(15毫升）溶液中。混合物在周 圍溫度攪拌16小時。蒸除揮發物及殘留物溶於DCM (15毫 升）。添加二甲胺之EtOH (5.6M，0.6毫升）及溶液在周圍溫 度攪摔16小時。蒸除揮發物及殘留物分配於EtOAc (100亳 升）及水（50毫升）之間。有機相以食鹽水（50毫升）洗滌及脱 -76 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---^--------裝-----r---訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 禮丨 577867 A7 ___________ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（74 ) 水。蒸除揮發物獲得固體之標題化合物（324毫克）。nmr:1.58 (s，3H)，2·83 (s，3H)，2.97 (s，3H)，7.66 (d，2H)，7.93 (d， 2H)，8.08 (brs，1H)，8.35 (d，1H)，8·42 (d，1H); m/z 522。 實例64氯-3_(4-乙1基六氫吡畊-^基^-(乙基磺醯基）苯 基]羥基-2_甲基_3,3,3_三氟丙醯胺 (R)-N_[2-氯-3-氟_4·(乙基磺醯基）苯基卜2·羥基_2_甲基_ 3,3,3·三氟丙醯胺（實例丨5，2.0克）再氬氣中添加至1-乙醯 基六氫吡畊（2.0克，3當量）之無水NMP (3毫升）溶液中及混 合物在147 C加熱攪:拌24小時。反應混合液冷卻及分配於 飽和氯化銨水溶液（80毫升）及乙醚（4 X 200毫升）之間。合 併之乙醚萃取液以食鹽水（200毫升）洗滌、脱水及濃縮獲 得膠體。殘留物於Mega Bond Elut管柱（50克）上以〇-4〇/〇 MeOH/DCM溶離而層析純化，獲得白色泡沫之標題化合物 (0.895 克）。NMR: 1.14 (t，3H)，1.61 (s，3H)，2.05 (s5 3H) 2.75-2.82 (m，lH)，2.94(bnn，2H)，3.25-3.44 (m，3H)，3.49-3.56 (q，2H)，3.85 (d，1H)，4.39 (d，1H)，7.94 (d，1H)，8.07 (brs，1H)，8.26 (d，1H)，9.94 (brs，1H); m/z: 484 〇 實例65-76 依實例64之程序及使用適宜起始物獲得下列化合物。 -77 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l· —訂---------^9— 577867 A7 B7 五、發明說明（75 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 化合物 NMR m/z 65 1 (R)-N-[2-氯-3-硫嗎啉基 -4-(乙基續酿基)苯基]· 2·羥基-2-甲基-3,3,3_三 氟丙醯胺 1.15 (t，3H)，1.61 (s，3H)， 2.50-3.56 (m, 2H)? 2.89-2.97 (m，2H)，3.14-3.20 (m，2H)， 3.47-3.54 (m，2H)，3.62-3.71 (m，2H)，7.91 (d，1H)，8.01 (brs，1H)，8.25 (d，1H)，9.90 (brs，1H) 459 66 2 3 (R)-N-[2·氯·3-(2·羥基 乙胺基)-4-(乙基磺醯基) 苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3_三氟丙醯胺 1.10 (t，3H)，1.61 (s，3H)， 3.3-3.44 (m，4H)，3.56-3.61 (m，2H)，4.96 (t，1H)，5.97 (t， 1H)，7.68 (d，1H)，7.84 (d， 1H)，8.06 (brs，1H)，9.92 (brs，1H) 417 67 4,5 (R)-N-[2-氯-3-苯甲胺基 -4_(乙基續酿基)苯基]_ 2·羥基_2_甲基·3,3,3·三 氟丙醯胺 (CDC13) 1.07 (t，3H)，1_78 (s? 3H), 2.64-2..71 (q? 2H)? 3.72 (s，1H)，4.58 (d，2H)， 6.02 (t，1H)，7.30-7.34 (m， 5H)，7.73 (d，1H)，8.14 (d， 1H)，9.35 (s，1H) 463 68 6,7 (R)-N-[2-氯-3-(胺甲醯 基甲胺基)-4-(乙基磺醯 基)苯基]-2_經基-2-甲基 -3,3,3-三氟丙醯胺 1.08 (t，3H)，1.62 (s，3H)， 3.36-3.41 (q，2H)，4.08 (d， 2H)，6.43 (t，1H)，7.23 (brs， 1H)，7.60 (brs，1H)，7.66 (d， 1H)，7.82 (d，1H)，8.06 (brs， 1H)，9.88 (brs，1H) 430 -78 - ---；--T------裝-----r---訂---------^91 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577867 A7 B7 五、發明說明（76 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 698, 9 (R)-N-[2-氣 _3-(1·(4-乙 驢基)六氫1^比p井基)_4·(甲 基磺醯基)苯基>2-羥基-2_甲基-3,3,3_三氟丙醯 胺 1.61 (s，3Η)，2_05 (s，3Η)， 2.79-2.87 (m，1Η)，2.98 (brm，2H)，3.40 (s，3H)， 3.30-3.54 (m，3H)，3.85(d， 1H)，4·39 (d 1H)，7·96 (d， 1H)，8.09 (brs，1H)，8.22 (d，1H)，9.94 (brs，1H) 470 70 3,8 (R)[2-氣-3 ·嗎p林基- 4·(甲基續酿基)苯基]冬 羥基-2_甲基_3,3,3·三氟 丙醯胺 1.61 (s，3H)，2.80-2.84 (m， 2H)，3.41 (s，3H)，3.64-3.68 (m9 4H)9 3.81-3.83 (m? 2H), 7.94 (d，1H)，8.05 (brs，1H)， 8.21 (d，1H)，9.96 (brs，1H) 429 8,10， 11 (R)-N-[2·氯-3-(2-甲氧 基乙胺基)_4·(甲基磺醯 基)苯基]_2·羥基_2_甲基 -3,3,3·三氟丙醯胺 1.61 (s，3H)，3.28 (s，3H)， 3.38 (s，3H)，3.51-3.57 (m， 4H)，5.88 (t，1H)，7_73 (d， 1H)，7.83 (d，1H)，8.05 (brs， 1H)，9.90 (brs，1H) 417 72 8,12 (R)-N-[2-氯-3-(硫嗎啉 基)_4_甲基磺醯基苯基]· 2_羥基-2_甲基_3,3,3_三 氟丙醯胺 1.61 (s，3H)，2.50-3.56 (m， 2H)，2.92-3.00 (m，2H)， 3.16-3.23 (m，2H)，3.37 (s， 3H)，3.60-3.72 (m，2H)，7.93 (d，1H)，8.07 (brs，1H)，8.21 (d，1H)，9.94 (brs，1H) 445 73 12’13 (R)-N-[2-氣_3_硫嗎啉基 -4-(異丙基續醯基)苯 基]_2·經基·2_甲基_ 3,3,3-三氟丙醯胺 1.17-1.22 (m，6H)，1.61 (s， 3H)，2.50-2.56 (m，2H)， 2.85-2.94 (m，2H)，3.13-3.19 (m，2H)，3.61-3.71 (m，2H)， 3.80 -3.90 (m? 1H), 7.90 (d? 1H)，8.09 (brs，1H)，8.26 (d， 1H)，9.93 (brs，1H) 473 -79 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---.--------^^^装-----r---訂---------^9— (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 577867 A7 -— ____B7 五、發明說明（77 ) 74 13,14 (R)_N_[2_ 氯·3_(4_ 乙酿 基穴氮卩比呼-1·基)·4·(異 丙基磺醯基)苯基]-2-羥 基-2-甲基_3,3,3·三氟丙 醯胺 U7-1.24(m，6H)，1.61(s， 3H)，2.05 (s，3H)，2.71-2.78 (m，1H)，2.94 (brm，2H)， 3.22-3.30 (m，1H)，3.40-3.53 (m，2H)，3.82-3.93 (m，2H)， 4.39 (d，1H)，7.93 (d，1H)， 8.11 (brs，lH)，8.27 (d，lH)， 9.90 (brs，1H) 498 75 3，13 (R)-N_[2-氯 _3·嗎琳基 _ 4-(異丙基磺醯基)苯基]-2_羥基-2-甲基-3,3,3_三 氟丙醯胺 1.16-1.22 (m，6H)，1.61 (s， 3H), 2.74-2.79 (m，2H)， 3.54-3.67 (m，4H)，3.80-3.83 (m，2H)，3.90-3.97 (m，1H)， 7.91 (d，1H)，8.09 (brs，1H)， 8.25 (d，1H)，9.95 (brs，1H) 457 7610，11， 13 (R)-N-[2-氣-3-(2-甲氧 基乙胺基)-4·(異丙基磺 酿基)琴基]•之-^呈基-之-甲 基-3,3,3·三氟丙醯胺 1.15'123(m，6H)，1.61(s， 3H)，3.33 (s，3H)，3.53-3.58 (m，4H)，4.06-4.12 (m，1H)， 5_98 (t，1H)，7.66 (d，1H)， 7.87 (d，1H)，8.09 (brs，1H)， 9.89 (brs，1H) 445 1殘留物使用0-50% EtOAc/異己烷作爲溶離液層析。 2使用乙醇胺（1.5當量）在120°C 3小時。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----l·---訂---- 着_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3殘留物在8克矽膠Biotage匣上以1··1 EtOAc/異己烷溶離而 純化。 4使用苯甲胺（1.5當量）在110°C 3小時。 5殘留物使用0-40% EtOAc/異己烷作爲溶離液而純化。 6使用甘油醯胺鹽酸鹽（3當量）及三乙胺（3當量）在120°C 24 小時。 -80 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' 577867 A7 B7 五、發明說明（78 ) 7殘留物在8克秒膠Biotage匣上以EtOAc溶離而純化。 8起始物：實例14。 9層析後殘留物自熱EtOAc過濾。 1G使用甲氧乙胺（1.5當量）在120°C 3小時。 11殘留物在8克碎膠Biotage匣上以40% EtOAc/異己貌溶離而 純化。 12殘留物使用0-50% EtOAc/異己烷作爲溶離液層析。 13起始物：實例80。 14層析後殘留物自MeOH再結晶。 實例77 (R)-N·丨2-氣_3·苯氧基_4·(乙基磺醯基）苯基]-2-羥基-2--3,3,3-三氟丙醯胺 (R)-N_[ 2-氯-3_氟_4-(乙基續酿基）苯基]-2-¾基-2-甲基_ 3,3,3_三氟丙醯胺（實例15 ; 0.308克）添加至苯酚（0.150克） 及無水碳酸鉀（0.220克）之無水DMF (2毫升）攪捽懸浮液 中。反應混合物在氬氣中加熱至150°C 17小時及冷卻至周 圍溫度。添加EtOAc (50毫升）及有機相以食鹽水（4 X 50毫 升）洗滌、分離、脱水及蒸除揮發物。殘留物於8克矽膠 Biotage匣上以40% EtOAc/異己烷溶離而純化，獲得淡黄色 泡沫之標題化合物（0.073 克）。NMR (CDC13): 1.18 (t，3H)， 1.69 (s，3H)，3.23-3.30 (q，2H)，3.48 (s，1H)，6.78 (d，2H)， 7.02 (t，1H)，7.24 (t，2H)，7.97 (d，1H)，8·50 (d，1H)，9.24 (brs，1H); m/z: 450 0 81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----l·! 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（79 ) 實例78 (RVN-[2_氯-3-甲氧基-4_(乙基磺醯基）苯基卜2-羥基_2-甲A -3,3,3-三氣丙酿胺 依據方法11所述程序自2-氯-3-甲氧基-4-乙基磺醯基苯胺 (方法10)製得白色固體，產率19%。NMR (CDC13): 1.15 (t， 3H)，1.71 (s，3H)，3.27-3.34 (q，2H)，3.57 (s，1H)，3.98 (容， 3H)，7·81 (d，1H)，8.36 (d，1H)，9.24 (s，1H); m/z: 388。 實例79 (R)_N-丨2-氯-3·甲基硫基-4·(異丙基確醯H芄篡1_2_逾基 甲基-3,3,3_三氟丙醯胺 甲烷硫酸鈉（0.309克）添加至（2R)_N-[2-氯-3-獻-4·(異两基 續酿基）苯基]-2-經基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺（實例8〇 ; 0.862克）之1-甲基-2-吡咯啶酮（3毫升）攪拌溶液中。反應混 合物加熱至128 °C攪拌20小時。反應混合物冷卻，添加 EtOAc (100毫升）及混合物以水（2 X 50毫升）、食鹽水（50毫 升）洗滌及脱水。蒸發移除揮發物留下油。其溶於乙醚 (100毫升）及以食鹽水（50毫升）洗滌。蒸除揮發物留下泡 沫，其自EtOAc/己烷再結晶，獲得固體之標題化合物 (0.495 克）。NMRr 1.20 (m，6H)，1.60 (s，3H)，2.46 (s，3H)， 4·14 (m，1H)，8.00 (d，1Η)，8.39 (d，1H); m/z 418。 實例80 (R)-N-丨2-氣-3·氟-4·(異丙基磺醯基）苯基1 _2_蕤基_2_甲基一 3,3,3·三氟丙醯胺 於（2R)-N-[ 2-氯-3·氟-4-(異丙基續醯基）苯基卜2-裡基-2- 82 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之江意事項再填寫本頁) I 訂 577867 A7 -------- 五、發明說明（80 甲基-3,3,3-三氟丙醯胺（方法8〇 ;丨21克）之冰醋酸（2〇毫升） 溶液中添加過氧化氫（1〇〇容積，20毫升）及混合物在l〇〇°C 擾拌4.5小時。使冷卻至周圍溫度及蒸除揮發物。殘留物 溶於EtOAc (100毫升）、以水（5〇毫升）、食鹽水（5〇毫升）洗 滌，脱水及蒸除揮發物獲得固體之標題化合物（1 196克）。 NMR: 1.20 (d，6H)，1.60 (s，3H)，3.50 (m，1H)，7.83 (t，1H)， 8.10 (s，1H)，8.19 (d，1H)，9.99 (s，1H); m/z 390。 實例81 氯-3·甲基硫基-4-丨4_(N,N_二甲基胺甲醯基）笨基 磺醯基1苯基} -2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 於（R)_N-{2-氣-3_氟-4-[4_(N，N_二甲基胺甲醯基）苯基磺 醯基]苯基} -2-幾基-2_甲基·3,3,3-三氟丙酿胺（實例18 ; 300 毫克，0.6毫莫耳）、甲烷硫酸鈉（135毫克）之DMA (5亳升） 混合物在100°C攪掉隔夜。混合物冷卻至室溫及分配於 EtOAc/水之間。有機層以水洗滌及藉倒入chem Elut管柱而 脱水及以EtOAc溶離。靜置後，形成11〇毫克無水似針狀結 晶之標題化合物，過滤及以己燒洗滌。NMR: 1.6 (s，3H)， 1.9 (s，3H)，2.8 (s，3H)，3.0 (s，3H)，7.6 (d，2H)，7.9 (d，2H)， 8.3 (d，1H)，8.5 (d，1H); m/z 523。 實例82 (R)_N-{ 2-氯-3 -甲基硬l基·4_[ 4-(N_甲基乙某胺甲醯基）笨 基績醯基1苯基丨_2-裡基-2 -甲基-3,3,3-三氣丙醯胺 於（R)-N-{ 2·氯-3-氟-4_[4·(Ν-甲基乙基胺甲醯基）苯基 績醯基]苯基} ·2·經基-2-曱基-3,3,3·三氟丙醯胺（實例83 ; -83 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再· 填w !裝 本-頁 I I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（81 ) 290毫克，〇·57毫莫耳）與甲烷硫酸鈉（1.5毫莫耳）依據實例 81之程序反應。殘留物於Mega Bond Elut管柱上以1〇_1〇〇〇/。 EtOAc/己烷溶離而層析純化獲得白色固體之標題化合物 (220毫克）。NMR: 1.1 (m，3H)，1.6 (s，3H)，1.9 (s，3H)，2.9 (d，3H)，3.1 (d，1H)，3·5 (d，1H)，7·6 (d，2H)，7·9 (d，2H)，8.1 (s，1Η)，8·4 (d，1Η)，8.5 (d，1Η)，9·9 (s，1H); m/z 537 〇 實例83 (R)_N_{2-氯-3-氟-4-[4-(Ν·甲基_N-乙基胺甲醯基）苯基磺醯 基1笨基卜2-羥基-2甲基·3,3,3·三氟丙醯胺 於（R)-N-{2·氯_3·氟-4_[4-(Ν_甲基_Ν·乙基胺甲醯基）苯基 磺醯基]苯基羥基_2·甲基-3,3,3_三氟丙醯胺（方法85 ; 370毫克，0.77毫莫耳）、冰醋酸（5毫升）及過氧化氫（1.8毫 升）之混合物在95 C擾掉3小時及冷卻至室溫。溶液以 EtOAc萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及食鹽水 洗滌及倒入Chem Elut管柱及以EtOAc溶離獲得白色固體之 標題化合物（400 毫克）。NMR: 1.2 (m，3H)，1.6 (s，3H)，2.8 (d，3H)，3·1 (d，1H)，3.5 (d，1H)，7·6 (d，2H)，8.0 (d，2H)，8·1 (t，1H)，8·2 (d，1H); m/z 509 〇 實例84 (R)-N_{ 2-氣-3-氟·4_[4-(Ν_乙基胺甲醯基）苯基磺醯基1苯 基} _2_羥基_2_甲基_3,3,3·三氟丙醯胺 於（R)-N_{2-氯-3i_4-[4-(N·乙基胺甲醯基）苯基磺醯基] 苯基} -2-羥基-2-甲基_3,3,3·三氟丙醯胺（方法86 ; 90毫 克）、冰醋酸（1·3毫升）及過氧化氫溶液（〇 45毫升）之混合物 -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱) " " ----------•褒----l·---訂---------^9. (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 577867 A7 五、發明說明（82 在95°C攪拌3小時。混合物冷卻至室溫及以EtOAc萃取。有 機層以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。分離有機層及以水洗滌及 倒入Chem Elut管柱及以EtOAc溶離。所得溶液蒸發至乾及 殘留物於Bond Elut管柱上以20_70%EtOAc/己烷溶離而層析 純化，獲得白色固體之標題化合物（80毫克）。NMr: L1 (t， 3H)，1.6 (s，3H)，1.6 (s，3H)，3.2 (m，2H)，8·1 (m，6H)，8.7 (s， 1H)，9·9 (s，1H); m/z 495。 起始物之製傜 上述實例之起始物爲市售或易藉已知標準方法製備。例 如以下列反應説明但未限制上述反應所用有些起始物之製 備。 方法1 (R)-N_(2,3·一氣-4-乙基硫基笨基} _2_經基_2·甲基-3 3 3-二 氟丙醯胺 草醯氯（0·75毫升）添加至（R)-(+)_2·羥基-2-甲基-3,3,3-三 氟丙酸（方法25)(1.37克）之含DMF (1滴）之DCM (10毫升）攪 拌懸浮液中。混合物在周圍溫度攪拌18小時及接著添加至 4_乙基硫基_2,3_二氣苯胺（方法7)(1·92克）與2,6_二苯基吡啶 (2.0克）之DCM (50毫升）溶液中。混合物在室溫攪拌3小 時，蒸除揮發物及殘留物以0-20% EtOAc/異己烷溶離而層 析純化，獲得固體之標題化合物（2.12克）。NMR (CDC13) 1.35 (t，3H)，1·76 (s，3H)，2.97 (q，2H)，3·61 (s，1H)，7.22 (d， 1Η)，8.27 (d，1H)，8.91 (s，1H); m/z: 360。 -85 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----r---訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 五 發明說明（83 ) 方法2. 依方法1之程序但使用2,6-二-第三丁基吡啶替代2,6-二苯 基吡啶及使用適宜起始物，獲得下列化合物。 方法 化合物 (R)-N-(2-氯 _3 _ 氟-4- {4-氟 苯基硫基}苯基)-2-¾基-2-甲基·3,3,3-三氟丙醯胺 (R)-N- [3 -硝基-2-氯苯 基]-2-無基-2·甲基-3,3,3_ 三氟丙醯胺 (CDC13) 1.77 (s，3H)， 3·58 (s，1H)，7·44 (t，1H)， 7.63 (d，1Η)，8.66 (d， 1H)，9.27 (s，1H) m/z 410 311
SM 方法 19 方法 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 4 (R)-N-(4-硤 _2,3-二氯苯 基}-2-經基-2-甲基_3,3,3_ 三氟丙醯胺 1.6(s，3H)，7.7(d，lH)， 7.8 (s，1Η)，8.0 (d，1H)， 9.8 (s，1H) 426 方法 49 (R)-N-[2·氣 _3-說 _4·{4-(N，N-二甲基胺甲醯基) 苯基硫基}苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3·三氟丙醯胺 1.55 (s，3Η)，2.85 (s，3Η)， 2.95 (s，3Η)，7.25 (d， 2H); 7.35 (d，2H)，7.55 (dd，1H)，7.90 (d，2H)， 9·85 (s，1H) 463 方法 21 l·---訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 方法6 2,3-二氣-4_乙基硫基苯甲酸 次氯酸鈉（120毫升之提供4%氣之溶液）冷卻溶液添加至 含4-乙基硫基-2,3-二氣苯乙酮（1〇·〇克，歐洲專利EP 0 195 247所述般製備）之二崎燒（80毫升）溶液中。反應混合物在 周圍溫度攪拌15分鐘及於30分鐘内緩慢加熱至80°C及在該 溫度繼續加熱1小時。反應混合物冷卻至室溫及添加鹽酸 水溶液（100毫升2M溶液）及收集所得固體及脱水。固體溶 86 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 ______ B7 五、發明說明（84 ) 於DCM(200毫升）及MeOH(20毫升）中，以氫氧化鈉（1〇〇/0 w/v，300毫升）洗滌及分離水相及以鹽酸水溶液（2M，300 毫升）酸化。收集沉澱及乾燥獲得固體標題化合物（5.4 克）。NMR: 1.28 (t，3H)，3.05 (q，2H)，7.36 (d，1H)，7.68 (d， 1H); m/z: 249。 方法7 2,3-二氯-4_乙基硫基苯胺 2,3-二氯-4-乙基硫基苯甲酸（方法6)(2.71克）之第三丁醇 (70毫升）及三乙胺（1.6毫升）之攪拌懸浮液加熱至60。(：。滴 加二苯基磷醯疊氮（2.5毫升）及混合物加熱至90°C 4小時。 反應混合物冷卻至室溫及減壓蒸除溶劑。添加EtOAc (150 毫升）及有機相以飽和碳酸氳納水溶液（2 X 1 〇〇毫升）洗滌接 著脱水。蒸除揮發物獲得2,3-二氯-4_乙基硫基苯胺及第三 丁基乙烷之1:1混合物（2.51克）。於此物質中滴加TFA(6毫 升）及混合物在周圍溫度撗:拌30分鐘。添加氫氧化鈉（20% w/v)以調整pH至10-11及混合物以EtOAc (4 X 250毫升）萃 取。萃取液脱水，蒸除揮發物及殘留物以1〇_5〇% EtOAc/ 異己坑溶離而層析純化，獲得油狀標題化合物（1 9克）。 NMR (CDC13): 1.26 (t，3H)，2.85 (q，2H)，4.2 (s，2H)，6.65 (d， 1H)，7.21 (d，1H); m/z: 220。 方法8-10 依方法7之程序及使用適宜起始物，獲得下列化合物。 -87 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 7---------裝-----^----訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 577867 A7 B7 五、發明說明（85 ) 一方法 化合物 NMR m/z SM 8 2_氯-3-硝基苯胺 (CDC13) 4.41 (brs，2Η)， 6.92-6.97 (m，1H)， 7.15-7.19 (m? 2H) 171 2-氣-3 -硝基苯甲 酸 9 2_氯·4_乙基績酿 基-3-經基苯胺 1.06 (t，3H)，3.24 (q， 2H)，6.24 (s，2H)，6.39 (d，1H)，7.29 (d，1H)， 10.1 (s，1H) 234 2-氯_4-乙基續醯 基-3-羥基苯甲酸 (EP 0 195 247) 10 2-氯-3-甲氧基-4- 乙基磺醯基苯胺 l_02(t，3H)，3· 19-3.29 (q，2H)，3.87(s，3H)， 6.44 (brs，2H)，6.66 (d， 1H)，7.38 (d，1H) 248 2-氣·3_甲氧基·4· 乙基磺醯基苯甲 酸(ΕΡ 0 195 247) ---：--.------裝---- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 方法11 (R)-N-(3_乙醯胺基-2-氣-4-{ 4-氟苯基硫基}苯基）-2-巍基-2· 甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (S)_3,3,3-三氟·2_(三甲基矽氧基）_2_甲基丙醯氯（如J. Med. Chem.，1999, 42, 2741-2746所述般由（R)-3,3,3_三氟 _2羥基 2-甲基苯甲酸（方法25)製備）之DCM(10毫升）溶液滴加至3-乙醯胺基-2-氯-4-(4-氟苯基硫基）苯胺（方法18)(1.315克）之 DCM (20毫升）及三乙胺（1.72毫升）之攪拌及冰冷卻懸浮液 中。混合物溫至周圍溫度隔夜。再添加三乙胺（0.8毫升）接 著添加（S)·3,3,3·三氟_2_(三甲基矽氧基）·2·甲基丙醯氯（0.6 克）之DCM (5毫升）。6小時後，混合物蒸發濃縮。添加 MeOH (50毫升）及2M HC1水溶液（5毫升），混合物攪拌隔 夜，及接著以水（2〇毫升）稀釋。蒸除MeOH及添加2MHC1 水溶液（30毫升）。混合物以乙醚（2x80毫升）萃取。萃取液 88 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂 # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 ____B7______ 五、發明說明（86 ) 以食鹽水洗滌接著脱水。蒸除揮發物及殘留物在Biotage匣 (40克矽膠）上以50% EtOAc/異己烷溶離而層析純化，獲得 泡沫之標題化合物（1.104 克）。NMR: 1.6 (s，3H)，2.05 (s， 3H)，7.0 (d，1H)，7.26 (t，2H)，7.38-7.48 (m，2H)，7.8-7.9 〇, 2H)，9·76 (brs，1H)，9.9 (brs，1H); m/z: 449 ο 方法12-14 依方法11之程序及使用適宜起始物，獲得下列化合物。 方法 化合物 NMR m/z SM 12 (R)-N_(4-甲基硫基-3-氟· 2·氯苯基)-2-羥基-2-甲基 -3,3,3·三氟丙醯胺 (CDC13) 1.76 (s，3Η)， 2.47 (s，3H)，3.59 (s，1H)， 7.21 (d，1H)，8.15 (dd， 1H)，8.15 (dd，1H)，8.89 (brs，1H) 330 方法 20 13 (R)-N-(4-硫代截^酸目旨基-3 _氣-2-氟苯基)-2-經基-2-甲基_3,3,3·三氟丙醯胺 1·4 (s，3H)，7.40-7.55 (m， 3H)，9.5 (s，1H) 341 方法 41 14 (R)-N-{2,3-二氟-4·[4-(Ν，Ν-二甲基胺甲醯基） 苯基硫基]苯基} -2-經基-2-甲基_3,3,3_三氟丙醯胺 1.55 (s，3H)，2.70-2.85 (m，6H)，7·20_7.35 (m， 4H)，7.50 (td，1H)，7.75 (d，1H)，9.90 (s，1H) 447 方法 38 方法15 3-乙醯胺基·2-氯-4-(4-氟苯基硫基）硝基苯 4-氟苯硫醇（0.128毫升）滴加至氫化鈉（0.049克之60%礦油 分散液）之THF (3毫升）攪拌懸浮液中。混合物撗;拌30分鐘 接著滴加至3-乙醯胺基-2·胺基_4_氟硝基苯（0.233克）之THF (2¾升）擾摔及冷卻（-65C)溶液中。混合物在-65°C揽拌3小 -89 - @張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' '~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·----r I--訂---- # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 五、發明說明（87 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 時接著溫至周圍溫度。添加飽和氣化銨水溶液（5毫升）接 著添加水（5毫升）及混合物以乙醚（2 X 25毫升）萃取。合併 萃取液，以水（25毫升）及食鹽水（25毫升）洗滌接著脱水。 蒸除揮發物及殘留物於矽膠Mega Bond Elut管柱上以0-40% EtO Ac/異己烷溶離而層析純化，獲得標題化合物。在 Biotage匣（40克矽膠）上以40%EtOAc/異己烷溶離而層析， 獲得固體之標題化合物（0.193克）。NMR: 2.14 (s，3H)，6.76 (d，1H)，7.4 (t，2H)，7.6 (m，2H)，7.88 (d，1H)，10.1 (brs，1H); m/z: 339 〇 方法16-17 依方法15之程序及使用2-胺基-3,4-二氟硝基苯及適宜起 始物，獲得下列化合物。 方法 化合物 NMR mJz 16 2-胺基-3 ·氣-4-(4-氣苯基硫 基)硝基苯 5.98 (dd，1H)，7_32-7·47 (m，4Η)，7·6-7.68 (m，2Η)， 7.76 (d，1Η) 282 (Μ") 17 2·敦_3_(4_叛基苯基硫基)_6_ 硝基苯胺 6.00 (dd，1H)，7.35 (s， 2H); 7.45 (d，2H)，7.75 (d， 1H)，7.95 (d，2H) 307 方法18 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3_乙醯胺基-2-氣·4-(4·氟苯基硫基）苯胺 3-乙醯胺基-2-氣_4-(4_氟苯基硫基）硝基苯（方法15)(0.1 克）、氯化亞鐵六水合物（0.238克）及鋅粉（0.192克）於DMF (1毫升）及水（1毫升）之混合物攪拌及加熱（油浴100°C)1小時 及冷卻。添加水（15毫升）及混合物以飽和碳酸鈉溶液（3毫 -90 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 ______B7_ 五、發明說明（88 ) 升）_整至pH 11接著以DCM (3 X 15毫升）萃取。萃取液以 食鹽水洗務及脫水。蒸除揮發物及殘留物在南具空（2 mm Hg)下放置隔夜獲得固體化合物（0.087克）。NMR: 1.95 (s， 3H)，5.72 (brs，2H)，6.73 (d，1H)，7.05-7.20 (m，5H)，9.54 (brs，1H); m/z: 309 0 方法19-21 依方法18之程序及使用適宜起始物，獲得下列化合物。 方法 匕合物 NMR m/z SM 19 2-氯-3 -說-4-(4-氣苯基硫 基)苯胺 6.15 (brs，2Η)，6.67 (d， 1H)，7.15 (d，4H)，7.22 (t， 1H) 270 方法 22 20 3_氟·4·甲基硫基-2-氣苯 胺 (CDC13) 2.37 (s，3H)， 4.19(brs，2H)，6.49(d， 1H)，7·09·7·14 (m，1H) 191 ⑽ 方法 23 21 2-氯-3_ 氟-4_(4_Ν，Ν_ 二甲 基胺基甲酿基苯基硫基） 苯胺 2.95 (d? 6H), 6.20 (s? 2H)? 6.70 (d? 1H)? 7.05 (d，2H); 7.25 (d，1H)， 7.30 (d，2H) 323 方法 75 方法22 2_氟_3-氟-4-(4-氟苯基硫基）苯胺 2-胺基-3 -氟-4-(4-氟苯基硫基）硝基苯（方法16)(0.846克） 於5分鐘内逐次添加至第三丁腈（0·59毫升）及氣化銅（〇 484 克）之乙腈（12毫升）之攪拌及加熱（65。(：油浴）混合物中。繼 績加熱1小時及混合物冷卻及過滤。添加乙酸（6〇毫升）及 混合物以20%鹽酸溶液（2 X 60毫升）洗滌及脱水。蒸除揮發 物及殘留物在Biotage匣（40克矽膠）上以5% EtOAc/異己烷 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21G X 297公髮) ---ΊΚ.------•裝----l·---訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 577867 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7__ 五、發明說明（89 ) 溶離而層析純化獲得固體之標題化合物（0.574克）。NMR: 6.96 (t，1H)，7.41 (t，2H)，7.7 (m，2H)，7.91 (d，1H); MS (EI): 302 (M+H)+ 〇 方法23-24 依方法22之程序及使用適宜起始物，獲得下列化合物。 方法 化合物 NMR m/z SM 23 3·氟-4·甲基硫基-2-氣石肖 基苯 (CDC13) Z55 (s，3H)， 7.14-7.19 (m，1H)，7.78 (d，1H) 221 方法 26 24 2-氯-3 -氟-4-(4-複基苯基 硫基)硝基苯 7·35 (dd，1H); 7.55 (d， 2H)9 7.90-8.00 (m, 3H) 327 方法 17 方法25 (R)-(+)-2-羥基-2甲基-3,3,3·三氟丙酸 依據歐洲專利ΕΡ 524781所述方法（敘述製備（S)-(-)-酸）解 析標題化合物，但使用（1S，2R)-原麻黃鹼替代（1R，2S)-原麻 黃鹼或（S)·㈠-1_苯乙基胺。酸在基乙胺存在下 之NMR分析獲得>98%之對映異構物純度。NMR (CDC13) :對（R)-對映異構物爲1.27 (s，3H)及對（S)-對映異構物爲 1.21 (s，3H) 〇 方法26 2 -氣-3-甲基硫基_6-硝基苯胺 在氬氣中於2,3_二氟-6-硝基苯胺（13.3克）之DMF (250毫 升）攪拌溶液中添加甲烷硫酸鈉（5.7克）。反應混合物在周 圍溫度攪拌5小時。添加Et〇Ac (500毫升）及混合物以食鹽 水（6 X 500亳升）洗滌及脱水。蒸除揮發物獲得黃色固體之 __ - 92 - ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） —" ----Ί ------— 裝-----r---訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 _____ B7 五、發明說明（90 ) 標題化合物（14.9克）。NMR (CDC13): 2.51 (s，3H)，6.09 (brs， 2H)，6.48-6.54 (m，1H)，7.92 (d，1H); m/z (El): 202 (M+)。 方法27 丨4-乙基硫基-3-氟_2_氣笨基1-2-羥基-2-甲某-3.3.3-三 氟丙醯胺 (R)-N-[4-甲基亞磺醯基-3-氟-2-氯苯基]·2·羥基-2-甲基· 3,3,3·三氟丙醯胺（實例2)(5·41克）之三氟乙酸酐（65毫升）懸 浮液回流加熱30分鐘。反應混合物經蒸發及殘留物溶於 MeOH (32毫升）及三乙胺（32毫升）中及添加乙基碘（2.2毫 升）。反應混合物回流加熱3小時，冷卻至室溫及蒸除揮發 物。殘留物分配於EtOAc (150毫升）及食鹽水（1〇〇毫升）之 間；分離有機相、脱水及蒸除揮發物。殘留物以快速管柱 層析法以10-20% EtOAc/異己烷溶離而純化獲得黃色固體 之標題化合物（2.16克）。NMR (CDC13) 1·27 (S，3H)，1.76 (s， 3Η)，2.88-2.95 (q，2Η)，3.55 (s，1Η)，7.32 (t，1Η)，8.15 (d， 1H)，8.92 (S，1H); m/z: 344。 方法28 毯基·3_碘-2-氣苯某卜2_羥基-2-甲基_3,3,3-三 氟丙醯胺 元（R)_N-[4j硫基_3_破_2_氣苯基]_2_幾基_2_甲基·3,3,3· 三氣丙釀胺（方法29)(5.85克）之無水THF (40毫升）攪拌溶液 中’在氬氣中添加甲醇鈉（〇 44克）接著添加乙基破（〇 65亳 升）及混合物回流加熱i小時及冷卻至室溫。添加Et〇Ac (2〇〇毫升），有機相以食鹽水（1〇〇毫升）洗滌及脱水。蒸除 ---7---------裝-----^----訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -93 -
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 _ B7 五、發明說明（91 ) 揮發物及殘留物以快速管柱層析法以5-30% EtOAc/異己烷 溶離而純化，獲得淡黃色固體之標題化合物（2.08克）。 NMR (CDC13) 1.36 (t? 3H)? 1.75 (s? 3H), 2.92-2.99 (q? 2H)? 7·15 (d，1H)，8.34 (d，1H)，8.89 (s，lH); m/z: 452。 氫硫基·3-碘-2-氯苯基1-2-蕤基-2-甲基-3,3,3-三氟 於三苯膦（6.41克）之DCM (35毫升）及DMF (0.30毫升）之冷 卻至0°C之攪拌溶液中添加（R)-N_[4_氣磺醯基_3_碘-2-氯苯 基]-2_羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺（方法30)之DCM(40毫 升）溶液。反應混合物在周圍溫度攪拌45分鐘，添加HC1 (50晕升’ 2M)及繼續攪摔3 0分鐘。水相經脱水及蒸除溶 劑。添加乙醚（70毫升）及過濾懸浮液。濾液蒸發獲得棕色 泡沫之標題化合物。M/z: 424。 方法30 (R)_N·丨4_氣崎酿基_3_破_2_氣苯基1_2_經基·2_甲基_3,3,3 -三 氟丙酿胺 (R)-N-[ 3_破_2_氣苯基]-2-經基_2·甲基·3,3,3·三氟丙酿胺 (方法3 1)(4.92克）在〇°C逐部分添加至氣磺酸（18亳升）。反 應混合物加熱至80°C 4小時，冷卻至周園溫度及倒入冰水 (200克）上。混合物萃取至DCM (2 X 250毫升），有機相以 食鹽水（300毫升）洗滌及脱水。蒸除揮發物獲得棕色膠之 標題化合物（4.8克）。NMR (CDC13) 1.78 (s，3H)，3.59 (s，1H) 8.23 (d，1H)，8.74 (d，1H)，9.53 (s，1H); m/z: 490 〇 -94 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----^------裝-----r---訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 _____ B7 五、發明說明（92 ) 方法3 1 (R)-N_丨3-碘·2-氣苯基卜2-羥基-2-甲某-3,3,3-三氟丙醯胺 於（R)-N-[3-胺基-2·氯苯基]_2_羥基-2_甲基-3,3,3-三氟丙 醯胺（方法32)(12.5克）之濃硫酸（25毫升）及水（70毫升）冷卻 溶液中滴加亞硝酸鈉（3· 15克）之水（70毫升）溶液。反應混 合物攪拌10分鐘及在周圍溫度攪拌1小時。小心添加碘化 鉀（22.2克）之水（70毫升）溶液及混合物加熱至100°C 2.5小 時。反應混合物冷卻至周園溫度，添加EtOAc (500毫升）及 有機相以食鹽水（300毫升）洗滌及脱水。蒸除揮發物及殘 留物以快速層醯法使用5·20% EtOAc/異己烷溶離而純化獲 得乳狀固體之標題化合物（13.5克）。NMR (CDC13) 1.76 (s， 3H)，3.63 (s，1H)，7.05 (t，1H)，7·68 (d，1H)，8.36 (d，1H)， 8.97 (brs，1H); m/z: 392 〇 方法32 (R)-N·丨3-胺基-2-氣苯基1-2-經基-2-甲基_3,3,3-三氟丙醯胺 於（R)-N-[ 3_硝基_2·氣苯基]_2·經基_2_甲基_3,3,3_三氟丙 醯胺（方法3)(14.3克）之EtOAc (250毫升）授拌溶液中，在氫 氣壓下添加10%紅/碳（1.6克）。反應混合物在室溫攪拌隔 夜；混合物經碎藻土塾過濾、及蒸除揮發物，獲得椋色固體 之標題化合物（13 克）。NMR (CDC13) 1.75 (s，3H)，4.00 (s， 1H)，4.10 (brs，2H)，6·61 (d，1H)，7.08 (t，1H)，7·72 (d，1H)， 8·77 (brs，1H); m/z: 281。 方法3 3 (R)-N-丨4_甲基硫基-2,3-二氣苯基卜2-巍基_2-甲基_3,3,3_三 -95 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） r —------•裝-----^----訂--------- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 577867 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7 _ 五、發明說明（93 ) 氟丙醯胺 (R)_N-(4_破-2,3_二氣豕基）·2·蠢基-2 -甲基-3,3,3_三氟丙酿 胺（方法4)(5.17克，12·08毫莫耳）溶於DMA(30毫升）及在氬 氣中與甲燒硫酸鈉（1.1克，1·3當量）及氣化銅（670毫克）在 155°C加熱6小時。反應混合物冷卻至室溫及藉添加EtOAc 及水而停止反應。反應混合物經秒藻土塾過濾、及以Et〇Ac/ 水充分洗滌。有機層以水接著以食鹽水洗滌，接著脱水及 蒸發至乾。殘留’物在Mega Bond Elut管柱上層析以2-30% EtOAc/己烷溶離而純化，及所得產物以1〇% Et2〇/己燒分 散，獲得乳狀固體（2.97克）。NMR: 1.6 (s，3H)，2.5 (s，3H)， 7.3 (d，1H)，7.8 (d，1H); m/z: 346。 方法34 (R)_N-[4-(2-羥基丁基硫基）_2,3_二氣苯基卜2-蕤基_2_甲某· 3,3,3-三氟丙醯胺 甲醇鈉（0.075克）添加至（R)-N-[ 2,3-二氣苯基-4-氫硫基苯 基]-2-羥基·2_甲基-3,3,3-三氟丙醯胺（方法35)(0.44克）之無 水THF (10亳升）攪拌溶液中。反應混合物在周圍溫度攪拌 5分鐘及添加1，2-環氧丁烷（〇·11毫升）。混合物加熱回流2小 時及冷卻至周圍溫度。添加EtOAc (150毫升）及以食鹽水 (100毫升）洗滌及脱水。蒸除揮發物及殘留物在20克矽膠 Mega Bond Elut管柱上層析以卜40% EtOAc/異己烷純化， 獲得橘色標題化合物（0.259克）。NMR:0·88(t，3H)，l·35 1.49 (m，1H)，1.58 (s，3H)，2.97-3.08 (m，1H)，3.53-3.62 〇, 1H)，5.00 (d，1H)，7.42 (d，1H)，7·77 (d，1H)，9.79 (brs，1H); _ - 96 - 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱 1 " 一 ---1L-------•裝----l·---訂 _| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 577867 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_____ 五、發明說明（94 ) m/z: 404 0 方法35 丨2,3-二氯-4-氪硫基苯基卜2-羥基_2-甲基-3,3,3_三氟 丙醯胺 異丙基矽烷硫醇（2.0毫升）添加至於氬氣中冷卻至〇°C之 氫化鈉（0.37克，60%礦油懸浮液）之無水THF (30毫升）攪拌 懸浮液中。在此溫度20分鐘後，反應混合物添加至（R)-N-[4-碘-2,3-二氣苯基]-2-羥基-2_甲基-3,3,3_三氟丙醯胺（方 法4)(4.0克）及肆（三苯膦）鈀（0)(0.86克）之無水甲苯（40毫升） 攪拌懸浮液中。混合物加熱至85°C5小時及添加DMF (10毫 升）獲得透明溶液。繼續加熱17小時。混合物冷卻至周圍 溫度，添加EtOAc (200毫升）及混合物以食鹽水（3x100毫升） 洗滌。蒸除揮發物及殘留物以快速層析法以1-50% EtOAc/ 異己烷溶離而層析純化，獲得橘色固體之標題化合物 (0.448 克）。NMR: 1.58 (s，3H)，7.55 (d，1H)，7.66 (d，1H)， 7.73 (s, 1H)，9·80 (s，1H); m/z: 332。 方法36 (R)_N-[2』-二氯-4-{4_(N，N-二甲基胺甲醯基）苯基硫基}笨 基1-2_羥基-2_甲基_3,3,3·三氟丙醯胺 (R)-N-[2,3·二氯·4_硫代氰酸酯基苯基]_2_羥基-2-甲基-3，3,3-三氟丙醯胺（方法39)(0.5克）之DMF溶液以硫化鈉（403 毫克）之水（2毫升）溶液處理及混合物在50°C加熱1小時。反 應混合物以N，N-二甲基胺甲醯基-4-碘苯（0.455克）之DMF (5毫升）溶液處理，接著以氧化銅（0.121克）處理。反應混 -97 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱_) " -I I J I I 11 I -----r---^ 11111111 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 577867 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明說明（95 ) 合物在氬氣中及150°C加熱4.5小時。反應混合物以水（100 毫升）終止反應及添加DCM (100毫升）及混合物經矽藻土過 濾。分離水層及以DCM (3 X 50毫升）洗滌。合併有機萃取 液及脱水。蒸除揮發物及產物使用Mega Bond Elut管柱（20 克矽膠）層析以0-5% MeOH/DCM溶離而純化，獲得白色固 體之標題化合物（0.53克）80%。NMR (s，3H)，2.95 (d，6H)， 7.30 (d，1H)，7.30-7.50 (m，4H)，7.85 (s，1H)，7.90 (d，1H)， 9.90 (s，1H); m/z: 479 0 方法37-38 依方法36之程序及使用適宜起始物製得下列化合物。 方法 化合物 NMR m/z SM 37 (R)-N-{2-氟 _3-氯-4-[4- (N，N-二甲基胺甲醯基） 苯基硫基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3_三氟丙醯胺 1.6 (s，3Η)，2.8-3.0 (brd， 6H)，7.2 (d，2H)，7.4 (dd， 2H)，7.6 (dd，1H)，7.8 (d， 1H)，7.95 (s，1H)，9.90 (s， 1H) 463 方法 13 38 2,3·二氟 _4·[4·(Ν，Ν_ 二甲 基胺甲醯基)苯基硫基]苯 基苯胺 (CDC13) 2.90-3.15 (m， 6H)? 4.05 (brs? 2H)? 6.55 (td，1H)，7.15 (d，2H)， 7.25 (d，3H) 309 (M+H)+ 方法 42 方法39 (R)-N-『2,3-二氣-4-硫代氰酸酯基苯基卜2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (R)_(+)-2-羥基-2-甲基_3,3,3_三氟丙酸（方法25)(1克）之 DCM懸浮液以無水DCM (1滴）處理。於15分鐘内滴加草醯 氯（1.15毫升）之DCM溶液。混合物在氬氣中靜置隔夜。蒸 -98 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---Γ---------裝-----^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 577867 Α7 ---------Β7 ____ 五、發明說明（96 ) 除揮發物及殘留物再溶於DCM (20毫升）中。此溶液於15分 鐘内添加用以處理2,3_二氯-4-硫代氰酸酯基苯胺（方法40) (1.37克）及二·第三丁基吡啶（1.55毫升）之DCM溶液。蒸除 揮發物及殘留物於Mega Bond Elut管柱（20克矽膠）層析純化 獲得白色固體之標題化合物1.08克（48%)。NMR (CDC13) 1.65 (s，3H)，7·80 (d，1H)，7.95 (s，1H)，8·10 (d，1H)，9.95 (s， 1Η)，1.65 (s，3H); m/z: 357 〇 方法40 2,3-二氯-4-硫代氰酸酯基笨胺 於2,3-二氣苯胺（2克）及硫代氰酸鈉（3克）之MeOH (3 0毫升） 冷卻（0_5°C)溶液中，添加溴（2克）之以溴化鈉飽和之MeOH (1〇毫升）溶液。溶液攪摔1小時。反應混合物倒入水（200毫 升）中及以碳酸鈉中和至pH 8。過濾收集固體及脱水獲得 白色固體之標題化合物（2.38克）88°/〇。NMR·· 6·35 (s，2H)， 6.81 (d，1Η)，7.55 (d，1H); m/z (ΕΙ+): 218。 方法41-42 依方法40之程序及使用適宜起始劑製備下列化合物。 方法 化合物 NMR m/z (M^) 41 2_氟-3_氣-4_硫代氰酸酯基 苯胺 6.2 (s，2H)，6.8 (dd，1H)， 7.4 (dd，1H) 202 42 2,3-二氣-4-硫代氰酸酯基 苯胺 6.00 (brs，2H)，6.50 (td，1H)， 6.85 (td，1H) 186 方法43 (R)-N-(2-甲基-3-氟-4-丨4-氟苯基1硫基苯基）_2·羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 -99 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝-----^----訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（97 ) 於（R)-N_(2·甲基_3·氟-4-蛾苯基）·2·經基_2_甲基3 3二 氟丙醯胺（方法45)(782毫克）之DMF (6毫升）溶液中添加心氣 硫苯酚（0.32毫升）及ChO (143毫克）。混合物在氬氣中加熱 至150°C4.5小時。蒸除所有揮發物及殘留物溶於Et〇Ac(i〇〇 亳升）。此經矽藻土過濾及蒸除所有揮發物。殘留物在碎 膠上層析以15% EtOAc之異己烷溶離而純化，獲得固體之 標題化合物（544 毫克）。NMR: 1.57 (s，3H)，2.06 (s，3H)， 715 (t，1H)，7.26 (m，3H)，7.39 (m，2H)，7.52 (brs，1H)，9.78 (brs，1H); m/z: 390。 方法44 依方法43之程序及使用適宜起始劑製備下列化合物。 方法 化合物 NMR m/z SM 44 (R)-N-(2-甲基-3-氯 _4_[4· 氟苯基]硫基苯基)_2-羥 基_2_甲基_3,3,3·三氟丙 醯胺 1.56 (s，3H)，2.20 (s，3H)， 6.79(d，lH)，7.17(d， 1H)，7.33 (t，2H)，7.42 (brs，1H)，7.52 (m，2H)， 9.85 (brs，1H) 406 方法 46 方法45 成)_Ν·(2 -甲基_3·氟-4_破苯基）·2·經基-2 -甲基_3,3,3-三氟丙 醯胺 草醯氯（0.7毫升）添加至（R)-(+)-2-羥基_2-甲基-3,3,3-三氟 丙酸（方法25)(1.26克）之含DMF (3滴）之DCM (40毫升）攪拌 溶液中。混合物在周圍溫度攪拌4小時及添加2,6_二第三 丁基吡啶（2.25毫升）及4-碘-3 _氟-2-甲基苯胺（方法48)(1.368 克）。所得混合物在周圍溫度攪拌72小時。蒸除揮發物及 -100 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 — ------··裝----l·---訂 i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 577867 A7 -----B7___ 五、發明說明（98 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 殘留物在矽膠上層析以25% EtOAc/異己烷溶離而純化，獲 得固體之標題化合物（1.668克）。NMR: 1.56 (s，3H)，2.08 (s， 3H)，7.03 (d，1H)，7.66 (t，1H); m/z: 390。 方法46-47 依方法45之程序及使用適宜起始劑製備下列化合物。 方法 化合物 NMR m/z SM 46 (R)-N_(2_甲基_3_氯_4·石典 苯基)-2-經基-2-甲基-3,3,3_三氟丙醯胺 1.59 (s，3H)，2.28 (s，3H)， 7.04 (d，1H)，7.45 (brs， 1H)，7.80 (d，1H)，9·90 (brs，1Η) 405 方法 50 47 (R)-N-(2-甲基-3-溴-4-破 苯基)-2-經基-2-甲基-3,3,3_三氟丙醯胺 1.58 (s，3H)，2.32 (s，3H)， 7.06 (d，1H)，7.44 (brs， 1H)，7.81 (d，1H)，9.89 (brs，1H) 450 方法 51 方法48 4-碘-3-氟-2_甲基苯胺 單氯化碘（0.5毫升）添加至3-氟-2-甲基苯胺（L25克）之冰 醋酸（15毫升）溶液中。混合物在75。(：攪拌2小時。混合物 冷卻至周圍溫度及添加飽和亞硫酸鈉溶液（50毫升）。溶液 以EtOAc (2 χ 100毫升）萃取及萃取液合併，以飽和碳酸氫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鋼溶液（100¾升）洗滌及脱水。蒸除揮發物及殘留物在碎 膠上以0-10% EtoAc之己燒溶離而層析純化，獲得固體之 標題化合物（1.53克）。NMR: 1.98 (s，3H)，5.32 (s，2H)，6.30 (d，1H)，7.20 (t，1H); m/z: 250。 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 ___ B7 五、發明說明（99 ) 方法49-51 依方法48之程序及使用適宜起始劑製備下列化合物。 立法 化合物 NMR m/z 491 2,3-二氯-4-硤苯胺 5.8 (s9 2H)? 6.6 (d, 1H)? 7.5 (d，1H) 286 50 4_石典-3-氣-2-甲基苯胺 2·18 (s，3H)，5.31 (s，2H)， 6.20 (d? 1H)? 7.34 (d? 1H) 266 51 4-石典-3-溪-2-甲基苯胺 2.25 (s，3H)，5.32 (s，2H)， 6.44 (d，1H)，7J7 (d，1H) 311 (M") 1層析溶劑：〇_15%EtOAc/己烷。獲得暗稠液體，其以己 烷分散後固化。 方法52 (g〇-N-(2·甲基-3-氣-4-丨4-N，N-二甲基胺甲醯基苯基1硫基笨 基）-2-羥基-2-甲基-3，3,3·三氟丙醯胺 4-[N，N-二甲基胺甲醯基]硫苯酚（方法53)(751毫克）、（R)_ N-(2 -甲基-3·氟-4-破苯基）-2-經基-2·甲基-3,3，3-三氟丙酿胺 (方法45)(1.433克）及Cu20 (250毫克）於DMF (10毫升）中合 併。混合物在150°C及氬氣中攪摔4.5小時。混合物冷卻至 周園溫度，添加EtOAc (100毫升）及所得懸浮液經矽藻土過 濾後，蒸除所有揮發物。殘留物以1-5% MeOH之DCM溶離 而層析純化，獲得標題化合物（1.02克）。NMR: 1.60 〇, 3H)， 2.12 (s，3H)，2.97 (brs，6H)，7.20 (d，2H)，7.37 (m，4H)，9·81 (brs，1H); m/z 443。 方法53 4-[N，N-二甲基胺甲醯基1硫笨酚 -102 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---:---------裝-----^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
577867 五、發明說明（1〇〇 ) 五氧化二磷（923毫克）添加至4-氫硫基苯甲酸（2000毫克） 《dmf(i〇毫升）溶液中。混合物在15(rc及氬氣中攪掉16 小時。混合物經冷卻接著添加EtOAc (150毫升）。溶液以水 (1〇〇毫升）、食鹽水（50毫升）洗滌及脱水。蒸除溶劑及殘留 物在矽膠上層析，以2.5%MeOH之DCM溶離而純化。含硫 醇及二硫化物之混合物之樣品以矽膠層析以1_2 5% Me〇H 之DCM溶離而純化，獲得固體之標題化合物（760毫克）。 NMR·· 2.94 (s，6H)，5.63 (s，1H)，7.30 (m，4H); m/z 180。 方法54 (R)_N-[4-(2-羥基乙基硫基V2.3•二氣苯基]_2_羥基-2-甲基· 3,3,3·三氟丙驢胺 (R)_N_[4__-2,3_二氣苯基]-2·羥基-2·甲基_3,3,3·三氟丙 醯胺（方法4)(1.22克）添加至2-氫硫基乙醇（0.26毫升）、甲醇 鈉（0.20克）及氣化銅（Ι)(〇· 11克）之喹啉（3毫升）及吡啶（1毫升） 之脱氧溶液中。混合物在氬氣中及190°C加熱18小時。混 合物冷卻至室溫，添加EtOAc (200毫升）。混合物以鹽酸 (10% v/v，2 X 250毫升）、食鹽水（200毫升）洗滌及脱水。蒸 除揮發物及殘留物在50克矽膠Mega Bond Elut管柱上層析 以5-50% EtOAc/異己烷溶離而純化，獲得橘色固體之標題 化合物。NMR: 1·59 (s，3H)，3.15 (t，2H)，3.60-3.66 (m，2H)， 4.98 (t，1H)，7.43 (d，1H)，7.80 (d，1H)，9.78 (brs，1H); m/z: 376 〇 方法59 (R)-N-丨4·乙基續醯基-3-(4-叛基苯基硫基）-2-氯苯基卜2-經 -103 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） ----“ — l·.------裝-----r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7
五、發明說明（101 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基^甲基-3,3.3-三氣丙醯胺 依實例48之程序使用4-氫硫基苯甲酸（1.5當量）及使用甲 醇鈉替代甲烷硫酸鈉，以77%產率製得棕色泡沫之標題化 合物。NMR: 1.13 (t，3H)，1.61 (s，3H)，3.49-3.56 (q，2H)， 7·15 (d，2H)，8.20 (d，1H)，8.56 (d，1H)，9.99 (brs，1H)，12.9 (brs，1H); m/z: 510 〇 方法60-62 依實例9之程序及使用適宜起始劑製備下列化合物。 方法 化合物 NMR m/z SM 60 (R)-N-(2·甲基-3-氯斗[4· 羧基苯基磺醯基]苯基)-2-羥基-2·甲基·3,3,3·三 氟丙醯胺 1.56(s，3H)，2.17(s，3H)， 7.73 (d，1H)，7.90 (d， 2H)，8.10 (d，2H)，8.20 (d，1Η)，10.10 (brs，1Η) 464 方法 63 61 (R)-N-(2-甲基-3-溴-4-[4· 羧基苯基磺醯基]苯基)-2_羥基_2_甲基·3,3,3-三 氟丙醯胺 1.57 (s，3H)，2.24 (s，3H)， 7.63 (brs，1H)，7.76 (d， 1H)，7.96 (d，2H)，8·10 (d，2H)，8.26 (d，1H)， 10.08 (s，1H) 510 方法 64 62 (R)-N-(2-氣-3-硝基·4·[4· 羧基苯基磺醯基]苯基)-2-羥基_2·甲基-3,3,3-三 氟丙醯胺 1.59 (s，3H)，8.00 (d， 2H)，8.15 (d，2H)，8.34 (d，1H)，8.45 (d，1H) 495 方法 65 方法63 (R)-N_(2-甲基_3_氣-4-丨4-羧基苯基硫基1苯基）_2_蕤某 基_3,3,3-三氟i丙醯胺 4-氫硫基苯甲酸（308毫克）添加至氧化銅（1)(93毫克）及 -104 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---Γ--^------裝-----r---訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 577867 η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 -----Β7___ 、發明說明（1〇2 ) (R)_N-(2-甲基_3_氯4-碘苯基）·2_羥基_2_甲基_3,3，％三氣兩 酿胺（方法46)(530毫克）之DCM(5毫升）懸浮液中。混合物 在風氣中於150C加熱4.5小時。混合物冷卻至周園溫度及 添加EtOAc (100毫升）及所得懸浮液經矽藻土過濾，蒸除揮 發物。殘留物以5-10% MeOH之DCM溶離而層析純化，獲 得標題化合物（504毫克）。NMR: 1.58 (s，3H)，2.26 (s，3H) 7.34 (m，4H)，7.51 (brs，1H)，7.92 (brs，2H)，9.94 〇，ιΗ)， 13.00 (brs，1H); m/z 432。 方法64-65 依方法63之程序及使用適宜起始劑製備下列化合物。 方法 化合物 NMR m/z SM〜 64 (R)-N-(2_ 甲基-3·溴·4-[4-羧基苯基硫基]苯基)-2-羥基_2·甲基_3,3,3_三氟 丙醯胺 1.56 (s，3H)，2.28 (s，3H)， 7.24-7.36 (m，4H)，7.45 (brs? 1H), 7.91 (m, 2H), 9·91 (brs，1Η)，12.92 (brs，1H) 476 方法 47 65 (R)-N-(2-氣 _3·硝基-4-[4-羧基苯基硫基]苯基)-2-羥基-2-甲基_3,3,3_三氟 丙醯胺 1.60 (s, 3H)? 7.31(d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.89 (d，2H)，8·10 (d，1H) 463 方法 68 方法66 (R)_N-丨4-(4-瘦基苯基橫疏基）_2,3_二氣苯基]-2-¾基-2-甲 基-3,3,3-三氟丙酿胺 (R)-N_[ 4_(4·複基苯基硫基）-2,3-二氣苯基]-2-¾基-2-甲 基-3，3,3_三敗丙酿胺（方法67)(3.83克，8.45毫莫耳）揽拌下 懸浮於冰醋酸（55毫升）中。添加過氧化氫（19毫升）。混合 -105 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ——Μ—i------*^^敦-----I--訂--------- f請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 577867 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（103) 物檀拌加熱至95°C 3小時及使混合物冷卻至室溫。混合物 蒸發至乾獲得乳狀固體，其以己烷分散。固體過濾及洗滌 獲得乳狀固體之標題化合物（3.97克）。NMR: 1.6 (s，3H)， 8 0 (d，2H)，8.1 (d，2H)，8.4 (q，2H)，9.9 (s 1H); m/z·· 484。 31^67 羧基茉基硫基）-2,3-二氣苯基卜2-羥基_2-甲基· 二氟丙醯胺 (11)-队[4-碘_2,3-二氯苯基]_2_羥基_2-甲基_3,3,3-三氟丙 醯胺（方法4)(4.58克，10.7毫莫耳）於DMF (30毫升）中與4·氫 硫基苯甲酸（2.31克，14.98毫莫耳）及氧化銅（765毫克）於氬 氣中攪拌加熱4小時，及冷卻至室溫。添加EtOAc及水， 及反應混合物經矽藻土過濾及以EtOAc/水洗滌。分離有機 相，以水、食鹽水洗滌及蒸發至乾。所得固體使用Mega Bond Elut管柱以5_50〇/〇 EtOAc/異己烷溶離而純化，獲得淡 粉紅色固體。NMR: 1.6 (s，3H)，7.3 (d，2H)，7.5 (d，1H)，7.9 (m，3H)，8.0 (d，1H)，9·9 (s，1Η)，13.0 (s，1H); m/z: 452。 方法68 (R)-N-(2 -氣-3硝基-4_破苯基）-2_經基-2 -甲基-3,3,3-三氣丙 醯胺 2M鹽酸（2·5毫升）添加至（R)-N-(2-氣·3·硝基-4-碘苯基）-2-二甲基碎燒氧基-2 -甲基- 3,3,3-三氟i丙酿胺（方法69)(1150毫 克）之MeOH (25毫升）溶液中及反應混合物在周園溫度攪摔 4小時。蒸除揮發物及殘留物分配於EtOAc (150毫升）及水 (75毫升）之間。分離有機相，以食鹽水（75毫升）洗滌及脱 -106 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 ---------B7__— 五、發明說明（1〇4) 水。蒸除揮發物獲得標題化合物（943毫克）。NMR: 1.58 〇, 3H)，7.70 (d，1H)，8.80 (d，1H); m/z 437。 硝基_4-碘苯基）-2•三甲基矽烷氧基-2-甲t ^二氟丙醯胺 4-琪-3·硝基_2_氣苯胺（方法70)(1269毫克）及2 6_二-第三 丁基峨淀（1.5毫升）添加至（8)·3,3,3_三氟_2_(三甲基矽烷氧 基）_2-甲基丙醯氣（由（R)_3,3,3_三氟-2_羥基_2_甲基丙酸（方 法 25)依 J· Med· Chem.，1999, 42, 2741-2746之方法製備）（6 毫 莫耳）之DCM (40毫升）溶液中。混合物在周圍溫度攪拌3 天。蒸除揮發物及殘留物以10% EtOAc之己烷溶離而層析 純化，獲得標題化合物（1160毫克）。NMR: 0.27 (s，9H)， 1.70 (s，3H)，7.70 (d，1H)，8.05 (d，1H)，9.72 (brs，1H); m/z 509 〇 万法70 4-破_3_硝基-2-氣苯胺 碘單氣化物（1.25毫升）添加至3-硝基-2-氣苯胺（4265毫克） 之冰醋酸（40毫升）溶液中。混合物在70°C攪摔4小時。混 合物冷卻至周園溫度後，添加飽和亞硫酸鈉溶液（1〇〇毫 升）。溶液以EtOAc (200毫升）萃取，蒸除揮發物及殘留物 再溶於EtOAc (150毫升），以飽和碳酸氫鈉溶液（75毫升）、 食鹽水（75毫升）洗滌及脱水。蒸除揮發物及殘留物以5-15% EtOAc之己烷溶離而層析純化及起始物（1.93 3克）（比例 1:1.75)。於混合物（1919毫克）之冰醋酸（10毫升）溶液中添 -107 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " ----；---------裝-----r---訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 577867 A7 --_______B7________ 五、發明說明（1〇5) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 加碘單氯化物（0.28毫升）。混合物在7(rc攪拌4小時。混人 物冷卻至周圍溫度後，添加飽和亞硫酸鈉溶液（5〇毫升）。 溶液以EtOAc (100毫升）萃取，蒸除揮發物及殘留物再分配 於EtOAc (100毫升）及飽和碳酸氫鈉溶液（5〇亳升）之間。八 離有機相，以食鹽水（50毫升）洗滌及脱水。蒸除揮發物及 殘留物以5-15%EtOAc之己烷溶離而層析純化，獲得固體 之標題化合物（1286毫克）。NMR: 6·19 (s，2H)，6.73 (d 1H) 7.50 (d，1H); m/z 297。 方法71 4_丨2_硝基被淀_6_基續醯基丨·2,3·二氯苯基〗_2_輕某 -2-甲基-3,3,3·三亂丙醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (R)-N-[ 2,3-二氯_4-(氣續醯基）苯基]-2-經基_2_甲基·3,3,3_ 三氟丙醯胺（2克，5毫莫耳）（方法73)、亞硫酸鈉（1.25克）及 碳酸氫鈉（1.05克）之水（10毫升）混合物在75°C攪掉1小時。 溶液蒸發至乾獲得白色固體。於其中添加2-氯-6-硝基吡啶 (方法72 ; 713毫克）及DMF (15毫升）。混合物在75°C加熱攪 拌4小時接著冷卻至室溫。殘留物分配於水及EtOAc之 間。水層以EtOAc萃取，合併有機層，以食鹽水洗滌、脱 水及蒸除揮發物。以Mega Bond Elut管柱及〇_40% EtOAc/ 己烷之梯度溶液純化。獲得淡黃色泡沫之標題化合物（25〇 毫克）。NMR: 1.6 (s，3H)，8.1 (s，1H)，8.4 (q，2H)，8·6 (d， 1H)，8.9 (d，1H)，9.4 (s，1H); m/z: 486。 方法72 2 _氣_ ό _石肖基口比淀 -108 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 -------- 五、發明說明（1〇6) 氯化銅（11)(5.8克）及第三丁腈（6.1毫升）於THF (150毫升） 中在氬氣中加熱至65°C攪拌。逐次添加2-胺基-6-硝基吡啶 (Shurko，〇· p·，Mamaev，V· P.，Chem Heterocycl Comp，26, 1990, 1 47_52 ; 5克，36毫莫耳）。反應在65°C攪拌1小時接 著冷卻至室溫。添加EtOAc(200毫升）及有機層以2M HC1、 水洗滌及脱水。蒸除揮發物獲得黏稠固體，其以己烷分散 獲得棕/橘色固體之標題化合物（3.4克）。NMR: 7.8 (d，1H)， 8.6 (d，1H)，9·2 (s，1H)。 方法73 (R)_N-『2,3_二氯4-(氯磺醯基）笨基]-2-羥基-2-甲 三氟丙醯胺 (R)-N-{2,3-二氯苯基卜2_羥基·2·甲基_3,3,3_三氟丙醯胺 (方法74)(5.0克，16.6毫莫耳）於15分鐘内逐次添加至冷卻 (〇°C)之氣磺酸（5.3毫升，81毫莫耳）及接著混合物在85°C加 熱4· 5小時。反應混合物於冰浴中冷卻及接著緩慢倒於攪 拌之冰-水混合物（60毫升）中。混合物以DCM (2 X 75毫升） 萃取，DCM以食鹽水洗滌、脱水及蒸發。殘留物在碎膠上 以20% EtOAc之己烷溶離而層析獲得固體之標題化合物 (3.0克，7.5毫莫耳）。NMR (CDC13): 1.8 (S，3H)，3.4 (s，1H)， 8.15 (d，1H)，8.65 (d，1H)及 9.55 (brs，1H); m/z 400。 方法74 (幻以-{2,3-二氣苯基}-2-經基-2-甲基_3.3.3-三氟丙酿胺 於2,3-二氣苯胺（6.85克’ 42.5愛莫耳）及p比淀（5.1毫升， 75毫莫耳）之DCM (100毫升）攪捽溶液中添加（S)-3,3,3-三氟· -109 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i 577867 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 _ 五、發明說明（1〇7) 2-三甲基矽烷氧基_2_甲基丙醯氯（由（R)_3,3,3_三氟_2_輕基_ 2-甲基丙酸（方法 25)如 J· Med. Chem·，1999, 42, 2741-2746所 述般製備）（12.2克，150毫莫耳）之DCM(50毫升）溶液中。混 合物在周圍溫度攪:拌24小時，接著以1M鹽酸、飽和破酸 氫鈉溶液及食鹽水洗滌，接著脱水及蒸發。殘留物溶於 MeOH(50毫升）中，以1M鹽酸（25毫升）洗滌及混合物在周 圍溫度攪拌18小時。蒸發MeOH，水層以EtOAc (2 X 25毫 升）萃取，EtOAc萃取液以飽和碳酸氫鈉溶液及食鹽水洗 滌、脱水及蒸發。殘留物在矽膠上以DCM溶離而層析純 化，獲得固體之標題化合物（5.2克，17.3毫莫耳）。NMR: 1.6 (s，3H)，7.4 (dd，1H)，7.5 (d，1H)，7.8 (s，1Η)，7·9 (d，1H)， 9.8 (s，1H); m/z 300 ο 方法75 2_氯-3-氟-4-(4-N,N-二甲基胺甲醯基笨基硫基）硝基笨 由2-氯_3_氟-4-(4-羧基苯基硫基）硝基苯（方法2句依實例 51之程序製備標題化合物。NMR: 2.95 (d，6H)，7.20 (dd， 1H); 7.50 (d，2H)，7.60 (d，2H)，7·95 (d，1H); m/z (ES+): 355 (M+H)+。 方法76 (R)-N-{2-氣_3_(4-羧基苯基硫基）_4-丨4-(N，N-二甲基胺甲醯 基）苯基磺醯基1苯基卜2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 (R)-N-{2_氣·3_氟-4·μ-(Ν，Ν·二甲基胺甲醯基）苯基磺醯 基]苯基卜2-羥基·2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺（實例18)依據實 例50之程序以4-氫硫基苯甲酸處理，獲得白色固體之標題 -110 - 玉紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---Mill —---裝-----^丨丨—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 -----B7 五、發明說明（108 ) 化合物。NMR:l·60(s，3H)，2·90(s，3H)，3.00(s，3H)，7·55 7.65 (m，4H)，7.90-7.95 (m，4H)，8·05 (s，1H)，8·55 (d，1H)， 8 65 (d，1Η)，9·95 (s，1H); 10.60 (s，1H); m/z: 629。 (異丙基硫基）_6-硝基笨胺 2-丙硫醇鈉（5.66克）添加至2,3-二氟·6_硝基苯胺（1〇· 04克） 之DMF (200毫升）溶液中。混合物在周圍溫度攪拌16小時 及以EtOAc (300毫升）稀釋及以食鹽水（5〇〇毫升）洗滌。洗 液以EtOAc (300毫升）萃取。合併有機層，以食鹽水（5〇〇毫 升）洗滌、脱水及蒸除揮發物，獲得固體之標題化合物 (14.1克）。NMR: 1.30 (d，6H)，3·70 (septet，1H)，6.70 (dd， 1H)，7.26 (s，2H)，7·80 (dd，1H); m/z 229。 方法78 圣氣-3-氟-4-(異丙基硫基）硝基苯 2-氣-3-(異丙基硫基）-6-硝基苯胺（方法77; 14.0克）之乙 腈（100毫升）溶液在氬氣中及65°C下添加至氣化銅（π)(8 95 克）及第三丁腈（9.9毫升）之乙腈（300毫升）溶液中，及混合 物攪拌2.5小時。反應混合物冷卻，添加Et〇Ac (3〇〇毫 升），及混合物以2M鹽酸（2 X 200毫升）、食鹽水（2〇〇毫升） 洗滌及脱水。蒸除揮發物獲得油。此藉碎膠以1〇_25% EtOAc之己烷溶離而層析純化，獲得標題化合物。nmr: 1.33 (d，6H)，3.78 (m，1H)，7·65 (t，1H)，7.98 (d，1H); m/z 249 (M+) 〇 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --4 11-----裝-----^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 577867 A7 ----- B7 五、發明說明（1〇9) 方法79 2-氯-3-氟-4-(異丙基硫基）苯胺 (請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁) 二氯化鐵六水合物（32· 7克）之水（1〇〇毫升）溶液添加至2-氣-3 -氣-4-(異丙基硫基）硝基苯（方法78 ; 10.07克）及辞粉 (26.36克）之DMF (100毫升）混合物中。混合物加熱至i〇〇°C 2小時及冷卻至周圍溫度。接著以EtOAc (500毫升）稀釋、 經碎藻土過滤、以食鹽水（4x250晕升）洗務、以硫酸錢脱 水及蒸除揮發物留下油。此在矽膠上以1〇〇/0 EtOAc之己燒 溶離而層析純化，獲得固體之標題化合物（5.29克）。NMR: 1.11 (d，6H)，3.10 (septet，1H)，5·92 (s，2H)，6.57 (d，1H)， 7.11 (t，1H); m/z 219 (M+) 〇 方法80 (2R)-N-[ 2-氣-3-氟-4-(異丙基硫基）苯基1 _2-經基_2-甲某_ 3,3,3-三氟丙醯胺 1，3-雙（三甲基矽烷基）脲（5.73克）添加至（R)_(+)_2_羥基_2_ 甲基-3,3,3-三氟丙酸（方法25 ; 4.424克）之DCM (75亳升）溶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 液中，及混合物在周園溫度攪拌16小時。濾除固體及以 DCM (20毫升）洗滌。合併有機溶液，於冰浴中冷卻及添加 草醯氯（2·7毫升）及DMF (催化量）。接著溶液溫至周圍溫度 及攪拌24小時。蒸除揮發物，殘留物溶於dCM(50毫升）及 添加於2-氯-3 -氟-4-(異丙基硫基）苯胺（方法79; 5.105克）及 三乙胺（11.7毫升）之DCM (50毫升）冰浴冷卻溶液。混合物 溫至周圍溫度及攪拌18小時。蒸除揮發物留下油。此溶於 無水THF (15毫升）及冷卻至-78。(：。添加1M氟化四丁基餘 -112 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 A7 ____ B7 五、發明說明（11〇) (3.6毫升）及混合物在_78t及氬氣中攪拌45分鐘。溫至周 圍溫度及再攪拌30分鐘。添加2M鹽酸（50毫升）及混合物以 EtOAc (100毫升）萃取。萃取液以食鹽水（5〇毫升）洗滌、脱 水及蒸除揮發物，得到固體之標題化合物（丨23克）。NMR: 1.21 (d，6H)，1.58 (s，3H)，3.45 (m，1H)，7.50 (t，1H)，7.79 (d， 1Η)，7.84 (s，1H)，9.79 (s，1H); m/z 358.35。 方法81 2-氯-3-氟_4-[4_(N-甲基·Ν-乙基胺甲醯基）苯基硫基1硝基苯 2-氯-3-氟-4-(4·羧基苯基硫基）硝基苯（方法24; 5.5克， 16.8毫莫耳）攪拌下懸浮於DCM (100毫升）及添加草醯氯 (3.22毫升）。添加2滴DMF以起始反應及攪拌隔夜。混合物 蒸發至乾及再溶於DCM (20毫升）中。Ν-乙基-Ν-甲基胺 (0·46毫升，5.28毫莫耳）溶於〇〇]^(1毫升）及攪拌下於其中 添加些許上述醯氣溶液（2.4毫莫耳）。溶液攪拌隔夜及以 水、食鹽水洗滌及倒入Chem Elut管柱上以EtOAc溶離而脱 水。所得溶液蒸發至乾及在Mega Bond Elut管柱上以己燒 /EtOAc梯度溶離而層析純化，獲得標題化合物（68〇亳克）。 NMR: 1.1 (s，3H)，2.9 (d，3H)，3.2 (s，1H)，3.4 (s，1H)，7.2 (m， 1H)，7.5 (d，2H)，7.6 (d，2H)，8.0 (m，1H); m/z 369。 方法82 2-氯-3-氟-4-丨4_(N-乙基胺甲醯基）笨某硫基1硝基茉 乙胺溶液（2M絕對EtOH ; 2.65毫升）與DCM (1毫升）置於 反應谷器中。於其中添加方法81所製備之部分醯氯溶液 (2·4耄莫耳）。溶液授捽隔夜及接著以水、食鹽水洗鲦及倒 -113 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---Η--^------裝-----^----訂-------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 Α7 __________ Β7 五、發明說明（111 ) 入Chem Elut管柱上以EtOAc溶離而脱水。溶液蒸發至乾及 在Mega Bond Elut管柱上以己烷/EtOAc梯度溶離而層析純 化，獲得標題化合物（380毫克）。NMR: 1.1 (t，3H)，3.2 (m， 2H)，7.1 (t，1H)，7.6 (d，2H)，7.9 (m，2H)，8.6 (s，1H)。 方法83 2-氯-3-氟-4_[4-(N-乙基胺甲醯基）笨基硫基1笨胺 2-氯-3-氟-4·[4-(Ν-甲基-N-乙基胺甲醯基）苯基硫基]硝基 苯（方法81 ; 650毫克，1.76毫莫耳）與鐵粉（1.06克）、EtOH (1.2毫升）、水（0.5毫升）及2滴濃鹽酸一起在75°C攪拌45分 鐘。混合物冷卻至室溫，以飽和碳酸氫鈉溶液鹼化及添加 EtOAc 〇反應混合物經秒藻土蟄過遽，以水及Et〇Ac充分 洗滌。合併有機層及以水洗滌、脱水、過濾及蒸發至乾獲 得淡黃色膠體之標題化合物（6〇〇毫克）。NMR: 1.0 (s，3H)， 2.8 (s，3H)，3.2 (d，2H)，6.2 (s，1H)，7.0 (m，2H)，7.2 (m， 3H) 〇 方法84 2-氣_3_氟-4-丨4-(Ν-乙基胺甲醯基）苯基硫基1苯胺 2_氯-3-敦-4-[4-(1^-乙基胺甲醯基）苯基硫基]硝基苯(;方法 82 ; 360毫克，ΐ·〇2毫莫耳）、鐵粉（617毫克）、Et〇H (0.68 毫升）、水（0·28亳升）及1滴濃鹽酸一起在75 °C攪拌45分 鐘。混合物冷卻至室溫，以飽和碳酸氫鈉溶液鹼化。添加 EtOAc及反應混合物倒入Cheln Elut管柱上以EtOAc溶離而 脱水’獲得淡黃色黏稠固體之標題化合物（26〇毫克）。 NMR·· 1.1 (t，3H)，3·2 (q，2H)，6·1 (s，1H)，7·0 (q，2H)，7.2 (q， • 114 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------ί------裝-----^----訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577867 Α7 Β7 五、發明說明（112) 1H)，7.7 (t，2H)，8.3 (d，1H)。 方法85 (R)-N-{ 2-氯_3·氟-4·!" 4_(N-甲暮乙基胺甲醯基）笨基硫基] 毛_碁} -2-羥基1^甲基_3,3,3-三惫而5¾胺 2-氯-3-氟-4-[4-(N-甲基乙基胺甲醯基）苯基硫基]苯胺 (方法83 ; 580毫克，1.7毫莫耳）溶於DCM (6毫升）及添加吡 啶（0·28毫升）。（S)·3,3,3·三氟_2_(三甲基矽烷氧基）-2_甲基 丙醯氯（由（R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸（方法25)如J· Med. Chem·，1999, 42, 2741 _2746所述般製備）（508毫克）溶於 DCM(1毫升）及添加至苯胺中。溶液攪;拌4小時及接著以 HC1 (2M)洗滌移除過量吡啶。有機層蒸發至乾，溶於 MeOH (17毫升）及添加HC1 (2M，1.7毫升）。溶液在室溫攪 拌隔夜。移除MeOH及殘留物分配於水及EtOAc之間。水 層以EtOAc萃取兩次，合併有機層，以水、食鹽水洗滌及 倒入Chem Elut管柱上以EtOAc溶離而脱水。所得溶液蒸發 至乾及在Bond Elut管柱上層析以5-65%EtOAc/己烷溶離而 純化，獲得白色固體之標題化合物（390毫克）。NMR: 1.0 (s， 3H)，1.6 (3, 3H)，2.8 (s，3H)，3.2 (d，2H)，7_2 (d，2H)，7.3 (d， 2H)，7.3 (d，2H)，7.6 (t，1H)，7.9 (s，1H)，9.9 (s，1H); m/z 477 〇 方法86 (RVN-丨2•氣-3-氟-4-丨4_(N_乙基胺甲醯基）苯基硫基1苽篡卜 2_羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺 依據方法85之程序，使2_氣-3-氟-4-[4·(Ν-乙基胺甲醯基） -115 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I IAW -----r---^ -------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 577867 A7 B7 五、發明說明（113 ) 苯基硫基]苯胺（方法84)與（S)_3,3,3_三氟-2_(三甲基矽烷氧 基）_2_甲基丙醯氯（由（R)-3,3,3-三氟-2·羥基-2-甲基丙醯氯 反應而製得黃色膠體之標題化合物。M/z 463。 實例85 下列説明用於治療或預防人類之含式（I)化合物或醫藥可 接受性鹽或體内可水解酯（後文稱爲化合物X)之代表性製 劑劑型： —一------裝—^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (c):錠劑III 毫克/錠 化合物X 1.0 乳糖Ph.Eur 93.25 交聯羧甲基纖維素鈉 4.0 玉米殿粉膏（5% w/v膏） 0.75 硬脂酸鎂 1.0 -116 - (a”錠劑I 毫克/錠 化合物X 100 乳糖Ph.Eur 182.75 交聯羧甲基纖維素鈉 12.0 玉米澱粉膏（5% w/v膏） 2.25 硬脂酸鎂 3.0 (b):錠劑II 毫克/錠 化合物X 50 乳糖Ph.Eur 223.75 交聯羧甲基纖維素鈉 6.0 玉米澱粉 15.0 聚乙缔各淀酮（5% w/v膏） 2.25 硬脂酸鎂 3.0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577867 A7 B7 五、發明說明（114 ) (d”膠囊 毫克/膠囊 化合物X 10 乳糖Ph.Eur 488.5 硬脂酸鎂 1.5 (e):注射劑I (50毫克/毫升） 化合物X 5.0% w/v 1M氫氧化鈉溶液 15.0% w/v 0.1M鹽酸 (將pH調整爲7.6) 聚乙二醇400 4.5% w/v 注射用水 成爲100% (f) ··注射劑II 1 〇毫克/毫升 化合物X 1.0% w/v 磷酸納BP 3.6% w/v 0.1Μ氫氧化鋼溶液 15.0% w/v 注射用水 成爲100% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . ϋ ·ϋ ϋ ϋ 一："J ϋ I ϋ a^i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (g):注射劑III (1毫克/毫升，緩衝至pH 6) 化合物X 0.1% w/v 磷酸納BP 2.26% w/v 檸檬酸 0.38% w/v 聚乙二醇400 3.5% w/v 注射用水 成爲100% 上述調配物可藉由製藥技藝中習知之一般步驟製得。錠 劑（a)-(c)可以習知方式包衣，例如提供纖維素乙酸酯苯二 酸酯之包衣。 -117 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 公 告表 申請曰期 π 案 號 089118053 類 別 ^ (以上各欄由本為填註’) 發明 新型 A4 C4 577867 專利説明書 中 文 、雾！名稱 英 文 升高丙酮酸酯脫氫酶(PDH)活性之化合物， 其製備方法與含有其之醫藥組合物 "COMPOUNDS ELEVATING PYRUVATE DEHYDROGENASE (PDH) ACTIVITY, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM" 姓 名 蜻 姿 Μ 國 籍 1·羅傑約翰巴特林 3.麥克霍華布拉克 5·梭斯坦諾瓦克 均英國 2·珍娜伊莉莎白皮斯 4·傑瑞米尼可拉斯伯洛斯 尉作 本案修 正 後是否 人 住、居所 均英國卻夏區馬可里斯佛市歐德里公園 裝 訂 更原 實 質 S t 三、申請人 國 籍 瑞典商阿斯特捷利康公司 瑞典 瑞典赛得特來S-Ul%克瓦伯蓋格街16號 桑亞赛勒拜歐葛路
線

Claims (1)

  1. 577867 第089118〇53號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年12月) A BCD 六、申丨锖專·利笼 15 一公告糾 1· 一種式（I)化合物
    r3i〇kAs’ R4
    σ) 其中： η為1或2 ; R1為氯、氟、或甲基； R2係選自下列三組群： i) 鹵基、硝基、經基或胺基； ii) -X1 -R5，其中 X1 為-0--NR6·或-NR6C0-;其中R6為氫；及R5係選自视情 或多個A取代之Cm烷基、視情況經一或多個〇取=、 苯基或苯基烷基； iii) 氮-鍵聯之4-8員雜環基且其中若該雜環含有部 分則該氮原子可視情況經選自基取代； R3係視情況經一或多個Α取代之CN6烷基、視情死細 一或多個D取代之苯基或含1-2個氮原子且視情況在壤 碳經一或多個D取代之碳鍵聯6-員雜環； A係選自羥基、N，N-二-(Cw烷基）胺基、胺甲醯基戈 Cu6烷氧基； D係選自： i) -Xa-Rc，其中 乂3為-S02-、-NRd-或-C0NRd·;其中 γ為 -s- 、 -SO·、 •So”、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公爱） ^//867 ^//867
    氧或CU4烷基；及R。係選自氫或視情況經一或多個羥基 取代之CU6烷基； i〇自基；及 夕11) -X _Rf其中Xc為_(^(〇)_及Rf為視情況在環碳經一或 多個選自羥基取代之氮鍵聯4-8員雜環基； 0係CU6烷醯基；及 R4為氫； 其中之氮鍵連4 - 8員雜環基為飽和，部份飽和或未飽 和，含有4-8原子之單環其至少之一為氮原子並視情況 有1-3個獨立選自〇，N&s之其他雜原子，其中一個_ CHh基可為* c ( 〇 ) ·所取代而且環中之氮及/或硫原子 可以視情況氧化形成氮-氧化物或硫-氧化物； 或其醫藥可接受性鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其中η為2，或 其醫藥可接受性鹽。 3·根據申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，其中R2為 氟、氯、溴、碘、硝基、胺基、甲氧基、乙醯胺基、 备基、C i ·4烷硫基（視情況經羥基取代）、c U4烷基亞磺 醯基、Cw烷基磺醯基、烷基）胺基（視情況經羥 基、甲氧基、二甲胺基或胺甲醯基取代）、嗎啉基、4-乙醯基六氫吡畊-丨-基、硫嗎啉基、卜氧代硫嗎啉基、 l，l-二氧代硫嗎啉基、苯甲胺基、苯氧基、苯基硫基 (視情況經N-(cN4烷基）2胺甲醯基取代）或苯基亞磺醯基 (視情況經N-(c^4烷基）2胺甲醯基取代），或其醫藥可接 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
    申請專利範圍 受性鹽。 4·根據申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，其中R3為 甲基、乙基（視情況經羥基取代）、異丙基、丁基（視情 況經羥基取代）、苯基[視情況經鹵基、N，N-二甲基胺甲 酿基、N-甲基-N-乙基胺甲醯基、N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、乙胺基（視情況經羥基取代）、甲磺醯 I '吖丁啶基羰基、嗎啉基羰基或吡咯啶基羰基（視情 況經羥基取代）]或碳鍵聯之吡啶基（視情況經胺基取 代）’或其醫藥可接受性鹽。 5.根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物，係選自下列組 群： (R)-N-[ 2-氯-3-(1-氧代硫嗎啉基）-4-(乙基磺醯基）苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺； (Κ)-Ν-[2-氯-3-(1-氧代硫嗎啉基）-4-(異丙基磺醯基）苯 基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺； (R)-N-[2 -氣- 3- (1,1-—氧代硫嗎淋基）_4-(甲基橫酿基）苯 基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺； (R)-N-[2-氯-3-(1，卜二氧代硫嗎啉基乙基磺醯基）苯 基]-2-幾基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺； (R)-N-[2-氯-3-(1，卜二氧代硫嗎啉基）·‘（異丙基磺醯基） 苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺； (R)-N-(2-氣-4-乙基績醯基-3·甲基硫基苯基羥基冬 甲基-3,3,3-三氟丙酿胺； (R)-N-(4-甲基磺醯基-3-甲基硫基氯苯基）-2·羥基·2- -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格 577867 ABCD 六、申請專利範圍 甲基_3,3,3·三氟丙醯胺； (R)-N-[2·氯乙醯基六氫吡畊-1-基）-4-(乙基磺醯基） 苯基]-2-¾基甲基·3,3,3•三氟丙醯胺； (R)-N_{2_氯·3、Π-(4-乙醯基）六氫吡畊基]-4-(甲基磺醯 基）苯基}·2-幾基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺； (R)-N-[ 2-氣-3、嗎啉基甲基磺醯基）苯基]羥基 甲基_3,3,3-三氟丙醯胺； (R)-N-[2-氯-3-(4-乙醯基六氫吡畊·基）(異丙基磺醯 基）苯基卜2_幾基-2-甲基-3,3,3-三氟丙醯胺；及 (R)-N-[2-氯-3-嗎啉基-4气異丙基磺醯基）苯基卜2_羥基_ 2-甲基-3,3,3·三氟丙醯胺； 或其醫藥可接受性鹽。 6. -種製備根據巾請專利範圍第巧之式⑴化合物或其醫 藥可接受性鹽之方法，該方法（其中除非另有說明否則 各基如式（I)之定義）包括： (a)使式（II)之經保護化合物脫保護··
    (II) 其中Pg為醇保護基；(b)使式（III)化合物氧化： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ------- — 577867 8 8 8 8 A B c D 々、申請專利範圍
    (C)使式（IV)化合物： R4 R3_S(0) 丫、 R1 (IV) 與式（V)化合物偶合： 0
    其中X為0Η ; (d)使式（IV)之苯胺與式（V)之活化酸衍生物偶合及隨後 若需要： i) 使式（I)化合物轉化成另一式（I)化合物； ii) 移除任何保護基；或 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 577867 A B c D 々、申請專利範圍 iii)形成其醫藥可接受性鹽。 7. —種‘用以升高丙酮酸酯脫氫酶活性之醫藥組合物，其 包括，作為單一活性成份，根據申請專利範圍第i，2或 5項之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽以及醫藥可接受 性稀釋劑或載體。 8. —種根據申請專利範圍第1，2或5項之式（I)化合物或其 醫藥可接受性鹽，其係用以治療溫血動物如人類之糖 尿病、末梢血管疾病及心肌絕血。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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