CN110981770A - 制备抗肿瘤新药Rigosertib的方法 - Google Patents

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CN110981770A CN201911394769.5A CN201911394769A CN110981770A CN 110981770 A CN110981770 A CN 110981770A CN 201911394769 A CN201911394769 A CN 201911394769A CN 110981770 A CN110981770 A CN 110981770A
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许勇
余艳平
范昭泽
陈龙
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Abstract

本发明涉及一种制备抗肿瘤新药Rigosertib的方法。采用本发明所述的方法，每个步骤的后处理均操作简单，就可以得到目标产物，且提高了车间工业化生产的操作性。

Description

制备抗肿瘤新药Rigosertib的方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种制备抗肿瘤新药Rigosertib的方法。
背景技术
Rigosertib是一种非ATP竞争性多激酶抑制剂，具有显著的抗有丝分裂和抗癌活性，可诱导多种肿瘤细胞增殖停滞和凋亡，对正常细胞增殖的影响很小。Rigosertib靶向RAS信号通路，目前正在被开发用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)。静脉注射Rigosertib目前正作为二线治疗高危骨髓增生异常综合征患者(MDS)的方案在一项关键III期试验中进行评估，此外，口服Rigosertib一线治疗高危骨髓增生异常综合征患者的一项II期临床研究也正在开展。Rigosertib已获得美国和欧洲授予的治疗MDS孤儿药地位。
Rigosertib的结构如式I所示：
Figure BDA0002346001510000011
目前制备Rigosertib的方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种制备Rigosertib的方法。采用本发明所述的方法，每个步骤的后处理均操作简单，就可以得到目标产物Rigosertib，且提高了车间工业化生产的操作性。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种制备式I所示化合物Rigosertib的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使式3所示化合物与双氧水接触，以便获得式4所示化合物；
(3)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；
(4)使式6所示化合物与铁粉接触，以便获得式7所示化合物；
(5)使式7所示化合物与式8所示化合物接触，以便获得式9所示化合物；
(6)使式9所示化合物与所述碱接触，以便获得式I所示化合物Rigosertib，
Figure BDA0002346001510000021
发明人发现，本发明的步骤(1)，采用硫醇比醇反应活性更好，取代反应更加容易发生亲电取代，该步反应放在本发明所述制备Rigosertib的方法的第一步进行反应，产率很高。本发明的步骤(2)，针对中间体化合物4的制备，如果用像间氯过氧苯甲酸这样的氧化剂，容易产生如间氯苯甲酸等副产物，需要进一步柱层析才能除去，而本发明采用双氧水氧化，没有副产物出现，后处理析出过滤就可以得到产物化合物4，无需进行柱层析。本发明的步骤(3)中，硫原子被氧化之后，增加了其吸电子能力，化合物4容易脱羧后与化合物5发生反应。本发明的步骤(5)中，两次采用所述碱搅拌进行处理，主要是酯水解之后，左边部分是属于氨基酸性质的，有个等电点酸碱平衡在里面；第一次用碱是为了把产物游离出来，第二次用碱的目的是调节等电点。利用本发明的该方法，能够快速、有效地制备获得式I所示化合物。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-9的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。
在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
根据本发明的实施例，上述制备式3所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式7所示化合物、式9所示化合物、式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式3所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式7所示化合物、式9所示化合物、式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、氢氧化钠的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式1所示化合物、式2所示化合物、氢氧化钠接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：冰浴下将氢氧化钠加入到甲醇中，然后在搅拌下缓慢加入化合物2，搅拌30分钟，然后保持冰浴下分批加入化合物1，反应加热回流，TLC检测反应完全，然后将反应液缓慢加入到冰水中，最后用2N HCl调pH值为5，可见大量固体析出，然后过滤，滤饼用水洗、烘箱干燥得式3所示化合物。由此，可以提升式1所示化合物、式2所示化合物、氢氧化钠接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、氢氧化钠的摩尔比为1:(0.98～1.3):(1.8～3)，优选式1所示化合物、式2所示化合物、氢氧化钠的摩尔比为1:1:2。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、氢氧化钠搅拌回流的反应时间为3.5～4.5h，由此，可以提升式1所示化合物、式2所示化合物、氢氧化钠接触的效率，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：冰浴0℃下将氢氧化钠(396.78mg,9.92mmol)加入到甲醇(20mL)中，然后在搅拌下缓慢加入化合物2(456.89mg,4.96mmol)，搅拌30分钟，然后保持冰浴下分批加入化合物1(1g,4.96mmol)，反应加热回流4h，TLC检测反应完全，然后将反应液缓慢加入到冰水(50mL)中，最后用2N HCl调pH值为5，可见大量固体析出，然后过滤，滤饼用水洗、烘箱干燥得式3所示化合物，得量1212.4mg，收率95％。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，化合物3与双氧水的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升化合物3与双氧水接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：化合物3溶在适量冰醋酸中，然后缓慢滴加30％双氧水，室温下搅拌，LCMS或者HPLC检测反应完全之后，将反应液慢慢滴加到正在搅拌的冰水中淬灭，此时会见到黄色固体析出，然后过滤，滤饼用冰水洗，得到的粗品用热水重结晶得到化合物4。由此，可以提升化合物3与双氧水接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，化合物3与双氧水的摩尔比为1:(4～8)，优选化合物3与双氧水的摩尔比为1:5.12。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，化合物3与双氧水在室温下搅拌反应的时间为14～16h，由此，可以提升化合物3与双氧水接触的效率，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：化合物3(1g,3.89mmol)溶在冰醋酸(10mL)中，然后缓慢滴加30％双氧水(678.00mg,2mL,19.93mmol,1.13g/mL)，室温下搅拌15h，LCMS或者HPLC检测反应完全之后，将反应液慢慢滴加到正在搅拌的冰水(50mL)中淬灭，此时会见到黄色固体析出，然后过滤，滤饼用冰水洗，得到的粗品用热水重结晶得到化合物4，得量0.845g，收率75.1％。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，化合物4、化合物5、苄胺的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升化合物4、化合物5、苄胺接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：化合物4和化合物5溶在甲苯中，氮气保护下加热到60℃，然后滴加苄胺。反应加热回流8h。TLC检测反应完全后，将反应液冷却到室温，有固体析出，然后过滤得到滤饼、烘干干燥。所得粗品用异丙醇重结晶得到化合物6。由此，可以进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，化合物4、化合物5、苄胺的摩尔比为1:(1.0～1.3)：(0.025～0.1)，优选化合物4、化合物5、苄胺的摩尔比为1:1.0:0.05。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：化合物4(1g,3.46mmol)和化合物5(678.3mg,3.46mmol)溶在甲苯中，氮气保护下加热到60℃，然后滴加苄胺(18.52mg,172.86μmol)。反应加热回流8h。TLC检测反应完全后，将反应液冷却到室温，有固体析出，然后过滤得到滤饼、烘干干燥。所得粗品用异丙醇重结晶得到化合物6，得量1.08g，收率73.7％。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式6所示化合物与铁粉的接触方式并不受特别限制。由此，可以进一步提高利用该方法制备式7所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，包括如下步骤：化合物6溶解在甲醇和冰醋酸中，然后加入铁粉，反应加热回流，TLC检测反应完全之后，将反应液减压浓缩，然后往粗品里面加入二氯甲烷和1M的氢氧化钠溶液，分液出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并所有有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到化合物7。由此，可以进一步提高利用该方法制备式7所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，化合物6与铁粉的摩尔比为1:(4～7)，优选化合物3与双氧水的摩尔比为1:5。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，化合物6与铁粉加热回流反应的时间为3～4h，由此，可以提升化合物6与铁粉接触的效率，进一步提高利用该方法制备式7所示化合物的效率。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(4)中，包括如下步骤：化合物6(1g,2.33mmol)溶解在甲醇(40mL)和冰醋酸(20mL)中，然后加入铁粉(652mg,11.65mmol)，反应加热回流3h，TLC检测反应完全之后，将反应液减压浓缩，然后往粗品里面加入二氯甲烷(40mL)和1M的氢氧化钠溶液(20mL)，分液出有机相，水相用二氯甲烷(20mL)萃取两次，合并所有有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到化合物7，得量875mg，收率95.4％。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，化合物7、醋酸钠、化合物8的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升化合物7、醋酸钠、化合物8接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式9所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，包括如下步骤：化合物7溶解在甲醇中，然后往反应液中依次加入醋酸钠和化合物8，搅拌回流过夜，TLC检测反应完全之后，减压浓缩得到粗品，最后用正己烷和乙酸乙酯打浆得到化合物9。由此，可以进一步提高利用该方法制备式9所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，化合物7、醋酸钠、化合物8的摩尔比为1:(4～6)：(3～5)，优选化合物7、醋酸钠、化合物8的摩尔比为1:4.4:3.9。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(5)中，包括如下步骤：化合物7(1g,2.54mmol)溶解在甲醇(15mL)中，然后往反应液中依次加入醋酸钠(917.38mg,11.18mmol)和化合物8(1.520g,9.91mmol)，搅拌回流过夜，TLC检测反应完全之后，减压浓缩得到粗品，最后用正己烷和乙酸乙酯打浆得到化合物9，得量1.13g，收率95.6％。
根据本发明的实施例，在步骤(6)中，化合物9与所述碱的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升化合物9与所述碱接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(6)中，所述碱为选自氢氧化钠、或氢氧化钾的至少一种。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(6)中，包括如下步骤：化合物9(1g,2.15mmol)溶解在乙醇(8mL)中，再向反应液中滴加4％氢氧化钠水溶液(50mL)。加热回流10分钟之后，溶液变得澄清。冷却到室温之后，再继续搅拌3h。TLC检测反应完全，然后用稀盐酸中和至有大量固体析出。此时过滤，用水多次洗滤饼，得到游离的式I所示化合物的粗品。将以上游离产物(1.5g,3.2mmol)溶解在乙醇(15mL)中，然后滴加1M氢氧化钠水溶液(128mg溶解在3.3mL水中,3.2mmol)，调pH值为7.5到8，然后在室温下搅拌1h。再在0℃下搅拌，固体析出后，过滤。滤饼依次用冷的乙醇和正己烷洗涤、烘箱干燥得到精制品式I所示化合物。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高，并可以进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，式I所示化合物Rigosertib的合成路线可以如下所示：
Figure BDA0002346001510000081
相对于现有技术，本发明所述的制备Rigosertib的方法，其至少具有以下有益效果：本发明的步骤(1)，采用硫醇比醇反应活性更好，取代反应更加容易发生亲电取代，该步反应放在本发明所述制备Rigosertib的方法的第一步进行反应，产率很高。本发明的步骤(2)，针对中间体化合物4的制备，如果用像间氯过氧苯甲酸这样的氧化剂，容易产生如间氯苯甲酸等副产物，需要进一步柱层析才能除去，而本发明采用双氧水氧化，没有副产物出现，后处理析出过滤就可以得到产物化合物4，无需进行柱层析。本发明的步骤(3)中，硫原子被氧化之后，增加其吸电子能力，化合物4容易脱羧后与化合物5发生反应。本发明的步骤(5)中，两次采用所述碱搅拌进行处理，主要是酯水解之后，左边部分是属于氨基酸性质的，有个等电点酸碱平衡在里面；第一次用碱是为了把产物游离出来，第二次用碱的目的是调节等电点。本发明采用以上路线，每个步骤的后处理均操作简单，其大部分都是过滤、烘干，就可以得到目标产物Rigosertib，提高了车间工业化生产的操作性。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1式3所示化合物的合成
冰浴0℃下将氢氧化钠(396.78mg,9.92mmol)加入到甲醇(20mL)中，然后在搅拌下缓慢加入化合物2(456.89mg,4.96mmol)，搅拌30分钟，然后保持冰浴下分批加入化合物1(1g,4.96mmol)，反应加热回流4h，TLC检测反应完全，然后将反应液缓慢加入到冰水(50mL)中，最后用2N HCl调pH值为5，可见大量固体析出，然后过滤，滤饼用水洗、烘箱干燥得式3所示化合物，得量1212.4mg，收率95.0％。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.60(brs,1H),7.82(d,1H),7.59(dd,1H),7.32(d,1H),3.90(s,3H),3.82(s,2H),3.12(s,2H).
Ms(ESI)m/z:256.0[M-H]+.
实施例2式3所示化合物的合成
冰浴0℃下将氢氧化钠(357.12mg,8.93mmol)加入到甲醇(20mL)中，然后在搅拌下缓慢加入化合物2(447.75mg,4.86mmol)，搅拌30分钟，然后保持冰浴下分批加入化合物1(1g,4.96mmol)，反应加热回流3.5h，TLC检测反应完全，然后将反应液缓慢加入到冰水(50mL)中，最后用2N HCl调pH值为5，可见大量固体析出，然后过滤，滤饼用水洗、烘箱干燥得式3所示化合物，得量1112.9mg，收率87.2％。
实施例3式3所示化合物的合成
冰浴0℃下将氢氧化钠(596.0mg,14.9mmol)加入到甲醇(20mL)中，然后在搅拌下缓慢加入化合物2(593.9mg,6.45mmol)，搅拌30分钟，然后保持冰浴下分批加入化合物1(1g,4.96mmol)，反应加热回流4.5h，TLC检测反应完全，然后将反应液缓慢加入到冰水(50mL)中，最后用2N HCl调pH值为5，可见大量固体析出，然后过滤，滤饼用水洗、烘箱干燥得式3所示化合物，得量1157.5mg，收率90.7％。
实施例4式4所示化合物的合成
化合物3(1g,3.89mmol)溶在冰醋酸(10mL)中，然后缓慢滴加30％双氧水(678.00mg,2mL,19.93mmol,1.13g/mL)，室温下搅拌15h，LCMS或者HPLC检测反应完全之后，将反应液慢慢滴加到正在搅拌的冰水(50mL)中淬灭，此时会见到黄色固体析出，然后过滤，滤饼用冰水洗，得到的粗品用热水重结晶得到化合物4，得量0.845g，收率75.1％。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ13.42(brs,1H),7.86(d,1H),7.59(dd,1H),7.08(d,1H),4.48(s,2H),3.86(s,3H),3.79(s,2H).
Ms(ESI)m/z:288.0[M-H]+.
实施例5式4所示化合物的合成
化合物3(1g,3.89mmol)溶在冰醋酸(10mL)中，然后缓慢滴加30％双氧水(678.00mg,2mL,19.93mmol,1.13g/mL)，室温下搅拌14h，LCMS或者HPLC检测反应完全之后，将反应液慢慢滴加到正在搅拌的冰水(50mL)中淬灭，此时会见到黄色固体析出，然后过滤，滤饼用冰水洗，得到的粗品用热水重结晶得到化合物4，得量0.782g，收率69.5％。
实施例6式4所示化合物的合成
化合物3(1g,3.89mmol)溶在冰醋酸(10mL)中，然后缓慢滴加30％双氧水(678.00mg,2mL,19.93mmol,1.13g/mL)，室温下搅拌16h，LCMS或者HPLC检测反应完全之后，将反应液慢慢滴加到正在搅拌的冰水(50mL)中淬灭，此时会见到黄色固体析出，然后过滤，滤饼用冰水洗，得到的粗品用热水重结晶得到化合物4，得量0.799g，收率71.0％。
实施例7式6所示化合物的合成
化合物4(1g,3.46mmol)和化合物5(678.3mg,3.46mmol)溶在甲苯中，氮气保护下加热到60℃，然后滴加苄胺(18.52mg,172.86μmol)。反应加热回流8h，TLC检测反应完全后，将反应液冷却到室温，有固体析出，然后过滤得到滤饼、烘干干燥，所得粗品用异丙醇重结晶得到化合物6，得量1.08g，收率73.7％。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.85(d,1H),7.80(d,1H),7.63(dd,1H),7.10(d,1H),7.03(d,1H),6.09(s,2H),4.23(s,2H),3.98(s,3H),3.86(s,3H),3.84(s,6H).
Ms(ESI)m/z:424.1[M+H]+.
实施例8式6所示化合物的合成
化合物4(1g,3.46mmol)和化合物5(747.5mg,3.81mmol)溶在甲苯中，氮气保护下加热到60℃，然后滴加苄胺(9.26mg,86.43μmol)。反应加热回流8h，TLC检测反应完全后，将反应液冷却到室温，有固体析出，然后过滤得到滤饼、烘干干燥，所得粗品用异丙醇重结晶得到化合物6，得量1.00g，收率68.3％。
实施例9式6所示化合物的合成
化合物4(1g,3.46mmol)和化合物5(882.9mg,4.50mmol)溶在甲苯中，氮气保护下加热到60℃，然后滴加苄胺(31.04mg,345.7μmol)。反应加热回流8h，TLC检测反应完全后，将反应液冷却到室温，有固体析出，然后过滤得到滤饼、烘干干燥，所得粗品用异丙醇重结晶得到化合物6，得量1.04g，收率70.8％。
实施例10式7所示化合物的合成
化合物6(1g,2.33mmol)溶解在甲醇(40mL)和冰醋酸(20mL)中，然后加入铁粉(652mg,11.65mmol)，反应加热回流3h，TLC检测反应完全之后，将反应液减压浓缩，然后往粗品里面加入二氯甲烷(40mL)和1M的氢氧化钠溶液(20mL)，分液出有机相，水相用二氯甲烷(20mL)萃取两次，合并所有有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到化合物7，得量875mg，收率95.4％。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,1H),7.12(d,1H),6.97(dd,1H),6.35-6.31(m,2H),6.10(s,2H),4.33(brs,2H),4.24(s,2H),3.85(s,3H),3.84(s,6H),3.77(s,3H).
Ms(ESI)m/z:394.1[M+H]+.
实施例11式7所示化合物的合成
化合物6(1g,2.33mmol)溶解在甲醇(40mL)和冰醋酸(20mL)中，然后加入铁粉(522mg,9.32mmol)，反应加热回流3小时10分钟，TLC检测反应完全之后，将反应液减压浓缩。然后往粗品里面加入二氯甲烷(40mL)和1M的氢氧化钠溶液(20mL)，分液出有机相。水相用二氯甲烷(20mL)萃取两次，合并所有有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到化合物7，得量839mg，收率91.5％。
实施例12式7所示化合物的合成
化合物6(1g,2.33mmol)溶解在甲醇(40mL)和冰醋酸(20mL)中，然后加入铁粉(913mg,16.31mmol)，反应加热回流4h，TLC检测反应完全之后，将反应液减压浓缩。然后往粗品里面加入二氯甲烷(40mL)和1M的氢氧化钠溶液(20mL)，分液出有机相。水相用二氯甲烷(20mL)萃取两次，合并所有有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到化合物7，得量823mg，收率89.8％。
实施例13式9所示化合物的合成
化合物7(1g,2.54mmol)溶解在甲醇(15mL)中，然后往反应液中依次加入醋酸钠(917.38mg,11.18mmol)和化合物8(1.520g,9.91mmol)，搅拌回流过夜，TLC检测反应完全之后，减压浓缩得到粗品，最后用正己烷和乙酸乙酯打浆得到化合物9，得量1.13g，收率95.6％。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.73(d,1H),6.97(d,1H),6.68-6.61(m,2H),6.41(d,1H),6.01(s,2H),4.74(t,1H),4.09(s,2H),3.81(d,2H),3.79(s,3H),3.78(s,3H),3.75(s,6H),3.69(s,3H).
Ms(ESI)m/z:466.1[M+H]+.
实施例14式9所示化合物的合成
化合物7(1g,2.54mmol)溶解在甲醇(15mL)中，然后往反应液中依次加入醋酸钠(833.12mg,10.16mmol)和化合物8(1.166g,7.62mmol)，搅拌回流过夜，TLC检测反应完全之后，减压浓缩得到粗品，最后用正己烷和乙酸乙酯打浆得到化合物9，得量1.10g，收率93.1％。
实施例15式9所示化合物的合成
化合物7(1g,2.54mmol)溶解在甲醇(15mL)中，然后往反应液中依次加入醋酸钠(1249.7mg,15.24mmol)和化合物8(1.943g,12.7mmol)，搅拌回流过夜，TLC检测反应完全之后，减压浓缩得到粗品，最后用正己烷和乙酸乙酯打浆得到化合物9，得量1.08g，收率91.5％。
实施例16式I所示化合物Rigosertib的合成
化合物9(1g,2.15mmol)溶解在乙醇(8mL)中，再向反应液中滴加4％氢氧化钠水溶液(50mL)，加热回流10分钟之后，溶液变得澄清，冷却到室温之后，再继续搅拌3h，TLC检测反应完全，然后用稀盐酸中和至有大量固体析出，此时过滤，用水多次洗滤饼，得到游离的式I所示化合物的粗品，将以上游离产物(1.5g,3.2mmol)溶解在乙醇(15mL)中，然后滴加1M氢氧化钠水溶液(128mg溶解在3.3mL水中,3.2mmol)，调pH值为7.5到8，然后在室温下搅拌1h，再在0℃下搅拌，固体析出后，过滤，滤饼依次用冷的乙醇和正己烷洗涤、烘箱干燥得到精制品式I所示化合物，得量761mg，收率78.4％，HPLC纯度99.8％。
1HNMR(400MHz,DMSO_d6):δ7.06(d,1H),7.09(d,1H),6.74-6.66(m,3H),6.25(s,2H),4.23(s,2H),3.82(s,3H),3.80(s,6H),3.76(s,3H).
Ms(ESI)m/z:452.1[M+H]+.
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种制备式I所示化合物Rigosertib的方法，其特征在于，包括：
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使式3所示化合物与双氧水接触，以便获得式4所示化合物；
(3)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；
(4)使式6所示化合物与铁粉接触，以便获得式7所示化合物；
(5)使式7所示化合物与式8所示化合物接触，以便获得式9所示化合物；
(6)使式9所示化合物与所述碱接触，以便获得式I所示化合物Rigosertib，
Figure FDA0002346001500000011
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，包括如下步骤：冰浴下将氢氧化钠加入到甲醇中，然后在搅拌下缓慢加入化合物2，搅拌30分钟，然后保持冰浴下分批加入化合物1，反应加热回流，TLC检测反应完全，然后将反应液缓慢加入到冰水中，最后用2N HCl调pH值为5，可见大量固体析出，然后过滤，滤饼用水洗、烘箱干燥得式3所示化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、氢氧化钠的摩尔比为1:(0.98～1.3):(1.8～3)，优选式1所示化合物、式2所示化合物、氢氧化钠的摩尔比为1:1:2；
任选地，所述在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、氢氧化钠搅拌回流的反应时间为3.5～4.5h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(2)中，包括如下步骤：化合物3溶在适量冰醋酸中，然后缓慢滴加30％双氧水，室温下搅拌，LCMS或者HPLC检测反应完全之后，将反应液慢慢滴加到正在搅拌的冰水中淬灭，此时会见到黄色固体析出，然后过滤，滤饼用冰水洗，得到的粗品用热水重结晶得到化合物4。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述在步骤(2)中，化合物3与双氧水的摩尔比为1:(4～8)，优选化合物3与双氧水的摩尔比为1:5.12；
任选地，所述在步骤(2)中，化合物3与双氧水在室温下搅拌反应的时间为14～16h。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(3)中，包括如下步骤：化合物4和化合物5溶在甲苯中，氮气保护下加热到60℃，然后滴加苄胺，反应加热回流8h，TLC检测反应完全后，将反应液冷却到室温，有固体析出，然后过滤得到滤饼、烘干干燥。所得粗品用异丙醇重结晶得到化合物6；
任选地，所述在步骤(3)中，化合物4、化合物5、苄胺的摩尔比为1:(1.0～1.3)：(0.025～0.1)，优选化合物4、化合物5、苄胺的摩尔比为1:1.0:0.05。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(4)中，包括如下步骤：化合物6溶解在甲醇和冰醋酸中，然后加入铁粉，反应加热回流，TLC检测反应完全之后，将反应液减压浓缩，然后往粗品里面加入二氯甲烷和1M的氢氧化钠溶液，分液出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并所有有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到化合物7；
任选地，所述在步骤(4)中，化合物6与铁粉的摩尔比为1:(4～7)，优选化合物3与双氧水的摩尔比为1:5；
任选地，所述在步骤(4)中，化合物6与铁粉加热回流反应的时间为3～4h。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(5)中，包括如下步骤：化合物7溶解在甲醇中，然后往反应液中依次加入醋酸钠和化合物8，搅拌回流过夜，TLC检测反应完全之后，减压浓缩得到粗品，最后用正己烷和乙酸乙酯打浆得到化合物9；
任选地，所述在步骤(5)中，化合物7、醋酸钠、化合物8的摩尔比为1:(4～6)：(3～5)，优选化合物7、醋酸钠、化合物8的摩尔比为1:4.4:3.9。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(6)中，所述碱为选自氢氧化钠、或氢氧化钾的至少一种。
10.根据权利要求1-9所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，包括如下步骤：冰浴0℃下将氢氧化钠(396.78mg,9.92mmol)加入到甲醇(20mL)中，然后在搅拌下缓慢加入化合物2(456.89mg,4.96mmol)，搅拌30分钟，然后保持冰浴下分批加入化合物1(1g,4.96mmol)，反应加热回流4h，TLC检测反应完全，然后将反应液缓慢加入到冰水(50mL)中，最后用2NHCl调pH值为5，可见大量固体析出，然后过滤，滤饼用水洗、烘箱干燥得式3所示化合物；
所述在步骤(2)中，包括如下步骤：化合物3(1g,3.89mmol)溶在冰醋酸(10mL)中，然后缓慢滴加30％双氧水(678.00mg,2mL,19.93mmol,1.13g/mL)，室温下搅拌15h，LCMS或者HPLC检测反应完全之后，将反应液慢慢滴加到正在搅拌的冰水(50mL)中淬灭，此时会见到黄色固体析出，然后过滤，滤饼用冰水洗，得到的粗品用热水重结晶得到化合物4；
所述在步骤(3)中，包括如下步骤：化合物4(1g,3.46mmol)和化合物5(678.3mg,3.46mmol)溶在甲苯中，氮气保护下加热到60℃，然后滴加苄胺(18.52mg,172.86μmol)，反应加热回流8h，TLC检测反应完全后，将反应液冷却到室温，有固体析出，然后过滤得到滤饼、烘干干燥，所得粗品用异丙醇重结晶得到化合物6；
所述在步骤(4)中，包括如下步骤：化合物6(1g,2.33mmol)溶解在甲醇(40mL)和冰醋酸(20mL)中，然后加入铁粉(652mg,11.65mmol)，反应加热回流3h，TLC检测反应完全之后，将反应液减压浓缩，然后往粗品里面加入二氯甲烷(40mL)和1M的氢氧化钠溶液(20mL)，分液出有机相，水相用二氯甲烷(20mL)萃取两次，合并所有有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到化合物7；
所述在步骤(5)中，包括如下步骤：化合物7(1g,2.54mmol)溶解在甲醇(15mL)中，然后往反应液中依次加入醋酸钠(917.38mg,11.18mmol)和化合物8(1.520g,9.91mmol)，搅拌回流过夜，TLC检测反应完全之后，减压浓缩得到粗品，最后用正己烷和乙酸乙酯打浆得到化合物9；
所述在步骤(6)中，包括如下步骤：化合物9(1g,2.15mmol)溶解在乙醇(8mL)中，再向反应液中滴加4％氢氧化钠水溶液(50mL)，加热回流10分钟之后，溶液变得澄清，冷却到室温之后，再继续搅拌3h，TLC检测反应完全，然后用稀盐酸中和至有大量固体析出，此时过滤，用水多次洗滤饼，得到游离的式I所示化合物的粗品，将以上游离产物(1.5g,3.2mmol)溶解在乙醇(15mL)中，然后滴加1M氢氧化钠水溶液(128mg溶解在3.3mL水中,3.2mmol)，调pH值为7.5到8，然后在室温下搅拌1h，再在0℃下搅拌，固体析出后，过滤，滤饼依次用冷的乙醇和正己烷洗涤、烘箱干燥得到精制品式I所示化合物。
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