CN108148068B - 具有抗肿瘤活性的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的吡唑并[1,5‑a]吡啶类药物分子及其制备方法和应用，属于医药合成技术领域。本发明的技术方案要点为：具有抗肿瘤活性的吡唑并[1,5‑a]吡啶类药物分子，具有如下分子结构：
其中R1为O或S，R2为
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子及其制备方法和应用。
背景技术
含氮杂环化合物因其具有良好的生物活性而在医药和农药等人类健康和农业生产中发挥着重要的作用。吡唑和吡啶就是两种重要的含氮杂环化合物，吡唑拥有多种生理作用，包括止痛、抗发炎、退烧、抗心律失常、镇静、松弛肌肉、精神兴奋、抗痉挛、一元胺氧化酶抑制剂、抗糖尿病和抗菌。吡唑可作为某些医药、农药的中间体，在医药、农药的研究开发中占有十分重要的地位。吡唑类化合物因其作用谱广、药效强烈等特点而受到越来越多的关注。在医药应用上吡唑类化合物对许多的疾病具有较好的疗效；在农药应用上吡唑类化合物具有杀虫、杀菌和除草活性，并且表现出高效、低毒和结构多样性。因此，吡唑类药物化合物具有广阔的研究和开发前景。
吡啶是一种新型多功能的含氮杂环化合物，具有广泛的生物学功能，在医学上用作心血管疾病的防治保健药物，有治疗脂肪肝、中毒性肝炎、抗衰老、防早熟等作用。二氢吡啶最初由前苏联科学家合成并应用，因其具有天然抗氧化剂VE的某些作用，最早在20世纪30年代，主要用作动植物油的抗氧化剂，70年代，前苏联拉脱维亚专家们发现其具有促进畜禽生长作用以来，世界各国相继展开了相关研究，并发现二氢吡啶有促进畜禽生长、改善畜禽产品品质、提高畜禽繁殖性能及防病等功能。二氢吡啶类衍生物其中一个重要的研究热点是作为钙拮抗剂，二氢吡啶类钙拮抗剂可阻滞Ca2+进入细胞内，降低细胞内Ca2+的浓度，抑制Ca2+调节的细胞功能产生心脏负性肌力、负性频率、负性传导、平滑肌松弛的抑制作用。在多年的临床应用中，人们逐渐发现二氢吡啶类Ca2+拮抗剂不仅可以治疗高血压和心绞痛，还有抗动脉粥样硬化和心血管保护等功能，其作用机制不仅是抑制钙内流，还与NO及抗氧化等有关。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种分子结构新颖且抗肿瘤效果显著的具有抗肿瘤活性的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子及其制备方法，该吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子可用于制备抗肿瘤药物。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有抗肿瘤活性的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子，其特征在于该吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子具有如下分子结构：
其中R1为O或S，R2为
本发明所述的具有抗肿瘤活性的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子的制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)在惰性气体保护下，把5-氯吡唑并[1,5]吡啶加入到1,4-二氧六环中，再加入去离子水、硼酸化合物和钾盐，该硼酸化合物为2-噻吩硼酸或2-呋喃硼酸，钾盐为磷酸钾或碳酸钾，用氮气置换反应体系中的气体，再加入催化剂，该催化剂为Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2或钯碳酸钙，继续用氮气置换反应体系中的气体，加热至90℃进行反应直至原料反应完全，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，再用无水硫酸镁干燥，浓缩后经柱层析分离提纯得到化合物
(2)在惰性气体保护下，把化合物
加入到N,N-二甲基甲酰胺中，在10℃条件下分批加入N-氯代琥珀酰亚胺，加完后升至55～60℃反应至原料反应完全后加入乙酸乙酯，搅拌均匀后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液至有机相中不含N,N-二甲基甲酰胺，有机相经无水硫酸镁干燥，浓缩后加入正己烷，在冷却条件下搅拌打浆，抽滤后干燥得到化合物
或者在四口瓶中，把化合物
加入到氯仿中升温至40℃，分批加入NBS，加完后于40℃保温反应1h，然后升温至55～60℃反应至原料反应完全后，冷却至室温，反应液中有NBS反应后所产生的固体，过滤反应液，滤液经饱和氯化钠溶液洗至中性，浓缩得到化合物
(3)在惰性气体保护下，把化合物
和二甲基亚砜加入到反应瓶中，再加入联硼酸频那醇酯和醋酸钾，通入氮气置换反应体系气体多次后加入催化剂钯碳酸钙，再次通入氮气置换反应体系气体多次后加热至100℃进行反应直至原料反应完全，反应体系冷却至室温，加入乙酸乙酯，搅拌均匀后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液多次，再用无水硫酸镁干燥有机相，浓缩后经柱层析分离提纯得到化合物
(4)在氮气保护下，把2,6-二氯-4-甲酸甲酯基吡啶、溶剂和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐加入到反应瓶中，该溶剂为N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺，在室温条件下反应直至原料反应完全，加入乙酸乙酯，搅拌均匀后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液，直至有机相中不含有N-甲基吡咯烷酮，分离有机相，用无水硫酸钠干燥后加入甲基叔丁基醚，置于冷却条件下进行搅拌打浆，抽滤烘干得到2-氯-4-甲酸甲酯基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶；
(5)在氮气保护下，把化合物
加入到1,4-二氧六环和去离子水中，再加入2-氯-4-甲酸甲酯基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶和磷酸钾，通入氮气置换反应体系气体三次后加入催化剂Pd(dppf)Cl2，再次通入氮气置换反应体系气体三次后加热至90℃进行反应直至原料反应完全，反应温度冷却至室温后加入乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相后经饱和氯化钠溶液洗涤再用无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱层析分离提纯得到化合物
(6)在氮气保护下，把化合物
加入到四氢呋喃、甲醇和去离子水的混合溶液中，再加入氢氧化锂，升温至20～50℃进行反应直至原料反应完全，把反应液冷却至室温，过滤反应液后真空浓缩，再加入二氯乙烷，在0℃条件下搅拌打浆，抽滤烘干得到化合物
(7)在氮气保护下，把化合物
加入到四氢呋喃中，再加入胺类化合物，该胺类化合物为
搅拌均匀后再加入HATU和DIEA，加热至回流反应直至原料反应完全，再加入乙酸乙酯，搅拌后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液多次，分出有机相后用无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离提纯得到目标产物
进一步优选，步骤(1)中所述5-氯吡唑并[1,5]吡啶与钾盐的投料摩尔比为1:1～3；所述5-氯吡唑并[1,5]吡啶与催化剂的投料质量比为100:2。
进一步优选，步骤(3)中所述化合物
与联硼酸频那醇酯的投料摩尔比为1:1～2；所述化合物
与醋酸钾的投料摩尔比为1:1～3。
进一步优选，步骤(4)中所述2,6-二氯-4-甲酸甲酯基吡啶与溶剂的投料质量比为1:5～15，优选为1:10。
本发明所述的具有抗肿瘤活性的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子在制备抗肿瘤药物中的应用；
所述药物中含有治疗有效量的哌啶酮并吡啶类化合物，余量为药用辅料或其它可配伍的药物；
所述药用辅料是指常规的药用赋形剂，如溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂和粘合剂等；
所述其它可配伍的药物，指的是以有效剂量的哌啶酮并吡啶类化合物为药物原料，再配伍其它天然药物或化学药品；
所述的抗肿瘤药物包括多种临床药物剂型，如片剂、注射液、脂质体纳米粒、控释剂等。
本发明所述的具有抗肿瘤活性的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子的具体合成路线为：
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：本发明合成工艺简单且成本低廉，目标产物分子结构新颖且抗肿瘤效果显著。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在氮气保护下，把5-氯吡唑并[1,5]吡啶153g(1mol)加入到1,4-二氧六环1500mL中，再加入去离子水300g、2-噻吩硼酸154g(1.2mol)和磷酸钾424g(2mol)，用氮气置换反应体系中的气体三次，再加入催化剂Pd(dppf)Cl2 3g，继续用氮气置换反应体系中的气体三次后加热至90℃进行反应，反应3h后LCMS监控原料反应完全，冷却至室温，加入乙酸乙酯2000mL萃取反应液三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液2000mL洗涤有机相一次，再用无水硫酸镁干燥，浓缩后经柱层析(VPE:VEA＝5:1)分离提纯得到5-噻吩唑并[1,5]吡啶158g，收率为79％；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.91(d,J＝8.0Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.75(m,2H),7.62-7.61(m,1H),7.46(s,1H),6.34-6.33(m,1H)。
实施例2
在氮气保护下，把5-氯吡唑并[1,5]吡啶153g(1mol)加入到1,4-二氧六环1500mL中，再加入去离子水300g、2-噻吩硼酸154g(1.2mol)和磷酸钾424g(2mol)，用氮气置换反应体系中的气体三次，再加入催化剂钯碳酸钙3g，继续用氮气置换反应体系中的气体三次后加热至90℃进行反应，反应3h后LCMS监控原料反应完全，冷却至室温，加入乙酸乙酯2000mL萃取反应液三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液2000mL洗涤有机相一次，再用无水硫酸镁干燥，浓缩后经柱层析(VPE:VEA＝5:1)分离提纯得到5-噻吩唑并[1,5]吡啶180g，收率为90％；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.91(d,J＝8.0Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.75(m,2H),7.62-7.61(m,1H),7.46(s,1H),6.34-6.33(m,1H)。
实施例3
在氮气保护下，把5-氯吡唑并[1,5]吡啶153g(1mol)加入到1,4-二氧六环1500mL中，再加入去离子水300g、2-噻吩硼酸154g(1.2mol)和碳酸钾276g(2mol)，用氮气置换反应体系中的气体三次，再加入催化剂钯碳酸钙3g，继续用氮气置换反应体系中的气体三次后加热至90℃进行反应，反应3h后LCMS监控原料反应完全，冷却至室温，加入乙酸乙酯2000mL萃取反应液三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液2000mL洗涤有机相一次，再用无水硫酸镁干燥，浓缩后经柱层析(VPE:VEA＝5:1)分离提纯得到5-噻吩唑并[1,5]吡啶136g，收率为68％；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.91(d,J＝8.0Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.75(m,2H),7.62-7.61(m,1H),7.46(s,1H),6.34-6.33(m,1H)。
实施例4
在氮气保护下，把5-氯吡唑并[1,5]吡啶153g(1mol)加入到1,4-二氧六环1500mL中，再加入去离子水300g、2-噻吩硼酸154g(1.2mol)和磷酸钾424g(2mol)，用氮气置换反应体系中的气体三次，再加入催化剂Pd(OAc)2 3g，继续用氮气置换反应体系中的气体三次后加热至90℃进行反应，反应3h后LCMS监控原料反应完全，冷却至室温，加入乙酸乙酯2000mL萃取反应液三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液2000mL洗涤有机相一次，再用无水硫酸镁干燥，浓缩后经柱层析(VPE:VEA＝5:1)分离提纯得到5-噻吩唑并[1,5]吡啶174g，收率为87％；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.91(d,J＝8.0Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.75(m,2H),7.62-7.61(m,1H),7.46(s,1H),6.34-6.33(m,1H)。
实施例5
在氮气保护下，把5-氯吡唑并[1,5]吡啶153g(1mol)加入到1,4-二氧六环1500mL中，再加入去离子水300g、2-呋喃硼酸(1.2mol)和磷酸钾424g(2mol)，用氮气置换反应体系中的气体三次，再加入催化剂Pd(dppf)Cl2 3g，继续用氮气置换反应体系中的气体三次后加热至90℃进行反应，反应3h后LCMS监控原料反应完全，冷却至室温，加入乙酸乙酯2000mL萃取反应液三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液2000mL洗涤有机相一次，再用无水硫酸镁干燥，浓缩后经柱层析(VPE:VEA＝5:1)分离提纯得到5-呋喃吡唑并[1,5]吡啶132g，收率为70％；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.84(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.71(s,1H),7.56-7.55(m,2H),6.98(s,1H)。
实施例6
在2000mL四口瓶中，加化合物入
(1.0mol)和氯仿1000mL，升温至40℃，分4批加入NBS，每批加入65g(共计195g，1.1mol)，每批时间间隔2.0h，加完最后一批NBS后，于40℃保温反应1h，然后升温至55～60℃反应2h，GC检测反应，原料无剩余后，冷却至室温，反应液中有大量NBS反应后所产生的固体，过滤反应液，滤液经饱和氯化钠溶液1000mL洗至中性，浓缩得到化合物
220g，收率为78.5％，纯度为95.5％；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.98-8.97(m,1H),8.16-8.15(m,1H),7.85-7.83(m,2H),7.70-7.69(m,1H),6.95-6.94(m,1H)。
实施例7
在惰性气体保护下，把化合物
(1.0mol)加入到N,N-二甲基甲酰胺2000mL中，在10℃条件下分4批加入NBS，每批加入65g(共计195g，1.1mol)，每批时间间隔1.0h，加完后升至55～60℃反应至原料反应完全后加入乙酸乙酯4000mL，搅拌均匀后用饱和氯化钠溶液1000mL分五次洗涤反应液至有机相中不含N,N-二甲基甲酰胺，有机相经无水硫酸镁干燥，浓缩后加入正己烷500mL，在0℃条件下搅拌打浆，抽滤后干燥得到化合物
246g，收率为88％，纯度为97％；1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ8.98-8.97(m,1H),8.16-8.15(m,1H),7.85-7.83(m,2H),7.70-7.69(m,1H),6.95-6.94(m,1H)。
实施例8
在氮气保护下，把化合物
280g(1mol)和DMSO 2800mL加入到反应瓶中，再加入联硼酸频那醇酯510g(2mol)和醋酸钾300g(3mol)，通入氮气置换反应体系气体三次后加入催化剂钯碳酸钙14g，再次通入氮气置换反应体系气体三次后加热至100℃进行反应，反应2h后通过LCMS监控原料反应完全，反应体系冷却至室温，加入乙酸乙酯1400mL，搅拌30min后用饱和氯化钠溶液500mL洗涤反应液四次，再用无水硫酸镁干燥有机相，浓缩后经柱层析(VPE:VEA＝3:1)分离提纯得到化合物
实施例9
在氮气保护下，把化合物
280g(1mol)和DMSO 2800mL加入到反应瓶中，再加入联硼酸频那醇酯255g(1mol)和醋酸钾300g(3mol)，通入氮气置换反应体系气体三次后加入催化剂钯碳酸钙14g，再次通入氮气置换反应体系气体三次后加热至100℃进行反应，反应2h后通过LCMS监控原料反应完全，反应体系冷却至室温，加入乙酸乙酯1400mL，搅拌30min后用饱和氯化钠溶液500mL洗涤反应液四次，再用无水硫酸镁干燥有机相，浓缩后经柱层析(VPE:VEA＝3:1)分离提纯得到化合物
229g，收率为70％,–HRMS((+)-ESI):m/z＝328.2175(calcd.328.2169for C16H19BlN3O2S,[M+H]+).
实施例10
在氮气保护下，把化合物
280g(1mol)和DMSO 2800mL加入到反应瓶中，再加入联硼酸频那醇酯510g(2mol)和醋酸钾100g(1mol)，通入氮气置换反应体系气体三次后加入催化剂钯碳酸钙14g，再次通入氮气置换反应体系气体三次后加热至100℃进行反应，反应2h后通过LCMS监控原料反应完全，反应体系冷却至室温，加入乙酸乙酯1400mL，搅拌30min后用饱和氯化钠溶液500mL洗涤反应液四次，再用无水硫酸镁干燥有机相，浓缩后经柱层析(VPE:VEA＝3:1)分离提纯得到化合物
175g，收率为53.5％,–HRMS((+)-ESI):m/z＝328.2175(calcd.328.2169for C16H19BlN3O2S,[M+H]+).
实施例11
在氮气保护下，把化合物
280g(1mol)和DMSO 2800mL加入到反应瓶中，再加入联硼酸频那醇酯510g(2mol)和醋酸钾200g(2mol)，通入氮气置换反应体系气体三次后加入催化剂钯碳酸钙14g，再次通过氮气置换反应体系气体三次后加热至100℃进行反应，反应2h后通过LCMS监控原料反应完全，反应体系冷却至室温，加入乙酸乙酯1400mL，搅拌30min后用饱和氯化钠溶液500mL洗涤反应液四次，再用无水硫酸镁干燥有机相，浓缩后经柱层析(VPE:VEA＝3:1)分离提纯得到化合物
216g，收率为66％,–HRMS((+)-ESI):m/z＝328.2175(calcd.328.2169for C16H19BlN3O2S,[M+H]+).
实施例12
在氮气保护下，把2,6-二氯-4-甲酸甲酯基吡啶200g(1mol)、N-甲基吡咯烷酮2000g和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐150g(1.2mol)加入到反应瓶中，在室温条件下反应8h，LCMS监控原料反应完全，加入乙酸乙酯10000mL，搅拌10min后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液，直至有机相中不含有N-甲基吡咯烷酮，分离有机相，用无水硫酸钠干燥后加入甲基叔丁基醚1000mL，置于10℃条件下进行搅拌打浆，抽滤烘干得到2-氯-4-甲酸甲酯基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶190g，收率为75％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.52(s,1H),6.88(s,1H),3.93-3.91(m,3H),3.85-3.84(m,2H),3.58-3.56(m,2H),3.31(s,3H).
实施例13
在氮气保护下，把2,6-二氯-4-甲酸甲酯基吡啶200g(1mol)、N,N-二甲基甲酰胺2000g和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐123g(1mol)加入到反应瓶中，在室温条件下反应8h，LCMS监控原料反应完全，加入乙酸乙酯10000mL，搅拌10min后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液，直至有机相中不含有N-甲基吡咯烷酮，分离有机相，用无水硫酸钠干燥后加入甲基叔丁基醚1000mL，置于10℃条件下进行搅拌打浆，抽滤烘干得到2-氯-4-甲酸甲酯基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶230g，收率为90％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.52(s,1H),6.88(s,1H),3.93-3.91(m,3H),3.85-3.84(m,2H),3.58-3.56(m,2H),3.31(s,3H).–HRMS((+)-ESI):m/z＝257.6957(calcd.257.6955for C11H14ClN2O3,[M+H]+).
实施例14
在氮气保护下，把2,6-二氯-4-甲酸甲酯基吡啶200g(1mol)、N,N-二甲基甲酰胺1000g和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐123g(1mol)加入到反应瓶中，在室温条件下反应8h，LCMS监控原料反应完全，加入乙酸乙酯10000mL，搅拌10min后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液，直至有机相中不含有N-甲基吡咯烷酮，分离有机相，用无水硫酸钠干燥后加入甲基叔丁基醚1000mL，置于10℃条件下进行搅拌打浆，抽滤烘干得到2-氯-4-甲酸甲酯基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶180g，收率为71％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.52(s,1H),6.88(s,1H),3.93-3.91(m,3H),3.85-3.84(m,2H),3.58-3.56(m,2H),3.31(s,3H).
实施例15
在氮气保护下，把2,6-二氯-4-甲酸甲酯基吡啶200g(1mol)、N,N-二甲基甲酰胺3000g和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐123g(1mol)加入到反应瓶中，在室温条件下反应8h，LCMS监控原料反应完全，加入乙酸乙酯10000mL，搅拌10min后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液，直至有机相中不含有N-甲基吡咯烷酮，分离有机相，用无水硫酸钠干燥后加入甲基叔丁基醚1000mL，置于10℃条件下进行搅拌打浆，抽滤烘干得到2-氯-4-甲酸甲酯基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶235g，收率为92％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.52(s,1H),6.88(s,1H),3.93-3.91(m,3H),3.85-3.84(m,2H),3.58-3.56(m,2H),3.31(s,3H).
实施例16
在氮气保护下，把2-氯-4-甲酸甲酯基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶26g(0.1mol)加入到1,4-二氧六环250mL和去离子水200mL中，再加入化合物
40g(0.12mol)和磷酸钾43g(0.2mol)，通入氮气置换反应体系气体三次后加入催化剂Pd(dppf)Cl2 2g，再次通入氮气置换反应体系气体三次后加热至90℃进行反应，反应3h后通过LCMS监控原料反应完全，反应温度冷却至室温后加入乙酸乙酯300mL萃取反应液3次，合并有机相后用饱和氯化钠溶液洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱层析(V甲醇：V二氯甲烷＝3:1)分离提纯得到化合物
38g，收率为90％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.92-8.91(m,1H),8.44-8.43(m,1H),7.91(d,J＝12.0Hz,1H),7.79(dd,J1＝12.0,J2＝12.0,1H),7.73(dd,J1＝4.0,J2＝4.0,1H),7.25(s,1H),7.06-7.01(m,1H),6.98(d,J＝4.0Hz,1H),6.92(s,1H),3.89-3.87(m,3H),3.76-3.73(m,2H),3.53-3.51(m,2H),3.33(s,3H).
实施例17
在氮气保护下，把化合物
420g(1mol)加入到四氢呋喃4000mL、甲醇4000mL和去离子水2000mL的混合溶液中，再加入氢氧化锂48g(2mol)，缓慢升温至50℃进行反应，反应2h后LCMS监控原料反应完全，把反应液冷却至室温，缓慢滴加冰乙酸500mL，过滤反应液后真空浓缩，再加入二氯乙烷4000mL，在0℃条件下搅拌打浆，抽滤烘干得到化合物
340g，收率为85％。
实施例18
在氮气保护下，把化合物
40g(0.1mol)加入到800mL无水四氢呋喃中，再加入胺类化合物
11g(0.15mol)，搅拌10min后再加入HATU42g(0.11mol)和DIEA 39g(0.3mol)，缓慢加热至回流反应，反应2h后LCMS监控原料反应完全，再加入乙酸乙酯2000mL，搅拌1h后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液2次，分出有机相后用无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析(V乙酸乙酯：V甲醇＝5：2)分离提纯得到目标产物
39g，收率为85％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.85(d,J＝4.0,1H),8.17(d,J＝4.0,1H),7.99-7.98(m,1H),7.84(dd,J1＝4.0,J2＝8.0,1H),7.79(dd,J1＝4.0,J2＝8.0,1H),7.24-7.22(m,2H),7.14-7.13(m,1H),6.92(s,1H),4.29(s,1H),3.95-3.90(m,4H),3.50(s,2H),3.47(s,3H),1.77(d,J＝12.0,2H),1.38(s,3H)；MS m/z＝465.5499(Calcd 465.5487for C23H24N6O3S+H).Anal.Calcd for C23H24N6O3S:C,59.47；H,5.21；N,18.09.Found:C,59.69；H,5.33；N,18.01。
实施例19
在氮气保护下，把化合物
40g(0.1mol)加入到800mL无水四氢呋喃中，再加入胺类化合物
14g(0.15mol)，搅拌10min后再加入HATU 42g(0.11mol)和DIEA 39g(0.3mol)，缓慢加热至回流反应，反应2h后LCMS监控原料反应完全，再加入乙酸乙酯2000mL，搅拌1h后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液2次，分出有机相后用无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析(V甲醇：V二氯甲烷＝8:1)分离提纯得到目标产物
36g，收率为76％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.96-8.95(m,1H),8.21(d,J＝4.0,1H),8.03(s,1H),7.88(dd,J1＝4.0,J2＝8.0,1H),7.72(dd,J1＝4.0,J2＝8.0,1H),7.29-7.28(m,2H),7.14-7.13(m,1H),6.92(s,1H),4.29(s,1H),3.95-3.90(m,4H),3.70-3.68(m,2H),3.59(s,2H),3.47(s,3H),1.77(d,J＝12.0,2H),1.38(s,3H)；MS m/z＝479.5751(Calcd 479.5763for C24H26N6O3S+H).Anal.Calcd for C24H26N6O3S:C,60.23；H,5.48；N,17.56.Found:C,60.38；H,5.40；N,17.61。
实施例20
在氮气保护下，把化合物
40g(0.1mol)加入到800mL无水四氢呋喃中，再加入胺类化合物
20g(0.15mol)，搅拌10min后再加入HATU 42g(0.11mol)和DIEA 39g(0.3mol)，缓慢加热至回流反应，反应2h后LCMS监控原料反应完全，再加入乙酸乙酯2000mL，搅拌1h后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液2次，分出有机相后用无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析(V甲醇：V乙腈＝12:1)分离提纯得到目标产物
422g，收率为81％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.89(d,J＝4.0,1H),8.15-8.14(m,1H),8.06(s,1H),7.86-7.84(m,2H),7.33(dd,J1＝4.0,J2＝8.0,1H),7.17-7.16(m,1H),6.99(d,J＝8.0,1H),5.33(s,1H),3.86(s,1H),3.79-3.76(m,4H),3.55(d,J＝4.0,2H),3.47(s,3H),3.35(s,3H),1.79-1.75(m,4H),1.41-1.38(m,4H)；MS m/z＝519.6325(Calcd 519.6341for C27H30N6O3S+H).Anal.Calcd for C27H30N6O3S:C,62.53；H,5.83；N,16.20.Found:C,62.71；H,5.89；N,16.11。
实施例21
在氮气保护下，把化合物
40g(0.1mol)加入到800mL无水四氢呋喃中，再加入胺类化合物
23g(0.15mol)，搅拌10min后再加入HATU 42g(0.11mol)和DIEA 38g(0.3mol)，缓慢加热至回流反应，反应2h后LCMS监控原料反应完全，再加入乙酸乙酯2000mL，搅拌1h后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液2次，分出有机相后用无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析(V甲醇：V二氯甲烷＝8:1)分离提纯得到目标产物
47g，收率为90％；1H NMR(DMSO-d6400MHz)δ8.93(d,J＝4.0,1H),8.17(d,J＝4.0,1H),8.02(s,1H),7.93-7.89(m,4H),7.37-7.35(m,3H),7.24-7.22(m,3H),6.99(d,J＝8.0,1H),5.33(s,1H),3.86-3.82(m,4H),3.71-3.71(m,1H),3.56-3.51(m,3H),3.13(s,3H)；MS m/z＝527.6183(Calcd 527.6196for C28H26N6O3S+H).Anal.Calcd for C28H26N6O3S:C,63.86；H,4.98；N,15.96.Found:C,63.69；H,4.87；N,15.91。
实施例22
收集生长期乳腺癌细胞MCF-7和肝癌HepG2(市购)，以MTS法测定实施例20制得的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子的抗癌活性，将细胞以适当浓度(每毫升4×104个细胞)加到96孔细胞培养板中(含体积分数为10％的胎小牛血清得培养液配成单个细胞悬液)，培养24h后，在37℃、体积浓度为5％的CO2条件下与不同浓度的化合物作用72h，然后将MTS(最终质量浓度2mg/mL)和DMS(最终摩尔浓度30μM)的混合物直接加入含细胞的培养基中，继续置培养箱孵育4h。作用4h后，弃去上清液，每孔加入150μL DMSO，振荡，细胞存活率通过其对MTS作用的代谢物在酶联免疫监测仪490nm波长下的吸收率测定。
初步生物活性测试(表1)表明，实施例20制得的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子对MCF-7和HepG2癌细胞均有抑制作用，对MCF-7的抑制率高于HepG2。
表1吡唑并[1，5-a]吡啶类药物分子抗肿瘤活性测试结果分析
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (6)
1.具有抗肿瘤活性的吡唑并[1 ,5-a]吡啶类药物分子，其特征在于该吡唑并[1 ,5-a]吡啶类药物分子具有如下分子结构：
2.一种权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的吡唑并[1 ,5-a]吡啶类药物分子的制备方
法，其特征在于具体步骤为：(1)在惰性气体保护下，把5-氯吡唑并[1 ,5]吡啶加入到1 ,4-
二氧六环中，再加入去离子水、硼酸化合物和钾盐，该硼酸化合物为2-噻吩硼酸，钾盐为磷
酸钾或碳酸钾，用氮气置换反应体系中的气体，再加入催化剂，该催化剂为Pd(OAc)2、Pd
(dppf)Cl2或钯碳酸钙，继续用氮气置换反应体系中的气体，加热至90℃进行反应直至原料
反应完全，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤有
机相，再用无水硫酸镁干燥，浓缩后经柱层析分离提纯得到化合物
；
(2)在四口瓶中，把化合物
加入到氯仿中升温至40℃，分批加
入NBS，加完后于40℃保温反应1h，然后升温至55～60℃反应至原料反应完全后，冷却至室
温，反应液中有NBS反应后所产生的固体，过滤反应液，滤液经饱和氯化钠溶液洗至中性，浓
缩得到化合物
；
(3)在惰性气体保护下，把化合物
和二甲基亚砜加入到反应
瓶中，再加入联硼酸频那醇酯和醋酸钾，通入氮气置换反应体系气体多次后加入催化剂钯
碳酸钙，再次通入氮气置换反应体系气体多次后加热至100℃进行反应直至原料反应完全，
反应体系冷却至室温，加入乙酸乙酯，搅拌均匀后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液多次，再用
无水硫酸镁干燥有机相，浓缩后经柱层析分离提纯得到化合物
；
(4)在氮气保护下，把2 ,6-二氯-4-甲酸甲酯基吡啶、溶剂和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐加入到反应瓶中，该溶剂为N-甲基吡咯烷酮或N ,N-二甲基甲酰胺，在室温条件下反应直至原料反应完全，加入乙酸乙酯，搅拌均匀后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液，直至有机相中不含有N-甲基吡咯烷酮，分离有机相，用无水硫酸钠干燥后加入甲基叔丁基醚，置于冷却条件下进行搅拌打浆，抽滤烘干得到2-氯-4-甲酸甲酯基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶；
(5)在氮气保护下，把化合物
加入到1 ,4-二氧六环和
去离子水中，再加入2-氯-4-甲酸甲酯基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶和磷酸钾，通入
氮气置换反应体系气体三次后加入催化剂Pd(dppf)Cl2，再次通入氮气置换反应体系气体
三次后加热至90℃进行反应直至原料反应完全，反应温度冷却至室温后加入乙酸乙酯萃取
反应液多次，合并有机相后经饱和氯化钠溶液洗涤再用无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱层析
分离提纯得到化合物
；
(6)在氮气保护下，把化合物
加入到四氢
呋喃、甲醇和去离子水的混合溶液中，再加入氢氧化锂，升温至20～50℃进行反应直至原料
反应完全，把反应液冷却至室温，过滤反应液后真空浓缩，再加入二氯乙烷，在0℃条件下搅
拌打浆，抽滤烘干得到化合物
；
(7)在氮气保护下，把化合物
加入到四氢
呋喃中，再加入胺类化合物
，搅拌均匀后再加入HATU和DIEA，加热至回
流反应直至原料反应完全，再加入乙酸乙酯，搅拌后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液多次，分
出有机相后用无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离提纯得到目标产物
。
3.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的吡唑并[1 ,5-a]吡啶类药物分子的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述5-氯吡唑并[1,5]吡啶与钾盐的投料摩尔比为1:1～3；所述5-氯吡唑并[1,5]吡啶与催化剂的投料质量比为100:2。
4.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的吡唑并[1 ,5-a]吡啶类药物分子的制备方
法，其特征在于：步骤(3)中所述化合物
与联硼酸频那醇酯的投
料摩尔比为1:1～2；所述化合物
与醋酸钾的投料摩尔比为1:1～
3。
5.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的吡唑并[1 ,5-a]吡啶类药物分子的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述2 ,6-二氯-4-甲酸甲酯基吡啶与溶剂的投料质量比为1:5～15。
6.权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的吡唑并[1 ,5-a]吡啶类药物分子在制备抗乳腺癌或肝癌药物中的应用。
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