PT93232B - Processo para a preparacao de novos analogos da vitamina "d" e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
Esta invenção refere-se a uma classe até agora desconhecida de compostos que apresentam um efeito imunomodulador bem como uma forte actividade na indução da diferenciação e inibição da proliferação indesejável de certas células, incluindo células cancerigenas e células da pele, e de composições farmacêuticas que os contêm, unidades de dosagem dessas composições, e refere ainda a sua utilização no tratamento e profilaxia de doenças autoimunes, incluindo diabetes mellitus, hipertensão, doenças inflamatórias como por exemplo artrite reumatóide e asma bem como doenças caracterizadas por uma diferenciação anormal de células e/ou proliferação anormal de células e/ou desequilíbrio no sistema imunológico.
Os compostos da presente invenção são representados pela fórmula geral I
MIC
OR
H
na qual R representa um grupo alquilo contendo 4 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido com um grupo hidroxi.
R é preferivelmente um grupo com a formula II
R1
-(CH2)n X / X II \2 na qual n é um inteiro fie 1 a Ί, R1 e r2, que podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, ou, tomados em conjunto com o atomo de carbono (marcado com um esterisco na fórmula II) contendo o grupo X, R^ e R^ podem formar um anel carbociclico C3-Cq,
X representa hidrogénio ou hidroxi.
No contexto desta invenção, a expressão alquilo inferior indica uma cadeia de carbono linear ou ramificada saturada ou insaturada contendo 1 a 5 átomos de car- 2 bono, e a expressão cicloalquilo inferior indica un anel carbocíclico C3-C7 saturado ou insaturado.
Como se pede ver nas fórmulas I e II, dependendo das significações de R, X, e R2. os compostos da invenção podem compreender várias formas diastereoisoméricas (por exemplo configuração R ou S no átomo de carbono marcado com asterisco). A invenção engloba todos estes diastereoisómeros na forma pura e tambén as misturac dos diastereoisómeros. Além disso, os derivados ds I em que um ou mais dos grupos hidroxi estão mascarados como grupos que podem ser reconvertidos para grupos hidroxi in vivo estão também incluídos dentro do am bito da invenção (derivados biorreverssíveis ou pró-medicamentos de I).
termo derivados biorreverssíveis ou pró-medicamentos de I inclui, mas não se limita a, derivados dos compostos com a fórmula I em que um ou mais grupos hidroxi foram transformados em grupos -O-acilo ou -O-glicosilo, ou um éster de fosfato, sendo esses grupos mascarados hidrolisáveis ln vivo.
Os compostos com a fórmula 1 em que R não é substituido com hidroxi são outro tipo de pró-medicamento. Estes compostos são relativamente inactivos in vitro, mas são convertidos em compostos activos com a fórmula I por hidroxilação enzimática após administração ao paciente.
Demonstrou-se recentemente que lc*-25-dihidroxi-vitamina D3 (1.25(0H)2Du) influência os efeitos e/ou a produção de interleucinas, indicando o uso potencial deste composto no tratamento de doenças caracterizadas por uma disfunção do sistema imunológico, por exemplo doenças auto-imunes e rejeição de transplantes. Além disso, podem tratar-se com l,25(OH)2l>3 outras condições caracterizadas por uma produção anormal de interleucina-1, por exemplo doenças inflamatórias cúmo por exemplo a artrite reumatóide.
Foi também demonstrado que a 1.25(OH)2D3 é susceptivel de estimular a diferenciação de células e inibir a proliferação excessiva de células, e foi sugerido que este composto podia ser util no tratamento de doenças caracterizadas por uma proliferação anormal de células e/ou diferenciação anormal de células como por exemplo o cancro e a psoriase.
Além disso, a utilização de 1,25(011)2^3 para o tratamento da hipertensão e diabetes mellitus foi também já sugerida.
Contudo, as possibilidades terapêuticas, nessas indicações, da l,25(OK'?d3 são muito limitadas pelo conhe eido efeito potente desta hormona no metabolismo ào cálcio; concentrações sanguineas elevadas dão rapidamente origem a hipercalcemia. Assim, este composto e os seus potentes análogos sintéticos não são completamente satisfatórios para utilização como medicamento no tratamento de por exemplo psoriase, cancro ou doenças imunes que podem necessitar da administração continua do medicame íto em doses relativamente elevadas.
Conhecem-se vários oxa-arálogos da vitamina D3. A let, 25-dihidroxi-20-oxa-21-norvitami ia D3 e a l«-hidroxi-20-oxa-21-riorvitamina D3 são descritas em N. Kubodera e col, Chem. Pharm. Buli., 34, 2286 (1986). a la.25-dihidroxi-22-oxavitamína D3 e a 25-hidroxi-22-oxavitamina D3 são descritas por E. Muraiama e col, Chem Pharm. Buli,. 34, 4410 (1986), J. Abe e Col, FEBS LETTER* 226, 58 (1987) e Pedido de Patente Europeia, número de publicação 184 112, e 1«,25-g4hidroxi-23-oxavitamina D3 que é descrita no Pedido de Patente Europeia, número de publicação 78704.
As experiências in vitro indicam que alguns destes compostos podem ter vantagens em relação à 1,25(011^ D3. Assim a ler, 25-dihidroxi-22-oxavitamina D3 tem apenas 1/14 da afinidade da loo 25 (011)2^3 para o receptor citosólico intes’ tinal da galinha, uma actividade mais fraca do que a 1,25(OH)2D3
para o receptor numa linhagem de células da leucemia miclóide humana (HL-60) e uma elevada actividade como indutor da diferenciação nas células HL-60.
Em contraste com os compostos da presente invenção os compostos 22-oxa acima mencionados têm a configuraçao-S na posição-20.
A utilidade de um análogo da vitamina D nas indicações acima mencionadas depende não apenas de uma proporção favorável de afinidade ligante para os receptoreis relevantes comparada com o receptor intestinal, mas também no destino do composto no organismo.
Vcrificou-se agora çue os compostos da pre sente invenção apresentam uma selectividace favorável em relação à ligação de receptores e ao nesmo tempo apresentam uma biodisponibilidade elevada bem como estabilidade química e metabólica .
A selectividade dos compostos é ilustrada pelo facto de embora eles terem elevadas afinidades para o receptor nas células de tumores (semelhante a ou maito melhor do que a de 1,25( OH )3^3) e a concentração necessária para induzir a diferenciação de células numa linhagem de células de tumores monocíticos humanos é igual ou consideravelmente inferior à neces sária para a l,25(OH)2Íj para dar o mesmo efeito, sendo a sua afinidade ligante para o receptor intestina? inferior à da 1,25 (OH)2D3 Os compostos in vivo em ratos são menes activos do que a ],25(OH)2l?3 na indução de hipercalciúr j.a e hipercalcemia.
Este facto torna os compostos da invenção especialmente adequados para o tratamnto local e sistémico e a profilaxia de doençis humanas e veterinárias que são caracteriza das por uma proliferação de células e/ou diferenciação de células anormais, como por exemplo certas doenças dermatológicas incluindo psoriase e certas formas de cancro, por exemplo, leucemia emielofibrose, e doenças caracterizadas por um desiquilíbrio no sistema imunológico, por exemplo doenças autoimunes, ou SIDA, e para se obter a imunossupressão pretendida como em procedimentos de transplantes, bem como o tratamento do acne, diabetes mellitus e hipertensão e doenças inflamatórias, como por exemplo a artrite reumatóide e a asma. Dado que os compostos desta invenção podem promover a diferenciação das células dos folículos dos cabelos, estes compostos podem sar utilizados no tratamento da alopecia.
Os compostos com a fórmula I podem ser con venientemente preparados a partir do derivado da vitamina D J_ (ou o seu isómero 20R) (Tetrahedron 43, 4609 (1987) palas vias referidas no Esquema 1. A oxidação de 1. utilizando por exemplo o procedimento de van Rheenen (Tetrahedron Letters, 1962- 985) produz a cetona 2, que é reduzida para o álcool-20R .3. Quando se utiliza um agente redutor quiríll adequado _3 pode ser preparado com muita estereoselectividade, mas 2 ® convenientemente preparado por redução com NaBH4 de 2 separando-se as quantidades menores do 20S-álcool correspondente por cromatografia. A 0-alquilação de 3 para dar origem a III oode ser conseguida por tratamento em condições básicas com um reagente de construção de blocos de cadeia lateral com a fórmula geral Z-R 3, em que Z é um grupo substituível como por exemplo halogéneo (CL, Br ou I) ou p-toluenossulfoniloxi ou metanossulfoniloxi. e R3 é R (com a fórmula I) ou opcionalmente um radical que pode ser convertido em R em qualquer fase posterior conveniente (ou várias fases) Assim R3 nos compostos III, IV, V e VI não tem necessariamente a mesma significação ao long„ de uma sequência sintética particular. Λ conversão de R3 em R pode bem envolver várias fases e envolve possivelmente uma protecção temporária do sistema trieno sensível da molécula. Para além da modificação necessária dentro da cadeia lateral(R3), a conversão de III em I envolve uma fase de fotoisomerização e uma fase de dessililação, análoga as fases utilizadas nas últimas fases da sintsse de outros análogos da vitamina D (ver Patente Europeia N® 0 227 826).
Os reagentes construção de blocos de cadeia lateral, R3Z, são ou compostos conhecidos (vários deles são descritos no Pedido de Patente Internacional PCT/DK89/00079) ou podem ser preparados de forma análoga à descrita em PCT/DK89/ 00079, R3 é tipicamente idêntico à formula II em que X é um grupo OH protegido, por exemplo tetrahidropiraniloxi ou trialquisililoxi. (Qualquer dos éteres de THP R3Z, que não são descritos em PCT/DK89/00079 são facilmente preparados a partir do álcool correspondente).
Utilizam-se as seguintes abreviaturas convencionais ao longo desta especificação:
| Ue | = metilo | |
| ET | = | etilo |
| Prn | = | n-prcpilo |
| Pri | = | isopropilo |
| Bu^ | = | terc-butilo |
| TPH | - | tetrahidro-4H-piran-2-ilo |
| THF | - | tetrahidrofurano |
| Ts | p-toluenos sulfonilo | |
| ΤΒΛ | — | *etra-(n-huti1)-amónio. |
ESQUEMA 1
Notas ao Esquema 1
a) Oxidação por exemplo com O2 com Cu(AcO)2, 2,2'-bipiridi lo e 1,4-diazabiciclo[2,2,2Joctano como catalisador.
b) Redução (por exemplo com NaBH^).
c) Alquilação com o fragmento de cadeia lateral R3-Z na presença de uma base (por exemplo KOH, KOBut ou KH, com ou sem catalisador (por exemplo 18-coroa-6) num solvente, por exemplo THF.
d) Modificação opcional do grupo funcional na cadeia lateral .
e) Isomerização com h -sensibilizador tripleto, por exemplo antra ceno.
f) Desprotecção com TBA+F~ ou HF.
Deve notar-se que embora os intermediários mostrados possam ter grupos hidroxilo protegidos como éteres de terc-butil-dimetilsililo, o âmbito da invenção não exclui a uti lização de grupos protectores de hidroxilo alternativos bem con hecidos (como por exemplo os descritos em T.W. Greene, Protective groups in organic synthesis, Wiley, New York, 1981), juntamento com reacções alternativas para a desprotecção.
Os presentes compostos são dirigidos à uti lização na preparação de composições farmacêuticas que são úteis no tratamento de doenças humanas e veterinárias como acima descrito.
A quantidade necessária de um composto com a fórmula I (de agora em diante referido como ingrediente activo) para efeito terapêutico variará, obviamente, quer com o com posto particular, quer com a via de administração e com o mamífero em tratamento. Os compostos da invenção podem ser administrados pelas vias parentérica, intra-articular, entérica ou tópica. Eles são bem absorvidos quando administrados entericamente e esta é via preferida de administração no tratamento das de sordens Sistémicas. No tratamento de doenças dermatológicas, co mo psoriase, as formas tópicas ou entéricas são as preferidas.
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No tratamento de doenças respiratórias como por exemplo a asma prefere-se um aerossol.
Embora seja possivel administrar um ingrediente activo isoladamente como matérias prima, é preferível apresentá-lo como formulação farmacêutica. 0 ingrediente activo compreende convenientemente 1 ppm a 0,1% em peso da formulação.
Pelo termo dose unitária pretende-se significar uma dose unitária, isto é simples, que é susceptivel de ser administrada a um paciente, e que pode ser facilmente manuseada e embalada, permanecendo como dose unitária física e qui micamente estável compreendendo quer o material activo tal e que quer uma mistura dele com diluentes ou veículos sólidos ou llqui dos farmaceuticamente aceitáveis.
As formulações, quer para uso veterinário quer para medicina humana, da presente invenção, compreendem um ingrediente activo em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos.
Os veículos devem ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com osoutros ingredientes das formulações e não serem prejudiciais para o paciente.
As formulações incluem por exemplo as que possuem uma forma adequada para administração oral, rectal, parentérica e intravenosa), intra-articular e tópica.
As formulações podem convenientemente apresentar-se em unidade de dosagem e podem ser preparadas por qualquer dos processos bem conhecidos da técnica farmacêutica. Todos os processos incluem a fase de se levar o ingrediente activc a uma associação com um veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas levando o ingrediente activo a uma associação uniforme e íntima com um veículo líquido ou com um veículo sólido finamente dividido ou ambos, e em seguida, se necessário, conformar-se o pro10
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Λ . /* ' duto para a formulação pretendida.
As formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ter a forma de unidades discretas como por exemplo cápsulas, saquetas, comprimidos ou hóstias, contendo cada uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo, na forma de um pó ou grânulos, na forma de uma solução ou uma suspensão num veiculo liquido aquoso ou liquido não-aquoso, ou na forma de uma emulsão de óleo em água ou de uma emulsão de água em óleo. 0 ingrediente activo pode também ser administrado na forma de um bólus, electuário ou pasta.
Pode preparar-se um comprimido por compressão ou moldagem do ingrediente activo opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos podem ser preparados por compressão, numa máquina adequada, do ingrediente activo numa formafluida como por exemplo pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um ligante, lubrificante, diluente inertes, agente tensiactivo ou dispersante. Os comprimidos moldados poden ser obtidos por moldagem, numa máquina adequada, de uma mistura de um ingrediente activo em pó e o veículo adequado humedecido com um diluente inerte.
As formulações para administração rectal podem ter a forma de um supositório incorporando o ingrediente activo e o veículo como por exemplo manteiga de cacau, ou ter a forma de um enema.
As formulações para administração parentéri ca compreendem convenientemente uma preparação oleosa ou aquosa esterilizada do ingrediente activo que é preferivelmente isotónico com o sangue do paciente.
As formulações adequadas para administração intra-articular podem ter a forma de uma preparação aquosa esterilisada do ingrediente activo que podem ter a forma microcristalina, por exemplo, na forma de uma suspensão aquosa microcristalina. Asformulações lipossómicas ou sistemas de polímeros bio11
degradáveis podem também ser utilizadas para apresentar o ingre diente activo para administração intra-articular e oftálmica.
As formulações adequadas para administração tópica incluem preparações liquidas ou semi-liquidas como por exemplo unguentos, loções, aplicações, emulsões de óleo em água ou de água em óleo como por exemplo cremes, pomadas ou pastas, ou soluções ou suspensões como por exemplo gotas.
Para o tratamento da asma por inalação de um pó, autopropulsor ou formulações de pulverização, distribuídas com um pulverizador, pode utilizar-se um nebulizador ou um atomizador. As formulações, quando distribuídas, têm preferível mente um tamanho de partícula na gama de 10 a 100 pm.
Estas formulações têm mais preferivelmente a forma de um pó finamente dividido para administração pulmonar a partir de um dispositivo de inalação de pó ou formulações de aplicação de pó autopropulsoras. No caso de uma solução auto propulsora e de formulações de pulverização, o efeito pode ser conseguido por escolha de uma válvula produzindo as características de pulverização adequadas (isto é ser susceptível de produzir uma pulverização com o tamanho de partícula pretendido) ou por incorporação do ingrediente activo sob a forma de um pó suspenso com um tamanho de partícula controlado. Estas formulações autopropulsoras podem ser formulações de aplicação de pó ou formulações que aplicam o ingrediente activo como gotículas de uma solução ou suspensão.
As formulações de pó autopropulsoras compreendem preferivelmente partículas dispersas do ingrediente activo sólido, e um propulsor líquido com um ponto de ebulição inferior a 180C à pressão atmosférica. O propulsor líquido pode ser qualquer propulsor conhecido adequado para administração médica e pode compreender um ou mais hidrocarbonetos de alquilo C^-Cg ou hidrocarbonetos de alquilo C^-Cg halogenado ou suas misturas; hidrocarbonetos de alquilo (C^-Cg); clorados e fluo12
rados são os especialmente preferidos. Geralmente, o propulsor constiui 45 a 99,9% p/p da formulação enquanto o ingrediente activo constitui 1 ppm a 0,1% p/p, da formulação.
Para além dos ingredientes acima mencionados, as formulações desta invenção podem incluir um ou mais ingredientes adicionais como por exemplo diluentes, tampões, agen tes aromatizantes, ligantes, agentes tensioactivos, espessantes lubrificantes, conservantes, por exemplo hidroxibenzoato de metilo (incluindo anti-oxidante), agentes emulsionantes e produtos semelhantes.
As composições podem ainda conter outros compostos terapeuticamente aetivos habitualmente aplicados no tratamento das condições patológicas acima mencionadas.
A presente invenção refere-se ainda a um processo para tratar pacientes que sofrem de uma das condições patológicas acima mencionadas, consistindo ou referindo métodos de administração ao paciente necessitado do tratamento de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos com a fórmula I, isolados ou em combinação com um ou mais de outros compostos terapeuticamente aetivos habitualmente aplicados no tratamento das referidas condições patológicas.
tratamento com os presentes compostos e/ou com compostos terapeuticamente aetivos adicionais pode ser simultâne ou efectuada com intervalos.
No tratamento de doenças sistémicas administram-se doses diárias compreendidas entre 0,1-100 ^ug, preferivelmente 0,2-25 pg, de um composto com a fórmula I. No tratamento tópico de doenças dermatológicas administram-se pomadas, cremes ou loções contendo 0,1-500 pg/g, e preferivelmente 1-100 pg/g, de um composto com a fórmula I. As composições orais são formuladas, preferivelmente sob a forma de comprimidos, cápsulas ou gotas, contendo 0,05-50 jug preferivelmente o, 1-25 jug, e
LirstYl:
um composto com a fórmula I, por unidade de dosagem.
A invenção será agora descrita adicionalmente nas seguintes Preparações e Exemplos não-limitativos:
Preparações e Exemplos
I 'Parte Geral
Os compostos exemplificados I são apresentados na Tabela 1. Os intermediários referidos no Esquema 1 referidos nas Preparações devem ser identificados por números com as fórmulas correspondentes na Tabela 2.
Para os espectros de ressonância magnética (300 MHz) os valores dos desvios quimicos (c5) são referidos para as soluções de deuterioclorofórmio relativas a tetrametilsilano interno (ύ=0) ou clorofórmio (0=7,25). É dado o valor para um multipleto, quer definido (dobleto(d), tripleto (t), quar· teto (q)) ou nao (m) no ponto médio aproximado a menos que se refira uma gama (s = singleto, b = largo). As constantes de acoplamento (J) são dadas em Hertz, e são por vezes aproximadas até à unidade mais próxima.
éter é o éter dietílico, e foi seco em só· dio. Secou-se o THF em sódio-benzofenona. Éter do etróleo refere-se à fracção de pentano. As reacções foram conduzidas a temperatura ambiente a menos que seja dito o contrário. 0 procedií mento de processamento referido envolve a diluição com o solven· te especificado (ou com o solvente da reacção orgânico), extracção com água e em seguida com solução salina, secagem em MgSO4 anidro, e concentração em vazio para se obter um resíduo.
TABELA 1: COMPOSTOS EXEMPLIFICADOS l(R DADO NA FÓRMULA II)
| Número do Composto | Numero do Exemplo | Fórmula (II) | |||
| n | R1 | R2 | X | ||
| 101 | 2 | 1 | H | Pr1 | OH |
| 102 | 3 | 2 | Me | Me | OH |
| 103 | 12 | 2 | -(CH2) | 5- | OH |
| 104 | 11 | 3 | H | H | 0H |
| 105 | 4 | 3 | Me | Me | OH |
| 106 | 5 | 3 | Et | Et | OH |
| 107 | 9 | 3 | Pr | Pr | OH |
| 108 | 10 | 4 | Me | Me | H |
| 109 | 1 | 4 | Me | Me | OH |
| 110 | 6 | 4 | Et | Et | 0H |
| 111 | 7 | 5 | h | H | 0H |
| 112 | 8 | 5 | Me | Me | OH |
| 113 | 13 | 6 | Me | Me | OH |
TABELA 2;
| Numero do Composto | Número da Prepara- ção | Fórmula | |
| Tipo (ver esquema 1) | R3 | ||
| 4 | 11 | III | -CH2-CH=CMe2 |
| 5 | 33 | III | -(CH2)4-CHMe2 |
| 6 | 9 | III | -CH2-CH[ OSi (Me2 )But ] CfIMe2 |
| 7 | 12 | III | -(CH2)2C(OH)Me2 |
| 8 | 37 | III | -(CH2)2-C(OH)-(CH2)4-CH2 |
| 9 | 31 | III | -(CH2)4-0Si(Me2)Bufc |
| 10 | 15 | III | -(CH2)3-C(0-THP)Me2 |
| 11 | 14 | III | _(CH2)3-C(°-THp)Et2 |
| 12 | 26 | III | -(CH2)3-C(0SiMe3)Et2 |
| 13 | 32 | III | -(CH2)3_C(OSiMe3)Prn2 |
| 14 | 3 | III | -(CH2)4-C(0-THP)Me2 |
| 15 | 18 | III | -^CH2)4-C(0SiMe3)Me2 |
| 16 | 19 | III | -(CH2)4-C(OSiMe3)Et2 |
| 17 | 22 | III | -(CH2)6-OSiMe2;But |
| 18 | 28 | III | -(CH2)5-C(OSíMí3)Me2 |
| 19 | 39 | III | -(CH2)6-C(OSiMe3)Me2 |
| 20 | 35 | IV | -(CH2)4-CHKe2 |
| 21 | 13 | II | -(CH2'2”C(OH)Me2 |
| 22 | 38 | IV | 1 1 -(CH2)2-C(Oh)-(CH2)4-CH2 |
| 23 | 36 | IV | -(CH2)4-OSi(Me2)But |
| 24 | 16 | IV | -(CH2)3-C(O-THP)Me2 |
TABELA 2 (Continuação)
| Número do Composto | Número da Prepara- ção | Fórmula | |
| Tipo (Ver esquema 1) | R3 | ||
| 25 | 17 | IV | -(CH2)3~C(O-THP)Et2 |
| 26 | 27 | IV | -(CH2)3~C(0SiMe3)Et2 |
| 27 | 34 | IV | -(CH2)3-C(OSiMe3)Prn2 |
| 28 | 25 | IV | -(CH2)4~C(OSiMe 3)Me2 |
| 29 | 24 | IV | -(CH2>4-C(OSiMe3)Et2 |
| 3f | 23 | IV | -(CH2)6-OSi(Me^But |
| 31 | 29 | IV | -(CH2)5-C(0SiMe3)Me2 |
| 32 | 40 | IV | -(CH2)6-C(0SiMe3)Me2 |
| 33 | 4 | V | -(CH2)4-C(O-THP)Me2 |
| 34 | 10 | VI | -CH2-CH(OH)CHMe2 ---------- ' — - -- - |
Preparaçao 1: Composto 2 í
A uma solução de l(S),3(S)~bis-(terç-butildimetilsililoxi)-20(S)-formi1-9,10-secopregna-5(Ε), (7E), 10(19)
-trieno (3,44 g, 6 nunol) (1) em Ν,Ν-dimetilformamida (150 ml), adicionaram-se 1,4-diazabiciclo[2,?,2Joctano (600 mg, 5,3 mmol). acetato cúprico, monohidratc (90 mg, 0,45 mmol) e 2,21-bipiridilo (72 mg, o45 mmol). Fez-se borbulhar ar através da solução bem agitada durante 6 dias a 409C.
Diluiu-se a mistv.ra reaccional com acetato de etilo (500 ml), extraiu-se com água (2x100 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódic (3x50 ml) e secou-se em MgSO,}. Separou-se o acetato de etilo por filtração, purificou-se o resíduo sólido por cromatografia (gel de sílica, 10% de éter em éter do petróleo coco eluente) para se obter o composto dotiúulo.
RMN: ê> = O.o37 (s, 3H) , 0.043 (s, 3H), 0.056 (s, 6H),
0.49 (Si 3H), 0.84 (s, 9H) , 0.89 (s, 9H), 1.5-2.30 (m,13H),
2.13 (s, 3H), 2.55 (dd, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.89 (bd,lH), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.83 (d,lH), 6.43 (d, 1H) ppm.
Preparação I: Composto 3 e o seu isómero-20S
Dissolveu-se o Composto 2 (Prep. 1) (3, ±0 g, 5,5 mmol) em tetrahidrofurano (140 ml) e adicionou-se borohi dreto de sódio (0,35 g, 3,3 ano1.). Adicionou-se em seguida metanol gota a gota num período de 15 minutos. Agitcu-se a misture reaccionai durante 15 minutos, em seguida diluiu-se com acetato de etilo (560 ml). Extraiu-se a solução com água (5x150 ml) c solução aquosa saturada de cloreto de sódio (150 ml), secou-se em MgS04 e evaporou-se para se obter um óleo incolor. Purificou-se o resíduo oleoso por cromatografia (gel de sílica 15% de acetato de etilo em éter do petróleo com eluente) e a cristalização metanol produz _3.
RMN: 6 = 0.05 (m, 12H), 0.62 (s, 3H), 0.86 (s, 9H),0.89 (ε, 9H), 1.10-2.10 (m, 14H), 1.15 (d, 3H), 2.3C (bd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m,lH), 5.81 (d, 1H), 6.45 (d, 1H) ppm.
As fracções contendo c isómero 20S mais polar foram evaporadas para se obter um resíduo incolor que foi cristalizado de metanol:
| RMN, <$ | = 0.052 ( | bd, 1 | 2H) , | 0.54 | (p, | 3H) , | 0.85 /s, | 9H) , | |
| 0.89 | (s, 9H), | 1.22 (d, | 3H) . | 1.20- | 2.10 | (m, | 14H), | 2.30 (bd | ,1H), |
| 2.55 | (dd, 1H), | 2.37 (m, | 1H), | 3.72 | (m, | 1H) , | 4.21 | (m, 1H), | 4.52 |
| (m, | 1H), 4.94 | (bs, 1H), | 4.98 | (m, | 1H), | 5.82 | (d, | 1H), 6.44 | (d, |
1H) ppm.
Preparação 3 : Composto 14 (R3 = 5-(tetrahidro-4-H-plran-2-iloxi)-5-metil-l-hexllo)
A uma solução do composto 3 (561 mg, 1 em tetrahidrofurano seco (10 ml) foram adicionados hidróxido de potássio (0,70 g, 10 mmol), 18-Coroa-6 (40 mg) e 2-(6-bromo-2-metil-2-hexiloxi)-tetrahidro-4H-pirano (Preparação 5a) (2.7 g, 10 mmol). Agitou-se a mistura vigorosamente durante o fim de semana, filtrou-se a mistura reaccional, e evaporou-se o fil trado em vazio.
Purificou-se o residuo por cromatografia (gel de sílica, 10% de éter em éter do petróleo como eluente) para se obter 14 como óleo incolor.
RMN, = 0.054 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.86 (s, 9H),
0.88 (s, 9H), 1.07 (d, J=6, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.15-1.95 (m, 23H), 2.02 (t, 1H), 2.20 (bd, 1H), 2.30 (bd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.51 (m, lH), 4.69 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.79 (d, J=ll, 1H), 6.45 (d, J=H, 1H), ppm.
Preparação 4 : 1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-[5'-tetrahidro-4H-piran-2*'iloxl)-5'-metil-1*-hexlloxl]-9,10-seco-preqna-5-(Z) ,7(E), 10( 19), 10( l9-1rrieno (Composto 33)
Irradiou-se uma solução do composto 14 (400 mg, 0,5 mmol), antracenoo (200 mg, 1,1 mmol) e trietilamina (1 gota) em diclorometano (15 ml) em azoto num frasco de Pirex com luz de uma lâmpada de ultravioleta de alta pressão tipo TQ 15OZ2 (Hanau), à temperatura ambiente durante 30 minutos .Filtrou-se a solução e concentrou-se em vazio para se obter o intermediário bruto (Composto IV, Esquema 1 R3=5-(tetrahidro-4-H-piran-2-iloxi)-5-meti1-1-hexilo). Dissolveu-se este produto em tetrahidrofurano (THF) (15 ml) e fluoreto de tetra-n-butilamónio trihidratado (1,05 g, 3,3 mol).Aqueceu-se a solu- 19 -
ção a 600C numa atmosfera de azoto durante 1 hora. Após arrefeecimento, repartiu-se a mistura entre acetato de etilo (50 ml) e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (10 ml). Lavou-se a fase orgânica com água (10 ml), secou-se e concentro -se. Purificou-se o resíduo por cromatografia (100 g, gel de sílica, 50% de acetato de etilo em éter do petróleo como eluente) para se obter o produto pretendido.
1NMR/ô = 0.56 (s,3H), 1.07 (d, 31-') , 1.1? (s, 3H),
1.20 (s, 3H), 1.1-2.05 (m, 24H), 2.17 (bd, IH), 2.30 (dd,lH), 2.57 (dd, IH), 2.81 (m, IH), 3.10-3.30 (m,, 2H), 3.42 (m, IH), 3.56 (m, IH), 3.93 (m, IH), 4.22 (m, 3H), 4.41 (m, IH) 4.70 (m, IH), 5.00 (bs, IH).. 5.33 (bs, IH) , 5.99 (d, IH) , 6.39 (d,
IH) ppm.
Preparação 5a: ?-(ò-Bromo-?-metil-2-hexiloxl)-tetrahidro-4H-pirano
Adicionou-se gota a gota durante 1 hora uma solução filtrada do reagente de Grighard, preparada a partir de magnésio (10 g) e iodeto de metilo (25 ml) em éter seco (200 ml) a uma solução agitada, arrefecida com gele de 5-bromo-pentonoato de etilo (18,7 ml) em éter seco (100 ml). Passados mais 30 minutos no banho, de gelo deixou-se a mistura reaccional· aquecer para a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de se vasar numa solução agitada, arrefecida com gelo, de cloreto de amónio (30 g) eia água (200 ml). Após ter terminado a reacÇclo vigorosa, separou-se a fase de éter, e extraiu-se a fase aquosa com mais éter. Lavaram-s? as fases de éter combinadas consecutivamente com água, e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se e concentraram-se em vazio para se obter o intermediário bruto (6-bromo-2-meti1-2-hexanol) como óleo amarelo claro. Dissolveu-sa este óleo em diclorometano (100 ml) e em seguida adicionaram-se à temperatura ambiente 3,4-dihidro-2H-pirano (8,9 ml) e p-toluenossulfonato de piridínio (0,8 g). Passada 1 hora, diluiu-se a solução reaccional com éter (250 • ml) e extraiu-se consecutivamente com solução aquosa saturada
de hidrogeno carbonato de sódio (150 ml), água (100 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 ml). Após secagem e remoção do solvente em vazio, purificou-se o produto por cromatografia (150 g de gel de sílica, 10% de éter em éter do petróleo como eluente) para se obtev’ o composto pretendido como óleo incolor.
RMN: ô = 1.20 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.40-1.95 (m, 12H), 3.42 (t, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 4.'2 (m, 1H) ppm.
Preparação 5b: 2-(6-Bromo-3-&til-2-hexiloxi)-tetrahidro-4Hpirano
Utilizando um procedimento semelhante ao da Preparaçao 5a, preparou-se o composto do título a partir de 4-bromobutanoato de etilo, e do reagente de Grighard derivado de iodetode etilo.
Os dados de RMN estavam de a ;ordo com a estrutura.
Preparação 6: 5-Hidroxi, 2,6-trimetil-3 (E) -hepte’\o
Adicionou-se uraa solução aquosa 4N de hidróxido de sódio (140 ral) a uma solução de isobutirilmetilfosfonato de dietilo (22 g), brometo de tetrabutilamónio (4 g) e pivaldeído (3 ml) em diclorometano (340 ml). Agitou-se a mistura durante a noite e, após diluição com ágra, processou-se a fase orgânica. Isolou-se era seguida o intermediár ic· 5-0x0-2,2,6-trimetil-3(E)-heptano por destilação (p.e.45-48eC/0,1 raBar). Tratou-se em porçoes uma solução agitada, arrefecida com gelo deste produto(5 g) numa solução 0,4 M de cloreto de cério III era metanol (90 ml) cora borohidreto de sódio (1,4 g). Passados 10 minutos, processou-se a mistura (acetato de etilo) para se otter o composto do título como óleo.
RMN: Ó = 0.87 (d, 3H, J = 6.8), 1.02 (s, 9H), 1.50 <bs,
1H), 1.70 (m, 1H), 3.77 (bt, 1H), 5.36 (dd, 1H, J = 7.4 e 15.7) 5.65 (dd, 1H, J = 15.7 e 0.8).
NOTA: Este composto racémico foi resolvido utilizando o procedimento da resolução cinética de Sharpless (J. Amer. Chem. Soc. 1981, 103, 6237) para se obter ou a forma .S (utilizando o (-) t?rtarato de diisopropilo ou a forma R (utilizando (+)tartarato de.· diisopropilo). Estas formas resolvidas podem ser utilizadas como material de partida para as seguintes fases na sequência aqui descri ta para a conversão do racemato no bloco construtor de cadeia lateral e em seguida no composto alvo do Exemplo 2.
Preparação 7: 3-Ustil-2-(terc-butildimetilsilil-oxi)-butanol
Agitou-se durante 1 hora uma solução de
5-hidroxi-2,2,6-trimetil-3(E)-hepteno (Preparação 6) (4,5 g), imidazole (5 g) e cloreto de tercbutildimetilsil^lo (5 g) em dimetilformamida (50 ml). 0 processamento (éter; e destilação produziu o intermediário 5-(terc-butildiraetilsililoxi)-2,2,6-tri-metil-3(E)-heptano e.» óleo (p.e. 65-692C/0,03 mBar), tratou-se uma solução deste produto (7 g) em metanol (100 ml) e diclorometano (320 ml) a -70SC com oxigénio ozonizado até a reacção ser considerada completa (análise por tlc) (40 minutos), após o que se adicionou trifenilfosfina (9 g) e deixou-se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente. 0 proce3 sarnento (dicloronetano) e destilação produziu o composto do ti tulo como óleo, p.e. 45-43QC /limr
RMN <5 0.04 (s, 6H), 0.90 (d, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.95 (d, 3H), 2.01 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H, J = 4.8 e 2.1), 9.58 (d,
III, J = 2.1).
Preparação 8: 3-Meti1-2-(terc-butildimetilsililoxi)-l-(trlfluorometanossulfoniloxi)butano
Agitou-se uma solução agitada, refrigerada
com gelo de 3-metil-2-(terc-butildimetilsililoxi)butanal (Preparação 7) 0,5 g) em THF (4 ml) e etanol (8 ml) com borohidreto de sódio (0,1 g). Passados 20 minutos, processou-se a mistura reaccional(acetato de etilo) para se obter o intermediário 3-metil-2-(terc-butilmetilsilosi)-l-butanol como óleo. Dissolveu-se este óleo em diclorometano (5 ml), arrefeceu-se para 0fiC, e tratou-se com piridina (0.5 ml) e anidrido trifluorometanossulfónico (0,5 ml). Após agitação durante 1 l.ora, processou-se a mistura reaccional (éter) para se obter o composto do título como óleo.
RMN: ò = 0.07 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.30 (s, 9H), 0.90 (d, 3H), 0.93 (d, 3H), 1.84 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.34 (dd,
1H, J = 9.9 e 6.8), 4.43 (d, 1H, J = 9,9 e 3.8).
Preparação 9: 1(5),3(R)-Bis(terc-butildimetil-slliloxi)-20 (R)-31-meti1-2'-terc-butlldimetilsillloxi-11-butoxi)-9, 10-secopreqna-5(E) , 10( 19)-trieno (Cota posto 6)
Tratou-se uma solução agitada do composto 3 (0,24 g), 18-Coroa-6 (40 mg) e t-butóxido de potássio (0,15 g) em THF anidro (4 ml) com 3-metil-2-terc-butildimetildimetilsililoxi)-l-trifluorometanossulfoniloxi)butano (Preparação 8) (0,3g) Passados 15 minutos, processou-se a mistura reaccional (éter), e purififcou-se o resíduo por cromatografia (gel de sílica, 2% de éter ev éter do petróleo como eluente para ae obter o composto do título como uma mistura aproximadamente igual dos diasteroisó meros (epímeros na posição 2').
RMN 5 = 0.0-0.12 (m, 18H), 0.53 e 0.54 (2s, 3H), 0.60-2.65 (m, 52H), 2.87 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.55 (ra, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m,lH), 4.98 (m, 1H), 5.80 (d, 1H, J = 11.4), 6.46 (d, 1H, J = 11.4).
Preparação 10l 1(5),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(2 *-hidroxi-3'-metil-11-butoxi)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trieno(Composto 34)
- 23 „>
Aqueceu-se a 60° C em azoto durante 1 hora uma solução agitada de 1(S),3(R)-bis(terc-butildimetilsililoxi)—20(R)—(3‘meti1-2’-terc-butildimetilsililoi-1'-butoxi)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno (Composto 6) (0,2 g) e fluoreto de tetrabutilamónio (0,7 g) em THF (5 ml). Após arrefecimento, processou-se a mistura reaccional (acetato de etilo).
A purificação por cromatografia (gel de silica; acetato de etilo como eluente) produziu o composto do titulo.
RMN Ô = 0.58 e 0.60 (2s, 3H), 0.92 (d, 3H, J = 6.9) ,
0.98 (d, 3H, J = 6.9), 1.05-2.70 (m, 20H), 2.86 (m, 2H), 3.13-3.63 (m, 5H), 4.22 (m, IH), 4.48 (m, IH), 4.97 (m, IH), 5.12 (m, IH), 5.87 (d, IH, J = 11.4), 6.57 (d, IH, J = 11.4).
Preparação 11 : 1(S),3(R)-Bisfterc-butil(dlmetllsllil)oxl]-20(R)-(3-metilbut-2-en-l-iloxi)-9,10-secopreqna-5(E),7(E),10(19)-trleno (Composto 4)
A uma solução do composto 3 (0,61 g) em THF anidro (10 ml) foi adicionado hidroxido de potássio em pó (1,2 g), 18-Coroa-6 (80 mg) e brometo de 3,3-dimetilalilo (2,2 g). Após agitação à temperatura ambiente durante 24 horas, repartiu-se a mistura entre éter e água. Lavou-se a fase etérea com solução salina, secou-se e concentrou-se em vazio para se obter um óleo. A purificação por cromatografia (gel de silica;
% a 5 % de éter em éter de petróleo como eluente) seguido de cristalização de metanol produziu 4 como agulhas.
RMN â * 0.05 (bs, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.10 (d, 3H), 1.65 (m, 3H), 1.72 (m, 3H), 1.05-1.82 (m, 10H), 1.90 (m, IH), 2.03 (bt, IH), 2.14 (m, IH), 2.30 (m,
IH), 2.54 (dd, IH), 2.87 (m, IH), 3.30 (m, IH), 3.78 (m, IH), 4.06 (m, IH), 4.21 (m, IH), 4.52 (m, IH), 4.93 (m, IH), 4.98 (m, IH), 5.33 (m, IH), 5.80 (d, IH, J = 11.5), 6.46 (d, IH, J = 11.5).
Preparação 12; 1(S), 3(R)-bis-[terc-butil(dlmetilsilll)oxij-20(R)-(3-hldroxi-3-metll-l-butoxi-9,10-secopreqna-5(E),7(E),10(19)-trleno (Composto 7)
NB; Esta preparação ilustra a protecção do sistema trieno de
III como aducto de S02 para permitir a modificação eficiente do grupo funcional na cadeia lateral.
Tratou-se uma solução do composto 4 (100 mg) nalgumas gotas de éter a -10° C com dióxido de enxofre líquido (3 ml). Deixou-se a mistura agitada aquecer espontaneamente sob uma ligeira corrente de azoto, e após 30 minutos removeu-se o material volátil residual por evaporação rotativa. Dissol veu-se o resíduo em THF (2 ml) e tratou-se com uma mistura preparada por adição de THF (1 ml) a uma solução de acetato de mer cúrio II (100 mg) em água (1 ml). Agitou-se a mistura reaccional a 5® durante 18 horas e em seguida tratou-se com NaOH 3N (3 ml) seguido de uma solução de NaBH4 (0,05 g) em NaOH 3N (2 ml). Adicionou-se acetato de etilo e filtrou-se a mistura através de celite. Lavou-se a fase orgânica com solução salina, secou-se e concentrou-se em vazio para se obter uma goma. Dissolveu-se e suspendeu-se esta goma em etanol a 96% (4 ml), juntamente com bicarbonato de sódio (0,2 g) e aqueceu-se a mistura agitada sob refluxo em azoto durante 80 minutos. Após arrefecimento, adicionou-se acetato de etilo e extraiu-se a mistura com água. Lavou-se a fase orgânica com água. Lavou-se a fase orgânica com solução salina, secou-se e concentrou-se em vazio para se obter um resíduo. A purificação por cromatografia (gel de silica, 5 % a 30 % de éter em éter de petróleo como eluente) produziu 7.
RMN ê = 0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.13 (d, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.00-2.20 (m, 15H), 2.30 (db, IH), 2.53 (dd, IH), 2.86 (m, IH), 3.27 (m, IH), 3.45 (m, IH), 3.55 (s, IH), 3.83 (m, IH), 4.21 (m, IH),
4.52 (m, IH), 4.93 (m, IH), 4.98 (m, IH), 5.79 (d, IH, J = 11.4
6.45 (d, IH, J = 11.4).
Preparação 13 : l(S)3(R)-Bis-[terc-butil(dlmmetilsilil)oxl]-20(R)-(3-hidroxi-3-metil-l-butoxl-9,10-secopreqna-5(Z),7(E),10(19)-trieno (Composto 21)
Foi irradiada em azoto uma solução do composto 7 (40 mg) em diclorometano (4 ml) contendo antraceno (20mg)
i.
Μ
e trietilamina (50 pl) num frasco de Pyrex, com uma lâmpada de ultra-violetas de alta pressão (tipo TQ150z2) (Hanau) a 15®C durante 30 minutos. Filtrou-se a mistura reaccional e concentroji -se em vazio para se obter um resíduo. A purificação por cromatografia (gel de sílica, 30% de éter em éter do petróleo como eluente) produziu 21. Os dados de RMN estavam de acordo com a estrutura.
Preparação 14;
Composto 11 (sJ.= 4-(tetrahidro-4H-piran-2-iloxi )-4-etíl-l-hexilo)
A uma solução do composto 3 (561 mg, 1,0 mmol) em tetrahidrofurano seco (10 ml), adicionaram-se terc-butoxido de potássio (0,4 g, 3,6 mmol), 18-Coroa-6 (80 mg) e 2-(6-bromo-3-etil-3-hexiloxi)-tetrahidro-4H-pirano (Preparação 5b) (1,08 g, 3,68 mmol). Agitou-se a mistura durante a noite e diluiu-se com acetato de etilo (60 ml), e em seguida lavou-se com água (3x10 ml) e solução aquoso saturada de cloreto de sódio (10 ml), secou-se em MgS04 e concentrou-se em vazio. Purificou-se em seguida o composto por cromatografia (150 g de gel de sílica, 10% de éter do petróleo como eluente) para se obter o composto pretendido como óleo incolor.
RMN:ô = 0.05 (m, 12H), 0.55 (s, 3H) , 0.82 (m, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.07 (d, 3H), J = 6), 1.0-2.1 (m, 25 H), 2.03 (bt, IH), 2.18 (bd, IH). 2.30 (bd, IH), 2.54 (dd, IH),
2.87 (bd, IH), 3.12 (m, 7H), 3.25 (m, IH), 3.42 (m, IH), 3.55 (ra, IH), 3.95 (m, IH), 4.21 (m, IH), 4.52 (m, IH), 4.68 (m, IH) 4.92 (bs, IH), 4.98 (bs, IH), 5.79 (d, IH, J = 11), 6.46 (d,
IH,J = 11) ppm.
Preparaçao 15:
Comoosto 10 (rJÍ= 4-(tetrahidro-4H-piran-2-iloxi )-4-eti 1-1-pentilo)
Seguindo o procedimento da Preparação 14 e substituindo o 2-(5-bromo-2-metil-2-pentiloxi)-tetrahidro-4H-pirano por 2-(6-bromô-3-etil-3-hexiloxi)-tetrahidro-4H-pirano,
- 26 obteve-se o composto pretendido como óleo incolor.
RMN: £ = 0.05 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s,9H), 1.07 (d, 3H, J = 6), 1.19 (s, 3H) , 1.20 (s, 3H), 0.9-2.0 (m, 21 H), 2.03 (m, IH), 2.16 (bd, IH), 2.30 (bd, IH),
2.55 (dd, IH), 2.87 (bd, IH) 3.15 (m, IH), 3.25 (m, IH), 3.43 (m, IH), 3.55 (m, IH), 3.93 (m, IH), 4.21 (m, IH), 4.52 (m, IH) 4.71 (m, IH), 4.93 (bs, IH), 4.98 (bs, IH), 5.80 (d, IH, J = 11), 6.46 (d, IH, J = 11) ppm.
Preparação 16 Composto 24 (R.ã - 4-(tetrahidro-4H-plran-2-iloxi)-4-meti1-1-pentilo)
Irradiou-se uma solução do composto 10 preparado na Preparação 15 (200 mg, 0,27 mmol). antraceno (200 mg, 1,1 mmol) e trietilamina (1 gota) em diclorometano (15 ml) em azoto num frasco de Pirex com uma luz de uma lâmpada de ultra-violetas de alta pressão do tipo TQ150Z2 (Hanau) a cerca de 102C durante 30 minutos. Filtrou-se a mistura reaccional, concentrou-se e.n vazio e purificou-se por cromatograf ia (30 g de gel de sílica, 50% de éter em éter do petróleo como eluente) para se obter o composto pretendido como óleo incolor.
RMN: ô = 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.87 (m, 18H), l.o6 (d, 3H, J = 6), 1.18 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.0-1.9 (m, 21 H), 1.98 (bt, IH), 2.16 (m, 2H), 2.43 (dd, IH), 2.82 (bd, IH), 3.18 (m, IH), 3.24 (m, IH), 3.43 (m, IH), 3.53 (m, IH), 3.93 (m, IH) 4.18 (m, IH), 4.36 (m, IH), 4.70 (m, IH), 4.85 (bs, IH), 5.16 (bs, IH), 5.99 (d, IH J = 11), 6.24 (d, IH, J = 11) ppm.
Preparação 17: Composto 25 (R3 = 4-(tetrahidro-4H-piran-2-iloxi)-4-eti1-1-hexilo).
Seguindo o procedimento da Preparação 16 e substituindo o composto 11 preparado na Preparação 14 pelo composto 10 preparado na Preparaçao 15, obteve-se o composto pretendido como óleo incolor.
RMN: <5 = 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.82 (m, 6H), 0.87 (s, 18H), 1.06 (d, 3H, J = 6), 1.0-1.9 (m, 25 H), 1.98 (bt, IH), 2.19 (m, 2H), 2.44 (dd, IH), 2.82 (bd, IH), 3.12 (m, IH), 3.25 (m, IH), 3.43 (m, IH), 3.55 (m, IH), 3.93 (m, IH), 4.18 (m, IH), 4.36 (m, IH), 4.69 (m, IH), 4.85 (bs, IH), 5.16 (bs, IH), 5.99 (d, IH, J = 11), 6.24 (d, 1K, J = 11) ppm.
Preparação 18: Composto 15 (R3 = 5-trimetilsililoxi-5-metil-1-hexilo)
A uma solução de 3 (561 mg, 1,0 mmol) era tetrahidrofurano seco (10 ml) adicionaram-se terc-butóxido de potássio (0,65 g, 5,8 mmol), 18-Coroa-6 (120 mg) e 6-bromo-2-metil-2-trimetilsililoxi-hexano (1,4 ml, 5,0 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas e processou-se (éter). Purificou-se o produto bruto por cromatografia (40 g de gel de sílica, 2% de éter em éter do petróleo como eluente) para se obter um óleo incolor, que recristalizou de metanol.
P.f.: 75.5 - 77.5eC.
RMN: õ = 0.05-0.09 (m, 21H), 0.55 (s, 3H), 0.86 (s,9H),
| 0.89 | (s, | 9H), 1.07 | (d, | 3H) , | 1.18 (s, | 6H) , | 1.15-2.0 (m, 17H) | / |
| 2.02 | (t, | IH), 2.17 | (d, | IH) , | 2.31 (d, | IH) , | 2.55 (dd, IH), 2. | 85 |
| (bd, | IH) | , 3.15 (m, | IH) , | 3.26 | (m, IH) | 3.56 | (m, IH), 4.21 (m, | IH) |
| 4.53 | (m, | IH), 4.93 | (bs, | IH), | 4.99 (bs, IH), 5.79 (d, IH), 6 | .46 |
(d, IH) ppm.
Preparação 19?
Composto 16 (R3 = 5-trimetilsilil-oxi-5-etil-1-heptilo)
A uma solução do composto 3 (561 mg, 1,0 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml), adicionaram-se t-butóxido de potássio (0,45 g, 4,0 mmol), 18-Coroa-6 (80 mg) e 7-bromo-3-etil -2-trimetilsililoxi-heptano (0,44 ml, 1,5 mol)» Agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas e processou-se (acetato de etilo). Purificou-se o produto bruto por cromatografia (100 g de gel de sílica, 5% de éter do petróleo como eluente) para se ob28
ter um óleo incolor que cristalizou de metanol.
P.f. : 70.5 - 72.5SC.
RMN: <$ = 0.04-0.10 (m, 21H), 0.55 (s, 3H) , 0.80 (dt, 6H)
0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.07 (d, 3H), 1.43 (dq, 4H), 1.001.96 (m, 17H), 2.04 (bt, 1H), 2.17 (bd, 1H), 2.30 (bd, 1H),
2.55 (dd, 1H), 2.86 (bd, 1H) , 3.15 (m, 1H), 3.26 (m, 1H) , 3.58 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (η, 1H) 5.80 (d, 1H, J = 11.3),. 6.46 (d, 1H, J = 11.3), ppm.
Preparação 20: l-( terc-butil-diraetilsili loxi )-6-cloro-hexano
A uma solução de 6-cloro-hexan-l-ol (6,8ml, 75,4 mmol) em diclorometano seco (100 ml), foram adicionados cloreto de terc-butildimetilsiiilo (12,5 g, 83 mmol) e imidazol (10,21 g, 15o mmol e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. 0 processamento (diclorometano) e destilação produziram o composto do titulo como óleo.
P.E. : 130-134-C/12 mBar.
RMN: ô = 0.03 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.27-1.60 (m, 6H), 1.77 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.59 (t, 2H) ppm.
Preparação 21: l-(terc-butildimetilsililoxi)-6-iodo-hexano
Refluxou-se durante a noite uma solução de hidreto de sódio (13,5 g, 90 mmol) e l-(terc-butildimetilsililoxi )-6-cloro-hexano (Preparação 20) (8,35 g, 22 mmol) em acetona (70 ml). Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e filtrou-se. Processou-se o filtrado (hexano) para se obter o composto pretendido como óleo amarelo.
RMN: c5 = 0.C-3 (s, 6K), 0.88 (s, 9H), 1.22-1.60 (ei6h), 1.82 (m, 2H), 3.18 (t, 2K), 3.59 (t, 2H) ppm.
Preparação 22: Composto 17 (R2 = 6-(terc-butildimetilsililoxi)
-1-hexilo)
A runa solução do composto 3 (516 mg, r,9 mmol) em tetrabidrofurano seco (8 ml), foram adicioa^dns terc-butóxido de potássio (0,65 g, 5,8 mmol), 18-Coroa-6 (100 mg) e 1-terc-butildimetilsililoxi)-6-iodo-hexano (Preparação 21) (1,70 ml, 5 mmol). Agitou-se a mistura durante a noite e processou-se (éter). Purificou-se o produto bruto por cromatografia (100 g de gel de silica, 30% tolueno em éter do petróleo como eluente) para se obter um óleo incolor que cristalizou de metanol.
P.f: 84-87®C
RMN: <5 = 0.03 (s, 6H), 0.06 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.07 (d, 3H), 1.10-1.82 (m, 18H), 1.92 (m, 1H), 2.03 (bt, 1H), 2.14 (bd, 1H), 2.30 (bd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.58 (t, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.80 (d, 1H, J = 11.4), 6.46 (d, 1H, J = 11,4) ppm.
Preparação 23: Composto 30 ( R3 = 6-(terc-butlldimetllslliloxi)-l-hexilo)
Irradiou-se uma solução do composto 17 preparado na Preparação 22 (238 mg, 0,3 mmol), antraceno (150 mg, o,8 mmol) e trietilamina (2 gotas) em diclorometano (12 ml) em azoto num frasco de Pyrex com a luz de uma lâmpada de ultra-violetas de alta pressão, tipo TQ150Z2 (Hanau) a 15®C durante 30 minutos. Filtrou-se a mistura reaccional, concentrou-se em vazio e purificou-se por cromatografia (40 g de gel de sílica, 10% de éter em éter do petróleo como eluente) para se obter o produto pretendido como óleo incolor.
RMN: ó = 0.03 (s, 6H), 0.04 (m, 6H), 0.05 (s, 6H), 0.53 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 1.06 (d, 3H) 1.00-2.30 (m, 22H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (bd, 1H), 3.20 (m, 2H),
3.55 (m, 1H), 3.58 (t, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.99 (d, 1H, J = 11.3), 6.24 (d, 1H),
J = 11.3) ppm.
Preparação 24: Compostos 29 (R3 = 5-trimetilsililoxi)-5-etil
-1-heptilo
Irradiou-se uma solução do composto 16 preparado na Preparação 19 (300 mg, 0,4 mmol), antraceno (300 mg, 1,7 mmol) e trietilamina (1 gota) em diclorometano (15 ml) em azoto num frasco de Pyrex com a luz de uma lâmpada de ultravioletas de alta pressão, tipo TQ150z2 (Hanau) a 15^0 durante 45 minutos. Filtrou-se a mistura reaccional, concentrou-se em vazio e purificou-se por cromatografia (15 g de gel de sílica, 30% de tolueno em éter do petróleo como eluente) para se obter o produto pretendido como óleo incolor.
RMN: Ó = 0.05 (s, 6H), 0.06 (s, 6H), 0.08 (s, 9H), 0.54 (s, 3H), 0.80 (ds, 6H), 0.87 (s, 18H), 1.07 (d, 3H), 1.43 (bq, 4H), 1.00-2.25 (m, 20H), 2.45 (dd, lH),2.82(bd, IH), 3.15 (m, IH), 3.24 (m, IH), 3.57 (m, IH), 4.18 (m, IH), 4.35 (m, IH) 4.86 (m, IH), 5.16 (m, IH), 5.99 (d, IH J = 11.3), 6.24 (d, IH, J = 11.3) ppm.
Preparação 25: Composto 28 (R3 ~ 5-trlmetllslllloxl-5-metil-1-hexllo)
Irradiou-se uma solução do composto 15 preparado na Preparação 18 (3.50 g, 4,7 mol), antraceno (2,2 g, mmol) e trietilamina (0,5 ml) em diclorometano (175 ml) em azoto num frasco de Pyrex com a luz de uma lâmpada de ultra-vio letas de alta pressão, tipo TQ150Z2 (Hanau) a 15^0 durante 2 horas. Filtrou-se a mistura reaccional, concentrou-se em vazio e purificou-se por cromatografia (75 g de gel de sílica, 5% de éter em éter do petróleo como eluente) para se obter o produ to pretendido como óleo incolor.
RMN: ¢5 = 0.05-0.10 (m, 21H), 0.54 (s, 3H), 0.87 (r, 18H),
1.06 (d, 3H), 1.18 (s, 6H), 1.15-1.90 (m, 17H), 1.39 (t, ÍH),
2.15 (m, ÍH), 2.17 (m, ÍH), 2.44 (dd, ÍH), 2.81 (m, ÍH), 3.20 (m, 2H), 3.56 (m, ÍH), 4.18 (m, ÍH), 4.36 (m ÍH), 4.86 (bd,lH)
5.16 (bs, ÍH), 5.98 (d, ÍH), 6.23 (d, 1H) ppm.
Preparação 26: Composto 12 (R3 = 4-trlmetilsililoxi-4-etil-1-hexilo)
Adicionou-se gota a gota uma solução de terc-butóxido de potássio (1,95 g, 17 mmol) em tetrahidrofurano anidro (15 ml) através de uma seringa durante 40 minutos a uma solução do composto 3 (1,68 g, 3 mmol), 18-Coroa-6 (600 mg) e 6-bromo-3-etil-3-trimetilsililoxi-hexano (2,53 ml, 9 mmol em tetrahidrofurano anidro (20 ml) agitado em azoto. Agitou-se a solução resultante durante 45 minutos e processou-se (hexano). Purificou-se o produto bruto por cromatografia (140 g de gel de sílica, 30% de tolueno em éter de petróleo como eluente)para se obter um óleo incolor que cristalizou de metanol.
P.f.: 52-57°C.
| RMN: | <s = | 0.05 | -0.1 | (m, 2 | ÍH), | 0.5 | 5 (s, 3H), 0.80 | (dt, | 6H) , | |
| 0.86 | (s, | 9H), | 0.89 | (s, | 9H), | 1.07 | (d, | 3H), 1.10-2.05 | (m, : | 20H), |
| 2.18 | (d, | ÍH), | 2.30 | (d, | ÍH), | 2.54 | (dd | , ÍH), 2.86 (bd, | ÍH) | , 3.12 |
| (m, | ÍH) , | 32.5 | (m, | ÍH), | 3.55 | (m, 1 | H), | 4.21 (m, ÍH), 4 | .52 | (m, |
| ÍH), | 4.93 | (bs, | ÍH) , | 4.98 | (bs, | ÍH) , | 5. | 79 (d, ÍH), 6.46 | (d, | ÍH) |
ppm.
Preparação 27: Composto 26 (r3= 4-trimetilBililoxi)-4-etil-1-hexilo)
Irradiou-se uma solução do composto 12 preparado na Preparação 26 (1,0 g, 1,3 mmol), antraceno (1,0 g, 5,6 mmol) e trietilamina (3 gotas) em diclorometano (70 ml) em azoto num frasco de Pyrex com a luz de uma lâmpada de ultra-violetas de alta pressão, tipo TQ150Z2 (Hanau) a 15Ò durante 55 minutos. Filtrou-se a mistura reaccional, concentrou-se em vazio e purificou-se por cromatografia (35 g de gel de sílica, 2% de éter em éter do petróleo como eluente) para se obter o produto pretendido como óleo incolor.
RMN: <5 = 0.05-0.10 (m, 21H), 0.54 (s, 3H), 0.80 (dt,
6H), 0.87 (s, 18H), 1.06 (d, 3H), 1.0-2.05 (m, 20H), 2.16 (d, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.81 (dd, 1H), 3.12 (m, 1H),
3.24 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.85 (bd, 1H), 5.16 (bs, 1H), 5.98 (d, 1H), 6.23 (d, 1H) ppm.
Preparação 28: Composto 18 (rJ. = 6-metil-6-trlmetilsllilox-l-heptllo.
Adicionou-se gota a gota uma solução de teç -butóxido de potássio (264 mg, 1 mmol) em tetrahidrofurano anidro (4 ml) através de uma seringa durante 3 minutos a uma mistura do composto 3 (561 g, 1 mmol), 7-bromo-2-metil-2-trimetilsililoxi-heptano (1,5 ml, 4 mmol) e hidreto de potássio (0,6 ml, suspensão a 20 % em óleo) agitada em azoto. Agitou-se a solução resultante durante 3 horas e processou-se (éter). Purificou-se o produto bruto por cromatografia (75 g de gel de sílica, 5% de éter em petróleo como eluente) para se obter um óleo incolor que recristalizou de metanol.
RMN: ô = 0-06 (m, 12H). 0.08 (s, 9H), 0.54 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.07 (d, 3H), 1.18 (s, 6H), 1.00-1.83 (m, 18H), 1.90 (m, 1H), 2.03 (bt, 1H), 2.15 (bd; 1H), 2.31 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (bd, 1H), 3.20 (m, 1H ), 3.53 (m, 1H),
4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.80 (d, 1H, J = 11.4), 4.46 (d, 1H, J = 11.4) ppm.
Preparação 29: Composto 31 (R2 = 6-metil-6-trimetilsililoxi-l-heptilo
Irradiou-se uma solução do composto 18 preparado na Preparação 28 (400 mg, 0152 mmol), antraceno (300 mg, 1,7 mmol) e trietilamina (3 gotas) em diclorometano (20 ml) ml) em azoto num frasco de Pirex com a luz de uma lâmpada
de ultra-violetas de alta pressão, tipo TQ150Z2 (Hanau) à 15®C durante 30 minutos. Filtrou-se a mistura reacciona1, concentrou-se em vazio e purificou-se por cromatografia (35 g de gel de sílica, 5% de éter em éter do petróleo como eluente) para se obter o produto pretendido como goma incolor.
RMN: ê = 0.05 (m, 12H), 0,08 (s, 9H), 0.53 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 1.06 (d, 3H), 1.18 (s, 6H), 1.00-2.30 (m, 22H), 2.44 (dd, IH), 2.81 (bd, IH), 3.21 (m, 2H), 3.54 (m, IH), 4.18 (m,lH) 4.37 (m, IH), 4.86 (m, IH), 5.17 (m, IH), 5.99 (d, IH, J = 11.3),
6.24 (d, IH, J = 11.3) ppm.
Preparação 30; l-(terc-butildimetllsililoxi)-4-cloro-butano
A uma solução de 4-cloro-butan-l-ol (10 ml,
100 mmol) em diclorometano anidro (100 ml) foram adicionados cloreto de terc-butildimetilsililo (20,8 g,120 mmol) e imidazol (13,61 g, 200 mmol), e agitou-se a mistura reaccionai resultante durante a noite à temperatura ambiente. 0 processamento (acetato de etilo) por destilação produziu o composto do t£ulo com óleo.
p.e. : 89-92®C/12 mBar.
RMN: <5 = 0.04 (ε, 6H9, 0.88 (s, 9H), 1.65 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.63 (t, 2H) ppm.
Preparaçao 31 : Composto 9 (R2 =
4-(terc-butildimetllsililoxi)-l-butilo)
Adicionou-se gota a gota a uma solução de 18-Coroa-6 (264 mg, 1 mmol) em tetrahidrofurano anidro (4 ml) através de uma seringa durante 2 minutos a uma mistura do composto 3 (561 mg, 1 mmol), 4-cloro-l-terc-butildimetilsililoxi-butano (Preparação 30) (1,5 ml, 5 mmol) e hidreto de potássio (0,6 ml, 20% de suspensão em óleo) agitada em azoto. Agitou-se a solução resultante durante 3,5 horas e processou-se (éter). Purificou-se o produto bruto por cromatografia (75 g de gel de sílica, 5% de éter em éter do petróleo como eluente) para se obter uma goma incolor que cristalizou
P.f.: 91-96BC.
RMN: Ó = 0.03 (m, 6H), 0.06 (s, 12H), 0.54 (s, 3H),0.86 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.06 (d, 3H) , 1.00-1.83 (m, 14H), 1.92 (m, IH), 2.03 (bt, IH), 2.14 (bd, IH), 2.30 (bd, IH), 2.54 (dd, IH) 2.86 (bd, IH) 3.23 (m, 2H), 3.57 (dd, IH), 3.61 (t, 2H), 4.21 (m, IH), 4.53 (m, IH), 4.93 (m, IH), 4.98 (m, IH), 5.79 (d, IH, J = 11.4), 6.46 (d, IH), J = 11.4) ppm.
Preparação 32: Composto 13 (R3 = 4-trlmetilsillloxl-4-(1-propil)-l-heptilo
Preparou-se o composto de acordo com o procedimento descrito na Preparação 31 com a excepção de se ter substituido o 4-cloro-l-terc-butildimetoxi-butano por 7-bromo-4-(1-propil)-4-trimetilsililoxi-heptano.
RMN: ô = 0.05 (m, 12H), 0.07 (s, 9H), 0.55 (s, 3H),0.86 (s, 9H), 0.87 (m, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.07 (d, 3H), 1.00-1.85 (m, 22H), 1.91 (m, IH), 2.03 (bt, IH), 2.19 (bd, IH), 2.30 (bd, IH), 2.55 (dd, IH), 2.87 (bd, IH), 3.11 (m, 2H), 3.25 (dd, IH), 3.55 (t, IH), 4.22 (m, IH), 4.53 (m, IH), 4.93 (m,lH) 4.93 (m, IH), 4.98 (m, IH), 5.80 (d, IH, J = 11.3), 6.46 (d, IH), J = 11.3) ppm.
Preparação 33: Composto 5 (R3 = 5-metil-l-hexLlo).
Preparou-se o composto de acordo com o pro cedimento descrito na Preparação 31, com a excepção de se ter substituido o 4-cloro-l-terc-butildimetilsililoxi-butano por 1 -bromo-5-met i1-hexano.
P.f.: 79.5-81BC.
RMN: c5 = 0.06 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.85 (s, 6H),0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.07 (d, 3H), 1.00-1.85 (m, 17H), 1.91 (m, IH), 2.03 (bt, IH), 2.16 (bd, IH), 2.31 (bd, IH), 2.55 (dd,
1Η), 2.87 (bd, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.55 (m, 1H),
4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.80 (d, 1H, J = 11.4), 6.46 (d, 1H), J = 11.4) ppm.
Preparação 34 ? Composto 27 (r3 = 4-trimetllsÍliloxi-4-(1-propil)-l-heptilo
Preparou-se o composto de acordo com o procedimento descrito na Preparação 23, com a excepção de se ter substituido o composto 17 preparado na Preparação 22 pelo composto 13 preparado na Preparação 32.
RMN: = 0.04 (m, 6H), 0.05 (s, 6H), 0.07 (s, 9H), 0.54 (s, 3H), 0.80-0.93 (m, 24H), 1.06 (d, 3H), 1.00-2.07 (m, 24H), 2.19 (m, 2H), 2.45 (dd, 1H), 2.82 (db, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, H),
5.17 (m, 1H), 5.99 (d, 1H, J = 11.2), 6.24 (d, 1H, J = 11.2) ppm.
Preparação 35: Composto 20 r3 = 5-metil-l-hexllo
Preparou-se o composto de acordo com o procedimento descrito na Preparação 23, com a excepção de se ter substituido o composto 17 preparado na Preparação 2 pelo composto 13 preparado na Preparação 33.
RMN: c) = 0.05 (s, 6H), 0.06 (s, 6H), 0.53 (s, 3H), 0.85 (d, 6H), 0.87 (s, 18H), 1.06 (d, 3H), 1.00-1.92 (m, 18H), 1.98 (bt, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.44 (dd, H), 2.82 (bd, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.99 (d, 1H, J = 11.3), 6.24 (d, 1H, J = 11.3) ppm.
Preparação 36 : Composto 23 (R3 = 4-terc-butlldimetilslliloxi-1-butilo
Preparou-se o composto de acordo com o procedimentodescrito na Preparação 23, com a excepção de se ter substituido o composto 17 preparado na Preparação 22 pelo compoti
to 9 preparado na Preparação 31.
RMN: á = 0.05 (m, 18H), 0.53 (s, 3H), 0.87 (m, 27H),
1.06 (d, 3H), 1.00-2,30 (m, 18H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (bd, 1H).
3.22 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.61 (t, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), J = 11.3),
6.24 (d, 1H, J = 11.3) ppm.
Preparação 37: Composto 8 (R3 = 2-(1-hidroxiciclohexil) etilo
Utilizando o procedimento da Preparação 11 nas substituindo o 2-ciclohexilideno-l-bromoetano (2,5 g) pelo brometo de 3,3-dimetilalilo obteve-se o composto intermediário III (R3= CH2-CH=C-(CH2)4~ch2‘ Substituiu-se este composto (100 mg) pelo composto 4 no procedimento de Preparação 12 para se obter o 8.
Os dados de RMN estavam de acordo com a estrutura.
Preparação 38: Composto 22 (R3 = 2-(1-hidroxlclclohexil)etilo
Preparou-se o composto utilizando o procedimento da Preparaçao 12, mas substituindo o composto 8 pelo composto 7.
Os dados RMN estavam de acordo com a estrutura .
P.peparaçã_o_39: Qgmposto .19 .(R3 - 7-metil-7-trimetilslllloxi-1-heptllo)
Preparou-se o composto utilizando o procedimento da Preparação 28, mas substituindo o 8-bromo 2-raetil-2-trimetilsililoxi-octano pelo 7-bromo-2-metil-2-trimetil-sililoxi-heptano.
Os dados de RMN estavam de acordo com a estrutura .
8-bromo-2-metil-2-trimetilsililoxi-octano utilizado na preparação foi preparado de modo análogo ao processo descrito para os homólogos inferiores na nossa patente PCT/DK89/00079.
P.e.: 92-95®C/0.1 mmHg.
RMN: c? = 0.09 (s, 9H), 1.18 (s, 6H), 1.2-1.5 (m, 8H), 1.85 (m, 2H), e 3.40 (t, 2H).
Preparação 40: Composto 32 (R3 = (7-metil-7-trimetilsiloxi-1-octilo
Preparou-se o composto utilizando o procedimento da Preparação 29, m s substituindo o composto 19 pelo composto 18.
Os dados de RMN estavam de acordo com a estrutura.
EXEMPLO 1: 1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-5'-hidroxi-5'-metil-1·-hexiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10(19)-trieno (Composto 109)
Preparou-se o composto 33 na Preparação 4 (60 mg, 0,11 mmol) que foi dissolvido em acetato de etilo (0,5 ml) e adicionou-se acetonitrilo (5 ml). Adicionou-se uma solução a 5% de ácido fluoridrico em acetonitrilo/água 8:1 (0,5 ml), e agitou-se a solução em azoto durante 1 hora. Adicionou-se acetato de etilo (50 ml), e extraiu-se a mistura com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (10 ml) e água (10 ml), secou-se e evaporou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia (gel de sílica, acetato de etilo como eluente) para se obter 109.
- 38 RMN: ô= 0.56 (s, 3H), 1.07 (d, 3H), 1.20 (s, 6H) , 1.10-2.05 (m, 24H), 2.15 (bd, IH) , 2.30 (dd, IH), 2.60 (dd, IH), 2.72 (m, IH), 3.20 (m, 2H), 3.57 (m, IH), 4.21 (m, IH), 4.42 (m, IH), 5.00 (bs, IH), 5.32 (bs, IH), 5.99 (d, IH), 6.38 (d, IH) ppm.
Obteve-se o mesmo composto quando se utili zou o composto 28 (Preparação 25) como matéria prima em vez do composto 33.
Exemplo 2 : 1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(2*hidroxi-31-metll-Γ-butoxi)-9,10-seco-preqna-5(Z),7(E),10(19(-trieno (Composto 101)
Iluminou-se uma solução de l(S),3(R)-dihidroxi-20(R)-2’-hidroxi-3’-metil-1'-butoxi)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trieno (Composto 34) (80 mg) trietilamina (0,2 ml) e antraceno (50 mg) em diclorometano (8 ml) com uma radiação de uma lâmpada de ultra-violetas de alta pressão (tipo TQ 150Z, Hanau) durante 1 hora. Filtrou-se em seguida a solução e concentrou-se purificando-se o residuo por cromatografia (gel de silica; acetato de etilo como eluente) para se obter o composto do titulo. A mistura dos 2'-epimeros aproximada mente 1:1 obtida pela sequência envolvendo o bloco de construção de cadeia lateral racêmica produziu os seguintes dados de RMN.
RMN <5 = 0.54 e 0.56 (2s, 3H), 0.89 (d, 3H, J = 6.8), 0.96
| (d, | 3H, J | = 6.8), 1.02-2.100 | (m, | 19H), | , 2.30 (m, IH), 2,58 (m, |
| IH) , | , 2.82 | (m, IH), 3.10-3.61 | (m, | 5H) , | 4.21 (m, IH), 4.41 (m, |
| IH), | , 4.98 | (m, IH), 5.31 (m, | IH), | 5.98 | (d, IH, J = 11.2), 6.36 |
| (d, | IH, J | = 11.2). |
Exemplo 3 : 1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(31hidroxi-3*-metil-1* -butoxi)-9,10-seco-preqna-5(Z),7(E),10(19)-trieno (Composto 102).
Agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora em azoto uma solução do composto 21 (35 mg) em acetoni39 trilo (4 ml) e uma solução aquosa a 40% de ácido fluoridrico (0,2 ml). Adicionou-se acetato de etilo e extraiu-se a mistura com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e em seguida com solução salina. Secou-se a solução de acetato de etilo e concentrou-se em vazio para se obter um residuo que foi purificado por cromatografia (gel de silica, acetato de etilo como eluente) para se obter o composto do titulo.
(s, (m,
4.21 (d,
| RMN: = 0.54 | (s, | 3H), | 1.12 (d, 3H), 1.21 | (s, 3H), | 1.23 | |
| 3H), 1.35-2.20 | (m, | 17H) | , 2.30 (dd, 1H), 2. | 57 (dd, 1H), 2 | .81 | |
| 1H), 3.25 (m, | 1H), | 3.44 | (m, 1H), 3.55 (s, | 1H), 3.82 | (m, | 1H) |
| (m, 1H), 4.42 | (m, | 1H), | 4.98 (m, 1H), 5.31 | (m, 1H), | 5.98 | |
| 1H, J = 11.3), | 6.37 | (d, | 1H, J = 11.3 ). |
Exemplo 4 : 1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(4'hidroxi-4'-metil-11-pentiloxl)-9,10-seco-preqna-5(Z),7(E),10(19)fcrieno (Composto 105)
Dissolveu-se o composto 24 preparado da Pre paração 16 (128 mg, 0,2 mmol) em acetato de etilo (0,2 ml) e adicionou-se acetonitrilo (4,4 ml) com agitação vigorosa. Adiei onou-se uma solução a 5 % de ácido fluoridrico em acetonotrilo/ água 8:1 (1,94 ml) e agitou-se a mistura reaccional em azoto à temperatura ambiente durante 45 minutos. Processou-se a mistura reaccional (acetato de etilo) e purificou-se por cromatografia (35 g de gel de silica, 80% de acetato de etilo em éter do petróleo como eluente) para se obter o composto pretendido como óleo incolor.
RMN: = 0.54 (s,3H), 1.08 (d, 3H), 1.20 (s, 6H), 1.05-2.50 (m, 21H), 2.59 (dd, 1H), 2.81 (bd, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.42 (m, 1H) 4.99 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.98 (d, 1H, J = 11.3), 6.37 (d, 1, J = 11.3 ) ppm.
Exemplo 5 : 1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(4'-hidroxi-4'-etil-11-hexiloxi)-9,10-seco-preqna-5(Z),7(E),10(19)-trieno (Composto 106).
Seguindo ο procedimento do Exemplo 4 e subs tituindo o composto 25 ou 26 (Preparação 17 ou 27) pelo composto 24, obteve-se o composto pretendido como uma goma incolor.
RMN: 0.56 (s, 3H), 0.85 (dt, 6H), 1.09 (d, 3H), 1.47 (bq, 1H), 1.00-2.22 (m, 20H), 2.31 (dd, 1H), 2.61 (bd 1H), 2.83 (bd, 1H), 3.25 (m, 2H, 3.55 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H)
5.00 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 6.00 (d, 1H, J = 11.3), 6.39 (d,
1H, J = 11.3) ppm.
Exemplo 6 : 1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5'-hidroxi-5'-eti1-1'-heptlloxi)-9,10-seco-preqna-5(Z),7(E),10(19)-trieno (Composto 110)
Dissolveu-se o composto 29 preparado na Preparação 24 (40 mg 0,085 mmol) em acetato de etilo (0,1 mol) e adicionou-se acetonitrilo (2,3 ml). Adicionou-se uma solução a 5 % de ácido fluoridrico em acetonitrilo/água 8:1 (1,05 ml) e agitou-se a mistura reaccional em azoto à temperatura ambiente durante 40 minutos. Processou-se a mistura reaccional (aceta' to de etilo) e purificou-se por cromatografia (3o g de gel de silica, 50 % de acetato de etilo em éter do petróleo como eluente) para se obter o composto pretendido.
RMN: c5 = 0.56 (s, 3H), 0.85 (t, 6H), 1.08 (d, 3H), 1.45 (q, 4H), 1.02-2.09 (m, 21 H), 2.17 (bd, 1H), 2.32 (dd, lH) , 2.60 (dd, 1H), 2.83 (bd, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 6.00 (d,
1H, J = 11.3), 6.39 (d, 1H, J = 11.3) ppm.
Exemplo 7 : 1(s),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(6*-hldroxi-1'-hexlloxi)-9,10-seco-preqna-5(Z),7(E),10(19)-trieno (Composto 111)
Dissolveu-se o composto 30 preparado na Preparaçao 23 (233 mg, 0,3 mmol) em acetato de etilo (0,6 ml) e adicionou-se acetonitrilo (8 ml) com agitação vigorosa. Adicionou-se uma solução de ácido fluoridrico a 5 % em acetonitri- 41 -
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lo/água 8:1 (4,0 ml), e agitou-se a mistura reaccional em azoto à temperatura ambiente durante 90 minutos. Processou-se a mistura reaccional (acetato de etilo) e purificou-se por cromatograf ia (40 g de gel de silica, 80 % de acetato de etilo em éter do petróleo como eluente) para se obter o composto pretendido como goma incolor.
RMNjÓ = 0.55 (s, 3H), 1.07 (d, 3H), 1.00-2.22 (m, 24H),
2.31 (dd, IH), 2.60 (dd, IH), 2.83 (bd, IH), 3.22 (m, 2H), 3.55 (m, IH), 3.64 (t, 2H), 4.23 (m, IH), 4.43 (m, IH), 5.00 (m, IH)
5.32 (m, IH), 6.00 (d, IH, J = 11.3), 6.39 (d, IH, J = 11.3), ppm.
Exemplo 8 : 1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(6»-metil-1*-heptiloxi)-9,10-seco-preqna-5(Z),7(E),10(19)-trieno (Composto 112)
Agitou-se uma solução do composto 31 preparada na Preparação 29 (300 mg) e trifluoreto de tetrabutilamónio tri-hidratado (1,16 g) a 702 C durante 60 minutos. Após arrefecimento, processou-se a mistura reaccional (acetato de etilo) e purificou-se por cromatografia (35 g de gel de silica, % de acetato de etilo em éter de petróleo como eluente) para se obter o composto pretendido como goma incolor.
| RMN; = | 0.55 | (s, | 3H), 1.07 (d, 3H), 1.20 (s, | 6H) , | 1.00- |
| -2.22 (m, 24H) | , 2. | 30 (dd, IH), 2.60 (dd, IH), 2.84 | (bd, | 1H) , | |
| 3.22 (m, IH), | 3.55 | (m, | IH), 4.22 (m, IH), 4.43 (m, | IH) , | 5.00 |
| (m, IH), 5.32 | (m, | IH) , | 6.00 (d, IH, 11.3), 6.39 (d, | IH, | J = |
11.3) ppm.
Exemplo 9 : 1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(4'hidroxi-4'-(1 *•-propi 1-1 * -heptiloxi)-9,10-seco-preqna-5(Z),7(E),10(19) -trieno (composto 107)
Preparou-se o composto de acordo cora o procedimento descrito no Exemplo 4 com a excepção de se ter substi
tuido o composto 24 preparado na Preparação 16 pelo composto preparado na Preparação 34.
RMN ' 6= 0.55 (s, 3H), 0.91 (t, 6H), 1.09 (d, 3H), 1.12.05 (m, 25H), 2.15 (bd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 2.60 (db, 1H), 2.82 (ra, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (bs, 1H), 5.32 (bs, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.48 (d, 1H) ppm.
Exemplo 10 : 1 (S), 3(R)-Dihldroxi-20(R)-(5-*metil-l'-hexiloxi )-9,10-seco-preqna-5(Ζ),7(E),10(19)-trieno (Composto 108) .
Preparou-se o composto de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 4 com a excepção de se ter substituido o composto 24 preparado na Preparação 16 pelo composto 20 preparado na
Preparação 35.
| RMN : ô- 0.56 (s, | 3H) , | 0.86 | (d, | 6H) , | 1.07 | (d, | 3H), 1.00- |
| -2.07 (m, 21H), 2.16 (db | ·, 1H) | , 2. | 31 (dd, 1H), 2 | .60 | (bd, 1H), | ||
| 2.82 (bd, 1H), 3.20 (m, | 2H) , | 3.55 | (m, | 1H) , | 4.23 | (m, | 1H), 4.43 |
| (m, 1H), 5.00 (bs, 1H), | 5.32 | (m, | 1H) , | 6.00 | (d, | 1H) , | J = 11.3), |
6.39 (d, 1H, J = 11.3) ppm.
Exemplo 11 . 1(S),3(R)-Dihldroxi-20(R)-(41-hidroxi-1'-butiloxi) -9,10-seco-preqna-5(Ζ),7(Ε),10(19)-trieno (Composto 104)
Preparou-se o composto de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 4, com a excepção de se ter substituido o composto 24 preparado na Preparação 16 pelo composto 23 preparado na Preparação 36.
RMN : <5= o.56 (s,3H), 1.10 (d, 3H), 1.00-2.20 (m, 19H),
2.32 (dd, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.84 (bd, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.61 (m, 3H), 4.22 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.32 (m, 1H) 6.00 (d, 1H, J =11.3), 6.39 (d, 1H, J = 11.3), ppm.
- 43 Exemplo 12
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(2,-(1’-hidroxiciclohexil)etoxi)-9,10-seco-preqna-5(Z),7(E),10(19)-trieno (Composto 103)
Preparou-se o composto utilizando o procedi mento do Exemplo 3 mas substituindo o composto 22 pelo composto 21.
Os dados RMN estavam de acordo com a estrutura .
Exemplo 13 : 1(5),3(R)-Dlhidroxi-20(R)-(71-hidroxi-7'metil-1 *-octlloxi)-9,10-seco-preqna-5(Z),7(E),10(19)-trieno (Composto 113)
Preparou-se o composto utilizando o procedimento do Exemplo 8, mas substituindo o composto 32 pelo composto 31.
Os dados RMN estavam de acordo com a estrutura.
Exemplo 14 : Cápsulas contendo o composto lo6
Dissolveu-se o composto 106 em óleo de amendoim até uma concentração final de 1 pg de 106/ml de óleo. Misturaram-se em conjunto 10 partes em peso de gelatina, 5 partes em peso de glicerina, 0,08 partes em peso de sorbato de potássio, e 14 partes em peso de água destilada, com aquecimento e conformaram para cápsulas de gelatina macia. Encheram-se em seguida cada uma das cápsulas com 100 ^1 do composto lo6 em solução oleosa, de forma a que cada cápsula contivesse 0,1 yug de 106.
gxemplo 15 ; Creme dermatológico contendo Composto 106
Dissolveram-se 0,05 mg do composto 106 em 1 ug de óleo de amêndoas. A esta solução foram adicionados 40 g de cera de abelhas auto-emulsionante. Aqueceu-se a mistura de forma a liquefazer-se. Após a adição de 40 ml de água quente
- 44 misturou-se bem o conjunto. 0 creme resultante continha aproxi, madamente 0,5 ug do composto 106 por grama de creme.
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕESProcesso para a preparaçao de um composto com a fórmula I na qual R representa um grupo alquilo contendo 4 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituído com um grupo hidroxi, e de derivados dos compostos com a fórmula I em que um ou mais grupos hidroxi foram transformados em grupos de éster de -0-acilo ou -0-glicosilo ou fosfato, como por exemplo grupos mascarados hidrolisáveis in vivo caracterizado por compreender os seguintes passos:a) oxidar-se o 1(S),3(R)-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-20 (S)-formil-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trieno com oxigénio na presença de um catalisador básico para se obter a 1(S),3(R)-bis-(terc-butildimetilsiloxi)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trieno-20-ona,b) reduzir-se o l(S),3(R)-bis-terc-butildimetilsililoxi)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trieno-20-ona, por exemplo com borohidreto de sódio para se obter o 1(S)?3(R)-bis(terc -butildimetilsililoxi)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trieno-20-(R)ol,c) alquilar-se o 1(S),3(R)-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-9,10-seco-pregna-5(Ε),7(E),10(19)-trieno-20(R)-ol em condiçoes básicas com um composto formador de blocos de cadeia lateral com a fórmula Z‘-R3, em que Z é um grupo substituível como por exemplo halogéneo, p-toluenossulfoniloxi ou metanossulfoniloxi, para se obter um composto com a fórmula III na qual R3 é R como acima definido ou um seu análogo ou opcionalmente um radical que pode ser convertido em R,d) submeter-se um composto com a formula III acima referida a uma reacção de fotoisomerização sensibilizada com tripleto, e, se necessário, conversão de R3 em R e desprotecção, para se obter o composto com a fórmula I pretendido ou um seu análogo.- 2a Processo da acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R é um grupo com a fórmula IIR1-(CK2S - X (II)R2 na qual n é um inteiro de 1 a 7, Ri e R2, que podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C7, ou tomados em conjunto com o átomo de carbono (mar cado com um esterisco na fórmula II) contendo o grupo X, R1 e R2 podem formar um anel carbociclico C3-CQ, e X representa hidrogénio ou hidroxi.- 3a Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizado por se obter um composto na forma pura, ou uma mistura de diastereisómeros.- 4a Processo de acordo cora a reivindicação 1, caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos :a) 1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(41)-hidroxi-4'-etil-1'-hexiloxi ) -9, 10-seco-pregna-5(Ζ),7(E),10(19)-trienob) 1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(6’-hidroxi-1'-hexiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)trienoc) 1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5'-hidroxi-5'-etil-1'-heptilo-xi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienod) 1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-5’-hidroxi-5’-meti1-1'-hexiloxi ) -9, 10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienoe) 1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5'-metil-l'-hexiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienof) 1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(4'-hidroxi-4'-(1''-propil)-l'-heptiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienog) 1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)—(4'-hidroxi-4'-metil-1'-pentiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trienoh) 1 (S), 3(R)-Dihidroxi-20(R)-(3 ' -hic.roxi-3 ' -meti 1-1 ’ -butiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E J,10(19)-trieno- 5s Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o intermediário para a síntese de compostos com a fórmula I e seus análogos, nomeadamente o 1 (S),3(R)-bis(terc-butildimetilsililoxi)-9,10-seco-pregna-5(E), 7(E),10(19)-trieno-20-(R)-ol.- 63 Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar uma quantida48 de eficaz de um ou mais compostos quando preparados de acordo com a reivindicação 1, em associação com veículos e/ou agentes auxiliares não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis.- 7« Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter uma composição farmacêutica com a forma de unidade de dosagem.- 8a Processo de acordo com a reivindiacação 7, caracterizado por se obter uma unidade de dosagem compreendendo 0,05-50 ug, preferivelmente 0,1-25 ug de um composto com a fórmula I.
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