FI93723B - Uusien D-vitamiinianalogien valmistusmenetelmät ja välituotteet - Google Patents

Description

93723

Uusien D-vitamiinianalogien valmistusmenetelmät ja välituotteet Förfarande och mellanprodukter för framställning av nya D-vita-minanaloger

Oheisen keksinnön kohteena ovat menetelmät ja välituotteet tähän saakka tuntemattomien yhdisteiden valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on tulehduksia torjuvia ja immunomoduloivia vaikutuksia sekä voimakasta aktiivisuutta, ajatellen eräiden solujen, syöpäsolut ja ihosolut mukaan lukien, erilaistumisen indusointia ja epätoivotun lisääntymisen estämistä. Yhdisteitä voidaan sisällyttää farmaseuttisiin valmisteisiin ja valmisteiden yksikköannoksiin ja niitä voidaan käyttää monien sairaalloisten tilojen hoitamiseksi ja ennaltaehkäisemiseksi, joista tiloista voidaan mainita sokeritauti (diabetes melli-tus), kohonnut verenpaine, akne, hiusten lähtö (alopecia), ihon vanheneminen, immuunijärjestelmän epätasapaino, tulehdukselliset sairaudet kuten nivelreuma ja astma sekä sairaudet, joiden tunnusomaisena piirteenä on solujen epänormaali erilaistuminen ja/tai solujen epänormaali lisääntyminen, kuten asianlaita on hilsetystaudin (psoriasis) ja syövän tapauksessa.

Keksinnön mukaan valmistettavat yhdisteet muodostavat D-vita-miinianalogien uuden luokan, ja ne voidaan esittää seuraavalla ,. yleisellä kaavalla I: H R*

H3C vL^CH=CHf^‘CH2tr *£_0H

2T R2 ho"' V''-^<dh 2 93723 jossa kaavassa (samoin kuin kaikkialla muualla tässä julkaisussa) n on 0 tai 1, m on 0 tai kokonaisluku 1-4; R1 ja R2 (jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia) tarkoittavat vetyä tai Ci-Ce-hiilivetyradikaalia, jolloin hiilivetyradikaa-li tarkoittaa jäännöstä, joka saadaan, kun suoraketjuisesta, haaraketjuisesta tai syklisestä hiilivedystä on poistettu vetyatomi, joka radikaali voi olla valinnaisesti substituoitu-nut hydroksyyliryhmällä, ja yksi symbolilla varustetuista hiiliatomeista voi olla valinnaisesti substituoitunut Ci-Ca-al-kyyli ryhmällä.

Keksinnön mukaiset menetelmät ja välituotteet on määritelty oheisissa patenttivaatimuksissa.

Esimerkkeinä erillisistä ryhmistä R1 ja R2 voidaan mainita (vetyä lukuunottamatta) metyyli, trifluorimetyyli, etyyli, vinyyli, normaali-, iso- ja syklopropyyli sekä 1-metyylivinyyli, näihin kuitenkaan rajoittumatta.

Esimerkkeinä yhteenkuuluvista ryhmistä R1 ja R2 voidaan mainita di-, tri-, tetra- ja penta-metyleeni.

Kuten kaavasta I voidaan nähdä, R1: n, R2: n ja n: n merkityksestä riippuen, keksinnön mukaiset yhdisteet käsittävät dia-stereoisomeerisia muotoja (esim. sivuketjussa olevan kaksois-sidoksen E- tai Z_-konf i guraatio; R- tai S_-konfiguraatio tähdellä varustetussa hiiliatomissa). Keksintö kattaa nämä kaikki diastereoisomeerit puhtaassa muodossa sekä näiden diastereoiso-meerien seokset. Huomattakoon kuitenkin, että tutkimuksemme osoittavat huomattavia aktiivisuuseroja eri stereoisomeeristen muotojen välillä. Lisäksi keksinnön piiriin kuuluvat myös yhdisteiden I sellaiset johdannaiset, joissa yksi tai useampi hydroksiryhmä on naamioitu ryhmäksi, joka muuttuu uudestaan in vivo hydroksiryhmäksi ("kaavan I esilääkkeet tai biologisesti 3 93723 palautuvat johdannaiset").

Käsitteellä "kaavan I esilääkkeet tai biologisesti palautuvat johdannaiset" tarkoitetaan sellaisia kaavan I mukaisten yhdisteiden johdannaisia, joissa yksi tai useampi hydroksiryhmä on muuntunut -O-asyyli- tai -O-glykosyyli- tai fosfaattiesteriryh-mäksi näihin kuitenkaan rajoittumatta, jollaiset naamioituneet ryhmät hydrolysoituvat in vivo.

Samoin tämä selitys kattaa kaavan I erään toisentyyppisen esilääkkeen, jossa tähdellä varustetun hiiliatomin hydroksyyli-ryhmä on korvautunut vetyatomilla. Nämä yhdisteet ovat suhteellisen inaktiivisia in vitro, mutta sen jälkeen, kun niitä on annettu potilaalle, entsymaattinen hydroksylaatio muuttaa ne kaavan I mukaisiksi aktiivisiksi yhdisteiksi.

Jokin aika sitten on kyetty osoittamaan, että la, 25-dihydrok-sivitamiini Da: 11a [ 1, 25 (OH) aÖ3 ] on vaikutusta interleukiinien-vaikutuksiin ja/tai tuotantoon [Immunol. Lett. 17, 361-366 (1988)], mikä osoittaa, että tätä yhdistettä voidaan ehkä käyttää hyväksi hoidettaessa sairauksia, joiden tunnusomaisena piirteenä on immuunijärjestelmän vääränlainen toiminta, ja joista esimerkkeinä voidaan mainita autoimmuunisairaudet, isännän ja siirrännäisen väliset reaktiot (host versus graft • reaction) sekä siirrännäisten hylkimisreaktiot tai muut sellai set tilat, joiden tunnusomaisena piirteenä on interleukiini-1: n epänormaali tuotanto, esimerkiksi tulehdukselliset sairaudet kuten nivelreuma ja astma.

Samoin on osoitettu, että l,25(OH)2D3 kykenee stimuloimaan solujen erilaistumista sekä estämään solujen liiallista lisääntymistä [Abe, E. et ai. , Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 78, 4990-4994 (1981)], ja alalla on ehdotettu, että tämä yhdiste saattaisi olla käyttökelpoinen hoidettaessa sellaisia sairauksia, joiden tunnusomaisena piirteenä on solujen epänormaali lisääntyminen ja/tai solujen epänormaali erilaistuminen, ja • joista voidaan mainita leukemia, myelofibrosis ja psoriasis.

4 93723

Alalla on samoin ehdotettu yhdisteen 1,25(0H)2D3 tai sen esi-lääkkeen la-OH-03 käyttöä hoidettaessa kohonnutta verenpainetta [Lind, L. et ai., Acta Med. Scand. 222, 423-427 ( 1987 )] ja sokeritautia [Inomata, S. et ai. , Bone Mineral, 1, 187-192 (1986)]. Eräänä muuna osoituksena yhdisteen 1,25(0H)2D3 käyttökelpoisuudesta on se jokin aika sitten tehty havainto, että perinnöllinen D-vitamiinin vastustuskyky ja hiustenlähtö ovat sidoksissa toisiinsa: hoito yhdisteellä 1,25(0H)2D3 voi edis tää hiusten kasvua (Lancet, 4. maaliskuuta, 1989, sivu 478). Lopuksi sen tosiseikan, että yhdisteen 1,25(0H)2D3 paikallinen käyttö pienentää talirauhasten kokoa syyrialaisten hamsterei-den korvissa, perusteella voidaan olettaa, että tämä yhdiste voi olla käyttökelpoinen aknea hoidettaessa (Malloy, V. L. et ai. , The Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington, 1989). Lopuksi, koska on todettu, että rottien iho paksuuntuu, kun sitä käsitellään yhdisteellä 1,25(0H)2D3, tämä yhdiste voi olla käyttökelpoinen pyrittäessä hoitamaan tai estämään ihon vanhenemista.

Kuitenkin tällaisissa 1,25(OH)aDs-indikaatioissa hoitomahdollisuuksia rajoittaa huomattavasti tämän hormonin hyvin tunnettu, tehokas, kalsiummetaboliaan kohdistuva vaikutus; suuret pitoisuudet veressä johtavat nopeasti veren liian suureen kal-. . . siumpitoisuuteen. Niinpä tämä yhdiste ja sen tehokkaat synteettiset analogit eivät ole täysin tyydyttäviä ajatellen niiden käyttöä lääkkeinä esimerkiksi hilsetystaudin (psoriasis), leukemian tai immuunisairauksien hoidossa, joka saattaa edellyttää lääkkeen jatkuvaa antamista suhteellisen suurina annoksina.

Alalla on kuvattu viime aikoina lukuisia D-vitamiinianalogeja, joilla on jonkinasteista selektiivisyyttä solujen erilaistumisen indusointiin / solujen lisääntymisen estämiseen kohdistuvan aktiivisuuden eduksi verrattuna kalsiummetaboliaan kohdistuvaan vaikutukseen.

5 93723

Niinpä D3-vitamiinianalogi, MC 903, joka sisältää 22,23-kak-soissidoksen, 24-hydroksiryhmän ja jossa hiiliatomit 25, 26 ja 27 ovat sisältyneet kolmijäseniseen renkaaseen, indusoi tehokkaasti solujen erilaistumista ja estää tehokkaasti solujen lisääntymistä, sen in vivo kalsiummetaboliaan kohdistuvan aktiivisuuden ollessa kuitenkin vain kohtalaista [Binderup, L. ja Bramm, E., Biochemical Pharmacology, 37, 889-895 (1988)].

Tämä selektiivisyys ei ole kuitenkaan samankaltaista kuin in vitro-tutkimuksissa, jotka osoittavat, että MC 903 sitoutuu yhtä hyvin kuin 1,25(0H)2D3 suolistossa olevaan D-vitamiini-reseptoriin. Täten saattaa olla, että yhdisteen MC 903 vähäinen, kalsiummetaboliaan kohdistuva aktiivisuus in vivo johtuu tämän yhdisteen nopeasta metaboloitumisesta, mikä rajoittaa tämän yhdisteen käyttökelpoisuuttaa systeemistä käyttöä ajatellen.

24-homo- 1, 2 5-dihydroksi vitamiinin a Da ja 26-homo-1, 25-dihyd-roksivitamiinilla D3 (sekä niiden 22, 23-didehydroanalogeilla) [Ostrem, V. K. ; Tanaka, Y. ; Prahl, J. ; DuLuca, H. F. ; ja Ikeka-wa, N.; Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 84, 2610-14 (1987)] on väitetty olevan samanlaista, sekä rotan ja kananpojan suolistossa esiintyviin reseptoreihin että ihmisen myeloidileukemian-solulinjassa (HL-60) esiintyviin reseptoreihin kohdistuvaa si-toutumisaffiniteettia kuin yhdisteellä 1,25(OH)2D3, niiden in-: dusoidessa kuitenkin 10-kertaa tehokkaammin HL-60-solujen erilaistumista in vitro yhdisteeseen l,25(OH)aD3 verrattuna. Nämä yhdisteet ovat in vivo, vastaavasti, "merkittävästi tehottomampia" ja "tehokkaampia" kuin 1, 25(OH)aD3 kalsiummetabo-lian arvioinneissa.

26, 27-dimetyyli-la,25-dihydroksivitamiini D3 on syntetisoitu, mutta sen biologisesta aktiivisuudesta julkaistut tiedot ovat ristiriitaisia. [Sai, H.; Takatsuto, S.; Hara, N.; ja Ikekawa, N.; Chem. Pharm. Bull. , 33, 878-881 ( 1985), sekä Ikekawa, N. ;

Eguchi, T. ; Hara, N.; Takatsuto, S.; Honda, A.; Mori, Y. ; ja Otomo, S.; Chem. Pharm. Bull. , 35, 4362-4365 ( 1987). ] Samat kirjoittajat ovat myös kuvanneet hyvin samankaltaisen 26,27-di- 6 93723 etyyli-ία, 25-dihydroksivitamiini-D3: n; tässä tapauksessa "lähes ilman D-vitamiinin aktiivisuutta" (eli kalsiummetabo-liaan kohdistuvia vaikutuksia), sen indusoidessa kuitenkin 10-kertaa tehokkaammin solujen erilaistumista kuin 1, 25(0H)2D3.

Se tosiseikka, että aktiivisten yhdisteiden välillä on vain pieniä rakenteellisia eroja, osoittaa, ettei tämänhetkisen tietämyksen perusteella kyetä ennustamaan D-vitamiinianalogien sellaista rakennetta, jonka selektiivisyystaso on edullinen ajatellen suurempaa, solujen erilaistumiseen kohdistuvaa aktiivisuutta in vitro verrattuna suolistossa läsnäolevaan D-vita-miinireseptoriin kohdistuvaa sitoutumisaffiniteettia in vitro. Asiaa hankaloittaa edelleen se havainto, että reseptoriin kohdistuvat sitoutumisaffiniteetit in vitro eivät aina vastaa in vivo-tutkimuksia, mikä todennäköisesti johtuu näiden yhdisteiden välisestä farmakokineettisestä erilaisuudesta.

Oheisen keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat rakenteellisesti 20-hiilessä olevan metyyliryhmän konfiguraation suhteen kaikista niistä D-vitamiinianalogeista, joilla on todettu solujen erilaistumiseen/lisääntymiseen kohdistuvia tehokkaita vaikutuksia. Tällä "epäluonnollisella" konfiguraatiolla kaavan I mukaisissa yhdisteissä on yllättäen todettu olevan huomattavaa ja edullista biologista merkittävyyttä. Niinpä sellaiseen vastaavaan yhdisteeseen, joka sisältää "luonnollisen" C-20-konfiguraation (vaihtuneet metyyli- ja vetyradikaalit), verrattaessa kaavan I mukaiseen erityiseen yhdisteeseen voidaan todeta liittyvän yksi tai useampi seuraavista edullisista piirteistä: (a) solujen erilaistumiseen/lisääntymiseen kohdistuvat voimakkaammat vaikutukset; (b) parempi selektiivisyys solujen erilaistumiseen/lisääntymiseen kohdistuvien tehokkaiden vaikutusten eduksi kalsium-metaboliaan kohdistuviin vaikutuksiin verrattuna;

R

7 93723 (c) interleukiinien tuotantoon ja vaikutukseen kohdistuvat tehokkaammat vaikutukset; (d) parempi selektiivisyys interleukiinin tuotantoon ja vaikutukseen kohdistuvien vaikutusten eduksi kalsiummetaboliaan kohdistuviin vaikutuksiin verrattuna.

Tästä syystä keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat erityisen hyvin sekä paikallisesti että systeemisesti toteutettaviin hoitaviin ja ennaltaehkäiseviin toimenpiteisiin, joiden kohteena ovat sellaiset ihmisessä ja eläimissä esiintyvät häiriötilat, joiden tunnusomaisena piirteenä on 1) solujen epänormaali lisääntyminen ja/tai solujen epänormaali erilaistuminen, kuten asianlaita on eräissä dermatologisissa häiriötiloissa, psoriasis ja eräät syöpämuodot mukaan lukien, 2) immuunijärjestelmän epätasapaino, esimerkiksi autoimmuunisairauksissa, mukaan lukien diabetes mellitus, isännän ja siirrännäisen väliset reaktiot sekä siirrännäisten hylkimisreaktiot; sekä tulehdussairauksien, kuten nivelreuman ja astman hoitoon. Akne, ihon vanheneminen mukaanlukien vanheneminen valon vaikutuksesta, sekä kohonnut verenpaine ovat muita tiloja, joita voidaan hoitaa keksinnön mukaisilla yhdisteillä.

Oheisia yhdisteitä voidaan käyttää yhdessä muiden farmaseuttisten aineiden kanssa. Pyrittäessä estämään siirrännäisen hylkimisreaktioita sekä siirrännäisen ja isännän välisiä reaktioita, hoito oheisilla yhdisteillä voidaan yhdistää edullisesti esimerkiksi syklosporiinihoitoon.

Yhdisteitä I voidaan valmistaa D-vitamiinista saadusta aldehy-distä l_i; jonka synteesi on selostettu julkaisussa [M. J. Cal-verley, Tetrahedron, 43, 4609 (1987)], valinnaisesti yhdisteiden 2j_, 3j_ tai 4j_ kautta (kaavio 1), tai yhdisteistä JJc, 2k, 3k tai £k, jotka voidaan saada vastaavan yhdisteen j_ triplettiherkistetyllä fotoisomeroinnilla. Kaaviot 2-6 havainnollistavat reaktioita, joilla nämä ratkaisevat välituotteet saadaan muunnetuiksi sellaisiksi yhdisteiksi I, joissa symbolien n, m, R1 ja Ra merkitys vaihtelee.

8 93723

Kaavioissa 1-6 on käytetty seuraavia lyhenteitä: I " |a R = r tai r

Tl Ci --SiO"' -j- -f- SiO°‘ ^\ii-- I I I I ' 1 k

Kaavioihin 1-7 liittyvissä huomautuksissa asianmukaiset vesipitoiset jatkokäsittelyvaiheet ajatellaan mukaankuuluviksi. Käsite " sivuketjukappale" on selitetty seuraavassa tekstissä.

Kaavio 1

NiiCH° a

R R

i 2 b 4/ vv/^ots c ^ ^Nyx^''''s-S s (o 2) P h

R R

3 4

M

9 93723

Huomautuksia kaavioon 1 R=j -> R=k missä tahansa vaiheessa: h^ -antraseeni (yhdistettä Et3N sisältävä tolueeni tai CH2CI2).

a. 1_ -> 2: (i) Ph3@P-©CHC02Me (tolueeni) (tuottaa kaavion 2 yhdisteen 5); (ii) i_-BuaAlH (THF) (tuottaa kaavion 2 yhdisteen III, R1 = R2 = H (yhdiste 111)); (iii) pyridiniumdi-kromaatti (CH2CI2); b. (i) NaBH* (EtOH-THF); (ii) TsCl-pyridiini (CH2CI2); c. (i) PhS0K© (THF-DMF); (ii) H2O2 - NaWO* (MeC02Et-Et0H-H20).

Kaavio 2 I (x = 0) I , f ....... · = 1 (x = o) —4x^)

R III

2 (x = 1) * o II c tai d

c (x = o or 1) I

R H

R

IV

Huomautuksia kaavioon 2 a. Ph3©p-©CHC02Me (tolueeni) b. Metalloitu johdannainen, anioni tai ylidi (C' ) sivuketju-kappaleesta C (vedetön liuotin tai faasinsiirto-olosuh- - - teet); 10 93723 c. RlMgBr (R^gl) tai R*Li (THF); d. NaBH^-CeCl3 (THF-MeOH) (kun R1 = H).

Kaavio 3 Ν^οτ. a -> j ^OR3 R R R2 2. V (m on 3 tai enemmän)

Huomautuksia kaavioon 3 a. Grignardin reagenssi (A' ) [johdettu sivuketjukappaleesta A (y=m-2)] LiaCuCl^ (THF) läsnäollessa.

Kaavio 4 c /—-V,

OY

R R PhS(02) R2 R R2 : l VI Vila (22E)

Vllb ( 222.)

Huomautuksia kaavioon 4 a. (i) siviketjukappaleen B (y=m) (THF) metalloitu johdannainen (B' ); (ii) välituotealkoksidin (Y=M) tai eristetyn Y=H-yhdisteen valinnainen derivointi esim. bentsoyylikloridilla; b. pelkistävä eliminointi, jota edesauttaa esim. Na-Hg [kun Y=H, MeC(O), PhC(0)- tai MeS(Oa)-]; c. metalloitu johdannainen, anioni tai ylidi (W' ) sivuketjukappaleesta W.

a 11 93723

Kaavio 5

PhS(02)

Ssy/v'v'-s(o )Ph '***Ύ^^<*^ I a,b OH c . Ν)Η R * R R2 R R2

4 IX X

\a, d ^“V f' OH R1

R R

XI XII

Huomautuksia kaavioon 5: a. LiNfPr^-Ja (THF) ; b. R1C (O) R2 (THF); c. Na-Hg (MeOH-EtOAc - Na2HP04); d. CHzCtR1)(R2) (THF).

\ /

O

! Kaavio 6 R R2 aiXIIIj , XHIk 'Cl H* ·· 12 93723

Huomatuksia kaavioon 6 R5 = H tai alkoholia suojaava ryhmä a. antraseeni - h-δ (tolueeni tai CHaClst, joka sisältää Et3N); b. (i) n-Bu«N-F- (THF) tai HF (MeCN-H20); (ii) mikä tahansa välttämätön reaktio (sarja) ryhmän OR=-OH suojaryhmän poistamiseksi.

Yhdisteet XIII ovat vastaavaa tyyppiä kuin yhdisteet III, IV, V, VII, X tai XII, jotka mainitaan kaavioissa 2...5, ja ne esitetään tällaisina taulukossa 3 ja Valmistuksissa.

Edellä kuvattujen synteesien avainvaiheena on reaktio (tyyppiä A', B' , W' tai C' olevan) välituotteen kanssa, joka välituote on saatu käsittelemällä vastaavasti tyyppiä A, B, W tai C olevaa sivuketjukappaletta siten, että se muuntuu joko organo-metalliyhdisteeksi tai ylidiksi, aina tilanteen mukaan.

Kaikki tällaiset reaktiotyypit ovat hyvin tunnettuja synteettisessä orgaanisessa kemiassa hiili-hiili-sidosten muodostamiseksi, ja niitä on itse asiassa käytetty muiden vitamiini-D-tyyppisten yhdisteiden synteesissä.

Yleisesti, sivuketjukappaleilla on rakenne: : Z-r CHa)y-C(Rl) (R2)-OR= (tyypit A, B ja W) Z-C(0)-R2 (tyyppi C) seuraavin merkityksin (seuraavia tavanomaisia lyhenteitä käytetään kaikkialla tässä julkaisussa: Bu = butyyli; Et = etyyli; Hep = heptyyli; Me = metyyli; Ph = fenyyli; Pr = propyyli; THP = tetrahydro-4H-pyran-2-yyli; THF = tetrahydrofuraani; Ts = p-tolueenisulfonyyli; DMF = N, N-dimetyyliformamidi )

Tyypin A tapauksessa Z = X-'CH2-, missä X on Cl, Br tai I, ja vastaavassa tyypissä A' Z = XMg-*CH2-.

13 93723

Tyypin B tapauksessa Z = PhS(O)a-CHa-, ja vastaavassa tyypissä B' Z = PhS(O2)-CHM-, missä M = metalli, esim. Li.

Tyypin C ja W tapauksessa Z = PhaP^-CHa- tai Z = Q2P(O)-CHa-, missä Q = metoksi, etoksi tai fenyyli, ja vastaavassa tyypissä C' (W' ) Z = PhaP*-CH-- tai Q2P(0)-CHM- (M = metalli esim. Li tai metalliekvivalentti, esim. Bu-aN).

Rs on valinnaisesti vety tai alkoholia suojaava ryhmä kuten tri(alempi alkyyli)silyyli tai THP. Siinä tapauksessa, että R5 = H tyypeissä A, B tai W niin tällöin Rs = M (M = metalli, esim. XMg tai Li) A'-, B'- tai W'-johdannaisessa.

Tyyppiä A ja B olevien erityisten kappaleiden synteesi voi vaihdella suuresti, ja Valmistuksissa selitetään pelkästään esimerkinluontoisesti taulukossa 1 esitettyjen erityisten yhdisteiden synteesit käyttäen kaaviossa 7 lyhennelmänä esitettyä reittiä. On huomattava, että vailla varsinaisia esimerkkejä olevat B-tyyppiset kappaleet, joissa y, R1 ja R2 vastaavat esimerkein valaistuja A-tyyppisiä yhdisteitä, voidaan helposti saada vastaavista selitetyistä välituotteista käyttämällä analogisia reaktioita. Tyyppiä C tai C' olevat kappaleet ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä on saatavana helposti tavalla, joka on kuvattu esimerkiksi kansainvälisessä patenttihakemuksessa PCT/DK89/00081, jonka kansainvälinen

jättöpäivämäärä on 14. heinäkuuta 1986, julkaisu no. WO

87/00834. Eräitä esimerkkejä on lueteltu taulukossa 2.

Eräät näistä sivuketjukappaleista muunnetaan (katso Valmistukset ja Esimerkit) sopiviksi yhdisteiksi I kaavioissa esitettyjen välituotteiden kautta. Rinnakkaisia reaktioita voidaan käyttää muiden sivuketjukappaleiden muuntamiseksi vastaaviksi yhdisteiksi I.

14 93723

Kaavio 7 HO<H2-(CH2)y-C(R1)(R2)-OH —^ D )3 TsO-bi2-(tH2)y-C(R1)(R2)-OH 4^ 4?--Br-Sd^-tCH,) <(0)-R2_ - TsOHZH2-{tH2)y-C{R1)(R2)-0-TKP ρΥ J (X = CTs. R5 = TOP' ^ o o J Br-CH.-(CH,) -C(0)-0Et Q ______ 2 2 y G 6

PhS(02)-2CH2-(tH2)y-C(Ri)(R )-CH / B (K5 = H) y^iac r1 r2> -CR^iR^-CH k-

H

\t

PhS(02)-tH2-(°CH2)y -C^MR^-O-TOP X-b^-fcH^ <(R1MR2)OSiMe3 B (R5 = TOP) A (R5 = SiMe,) • ^

Huomautuksia kaavioon 7 a. TsCl - emäs; b. dihydropyraani - happo; £. LiBr (kun X = Br) tai Nai (kun X = I); d (i) PhSH- emäs, (ii) H2O2 - NaWCU; e. Grignardin reagenssi RxMgBr tai RxMgI; f_. MesSiCl - emäs; . £. MeOH - happo; 15 93723

Taulukko 1

Eräitä erityisiä sivuketjukappaleita (tyypit A ja B) [Z- (‘ CH2)y-C(R1)(R2)ORs]

Yhdiste Kaava numero + , + „1 _2 „5

Tyyppi* y R R R Z ! __________1 6 ++ A 1 Me H SiMe3 ich2 7 ** A 1 H Me SiMe3 ICH2 8 ** A 1 H Hep SiMe3 ICH2 9 A 1 Me Me SiMe3 BrCH2 10 A 1 -(CH2)2- SiMe3 BrCH2 11 A 1 -(CH2)4- SiMe3 BrCH2 13 A 2 -(CH2)2- SiMe3 BrCH2 14 A 2 Et Et SiMe3 BrCH2 15 A 2 Pr Pr SiMe3 BrCH2 16 A 3 Me Me SiMe3 BrCH2 18 A 3 Pr Pr SiMe3 BrCH2 17 A 3 Et Et SiMe3 BrCH2 19 A 4 Me Me SiMe3 BrCH2 20 A 5 Me Me SiMe3 BrCH2 21 B 1 Me Me H PhS(02)CH2 22 B 1 -(CH2)2- THP PhS(02)CH2 23 B 2 Et Et H PhS(02)CH2 24 B 3 Me Me H PhS(02)CH2 25 B 4 Me Me H PhS(02)CH2 • 26 ++ A 1 (CH(Me)) Me Me SiMe3 BrCH2 27 ** A 1 (CH(Me)) Me Me SiMe3 BrCH2 28 ++ B 1 (CH(Me)) Me Me H PhS(02)CH2 29 ** B 1 (CH(Me)) Me Me H PhS(02)CH2 ___ 16 93723 + Kuten Valmistuksissa on esitetty.

* katso teksti ++ S-muoto ** R-muoto ± Subs tituoitumaton CH2/ mikäli ei olla määritelty " ('CHa): n" vaihtoehtoista merkitystä.

Taulukko 2

Eräitä erityisiä sivuketjukappaleita (tyypit C ja C' ) [Z-C(O)R2 ]

Yhdiste No. R^ Z

30 η r Ph ®PClP

-CHMe_ 30a J L (EtO)2P(0)CH2 31a y»l -CH(CH-) CH- Ph ®PC#

31b y»2 Δ y z J

31c y*3 31d y=4 32 -CC1-CH2-CH2 Ph3®PCH® i i 33 -CF-CH2-CH2 (Et0)2P(0)CH2 34 -CMe3 Ph3®PO^ 35 “CHEt2 Ph3®PCI^ 36 -CH(n-Pr )2 Ph3®PC#

Kun on tarkoitus syntetisoida kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa tähdellä merkitty hiiliatomi on kiraalinen (R1 f R2), käytetään sopivasti kaavion 7 yhdistettä D stereoisomeerina, jolla on suurinpiirtein tai täysin haluttu konfiguraatio, siten, että saadaan suurinpiirtein tai täysin haluttua kaavan I mukaista diastereoisomeeria.

:*· Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää yhdisteen D stereoisomeeria, 17 93723 jonka konfiguraatio on vastakkainen, ja konfiguraatio voidaan sitten kääntää synteesin myöhemmässä vaiheessa.

Muissa tapauksissa, joissa R1 ei ole R2 yhdisteissä I, isomeerit vastaavissa välituotteissa XIII voidaan erottaa (esim. kromatografisesti) ja konfiguraatio tähdellä merkityssä hiili-atomissa voidaan kääntää tai tasapainottaa tässä vaiheessa tavanomaisia reaktioita käyttäen.

Yhdisteiden I niiden esilääkkeiden, joista puuttuu sivuketjun hydroksyyli (tähdellä merkitystä hiiliatomista), synteesi voidaan toteuttaa kaavioissa 3 ja 4 esitettyjä reittejä noudattaen, käyttäen asianmukaista sivuketjukappaletta, jonka rakenne on Z-(* CH2)y-CH(R1)(R2).

Oheisia yhdisteitä on tarkoitus käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka ovat käyttökelpoisia edellä kuvattuja, ihmisessä ja eläimissä esiintyviä häiriötiloja hoidettaessa.

Hoitavaan vaikutukseen tarpeellinen määrä kaavan I mukaista yhdistettä (jota kutsutaan seuraavassa aktiiviseksi aineosaksi) riippuu luonnollisestikin sekä erityisestä yhdisteestä, hoidettavasta sairaustilasta, antotavasta että hoidettavasta nisäkkäästä. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti, nivelen sisäisesti, ruuansulatuskanavan kautta tai paikallisesti. Ne imeytyvät hyvin ruuansulatuskanavan kautta annettuina, ja tämä onkin edullinen antotapa systeemisiä häiriötiloja hoidettaessa.

Tarkoituksenmukaisesti aktiivisen aineosan pitoisuus on 0,1-100 μg/g paikallisesti käytettävissä valmisteissa ja 0,05-100 μg/g suun kautta ja ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta annettavissa valmisteissa.

Käsitteellä "annosteluyksikkö" tarkoitetaan sellaista jakamatonta eli yksittäistä annosta, joka voidaan antaa potilaalle fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiilina yksikköannoksena, 18 93723 joka käsittää aktiivista materiaalia joko sellaisenaan tai sekoitettuna kiinteisiin tai nestemäisiin farmaseuttisiin laimentimiin tai kantajiin.

Oheisen keksinnön mukaiset valmisteet, jotka on tarkoitettu sekä ihmis- että eläinlääketieteellistä käyttöä varten, käsittävät aktiivista aineosaa yhdistettynä sille sopivaan farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan sekä valinnaisesti muihin lääkitseviin aineisiin. Näiden kantajien on oltava "hyväksyttäviä" siten, että ne sopivat yhteen valmisteen muiden aineosien kanssa, eivätkä ole haitallisia valmisteen vastaanottajalle.

Tällaisista valmisteista voidaan mainita ne, joita voidaan antaa suun kautta, peräsuolen kautta, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti (mukaan lukien ihon läpi, ihon alaisesti, lihaksen sisäisesti ja laskimon sisäisesti), nivelen sisäisesti ja joita voidaan käyttää paikallisesti.

Nämä valmisteet ovat tarkoituksenmukaisesti annosteluyksikköi-nä ja ne voidaan valmistaa millä tahansa, farmaseutiikassa hyvin tunnetulla menetelmällä. Nämä kaikki menetelmät käsittävät vaiheen, jossa aktiivinen aineosa yhdistetään kantajaan, joka sisältää yhtä tai useampaa lisäkomponenttia. Yleisesti, - nämä valmisteet valmistetaan siten, että aktiivinen aineosa sekoitetaan tasaisesti ja huolellisesti nestemäiseen kantajaan tai hienojakoiseen kiinteään kantajaan tai kumpaankin, minkä jälkeen tarvittaessa tästä tuotteesta muodostetaan toivotunlainen valmiste.

Oheisen keksinnön mukaiset, suun kautta annettavat valmisteet voivat olla erillisinä yksikköinä kuten kapseleina, lääkepus-seina, tabletteina tai pinnoitettuina tabletteina, joista jokainen sisältää ennalta määrätyn määrän aktiivista aineosaa; jauheena tai rakeina; liuoksena tai suspensiona vesipitoisessa nesteessä tai vettä sisältämättömässä nesteessä; tai öljy-* vedessä emulsiona tai vesi-öljyssä emulsiona.

H

19 93723

Tabletti voidaan valmistaa siten, että aktiivinen aineosa puristetaan tai muovataan valinnaisesti yhdessä yhden tai useamman lisäkomponentin kanssa. Kokoonpuristettuja tabletteja voidaan valmistaa puristamalla sopivassa koneessa vapaasti juoksevassa muodossa, kuten jauheena tai rakeina olevasta aktiivisesta aineosasta, johon on valinnaisesti sekoitettu sideainetta, liukas tusainetta, inerttiä laimenninta, pinta-aktiivista tai dispergoivaa ainetta. Muovattuja tabletteja voidaan valmistaa muovaamalla sopivassa koneessa seoksesta, joka sisältää jauhemaista aktiivista aineosaa sekä sopivaa kantajaa ja joka on kostutettu inertillä nestemäisellä laimentimella.

Peräsuolen kautta annettavat valmisteet voivat olla peräpuikkoina, jotka sisältävät aktiivista aineosaa sekä kantajaa kuten kaakaovoita, tai peräruiskeena.

Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta annettavat valmisteet ovat tarkoituksenmukaisesti aktiivista aineosaa sisältäviä, steriilejä öljymäisiä tai vesipitoisia preparaatteja, jotka ovat edullisesti isotonisia vastaanottajan veren kanssa.

Nivelen sisäisesti annettavat valmisteet voivat olla esimerkiksi mikrokiteisessä muodossa olevaa aktiivista aineosaa sisältävinä, steriileinä, vesipitoisina preparaatteina, esimerkiksi mikrokiteiden vesisuspensiona. Liposomaalisia valmisteita tai biologisesti hajoavia polymeerijärjestelmiä voidaan myös käyttää aktiivisen aineosan sisällyttämiseksi sekä nivelen sisäisesti että silmään annettaviin preparaatteihin.

Paikallisesti käytettäviä valmisteita ovat nestemäiset tai puolittain nestemäiset preparaatit, joista voidaan mainita linimentit, lotionit, lääkelaastarit, öljy-vedessä ja vesi-öljyssä emulsiot kuten voiteet, juoksevat voiteet tai tahnat; tai ne voivat olla liuoksina tai suspensioina kuten tippoina; tai suihkeina.

20 93723

Astmaa hoidettaessa voidaan käyttää sisäänhengitettävää jauhetta, joka on itsestään leijuuntuvana tai sumutettavana valmisteena, jota annostellaan erilaisista suihke- tai sumutepul-loista (nebulizer, atomizer). Kun tällaista valmistetta annostellaan, sen hiukkaskoko on edullisesti alueella 10-100 μ.

Tällaiset jauheet ovat kaikkein edullisimmin erittäin hienoksi jauhettuna jauheena, jota voidaan annostella keuhkoihin jauheelle tarkoitetusta inhalaattorista, tai itsestään leijuuntu-vina, annosteltavina jauhevalmisteina. Itsestään leijuuntuvien liuos- ja suihkevalmisteiden tapauksessa vaikutus voidaan saavuttaa joko valitsemalla sellainen venttiili, jolla on toivotut suihkeominaisuudet (eli joka kykenee tuottamaan suihkeen, jolla on toivottu hiukkaskoko), tai sisällyttämällä aktiivista aineosaa suspendoituna jauheena, jolla on määrätty hiukkaskoko. Tällaiset itsestään leijuuntuvat valmisteet voivat olla joko jauhetta annostelevia valmisteita tai sellaisia valmisteita, joista aktiivista aineosaa voidaan annostella liuos- tai suspensiopisaroina.

Nämä itsestään leijuuntuvat, jauhetta annostelevat valmisteet käsittävät kiinteän aktiivisen aineosan dispergoituja hiukkasia sekä nestemäistä ponneainetta (leijuttavaa ainetta), jonka kiehumispiste on alle 18 *C ilmakehän paineessa. Tämä neste-.· mäinen ponneaine voi olla mitä tahansa sellaista ponneainetta, jonka tiedetään sopivan lääkkeiden antamiseen, ja josta esimerkkeinä voidaan mainita yksi tai useampi Cx-Ce-alkyylihiili-vedyt tai halogenoidut Cx-Ce-alkyylihiilivedyt tai niiden seokset; klooratut ja fluoratut Ci-Ce-alkyylihiilivedyt ovat erityisen edullisia. Yleensä ponneaine muodostaa 45-99,9 % (p/p) valmisteesta, aktiivisen aineosan osuuden ollessa 1 ppm -0, 1 % (p/p) valmisteesta.

Edellä mainittujen aineosien lisäksi keksinnön mukaiset valmisteet voivat sisältää yhtä tai useampaa ylimääräistä aineosaa kuten laimenninta, puskuria, flavoriainetta, sideainetta, : pinta-aktiivista ainetta, paksunninta, liukastavaa ainetta, 21 93723 säilöntäainetta kuten esimerkiksi metyylihydroksibentsoaattia (antioksidantit mukaan lukien), emulgoivaa ainetta ja muita vastaavia.

Koostumukset voivat sisältää lisäksi muita, hoidon kannalta aktiivisia yhdisteitä, joita käytetään tavallisesti edellä mainittuja patologisia tiloja hoidettaessa.

Oheisen keksinnön kohteena on lisäksi menetelmä jostakin edellä mainitusta patologisesta tilasta kärsivien potilaiden hoitamiseksi, jossa menetelmässä tällaista hoitoa tarvitsevalle potilaalle annetaan tehokas määrä yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä, joko yksinään tai yhdistettynä yhteen tai useampaan muuhun hoidon kannalta aktiiviseen yhdisteeseen, jo(i)ta käytetään tavallisesti tällaisten patologisten tilojen hoitoon. Hoitaminen oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä ja/tai muilla hoidon kannalta aktiivisilla yhdisteillä voi tapahtua samanaikaisesti tai tietyin aikavälein.

Systeemisiä häiriötiloja hoidettaessa potilaalle annetaan vuorokausiannoksena 0,05-100 μg/ edullisesti 0,1-50 μg kaavan I mukaista yhdistettä. Dermatologisten häiriötilojen paikal lisessa hoidossa käytetään juoksevia voiteita, voiteita tai lotioneja, jotka sisältävät 0,1-100 ug/g, edullisesti 1-10 : μg/g kaavan I mukaista yhdistettä. Suun kautta annettavat valmisteet tehdään edullisesti tableteiksi, kapseleiksi tai tipoiksi, jotka sisältävät 0, 025-100 μg, edullisesti 0,05-50 μg kaavan I mukaista yhdistettä annosteluyksikköä kohden.

Keksintöä havainnollistetaan edelleen seuraavilla Valmistuksilla ja Esimerkeillä, jotka eivät rajoita keksintöä millään tavalla.

Esimerkkejä yhdisteistä I on esitetty Taulukossa 4. Kaavioiden 1-6 välituotteet, joihin Valmistuksissa viitataan, on yksilöity numeroilla, joita vastaavat kaavat ilmenevät taulukosta : 3. Näitä käytetään havainnollistamaan esimerkein valaistujen 22 93723 kaavan I mukaisten yhdisteiden tyypillisiä synteesejä.

Esimerkin 19 (ei esitetty Taulukossa 4) yhdiste vastaa yhdistettä 122, jossa hydroksyyliryhmä kaavan I mukaisessa tähdellä merkityssä hiiliatomissa on korvattu vetyatomilla.

Ydinmagneettisen resonanssin spektreissä (300 MHz) kemialliset siirtymäarvot (δ) on esitetty deuteriokloroformiliuoksille, sisäiseen tetrametyylisilaaniin (δ = 0) tai kloroformiin (δ = 7,25) nähden. Multipletin arvo, joka joko on määritelty [dub-letti (d), tripletti (t), kvartetti (q)] tai ei ole määritelty (m) likimääräisessä keskipisteessä, on esitetty, mikäli aluetta ei olla toistettu (s = singletti, b * leveä). Kytkentä-vakiot (J) on esitetty yksikössä Hertz, ja ne on eräissä tapauksissa pyöristetty lähimpään yksikköön.

Eetteri on dietyylieetteri, ja se kuivattiin natriumilla. THF kuivattiin natrium-bentsofenonilla. Petroolieetteri tarkoittaa pentaanijaetta. Reaktiot suoritettiin huoneenlämpötilassa ellei toisin ole ilmoitettu. Jatkokäsittelyvaihe, johon esimerkeissä viitataan, käsittää laimentamisen erikseen mainitulla liuottimena (tai orgaanisen reaktion liuottimena), uuttamisen vedellä ja sitten suolaliuoksella, kuivaamisen vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroimisen alipaineessa siten, että saadaan jäännös. Kromatografia suoritettiin sili-kageelillä.

23 93723

Taulukko 3: Kaavioissa 2-6 esiintyviä yhdisteitä, jotka ovat välituoteita valmistettaessa yhdisteitä I kaavion 6 mukaisesti V h d l s t e P 0 ' . +1 2 5

(R=3 Tyyppi Kaavio x tn+ R R R

taik) I-1 101j II 2 - - .CHCH2CH2 l02j -«I r 2 i 103j -I 2 ,-, - III - - H .CHCH-CH-

102k i 6 Z Z

103k J-Ι 1-6-1 i°4j ii r 2 i 105j -I 2 - IV - 0 - .(CH-)-CMe- 104k η 6 2 2| 2 [ OSiMe-

105k -I -I l-6-l J

106j i Γ 3 Ί [ - 3 Me Me SiMe-

106k 6 -I J

- V

107j 3 η [ - 4 Et Et SiMe-

107k J L 6 -f J

108j η r 3 -| γ V A γ - 5 Me Me SiMe-

108k J L 6 - J

109j η p 4 -j

[ Vila Η γ - 2 Et Et H

109k J L 6 J

H0j ί Γ 4 i

Y vilb Η γ - 2 Et Et H

110k -I 1-6-1

_I

24 93723

Taulukko 3 (jatkoa): i ——

Yhdiste no' + I λ c (R=j Tyyppi Kaavia X m+ R R r3 taik) liij η r 1,2 1 III Γ - H H -

lllk -I L 6 -I

112J

I- IV 2 0 Me -

113j -I

112k η [ IV 6 0 Me -

113k J

H4j r 2 i 115j J 2 - IV - 0 - . (CH-) .CMe* 114k 6 2 4| 2 h OSiMe_

115k J J L g J J

U6j -I r 4 , Γ vlla 1 116k -I L 6

- [(S)-CH(Me)] Me Me H

117j η p 4

l· Vllb A

117k -I 1-6-1 nsj -| r 4 i Γ VIIa 1 118k -I 1-6

“ C(R)-CH(Me)] Me Me H

119j -I r 4

Y Vllb A

119k -I L 6 -1 ± Samoin kuin taulukossa 1

Huom: (i) Mikäli kahdelle numeroidulle yhdisteelle (esim. yh disteille 102j ja 103j) on esitetty samanlainen kuvaus, niin tällöin nämä yhdisteet eroavat toisistaan vain tähdellä merkityssä hiiliatomissa esiintyvän konfiguraation suhteen. Nämä konfiguraatiot johtavat kahteen yh-distejoukkoon, joita kutsutaan "isomeeriksi A" ja "iso-meeriksi B" Valmistuksissa ja Esimerkeissä.

25 93723 (ii) kun hydroksyyliryhmä on läsnä R1: ssä, R2: ssa tai jossakin kaavan I mukaisessa symbolilla "'" varustetussa hiiliatomissa, voi tämä olla valinnaisesti suojattu vastaavissa välituotteissa (esim. 104 ja 105).

Taulukko 4: Esimerkkejä yhdisteistä I

lYhdiste + 12

no. m+ n R R

120 I-1 I 0 1* H -CHCH-CH, 121-1 122 3 0 Me Me 123 4 0 Et Et 124 2 1* Et Et 125 2 1+ Et Et

126 1 1* H H

127

VO 0 Me H

128 -I

129 η (CH0)nCMe_ H

L 0 o 2 2| 2

130 -> OH

131 η (CH-),CMe, H

[ 0 0 2 4j

132 -I OH

133 5 0 Me Me 134 Ί 1 Γ 1 L [(S)-CH(Me)] Me Me

135 -I L 1+ J

136 η 1 r 1 [ [(R)-CH(Me)] Me Me

137 -1 L 1+ J

26 93723

Huomatukset kuten Taulukossa 3; “ 22(E); * 22(Z) (hiili sivuketjussa on liittynyt C-20: een paitsi metyyliryhmä on C-22)

Valmistus 1 4-bromi-2-metyyli-2-trimetyylisilyyli- oksibutaani (Yhdiste 9)

Sekoitettuun, jäillä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli etyyli--3-bromipropionaattia (G, y=l) (15,0 ml) kuivatussa eetterissä (100 ml), lisättiin tipoittain tunnin ajan Grignard-reagenssin suodatettua liuosta, joka oli valmistettu magnesiumista (10 g) ja metyylijodidista (25 ml) kuivatussa eetterissä (200 ml). Kun reaktioseosta oli pidetty vielä 30 minuuttia jääkylvyssä, sen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan 30 minuutin aikana ennenkuin se kaadettiin sekoitettuun, jäillä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli ammoniumkloridia (30 g) vedessä (200 ml). Kun voimakas reaktio oli asettunut, eetterikerros erotettiin ja vesikerros uutettiin lisämäärällä eetteriä. Yhdistetyt eetterikerrokset pestiin peräkkäin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin, ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin raaka välituote karbinoli H (y = 1, R1 = R2 = Me) vaaleankel taisena öljynä. Tämä liuotettiin dikloorimetaaniin (130 ml) ja .· trietyyliamiinia (40 ml) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,2 g) lisättiin. Sekoitettu liuos jäähdytettiin jäillä samalla kun lisättiin trimetyylisilyylikloridia (27 ml) tipoittain 30 minuutin aikana. Sitten reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ennen kuin se jaettiin eetterin (500 ml) ja veden (500 ml) väliin. Eetterikerros pestiin neljästi vedellä, kerran suolaliuoksella, ja kuivattiin. Kun liuotin oli poistettu vakuumissa, jäännös tislattiin, jolloin saatiin tuote, k. p. 75-77 *C/11 mmHg. Annos (5 g) tätä tuotetta puhdistettiin kromatografiällä (150 g silikageeli; eluenttina 1% eetteri petroolieetterissä) ja tislattiin uudelleen, jolloin saatiin puhdas bromidi (9) öljynä, δ (300 MHz) 0,10 (9 H, s), 1,23 (6 H, s), 2,02 (2 H, m) ja 3,44 (2H, m).

27 93723

Valmistus 2 3-hydroksi-3-metyylibutyylifenyylisulfoni (Yhdiste 21)

Liuokseen, jossa oli 4-bromi-2-metyyli-2-trimetyylisilyyli-oksibutaania (9) (12 g) metanolissa (55 ml) huoneenlämpötilas sa, lisättiin kloorivedyn etanoliliuos ta (noin IM, 0,2 ml). 10 minuutin kuluttua liuos konsentroitiin vakuumissa (huoneenlämpötilassa) vakiopainoon. Jäännös kerättiin kloroformiin ja konsentroitiin uudelleen vakiopainoon, jolloin saatiin 4-bromi-2-metyyli-2-butanolia (H, y = 1, R1 = R2 = Me) kromatografisesta homogeenisena öljynä. Tuote liuotettiin THF: iin (10 ml) ja lisättiin esisekoitettuun liuokseen, jossa oli kalium-tert-butoksidia (3,7 g) ja tiofenolia (3,6 ml) N, N-di metyyli -formamidissa (50 ml) huoneenlämpötilassa. Muutaman minuutin kuluttua saostumaa alkoi muodostua, ja 30 minuutin kuluttua seos jaettiin etyyliasetaatin (300) ja veden (200 ml) väliin. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 2 N natriumhydroksidi-liuoksella, vedellä ja suolaliuoksella. Kuivaaminen ja konsentroiminen vakuumissa tuotti 3-hydroksi-3-metyylibutyylife-nyylisulfidia kromatografisesti homogeenisena öljynä. Tämä liuotettiin metanoliin (60 ml), ja sekoitettuun liuokseen lisättiin natriumvetykarbonaattia (4,7 g), natriumvolframaatin vesiliuosta (2%, 5 ml) ja vetyperoksidia (100 voi, 11,8 ml). Tästä johtuva eksoterminen reaktio keskeytettiin hetkellisellä jäähdytyksellä jäillä. Sitten reaktioseosta sekoitettiin 50 ’C:ssa 1 tunti. Jäähdyttämisen jälkeen seos jaettiin dikloori-metaanin (200 ml) ja veden väliin. Vesikerros uutettiin lisämäärällä dikloorimetaania, ja yhdistetyt dikloorimetaani-kerrokset pestiin vedellä, suolaliuoksella, ja kuivattiin. Konsentroiminen vakuumissa tuotti raakatuotteen, joka puhdistettiin kromatografialla (150 g silikageeli; eluenttina eetteri), jolloin saatiin sulfoni (21) viskoosina öljynä, δ (300 MHz), 1,22 (6H, s), 1,64 (1H, bs), 1,88 (2H, m), 3,25 (2H, m), 7,55-7, 70 ( 3H, m), 7,93 (2H, m).

28 93723

Valmistus 3: 4-hydroksi-4-etyyliheksyylifenyylisulfoni (Yhdiste 23)

Yhdiste valmistettiin käyttäen valmistuksen 2 menetelmää, paitsi että lähtöaineena käytettiin 6-bromi-3-metyyli-3-tri-metyylisilyylioksiheksaania (yhdiste 14), vastaavien välituotteiden 6-bromi-3-metyyli-heksanoli (H, y= 2, R1 = R2 = Et) ja 4-hydroksi-4-etyyliheksyylifenyylisulfidin kautta. 23_ 5

( 300 MHz), 0,82 (6H, t, J 7,5), 1,31 (1H, s), 1,43 (4H, q, J

7,5), 1,48 (2H, m), 1,74 (2H, m), 3,13 (2H, m), 7,57 (2H, m), 7, 66 (1H, m), ja 7, 92 (2H, m).

Valmistus 4: Yhdiste 2 6

Yhdiste valmistettiin l-£-tolueenisulfonyylioksi-2(S),3-di-metyyli - 3-hydroksibutaanis ta (J. Org. Chem. 53, 3457-3465 (1988)) suorittamalla tosylaattivaihto LiBr:llä, jota seurasi trimetyylisilylointi käyttäen menettelyä, joka on analoginen 7. huhtikuuta 1989 jätetyn kansainvälisen hakemuksen PCT/DK89/00079 Valmistuksen 5 asianmukaisen kohdan kanssa.

Valmistus 5: Yhdiste 27

Yhdiste valmistettiin yhdisteen 26 kanssa analogisesti (valmistus 4) l-£-tolueenisulfonyylioksi-2(R), 3-dimetyyli-3-hyd-.· roksibutaanista. Tämä yhdiste oli valmistettu 2(£)-isomeerin kanssaanalogisesti, kuten on esitetty julkaisussa J. Org. Chem. 53, 3457-3465 ( 1988), mutta käyttäen metyyli - (S^)-( + )-3- hydroksi-2-metyylipropionaattia lähtöaineena (R)-(-)-isomeerin asemesta.

Valmistus 6: Yhdiste 29

Yhdiste valmistettiin yhdisteen 28 kanssa analogisesti, kuten on esitetty julkaisussa J. Org. Chem. 53, 3457-3465 (1988), mutta käyttäen metyyli-(S)-(+)-3-hydroksi-2-metyylipropionaat-tia lähtöaineena (R)-(-)-isomeerin asemesta. S. p. 67-68 ‘ C, • · 29 9 3 7 2 3 [α] ο -35* (c 1, CHCla).

Taulukon 1 kaikki muut yhdisteet, paitsi yhdiste 28 (valmistettu kuten julkaisussa J. Org. Chem. 53, 3457-3465 (1988) on esitetty), valmistettiin kuten kansainvälisessä patenttihakemuksessa PCT/DK89/00079, 07.04. 1989, on esitetty.

Kuten on esitetty julkaisussa M. J. Calverley, Tetrahedron 43, 4609 (1987), yhdiste lj valmistettiin vastaavan C-20-epimeerin emäskatalysoidulla tasapainotuksella ja kromatografisella erotuksella (eluenttina 5% EtaO petroolieetterissä). Yhdiste on nyt saatu kiteisenä (EtaO-MeOH: sta).

Valmistus 7a: Yhdiste 31b

Yhdiste valmistettiin kuten on esitetty vastaavalle yhdisteelle 31a [M. J. Calverley, Tetrahedron 43, 4609 ( 1987)], paitsi että käytettiin syklobutyylimetyyliketonia syklopropyyli-metyyliketonin asemesta. 31b: δ (300 MHz) 1,70-2, 00 (2H, m), 2,05-2,35 (4H, m), 3,21 (1H, m), 3,66 (1H, d, J 26) 7,4-7,7 (15H, m).

Valmistus 7b: Yhdiste 32

Yhdiste valmistettiin kuten on esitetty vastaavalle yhdisteelle 31a [M. J. Calverley, Tetrahedron 43, 4609 (1987)], paitsi että käytettiin 1-kloorisyklopropyylimetyyliketonia syklopro-pyylimetyyliketonin asemesta. 32: δ (300 MHz) 1,11 ja 1,57 (kukin 2H, m), 4,58 (1H, d, J 25), 7,4-7,7 (15H, m).

Valmistus 8: Yhdiste 33 Tämä yhdiste valmistettiin käyttäen menetelmää, joka on analoginen yhdisteen 30a valmistukselle kuvatun menetelmän kanssa (J. Org. Chem., 1982, 47, 2163), paitsi että käytettiin 1-fluorisyklopropyylimetyyliketonia lähtöaineena. 3 3, k. p.

. 90-93 ' C/0, 2 mmHg, δ (muun muassa) 3,47 (1H, J 3,7 ja 22,6).

so «723

Valmistus 9: 1(S), 3(R)-bis-tert-butyylidimetyyli- silyylioksi-20(R)-hydroksimetyyli-9, lose copregna-5(E), 7(E), 10(19)-trieeni

Sekoitettua, jäillä jäähdytettyä liuosta, jossa oli aldehydiä lj (5 g) THF: s s a (20 ml) ja etanolia (70 ml), käsiteltiin natriumboorihydridillä (0,35 g). 10 minuutin kuluttua reaktio- seos jaettiin etyyliasetaatin ja veden väliin, ja orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin. Konsentroiminen vakuumissa tuotti otsikkoyhdisteen, δ (300 MHz) 0,05 (12H,

bs), 0,56 (3H, s), 0,86 (9H, s), 0,89 (9H, s), 0,96 (3H, d, J

7), 1,1-2,1 (15H, m), 2,31 (1H, bd), 2,55 (1H, dd, J 14 ja 5), 2,86 (1H, bd), 3,48 (1H, dd, J 10 ja 7), 3,71 (1H, dd, J 11 ja 4), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,93 (1H, bs), 4,98 (1H, bs), 5,82 (1H, d, J 11,5), ja 6,44 (1H, d, J 11,5).

Valmistus 10 1(S), 3(R)-bis-tert-butyylidimetyyli- silyylioksi-20(R)-p-tolueenisulfonyylioksi-metyyli-9, 10-s ecopregna-5(E),7(E),10(19) — trieeni (yhdiste 3j)

Yhdistettä valmistuksesta 9, 1(S), 3(R)-bis-tert-butyylidi- metyylisilyylioksi-20(R)-hydroksimetyyli-9, 10-secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-trieeni (5 g), liuotettiin dikloorimetaaniin •« ' (25 ml) ja pyridiiniin (3 ml), ja liuosta sekoitettiin ja jäähdytettiin jäillä samalla kun lisättiin £-tolueenisulfonyy-likloridia (2,5 g). Reaktioseoksen annettiin seistä 5 ‘C:ssa yli yön ennen kuin se jaettiin etyyliasetaatin ja veden väliin. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin kyllästetyllä .. kuparisulfaattiliuoksella (kahdesti), vedellä, 5-prosenttisel-la natriumvetykarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, ja sitten kuivattiin ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografialla (200 g silikageeli; eluenttina 5-prosenttinen eetteri petroolieetterissä), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä, δ (300 MHz), 0,035 (3H, s), 0,044 (3H, s), 0,051 (3H, s), 0,056 ( 3H, s), 0,45 (3H, s), 0,85 (9H, s), 0,88

H

31 33725 (9H, s), 0,89 (3H, d, J6), 1,15-2,05 (14H, m), 2,28 (1H, bd), 2,44 (3H, s), 2,52 (1H, dd, J 14 ja 5), 2,84 (1H, bd), 3,81 (1H, m), 4,11 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,51 (1H, m), 4,93 (1H, bs), 4,97 (1H, bs), 5,79 (1H, d, J 11), 6,42 (1H, d, J 11), 7,33 (2H, bd), 7,78 (2H, bd).

Valmistus 11: 1(S),3(R)-bis-tert-butyylidimetyyli- silyylioksi-20(R)-formyyli-9, 10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni (Yhdiste lk)

Yhdiste valmistettiin menetelmän 4 kanssa analogisesti (katso alla), jossa menetelmässä lähtöaine oli 1j. Eluenttina käytettiin 5-prosenttista eetteriä petroolieetterissä. jjc δ (300 MHz) 0,05 (12H, bs), 0,52 (3H, s), 0,86 (18H, s), 1,03 (3H, d, J 6), 1,1-2,5 (16H, m), 2,82 (1H, bd), 4,17 (1H, m), 4,36 (1H,

m), 4,84 (1H, bd), 5,16 (1H, m), 6,00 ja 6,20 (kukin 1H, d, J

11), ja 9, 56 (1H, d, J 8).

Menetelmä la Aldehydi 1: n reaktio stabiilin ylidin C' (Z = Ph3P--CH-) kanssa, jolloin saatiin yhdiste II (kaavio 2)

Sekoitettua seosta, jossa oli aldehydiä 1_ j a molaarinen ylimäärä C': tä tolueenissa (10 ml aldehydin 1_ grammaa kohti), kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpi-ilmakehässä, kunnes saavutettiin aldehydin 1_ kohtuullinen tai täydellinen konversio (4...16 tuntia). Jäähdyttämisen jälkeen seos suodatettiin, ja suodos konsentroitiin ja puhdistettiin kromatografiällä (5...10% eetteri petroolieetterissä Taulukon 2 esimerkeille), jolloin saatiin yhdiste II.

• · »

Yhdiste 101j (näin saatu yhdisteistä lj ja 31a) on esitetty julkaisussa Tetrahedron 43, 4609 (1987).

32 93723

Menetelmä lb Aldehydi 1: n reaktio sivuketjukappaleesta C(W) saadun yhdisteen C' (W' ) kanssa

Ekvivalenttinen määrä aldehydiä _1 (liuotettuna THF: iin) lisättiin yhdisteen C' (W' ) jäillä jäähdytettyyn liuokseen [valmistettu lisäämällä emästä (BuLi tai NaOH, 1 ekvivalentti) yhdisteen C tai W liuokseen (2 ekvivalenttia emästä yhdistettä W varten kun R= = H)]. Seosta sekoitettiin yli yön, minkä jäl keen reaktioseosta jatkokäsiteltiin (eetteri) ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti, jolloin saatiin yhdistettä II (C: stä) tai VII (W: stä).

Valmistus 12 Yhdisteet 102j ja 103j

Natriumboorihydridiä (0,29 g) lisättiin jäillä jäähdytettyyn, sekoitettuun liuokseen, jossa oli yhdistettä lOlj (2,5 g) tetrahydrofuraanissa (8 ml) ja 0,4 M yhdistettä CeCla. 7HaO etanolissa (11,5 ml). Metanolia (6 ml) lisättiin 10 minuutin aikana ja kun oli sekoitettu 20 minuuttia, seos jaettiin etyyliasetaatin ja veden väliin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografiällä (silikageeli; eluenttina tolueeni:-asetoni 97:3), jolloin saatiin otsikkoyhdisteet. Ensiksi elu-oitu tuote oli isomeeri A (10 2 j ); δ (100 MHz) 0,06 (12H, s), 0,53 (3H, s), 0,13-0,68 (4H, m), 0,87 (9H, s), 0,90 (9H, s), lisäksi 0, 70-2,70 (21H, m), 2,85 (1H, m), 3,44 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,51 (1H, m), 4,95 (2H, mj, 5,52 (2H, m), 5,80 (1H, d, J 12 ja 6,45 (1H, d, J 12); * 270 nm (€ = 24900) (ki teytettiin metanolista).

j Toiseksi eluoitu tuote oli isomeeri B (103j). s. p. 104-5 ‘C

(metanolista); δ (100 MHz) 0,06 (12H, s), 0,53 (3H, s), 0,15-0,65 (4H, m), 0,87 (9H,s), 0,90 (9H, s), lisäksi 0,67-2,70 (21 H, m), 2,85 (1H, m), 3,40 (2H, m), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,95 (2H, m), 5,50 (2H, m), 5,80 (1H, d, J 12 ja 6,45 (1H, d, J 12); A 270 nm (€ = 24500).

33 93723

Menetelmä 2 Aldehydi 1: n tai 2: n reaktio (a) yhdisteen R1MgBr (R1MgI) kanssa tai (b) yhdisteen R1Li kanssa, jolloin saadaan yhdiste IV (kaavio 2) (a) Osa (2 ml) Grignardin reagenssia, joka saatiin yhdisteestä R1Br (RXI) (20 mmol) (siinä tapauksessa, että R1 sisältää hydroksiryhmän yhdisteessä I, se voidaan suojata esimerkiksi trimetyylisilyylieetteriksi menetelmän 2 suorittamisen ajaksi. Hydroksyyliryhmän suojaus poistetaan sitten menetelmän 5 reaktion aikana), sekä magnesiumia (20 mmol) kuivassa THF: ssa (15 ml) lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli aldehydiä 1 tai 2 (1 mmol) kuivassa THF: ssa (5 ml) 0 *C:ssa.

30 minuutin kuluttua reaktioseos jaettiin veden ja eetterin väliin, ja eetterikerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännöksen puhdistus kromatogra-fialla tuotti yhdisteen IV.

(b) Organo-litiumreagenssia (1,5M eetterissä tai heksaaneissa, 1 ml) käytettiin (a)-kohdan Grignardin reagenssiosan asemesta, ja reaktio suoritettiin -40 * C: ssa 0 * C: n asemesta.

Valmistus 13 Yhdisteet 104j ja 105j Käyttäen menetelmää 2a, lähtien yhdisteistä 9 ja lj, ja käyttäen 5-prosenttista etyyliasetaattia petroolieetterissä kroma-tografiaan, saatiin otsikkoyhdisteet isomeerinä A (vähemmän polaarinen isomeeri) ja B, vastaavasti.

. Menetelmä 2c Tosylaatin 3 muuntaminen yhdisteeksi V

(kaavio 3) Tämä menetelmä on kuvattu valmistuksissa 14 ja 51.

34 93723

Valmistus 14

Yhdisteestä 9 (5,0 g) saatua sekoitettua Grignardin reagenssia ja magnesiumia (0,53 g) kuivassa THF: ssa (15 ml) käsiteltiin 0 ‘ C: ssa liuoksella, jossa oli litiumkloridia (68 mg) ja vedetöntä kuparikloridia (108 mg) kuivassa THF: ssa (8 ml), ja sitten liuoksella, jossa oli yhdistettä 3j (1,0 g) kuivassa THF: ssa (5 ml). 5 tunnin kuluttua reaktioseos jaettiin veden ja eetterin väliin, ja eetterikerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännöksen puhdistaminen kromatografialla (150 g silikageeli, eluenttina petroo-lieetteri...2-prosenttinen eetteri petroolieetterissä), mitä seurannut kiteytys eetteri-metanolista tuotti otsikkoyhdis-teen, 6 (300 MHz), 0,05 (12H, bs), 0,09 (9H, s), 0,54 (3H, s), 0,85 (3H, d, J 6), 0,85 (9H, s), 0,89 (9H, s), 1,19 (6H, s), lisäksi 1,2-2,05 (20H, m), 2,30 (1H, bd'), 2,55 (1H, dd), 2,86 (1H, bd), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,93 (1H, bs), 4,98 (1H, bs), 5,82 (1H, d, J 11,6), 6,45 (1H, d, J 11,6).

Valmistus 15 Yhdiste 107j

Yhdiste valmistettiin käyttäen valmistuksen 14 menetelmää, paitsi että Grignardin reagenssi valmistettiin yhdisteestä 14 (5, 9 g).

1071: δ (300 MHz) 0,05 (12H, bs), 0,08 (9H, s), 0,53 (3H, s), 0,80 (9H, m), 0,86 (9H, bs), 0,89 (9H, bs), [ 1, 05-2, 05 (26H, m, sisältäen 1,43 (4H, q) ], 2,30 (1 H, m), 2,56 (1H, m), 2,86 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,82 (1H, d, J 11,5), 6,45 (1H, d, J 11,5).

: Valmistus 16 Yhdiste 108j

Yhdiste valmistettiin käyttäen valmistuksen 14 menetelmää, paitsi että Grignardin reagenssi valmistettiin yhdisteestä 16 (5, 5 g).

35 93723

Menetelmä 3 Yhdisteiden VII valmistus aldehydistä (1) ja sivuketjukappaleesta B (Kaavio 4)

Liuosta, jossa oli litium-di-iso-propyyliamidia (0,4 M THF-heksaaneissa, 3:1), lisättiin tipoittain ruiskulla (10 minuuttia) liuokseen, jossa oli sivuketj ukappal että B kuivassa THF: ssa (8 ml), ja sekoitettiin -25 ' C: ssa typpi-ilmakehässä.

Sitten tuloksena saatu keltainen liuos jäähdytettiin -40 * C: een ja liuosta, jossa oli aldehydiä (1) (1,21 g) kuivassa THF: ssa (8 ml), lisättiin tipoittain (5 minuuttia). Kun oli sekoitettu 30 minuuttia, lisättiin tipoittain bentsoyylikloridia (0,6 ml), ja seoksen annettiin lämmetä 0 * C: een vielä 30 minuutin ajan. Reaktioseos käsiteltiin eetterillä (10 ml) ja vedellä (1 ml) ja jaettiin etyyliasetaatin (100 ml) ja veden (50 ml) väliin. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin, ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin raakaöljy, joka sisälsi yhdistettä VI (Y = PhC(O)) diastereo-isomeerien seoksena. Tämä liuotettiin etyyliasetaattiin (5 ml) ja laimennettiin metanolilla (50 ml, joka sisälsi suspendoi-tunutta dinatriumvetyfosfaattia ja oli kyllästetty sillä). Jäillä jäähdytettyyn seokseen lisättiin natriumamalgaamia (noin 5% Na, 15 g), ja reaktioseosta sekoitettiin 5 ‘C:ssa typpi-ilmakehässä 15 tuntia. Sitten seos jaettiin etyyliasetaatin (200 ml) ja veden (200 ml) väliin (dekantoiden elohopeasta), ja orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännöksen puhdistaminen kromatografialla tuotti yhdisteen VII.

Valmistus 17 Yhdisteet 109j ja llOj Tämä yhdiste valmistettiin yhdisteestä lj käyttäen menetelmää * 3, jossa sivuketjukappale B oli yhdiste 23 (0,66 g) ja käy tettiin 12 ml litium-di-isopropyyliamidiliuosta. Välituotteella Vlj oli R5 = OH. Kromatografia suoritettiin käyttäen 10-prosenttista etyyliasetaattia petroolieetterissä eluenttina. Päätuote (polaarisempi) 109j uudelleenkiteytettiin

EtaO-MeOH: Sta. 109j; (300 MHz) 0,05 (12H, bs), 0,50 (3H, s), 36 93723 0,85 (6H, t, J 7,5), 0,86 (9H, s), 0,89 (9H, s), 0,90 (3H, d,

J 6,6), 1,1-2,1 (23H, m), 2,30 (1H, bd, J 14), 2,55 (1H, dd, J

14 ja 5), 2,86 (1H, bd, J 12), 4,21 (1H, m), 4,53 (1H, m),

4,93 (1H, bs), 4,98 (1H, bs ), 5,30 (2H, m), 5,80 (1H, d, J

12), ja 6,45 (1H, d, J 12); λ 270 nm. 1 lOj; δ (300 MHz), 0,05 (12H, bs), 0,47 (3H, s), 0,85 (6H, t), 0,86 (9H, s), 0,89 (9H, s), 0,9 (3H, d), 1,1-2,1 (22H, m), 2,30 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,55 (1H, dd, J 14 ja 5), 2,86 ( 1H, bd, J 12), 4,21 (1H, m), 4,53 (1H, m), 4,93 (1H, bs), 4,98 (1H, bs ), 5,2 (2H, m), 5,80 (1H, d, J 12), ja 6,45 ( 1H, d, J 12); λ m«* 270 nm.

Menetelmä 4 Yhdisteen XIV valmistus vastaavasta yhdisteestä XIII (Kaavio 6)

Seosta, jossa oli antraseeniä (0,10 g), tri etyyli amiini a (20 mg), ja yhdistettä XIII (0,20 g) tolueenissa (15 ml), sekoi tettiin typpi-ilmakehässä Pyrex-pullossa, joka oli upotettu veteen 20 ’C:ssa, valaistiin korkeapaine-Hg-lampun säteilyllä, (tyyppi: Hanau TQ 718Z2) 30 minuutin ajan. Reaktioseos suoda tettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin jäännös. Tämä puhdistettiin kromatografialla (30 g silikageeli), jolloin saatiin yhdiste XIV.

Valmistus 18 Yhdiste 102k

Yhdiste valmistettiin käyttäen menetelmää 4, jossa lähtöaine XIII oli yhdiste 102j. (Eluentti: toiueeni-asetoni, 97:3) 102k; δ (300 MHz) 0,06 (12H, s), 0,15-0,38 (2H, m), 0,52 (3H, s), 0,40-0,57 (2H, m), 0,87 (18H, s), 0,94 (3H, d, J7), 0,65-2,15 (16H, m), 2,20 (1H, dd), 2,44 (1H, dd), 2,80 (1H,

bd), 3,44 (1H, t), 4,18 (1H, m), 4,36 (1H, m), 4,85 (1H, d, J

2), 5,17 (1H, m), 5,46 ja 5,58 (kukin 1H, dd, J 16 ja 9), 6,00 (1H, d, J 11), 6,22 (1H, d, J 11); A 265 nm.

Valmistus 19 Yhdiste 103k

Yhdiste valmistettiin käyttäen menetelmää 4, jossa lähtöaine 37 93723 XIII oli yhdiste 103j. (Eluentti: toiueeni-asetoni, 97:3) 103k; δ (300 MHz) 0,06 (12H, s), 0,15-0,38 (2H, m), 0,52 (3H, s), 0,40-0, 57 (2H, m), 0,87 (18H, s), 0,94 (3H, d, J7), 0,65-2,15 (16H, m), 2,20 (1H, dd), 2,44 (1H, dd), 2,80 (1H,

bd), 3,38 (1H, t), 4,18 (1H, m), 4,36 (1H, m), 4,85 (1H, d, J

2), 5,17 (1H, m), 5,48 (2H, m), 6,00 (1H, d, J 11), 6,22 (1H, d, J 11); ^ max 2 6 5 nm.

Valmistus 20 Yhdiste 106k

Yhdiste valmistettiin käyttäen menetelmää 4, jossa lähtöaine XIII oli yhdiste 106j. (Eluentti: petroolieetteri. .. 2-prosent-tinen eetteri petroolieetterissä) 106k; δ (300 MHz) 0,05 (12H,

bs), 0,09 (9H, s), 0,52 (3H, S), 0,83 (3H, d, J6), 0,88 (18H, s), 1,1-2,05 (26H, m, sisältäen 1,19(6H, s)), 2,20 (1H, dd, J

13 ja 7), 2,43 (1H, dd, J 13 ja 4), 2,81 ( 1H, m), 4,18 (1H, m), 4,36 (1H, m), 4,86 (1H, bd), 5,17 (1H, bd), 6,01 (1H, d, J 11), 6,22 (1H, d, J 11); λ 265 nm.

Valmistus 21 Yhdiste 107k

Yhdiste valmistettiin käyttäen menetelmää 4, jossa lähtöaine XIII oli yhdiste 107j. (Eluentti: petroolieetteri. ..2% eetteri petroolieetterissä) 107k; δ (300 MHz) 0,05 (12 H, bs), 0,08 (9H, s), 0,52 (3H, s), 0,80 (9H, m), 0,87 (18H, s), 1,05-2,0 (26H, m, sisältäen 1,43 (4H, q), 2,21 (1H, dd), 2,43 (1H, bd), 2,82 (1H, bd), 4,16 (1H, m), 4,37 (1H, m), 4,85 (1H, m), 5,17 (1H, m), 6,01 (1H, d, J 11), 6,23 (1H, d, J 11) h 265 nm.

Valmistus 22 Yhdiste 109k

Yhdiste valmistettiin käyttäen menetelmää 4, jossa lähtöaine XIII oli yhdiste 109 j. (Eluentti: 20% eetteri petroolieetterissä).

38 93723

Valmistus 23 Yhdiste 5

Sekoitettua liuosta, jossa oli yhdistettä lj (3,9 g), ja metoksikarbonyylimetyleeni-trifenyylifosforaania (4,6 g) tolueenissa (40 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännöksen puhdistaminen kromatografiällä (200 g silikageeli; eluenttina 5% eetteri petroolieetterissä), mitä seurasi uudelleenkiteytys eetteri-metanolista, tuotti otsikkoyhdisteen neulasina; δ (300 MHz) 0,05 (12H, m), 0,49 (3H, s), 0,86 (9H, s), 0,89 (9H, s), 1,00 (3H, d), 1,03-2,05 (13H, m), 2,24 (1H, m), 2,31 (1H, bd), 2,54 (1H, dd), 2,85 (1H, dd), 3,73 (3H, s), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,97 (1H, m), 5,76 (1H, d, J 15,6), 5,80 (1H, d), 6,43 (1H, d), 6,88 (1H, dd, J 15,6 ja 9,9).

Valmistus 24 Yhdiste 111j

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli yhdistettä 5 (3,3 g) kuivassa THF: s s a (35 ml) -70 'C: ssa typpi-ilmakehässä, lisättiin di-isobutyylialuminiinihydridiä (1 M liuos heksaaneissa (15 ml) yhdisteelle 2; 8 ml yhdisteelle 3) tipoittain. Kun oli sekoitettu 30 minuuttia, lisättiin tipoittain metanolia (3 ml), ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. EtOAC:a ja vettä lisättiin, ja kun oli sekoitettu vielä 30 minuuttia, orgaaninen faasi erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin otsikko-yhdiste. δ (300 MHz) 0,05 (12H, m), 0,51 (3H, s), 0,86 (9H, s), 0,89 (9H, s), 0,94 (3H, d), 1,00-2,20 ( 15H, m), 2,30 (1H, bd), 2,55 (1H, dd), 2,85 (1H, bd), 4,08 (2H, bs), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,97 (1H, m), 5,56 (2H, m), 5,82 (1H, d), 6,44 (1H, d).

Valmistus 25 Yhdiste 2j

Pyridiniumdikromaattia (0,5 g) lisättiin huoneenlämpötilassa sekoitettuun liuokseen, jossa oli yhdistettä 11lj (0,53 g)

M

93723 39 dikloorimetaanissa (10 ml). Kun oli sekoitettu kolme tuntia, seos laimennettiin eetterillä ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin vakuumissa ja puhdistettiin kromatografialla (silika-geeli, eluenttina heksaani: eetteri 4:1), jolloin saatiin 2j; δ (300 MHz) 0,06 (12H, m); 0,50 (3H, s), 0,85 (9H; s), 0,89 (9H, s), 1,05 (3H, d), 1,06-2,10 (13H, m), 2,30 (1H, bd), 2,40 (1H, m), 2,54 (1H, dd), 2,86 ( 1H, bd), 4,21 ( 1H, m), 4,52 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,97 (1H, m), 5,81 ( 1H, d), 6,06 (1H, dd, J 15,6 ja 7,9), 6,43 (1H, d), 6,76 (1H, dd, J 15,6 ja 9,8), 9,52 (1H, a, j 7, 9).

Valmistus 26 1(S), 3(R)-bis-tert-butyylidimetyyli- silyylioksi-20(R)-fenyylitiometyyli-9, 10-secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-trieeni

Liuosta, jossa oli kaliumtiofenoksidia' DMF: ssa (valmistettu lisäämällä kalium-tert-butoksidia (0,35 g) DMF: iin (5 ml) liuotettuun tiofenoliin (0,35 g)], lisättiin liuokseen, jossa oli yhdistettä 3j_ (1 g) THF: ssa (5 ml). 30 minuutin kuluttua reaktioseos jatkokäsiteltiin (eetteri) ja puhdistettiin kromatografialla (2% eetteri petroolieetterissä eluenttina), jolloin saatiin otsikkoyhdiste. δ (300 MHz) 0,05 (12H, m), 0,51 (3H, s), 0,86 (9H, s), 0,89 (9H, s), 1,04 (3H, d), 1,20-2,0 (13H, m), 2,04 (1H, bt), 2,30 (1H, bd), 2,54 (1H, dd), 2,75 (1H, dd), 2,85 (1H, bd), 3,24 (1H, dd), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,93 (1H, bs), 4,97 (1H, bs), 5,71 (1H, d), 6,44 (1H, d), 7, 10-7, 4 (5H, m).

Valmistus 27 1(S),3(R)-bis-tert-butyylidimetyylisilyyli- oksi-20(R)-fenyylisulfonyylimetyyli-9,10-secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-trieeni (yhdiste 4j)

Liuokseen, jossa oli’ 1(S), 3(R)-bis-tert-butyylidimetyyli-silyylioksi-20(R)-fenyylitiometyyli-9, 10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieeniä (valmistus 26) (0,9 g) etyyliasetaa-• tissa (8 ml) ja etanolissa (15 ml), lisättiin natriumvetykar- 40 93723 bonaattia (0,5 g), natriumvolframaatin vesiliuosta (3%, 0,5 ml) ja vetyperoksidia (30%, 2 ml). Sekoitettua seosta kuumen nettiin 60 'C:ssa kahdeksan tuntia, jäähdytettiin ja jatko-käsiteltiin (etyyliasetaatti). Puhdistus kromatografialla (40% eetteri petroolieetterissä eluenttina) tuotti yhdisteen 4j. δ (300 MHz) 0,05 (12H, m), 0,36 (3H, s), 0,86 (9H, s), 0,89 (9H, s), 1,10 (3H, d), 1,5-2,15 (m, 13H), 2,29 (1H, bd), 2,52 (1H, dd), 2,83 (1H, bd), 2,86 (1H, dd), 3,43 (1H, dd), 4,20 (1H, m), 4,51 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,96 ( 1H, m), 5,78 (1H, d), 6,41 (1H, d), 7,57 (3H, m), 7,92 (2H, m).

Valmistukset 28, 29 ja 30 Yhdisteet 2k, 3k ja 4j

Kukin yhdiste valmistettiin menetelmän 4 kanssa analogisesti, jossa lähtöaine oli vastaava yhdiste j. Käytetty eluentti oli sama, jota käytettiin yhdisteen j puhdistamisessa.

Valmistus 31 Yhdisteet 112j ja 113j Käyttäen menetelmää 2(b) seuraavasti: liuokseen, jossa oli yhdistettä lj_ (0,8 g) kuivassa THF: ssa (7 ml), joka liuos oli jäähdytetty -40 ’ C: een ja sekoitettu typpi-ilmakehässä, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli metyyli-litiumia (1,5 M eetterissä, 1,2 ml). 15 minuutin kuluttua lisättiin eetteriä (50 ml) ja reaktioseosta jatkokäsiteltiin. Jäännös puhdistettiin kromatografialla (10% etyyliasetaatti petroolieetterissä eluenttina), jolloin saatiin vähemmän polaarinen isomeeri (isomeeri A) 112 j; NMR: δ = 0,05 (m, 12H), 0,54 (s, 3H), 0,85 (d, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,13 (d, 3H, J = 6,3), 1,00-2,10 (m, 15H), 2,31 (bd, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,88 (bd, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,82 (d, 1H, J = 11,4), 6,44 (d, 1H, J = 11,4), ja pol aari s empi isomeeri 113j (isomeeri B); NMR: δ 0,05 (m, 12H), 0,56 (s, 3H), 0,86 (d, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,07 (d, 3H, J = 6,3), 1,00-2,10 (m, 15H), 2,31 (bd, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,88 (bd, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,52 (m,

B

41 93723 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,82 (d, 1H, J = 11,4), 6,44 (d, 1H, J = 11,4).

Valmistus 32 Yhdisteet 114j ja 115j Käyttäen menetelmää 2a lähtien yhdisteistä 19 ja lj ja käyttäen 5% etyyliasetaattia petroolieetterissä eluenttina kromatografiaan saatiin otsikkoyhdisteet.

Pääisomeeri (114j ); δ (300 MHz) 0,05 (12H, m), 0,08 (9H, s), 0,54 (3H, s), 0,83 (3H, d), 0,86 (9H, s), 0,89 (9H, s), 1,18 (6H, s), 1, 00-2, 12 (23H, m), 2,31 (1H, bd), 2,55 (1H, dd), 2,88 (1H, bd), 3,85 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,53 (1H, m), 4,93 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,83 (1H, d), ja 6,45 (1H, m). Vähäisempi isomeeri (115j) oli polaarisempi isomeeri, 6 (300 MHz) vastaa esitettyä rakennetta.

Valmistus 33 Yhdisteet 116j ja 117j Nämä yhdisteet valmistettiin yhdisteestä lj käyttäen menetelmää 3, jossa si vuket j ukappale B oli yhdiste 29 (0,6 g) ja käytettiin 12 ml litium-di-iso-propyyliamidiliuosta. Välituotteella vij oli Rs = OH. Kromatografia suoritettiin käyttäen eluenttina 10% etyyliasetaattia petroolieetterissä, jolloin saatiin vähemmän polaarinen 22z isomeeri (117j ); δ (300 MHz) 0,05 (12H, m), 0,47 (3H, s), 0,86 (9H, s), 0,89 (9H, s), 0,91 (3H, d), 0,97 (3H, d), 1,15 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,07-2,20 (14H, m), 2,31 (1H, bd), 2,39 (1H, m), 2,54 (2H, m), 2,85 (1H, bd), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,92 (1H, m), 4,97 (1H, m), 5,07 (1H, t, J 10,9), 5,35 (1H, t, J 10,9), 5,81 (1H, d), ja 6,45 (1H, d); λ m»* 270 nm; ja polaarisempi 22E isomeeri (1161 ); δ (300 MHz), 0,05 (12H, m), 0,51 (3H, s), 0,86 (9H, s), 0,89 (9H, s), 0,93 (3H, d), 0,99 (3H, d), 1,13 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1, 05-2, 22 ( 16H, m), 2,30 (1H, bd), 2,54 (1H, dd), 2,85 (1H, bd), 4,21 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,92 (1H, m), 4,97 (1H, m), 5,40 (2H, m), 5,81 (1H, d), ja 6,44 (1H, d).

42 93723

Valmistus 34 Yhdisteet 118j ja 119j Tämä yhdiste valmistettiin yhdisteestä lj käyttäen menetelmää 3, jossa sivuketjukappale B oli yhdiste 28 (0,6 g) ja käytettiin 12 ml litium-di-isopropyyliamidiliuosta. Välituotteella VIj oli R= = OH. Kromatografia suoritettiin käyttäen 10% etyyliasetaattia petroolieetterissä eluenttina, jolloin saatiin 22Z isomeeri (119j ) ja 22E isomeeri (118~i )

Valmistukset 35-47 Yhdisteet 104k, 105k, 108k, 110k, lllk, 112k, 113k, 114k, 115k, 116k, U7k, 118k ja 119k

Kukin yhdiste valmistettiin käyttäen menetelmää 4, jossa lähtöaine XIII oli vastaava yhdiste j. (Eluentti: sama eluentti kuin vastaavan yhdisteen j valmistuksessa käytettiin).

Valmistus 48 1(S),3(R)-bis-tert-butyylidimetyyli- silyylioksi-20(R)-p-tolueenisulfonyyli-oksimetyyli-9, 10-secopregna-5(Z),7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 3k)

Yhdiste valmistettiin menetelmän 4 kanssa analogisesti, jossa menetelmässä lähtöaine oli 3j. 5% eetteriä petroolieetterissä • käytettiin eluenttina.

Valmistus 49 1(S),3 (R)-bis-tert-butyylidimetyyli- silyylioksi-20(R)-fenyylisulfonyyli-metyyli-9,10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 4k)

Yhdiste valmistettiin menetelmän 4 kanssa analogisesti, jossa menetelmässä lähtöaine oli 4j. 40% eetteriä petroolieetterissä käytettiin eluenttina.

B

43 93723

Valmistus 50 1(S),3(R)-bis-tert-butyylidimetyyli- silyylioksi-20(R)-hydroksimetyyli-9,10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni

Yhdiste valmistettiin menetelmän 4 kanssa analogisesti, jossa menetelmässä lähtöaine oli 1(S), 3(R)-bis-tert-butyylidimetyyli-silyylioksi-20(R)-hydroksimetyyli-9, 10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieeni (valmistus 9). 40% eetteriä petrooli- eetterissä käytettiin eluenttina.

Valmistus 51 1(S),3(R)-bis-tert-butyylidimetyyli- silyylioksi-20(R)-(4-metyyli-1-pentyyli)-9, 10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19) — trieeni

Sekoitettua Grignardin reagenssia, joka saatiin isoamyylibro-midista (3,0 g) ja magnesiumista (0,53 g) kuivassa THF: ssa (15 ml), käsiteltiin 0 ’ C: ssa liuoksella, jossa oli litiumkloridia (68 mg) ja vedetöntä kuparikloridia (108 mg) kuivassa THF: ssa (8 ml), ja sen jälkeen liuoksella, jossa oli yhdistettä 3k (1,0 g) kuivassa THF: ssa (5 ml). Viiden tunnin kuluttua reak-tioseos jaettiin veden ja eetterin väliin, ja eetterikerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin vakuu-missa. Jäännöksen puhdistus kromatografiällä (150 g silika-geeli, eluenttina petroolieetteri. . . 2% eetteri petroolieette-rissä) tuotti otsikkoyhdisteen; 6 (300 MHz) vastaa esitettyä rakennetta.

Menetelmä 5 Yhdisteen I valmistus vastaavasta yhdis teestä XIV (kaavio 6)

Liuosta, jossa oli yhdistettä XIV (0,2 g) ja tetra-n-butyyli-ammoniumfluoridin trihydraattia (0,4 g) THF: ssa (10 ml), kuumennettiin 60 ‘C: ssa typpi-ilmakehässä 50 minuuttia. Jäähdyt tämisen jälkeen reaktioliuos jaetiin etyyliasetaatin (40 ml) ja 2% natriumvetykarbonaattiliuoksen (30 ml) väliin, ja orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja 44 93723 konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin kromatografialla (30 g silikageeli, etyyliasetaatti eluenttina), jolloin saatiin yhdiste I.

Esimerkkien 1...18 yhdisteet valmistettiin käyttäen menetelmää 5, missä lähtöaine XIV oli vastaavasti yhdisteet 102k, 103k, 106k, 107k, 109k, HOk, Hik, 112k, 113k, 104k, 105k, 114k, 115k, 108k, 116k, 117k, 118k ja 119k.

Lähtöaine esimerkille 19 oli valmistuksen 51 yhdiste. Kaikki esimerkkiyhdisteet osoittivat λ m.x (EtOH) 264-265 nm.

Esimerkki 1 20 ( S ) - ( 3' -syklopropyyli -3' -hydroksiprop- Γ (E)-enyyli)-1(S), 3(R)-dihydroksi-9, 10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni (isomeeri A) (yhdiste 120) δ (300 MHz) 0,15-0,36 (2H, m), 0,40-0, 60 (2H, m), 0,51 (3H, s), 0,92 (3H, m, J6,6), 0,80-2,15 (18H, m), 2,29 (1H, dd), 2,57 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,43 (1H, t), 4,20 (1H, m), 4,41 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,31 (1H, m), 5,45 (1H, dd, J 15,5 ja 6), 5,56 (1H, dd, J 15,5 ja 9), 5,99 (1H, d, J 11), ja 6,35 (1H, d, J 11).

Esimerkki 2 20 (S) - ( 3' -syklopropyyli-3'-hydroksiprop- 1' (E)-enyyli)-1(S), 3(R)-dihydroksi-9, 10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni (isomeeri B) (yhdiste 121) δ (300 MHz) 0,15-0,40 (2H, m), 0,41-0,60 (2H, m), 0,53 (3H, s), 0,95 (3H, m, J 6,6), 0,80-2,15 (18H, m), 2,31 (1H, dd), : 2,60 (1H, dd), 2,81 (1H, dd), 3,40 (1H, m), 4,23 (1H, m), 4,43 (1H, m), 5,00 (1H, m), 5,33 ( 1H, m), 5,50 (1H, m), 6,01 (1H, d, J 11) ja 6, 37 (1H, d, J 11).

45 93723

Esimerkki 3 1(S),3(R)-dihydroksi-20(S)-(4-hydroksi- 4- metyyli-l-pentyyli)-9, 10-secopregna-5 ( Z ),7(E),10(19)-trieeni (yhdiste 122) δ (300 MHz) 0,53 (3H, s), 0,83 (6H, t, J 6), 1,1-2,1 (29H, m, sisältäen 1,20 (6H, s)), 2,30 (1H, dd), 2,58 (1H, bd), 2,81 (1H, bd), 4,22 (1H, m), 4,42 (1H, m), 4,99 (1H, bs ), 5,32 (1H, bs), 6,00 (1H, d, J 11), 6,36 (1H, d, J 11).

Esimerkki 4 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(S)-(5-etyyli- 5- hydroksi-l-heptyyli)-9, 10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni (yhdiste 123) 6 (300 MHz) 0,54 (3H, s), 0,82 (3H, d), 0,84 (6H, t), 1,0-2,0 [29H, m, sisältäen 1,47 (4H, q)], 2,31 ( 1H, m), 2,59 (1H, bd), 2,83 (1H, bd), 4,23 (1H, m), 4,43 (1H, m), 5,00 ( 1H, bs), 5,32 (1H, bs), 6,01 (1H, d, J 11) ja 6,38 (1H, d, J 11).

Esimerkki 5 1(S),3(R)-dihydroksi-20(S)-(5-etyyli-5- hydroksi-hept-1(E)-en-l-yyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni (yhdiste 124) δ (300 MHz) 0,51 (3H, s), 0,85 (6H, t), 0,91 (3H, d), 1,1-2,2 . [25H, m, sisältäen 1,47 (4H, q) ), 2,31 (1H, m), 2,59 (1H, bd), 2,82 (1H, bd), 4,23 (1H, m), 4,43 (1H, m), 4,99 (1H, bs), 5,30

(2H, m), 5,33 (1H, bs), 6,02 (1H, d, J 11) ja 6,37 (1H, d, J

11).

Esimerkki 6 1(S),3(R)-dihydroksi-20(S)-(5-etyyli-5- ; hydroksi-hept-1(Z)-en-l-yyli)-9, 10-seco- pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni (yhdiste 125) δ (300 MHz) vastaa esitettyä rakennetta.

46 93723

Esimerkki 7 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(S)-(3-hydroksi- prop-1(E)-enyyli)-9, 10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni (yhdiste 126) δ (300 MHz) vastaa esitettyä rakennetta.

Esimerkki 8 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-(1-hydroksi- l-etyyli)-9, 10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19) — trieeni (yhdiste 127) δ (300 MHz) vastaa esitettyä rakennetta.

Esimerkki 9 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(R)-(1-hydroksi- 1-etyyli)-9, 10-secopregna-5(Z),7(E), 10(19)-trieeni (isomeeri B) (yhdiste 128) δ (300 MHz) vastaa esitettyä rakennetta.

Esimerkki 10 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(R)-(1, 4-dihydroksi- 4-metyyli-l-pentyyli)-9, 10-secopregna-5(Z),7(E), 10(19)-trieeni (isomeeri A) (yhdiste 129) δ (300 MHz) vastaa esitettyä rakennetta.

• ·

Esimerkki 11 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-(1, 4-dihydroksi- 4-metyyli-l-pentyyli)-9, 10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni (isomeeri B) (yhdiste 130) δ (300 MHz) vastaa esitettyä rakennetta.

Esimerkki 12 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-(1, 6-dihydroksi- 6-metyyli-l-heptyyli)-9, 10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni (isomeeri A) (yhdiste 131) • ·

H

47 93723 δ (300 MHz) 0,55 (3Η, s), 0,83 (3H, d), 1,20 (6H, s), 1.20- 2,10 (26H, m), 2,31 (1H, dd), 2,57 (1H, dd), 2,83 (1H, dd), 3,84 (1H, m), 4,22 (1H, m), 4,43 (1H, m), 4,99 (1H, bs ), 5.33 (1H, bs), 6,02 (1H, d), 6,37 (1H, d).

Esimerkki 13 1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)-(1, 6-dihydroksi- 6-metyyli-1-heptyyli)-9, 10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni (isomeeri B) (yhdiste 132) δ (300 MHz) 0,56 (3H, s), 0,85 (3H, d), 1,21 (6H, s), 1.20- 2,10 (26H, m), 2,31 (1H, dd), 2,57 (1H, dd), 2,83 (1H, dd), 3,78 (1H, m), 4,22 (1H, m), 4,43 (1H, m), 4,99 ( 1H, bs), 5.33 (1H, bs), 6,02 (1H, d), 6,37 (1H, d).

Esimerkki 14 1(S),3(R)-dihydroksi-20(S)-(6-hydroksi- 6-metyyli -1-heptyyli)-9, 10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni (yhdiste 133) δ (300 MHz) vastaa esitettyä rakennetta.

Esimerkki 15 1(S),3(R)-dihydroksi-20(S)-(4-hydroksi- 3(S),4-dimetyylipent-1(E)-enyyli)-9,10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni : ' (yhdiste 134) δ (300 MHz) 0,50 (3H, s), 0,91 (3H, d), 0,97 (3H, d), 1,13 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,15-2,20 (18H, m), 2,29 (1H, dd), 2,57 (1H, dd), 2,79 (1H, bd), 4,20 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,98 (1H, bs), 5,31 (1H, bs), 5,38 (2H, m), 5,98 (1H, d), 6,35 (1H, d).

Esimerkki 16 1(S),3(R)-dihydroksi-20(S)-(4-hydroksi- 3(S),4-dimetyylipent-1(Z)-enyyli-9, 10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni (yhdiste 135) • 48 93723 δ (300 MHz) 0,36 (3Η, s), 0,91 (3H, d), 0,97 (3H, d), 0,97 (3H, d), 1,2-2,65 (20H, m), 2,82 (1H, bd), 4,23 (1H, m), 4,41 (1H, m), 5,00 (1H, s), 5,08 (1H, t), 5,33 (1H, s), 5,36 (1H, t), 6,01 (1H, d), 6,37 (1H, d), 1,15 (3H, s), 1,24 (3H, s).

Esimerkki 17 1(S),3(R)-dihydroksi-20(S)-(4-hydroksi- 3(R),4-dimetyylipent-1(E)-enyyli-9,10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni (yhdiste 136) δ (300 MHz) vastaa esitettyä rakennetta.

Esimerkki 18 1 (S),3(R)-dihydroksi-20(S)-(4-hydroksi- 3(R),4-dimetyylipent-1(Z)-enyyli-9,10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni (Yhdiste 137) δ (300 MHz) vastaa esitettyä rakennetta.

Esimerkki 19 1(S),3(R)-dihydroksi-20(S)-(4-metyyli- l-pentyyli-9, 10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieeni (yhdiste 138) δ (300 MHz) vastaa esitettyä rakennetta.

Esimerkki 20 Dermatologinen voide, joka sisältää yhdistettä 122 1 g: aan manteliöljyä liuotettiin 0,1 mg yhdistettä 122. Tähän liuokseen lisättiin 40 g mineraaliöljyä ja 20 g itse-emulgoitu-vaa mehiläisvahaa. Seosta kuumennettiin sulamiseen saakka. Kun oli lisätty 40 ml kuumaa vettä, seosta sekoitettiin hyvin. Tuloksena oleva voide sisältää noin 1 ng yhdistettä 122 voiteen yhtä grammaa kohden.

M

49 93723

Esimerkki 21 Yhdistettä 122 sisältävät kapselit

Yhdistettä 122 suspendoitiin maapähkinäöljyyn lopulliseen konsentraatioon 5 ug yhdistettä 122/ml öljy. 10 paino-osaa gelatiinia, 5 paino-osaa glyseriiniä, 0, 08 paino-osaa kalium-sorbaattia ja 14 paino-osaa tislattua vettä sekoitettiin yhdessä kuumentaen ja muokattiin pehmeiksi gelatiinikapseleiksi. Sitten ne täytettiin kukin 100 ulilla yhdistettä 122 öljysus-pensiossa siten, että kukin kapseli sisälsi 0,5 ug yhdistettä 122.

«

Claims (5)

50 93723

1. Menetelmä kaavan I mukaisen farmaseuttisesti vaikuttavan D-vi t ami i ni a naiogi n valmis tamiseksi, H r1 HjC 2°f R2 S? ho"' ^^coh jossa kaavassa n on 0 tai 1, m on 0 tai kokonaisluku 1-4; R1 ja R2 (jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia) tarkoittavat vetyä tai Ci-Ca-hiilivetyradikaalia, jolloin hiilivety-radikaali tarkoittaa jäännöstä, joka saadaan, kun suoraketjui-sesta, haaraketjuisesta tai syklisestä hiilivedystä on poistettu vetyatomi, joka radikaali voi olla valinnaisesti substi-tuoitunut hydroksyyliryhmällä, ja yksi symbolilla " ’ " varustetuista hiiliatomeista voi olla valinnaisesti substituoitunut » « Ci-Ca-alkyyliryhmällä, tunnettu siitä, että: a) yhdisteen I C-20-hiiliatomiin (tai tämän alkoholisuojattuun muotoon) kiinnittynyt sivuketju kehitetään 1(S),3(R)-bis-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-20(R)-formyyli-9, 10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieenistä tai sen 5(Z)-isomeeristä, joko U pelkistämällä 20(R)-hydroksimetyylijohdannaiseksi (esim. 2 natriumboorihydridillä), mitä seuraa hydroksyyliryhmän muuntaminen poistuvaksi ryhmäksi (esim. reaktiolla p-tolueenisulfonyylikloridin ja pyridiinin kanssa), mitä seuraa mainitun poistuvan ryhmän syrjäyttäminen 51 93723 organometallisella reagenssilla (esim. BrMg-(*CHz) m-1-C(0-SiMe3)RXR2 kun läsnä on LiaCuCl*), tai (ii) reaktiolla Wittig-tyyppisen reagenssin (esim. Ph3P--CH~-C(0)-R2) kanssa, minkä jälkeen tuloksena olevan ketonin annetaan reagoida organometallireagenssin (esim. R1MgBr) tai pelkistimen (esim. NaBH4) kanssa, tai (iii) reaktiolla sulfonista PhS(0=)CHa-(*CH2)m-C(OH)R1R2 saadun karbanionin kanssa käsittelemällä emäksellä (esim. kahdella ekvivalentilla litium-di-isopropyyliamidia), mitä seuraa tuotteen β-hydroksi-sulfonin pelkistävä eliminointi (esim. natriumamalgaamalla) (valinnaisesti sen jälkeen, kun β-hydroksiryhmä on muunnettu johdannaisek-seen esim. bentsoyylikloridilla ja emäksellä), (iv) reaktiolla organometallisen reagenssin [esim. Grignard reagenssin, jossa mikä tahansa hydroksyylisubstituentti alkyyliryhmässä (josta alkyyliryhmästä muodostuu R1) on suojattu esim. trimetyylisilyylieetterinä] kanssa ja b) tämän jälkeen edellä vaiheesta (a) saatava yhdiste valinnaisesti (i) erotetaan diastereoisomeereista (esim. kromato-grafisesti), (ii) käy läpi tripletti-herkistetyn fotoisome-roinnin 5Z-isomeeriksi, (iii) desilyloidaan esimerkiksi tetra-butyyliammoniumfluoridilla, ja (iv) suojaryhmät poistetaan muulla tavalla; näiden valinnaisten toimenpiteiden järjestyksen ollessa mikä tahansa. 9 9 •

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen puhdas diastereoisomeeri tai sen diastereoisomeerien seos. 52 9 3 7 2 3

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(S)-(4-hydroksi-4-metyyli -1-pentyyli)-9, 10-secopregna-(52),7(E), 10(19)-trieeni, 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(S)-(5-etyyli-5-hydroksi-1-heptyyli)-9, 10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni, tai 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(S)-(5-etyyli-5-hydroksi-hept-1(E)-en-1-yyli)-9, 10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni.

4. Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden analogien synteesissä käytettävä välituote, tunnettu siitä, että se on: (i) 1(S),3(R)-bis-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-20(R)-formyyli-9,10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni, tai seuraavien yhdisteiden

5(E) tai 5(Z) isomeeri: (ii) 1(S), 3(R)-bis-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-20(R)-hydroksimetyyli-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-trieeni, ,, (iii) 1(S), 3(R)-bis-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-20(R)-p-tolueenisulfonyylioksimetyyli-9, 10-secopregna-5, 7(E),-10(19)-trieeni, tai (iv) 1(S),3(R)-bis-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-20(R) - fenyylisulfonyylimetyyli-9, 10-secopregna-5,7(E), 10(19) — .. trieeni. M 53 93723