NO904854L - 19-nor-vitamin d-forbindelser. - Google Patents
19-nor-vitamin d-forbindelser.Info
- Publication number
- NO904854L NO904854L NO90904854A NO904854A NO904854L NO 904854 L NO904854 L NO 904854L NO 90904854 A NO90904854 A NO 90904854A NO 904854 A NO904854 A NO 904854A NO 904854 L NO904854 L NO 904854L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- vitamin
- compound
- hydroxy
- group
- hydrogen
- Prior art date
Links
- PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N (1r,3r)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r)-6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]cyclohexane-1,3-diol Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- -1 O-acyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 claims description 15
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 12
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 claims description 12
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010020707 Hyperparathyroidism primary Diseases 0.000 claims 1
- 201000000981 Primary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical group FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 11
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 11
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 11
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 11
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 10
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 4
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KJKIIUAXZGLUND-ICCVIKJNSA-N 25-hydroxyvitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C KJKIIUAXZGLUND-ICCVIKJNSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 3
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 3
- JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 25-Hydroxycholecalciferol Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUBBDSIWDLEOM-DCHLRESJSA-N 25-Hydroxyvitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-DCHLRESJSA-N 0.000 description 2
- JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 25-hydroxy-3 epi cholecalciferol Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 2
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGLHBRQAEXKACO-XJRQOBMKSA-N 1alpha,25-dihydroxyvitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C ZGLHBRQAEXKACO-XJRQOBMKSA-N 0.000 description 1
- 241001530105 Anax Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000312117 Phago Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006035 X-linked dominant hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N doxercalciferol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000006331 halo benzoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011111 hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032349 type 2B vitamin D-dependent rickets Diseases 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører biologisk aktive vitamin D-forbindelser. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen 19-nor-analoger av la-hydroksylerte vitamin D-forbindelser og en generell fremgangsmåte for fremstilling derav.
Bakgrunn
De la-hydroksylerte metabolitter av vitamin D, særlig la,25-dihydroksyvitamin D3og la,25-dihydroksyvitamin D2, er kjent som svært sterke regulatorer for kalsiumhomeostase hos dyr og mennesker, og i den senere tid har deres virkning ved celledifferensiering også blitt fastslått. Som en følge av dette er det blitt fremstilt og testet mange strukturanaloger av disse metabolittene, slik som forbindelser med forskjellige sidekjedestrukturer, forskjellige hydroksyleringsmønstre eller forskjellig stereokjemi. Viktige eksempler på slike analoger er la-hydroksyvitamin D3, la-hydroksyvitamin D2, forskjellige sidekjedefluorerte derivater av la,25-dihydroksyvitamin D3og analoger med homolog sidekjede. Flere av disse kjente forbindelser utviser svært sterk virkning in vivo eller in vitro, og har fordelaktige aktivitetsprofiler og er derfor i bruk, eller har vært foreslått for bruk, ved behandlingen av flere forskjellige sykdommer, slik som renal osteodystrofi, vitamin D-resistent rakitt, osteoporose, psoriasis og visse maligne tilstander.
Åpenbaring og beskrivelse av oppfinnelsen
En klasse la-hydroksylerte vitamin D-forbindelser som hittil ikke har vært kjent, er 19-nor-analogene, dvs. forbindelser hvor den eksocykliske metylengruppe i ring A (karbon 19), som er typisk for alle vitamin D-systemer, er blitt fjernet og erstattet med to hydrogenatomer. Strukturelt er disse nye analogene kjennetegnet ved den generelle formel I vist nedenunder: hvor X<1>og X<2>hver er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og acyl, og hvor gruppen R er hvilken som helst av de typiske sidekjedene som er kjent for forbindelser av vitamin D-type. R kan således være et hydrogenatom eller en alkyl-, hydroksyalkyl- eller fluoralkylgruppe, eller R kan være den følgende sidekjede:
hvorR<1>er hydrogen, hydroksy eller O-acyl,R<2>og R3 er hver valgt fra gruppen bestående av alkyl, hydroksyalkyl og fluoralkyl, eller til sammen være gruppen -(CH2)m- hvor m er et helt tall med en verdi fra 2 til 5, R<4>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy, fluor, O-acyl, alkyl, hydroksyalkyl og fluoralkyl. R<5>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, alkyl, hydroksyalkyl og fluoralkyl, eller R<4>og R5 kan til sammen være dobbeltbundet oksygen, R<6>og R7 er hver valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy, 0-acyl, fluor og alkyl, eller R<6>og R7 danner til sammen en
karbon-karbon-dobbeltbinding, og hvor n er et helt tall med en verdi fra 1 til 5, og hvor karbonatomet i hvilken som helst av stillingene 20, 22 og 23 i sidekjeden kan være erstattet av et 0-, S- eller N-atom.
Bestemte viktige eksempler på sidekjeder er de strukturene som er representert ved formlene (a), (b), (c),
(d) og (e) nedenunder, dvs. sidekjeden slik den opptrer i 25-hydroksyvitamin D3(a), vitamin D3(b), 25-hydroksyvitamin D2(c), vitamin D2(d) og C-24-epimeren av 25-hydroksyvitamin D2(e) .
I denne beskrivelse og kravene betegner uttrykket "alkyl" et alkylradikal med 1-5 karbonatomer i alle isomere former, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, pentyl etc, og uttrykkene "hydroksyalkyl" og "fluoralkyl" henviser til et slikt alkylradikal som er substituert med én eller flere hhv. hydroksy- eller fluorgrupper, og uttrykket "acyl" betyr en alifatisk acylgruppe med 1-5 karbonatomer, slik som formyl, acetyl, propionyl etc, eller en aromatisk acylgruppe, slik som benzoyl, nitrobenzoyl eller halogenbenzoyl. Uttrykket "aryl" betegner en fenylgruppe eller en alkyl-, nitro- eller halogensubstituert fenylgruppe.
Fremstillingen av la-hydroksy-19-nor-vitamin D-forbindelser med grunnstrukturen vist ovenfor kan utføres ved hjelp av en felles generell fremgangsmåte under anvendelse av kjente vitamin D-forbindelser som utgangsmaterialer. Egnede utgangsmaterialer er f.eks. vitamin D-forbindelsene med den generelle formel II:
hvor R er hvilken som helst av sidekjedene definert ovenfor. Disse vitamin D-utgangsmaterialer er kjente forbindelser eller forbindelser som kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter.
Ved å anvende fremgangsmåten til DeLuca et al. (US patentskrift nr. 4.195.027), omdannes utgangsmaterialet til det tilsvarende la-hydroksy-3,5-cyklovitamin D-derivat med den generelle formel III nedenunder hvor X er hydrogen og Q er alkyl, fortrinnsvis metyl:
For å utelukke uønsket omsetning av la-hydroksygruppen i etterfølgende trinn, omdannes hydroksygruppen til det tilsvarende acylderivat, dvs. forbindelsen III vist ovenfor, hvor X er en acylgruppe, under anvendelse av standard acyleringsfremgangsmåter, slik som behandling med et acyl-anhydrid eller acylhalogenid i pyridin ved værelsestemperatur eller svakt forhøyet temperatur (30-70°C). Videre skal det forstås at selv om fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen her er illustrert med acylbeskyttelse av hydroksygrupper, kan det også anvendes alternative, standard hydroksybeskyttelses- grupper, slik som f.eks. alkylsilyl- eller alkoksyalkylgrupper. Slike beskyttelsesgrupper er velkjente innen teknikken (f.eks. trimetylsilyl, trietylsilyl, t-butyldimetylsilyl eller tetrahydrofuranyl, metoksymetyl), og deres anvendelse anses som en rutinemodifikasjon av en forsøksdetalj innenfor om-fanget av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Det ovenfor erholdte derivat omsettes så med osmiumtetroksid, hvorved 10,19-dihydroksyanalogen IV (hvor X er acyl) fremstilles, som underkastes diolspalting under anvendelse av natriummetaperjodat eller lignende vicinale diol-spaltingsreagenser (f.eks. blytetraacetat), hvorved man får 10-okso-mellomproduktet med formel V nedenunder (hvor X er acyl):
Disse to på hverandre følgende trinn kan utføres iht. fremgangsmåten angitt av Paaren et al. [J. Org. Chem. 48, 3819
(1983)]. Dersom sidekjedeenheten R bærer vicinale dioler (f.eks. 24, 25-dihydroksy- eller 25, 26-dihydroksy etc), trenger disse selvsagt også å bli beskyttet, f.eks. via acylering, silylering eller som isopropylidenderivatet før per-j odatspaltingsreaksj onene.
I de fleste tilfeller vil acyleringen av la-hydroksygruppen nevnt ovenfor samtidig bevirke acylering av sidekjede-hydroksygruppér, og disse acyleringsforholdene kan selvsagt reguleres passende (f.eks. forhøyede temperaturer, lengre reaksjonstider) for å sikre fullstendig beskyttelse av vicinale diolgrupperinger i sidekjede.
Det neste trinnet i fremgangsmåten omfatter reduksjon av 10-oksogruppen til den tilsvarende 10-alkohol med formel VI vist nedenunder (hvor X er acyl og Y er hydroksy). Når X er acyl, utføres denne reduksjonen passende i et organisk opp-løsningsmiddel ved fra ca. 0°C til ca. værelsestemperatur under anvendelse av NaBH4eller ekvivalente hydridreduserende midler som er selektive for reduksjonen av karbonylgrupper uten å spalte estergrupper. Når X er en hydroksybeskyttelses-gruppe som er stabil overfor reduksjonsmidler, kan selvsagt hvilket som helst av de andre hydridreduserende midler (f.eks. LiAlH4eller analoge reagenser) også anvendes.
10-hydroksymellomproduktet omsettes så med et alkyl-eller arylsulfonylhalogenid (f.eks. metansulfonylklorid) i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. pyridin), hvorved man får det tilsvarende 10-0-alkyl- eller 10-0-arylsulfonylderivat (forbindelsen med formel VI vist ovenfor, hvor Y er alkyl-S020-eller aryl-S02-0, og dette sulfonatmellomprodukt reduseres så direkte med litiumaluminiumhydrid eller de analoge, kjente litiumaluminiumalkylhydridreagenser i et eteroppløsningsmiddel ved en temperatur som varierer fra 0°C til kokepunktet for oppløsningsmidlet, hvorved sulfonatgruppen fortrenges og man får 10-deoksyderivatet representert ved formel VI ovenfor hvor X og Y begge er hydrogen. Som vist ved hjelp av formelen ovenfor, spaltes også en 1-0-acylgruppe i forløperforbindelsen V ved dette reduksjonstrinnet, hvorved man får den frie la-hydroksygruppe, og enhver O-acylbeskyttelsesgruppe i side-kj eden ville selvsagt likeledes bli redusert til den tilsvarende frie alkoholgruppe, noe som er godt forstått innen teknikken. Om ønsket kan hydroksygruppene i C-l (eller
hydroksygruppene i sidekjeden) på nytt beskyttes ved acylering eller silylering eller eterdannelse til det tilsvarende acyl-, alkylsilyl- eller alkoksyalkylderivat, men slik beskyttelse er ikke påkrevd. Alternative hydroksybeskyttende grupper, slik
som alkylsilyl- eller alkoksyalkylgrupper, ville bli beholdt i dette reduksjonstrinnet, men kan om ønsket fjernes på dette eller senere trinn av fremgangsmåten ved hjelp av standard-metoder som er kjent innen teknikken.
Det ovenfor nevnte la-hydroksy-10-deoksy-cyklovitamin D-mellomprodukt solvolyseres deretter i nærvær av en organisk syre med lav molekylvekt under anvendelse av betingelsene ifølge DeLuca et al. (US patentskrifter nr. 4.195.027 og 4.260.549). Når solvolysen utføres f.eks. i eddiksyre, fås det en blanding av la-hydroksy-19-nor-vitamin D-3-acetat og la-hydroksy-19-nor-vitamin D-l-acetat (forbindelsene VII og VIII nedenunder), og de analoge 1- og 3-acylater fremstilles når alternative syrer anvendes for solvolyse.
Direkte basisk hydrolyse av denne blandingen under standardbetingelser gir så de ønskede la-hydroksy-19-nor-vitamin D-forbindelser med formel I ovenfor (hvorX<1>ogX<2>er hydrogen). Alternativt kan den ovenfor nevnte blanding av monoacetater også separeres (f.eks. ved høytrykksvæskekromato-grafi), og de resulterende 1-acetat- og 3-acetatisomerer kan separat underkastes hydrolyse, hvorved man får det samme sluttprodukt fra hver, nemlig la-hydroksy-19-nor-vitamin D-forbindelsene med formel I. Også de atskilte monoacetater med formel VII eller VIII, eller den frie 1,3-dihydroksyforbindel- se, kan selvsagt på nytt acyleres ifølge standardfremgangs-måter med hvilken som helst ønsket acylgruppe for å fremstille produktet med formel I, hvor X<1>og X<2>er acylgrupper som kan være like eller forskjellige.
Biologisk aktivitet av la- hydroksv- 19- nor- vitamin D- forbindelser
De nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser et uventet mønster for biologisk aktivitet, nemlig styrke når det gjelder å fremme differensieringen av maligne celler og liten eller ingen aktivitet når det gjelder kalsifisering av benvev. Dette illustreres ved de biologiske analyseresultater oppnådd for la,25-dihydroksy-19-nor-vitamin D3(forbindelser Ia), som er oppsummert i hhv. tabell 1 og 2. Tabell 1 viser en sammen-ligning av aktiviteten til den kjente aktive metabolitt la,25-dihydroksyvitamin D3og 19-nor-analogen (Ia) når det gjelder å indusere differensieringen av humane leukemiceller (HL-60-celler) i kultur til normale celler (monocytter). Differen-sieringsaktivitet ble fastslått ved hjelp av tre standard differensieringsanalyser forkortet i tabell 1 som NBT (nitro-blå tetrazoliumreduksjon), NSE (ikke-spesifikk esteraseakti-vitet) og PHAGO (fagocyttoseaktivitet). Analysene ble utført ifølge kjente fremgangsmåter som angitt f.eks. av DeLuca et al. (US patentskrift nr. 4.717.721) og Ostrem et al., J. Biol. Chem. 262, 14164, 1987. For hver analyse uttrykkes differen-sieringsaktiviteten til testforbindelsene som prosenten av HL-60-celler som har differensiert til normale celler som svar på en bestemt konsentrasjon av testforbindelse.
Resultatene oppsummert i tabell 1 viser klart at den nye analogen, la,25-dihydroksy-19-nor-vitamin D3(Ia), er like sterk som la,25-dihydroksyvitamin D3når det gjelder å fremme differensieringen av leukemiceller. I alle tre analysene indu-seres således nært opp til 90 % av cellene til å differensiere ved hjelp av la,25-dihydroksyvitamin D3ved en konsentrasjon på 1 x IO"<7>molar, og den samme differensieringsgrad (dvs. 90, 84 og 90 %) oppnås ved hjelp av 19-nor-analogen (Ia).
I motsetning til de forutgående resultater utviser den nye 19-nor-analogen (Ia) ingen aktivitet i en analyse som måler kalsifiseringen av ben, en typisk respons utløst ved hjelp av vitamin D-forbindelser. Relevante data som utgjør resultatene av en analyse som sammenligner benkalsifiserings-aktiviteten hos rotter av la,25-dihydroksyvitamin D3og la,25-dihydroksy-19-nor-vitamin D3(Ia), er oppsummert i tabell 2. Denne analysen ble utført iht. fremgangsmåten beskrevet av Tanaka et al., Endocrinology 92, 417 (1973).
Resultatene som er gjengitt i tabell 2, viser den uventede benkalsifiseringsaktivitet av la,25-dihydroksyvitamin D3slik den gjenspeiles av økningen i prosent benaske, og i total aske på alle dosenivåer. I motsetning til dette utviser 19-nor-analogen Ia ingen aktivitet ved alle tre dosenivåene sammenlignet med den vitamin D-manglende (-D) kontrollgruppe.
Den nye 19-nor-analog har således en selektiv aktivi-tetsprofil som kombinerer høy styrke når det gjelder å indusere differensieringen av maligne celler, med svært lav eller ingen benkalsifiseringsaktivitet. Forbindelsene ifølge denne nye strukturklasse kan derfor være anvendbare som terapeutiske midler for behandlingen av ondartede tilstander. Ettersom den differensierende aktivitet av vitamin D-forbindelser på keratinocytter i hud (Smith et al., J. Invest. Dermatol. 86, 709, 1986; Smith et al., J. Am. Acad. Dermatol. 19, 516, 1988) an-tas å være en indikasjon på vellykket behandling av psoriasis (Takamoto et al., Calc. Tissue Int. 39, 360, 1986), bør disse forbindelsene vise seg å være anvendbare ved behandling av denne og andre hudsykdommer som er kjennetegnet ved formering av udifferensierte hudceller. Disse forbindelsene bør også finne bruk ved undertrykkelsen av paratyreoidvev, som f.eks. i tilfeller med sekundær hyperparatyreoidisme som forekommer ved nyresykdom (Slatopolsky et al., J. Clin. Invest. 74, 2136, 1984).
For behandlingsformål kan de nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen utformes som oppløsninger i ufarlige oppløsnings-midler, eller som emulsjoner, suspensjoner eller dispersjoner i egnede, ufarlige oppløsningsmidler eller bærere, eller som piller, tabletter eller kapsler som inneholder faste bærere iht. vanlige metoder kjent innen teknikken. For topiske applikasjoner utformes forbindelsene fordelaktig som kremer eller salver eller lignende bærere egnet for topiske applikasjoner. Alle slike preparater kan også inneholde andre farmasøytisk akseptable og ikke-toksiske eksipienser, slik som stabili-seringsmiddel, antioksidasjonsmidler, bindemidler, fargemidler eller emulgeringsmidler eller smaksmodifiserende midler.
Forbindelsene administreres med fordel ved injeksjon, eller ved intravenøs innsprøyting av egnede sterile oppløs-ninger, eller i form av orale doser via fordøyelseskanalen, eller topisk i form av salver, lotions eller i egnede trans-dermale lapper. For behandlingen av maligne sykdommer administreres 19-nor-vitamin D-forbindelsene ifølge oppfinnelsen til individer i doser som er tilstrekkelig til å hemme formeringen av maligne celler og indusere deres differensiering til normale monocyttmakrofager. For behandlingen av psoriasis kan forbindelsene likeledes administreres oralt eller topisk i tilstrekkelige mengder til å stanse formeringen av udifferensierte keratinocytter, og ved behandlingen av hyperparatyreoidisme administreres forbindelsene i doser som er tilstrekkelig til å undertrykke paratyreoidaktivitet for å oppnå paratyreoidhormonnivåer i det normale område. Egnede dose-mengder er fra 1 til 500 ug forbindelse pr. dag, idet slike doser reguleres avhengig av sykdommen som skal behandles, dens alvorlighet og individets respons eller tilstand, slik det er godt forstått innen teknikken.
Oppfinnelsen beskrives nærmere ved hjelp av de følgende illustrerende eksempler. I disse eksemplene henviser bestemte produkter identifisert med romertall og bokstaver, dvs. Ia, Ib, ..., lia, Iib, ... etc. til de bestemte strukturene og sidekjedekombinasjonene som er identifisert i beskrivelsen ovenfor.
Eksempel 1
Fremstilling av la , 25- dihydroksy- 19- nor- vitamin D3( Ia)
( a) 6- metyleter av la, 25- dihydroksy- 3, 5- cyklovitamin D3-1- acetat:
Ved å anvende 25-hydroksyvitamin D3(Ila) som utgangsmateriale, ble det kjente la,25-dihydroksy-3,5-cyklovitamin D3-derivat Illa (X=H) fremstilt iht. publiserte fremgangsmåter (DeLuca et al., US patentskrift nr. 4.195.027 og Paaren et al., J. Org. Chem. 45, 3252 (1980)). Dette produktet ble så acetylert under standardbetingelser, hvorved man fikk det tilsvarende 1-acetatderivat Illa (X=Ac). (b) 6- metvleter av 10, 19- dihydro- la, 10, 19, 25- tetra-hydroksy- 3, 5- cyklovitamin D3- l- acetat ( IVa): Mellomproduktet Illa (X=Ac) ble behandlet med et lite molart overskudd av osmiumtetroksid i pyridin iht. den generelle fremgangsmåte beskrevet av Paaren et al. (J. Org. Chem. 48, 3819 (1983)), hvorved man fikk det 10,19-dihydroksylerte derivat IVa. Massespektrum m/z (relativ styrke): 506 (M<+>, 1), 488 (2), 474 (40), 425 (45), 396 (15), 285 (5), 229 (30), 133 (45), 59 (80), 43 (100). 'H-NMR (CDC13) 6 0,52 (3 H, s, 18-CH3), 0,58 (1 H, m, 3-H), 0,93 (3 H, d, J = 6,1 Hz, 21-CH3), 1,22 (6 H, s, 26-CH3og 27-CH3), 2,10 (3 H, s, C0CH3), 3,25 (3 H, s, 6-OCH3), 3,63 (2 H, m, 19-CH2), 4,60 (1 H, d, J = 9,2 Hz, 6-H), 4,63 (1 H, dd, lp-H), 4,78 (1 H, d, J = 9,2 Hz, 7-H). (c) 6- metvleter av la. 25- dihydroksy- 10- okso- 3, 5- cvklo- 19-nor- vitamin D3- l- acetat ( Va): Det 10,19-dihydroksylerte mellomprodukt IVa ble behandlet med en oppløsning av natriummetaperjodat iht. fremgangsmåten gitt av Paaren et al. (J. Org. Chem. 48, 3819, 1983), hvorved man fikk 10-okso-cyklovitamin D-derivatet (Va, X=Ac). Massespektrum m/z (relativ styrke): 442 (M<+>, -MeOH) (18), 424 (8), 382 (15), 364 (35), 253 (55), 225 (25), 197 (53), 155 (85), 137 (100).<1>H-NMR (CDC13) 6 0,58 (3 H, s, 18-CH3), 0,93 (3 H, d, J=6,6 Hz, 21-CH3), 1,22 (6 H, s, 26-CH3og 27-CH3), 2,15 (s, 3-OCOCH3), 3,30 (3 H, s, 6-OCH3), 4,61
(1 H, d, J = 9,1 Hz, 6-H), 4,71 (1 H, d, J = 9,6 Hz, 7-H), 5,18 (1 H, m, lp-H).
Det er også blitt funnet at denne diolspaltings-reaksjonen ikke krever forhøyede temperaturer, og det er faktisk generelt foretrukket å utføre omsetningen ved omtrent værelsestemperatur. (d) 6- metvleter av la- acetoksy- 10, 25- dihydroksy- 3. 5-cyklo- 19- nor- vitamin D3( Via, X=Ac, Y=OH): 2,2 mg (4,6 umol) av 10-oksoderivatet Va (X=Ac) ble oppløst i 0,5 ml etanol, og til denne oppløsningen ble 50 ul (5,3 umol) av en NaBH4-oppløsning (fremstilt fra 20 mg NaBH4, 4,5 ml vann og 0,5 ml 0,01 N NaOH-oppløsning) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0°C i ca. 1,5 time og så holdt ved 0°C i 16 timer. Til blandingen ble eter tilsatt, og den organiske fase ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og inndampet. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på en 15 x 1 cm silikagelkolonne, og alkoholen Via (X=Ac, Y=0H) ble eluert med etylacetat-/heksan-blandinger, hvorved man fikk 1,4 mg (3 umol) produkt. Massespektrum m/z (relativ styrke): 476 (M<+>) (1), 444 (85), 426 (18), 384 (30), 366 (48), 351 (21), 255 (35), 237 (48), 199
(100), 139 (51), 59 (58).
(e) la. 25- dihvdroksy- 19- nor- vitamin D3( Ia, Xj=xj>H):
1,4 mg av 10-alkoholen (Via, X=Ac, Y=0H) ble oppløst i 100 pl vannfritt CH2C12og 10 ul (14 umol) trietylaminoppløs-ning [fremstilt fra 12 mg (16 pl) trietylamin i 100 pl vannfritt CH2C12], etterfulgt av 7 pl (5,6 pmol) mesylkloridoppløs-ning [9 mg mesylklorid (6,1 pl) i 100 pl vannfritt CH2C12) tilsatt ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Oppløs-ningsmidlene ble fjernet med en strøm av argon og resten (om-fattende forbindelse Via, X=Ac, Y=CH3S020-) oppløst i 0,5 ml vannfritt tetrahydrofuran; 5 mg LiAlH4ble tilsatt ved 0°C og blandingen holdt ved 0°C i 16 timer. Overskudd LiAlH4ble dekomponert med våt eter, eterfasen ble vasket med vann og tørket over MgS04, filtrert og inndampet, hvorved man fikk 19-nor-produktet Via (X=Y=H).
Dette produktet ble oppløst i 0,5 ml eddiksyre og omrørt ved 55°C i 20 min. Blandingen ble avkjølt, isvann tilsatt, og det ble ekstrahert med eter. Den andre fasen ble vasket med kald 10 % natriumbikarbonatoppløsning, saltoppløs-ning, tørket over MgS04, filtrert og inndampet, hvorved man fikk den forventede blanding av 3-acetoksy-la-hydroksy- og la-acetoksy-3-hydroksyisomerer som ble separert og renset ved hjelp av HPLC ("Sorbax Sil"-kolonne, 6,4 x 25 cm, 2-propanol i heksan), hvorved man fikk ca. 70 ug av hver av forbindelsene Vila og Xllla. UV (i EtOH), Anaks242,5 (OD 0,72), 251,5 (OD 0,86), 260 (OD 0,57).
Både 19-nor-l,25-dihydroksyvitamin D3-acetatene Vila og VIIIa ble hydrolysert på samme måte. Hvert av monoacetåtene ble oppløst i 0,5 ml eter, og 0,5 ml 0,1 N KOH i metanol ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under argonatmosfære i 2 timer. Mer eter ble tilsatt og den organiske fase vasket med salt-oppløsning, tørket over vannfritt MgS04, filtrert og inndampet. Resten ble oppløst i en l:l-blanding av 2-propanol og heksan og sendt gjennom en "Sep Pak"-kolonne og vasket med det samme oppløsningsmiddel. Oppløsningsmidlene ble avdampet og resten renset ved hjelp av HPLC ("Sorbax Sil", 6,4 x 25 cm, 10 % 2-propanol i heksan). Hydrolyseproduktene av Vila og Villa var identiske og ga 66 pg av Ia (X<X>=X<2>=H). Massespektrum m/z (relativ styrke): 404 (M<+>) (100), 386 (41), 371 (20), 275 (53), 245 (51), 180 (43), 135 (72), 133 (72), 95 (82), 59 (18), nøyaktig masse beregnet for C26H4403: 404,3290, funnet: 404,3272.<X>H-NMR (CDC13) 6 0,52 (3 H, s, 18-CH3), 0,92 (3 H, d, J=6,9 Hz, 21-CH3), 1,21 (6 H, s, 26-CH3og 27-CH3, 4,02 (1 H, m, 3a-H), 4,06 -(1 H, m, lp-H), 5,83 (1 H, d, J = 11,6 Hz, 7-H), 6,29 (1 H, d, J=10,7 Hz, 6-H). UV (i EtOH), Xmaks243 (OD 0,725), 251,5 (OD 0,823), 261 (OD 0,598).
Eksempel 2
Fremstilling av la- hydroksy- 19- nor- vitamin D3( Ib)
(a) Med vitamin D3(IIb) som utgangsmateriale, og ved å utnytte betingelsene ifølge eksempel la, ble det oppnådd kjent 6-metyleter av la-hydroksy-3,5-cyklovitamin D3-l-acetat, forbindelse Illb (X=Ac). (b) Ved å underkaste mellomprodukt Illb (X=Ac), erholdt i eksempel 2a ovenfor, for betingelsene ifølge eksempel lb ble det erholdt 6-metyleter av 10,19-dihydro-la,10,19-trihydroksy-3,5-cyklovitamin D3-l-acetat IVb (X=Ac). (c) Ved behandling av mellomprodukt IVb (X=Ac) med natriummetaperjodat ifølge eksempel lc ovenfor ble det erholdt 6-metyleter av la-hydroksy-10-okso-3,5-cyklo-19-nor-vitamin D3-1-acetat Vb (X=Ac). (d) Etter reduksjon av 10-okso-mellomproduktet Vb (X=Ac) under betingelsene ifølge eksempel ld ovenfor ble det erholdt 6-metyleter av la-acetoksy-10-hydroksy-3,5-cyklo-19-nor-vitamin D3VIb (X=Ac, Y=0H). (e) Etter bearbeidelse av mellomprodukt VIb (X=Ac, Y=0H) ved fremgangsmåten gitt i eksempel le ovenfor, ble det erholdt la-hydroksy-19-nor-vitamin D3(Ib,X<X>=X<2>=H).
Eksempel 3
Fremstilling av la, 25- dihydroksy- 19- nor- vitamin D2
(a) Ved å benytte 25-hydroksyvitamin D2(lic) som utgangsmateriale og forsøksbetingelser som er analoge med dem ifølge eksempel la, ble det erholdt 6-metyleter av la,25-dihydroksy-3,5-cyklovitamin D2-l-acetat, forbindelse Ille (X=Ac). (b) Ved å underkaste mellomprodukt Uld (X=Ac), slik det ble erholdt i eksempel 3a ovenfor, reaksjonsbetingelsene ifølge eksempel lb fås 6-metyleter av 10,19-dihydro-la, 10, 19, 25-tetrahydroksy-3, 5-cyklovitamin D2-l-acetat IVc (X=Ac). (c) Ved behandling av mellomprodukt IVc (X=Ac) med natriummetaperjodat iht. generelle fremgangsmåter ifølge eksempel lc ovenfor fås 6-metyleter av la,25-dihydroksy-10-okso-3,5-cyklo-19-nor-vitamin D2-l-acetat Vc (X=Ac). (d) Etter reduksjon av 10-okso-mellomproduktet Vc (X=Ac) under betingelser som er analoge med dem ifølge eksempel ld
ovenfor, fås det 6-metyleter av la-acetoksy-10,25-dihydroksy-3,5-cyklo-19-nor-vitamin D2VIc (X=Ac, Y=OH). (e) Etter bearbeidelse av mellomprodukt VIc (X=Ac, Y=OH) gjennom fremgangsmåtetrinnene gitt i eksempel le ovenfor, fås la,25-dihydroksy-19-nor-vitamin D2 (lc, X<1>=X2=H).
Eksempel 4
Fremstilling av la- hydroksy- 19- nor- vitamin D2
(a) Med vitamin D2(Ild) som utgangsmateriale, og ved å benytte betingelsene ifølge eksempel la, fås det kjent 6-metyleter av la-hydroksy-3,5-cyklovitamin D2-l-acetat, forbindelse IIId (X=Ac). (b) Ved å underkaste mellomprodukt Uld (X=Ac), slik det er erholdt i eksempel 4a ovenfor, for betingelsene ifølge eksempel lb fås 6-metyleter av 10,19-dihydro-la,10,19-tri-hydroksy-3,5-cyklovitamin D2-l-acetat IVd (X=Ac). (c) Ved behandling av mellomprodukt IVb (X=Ac) med natriummetaperjodat iht. eksempel lc ovenfor, fås 6-metyleter av la-hydroksy-10-okso-3,5-cyklo-19-nor-vitamin D2-l-acetat Vd (X=Ac). (d) Etter reduksjon av 10-okso-mellomproduktet Vd (X=Ac) under betingelsene ifølge eksempel ld ovenfor fås 6-metyleter av la-acetoksy-10-hydroksy-3,5-cyklo-19-nor-vitamin D2Vid (X=Ac, Y=0H). (e) Etter bearbeidelse av mellomprodukt Vid (X=Ac, Y=0H) gjennom fremgangsmåten gitt i eksempel le ovenfor, fås la-hydroksy-19-nor-vitamin D2(Id,X<1>=X<2>=H).
Claims (35)
1. Forbindelser,
karakterisert ved at de har formelen:
hvorX<1> ogX<2> hver er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, acyl, alkylsilyl og alkoksyalkyl, og hvor R er valgt fra gruppen bestående av alkyl, hydrogen, hydroksyalkyl, fluoralkyl og en sidekjede med formelen:
hvor R <1> er hydrogen, hydroksy eller O-acyl, R2 ogR<3> er hver valgt fra gruppen bestående av alkyl, hydroksyalkyl og fluor
alkyl, eller er til sammen gruppen -(CH2 )m - hvor m er et helt tall med en verdi fra 2 til 5, R4 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy, fluor, O-acyl, alkyl, hydroksyalkyl og fluoralkyl, R <5> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, alkyl, hydroksyalkyl og fluoralkyl, eller R <4> og R <5> er til sammen dobbeltbundet oksygen, R6 og R <7> er hver valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy, O-acyl, fluor og alkyl, eller R5 og R <7> danner til sammen en karbon-karbon-dobbeltbinding, og hvor n er et helt tall med en verdi fra 1 til 5, og hvor karbonatomet i hvilken som helst av stillingene 20, 22 og 23 i sidekjeden kan være erstattet av et 0-, S- eller N-atom.
2. Forbindelsene ifølge krav 1, karakterisert ved at X <1> og X <2> er hydrogen, og nårR<1> er hydroksy, er både R2 og R3 valgt fra gruppen bestående av metyl, trifluormetyl, etyl og propyl, både R <6> ogR<7> er hydrogen eller danner til sammen en karbon-karbon-dobbeltbinding,R<4> og R <5> er hydrogen, og n er et helt tall med verdiene 1, 2 eller 3.
3. Forbindelse,
karakterisert ved at den er la,25-dihydroksy-19-nor-vitamin D3 .
4. Forbindelse,
karakterisert ved at den er la-hydroksy-19-nor-vitamin D3 .
5. Forbindelse,
karakterisert ved at den er la,25-dihydroksy-19-nor-vitamin D2 .
6. Forbindelse,
karakterisert ved at den er la-hydroksy-19-nor-vitamin D2 .
7. Forbindelse,
- karakterisert ved at den er la-hydroksy-19-nor-24-epi-vitamin D2 .
8. Forbindelse,
karakterisert ved at den er la,25-dihydroksy-19-nor-24-epi-vitamin D2 .
9. Forbindelser,
karakterisert ved at de har formelen:
hvor R er en sidekjede som definert i krav 1, Q er alkyl, og X er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, acyl, alkylsilyl og alkoksyalkyl.
10. Forbindelser,
karakterisert ved at de har formelen:
hvor R er en sidekjede som definert i krav 1, Q er alkyl, og X er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, acyl, alkylsilyl og alkoksyalkyl.
11. Forbindelser,
karakterisert ved at de har formelen:
hvor R er en sidekjede som definert i krav 1, Q er alkyl, X er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, acyl, alkylsilyl og alkoksyalkyl, og Y er valgt fra gruppen bestående av hydroksy, hydrogen og beskyttet hydroksy hvor beskyttelsesgruppen er acyl, alkylsilyl eller alkoksyalkyl.
12. Fremgangsmåte for induksjon av celledifferensiering i maligne celler,
karakterisert ved at cellene eksponeres mot en mengde av minst én av forbindelsene ifølge krav 1 som er tilstrekkelig til å indusere differensiering.
13. ' Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at cellene er leukemiceller.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at forbindelsen administreres oralt i en farmasøytisk akseptabel bærer.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at forbindelsen administreres parenteralt.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at forbindelsen administreres topisk.
17. Fremgangsmåte for behandling av proliferative hudsykdommer hos pattedyr,
karakterisert ved at det til pattedyrene administreres en mengde av minst én av forbindelsene ifølge krav 1 som er tilstrekkelig til å dempe sykdommen.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at sykdommen er psoriasis.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at forbindelsen admini streres oralt.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at forbindelsen administreres parenteralt.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at forbindelsen administreres topisk i en farmasøytisk akseptabel bærer.
22. Fremgangsmåte for behandling av sykdommer av primær og sekundær hyperparatyreoidisme, karakterisert ved at paratyreoidaktivitet undertrykkes ved å administrere til pasienter med slike sykdommer en mengde av minst én av forbindelsene ifølge krav 1 som er tilstrekkelig til å undertrykke paratyreoidaktivitet.
23. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter minst én av forbindelsene ifølge krav 1 sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipiens.
24. Farmasøytisk preparat ifølge krav 23, karakterisert ved at forbindelsen er i en fast eller flytende bærer som kan inntas av, og er ikke-toksisk for, pattedyr.
25. Farmasøytisk preparat ifølge krav 23, karakterisert ved at forbindelsen er la,25-dihydroksy-19-nor-vitamin D3 .
26. Farmasøytisk preparat ifølge krav 23, karakterisert ved at forbindelsen er la-hydroksy-19-nor-vitamin D3 .
27. Farmasøytisk preparat ifølge krav 23, karakterisert ved at forbindelsen er la,25-dihydroksy-19-nor-vitamin D2 .
28. Farmasøytisk preparat ifølge krav 23, karakterisert ved at forbindelsen er la-hydroksy-19-nor-vitamin D2 .
29. Fremgangsmåte for behandling av neoplastiske sykdommer ,
karakterisert ved at det til en pasient med neoplastisk sykdom administreres minst én av forbindelsene ifølge krav 1 i en tilstrekkelig mengde til å indusere differensieringen av de maligne cellene som kjennetegner den neoplastiske sykdom, til ikke-maligne makrofager.
30. Fremgangsmåte ifølge krav 29, karakterisert ved at forbindelsen er la,25-dihydroksy-19-nor-vitamin D3 .
31. Fremgangsmåte ifølge krav 29, karakterisert ved at forbindelsen administreres oralt som en éndoseform i en fast eller flytende bærer som kan inntas av, og er ikke-toksisk for, pasienten.
32. Fremgangsmåte ifølge krav 31, karakterisert ved at doseformen inneholder fra ca. 0,5 ug til ca. 50 ug.
33. Fremgangsmåte ifølge krav 29, karakterisert ved at forbindelsen administreres i en mengde fra ca. 1 ug til ca. 500 ug pr. dag.
34. Fremgangsmåte ifølge krav 29, karakterisert ved at forbindelsen administreres topisk.
35. Fremgangsmåte ifølge krav 29, karakterisert ved at forbindelsen administreres parenteralt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32103089A | 1989-03-09 | 1989-03-09 | |
| PCT/US1990/000954 WO1990010620A1 (en) | 1989-03-09 | 1990-02-16 | 19-nor-vitamin d compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO904854D0 NO904854D0 (no) | 1990-11-08 |
| NO904854L true NO904854L (no) | 1990-11-08 |
Family
ID=23248877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO90904854A NO904854L (no) | 1989-03-09 | 1990-11-08 | 19-nor-vitamin d-forbindelser. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US5237110A (no) |
| JP (1) | JPH0667899B2 (no) |
| KR (1) | KR950013636B1 (no) |
| AR (1) | AR246254A1 (no) |
| AU (1) | AU632315B2 (no) |
| BR (1) | BR9004521A (no) |
| CA (1) | CA1333616C (no) |
| FI (1) | FI905489A0 (no) |
| HU (2) | HU222491B1 (no) |
| IL (1) | IL93455A (no) |
| NO (1) | NO904854L (no) |
| RO (1) | RO109331B1 (no) |
| RU (2) | RU2055068C1 (no) |
| WO (1) | WO1990010620A1 (no) |
| ZA (1) | ZA907119B (no) |
Families Citing this family (95)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1333616C (en) * | 1989-03-09 | 1994-12-20 | Hector F. Deluca | 19-nor-vitamin d compounds |
| ES2169023T3 (es) * | 1990-09-21 | 2002-07-01 | Bone Care Int Inc | Nueva 1alfa-hidroxi vitaminada d4 y nuevos intermedios y analogos. |
| US5798345A (en) * | 1990-09-21 | 1998-08-25 | Bone Care International, Inc. | Method of inhibiting the hyperproliferation of malignant cells |
| US6025346A (en) * | 1990-09-21 | 2000-02-15 | Bone Care International, Inc. | 1α-hydroxy vitamin D4 and novel intermediates and analogues |
| US5763428A (en) * | 1990-09-21 | 1998-06-09 | Bone Care International, Inc. | Methods of treating skin disorders with novel 1a-hydroxy vitamin D4 compounds and derivatives thereof |
| US5182396A (en) * | 1991-03-29 | 1993-01-26 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | 1-hydroxyvitamin d derivatives |
| ES2093180T3 (es) * | 1991-07-05 | 1996-12-16 | Duphar Int Res | Compuesto de vitamina d, metodo de preparar este compuesto y producto intermedio de dicho metodo. |
| DE4220757A1 (de) * | 1992-06-24 | 1994-01-05 | Schering Ag | Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| AU666563B2 (en) * | 1992-08-07 | 1996-02-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Preparation of 19-nor-vitamin D compounds |
| TW267161B (no) * | 1992-11-20 | 1996-01-01 | Hoffmann La Roche | |
| DE69400495T2 (de) * | 1993-04-05 | 1997-04-30 | Wisconsin Alumni Res Found | 19-Nor-vitamin-D3-Verbindung mit einem Substituent an die 2. Stelle |
| CA2166898C (en) * | 1993-07-09 | 2004-09-07 | Roger Bouillon | Novel structural analogues of vitamin d |
| US5763429A (en) | 1993-09-10 | 1998-06-09 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using active vitamin D analogues |
| US20040043971A1 (en) * | 1995-04-03 | 2004-03-04 | Bone Care International, Inc. | Method of treating and preventing hyperparathyroidism with active vitamin D analogs |
| US20020183288A1 (en) * | 1995-04-03 | 2002-12-05 | Bone Care International, Inc. | Method for treating and preventing hyperparathyroidism |
| US6242434B1 (en) * | 1997-08-08 | 2001-06-05 | Bone Care International, Inc. | 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof |
| US5597815A (en) * | 1995-07-13 | 1997-01-28 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Prevention of hyperphosphatemia in kidney disorder patients |
| US5716946A (en) * | 1996-02-13 | 1998-02-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Multiple sclerosis treatment |
| US6503893B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-01-07 | Bone Care International, Inc. | Method of treating hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues |
| US6566353B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-05-20 | Bone Care International, Inc. | Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues |
| US6573256B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-06-03 | Bone Care International, Inc. | Method of inhibiting angiogenesis using active vitamin D analogues |
| US20020128240A1 (en) * | 1996-12-30 | 2002-09-12 | Bone Care International, Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues |
| US20030129194A1 (en) * | 1997-02-13 | 2003-07-10 | Bone Care International, Inc. | Targeted therapeutic delivery of vitamin D compounds |
| HUP0002454A2 (hu) | 1997-02-13 | 2000-12-28 | Bone Care International, Inc. | D-Vitamin-molekularésszel rendelkező konjugátumok és ilyen konjugátumokat tartalmazó gyógyászati készítmények |
| US6306844B1 (en) * | 1997-03-17 | 2001-10-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of 2α-methyl-19-nor-20(S)-1α, 25-dihydroxyvitamin D3 to increase bone strength |
| US5843928A (en) * | 1997-03-17 | 1998-12-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-alkylidene-19-nor-vitamin D compounds |
| US5945410A (en) * | 1997-03-17 | 1999-08-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-alkyl-19-nor-vitamin D compounds |
| US6316642B1 (en) | 1997-03-17 | 2001-11-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 26,27-Homologated-20-EPI-2alkyl-19-nor-vitamin D compounds |
| US6392071B1 (en) | 1997-03-17 | 2002-05-21 | Wisconsin Alumni: Research Foundation | 26,27-homologated-20-EPI-2-alkylidene-19-nor-vitamin D compounds |
| US6359152B2 (en) | 1997-07-21 | 2002-03-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 18-substituted-19-nor-vitamin D compounds |
| US5939406A (en) * | 1997-07-21 | 1999-08-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 18-substituted-19-nor-vitamin D compounds |
| AU762481C (en) | 1998-03-27 | 2004-08-19 | Oregon Health Sciences University | Vitamin D and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders |
| US5972917A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-26 | Bone Care Int Inc | 1 α-hydroxy-25-ene-vitamin D, analogs and uses thereof |
| EP1091936B1 (en) | 1998-05-29 | 2003-07-30 | Bone Care International, Inc. | Method for making hydroxy-25-ene-vitamin d compounds |
| US5962707A (en) * | 1998-08-18 | 1999-10-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 19-nor-vitamin D3 compounds with calcemic activity |
| US6479474B2 (en) * | 1999-07-08 | 2002-11-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Dietary calcium as a supplement to vitamin D compound treatment of multiple sclerosis |
| US7122533B2 (en) * | 1999-11-29 | 2006-10-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Cosalane compounds and methods for their use |
| JP4022141B2 (ja) * | 2000-05-31 | 2007-12-12 | ウィスコンシン・アルムニ・リサーチ・ファウンデーション | ２−エチル及び２−エチリデン−１９−ノル−ビタミンｄ化合物 |
| EP1301189A2 (en) * | 2000-07-14 | 2003-04-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | USE OF 2-METHYLENE-19-NOR-20(S)-1$g(a),25-DIHYDROXYVITAMIN D 3? TO INCREASE BONE STRENGTH |
| WO2002006218A2 (en) * | 2000-07-18 | 2002-01-24 | Bone Care International, Inc. | STABILIZED 1α-HYDROXY VITAMIN D |
| NZ524657A (en) | 2000-09-08 | 2004-12-24 | Wisconsin Alumni Res Found | 1 alpha-hydroxy-2-methylene-19-nor-homopregnacalciferol and its therapeutic applications |
| WO2003026445A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-04-03 | The Coca-Cola Company | Vitamin fortification of foodstuffs |
| US6627622B2 (en) | 2002-02-18 | 2003-09-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (20S)-1α-hydroxy-2-methylene-19-nor-bishomopregnacalciferol and its uses |
| US6566352B1 (en) | 2002-02-18 | 2003-05-20 | Wisconsin Alumni Research Foudation | 1 α-hydroxy-2-methylene-19-nor-pregnacalciferol and its uses |
| EP2266590A3 (en) | 2002-02-22 | 2011-04-20 | Shire LLC | Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents |
| US20030195175A1 (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-16 | Deluca Hector F. | Use of carbon-2-modified-vitamin D analogs to induce the formation of new bone |
| KR20040095237A (ko) | 2002-03-29 | 2004-11-12 | 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 | 1α-히드록시-2-메틸렌-19-노르-호모프레그나칼시페롤의합성 방법 |
| US20040058895A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-25 | Bone Care International, Inc. | Multi-use vessels for vitamin D formulations |
| US20040053895A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-18 | Bone Care International, Inc. | Multi-use vessels for vitamin D formulations |
| US7148211B2 (en) * | 2002-09-18 | 2006-12-12 | Genzyme Corporation | Formulation for lipophilic agents |
| ATE556999T1 (de) * | 2003-04-10 | 2012-05-15 | Wisconsin Alumni Res Found | 2-propyliden-19-nor-vitamin d verbindungen |
| US6894037B2 (en) * | 2003-07-03 | 2005-05-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-19-nor-20(S)-25-methyl-1α-hydroxycalciferol and its uses |
| US20050009792A1 (en) * | 2003-07-08 | 2005-01-13 | Deluca Hector F. | (20S)-1alpha-hydroxy-2-methylene-19-nor-vitamin D3 and its uses |
| US20050148557A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-07-07 | Jin Tian | Use of Vitamin Ds to treat kidney disease |
| MXPA06005887A (es) * | 2003-11-25 | 2006-06-27 | Wisconsin Alumni Res Found | Analogos de vitamina d para la prevencion y el tratamiento de la obesidad. |
| US7915242B2 (en) * | 2004-02-17 | 2011-03-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Vitamin D receptor antagonists and their use in treating asthma |
| US7214671B2 (en) * | 2004-02-19 | 2007-05-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of 2-methylene-19-nor-20(S)-1α,25-dihydroxyvitamin D3 for the prophylaxis of bone diseases |
| US7713951B2 (en) * | 2004-04-09 | 2010-05-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-alkylidene-18,19-dinor-vitamin D compounds |
| US20060009425A1 (en) * | 2004-05-28 | 2006-01-12 | Leticia Delgado-Herrera | Oral formulations of paricalcitol |
| US7094775B2 (en) | 2004-06-30 | 2006-08-22 | Bone Care International, Llc | Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents |
| US20060003950A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents |
| US20080293647A1 (en) | 2004-11-12 | 2008-11-27 | Luciano Adorini | Combined Use Of Vitamin D Derivatives And Anti-Proliferative Agents For Treating Bladder Cancer |
| CA2588415C (en) * | 2004-11-22 | 2012-07-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-19,26,27-trinor-(20s)-1-alpha-hydroxyvitamin d3 and its uses |
| JP2008540513A (ja) | 2005-05-10 | 2008-11-20 | ダーミプソル リミテッド | スキンケアのための組成物及び方法 |
| NZ563270A (en) | 2005-05-10 | 2010-11-26 | Dermipsor Ltd | Calcipotriol, polyethylene oxide topical compositions for the treatment of hyperproliferative epidermal diseases |
| EP1922303A2 (en) * | 2005-07-18 | 2008-05-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Purification of paricalcitol |
| WO2007105773A1 (ja) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Mercian Corporation | インデン誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
| US20090281340A1 (en) * | 2006-04-05 | 2009-11-12 | Deluca Hector F | 1alpha-hydroxy-2-(3'-hydroxypropylidene)-19-nor-vitamin d compounds and methods of making and treatment thereof |
| JP2009532482A (ja) * | 2006-04-05 | 2009-09-10 | ウイスコンシン アラムニ リサーチ ファンデーション | １α−ヒドロキシ−２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−ビタミンＤ化合物類及びそれらの製造及び使用方法 |
| US20080051375A1 (en) * | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Auerbach Alan H | Methods for treating cancer comprising the administration of a vitamin d compound and an additional therapeutic agent, and compositions containing the same |
| US20080051380A1 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Auerbach Alan H | Methods and compositions for treating cancer |
| WO2008024485A2 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Cougar Biotechnology, Inc. | Methods for treating cancer comprising the administration of a vitamin d compound and an additional therapeutic agent |
| CA2668544A1 (en) | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Mercian Corporation | Process for production of 1-hydroxy-19-norcyclovitamin d derivative and intermediate for the production |
| AU2007325387B2 (en) * | 2006-11-16 | 2014-04-03 | Kai Pharmaceuticals, Inc. | Polycationic calcium modulator peptides for the treatment of hyperparathyroidism and hypercalcemic disorders |
| WO2009009132A1 (en) * | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Cougar Biotechnology, Inc. | Use of 17alpha-hydroxylase/c17, 20-lyase inhibitors for the treatment of cancer |
| US7491712B1 (en) | 2007-12-10 | 2009-02-17 | Formosa Laboratories, Inc. | Process for preparation of paricalcitol and intermediates thereof |
| US8026379B2 (en) * | 2008-06-20 | 2011-09-27 | Formosa Laboratories, Inc. | Paricalcitol intermediates |
| CN102131773B (zh) | 2008-07-22 | 2014-09-24 | Azad药物成分股份公司 | 生产帕立骨化醇的方法 |
| US20100075933A1 (en) * | 2008-07-28 | 2010-03-25 | Sunita Vijay Shelke | Injectable compositions of vitamin d compounds |
| KR20170096238A (ko) * | 2009-01-27 | 2017-08-23 | 베르그 엘엘씨 | 화학요법과 연관된 부작용을 경감시키기 위한 비타민 ｄ３ 및 이의 유사물 |
| ES2607954T3 (es) | 2009-07-29 | 2017-04-04 | Kai Pharmaceuticals, Inc. | Agentes terapéuticos para reducir los niveles de hormona paratiroidea |
| US20110033529A1 (en) * | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Durga Prasad Samantaray | Oral pharmaceutical paricalcitol formulations |
| JP5978130B2 (ja) | 2009-08-14 | 2016-08-24 | バーグ エルエルシー | 脱毛症を治療するためのビタミンｄ３およびその類似体 |
| WO2011119610A2 (en) * | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (20S)-2-METHYLENE-19-NOR-22-DIMETHYL-1α,25- DIHYDROXYVITAMIN D3 AND (20R)-2-METHYLENE-19-NOR-22- DIMETHYL-1α,25-HYDROXYVITAMIN D3 |
| US20110237557A1 (en) * | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Deluca Hector F | Diastereomers of 2-methylene-19-nor-22-methyl-1alpha,25-dihydroxyvitamin d3 |
| US8664206B2 (en) | 2010-03-23 | 2014-03-04 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Diastereomers of 2-methylene-19-nor-22-methyl-1α,25-dihydroxyvitamin D3 |
| CA2837882C (en) | 2011-06-03 | 2019-03-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (22e)-2-methylene-26,27-cyclo-22-dehydro-1.alpha.-hydroxy-19-norvitamin d3 derivatives |
| BR112013031539A2 (pt) | 2011-06-08 | 2019-07-30 | Kai Pharmaceuticals Inc | agentes terapêuticos para regular fósforo sérico |
| EP2776129B2 (en) | 2011-11-10 | 2020-06-17 | Kai Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for use in the treatment of chronic kidney disease-mineral bone disorder characterized by soft tissue calcification |
| EP3003497B1 (en) | 2013-05-29 | 2024-02-14 | BPGbio, Inc. | Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d |
| WO2016103722A1 (en) * | 2014-12-24 | 2016-06-30 | Kyoto University | Vitamin d3 derivatives and pharmaceutical use thereof |
| WO2017209934A1 (en) | 2016-05-13 | 2017-12-07 | Case Western Reserve University | Autophagy activators for treating or preventing skin injury |
| WO2020049564A1 (en) * | 2018-09-06 | 2020-03-12 | B. G. Negev Technologies And Applications Ltd., At Ben-Gurion University | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters and vitamin d derivatives and use thereof |
| US11903952B2 (en) | 2020-05-27 | 2024-02-20 | Northwestern University | Vitamin D as an immune modulator to prevent immune-related complication from COVID-19 infection |
| WO2022061193A1 (en) | 2020-09-17 | 2022-03-24 | Kyoto University | Vdr-silent vitamin d derivative as inhibitors of srebp and pharmaceutical use thereof |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4410515A (en) * | 1981-04-01 | 1983-10-18 | Massachusetts General Hospital | Vitamin D glycosides and a method of use |
| US4448726A (en) * | 1983-05-11 | 1984-05-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Ring A- and triene-modified vitamin D compounds |
| US4769181A (en) * | 1983-11-07 | 1988-09-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1,25-dihydroxyvitamin D2 compounds |
| DE3590021C2 (de) * | 1984-01-30 | 1992-09-10 | Wisconsin Alumni Res Found | 1alpha-Hydroxyvitamin D-Derivat und dieses enthaltendes Arzneimittel |
| US4555364A (en) * | 1984-11-01 | 1985-11-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method for preparing 1-hydroxyvitamin D compounds |
| CA1314872C (en) * | 1986-04-25 | 1993-03-23 | Toshio Nishizawa | Fluorine derivatives of vitamin d _and process for producing the same |
| US5321018A (en) * | 1989-03-09 | 1994-06-14 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of 1α-hydroxylated-19-nor-vitamin D compounds to treat psoriasis |
| CA1333616C (en) * | 1989-03-09 | 1994-12-20 | Hector F. Deluca | 19-nor-vitamin d compounds |
| US5246925A (en) * | 1989-03-09 | 1993-09-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 19-nor-vitamin D compounds for use in treating hyperparathyroidism |
| US5185150A (en) * | 1990-08-24 | 1993-02-09 | Wisconsin Alumni Research Fdn. | Cosmetic compositions containing 19-nor-vitamin D compounds |
| US5086191A (en) * | 1991-05-28 | 1992-02-04 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Intermediates for the synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
| AU650751B2 (en) * | 1991-05-28 | 1994-06-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
| ES2093180T3 (es) * | 1991-07-05 | 1996-12-16 | Duphar Int Res | Compuesto de vitamina d, metodo de preparar este compuesto y producto intermedio de dicho metodo. |
| CA2096105A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-08 | Enrico Giuseppe Baggiolini (Deceased) | Vitamin d3 fluorinated analogs |
| US5449668A (en) * | 1993-06-04 | 1995-09-12 | Duphar International Research B.V. | Vitamin D compounds and method of preparing these compounds |
| US5428029A (en) * | 1993-11-24 | 1995-06-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 fluorinated analogs |
-
1989
- 1989-09-22 CA CA000612519A patent/CA1333616C/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-02-16 HU HU9802116A patent/HU222491B1/hu active IP Right Grant
- 1990-02-16 HU HU902307A patent/HU215604B/hu unknown
- 1990-02-16 KR KR1019900702408A patent/KR950013636B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-02-16 WO PCT/US1990/000954 patent/WO1990010620A1/en active Application Filing
- 1990-02-16 RO RO146291A patent/RO109331B1/ro unknown
- 1990-02-16 RU SU905010762A patent/RU2055068C1/ru active
- 1990-02-16 JP JP2504398A patent/JPH0667899B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-16 AU AU51988/90A patent/AU632315B2/en not_active Expired
- 1990-02-16 US US07/481,354 patent/US5237110A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 IL IL9345590A patent/IL93455A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-06 ZA ZA907119A patent/ZA907119B/xx unknown
- 1990-09-07 AR AR90317788A patent/AR246254A1/es active
- 1990-09-11 BR BR909004521A patent/BR9004521A/pt unknown
- 1990-11-06 RU SU904831976A patent/RU2012558C1/ru active
- 1990-11-06 FI FI905489A patent/FI905489A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-11-08 NO NO90904854A patent/NO904854L/no unknown
-
1995
- 1995-05-16 US US08/442,483 patent/US5618805A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-16 US US08/442,492 patent/US5587497A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-16 US US08/442,462 patent/US5561123A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-16 US US08/442,488 patent/US5633241A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-17 US US08/558,221 patent/US5710294A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-25 US US08/626,431 patent/US5880113A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA907119B (en) | 1991-10-30 |
| RU2055068C1 (ru) | 1996-02-27 |
| US5237110A (en) | 1993-08-17 |
| NO904854D0 (no) | 1990-11-08 |
| HU215604B (hu) | 1999-01-28 |
| FI905489A0 (fi) | 1990-11-06 |
| KR950013636B1 (ko) | 1995-11-13 |
| RU2012558C1 (ru) | 1994-05-15 |
| US5633241A (en) | 1997-05-27 |
| US5561123A (en) | 1996-10-01 |
| KR920700200A (ko) | 1992-02-19 |
| AU5198890A (en) | 1990-10-09 |
| HUT56538A (en) | 1991-09-30 |
| US5880113A (en) | 1999-03-09 |
| HU9802116D0 (en) | 1998-11-30 |
| US5587497A (en) | 1996-12-24 |
| HU222491B1 (hu) | 2003-07-28 |
| RO109331B1 (ro) | 1995-01-30 |
| US5618805A (en) | 1997-04-08 |
| JPH0667899B2 (ja) | 1994-08-31 |
| JPH03505330A (ja) | 1991-11-21 |
| WO1990010620A1 (en) | 1990-09-20 |
| US5710294A (en) | 1998-01-20 |
| AR246254A1 (es) | 1994-07-29 |
| AU632315B2 (en) | 1992-12-24 |
| BR9004521A (pt) | 1992-03-17 |
| HU902307D0 (en) | 1991-07-29 |
| CA1333616C (en) | 1994-12-20 |
| IL93455A0 (en) | 1990-11-29 |
| IL93455A (en) | 1994-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO904854L (no) | 19-nor-vitamin d-forbindelser. | |
| EP0387077B1 (en) | 19-Nor vitamin D compounds | |
| US5246925A (en) | 19-nor-vitamin D compounds for use in treating hyperparathyroidism | |
| US5260290A (en) | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives | |
| CA1340614C (en) | Cyclopentano-vitamin d analogs | |
| NO322535B1 (no) | 2-Alkyliden-19-nor-vitamin D-forbindelser samt mellomprodukter for fremstilling derav | |
| NO321925B1 (no) | 2-Alkyl-19-nor-vitamin D-forbindelser samt anvendelse derav ved fremstilling av farmasoytiske blandinger og slike blandinger | |
| EP0468042B1 (en) | HOMOLOGATED VITAMIN D2 COMPOUNDS AND THE CORRESPONDING 1alpha-HYDROXYLATED DERIVATIVES | |
| EP0474517A2 (en) | Novel use of 1alpha-hydroxylated-19-nor-vitamin D compounds to treat psoriasis | |
| NO972258L (no) | 18, 19-dinor-vitamin D-forbindelser | |
| US5250523A (en) | Side chain unsaturated 1α-hydroxyvitanim D homologs | |
| IE67953B1 (en) | Side Chain Unsaturated 1alpha-Hydroxyvitamin D Homologs | |
| EP0631500B1 (en) | 1 alpha-HYDROXY-24-(EPI)-VITAMIN D4 | |
| US5354744A (en) | Side chain unsaturated 1 alpha-hydroxyvitamin D analogs | |
| DK154290B (da) | Vitamin-d-derivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| AU584071B2 (en) | 1a-hydroxyvitamin d2 analogs and process for preparing same | |
| NO972257L (no) | 18-nor-vitamin D-forbindelser | |
| US5756783A (en) | 1α-Hydroxy-24-EPI-vitamin D4 | |
| NZ567438A (en) | 19,23,24,25,26,27-Hexanor-1alpha-hydroxyvitamin D3 | |
| WO1985003299A1 (en) | Side-chain unsaturated 1-hydroxyvitamin d compounds | |
| IL108914A (en) | History 3, 5 - Cyclo - 91 - Nur - Vitamin D3 |