BRPI0712502A2 - derivado de 9,10-secopregnano e fármaco - Google Patents
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Abstract
Patente de Invenção: DERIVADO DE 9.10-SECOPREGNANO E FáRMACO. A presente invenção refere-se a um novo derivado de vitamina D~ 3~ útila, o qual tem uma excelente atividade de vitamina D~ 3~ e, comparado com derivados de vitamina D~ 3~ convencionais, tem uma quantidade relativamente pequena de influência sobre o metabolismo de cálcio sistêmico. A invenção inclui um derivado de 9,10 -secopregnane da seguinte fórmula geral 1 e uma composição farmacêutica contendo este como ingrediente ativo. Fórmula 1. Na fórmula geral 1, a seguinte estrutura parcial entre a 16a. Posição e a 17a. posição significa uma ligação única ou uma ligação dupla: Fórmula 2. Y é uma ligação única, uma alquilaeno, um alquenileno ou fenileno; R^ 1^ e R^ 2^ são os mesmos ou diferentes, cada um representa hidrogênio, uma alquila ou uma cicloalquila; ou R^ 1^ e R^ 2^, tomados juntos com o átomo de carbono adjacente, formam uma cicloalquila; R^ 3^ é hidrogênio ou metila; Z é hidrogênio, hidróxi ou - NR^ 11^ R^ 12^.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADO DE 9,10-SECOPREGNANO E FÁRMACO"
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a um derivado de 9,10-secopreg- nano (derivado de vitamina D3) e uma composição farmacêutica contendo este como um ingrediente ativo.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA
Psoríasis vulgaris, síndrome de ictiose, ceratose da palma e so- la, pustulose da palma e sola e líquen pilaris são disceratose em um sentido amplo apresentando vários sinais de pele característicos tais como eritema, umidificação, hipertrofia, queratinização e caspa. Esta doença é uma doença crônica intratável e causa um grande obstáculo ao conforto da vida diária dos pacientes. Com respeito a seu fundo patológico, tem-se acreditado que se baseie em distúrbio de crescimento e diferenciação tanto de células in- flamatórias quanto de células da pele.
Psoríasis vulgaris a qual é uma doença típica de disceratose não é fatal, mas é intratável e é acompanhada por preconceito por seu aspecto e também por dor mental. Portanto, há muitos casos onde a qualidade de vida (QOL) é significativamente deteriorada.
Muitos métodos terapêuticos têm sido aplicados à ceratosecera- tose mencionada acima tal como psoríasis vulgaris. No entanto, não há tera- pia radical e têm sido realizados tratamento sintomático e cuidado durante um longo período de tempo. Como um método terapêutico principal, a apli- cação externa de agentes adrenocorticosteróides tem sido amplamente ado- tada obtendo um excelente efeito terapêutico. No entanto, também há um forte efeito colateral e a indução e repercussão de atrofia de pele tem sido considerada como sendo um problema particular.
Nos últimos anos, tem sido amplamente usada a aplicação tópi- ca de derivados de vitamina D3 tendo um esqueleto de 9,10-secopregnano. Comparado com esteróides, este agente aplicável topicamente tem menos efeitos colaterais e tem um efeito para prolongar o termo antes da recorrên- cia ser notada (consultar, por exemplo, a Referência Não Patente 1). Tem-se acreditado que o derivado de vitamina D3 é eficaz para ceratose inclusive psoríasis vulgaris através de uma ação supressiva sobre o crescimento de células epidérmicas (consultar, por exemplo, as Referências Não Patente 2 e 3), uma ação promocional sobre diferenciação de células epidérmicas (con- sultar, por exemplo, as Referências Não Patente 4 a 6), uma ação supressi- ve sobre a produção de citocinas e uma ação supressiva sobre a ativação de células T (consultar, por exemplo, a Referência Não Patente 7), e etc.
Com respeito a um derivado de vitamina D3 tendo um esqueleto de 9,10-secopregnano, por exemplo, têm havido vários derivados conheci- dos tais como (1S,3R,20S)-20-(3-hidróxi-3-metilbutilóxi)-9,10-secopregna- 5Z,7E,10(19)-trien-1,3-diol (nome genérico: maxacalcitol) (seu método sinté- tico e ações farmacológicas são mencionados, por exemplo, na Referência de Patente 1 e suas ações farmacológicas são mencionadas, por exemplo, nas Referências Não Patente 8 a 10), os compostos mencionados na Refe- rência de Patente 2 ou na Referência Não Patente 11, e etc.
Por outro lado, tem sido de conhecimento geral que 1α,25 (OH)2D3 o qual é uma forma ativa de vitamina D aumenta o nível de concen- tração sérica de cálcio junto com o nível de hormônio paratiroidiano sérico por meio do que é mantida e controlada a homeostase do cálcio. Os efeitos colaterais mais inquietantes de derivados de vitamina D3 os quais têm sido usados clinicamente atualmente são boca seca, mal-estar, torpor, anorexia, vômito, dor abdominal e fraqueza muscular com um resultado do aumento na concentração de cálcio no soro (hipercalcemia). Por conseguinte, é ne- cessário medir periodicamente a concentração de cálcio no sangue não so- mente no caso onde a administração é dada a pacientes sofrendo de hiper- calcemia mas também em pacientes que não estão sofrendo da doença. Também há uma limitação sobre sua dose (consultar, por exemplo, as Refe- rências Não Patente 12 e 13).
Consequentemente, tem havido um intenso efeito para um deri- vado de vitamina D3 o qual, comparado com derivados de vitamina D3 con- vencionais, tem uma quantidade relativamente pequena de influência sobre o metabolismo de cálcio sistêmico e é capaz de atenuar especificamente a disceratose de células epidérmicas, como um agente terapêutico para cera- tose tal como psoríasis vulgaris.
Referência de Patente 1: Requerimento de Patente Européia N0 EP-A 0184112
Referência de Patente 2: Patente Japonesa No. 2908566
Referência de Patente 3: Patente dos Estados Unidos N° USP 6296997
Referência de Patente 4: Patente dos Estados Unidos N° USP 5612325
Referência de Patente 5: Requerimento de Patente dos Estados Unidos N° 2004-0019023
Referência de Patente 6: Requerimento de Patente Japonesa N° JP-A-Hei-10-231284
Referência Não Patente 1: Kobayashi J., et al., Nishinihon-hihuka, 60, 882 (1998)
Referência Não Patente 2: Kondo S., et al., Arch. Dermatol. Res., 292, 550 (2000)
Referência Não Patente 3: Kobayashi T., et al., J. Eur. Acad. Der- matol. Venereol., 5,132 (1995)
Referência Não Patente 4: Kragballe K., et al., Arch. Dermatol. Res., 282,164 (1990)
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Referência Não Patente 50: J. Org. Chem., 51,3098-3108 (1986)
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS QUE A INVENÇÃO DEVE RESOLVER
Um objetivo principal da invenção é proporcionar um novo e útil derivado de vitamina D3 o qual tenha uma excelente atividade de vitamina D3 e o qual, comparado com derivados de vitamina D3 convencionais, tenha uma quantidade relativamente pequena de influência sobre o metabolismo de cálcio sistêmico. MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS
Os presentes inventores conduziram extensivamente várias in- vestigações e descobriram que um novo derivado de 9,10-secopregnano o qual será mencionado abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo atingiu o objetivo acima e realizou a invenção.
A invenção pode incluir um derivado de 9,10-secopregnano re- presentado pela seguinte fórmula geral 1 (nas partes que se seguem, referi- do como o composto da invenção) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma característica típica do composto da invenção em termos da estrutura do mesmo é que um grupamento carbonilóxi é diretamente liga- do ao carbono da 20a, posição não através de uma cadeia alquileno entre estes.
Fórmula 1
<formula>formula see original document page 7</formula>
Na fórmula geral 1,
a seguinte estrutura parcial entre a 16a, posição e a 17a, posi- ção significa uma ligação única ou uma ligação dupla:
Fórmula 2
<formula>formula see original document page 7</formula>
Y representa (1) uma ligação única, (2) uma alquilaeno tendo 1 a 5 átomos de carbono e opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados entre um grupo de halogeno, hidróxi e oxo, (3) um alquenileno tendo 2 a 5 átomos de carbono, ou (4) fenileno.
R1 e R2 são os mesmos ou diferentes, cada um representa (1) hidrogênio, (2) uma alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente substituído com 1 a 3 halogenos, ou (3) uma cicloalquila tendo 3 a 8 átomos de carbono; ou R1 e R2, tomados juntos com o átomo de carbono adjacente, formam uma cicloalquila tendo 3 a 8 átomos de carbono. R3 representa hidrogênio ou metil.
Z representa hidrogênio, hidróxi ou -NR11R12. R11 representa hi- drogênio ou uma alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono; R12 representa (1) uma alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente substituído com hidróxi, ou (2) uma alquilsulfonila tendo 1 a 6 átomos de carbono.
Ra e Rb são ambos hidrogênios, ou Ra e Rb, tomados juntos, formam metileno.
Rc e Rd são os mesmos ou diferentes, cada um representa hi- drogênio ou metila, ou R0 e Rd, tomados juntos, formam metileno.
No entanto, compostos onde (1) Ra e Rb, tomados juntos, for- mam metileno, (2) Rc e Rd são hidrogênios, e (3) a estrutura parcial entre a 16a, posição e a 17a, posição é uma ligação única são excluídos.
A invenção também inclui uma composição farmacêutica con- tendo um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo, ou um agente terapêutico para discera- tose inclusive psoríasis vulgaris que compreende um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
Dos compostos da invenção, por exemplo, são preferenciais os seguintes compostos (1) a (35):
(1) (1S,3R,20S)-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-secopregna- 5Z,7E,10(19),16-tetraeno-1,3-diol,
(2) (1 R,3R,20S)-19-nor-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-seco- pregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol,
(3) (1R, 3R, 20S)-2-metileno-19-nor-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoiló- xi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol, (4) (1R,3R,20S)-19-nor-20-(2E)-4-etila-4-hidroxihex-2-enoilóxi-9,10- secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol,
(5) (1 R,3R,20S)-1 Q-nor^O-íõ.õ.õ-triflúor^-hidróxi^-metilpentanoi- lóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol,
(6) (1 R,3R,20S)-2-metileno-19-nor-20-(5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4- metilpentanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol,
(7) (1 R,3R,20S)-2-metileno-19-nor-20-(2E)-4-etila-4-hidroxihex-2- enoilóxi-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol,
(8) (1R,3R,20S)-19-nor-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-se- copregna-5Z,7E,16-trieno-1,3-diol,
(9) (1 R,3R,20S)-1 g-nor-20-(5,5,5-triflúor-4-hidróxi-metilpentanoi- lóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,16-trieno-1,3-diol,
(10) (1R,3R,20S)-19-nor-2-metileno-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoiló- xi)-9,10-secopregna-5Z,7E,16-trieno-1,3-diol,
(11) (1S,3R,20S)-20-(5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10- secopregna-5Z,7E, 10(19), 16-tetraeno-1,3-diol,
(12) (1 R,2a,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoi- lóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol,
(13) (1 R,2p,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoi- lóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol,
(14) (1 R,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metil- pentanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol,
(15) (1 R,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(2E)-4-etila-4-hidroxihex-2-enoi- lóxi-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol,
(16) (1R,3R,20S)-19-nor-2-metila-20-(4-hidróxi-4-metilpentarioilóxi)- 9,10-secopregna-5Z,7E, 16-trieno-1,3-diol,
(17) (1R,3R,20S)-19-nor-2-metileno-20-(4S)-5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4- metilpentanoilóxi-9,10-secopregna-5Z,7E, 16-trieno-1,3-diol,
(18) (1R,3R,20S)-19-nor-2-metileno-20-(4R)-5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4- metilpentanoilóxi-9,10-secopregna-5Z,7E, 16-trieno-1,3-diol,
(19) (1 R,3R,20S)-2-metileno-19-nor-20-(5-hidróxi-5-metilhexanoilóxi)- 9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol, (20) (1R,2a,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(5-hidróxi-5-metilhexanoiló- xi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol,
(21) (1R,2p,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(5-hidróxi-5-metilhexanoiló- xi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol,
(22) (1R,2a,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-me- tilpentanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol,
(23) (1R,2p,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-me- tilpentanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol,
(24) (1R,2a,3R,20S)-19-nor-2-metila-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoiló- xi)-9,10-secopregna-5Z,7E,16-trieno-1,3-diol,
(25) (1R,2p,3R,20S)-19-nor-2-metila-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoiló- xi)-9,10-secopregna-5Z,7E,16-trieno-1,3-diol,
(26) (1R,2a,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(2E)-4-etila-4-hidroxihex-2- enoilóxi-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol,
(27) (1R,2p,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(2E)-4-etila-4-hidroxihex-2- enoilóxi-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol,
(28) (1R,2a,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-4-etila-4-hidroxihexanoilóxi- 9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol,
(29) (1R,2p,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-4-etila-4-hidroxihexanoilóxi- 9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol,
(30) (1R,3R,20S)-19-nor-20-(4S)-5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpen- tanoilóxi-9,10-secopregna-5Z,7E,16-trieno-1,3-diol,
(31) (1R,3R,20S)-19-nor-20-(4R)-5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpen- tanoilóxi-9,10-secopregna-5Z,7E, 16-trieno-1,3-diol,
(32) (1S,3R,20S)-20-(4R)-5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi- 9,10-secopregna-5Z,7E,10(19),16-tetraeno-1,3-diol,
(33) (1S,3R,20S)-20-(4S)-5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi- 9,10-secopregna-5Z,7E,10(19),16-tetraeno-1,3-diol,
(34) (1R,3R,20S)-19-nor-20-(4S)-5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpen- tanoilóxi-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol,
(35) (1R,3R,20S)-19-nor-20-(4R)-5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpen- tanoilóxi-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol. A invenção também inclui um composto dos seguintes (1) a (5) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farma- cêutica contendo um composto dos seguintes (1) a (5) ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo, ou um agente tera- pêutico para disceratose inclusive psoríasis vulgaris que compreende um composto dos seguintes (1) a (5) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
(1) (1S,3R,20S)-20-(5-hidróxi-5-etilheptanoilóxi)-9,10-secopregna- 5Z,7E,10(19)-trieno-1,3-diol,
(2) (1 S,3R,20S)-20-(4R)-5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi- 9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno-1,3-diol,
(3) (1S,3R,20S)-20-(4S)-5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi- 9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno-1,3-diol,
(4) (1 S,3R,20S)-20-(6,6,6-triflúor-5-hidróxi-5-metilhexanoilóxi)-9,10- secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno-1,3-diol,
(5) (1S,3R,20S)-20-(5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metila-3-oxopentanoi- lóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno-1,3-diol.
A invenção é descrita em detalhes nas partes que se seguem. "Halogeno" na invenção inclui, por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo.
"Alquileno" na invenção é uma alquilaeno linear ou ramificado tendo 1 a 5 átomos de carbono, inclusive, por exemplo, metileno, etileno, trimetileno, metiletileno, tetrametileno, metiltrimetileno, etiletileno, pentameti- leno, metiltetrametileno, etiltrimetileno. Em particular, é preferencial uma al- quilaeno linear tendo 1 a 3 átomos de carbono. Alquileno na invenção pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados entre um grupo consis- tindo de halogeno, hidróxi e oxo.
"Alquenileno" na invenção é um alquenileno linear ou ramificado tendo 2 a 5 átomos de carbono. Por exemplo, inclui etenileno, propenileno, butenileno, pentenileno. Em particular, é preferencial um alquenileno linear tendo 2 a 4 átomos de carbono.
"Fenileno" na invenção inclui, por exemplo, 1,2-fenileno, 1,3-fe- nileno, 1,4-fenileno.
"Alquil" na invenção é uma alquila linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopro- pila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, n-hexila, isohexil. Especialmente preferenciais são metil e etil. Alquil na invenção po- de ser substituído com 1 a 3 halogenos.
"Cicloalquil" na invenção é, por exemplo, uma alquila mono- a tricíclico tendo 3 a 8 átomos de carbono, especificamente incluindo ciclopro- pila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecanila, adamantila (1-adamantila, 2-adamantila, e etc.), 2-biciclo-3.1.1 heptil e 2-biciclo-2.2.1-heptil. Em particular, é preferencial uma alquila mono- a tricíclico tendo 4 a 6 átomos de carbono.
Não especificamente definido, o grupamento protetor para "hi- dróxi" na invenção pode ser qualquer grupamento protetor para de hidróxi utilizável na reação, incluindo, por exemplo, 1) uma trialquilsilila tal como trie- tilsilila, tributilsilila, terc-butildimetilsilila, e etc.; 2) (2-trimetilsilil)etoximetila, 3) uma metila aromática tal como benzila, 4-metoxifenilmetila, e etc.; 4) uma acila tal como acetila, e etc.; e 5) 2-tetraidropiranil.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
O composto da invenção pode ser produzido a partir de um composto conhecido ou a partir de um intermediário facilmente sintetizável, por exemplo, de acordo com o método mencionado abaixo. Na produção do composto da invenção, no caso onde a matéria-prima tem um substituinte tendo uma influência sobre a reação, em geral, a matéria-prima é previa- mente protegida com um grupamento protetor adequado de acordo com um método conhecido e em seguida reagido. O grupamento protetor pode ser removido depois da reação de acordo com um método conhecido. Fórmula 3
<formula>formula see original document page 13</formula>
Na fórmula, Υ, Z, R1, R2, R3, Ra, Rb, Rc e Rd têm os mesmos sig- nificados que acima. Y1 representa (1) uma ligação única, (2) uma alquilaeno tendo 1 a 5 átomos de carbono e opcionalmente substituído com 1 a 3 subs- tituintes selecionados entre um grupo consistindo de halogeno, hidróxi pro- tegido e oxo, (3) um alquenileno tendo 1 a 5 átomos de carbono, ou (4) feni- leno. R5 e R6 cada representam um grupamento protetor para hidróxi. Z1, Z2 e Z3 são os mesmos ou diferentes, cada um representa halogeno, nitro ou ciano. Z4 representa (1) hidrogênio, (2) um hidróxi protegido, ou (3) -NR13R14. R13 representa um hidrogênio, ou uma alquila tendo 1 a 6 átomos de carbo- no; R14 representa (1) uma alquila tendo 1 a 6 e opcionalmente substituído com um hidróxi protegido, ou (2) uma alquilsulfonila tendo 1 a 6 átomos de carbono.
Esta reação é condensação de um composto (álcool) da fórmula geral 2 e um composto (ácido carboxílico) da fórmula geral 3 seguida por desproteçâo, e portanto pode ser realizada de acordo com um método per se como condensação e desproteçâo. Por exemplo, o álcool acima é reagido com o ácido carboxílico acima e em seguida desprotegido, deste modo pro- duzindo um composto da invenção.
Primeira Etapa (condensação)
Esta etapa é para condensação do álcool 2 e do ácido carboxíli- co 3 em uma temperatura de reação de -20 a 100°C, na presença ou ausên- cia de uma base (por exemplo, base orgânica tal como trietilamina, N,N- diisopropila-N-etilamina, Ν,Ν-dietilanilina, piridina, 4-dimetilamino-piridina e 1,8-diazabiciclo-5.4.0-undec-7-eno), usando um agente de condensação (por exemplo, 1,1 '-oxalildiimidazol, 1-etila-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, di- ciclohexila-carbodiimida, dietil cianofosfonato, difenilfosforilazida e iodeto de 2-cloro-1 -metilpiridínio). Não especificamente definido, qualquer solvente não participando na reação é utilizável, incluindo, por exemplo, éteres tais como tetraidrofurano, éter dietílico, e etc.; amidas tais como N,N-dime- tilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, e etc.; nitrilas tais como acetonitrila, pro- pionitrila, e etc.; hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, e etc.; haloge- nohidrocarbonetos tais como clorofórmio, diclorometano, e etc.; ou seus sol- ventes misturados. Nesta etapa, pode ser adicionado um aditivo (por exem- plo, 1-hidroxibenzotriazol, N-hidroxissuccinimida, e etc.).
O tempo da reação varia dependendo do tipo das matérias- primas e dos agentes de condensação, da temperatura da reação e outros, mas em geral, é convenientemente de 30 minutos a 24 horas. A quantidade do ácido carboxílico acima 3 e a do agente de condensação são preferenci- almente de 1 a 3 vezes molares em relação ao álcool 2.
Ao invés do ácido carboxílico acima 3 para uso nesta etapa, também utilizável é seu derivado reativo. O derivado reativo inclui os geral- mente usados em condensação formadora de éster, por exemplo, haletos ácidos (por exemplo, cloretos ácidos e brometos ácidos), anidridos ácidos mistos, imidazolidas, amidas ativas, e etc. Quando o derivado reativo é usa- do na reação, o agente de condensação acima pode ser omitido.
Por exemplo, no caso onde um anidrido ácido misto é usado como o derivado reativo do ácido carboxílico 3, um solvente de piridina tal como piridina, 4-metilpiridina ou semelhante ou a mesma base e solvente conforme acima são usados e a condensação pode ser realizada em uma temperatura da reação de -20 a 100°C. Como o aditivo pode ser adicionado, por exemplo, 4-dimetilaminopiridina. O tempo da reação varia dependendo do tipo do anidrido ácido misto a ser usado e da temperatura da reação, mas em geral, é convenientemente de 30 minutos a 24 horas. Na etapa de usar o anidrido ácido misto, o anidrido ácido misto é preferencial que seja um o ani- drido ácido misto da seguinte fórmula geral 3a (por exemplo, consultar a Re- ferência Não Patente 14). Fórmula 4
<formula>formula see original document page 15</formula>
Na fórmula, Y1, R1, R2, Z1, Z2, Z3 e Z4 têm os mesmos significa- dos conforme acima.
R5 e R6 não são especificamente definidos, e pode ser qualquer grupamento protetor de hidróxi utulizável na reação. Por exemplo, incluem os grupamentos protetores mencionados acima.
O composto de partida da fórmula geral 2 pode ser produzido de acordo com um método conhecido (por exemplo, consultar a Referência de Patente 5, e as Referências Não Patente 15 a 17), ou um método similar, ou de acordo com o método descrito nos Exemplos dados nas partes que se seguem.
O composto de partida da fórmula geral 3 pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o mesmo método como nas Referências Não Patente 18 a 22, ou de acordo com um método similar ao método descrito na Referência de Patente 4 ou nas Referências Não Patente 26 a 41.
Segunda Etapa (desproteção)
Esta etapa é desproteção do hidróxi, e pode ser realizada de acordo com um método ordinário per se. Especificamente, embora variável dependendo do tipo do grupamento protetor usado, quando terc-butil- dimetilsilila é usado como o grupamento protetor, pode ser desprotegido na maneira mencionada abaixo.
Para desproteção do composto da fórmula geral 4, pode ser u- sado um agente de desproteção (por exemplo, fluoreto de tetrabutilamônio, fluoreto de hidrogênio, fluoreto de hidrogênio-piridina, ácido acético e ácido trifluoroacético), e a desproteção pode ser realizada em uma temperatura de reação de a partir de -20 a 100°C. Não especificamente definido, qualquer solvente não participando na reação pode ser usado, incluindo, por exemplo, éteres tais como tetraidrofurano, éter dietílico, e etc.; amidas tais como N1N- dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, e etc.; nitrilas tais como acetonitrila, propionitrila, e etc.; hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, e etc.; hi- drocarbonetos de halogeno tais como clorofórmio, diclorometano, e etc.; ou seus solventes mistos. O tempo da reação varia dependendo do tipo da ma- téria-prima e do agente de desproteção, mas em geral, é convenientemente de 30 minutos a 24 horas. A quantidade do agente de desproteção a ser u- sado é preferencialmente de 1 a 100 vezes molares em relação ao composto da fórmula geral 4.
O composto da invenção inclui aqueles tendo um carbono assi- métrico, e a invenção inclui não somente seus compostos oticamente ativos mas também seus compostos racêmicos. Na produção de semelhantes compostos oticamente ativos, é empregável um método ordinário de resolu- ção com uma coluna quiral; no entanto, também podem ser produzidos atra- vés de síntese assimétrica do composto de partida 2 (por exemplo, podem ser produzidos na mesma maneira como o método de produção assimétrica nas Referências Não Patente 15 e 16).
No caso onde o composto da invenção inclui isômeros geométri- cos ou tautômeros, não somente qualquer um isômero dos mesmos mas também suas misturas estão dentro do âmbito do composto da invenção.
O composto da invenção pode ser usado como um farmacêutico diretamente no estado em que se encontra sob a forma de uma base livre, mas pode ser usado depois de ser formado em um sal farmaceuticamente aceitável de acordo com um método conhecido. O sal inclui sais com um ácido mineral tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, á- cido fosfórico, e etc.; ou sais com um ácido orgânico tal como ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido metanossulfônico, e etc.
Por exemplo, hidrocloretos do composto da invenção podem ser obtidos dissolvendo o composto da invenção em uma solução de álcool, so- lução de acetato de etila ou solução de éter de cloreto de hidrogênio.
O composto da invenção é útil como um farmacêutico, conforme mostrado nos Exemplos de Teste dados nas partes que se seguem, e é es- pecialmente útil como um agente terapêutico para disceratose inclusive pso- ríasis vulgaris.
No caso onde o composto da invenção é administrado como um farmacêutico, o composto da invenção pode ser administrado a mamíferos inclusive humanos, diretamente no estado em que se encontra ou sob a for- ma de uma composição farmacêutica contendo este em um veículo inerte farmaceuticamente aceitável e não tóxico em uma quantidade de, por exem- plo, a partir de 0,0001 a 99,5%, preferencialmente a partir de 0,001 a 90%.
O veículo pode ser no mínimo um diluente sólido, semi-sólido ou líquido, enchimentos e outros auxiliares da formulação. A composição far- macêutica é preferencialmente administarada sob a forma de uma unidade de dose. O modo de administração para a composição farmacêutica da in- venção não é especificamente definido; mas desnecessário dizer, a compo- sição é administrada como uma forma de preparação adequada para o mé- todo de administração empregado. É preferencial administração tópica (ad- ministração transdérmica, e etc.).
A dose do agente terapêutico para disceratose inclusive psoría- sis vulgaris é preferencialmente determinada considerando a propriedade e o grau da doença, a condição do paciente tal como a idade, o peso corporal e diversos do mesmo, e o método de administração. Em geral, a dose é ge- ralmente de 0,01 a 1000 mg/humano/dia, preferencialmente de 0,1 a 500 mg/humano/dia como a quantidade eficaz do composto da invenção para adultos.
Conforme pode ser o caso, uma dose menor do que a acima pode ser suficiente, ou ao contrário, uma dose maior do que a acima terá de ser necessária. A dose pode ser dividida em 2 a 5 porções, as quais podem ser administradas em diferentes momentos ao dia.
EXEMPLOS
A invenção é descrita em mais detalhes com referência aos se- guintes Exemplos de Referência, Exemplos, Exemplos de Teste e Exemplos de Formulação, aos quais, no entanto, a invenção não deve ser limitada.
Exemplo de Referência 1:
ácido 3-(t-butildimetilsililóxi)-3-metilbutírico
Etapa 1:
4-Dimetilaminopiridina (0,78 g) foi adicionada a uma solução a - nídrica de cloreto de metileno de ácido 3-hidróxi-3-metilbutírico (3,76 g) e álcool benzílico (4,13 g), e agitada com resfriamento sobre gelo. N1N'- dicicloexilcarbodiimida (9,9 g) foi adicionado a isso, em seguida o banho de gelo foi removido, e agitado de um dia para o outro em temperatura ambien- te. A matéria insolúvel precipitada foi removida por filtração, e o líquido ma- triz foi concentrado para dar um óleo residual (13 g). Isto foi purificado atra- vés de cromatografia de coluna de sílica gel para dar 3-hidróxi-3-etitbutirato de benzila (7,2 g) como um óleo amarelo claro.
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,28 (6H, s), 2,55 (2H, s), 5,16 (2H, s), 7,36 (5H, s)
Etapa 2:
2,6-Lutidina (3,6 g) foi adicionada a uma solução anídrica de clo- reto de metileno de 3-hidróxi-3-metilbutirato de benzila (3,5 g) obtida na eta- pa 1, e agitada com resfriamento com gelo. t-butildimetilsilila trifluorometa- nossulfonato (3,9 mL) foi gradualmente adicionado gota a gota a isso, e agi- tada por 1 hora com resfriamento sobre gelo e em seguida por 2 horas em temperatura ambiente. O líquido da reação foi diluído com acetato de etila, em seguida lavado com água, solução aquosa saturada de cloreto de amô- nio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, em seguida secada so- bre sulfato de magnésio anídrico e concentrada. 4,5 g do resíduo foi purifi- cado através de cromatografia de coluna de sílica gel para dar 3-(t-butildime- tilsililóxi)-3-metilbutirato de benzila (2,62 g) como um óleo incolor.
1H-RMN (CDCI3) 6: 0,07 (6H, s), 0,82 (9H, s), 1,36 (6H, s), 2,52 (2H, s), 5,09 (2H, s), 7,35 (5H, s)
Etapa 3:
Benzila 3-(t-Butildimetilsililóxi)-3-metilbutirato de butila (2,37 g) obtido na etapa 2 foi dissolvido em acetato de etila (30 mL), e 10% de palá- dio-carbono (0,47 g) foi adicionado a isso para hidrogenação com H2 sob pressão atmosférica. Depois de 40 minutos de agitação, foi interrompida, e o catalisador foi removido por filtração. O licor matriz foi evaporado sob pres- são reduzida para dar o composto do título (1,70 g) como um óleo incolor.
1H-RMN (CDCl3) δ: 0,18 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,40 (6H, s), 2,51 (2H, s)
Exemplo de Referência 2:
(1S,3R,20S)-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopreqna-5Z,7E, 10(19)- trieno-20-ol
Uma solução de tetraidrofurano (500 mL) de (1S,3R,20S)-1,3- bis(t-butildimetilsililóxi)-pregna-5,7-dien-20-ol (155 mg) (seu método de pro- dução é, por exemplo, descrito na Referência Não Patente 23) foi borbulha- da com gás argônio com resfriamento sobre gelo por 10 minutos. Em segui- da, uma lâmpada de mercúrio de alta pressão de 500 W da qual a camada de esfriamento foi circulada com uma solução de filtro de sulfato de níquel- sulfato de cobre (é descrita, por exemplo, na Referência Não Patente 24) foi inserida no banho da reação e irradiação com luz foi realizada por 5 minutos com resfriamento sobre gelo. O líquido da reação foi adicionalmente irradia- do por 2,5 minutos, e em seguida transferido para dentro de um frasco mar- rom e refluxado por 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel e cromatografia de camada fina do preparativo para dar o composto do título (30 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,06 (12H, s), 0,54 (3H, s), 0,88 (18H, s), 1,23 (3H, d), 2,45 (1H, dd), 2,84 (1H, dd), 3,71 (2H, m), 4,19 (1H, m), 4,38 (1H, dd), 4,86 (1H, d), 5,18 (1H, s), 6,03 (1H, d), 6,23 (1H, d)
Exemplo 1:
(1S,3R,20S)-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-secopreana-5Z,7E,10(19)- trieno-1,3-diol
Etapa 1:
2,4,6- cloreto de triclorobenzoila (13 μL) foi adicionado a uma solução de tetraidrofurano (0,5 mL) de ácido 4-trietilsililóxi-4-metilpentanóico (20 mg) produzido de acordo com o método descrito na Referência Não Pa- tente 25 e trietilamina (11,2 μL), e agitado em temperatura ambiente por 30 minutos. Depois do cristal precipitado ser removido por filtração, tetraidrofu- rano foi evaporado, e o resíduo foi secado sob pressão reduzida. Uma solu- ção anídrica de benzeno (0,5 mL) de (1S,3R,20S)-1,3-bis(t-butildimetilsi- lilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno-20-ol (30 mg) obtido no Exemplo de Referência 2, e 4-dimetilaminopiridina (30 mg) foram adicionadas ao resí- duo em uma atmosfera de gás argônio, e agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O líquido da reação foi diluído com acetato de etila, em se- guida lavado com solução saturada aquosa de carbonato de hidrogênio de sódio e salina saturada nesta ordem, secado sobre sulfato de magnésio aní- drico, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para dar (1S,3R,20S)-20-(4- trietilsililóxi-4-metilpentanoilóxi)-1 ,S-bisít-butildimetilsililóxiJ-Q.10-secopregna- 5Z,7E,10(19)-trieno (27 mg) como um óleo incolor.
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,06 (12H, s), 0,54 (3H, s), 0,57 (6H, q), 0,87 (18H, s), 0,94 (9H, t), 1,20 (6H, s), 2,36 (2H, t), 2,84 (1H, d), 4,19 (1H, m), 4,37 (1H, dd), 4,85 (1H, d), 4,94 (1H, m), 5,17 (1H, d), 6,02 (1H, d), 6,23 (1H,d)
Etapa 2:
Um reagente preparado adicionando ácido acético (16 μL) a 1 M de fluoreto de tetra(n-butil)amônio (0,56 mL) foi adicionada a uma solução anídrica de tetraidrofurano (1 mL) de (1S,3R,20S)-20-(4-trietilsililóxi-4-metil- pentanoilóxi)-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trie- no (22 mg) obtido na etapa 1, sob uma atmosfera de argônio, e agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Água fria foi adicionada ao líquido da reação, e em seguida o líquido da reação foi submetido a extração com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água sali- na saturada, em seguida secada sobre sulfato de magnésio anídrico, e con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromato- grafia de coluna de sílica gel e cromatografia de camada fina do preparativo para dar o composto do título (7,1 mg) da invenção como um pó incolor.
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,55 (3H, s), 1,23 (6H, s), 1,23 (3H, d), 1,80 (2H, t), 2,39 (2H, t), 2,60 (1H, dd), 2,83 (1H, m), 4,24 (1H, m), 4,43 (1H, dd), 4,95 (1H, m), 4,99 (1H, dd), 5,33 (1H, br), 6,02 (1H d), 6,37 (1H, d) (+)-FABMS m/z 447 M+H-+
Exemplo 2:
(1S,3R,20S)-20-(3-hidróxi-3-metilbutanoilóxi)-9,10-secopreqna-5Z,7E,10(19)- trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido 3-(t-butildimetilsililóxi)-3-metilbutírico (Exemplo de Refe- rência 1) ao invés de ácido 4-trietilsililóxi-4-metilpentanóico, (1S,3R,20S)-20- 3-(t-butildimetilsililóxi)-3-metilbutanoilóxi-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10- secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno foi produzido.
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,06 (12H, s), 0,08 (6H, s), 0,53 (3H, s), 0,84 (9H, s), 0,87 (18H, s), 1,23 (3H, d), 1,40 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,43 (2H, brs), 2,84 (1H, d), 4,18 (1H, m), 4,36 (1H, dd), 4,85 (1H, d), 4,91 (1H, m), 5,17 (1H, d), 6,02 (1H, d), 6,23 (1H, d)
Etapa 2:
De acordo com o mesmo método que na etapa 2 no Exemplo 1 mas usando (1S,3R,20S)-20-3-(t-butildimetilsililóxi)-3-metilbutanoilóxi-1,3- bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno obtido na etapa 1 ao invés de (1S,3R,20S)-20-(4-trietilsililóxi-4-metilpentanoilóxi)-1,3-bis(t- butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno, o composto do título da invenção foi produzido.
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,56 (3H, s), 1,26 (3H, d), 1,27 (6H, s), 2,32 (1H, dd), 2,44 (2H, s), 2,60 (1H, dd), 2,84 (1H, m), 3,74 (1H, br), 4,24 (1H, m), 4,43 (1H, dd), 4,99 (1H, s), 5,01 (1H, m), 5,33 (1H, s), 6,03 (1H, d), 6,37 (1H,d)
ESIMS m/z 455 M+Na-+
Exemplo 3:
(1S,3R,20S)-20-(5-hidróxi-5-metilhexanoilóxi)-9,10-secopregna- 5Ζ.7Ε.10(19)-trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido 5-trietilsililóxi-5-metilhexanóico produzido de acordo com o método descrito na Referência Não Patente 26 ao invés de ácido 4- trietilsililóxi-4-metilpentanóico, (1S,3R,20S)-20-(5-trietilsililóxi-5-metilhexanoi- lóxi)-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno foi pro- duzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-(5-trietilsililóxi-5-metilhexanoilóxi)-1,3-bis(t-butil- dimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 483,5 M+Na-+
Exemplo 4:
(1S,3R.20S)-20-(4,4,4-triflúor-3-hidróxi-3-metilbutanoilóxi)-9.10-secopreqna- 5Z,7E, 10(19)-trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido 3-(t-butildimetilsililóxi)-4,4,4-triflúor-3-rrietilbutírico ao invés de ácido 4-trietilsililóxi-4-metilpentanóico, (1S,3R,20S)-20-3-(t-butildime- tilsililóxi)-4,4l4-triflúor-3-metilbutanoilóxi-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10- secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1S.3R,20S)-20-3-butildimetilsililóxi)-4,4,4-triflúor-S-metilbu- tanoilóxi-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 509,3 M+Na-+
Exemplo 5:
(1S,3R,20S)-20-(3-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9.10-secopreqna-5Z,7E, 10(19)- trieno-1,3-diol Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido 3-(t-butildimetilsililóxi)-4-metilpentanóico produzido de a - cordo com o método descrito na Referência Não Patente 27 ao invés de áci- do 4-trietilsililóxi-4-metilpentanóico, (1S,3R,20S)-20-3-(t-butildimetilsililóxi)-4- metilpentanoilóxi-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)- trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-3-(t-butildimetilsililóxi)-4-metilpentanoilóxi-1,3- bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 469,4 M+Na-+
Exemplo 6:
(1S,3R,20S)-20-(4,4,4-trifluorobutanoilóxi-9,10-secopreqna-5Z,7E,10(19)- trieno-1.3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido 4,4,4-trifluorobutírico ao invés de ácido 4-trietilsililóxi-4- metilpentanóico, (1S,3R,20S)-20-(4,4,4-trifluorobutanoilóxi)-1,3-bis(t-butildi- metilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-(4,4,4-trifluorobutanoilóxi)-1,3-bis(t-butildimetilsi- lilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno obtido na etapa acima 1 foi pro- cessado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o com- posto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 479,3 M+Na-+
Exemplo 7:
(1S,3R,20S)-20-4,4,4-triflúor-3-hidróxi-3-(trifluorometil)butanoilóxi-9,10- secopreqna-5Z,7E, 10(19)-trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido 3-(t-butildimetilsililóxi)-4,4,4-triflúor-3-(trifluorometil) butíri- co ao invés de ácido 4-trietilsililóxi-4-metilpentanóico, (1S,3R,20S)-20-3-(t- butildimetilsililóxi)-4,4,4-triflúor-3-(trifluorometil)butanoitóxi-1,3-bis(t-butildi- metilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-3-(t-butildimetilsililóxi)-4,4,4-triflúor-3-(trifluoro- metil) butanoilóxi-1,3-bisít-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)- trieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o composto do título da invenção. (-)-FABMS m/z 539,2 M-H-
Exemplo 8:
(1S.3R.20S)-20-(2E)-4-hidróxi-4-metilpent-2-enoilóxi-9,10-secopreqna- 5Z,7E,10(19)-trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido (2E)-4-trietilsilóxi-4-metilpent-2-enóico produzido de acor- do com o métodp descrito na Referência Não Patente 28 ao invés de ácido 4-trietilsililóxi-4-metilpentanóico, (1S,3R,20S)-20-(2E)-4-trietilsililóxi-4-metil- pent-2-enoilóxi-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)- trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-(2E)-4-trietilsililóxi-4-metilpent-2-enoilóxi-1,3-bis (t- butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno obtido na etapa aci- ma 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 467,3 M+Na-+
Exemplo 9:
(1S,3R,20S)-20-(3-ciclopropila-3-hidroxi-propanoilóxi)-9,10-secopreana-5Z,7E, 10 (19)trieno-1.3-diol
Etapa 1 :
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido 3-(t-butildimetilsililóxi)-3-ciclopropilpropiônico produzido de acordo com o método descrito na Referência Não Patente 29 ao invés de ácido 4-trietilsililóxi-4-metilpentanóico, (1S,3R,20S)-20-3-(t- butildimetilsililóxi)-3-ciclopropilpropanoilóxi-1,3-bis(t-butildimetilsililoxi)-9,10- secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-3-(t-butildimetilsililóxi)-3-ciclopropilpropanoilóxi- 1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exem- plo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 467,3 M+Na-+
Exemplo 10:
(1S,3R,20S)-20-(2E)-4-etila-4-hidroxihex-2-enoilóxi-9,10-secopreqna-5Z,7E, (19)-trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido (2E)-4-(t-butildimetilsililóxi)-4-etilhex-2-enóico produzido de acordo com o método descrito na Referência Não Patente 28 ao invés de ácido 4-trietilsililóxi-4-metilpentanóico, (1S,3R,20S)-20-(2E)-4-(t-butildimetil- sililóxi)-4-etilhex-2-enoilóxi-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z, 7E, 10(19)-trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-(2E)-4-(t-butildimetilsililóxi)-4-etilhex-2-enoilóxi- 1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exem- plo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 495,5 M+Na-+
Exemplo 11:
(1S,3R,20S)-20-(5-hidróxi-5-metilheptanoilóxi)-9,10-secopreana-5Z,7E,10(19)- trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido 5-trietilsililóxi-5-metilheptanóico produzido de acordo com o método descrito na Referência Não Patente 30 ao invés de ácido 4- trietilsililóxi-4-metilpentanóico, (1S,3R,20S)-20-(5-trietilsililóxi-5-metilheptanoi- lóxi)-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno foi pro- duzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-(5-trietilsililóxi-5-metilheptanoilóxi)-1,3-bis(t-butil- dimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 475,3 M+Na-+
Exemplo 12:
(1S,3R,20S)-20-(3-etila-3-hidroxipentanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10 (19)-trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido 3-etila-3-trietilsililoxipentanóico produzido de acordo com o método descrito na Referência Não Patente 31 ao invés de ácido 4- trietilsililóxi-4-metilpentanóico, (1S,3R,20S)-20-(3-etila-3-trietilsililoxipentanoi- lóxi)-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-57,7E,10(19)-trieno foi pro- duzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-(3-etila-3-trietilsililoxipentanoilóxi)-1,3-bis(t-butil- dimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 483,4 M+Na-+
Exemplo 13:
(1S, 3R, 20S)-20-(4-etila-4-hidroxihexanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)- trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido 4-etila-4-trietilsililoxihexanóico produzido de acordo com o método descrito na Referência Não Patente 32 ao invés de ácido 4-tri- etilsililóxi-4-metilpentanóico, (1S,3R,20S)-20-(4-etila-4-trietilsililoxihexanoiló- xi)-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-(4-etila-4-trietilsililoxihexanoilóxi)-1,3-bis(t-butildi- metilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 497,5 M+Na-+
Exemplo 14:
(1S,3R,20S)-20-3-(1-hidróxi-1-metiletil)-benzoilóxi-9,10-secopreqna- 5Z,7E,10 ri9Mrieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido 3-(1-trietilsililóxi-1-metiletil)benzóico produzido de acordo com o método descrito na Referência Não Patente 33 ao invés de ácido 4- trietilsililóxi-4-metilpentanóico,(1S,3R,20S)-20-3-(1-trietilsililóxi-1-metiletil) benzoilóxi-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-3-(1-trietilsililóxi-1-metiletil)benzoilóxi-1,3-bis(t- butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno obtido na etapa aci- ma 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 517,4 M+Na-+
Exemplo 15:
(1S,3R,20S)-20-N-(isopropilsulfonil)-3-aminoprol)anoilóxi-9,10-secopreqna- 5Z,7E, 10(19)-trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando N-(isopropilsulfonil)-p-alanina produzida de acordo com o méto- do descrito na Referência de Patente 3 ao invés de ácido 4-trietilsililóxi-4- metilpentanóico, (1S,3R,20S)-20-N-(isopropilsulfonil)-3-aminopropanoilóxi- 1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10 (19)-trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-N-(isopropilsulfonil)-3-aminopropanoilóxi-1,3-bis (t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 532,4 M+Na-+
Exemplo 16:
(1S,3R,20S)-20-(6-hidróxi-6-metilheptanoilóxi)-9,10-secopregna- 5Z,7E,10(19)trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido 6-trietilsililóxi-6-metilheptanóico produzido de acordo com o método descrito na Referência Não Patente 35 ao invés de ácido A- trietilsililóxi-4-metilpentanóico, (1S,3R,20S)-20-(6-trietilsililóxi-6-metilhepta- noilóxi)-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9-10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-(6-trietilsililóxi-6-metilheptanoilóxi)-1,3-bis(t-butil- dimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o composto do titulo da invenção.
(+)-ESIMS m/z 497,4 M+Na-+
Exemplo 17:
(1S,3R,20S)-20-(4-2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1-(trifluorometil)etil-benzoiloxi}- 9,10-secopreqna-5Z,7E, 10( 19)-trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido 4-{2,2,2-triflúor-1-trifluorometila-1-2-(trimetilsilil) etoximeti- lóxi-etil}benzóico ao invés de 4-trietilsililóxi-4-metilpentanóico, (1S,3R,20S)- 20-4-{2,2,2-triflúor-1-trifluorometila-1-2-(trimetilsilil)etoximetilóxi-ettil}benzoi- lóxi- 1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno foi pro- duzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-4-{2,2,2-tnflúor-1-trifluorometila-1-2-(trimetilsilil) etoximetilóxi-etil}benzoilóxi-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z, 7E,10(19)-trieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o composto do título da invenção.
Exemplo 18:
(1S,3R,20S)-20-(5,5,5-trifluoropentanoiloxi)-9.10-secopreqna-5Z,7E,10(19)- trieno-1.3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido 5,5,5-trifluoropentanóico ao invés de ácido 4-trietilsililóxi- 4-metilpentanóico, (1S,3R,20S)-20-(5,5,5-trifluoropentanoilóxi)-1,3-bis(t-bu- tildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-(5,5,5-trifluoropentanoilóxi)-1,3-bis(t-butildime- tilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 493,3 M+Na-+
Exemplo 19:
(1S,3R,20S)-20-N-(2-hidróxi-2-metilpropin-N-metila-2-aminoacetilóxi-9,10- secopreqna-5Z,7E,10(19)-trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido N-(2-trietilsililóxi-2-metilpropil)-N-metila-2-aminoacético produzido de acordo com o método descrito na Referência Não Patente 40 ao invés de ácido 4-trietilsililóxi-4-metilpentanóico, (1S,3R,20S)-20-N-(2- trietilsililóxi-2-metilpropil)-N-metila-2-aminoacetilóxi-1,3-bis(t-butildimetilsililó- xi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-N-(2-trietilsililóxi-2-metilpropil)-N-metila-2-ami- noacetilóxi-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 476,4 M+1-+
Exemplo 20:
(1S,3R,20S)-20-3-(1-hidroxiciclopentinpropanoilóxi-9,10-secopreana-5Z,7E, 10(19)trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido 3-(1-trietilsililoxiciclopentil) propiônico produzido de acor- do com o método descrito na Referência Não Patente 36 ao invés de ácido 4-trietilsililóxi-4-metilpentanóico, (1S,3R,20S)-20-3-(1-trietilsililoxiciclopentil) propanoilóxi-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-3-(1 -trietilsililoxiciclopentil) propanoilóxi-1,3-bis(t- butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno obtido na etapa aci- ma 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 473,5 M+1-+
Exemplo 21:
(1S,3R,20S)-20-(3,3-difluoro-4-hidróxi-4-metilpentanoil6xi)-9,10-secopreqna- 5Z,7E, 10(19)-trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido 4-trietilsililóxi-3,3-difluoro-4-metilpentanóico produzido de acordo com o método descrito na Referência de Patente 4 ao invés de ácido 4-trietilsililóxi-4-metilpentanóicoI (1S,3R,20S)-20-(4-trietilsililóxi-3,3-difluoro- 4-metilpentanoilóxi)-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10 (19)-trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-(4-trietilsililóxi-3,3-difluoro-4-metilpentanoilóxi)- 1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exem- plo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 483,4 M+1-"
Exemplo 22:
(1S,3R,20S)-20-(3S)-3,4-dihidròxi-4-metilpentanoilóxi-9,10-secopreana-5Z. 7E, 10(19)-trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido (3S)-3,4-bis(trietilsililóxi)-4-metilpentanóico produzido de acordo com o método descrito na Referência Não Patente 37 ao invés de ácido 4-trietilsililóxi-4-metilpentanóico, (1S,3R,20S)-20-(3S)-3,4-bis(trietilsili- lóxi)-4-metilpentanoilóxi-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trienofoi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-(3S)-3,4-bis(trietilsililóxi)-4-metilpentanoilóxi-1,3- bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 485,4 M+Na-+
Exemplo 23:
(1S.3R,20S)-20-(5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpentanoil6xi)-9,10-secopreg- na-5Z,7E, 10(19)-trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido (4-(t-butildimetilsililóxi)-5,5,5-triflúor-4-metilpentanóico produzido de acordo com o método descrito na Referência Não Patente 41 ao invés de ácido 4-trietilsililóxi-4-metilpentanóico, (1S,3R,20S)-20-4-(t-butil- dimetilsililóxi)-5,5,5-triflúor-4-metilpentanoilóxi-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)- 9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-4-(t-butildimetilsililóxi)-5,5,5-triflúor-4-metilpenta- noilóxi-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno obti- do na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 523,3 M+Na-+
Exemplo 24:
(1S,3R,20R)-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-secopregna- 5Z,7E,10(19Wtrieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando (1 S,3R,20R)-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z, 7E, 10(19)-trien-20-ol produzido de acordo com o método descrito na Refe- rência Não Patente 16 ao invés de (1S,3R,20S)-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)- 9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trien-20-ol, (1S,3Rf20R)-20-(4-trietiteililóxi-4- metilpentanoilóxi)-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)- trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20R)-20-(4-trietilsililóxi-4-metilpentanoilóxi)-1,3-bis(t-butil- dimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 469,4 M+Na-+
Exemplo 25:
(1S,3R,20R)-20-(3-hidroxi-3-metilbutanoilóxi)-9,10-secopregna- 5Z,7E,10(19)trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 2 mas usando (1S,3SR,2OR)-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z, 7E, 10(19)-trien-20-ol produzido de acordo com o método descrito na Refe- rência Não Patente 16 ao invés de (1S,3R,20S)-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)- 9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trien-20-ol, (1S,3R,20R)-20-(3-t-butildimetilsi- lilóxi-3-metilbutanoilóxi)-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,0-secopregna-5Z,7E 10(19)-trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20R)-20-(3-t-butildimetilsililóxi-3-metilbutanoilóxi)-1,3-bis (t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+)-FABMS m/z 432 M+1-+
Exemplo 26:
(1S,3R,17B)-17-(4-hidróxi-4-metilpentanoiloximetil)-9,10-secoandrosta-5Z. 7E, 10( 19)-trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando (1S,3R,17p)-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-17-hidroximetila-9,10- secoandrosta-5Z,7E,10(19)-trieno produzido de acordo com o método des- crito na Referência Não Patente 17 ao invés de (1S,3R,20S)-1,3-bis(t- butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trien-20-ol, (1 S,3R, 17β)- 17-(4-trietilsililóxi-4-metilpentanoiloximetil)-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10- secoandrosta-5Z,7E, 10(19)-trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,17p)-17-(4-trietilsililóxi-4-metilpentanoiloximetil)-1,3-bis(t- butildimetilsililóxi)-9,10-secoandrosta-5Z,7E,10(19)-trieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 455,3 M+Na-+
Exemplo 27:
(1S,3R,20S)-20-(4-hidróxi-4-metila-3-oxo-pentanoilóxn-9,10-secopreqna- 5Z,7E, 10(19 Vtrieno-1.3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido 4-(t-butildimetilsililóxi)-4-metilpent-2-inóico produzido de acordo com o método descrito na Referência Não Patente 38 ao invés de ácido 4-trietilsililóxi-4-metilpentanóico, (1S,3R,20S)-20-4-(t-butildimetilsili- lóxi)-4-metilpent-2-inoilóxi-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna- 5Z,7E,10(19)-trieno foi produzido.
Etapa 2:
Um reagente preparado adicionando ácido acético (14 μL) a 1 M de fluoreto de tetra-n-butilamônio (0,81 ml) foi adicionado a uma solução a - nídrica de tetraidrofurano (0,4 mL) de (1S,3R,20S)-20-4-(t-butildimetilsililóxi)- 4-metilpent-2-inoilóxi-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10 (19)-trieno (32 mg) obtido na etapa 1, em uma atmosfera de argônio, e agi- tada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Água foi adicionada ao líquido da reação, e em seguida o líquido da reação foi submetido a ex- tração três vezes com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi em seguida lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio anídrico, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cro- matografia de coluna de sílica gel para dar o composto do título (9,5 mg) da invenção como um pó marrom claro.
(+)-ESIMS m/z 483,3 M+Na-+
Exemplo 28:
(1S, 3R,20S)-20-(4-etila-4-hidróxi-3-oxo-hexanoilóxi)-9,10-secopreana- 5Z,7E, 10(19)-trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido 4-trietilsililóxi-4-etilex-2-ínico produzido de acordo com o método descrito na Referência Não Patente 38 ao invés de ácido 4- trietilsililóxi-4-metilpentanóico, (1S,3R,20S)-20-4-(t-butildimetilsililóxi)-4-etil- hex-2-inoilóxi-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)- trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-4-(t-butildimetilsililóxi)-4-etilhex-2-inoilóxi-1,3-bis (t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 27 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 511,5 M+Na-+
Exemplo 29:
{1S,3R,20S)-20-3-(hidroximetil)fenilacetilóxi-9,10-secopreana-5Z,7E, 10( 19)- trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido 3-(t-butildimetilsililoximetil)fenilacético produzido de acor- do com o método descrito na Referência Não Patente 42 ao invés de ácido 4-trietilsililóxi-4-metilpentanóico, (1S,3R,20S)-20-3-(t-butildimetilsililoximetil) fenilacetilóxi-1,3-bis(t-butildimetilsilM no foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-3-(t-butildimetilsililoximetil)fenilacetilóxi-1,3-bis(t- butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno obtido na etapa aci- ma 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 503,3 M+Na-+
Exemplo 30:
(1S.3R,17B)-17-(2E)-4-etila-4-hidróxi-hex-2-enoiloximetil-9,10-secoandrosta- 5Z,7E, 10(19)-trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 10 mas usando (1R,3R,17p)-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-17-hidroximetila-9,10- secoandrosta-5Z,7E,10(19)-trieno produzido de acordo com o método des- crito na Referência Não Patente 17 ao invés de (1S,3R,20S)-1,3-bis(t- butildimetilsililóxi)-9,10-secoprena-5Z,7Z, 10(19)-trien-2-ol, (1S,3R, 17β)-17- (2E)-4-(t-butildimetilsiliIóxi)-4-etilhex-2-enoiloximetil-1,3-bis(t-butildimetilsi1i- lóxi)-9,10-secoandrosta-5Z,7E,10(19)-trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,17β)-17-(2E)-4-(t-butildimetilsililóxi)-4-etilhex-2-enoilo- ximetil-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secoandrosta-5Z,7E,10(19)-trieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 481,4 M+Na-+
Exemplo 31:
(1S,3R,20S)-20-(3R)-3,4-dihidróxi-4-metilpentanoiloxi-9,10-secopregna- 5Z,7E,10(19)-trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido (3R)-3,4-bis(trietilsililóxi)-4-metilpentanóico produzido de acordo com o método descrito na Referência Não Patente 37 ao invés de ácido 4-trietilsililóxi-4-metilpentanóico, (1S,3R,20S)-20-(3R)-3,4-bis(trietilsi- lilóxi)-4-metilpentanoilóxi-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R(20S)-20-(3R)-3,4-bis(trietilsililóxi)-4-metilpentanoilóxi-1,3- bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno obtido na etapa 1 acima foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ÉSIMS m/z 485,4 M+Na-+
Exemplo 32:
(1S,3R,20S)-20-5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-(trifluorometil)pentanoilóxi-9,10-se- copreqna-5Z,7E, 10(19)-trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido 4-(t-butildimetilsililóxi)-5,5,5-triflúor-4-(trifluorometil) pen- tanóico produzido de acordo com o método descrito na Referência Não Pa- tente 41 ao invés de ácido 4-trietilsililóxi-4-metilpentanóico, (1S,3R,20S)-20- 4-(t-butildimetilsililóxi)-5,5,5-triflúor-4-(tnfluorometil)pentanoilóxi-1,3-bis(t-bu- tildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-4-(t-butildimetilsililóxi)-5,5,5-triflúor-4-(trifluoro- metil) pentanoilóxi-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10 (19)-trieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 577,3 M+Na-+
Exemplo 33:
(1S,3R,20S)-20-(3-hidróxi-3-n-propilhexanoilóxi)-9,10-secopreqna-5Z,7E,10 (19)-trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 1 mas usando ácido 3-hidróxi-3-n-propilhexanóico produzido de acordo com o método descrito na Referência Não Patente 44 ao invés de ácido 4-trietilsi- lilóxi-4-metilpentanóico, (1S,3R,20S)-20-(3-hidróxi-3-n-propilhexanoilóxi)-1,3- bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trienofoi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-(3-hidróxi-3-n-propilhexanoilóxi)-1,3-bis(t-butildi- metilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 511,5 M+Na-+
Exemplo 34:
(1S,3R,20S)-20-(5-hidróxi-5-etilheptanoilóxi)-9,10-secopreqna-5Z,7E,10(19)- trieno-1,3-diol
Etapa 1:
2,4,6-Triclorobenzoil cloreto (22 μL) foi adicionada a uma solu- ção de tetraidrofurano (0,5 mL) de ácido 5-trietilsililóxi-5-etilheptanóico (40 mg) produzido de acordo com o método descrito na Referência Não Patente 45 e trietilamina (20 μL), e agitada em temperatura ambiente por 15 horas. Depois do cristal precipitado ser coletado por filtração, tetraidrofurano foi e- vaporado, e o resíduo foi secado sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados uma solução anídrica de tolueno (1 mL) de (1S,3R,20S)-1,3- bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trien-2-ol (26 mg), e 4- dimetilaminopiridina (51 mg), em uma atmosfera de argônio, e agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O líquido da reação foi diluído com acetato de etila, lavada com solução aquosa saturada de carbonato de hi- drogênio de sódio e salina saturada nesta ordem, secada sobre sulfato de magnésio anídrico, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi- cado através de cromatografia de coluna de sílica gel para dar (1S,3R,20S)- 20-(5-trietilsililóxi-5-etilheptanoilóxi)-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-seco- pregna-5Z,7E,10(19)-trieno (39 mg) como um pó incolor.
Etapa 2:
Um reagente preparado adicionando ácido acético (19 μL) a 1 M de fluoreto de tetra(n-butil)amônio (0,94 mL) foi adicionado a uma solução anídrica de tetraidrofurano (1 mL) de (1S,3R,20S)-20-(5-trietilsililóxi-5- etilheptanoilóxi)-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)- trieno (39 mg) obtido na etapa 1, em uma atmosfera de argônio, e agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Água fria foi adicionada ao líquido da reação, e em seguida o líquido foi submetido a extração com ace- tato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salina saturada, em seguida secada sobre sulfato de magnésio anídrico, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de colu- na de sílica gel e cromatografia de camada fina de particionamento para dar o composto do título (7,1 mg) da invenção como um pó incolor.
(+)-ESIMS m/z 511,5 M+Na-+
Exemplo 35:
(1S,3R,20S)-20-(4R) ou (4S)-5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilDentanoilóxi-9,10- secopreqna-5Z,7E, 10(19)-trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 34 mas usando ácido 4-(t-butildimetilsililóxi)-5,5,5-triflúor-4-metilpentanóico pro- duzido de acordo com o método descrito na Referência Não Patente 41 ao invés de ácido 5-trietilsililóxi-5-etilheptanóico, (1S,3R,20S)-20-4-(t-butildime- tilsililóxi)-5,5,5-triflúor-4-metilpentanoilóxi-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10- secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-4-(t-butildimetilsililóxi)-5,5,5-triflúor-4-metilpenta- noilóxi-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno obti- do na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 1, e o produto foi purificado por cromatografia líquida de alta per- formance DAICEL CHIRALPAK AD-RH (4,6 χ 150 mm ID), 55 % de acetoni- trila-água, 0,5 ml/min, 40°C, UV 254 nm. A solução contendo o composto que tinha sido elutriado primeiro foi concentrada para dar o composto do títu- lo da invenção.
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,55 (3H, s), 1,25 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,338 (3H, s), 2,51 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,85 (1H, m), 4,24 (1H, m), 4,44 (1H, m), 4,98 (1H, m), 4,99 (1H, brs), 5,33 (1H, brs), 6,03 (1H, d, J = 11,4 Hz), 6,37 (1H,d, J = 11,4 Hz)
Exemplo 36:
(1S,3R,20S)-20-(4S) ou (4R)-5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi-9,10- secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno-1,3-diol
Na etapa de fracionamento em cromatografia líquida de alta per- formance no Exemplo 35, a solução contendo o composto que tinha sido elutriado depois foi concentrada e purificada para dar o composto do título da invenção.
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,55 (3H, s), 1,25 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,333 (3H, s), 2,51 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,85 (1H, m), 4,24 (1H, m), 4,44 (1H, m), 4,98 (1H, m), 4,99 (1H, brs), 5,33 (1H, brs), 6,03 (1H, d, J = 11,4 Hz), 6,37 (1H, d, J = 11,4 Hz)
Exemplo 37:
(1S,3R,20S)-20-(6.6.6-triflúor-5-hidróxi-5-metilhexanoilóxi)-9,10-secopreana- 5Z,7E, 10(19)-trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 34 mas usando ácido 5-trietilsililóxi-6,6,6-triflúor-5-metilhexanóico produzido de acordo com o método descrito na Referência Não Patente 46 ao invés de ácido 5-trietilsililóxi-5-etilheptanóico, (1S,3R,20S)-20(5-trietilsililóxi-6,6,6- triflúor-4-metilhexanoilóxi)-1,3-bis(t-butildimetilsililoxi)-9,10-secopregna- 5Z,7E, 10(19)-trieno foi produzido. Etapa 2:
(1S,3R,20S)-20-(5-trietilsililóxi-6,6,6-triflúor-4-metilhexanoilóxi)- 1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exem- plo 34 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 537,4 M+Na-+
Exemplo 38:
(1S,3R,20S)-20-(5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metila-3-oxopentanoilóxi)-9,10-se- co preqna-5Z,7E,10(19)-trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 34 mas usando ácido 4-trietilsililóxi-5,5,5-triflúor-4-metilpent-2-ínico produzido de acordo com o método descrito na Referência Não Patente 38 ao invés de ácido 5-trietilsililóxi-5-etilheptanóico, (1S,3R,20S)20-(4-trietilsililóxi-5,5,5- triflúor-4-metilpent-2-inoilóxi)-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna- 5Z,7E,10(19)-trieno foi produzido.
Etapa 2:
Um reagente preparado adicionando ácido acético (44,2 μL) a 1 M de fluoreto de tetra(n-butil)amônio (2,6 mL) foi adicionada a (1S,3R,20S)- 20-(4-trietilsifilóxi-5,5,5-triflúor-4-metilpent-2-inoilóxi)-1 f3-bis(t-butildimetilsili- lóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno (108 mg) obtido na etapa 1, em uma atmosfera de argônio, e agitado por 23 horas em temperatura ambiente. Adicionalmente, um reagente preparado adicionando ácido acético (22 μL) a 1 M de fluoreto de tetra(n-butil)amônio (1,25 mL) foi adicionado a isso, e agi- tado em temperatura ambiente por 8,5 horas. Depois do líquido da reação ser resfriado em um banho de gelo, foi adicionada água a isso. O líquido da reação foi submetido a extração três vezes com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com solução aquosa a 1 M de ácido cítrico e salina saturada, em seguida secada sobre sulfato de magnésio anídrico, e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatogra- fia de coluna de sílica gel para dar o composto do título (29 mg) da invenção como um pó branco. (+)-ESIMS m/z 537,3 M+Na-+
Exemplo 39:
(1S,3R,20S)-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-secopreqna-5Z,7E, 10(19),16-tetraeno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 34 mas usando ácido 4-trietilsililóxi-4-metilpentanóico (seu método de produção é, por exemplo, descrito na Referência Não Patente 25) ao invés de ácido 5- trietilsililóxi-5-etilheptanóico, e usando (1S,3R,20S)-1,3-bis(trietilsililóxi)-20- hidroxipregna-5,7,16-trieno produzido de acordo com o método descrito na Referência de Patente 6 ao invés de (1S,3R,20S)-1,3-bis(t-butildimetilsi- lilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trien-20-ol, (1S,3R,20S)-bis(trietilsili- lóxi)-20-(4-trietilsililóxi-4-metilpentanoilóxi)-pregna-5,7,16-trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-1,3-bis(trietilsililóxi)-20-(4-trietilsililóxi-4-metilpenta- noilóxi)-pregna-5,7,16-trieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 34 para dar (1S,3R,20S)-1,3- bis(trietilsirilóxi)-20-(4-hidróxM-metilpentanoilóxi)-pregna-5,7,16-trieno.
Etapa 3:
(1S,3R,20S)-1,3-bis(trietilsililóxi)-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoi- lóxi)-pregna-5,7,16-trieno obtido na etapa acima 2 foi processado na mesma maneira como na Referência 2 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 467,3 M+Na-+
Exemplo 40:
(1R,3R,20S)-19-nor-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-secopreqna-5Z, 7E-dieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 34 mas usando ácido 4-trietilsililóxi-4-metilpentanóico (seu método de produção é, por exemplo, descrito na Referência Não Patente 25) ao invés de ácido 5- trietilsililóxi-5-etilheptanóico, e usando (20S)-des-A,B-8B-trietilsililoxipregnan- 3-ol produzido de acordo com o método descrito na Referência de Patente 47 ao invés de (1S,3R,20S)-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna- 5Z,7E, 10(19)-trien-20-ol, (20S)-des-A,B-8p-trietilsililóxi-20-(4-trietilsililóxi-4- metilpentanoilóxi)pregnano foi produzido.
Etapa 2:
(20S)-des-A3-8p-trietilsililóxi-20-(4-trietilsililóxi-4-metilpentanol· lóxi) pregnano obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 34 para dar (20S)-des-A,B-20-(4-hidróxi-4- metilpentanoilóxi)pregnan-8p-ol.
Etapa 3:
Em uma atmosfera de argônio, diclorometano (2 mL) foi adicio- nado a (20S)-des-A,B-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)pregnan-8p-ol (42 mg) obtido na etapa acima 2, N-óxido de 4-metilmorfolina (39 mg) e peneiras moleculares de 4 Ângstrom (10 mg), e adicionalmente perrutenato de tetra- N-propilamônio (24 mg) foi adiiconado e agitado por 25 minutos. A solução da reação foi purificada através de cromatografia de coluna de sílica gel para dar (20S)-des-A,B-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)pregna-8-ona (35 mg) como um óleo incolor.
Etapa 4:
Em uma atmosfera de argônio, trietilamina (89,8 μL) e 4- dimetilaminopiridina (8 mg) foram adicionadas a uma solução de diclorome- tano (0,3 ml) de (20S)-des-A,B-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)pregna-8- ona (100 mg) obtido na etapa acima 3, e depois de ser resfriada em um ba- nho de gelo, clorotrietilsilano (81 μL) foi adicionado a isso, e agitado em temperatura ambiente por 20 horas. Depois de resfriamento com um banho de gelo, éter e água foram adicionados a isso, e a solução foi submetida a extração três vezes com éter. O extrato foi secado sobre sulfato de magné- sio anídrico, e em seguida concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para dar (20S)- des-A,B-20-(4-trietilsililóxi-4-metilpentanoilóxi)pregnan-8-ona (119 mg) como um óleo incolor.
(+)-ESIMS m/z 425,4 M+1-+, 447,4-M+Na-+ Etapa 5:
Em uma atmosfera de argônio, uma solução anídrica de tetrai- drofurano (1,5 mL) de oxido de {2-(3'R,5,R)-3,,5,-bis(t-butildimetilsililóxi)- cicloexilideno-etiljdifenilfosfina (seu método de produção é, por exemplo, descrito na Referência Não Patente 48) foi resfriado em um banho de gelo, em seguida uma solução de hexano de n-butillítio (1,58 M, 0,06 mL) foi adi- cionada gota a gota, e agitada por 30 minutos. Em seguida, depois de resfri- amento até -78°C, uma solução anídrica de tetraidrofurano (0,3 mL) de (20S)-des-A,B-20-(4-trietilsililóxi-4-metilpentanoilóxi)pregnan-8-ona (25 mg) obtido na etapa 4 foi adicionada, e agitada por 3 horas. Depois de aquecer até 0°C, a solução foi agitada adicionalmente por 19,5 horas. Solução aquo- sa saturada de cloreto de amônio foi adicionada a isso, e esta foi submetida a extração três vezes com acetato de etila. O extrato foi lavado com salina saturada, secado sobre sulfato de magnésio anídrico, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de colu- na de sílica gel para dar (1R,3R,20S)-19-nor-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-20- (4-trietilsililóxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno (15 mg) como um óleo incolor.
Etapa 6:
(1 R,3R,20S)-19-nor-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-20-(4-trietilsililóxi- 4-metilpentanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno obtido na etapa acima 5 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 34 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 457,4 M+Na-+
Exemplo 41:
(1R,3R,20S)-2-metileno-19-nor-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-seco- preqna-5Z,7E-dieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 5 no Exemplo 40 mas usando oxido de {2-(3,R,5,R)-3',5,-bis(t-butildimetilsililóxi)-4,-metile- nocicloexilideno-etil} difenilfosfina (seu método de produção é, por exemplo, descrito na Referência Não Patente 49) ao invés de óxido de {2-(3'R,5'R)- 3',5'-bis(t-butildimetilsililóxi)-cicloexilideno-etil}difenilfosfina, (1R,3R,20S)-2- metileno-19-nor-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-20-(4-trietilsililóxi-4-metilpenta- noilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno foi produzido.
Etapa 2:
(1R,3R,20S)-2-metileno-19-nor-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-20-(4- tnetilsililóxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno obtido na eta- pa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 34 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 469,5 M+Na-+
Exemplo 42:
(1R,3R,20S)-19-nor-20-(2E)-etila-4-hidroxihex-2-enoilóxi-9,10-secopregna- 5Z,7E-dieno-1,3-diol
Etapa 1:
Piridina (0,28 mL) e diclorometano (1 mL) foram adicionadas a (20S)-des-A,B-8p-trietilsililoxipregnan-20-ol (361 mg) produzido de acordo com o método descrito na Referência de Patente 47. Depois de resfriamento em um banho de gelo, anidrido acético (0,22 mL) foi adicionado a isso, e agitado em temperatura ambiente por 21 horas. Adicionalmente, piridina (0,14 mL) e anidrido acético (0,11 mL) foram adicionados, e agitados por 18 horas. O líquido da reação foi concentrado sob pressão reduzida, e o resí- duo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para dar (20S)-des-A,B-8p-trietilsililóxi-20-acetoxipregnano (336 mg) como um óleo incolor.
Etapa 2:
Uma solução de tetraidrofurano de tetra(n-butil)amônio (1 M, 9,42 mL) foi adicionada a (20S)-des-A,B-8p-trietilsililóxi-20-acetoxipregnano (334 mg) obtido na etapa acima 1, com resfriamento em um banho de gelo, sob agitação em temperatura ambiente por 22 horas, em seguida resfriados em um banho de gelo. Água e éter foram adicionados a isso, e isto foi sub- metido a extração três vezes com éter. O extrato foi lavado com solução a - quosa a 1 M de ácido cítrico e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secado sobre sulfato de magnésio anídrico, e concentrado sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para dar (20S)-des-A,B-20-acetóxipregnan-8β-ol (230 mg) como um óleo incolor.
Etapa 3:
De acordo com o mesmo método que na etapa 3 no Exemplo 40 mas usando (20S)-des-A,B-20-acetóxipregnan-8β-ol obtido na etapa acima 2 ao invés de (20S)-des-A,B-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)pregnan-8β-ol, (20S)-des-A,B-20-acetóxipregnan-8-ona foi produzido.
Etapa 4:
De acordo com o mesmo método que na etapa 5 no Exemplo 40 mas usando (20S)-des-A,B-20-acetóxipregnan-8-ona obtido na etapa acima 3 ao invés de (20S)-des-A,B-20-(4-trietilsililóxi-4-metilpentanoilóxi)pregnan-8- ona, (1R,3R,20S)-19-nor-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-20-acetóxi-9,10-seco- pregna-5Z,7E-dieno foi produzido.
Etapa 5:
Uma solução de tetraidrofurano (1mL)-metanol (1mL) de (1R, 3R,20S)-19-nor-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-20-acetóxi-9,10-secopregna-5Z, 7E-dieno (120 mg) obtido na etapa acima 4 foi resfriado em um banho de gelo. Solução aquosa a 10% de hidróxido de potássio (0,5 mL) foi adiciona- da a isso e agitada em temperatura ambiente por 14,5 horas. Solução aquo- sa a 10 % de hidróxido de potássio (0,25 mL) foi adicionalmente adicionada, e agitada por 4,5 horas. Solução aquosa a 10 % de hidróxido de potássio (0,25 mL) foi adicionalmente adicionada, e agitada por 20 horas. Tetraidrofu- rano e metanol foram removidos através de concentração sob pressão redu- zida. Em seguida água foi adicionada a isto, e a solução de água foi subme- tida a extração três vezes com acetato de etila. Depois de lavada com solu- ção aquosa saturada de cloreto de sódio, esta foi secada sobre sulfato de magnésio anídrico, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi- cado através de cromatografia de coluna de sílica gel para dar (1R,3R,20S)- 19-nor-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dien-20-ol (94 mg) como um pó branco.
Etapa 6: De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 34 mas usando ácido (2E)-4-trietilsililóxi-4-etilhex-2-enóico produzido de acordo com o método descrito na Referência Não Patente 28 ao invés de ácido 5- trietilsililóxi-5-etilheptanóico e usando (1R,3R,20S)-19-nor-1,3-bis(t-butildime- tilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dien-20-ol obtido na etapa acima 5 ao in- vés de (1R,3R,20S)-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10 (19)-trien-20-ol, (1 R,3R,20S)-19-nor-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-20-(2E)-4- etila-4-trietilsililoxihex-2-enoiióxi-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno foi produzido.
Etapa 7:
(1R,3R,20S)-19-nor-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-20-(2E)-4-etila-4- trietilsililoxihex-2-enoilóxi-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno obtido na etapa aci- ma 6 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 34 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 483,4 M+Na-+
Exemplo 43:
(1R,3R,20S)-19-nor-20-(5,5,5-triflúor-4-hidr6xi-4-metilpentanoiloxi)-9,10-secopregna- 5Z,7E-dieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 6 no Exemplo 42 mas usando ácido 4-trietilsililóxi-5,5,5-triflúor-4-metilpentanóico produzido de acordo com o método descrito na Referência Não Patente 41 ao invés de ácido (2E)-4-trietilsililóxi-4-etilhex-2-enóico, (1R,3R,20S)-19-nor-1,3-bis(t- butildimetilsililóxi)-20-(4-trietilsilóxi-5,5,5-triflúor-4-metilpentanoiloxi)-9,10-se copregna-5Z,7E-dieno foi produzido.
Etapa 2:
(1R,3R,20S)-19-nor-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-20-(4-trietilsilóxi- 5,5,5-triflúor-4-metilpentanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 34 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 511,4 M+Na-+
Exemplo 44:
(1R,3R,20S)-2-metileno-19-nor-20-(5,5,5--triflúor-4-hidróxi-4-metilpentanoi- lóxi)-9,10-secopreqna-5Z,7E-dieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 4 no Exemplo 42 mas usando óxido de {2-(3,R,5,R)-3',5'-bis(t-butildimetilsililóxi)-4,-metileno- cicloexilideno-etiljdifenilfosfina (seu método de produção é, por exemplo, descrito na Referência Não Patente 49) ao invés de óxido de {2-(3'R,5'R)- 3',5'-bis(t-butildimetilsililóxi)-cicloexilideno-etil}difenilfosfina, (1R,3R,20S)-19- nor-2-metileno-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-20-acetóxi-9,10-secopregna-5Z, 7E-dieno foi produzido.
Etapa 2:
Solução aquosa a 3 M de hidróxido de sódio (0,2 mL) foi adicio- nada a uma solução de tetraidrofurano (5 mL)-metanol (5 mL) de (1R,3R, 20S)-19-nor-2-metileno-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-20-acetóxi-9,10-seco- pregna-5Z,7E-dieno (140 mg) obtido na etapa acima 1, e em seguida agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Solução aquosa a 3 M de hidróxido de sódio (0,2 mL) foi adicionalmente adicionada, agitada por 4 horas, em seguida aquecida até 45°C, e agitada por 13 horas. Tetraidrofurano e meta- nol foram removidos por concentração sob pressão reduzida, em seguida água foi adicionada a isso, e solução de água foi submetida a extração duas vezes com éter. O extrato foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, em seguida secada sobre sulfato de magnésio anídrico, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para dar (1R,3R,20S)-19-nor-2-me- tileno-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dien-20-ol (93 mg) como um óleo incolor.
Etapa 3:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 43 mas usando (1R,3R,20S)-19-nor-2-metileno-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10- secopregna-5Z,7E-dien-20-ol obtido na etapa acima 2 ao invés de (1R, 3R,20S)-19-nor-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dien-20- ol, (1 R,3R,20S)-19-nor-2-metileno-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-20-(4-trietilsili- lóxi-5,5,5-triflúor-4-metilpentanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno foi pro- duzido.
Etapa 4:
(1R,3R,20S)-19-nor-2-metileno-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-20-(4- trietilsililóxi-5,5,5-triflúor-4-metilpentanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 34 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 501,6-M+1-+ 523,4 M+Na-+
Exemplo 45:
(1R,3R,20S)-2-metileno-19-nor-20-(2E)-4-etila-4-hidroxihex-2-enoilóxi-9,10- secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 3 no Exemplo 44 mas usando ácido (2E)-4-trietilsililóxi-4-etilhex-2-enóico produzido de acordo com o método descrito na Referência Não Patente 28 ao invés de ácido 4- trietilsililóxi-5,5,5-triflúor-4-metilpentanóico, (1 R,3R,20S)-19-nor-2-metileno- 1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-20-(2E)-4-etila-4-trietilsililoxihex-2-enoilóxi 10- secopregna-5Z,7E-dieno foi produzido.
Etapa 2:
(1R,3R,20S)-19-nor-2-metileno-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-20- (2E)-4-etila-4-trietilsililoxihex-2-enoilóxi-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no E- xemplo 34 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z473,4-M+1-+ 495,6 M+Na-+
Exemplo 46:
(1R,3R,20S)-19-nor-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoil6xi)-9,10-secopreqna-5Z, 7E,16-trieno-1,3-diol
Etapa 1:
Sob uma atmosfera de argônio com resfriamento em um banho de gelo, carbonato de hidrogênio de sódio (1,06 g) e ácido m-cloro- perbenzóico (65%, 1,04 g) foram adicionados a uma solução anídrica de di- clorometano (50 mL) de (Z)-des-A,B-8p-trietilsililoxipregn-17(20)-eno (1,48 g) produzido de acordo com Referência Não Patente 47. Depois de agitada por 30 minutos, a solução foi purificada através de cromatografia de coluna de sílica gel para dar des-A,B-8β-trietilsililóxi-17α,20α-epoxipregnano (858 mg) como um óleo incolor.
Etapa 2:
Sob uma atmosfera de argônio com resfriamento em um banho de gelo, uma solução de hexano (24,0 ml) de 0,92 M de cloreto de dietilalu- mínio foi adicionada a uma solução anídrica de tolueno (14 mL) de solução a 2,0 M de diisopropilamida de lítio / heptano-tetraidrofurano-etilbenzeno (16,6 mL). Depois de agitada por 1 hora, uma solução de tolueno (24 mL) de des- A,B-8p-trietilsililóxi-17α,20α-epoxipregnano (858 mg) obtido na etapa acima 1 foi adicionada a isso. Depois de agitada adicionalmente por 3,5 horas, so- lução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio foi adicionada a isso e filtrada através de Celite. Esta foi submetida a extração com acetato de etila, o extrato foi secado sobre sulfato de magnésio anídrico, e concen- trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatogra- fia de coluna de sílica gel para dar (20S)-des-A,B-8β-trietilsililoxipregn-6-en- 20-ol (644 mg) como um óleo amarelo claro.
Etapa 3:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 34 mas usando ácido 4-trietilsililóxi-4-metilpentanóico (por exemplo, seu método de produção é descrito na Referência Não Patente 25) ao invés de ácido 5- trietilsililóxi-5-etilheptanóico e usando (20S)-des-A,B-8β-trietilsililoxipregn-16- en-20-ol obtido na etapa acima 2 ao invés de (1S,3R,20S)-1,3-bis(t- butildimetilsililóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trien-20-ol, (20S)-des-A,B- 8p-trietilsililóxi-20-(4-trietilsililóxi-4-metilpentanoilóxi)pregn-16-eno foi produzido.
Etapa 4:
(20S)-des-A,B-8p-trietilsililóxi-20-(4-trietilsililóxi-4-metilpentanoiló- xi) pregn-16-eno obtido na etapa acima 3 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 34 para dar (20S)-des-A,B-20-(4-hidróxi-4-me- tilpentanoilóxi)pregn-16-en-8p-ol.
Etapa 5: De acordo com o mesmo método que na etapa 3 no Exemplo 40 mas usando (20S)-des-A,B-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)pregn-16-en-8p- ol obtido na etapa acima 4 ao invés de (20S)-des-A,B-20-(4-hidróxi-4- metilpentanoilóxi)pregnan-8p-ol, (20S)-des-A,B-20-(4-hidróxi-4-metilpenta- noilóxi)pregn-16-en-8-ona foi produzido.
Etapa 6:
De acordo com o mesmo método que na etapa 4 no Exemplo 40 mas usando (20S)-des-A,B-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)pregn-16-en-8- ona obtido na etapa acima 5 ao invés de (20S)-des-A,B-20-(4-hidróxi-4- metilpentanoilóxi)pregnan-8-ona, (20S)-des-A,B-20-(4-trietilsililóxi-4-metil- pentanoilóxi)pregn-16-en-8-ona foi produzido.
Etapa 7:
De acordo com o mesmo método que na etapa 5 no Exemplo 40 mas usando (20S)-des-A,B-20-(4-trietilsililóxi-4-metilpentanoilóxi)pregn-16- en-8-ona obtido na etapa acima 6 ao invés de (20S)-des-A,B-20-(4- trietilsililóxi-4-metilpentanoilóxi)pregnan-8-ona, e usando óxido de {2-(3'R, 5'R)-3,,5,-bis(4-trietilsililóxi)-cicloexilideno-etil}difenilfosfina produzido de a- cordo com Referência Não Patente 48 ao invés de óxido de (2-(3Ή,5)- 3',5,-bis(t-butildimetilsililóxi)-cicloexilideno-etil}difenilfosfina, (1 R,3R,20S)-19- nor-1,3-bis(trietilsililóxi)-20-(4-trietilsililóxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-secopreg- na-5Z,7E, 16-trieno foi produzido.
Etapa 8:
(1R,3R,20S)-19-nor-1,3-bis(trietilsililóxi)-20-(4-trietilsililóxi-4-me- tilpentanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 16-trieno obtido na etapa acima 7 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 34 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 455,4 M+Na-+
Exemplo 47:
(1R,3R,20S)-19-nor-20(5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-secopregna- 5Z,7E-dieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 3 no Exemplo 46 mas usando ácido 4-trietilsililóxi-5,5,5-triflúor-4-meíilpentanóico produzido de acordo com o método descrito na Referência Não Patente 41 ao invés de ácido 4-trietilsililóxi-4-metilpentanóico, (20S)-des-A,B-8β-(trietilsililóxi)-20-(4- trietilsililóxi-5,5,5-triflúor-4-metilpentanoilóxi)pregn-16-eno foi produzido.
Etapa 2:
(20S)-des-A,B-8p-(trietilsililóxi)-20-(4-trietilsililóxi-5,5,5-triflúor-4- metilpentanoilóxi)pregn-16-eno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 34 para dar (20S)-des-A,B-20- (5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)pregn-16-en-8β-ol.
Etapa 3:
De acordo com o mesmo método que na etapa 3 no Exemplo 40 mas usando (20S)-des-A,B-20-(5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi) pregn-16-en-8β-ol obtido na etapa acima 2 ao invés de (20S)-des-A,B-20-(4- hidróxi-4-metilpentanoilóxi)pregnen-8β-ol, (20S)-des-A,B-20-(5,5,5-triflúor-4- hidróxi-4-metilpentanoilóxi)pregn-16-en-8-ona foi produzido.
Etapa 4:
De acordo com o mesmo método que na etapa 4 no Exemplo 40 mas usando (20S)-des-A,B-20-(5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi) pregn-16-en-8-ona obtido na etapa acima 3 ao invés de (20S)-des-A,B-20- (4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)pregnan-8-ona, e usando clorotrimetilsilano ao invés de clorotrietilsilano, (20S)-des-A,B-20-(5,5,5-triflúor-4-trimetilsililóxi-4- metilpentanoilóxi)pregn-16-en-8-ona foi produzido.
Etapa 5:
De acordo com o mesmo método que na etapa 5 no Exemplo 40 mas usando (20S)-des-A,B-20-(5,5,5-triflúor-4-trimetilsililóxi-4-metilpentanoi- lóxi) pregn-16-en-8-ona obtido na etapa acima 4 ao invés de (20S)-des-A,B- 20-(4-trietilsililóxi-4-metilpentanoilóxi)pregnan-8-ona, e usando oxido de {2- (3,R,5,R)-3,5,-bis(trietilsililóxi)-cicloexilideno-etil}difenilfosfina produzido de acordo com Referência Não Patente 48 ao invés de óxido de {2-(3Ή,5Ή)- 3',5'-bis(t-butildimetilsililóxi)-cicloexilideno-etil}difenilfosfina, (1 R,3R,20S)-19- nor-1,3-bis(trietilsililóxi)-20-(5,5,5-triflúor-4-trimetilsililóxi-4-metilpentanoiloxi)- 9,10-secopregna-5Z,7E, 16-trieno foi produzido. Etapa 6:
(1R,3R,20S)-19-nor-1,3-bis(trietilsililóxi)-20-(5,5,5-triflúor-4-tri- metílsililóxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,16-trieno obtido na etapa acima 5 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exem- plo 1 para dar o composto do título da invenção.
(+J-ESIMS m/z 509,4 M+Na-+
Exemplo 48:
(1R,3R,20S)-19-nor-2-metileno-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-se- copregna-5Z,7E, 16-trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 7 no Exemplo 46 mas usando óxido de 2-(3'R,5'R)-3',5'-bis(trietilsililóxi)-4,-metilenociclo- exilideno-etiljdifenilfosfina produzido de acordo com Referência Não Patente 49 ao invés de óxido de {2-(3'R,5,R)-3',5,-bis(trietilsililóxi)-cicloexilideno- etiljdifenilfosfina, (1 R,3R,20S)-19-nor-2-metileno-1,3-bis(trietilsililóxi)-20-(4- trietilsililóxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,16-trieno foi produ- zido.
Etapa 2:
(1R,3R,20S)-19-nor-2-metileno-1,3-bis(trietilsililóxi)-20-(4-trietilsi- lilóxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 16-trieno foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 34 para dar o composto do títu- lo da invenção.
(+)-ESIMS m/z 445,4-M+1-+, 467,4 M+Na-+
Exemplo 49:
(1S,3R,20S)20-(5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-secopregna- 5Z,7E-tetraeno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 5 no Exemplo 47 mas usando óxido de 3,S-(1,Z,3p,5a)-{2-3,,5'-bis(trietilsililóxi)-2,-metilenoci- cloexilideno-etiljdifenilfosfina produzido de acordo com Referência Não Pa- tente 50 ao invés de óxido de {2-(3'R,5'R)-3,,5,-bis(trietilsililóxi)-cicloexilideno- etil}difenilfosfina, (1S,3R,20S)-1,3-bis(trietilsililóxi)-20-5,5,5-triflúor-4-(trime- tilsililóxi)-4-metilpentanoilóxi-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19), 16-tetraeno foi produzido.
Etapa 2:
(1S,3R,20S)-1,3-bis(trietilsililóxi)-20-5,5,5-triflúor-4-(trimetilsililó- xi)-4-metilpentanoilóxi-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19), 16-tetraeno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exem- plo 34 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 521,4 M+Na-+
Exemplo 50:
(1R,2a,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10- secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol
Benzeno anídrico (10 mL) foi saturado com gás hidrogênio, em seguida foi adicionado cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio (34 mg), e agitado para dar uma solução uniforme. Uma solução anídrica de benzeno (1 mL) de (1 R,3R,20S)-2-metileno-19-nor-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-seco- pregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol (8 mg) obtida no Exemplo 41 foi adicionada, agitada por 1,5 horas, em seguida purgada com argônio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de colu- na de sílica gel, e em seguida fracionado através de cromatografia líquida de alta performance YMC Pack ODS-AM (150 χ 20 mm ID), 50 % de acetonitri- la-água, 10 ml/min, UV 254 nm. A solução contendo o composto que tinha sido elutriado depois foi concentrada e purificada para dar o composto do título (1,9 mg) da invenção como um pó incolor.
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,54 (3H, s), 1,13 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,23 (6H, s), 1,23 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,39 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,60 (1H, dd, J = 13,2 Hz, J = 4,0 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 13,2 Hz, J = 5,0 Hz), 3,62 (1H, dt, J = 9,2 Hz, J = 4,4 Hz), 3,97 (1H, brs), 4,95 (1H, quint, J = 6,2 Hz), 5,83 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,36(1 H, d, 11,2 Hz)
(+)-ESIMS m/z 449,4 M+1-+ 471,4 M+Na-+
Exemplo 51:
(1R,2B,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(4-hidróxi-4-metilDentanoilóxi)-9,10- secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol Na etapa de fracionamento com cromatografia líquida de alta performance no Exemplo 50, a solução contendo o composto que tinha sido elutriado primeiro foi concentrada e purificada para dar o composto do título (2,1 mg) da invenção como um pó incolor.
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,55 (3H, s), 1,15 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (6H, s), 1,24(3H, d, J = 6,2 Hz), 2,40 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,83 (1H, d, J = 10 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 13,6 Hz, J = 4,0 Hz), 3,50 (1H, m), 3,91 (1H, brs), 4,96 (1H, quint, J = 6,2 Hz), 5,88 (1H, d, J = 10,9 Hz), 6,25 (1H, d, 10,9 Hz) (+)-ESIMS m/z 449,4-M+1-+, 471,4 M+Na-+
Exemplo 52:
(1R,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)- 9,10-secopreqna-5Z,7E-dieno-1,3-diol
De acordo com o mesmo método como no Exemplo 50 mas u- sando (1R,3R,20S)-2-metileno-19-nor-20-(5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpen- tanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol produzido no Exemplo 44 ao invés de (1 R,3R,20S)-2-metileno-19-nor-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)- 9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol, o composto do título da invenção foi produzido.
(+)-ESIMS m/z 525,4 M+Na-+
Exemplo 53:
(1R,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(2E)-4-etila-4-hidroxihex-2-enoilóxi-9,10- secopreqna-5Z,7E-dieno-1,3-diol
De acordo com o mesmo método como no Exemplo 50 mas u- sando (1 R,3R,20S)-2-metileno-19-nor-20-(2E)-4-etila-4-hidroxihex-2-enoilóxi- 9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol produzido no Exemplo 45 ao invés de (1R,3R,20S)-2-metileno-19-nor-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-seco- pregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol, o composto do título da invenção foi produzido.
EIMS m/z 474 M+
Exemplo 54:
(1R,3R,20S)-19-nor-2-metila-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-seco- preqna-5Z,7E, 16-trieno-1,3-diol
De acordo com o mesmo método como no Exemplo 50 mas u- sando (1 R,3R,20S)-19-nor-2-metileno-20-(4~hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9, 10-secopregna-5Z,7E,16-trieno-1,3-diol produzido no Exemplo 48 ao invés de (1R,3R,20S)-2-metileno-19-nor-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-se- copregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol, o composto do título da invenção foi produzido.
(+)-ESIMS 469,4-M+Na-+
Exemplo 55:
(1R,3R,20S)19-nor-2-metileno-20-(4S)-(5,5,5--triflúor-4-hidróxi-4-metilpenta- noilóxi-9,10-secopregna-5Z,7E-16-trieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 1 no Exemplo 48 mas usando (20S)-des-A,B-20-5,5,5-tnflúor-4-(trimetilsililóxi)-4-metilpentanoi- lóxi-pregn-16-en-8-ona obtido na etapa 4 no Exemplo 47 ao invés de (20S)- des-A,B-20-(4-trietilsililóxi-4-metilpentanoilóxi)pregn-16-en-8-ona, (1R,3R, 20S)-19-nor-2-metileno-1,3-bis(trietilsililóxi)-20-5,5,5-triflúor-4-(trimetilsililóxi)- 4-metilpentanoilóxi-9,10-secopregna-5Z,7E, 16-trieno foi produzido.
Etapa 2:
(1R,3R,20S)-19-nor-2-metileno-1,3-bis(trietilsililóxi)-20-5,5,5-tri- flúor-4-(trimetilsiÍilóxi)-4-metilpentanoilóxi-9,10-secopregna-5Z,7E,16-trieno obtido na etapa 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no E- xemplo 34, e adicionalmente fracionado através de cromatografia líquida de alta performance DAICEL CHIRALPAK AD (20 χ 250 mm ID), 15% isopro- panol-hexano, 8 ml/min, UV 254 nm. A solução contendo o composto que tinha sido elutriado primeiro foi concentrada e purificada para dar o compos- to do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 521,4 M+Na-+
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,784 (3H, s), 1,333 (3H, s), 1,385(3H, d, J = 6,6 Hz), 2,83 (2H, m), 3,23(1H, brs), 4,49 (2H, m), 5,12 (2H, d, J = 4,0 Hz), 5,478 (1H, q, 6,6 Hz), 5,71 (1H, brs), 5,975 (1H,d, J = 11,0Hz), 6,344 (1H, d, J = 11,0 Hz)
Exemplo 56:
(1R,3R,20S)-19--nor-2-metileno-20-(4R)(5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpen- tanoilóxi-9,10-secopreqna-5Z,7E,16-trieno-1,3-diol
Na etapa de fracionamento através de cromatografia líquida de alta performance no Exemplo 55, a solução contendo o composto que tinha sido elutriado depois foi concentrada e purificado para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 521,4 M+Na-+
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,782 (3H, s), 1,335 (3H, s), 1,383 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,83 (2H, m), 4,51 (2H, m), 5,11 (2H,d, J = 4,0 Hz), 5,475(1 H, q, 6,6 Hz), 5,71 (1H, brs), 5,976 (1H, d, J = 11,4 Hz), 6,345 (1H, d, J = 11,4 Hz)
Exemplo 57:
(1R,3R,20S)-2-metileno-19-nor-20-(5-hidróxi-5-metilhexanoilóxi)-9,10-seco- pregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método que na etapa 3 no Exemplo 44 mas usando ácido 5-trietilsililóxi-5-metilhexanóico produzido de acordo com o método descrito na Referência Não Patente 26 ao invés de ácido 4- trietilsililóxi-5,5,5-triflúor-4-metilpentanóico, (1R,3R,20S)-19-nor-2-metileno- 1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-20-(5-trietilsiUlóxi-5-metilhexanoilóxi)-9 pregna-5Z,7E-dieno foi produzido.
Etapa 2:
(1R,3R,20S)-19-nor-2-metileno-1,3-bis(t-butildimetilsililóxi)-20-(5- trietilsililóxi-5-metilhexanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno obtido na etapa acima 1 foi processado na mesma maneira que na etapa 2 no Exemplo 34 para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 461,4-M+1-+ 483,4 M+Na-+, 499,5 M+K-+
Exemplo 58:
(1 R.2a,3R.20S)-2-metila-19-nor-20-(5-hidróxi-5-metilhexanoilóxi)-9,10- secopreqna-5Z,7E-dieno-1,3-diol
Etapa 1:
De acordo com o mesmo método como no Exemplo 50 mas u- sando (1R,3R,20S)-2-metileno-19-nor-20-(5-hidróxi-5-metilhexanoilóxi)-9,10- secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol produzido no Exemplo 57 ao invés de (1R,3R,20S)-2-metileno-19-nor-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-seco- pregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol, e concentrando e purificando a solução con- tendo o composto que tinha sido elutriado depois na etapa de fracionamento através de cromatografia líquida de alta performance, o composto do título da invenção foi produzido.
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,54 (3H, s), 1,13 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,23 (6H, s), 2,28 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,60 (1H, dd, J = 13,0, 4,0 Hz), 2,80 (2H, m), 3,63 (1H, m), 3,97 (1H, brs), 4,95 (1H, quint, J = 6,2 Hz), 5,83 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,36 (1H, d, J = 11,2 Hz)
(+)-ESIMS m/z 463,4-M+1-+, 485,4 M+Na-+, 501,4 M+K-+
Exemplo 59:
(1R,2β,3R,20S-2-metila-19-nor-20-(5-hidróxi-5-metilhexanoilóxi)-9,10-seco- pregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol
Etapa 1:
Na etapa de fracionamento através de cromatografia líquida de alta performance no Exemplo 58, a solução contendo o composto que tinha sido elutriado primeiro foi concentrada e purificada para dar o composto do título da invenção.
1H-RMN (CDCl3) δ: 0,55 (3H, s), 1,14 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,23 (6H, s), 2,29 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,37 (2H, m), 2,81 (1H, m), 3,07 (1H, dd, J = 12,6, 4,4 Hz), 3,51 (1H, m), 3,91 (1H, brs), 4,96 (1H, quint, J = 6,2 Hz), 5,88 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,25 (1H, d, J = 11,2 Hz) (+)-ESIMS m/z 463,3-M+1-+ 485,5 M+Na-+ 501,5 M+K-+
Exemplo 60:
(1R,2α,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpentanoi- lóxi)-9,10-secopreqna-5Z,7E-dieno-1,3-diol
(1R,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(4-hidróxi-5,5,5-triflúor-4-metil- pentanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol obtido no Exemplo 52 foi purificado através de cromatografia líquida de alta performance YMC Pack ODS-AM (150 χ 20 mm ID), 55% de acetonitrila-água, 10 ml/min, UV 254 nm, e a solução contendo o composto que tinha sido elutriado depois foi concentrada e purificado para dar o composto do título da invenção. 1H-RMN (CDCI3) δ: 0,54 (3Η, s), 1,13 (3Η, d, J = 7,0 Hz), 1,25 (3Η, d, J = 6,0 Hz), 1,335(3H, s), 2,51 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,80 (2H, m), 3,65 (1H, m), 3,97 (1H, brs), 4,98(1H, quint, J = 6,0 Hz), 5,83 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,36 (1H, d, J = 11,2 Hz)
Exemplo 61:
(1R,2B,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpentanoi- lóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol
Na etapa de fracionamento através de cromatografia líquida de alta performance no Exemplo 60, a solução contendo o composto que tinha sido elutriado primeiro foi concentrada e purificada para dar o composto do título da invenção.
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,55 (3H, s), 1,15 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,338 (3H, s), 2,51 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 12,0, 4,4 Hz), 3,51 (1H, m), 3,91 (1H, brs), 4,98 (1H, quint, J = 6,0 Hz), 5,88 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,25 (1H, d, J = 11,2 Hz)
Exemplo 62:
(1R,2a,3R,20S)-19-nor-2-metila-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-seco- pregna-5Z,7E,16-trieno-1,3-diol
(1R,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)- 9,10-secopregna-5Z,7E,16-trieno-1,3-diol obtido no Exemplo 54 foi purificado através de cromatografia líquida de alta performance na mesma maneira como no Exemplo 50, e a solução contendo o composto que tinha sido elu- triado depois foi concentrada e purificado para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 469,4 M+Na-+
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,77 (3H, s), 1,14 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (6H, s), 1,37 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,82 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,43 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,61 (1H, dd, J = 12,6, 4,4 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 14,0, 4,8 Hz), 3,63 (1H, m), 3,97 (1H, m), 5,46 (1H, q, J = 6,2 Hz), 5,70 (1H, brs), 5,91 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,36(1 H1 d, J =11,2 Hz)
Exemplo 63:
(1R,2B,3R,20S)-19-nor-2-metila-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-se- copreqna-5Z,7E, 16-trieno-1,3-diol
Na etapa de fracionamento através de cromatografia líquida de alta performance no Exemplo 62, a solução contendo o composto que tinha sido elutriado primeiro foi concentrada e purificada para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 469,4 M+Na-+
1H-RMN (CDCl3) δ: 0,78 (3H, s), 1,15 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (6H, s), 1,37 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,82 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,44 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,79 (1H, brd, J = 9,6 Hz), 3,09 (1H, dd, J = 12,3, 4,6 Hz), 3,53 (1H, m), 3,91 (1H, brs), 5,47 (1H, q, J = 6,6 Hz), 5,71 (1H, brs), 5,96 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,25 (1H, d, J = 11,2 Hz)
Exemplo 64:
(1R,2B,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(2E)-4-etila-4-hidroxihex-2-enoilóxi-9,10- secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol
(1R,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(2E)-4-etila-4-hidroxihex-2- enoilóxi-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol obtido no Exemplo 53 foi puri- ficado através de cromatografia líquida de alta performance YMC Pack ODS- AM (150 χ 20 mm ID), 55 % de acetonitrila-água, 10 ml/min, UV 254 nm. A solução contendo o composto que tinha sido elutriado primeiro foi concen- trada, e foi adicionalmente fracionada através de HPLC CHIRALPAK AD (20 χ 250 mm ID), Hex-EtOH=80:20, 10 ml/min, UV 254 nm. A solução contendo o composto que tinha sido elutriado primeiro foi concentrada e purificada para dar o composto do título (1,8 mg) da invenção.
(+)-ESIMS m/z 497,4 M+Na-+, 475,3 M+1-+
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,56 (3H, s), 0,88 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,15 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,28 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,38 (2H, m), 2,81 (1H, brd, J = 14,0 Hz), 3,09 (1H, dd, J = 12,4, 4,6 Hz), 3,52 (1H, td, J = 10,1, 4,4 Hz), 3,91 (1H, brs), 5,02 (1H, quint, J = 6,2 Hz), 5,88 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,00 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,25 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,85 (1H, d, J = 15,8 Hz)
Exemplo 65:
(1R,2a,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(2E)-4-etila-4-hidroxihex-2-enoilóxi-9,10- secopreana-5Z,7E-dieno-1,3-diol (1R,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(2E)-4-etila-4-hidroxihex-2- enoilóxi-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol obtido no Exemplo 53 foi puri- ficado através de cromatografia líquida de alta performance YMC Pack ODS- AM (150 χ 20 mm ID), 55% de acetonitrila-água, 10 ml/min, UV 254 nm. A solução contendo o composto que tinha sido elutriado depois foi concentra- da, e foi adicionalmente particionada através de HPLC CHIRALPAK AD (20 χ 250 mm ID), Hex-EtOH=80:20, 10 ml/min, UV 254 nm. A solução contendo o composto que tinha sido elutriado primeiro foi concentrada e purificada para dar o composto do título (2,2 mg) da invenção.
(+)-ESIMS m/z 497,5 M+Na-+, 475,3 M+1-+
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,55 (3H, s), 0,88 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,27 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,60 (1H, dd, J = 13,2, 4,4 Hz), 2,79 (2H, m), 3,62 (1H, td, J = 9,2, 4,8 Hz), 3,95 (1H, brs), 5,02 (1H, quint, J = 6,2 Hz), 5,84 (1H, d, J = 11,2 Hz), 5,99 (1H, d, J = 15,2 Hz), 6,36 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,85 (1H, d, J= 15,2 Hz)
Exemplo 66:
(1R,2B,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-4-etila-4-hidroxihexanoilóxi-9,10-seco- pregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol
Benzeno anídrico (10 mL) foi saturado com gás hidrogênio, em seguida cloreto de tris(trifenilfosfina) ródio (39 mg) foi adicionado, e agitado para dar uma solução uniforme. Uma solução anídrica de benzeno (3 mL) de (1R,3R,20S)-2-metileno-19-nor-20-(2E)-4-etila-4-hidroxihex-2-enoilóxi-9,10- secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol (10 mg) obtido no Exemplo 45 foi adiciona- da, agitada por 1 hora, em seguida purgada com argônio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de colu- na de sílica gel, e em seguida fracionado através de cromatografia líquida de alta performance YMC Pack ODS-AM (150 χ 20 mm ID), 55% de acetonitrila- água, 10 ml/min, UV 254 nm. A solução contendo o composto que tinha sido elutriado primeiro foi concentrada, e adicionalmente, fracionada através de HPLC CHIRALPAK AD (20 χ 250 mm ID), Hex-EtOH=80:20, 10 ml/min, UV 254 nm. A solução contendo o composto que tinha sido elutriado depois foi concentrada e purificada para dar o composto do título (0,9 mg) da invenção como um pó incolor.
(+)-ESIMS m/z 499,5 M+Na-+ 477,4 M+1-+ 1H-RMN (CDCI3) δ: 0,55 (3H, s), 0,87 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,15 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,34 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (1H, brd, J = 11,0 Hz), 3,09 (1H, m), 3,51 (1H, m), 3,92 (1H, brs), 4,95 (1H, quint, J = 6,2 Hz), 5,88 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,25 (1H, d, J = 11,2 Hz)
Exemplo 67:
(1R,2a,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-4-etila-4-hidroxihexanoilóxi-9,10-seco- preqna-5Z,7E-dieno-1,3-diol
Benzeno anídrico (10 mL) foi saturado com gás hidrogênio, em seguida cloreto de tris(trifenilfosfina) ródio (39 mg) foi adicionado, e agitado para dar uma solução uniforme. Uma solução anídrica de benzeno (3 mL) de (1R,3R,20S)-2-metileno-19-nor-20-(2E)-4-etila-4-hidroxihex-2-enoilóxi-9,10- secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol (10 mg) obtido no Exemplo 45 foi adiciona- da, agitada por 1 hora, em seguida purgada com argônio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de colu- na de sílica gel, e em seguida fracionado através de cromatografia líquida de alta performance YMC Pack ODS-AM (150 χ 20 mm ID), 55 % de acetonitri- la-água, 10 ml/min, UV 254 nm. A solução contendo o composto que tinha sido elutriado depois foi concentrada, e adicionalmente fracionada através de HPLC CHIRALPAK AD (20 χ 250 mm ID), Hex-EtOH=80:20, 10 ml/min, UV 254 nm. A solução contendo o composto que tinha sido elutriado depois foi concentrada e purificada para dar o composto do título (1,0 mg) da inven- ção como um pó incolor.
(+)-ESIMS m/z 499,5 M+Na-+, 477,4 M+1-+
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,54 (3H, s), 0,87 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,33 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,60 (1H, dd, J = 13,2, 4,4 Hz), 2,80 (2H, m), 3,63 (1H, m), 3,97 (1H, brs), 4,95 (1H, quint, J = 6,2 Hz), 5,83 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,36 (1H, d, J = 11,2 Hz)
Exemplo 68:
(1R,3R,20S)-19-nor-20-(4S)-5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi-9,10- secopreqna-5Z,7E,16-trieno-1,3-diol (1R,3R,20S)-19-nor-20-(515,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpentanoi- lóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,16-trieno-1,3-diol obtido no Exemplo 47 foi fra- cionado através de cromatografia líquida de alta performance DAICEL CHI- RALPAK AD (20 χ 250 mm ID), 15% de isopropanol-hexano, 8 ml/min, UV 254 nm. A solução contendo o composto que tinha sido elutriado primeiro foi concentrada e purificada para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 509,4 M+Na-+
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,78 (3H, s), 1,335 (3H, s), 1,38 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,77 (2H, m), 4,12 (2H, m), 5,47 (1H, q, J = 6,2 Hz), 5,71 (1H, brs), 5,94 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,30 (1H, d, J = 11,2 Hz)
Exemplo 69:
(1R,3R,20S)-19-nor-20-(4R)-5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi-9,10-secopregna-5Z,7E,16-trieno-1,3-diol
Na etapa de fracionamento através de cromatografia líquida de alta performance no Exemplo 68, a solução contendo o composto que tinha sido elutriado depois foi concentrada para dar o composto do título da invenção.
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,78 (3H, s), 1,338 (3H, s), 1,38 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,77 (2H, m), 4,12 (2H, m), 5,48 (1H, q, J = 6,2 Hz), 5,71 (1H, brs), 5,95 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,30 (1H, d, J = 11,2 Hz)
Exemplo 70:
(1S,3R,20S)-20-(4R) ou (4S)-5,5,5--triflúor-4-hidróxi-4-metilDentanoilóxi-9,10-secopregna-5Z,7E,16-trieno-1,3-diol
(1S,3R,20S)-20-(5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10- secopregna-5Z,7E, 10(19), 16-tetraeno-1,3-diol obtido no Exemplo 49 foi fra- cionado através de cromatografia líquida de alta performance CHIRALPAK AD (20 χ 250 mm ID), Hex-i-PrC)H=90:10, 10 ml/min, UV 254 nm. A solução contendo o composto que tinha sido elutriado primeiro foi concentrada e pu- rificada para dar o composto do título (3 mg) da invenção como um pó inco-lor.
(+)-ESIMS m/z 521,4 M+Na-+
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,771 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,37 (3H, d, J = 6,2 Ηz), 2,53 (2Η, t, J = 6,8 Hz), 2,82 (1Η, m), 3,18 (1Η, brs), 4,24 (1Η, m), 4,42 (1 Η, m), 5,00 (1Η, brs), 5,33 (1Η, brs), 5,46 (1Η, q, 6,2 Ηz), 5,67 (1Η, brs), 6,10 (1Η, d, J = 11,2 Ηz), 6,36 (1Η, d, J = 11,2 Ηz)
Exemplo 71:
(1S,3R,20S)-20-(4S) ou (4R)-5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi-9,10- secopreqna-5Z,7E,10(19), 16-tetraeno-1,3-diol
Na etapa de fracionamento através de cromatografia líquida de alta performance no Exemplo 70, a solução contendo o composto que tinha sido elutriado depois foi concentrada para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 521,4 M+Na-+
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,773 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,37 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (1H, m), 3,19 (1H, brs), 4,24 (1H, m), 4,42 (1H, m), 5,00 (1H, brs), 5,34 (1H, brs), 5,46 (1H, q, 6,2 Hz), 5,68 (1H, brs), 6,10 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,36 (1H, d, J =11,0 Hz)
Exemplo 72:
(1R,3R,20S)-19-nor-20-(4S)-5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi-9,10- secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol
(1R,3R,20S)-19-nor-20-(5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpentanoiló- xi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol obtido no Exemplo 43 foi fraciona- do através de cromatografia líquida de alta performance DAICEL CHIRAL- PAK AD (20 χ 250 mm ID), 10% etanol-hexano, 10 ml/min, UV 254 nm. A solução contendo o composto que tinha sido elutriado primeiro foi concen- trada para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 489,3 M+1-+, 511,3 M+Na-+
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,54 (3H, s), 1,24 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,33 (3H, s), 2,50 (2H, m), 2,78 (1H, m), 3,30 (1H, brs), 4,05 (2H, m), 4,97 (1H, quint, 7,0 Hz), 5,86 (1H, d, J = 11,6 Hz), 6,30 (1H, d, J = 11,6 Hz)
Exemplo 73:
(1R,3R,20S)-19-nor-20-(4R)-5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi-9,10- secopreqna-5Z,7E-dieno-1,3-diol
Na etapa de fracionamento através de cromatografia líquida de alta performance no Exemplo 72, a solução contendo o composto que tinha sido elutriado depois foi concentrada para dar o composto do título da invenção.
(+)-ESIMS m/z 489,4 M+1-+, 511,4 M+Na-+
1H-RMN (CDCI3) δ: 0,55 (3H, s), 1,24 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,34 (3H, s), 2,51 (2H, m), 2,78 (1H, m), 4,07 (2H, m), 4,97 (1H, quint, 6,6 Hz), 5,81 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,30 (1H, d, J = 11,0 Hz)
Exemplo de Teste 1:
Investigação da capacidade para induzir diferenciação da linhagem de célu- las de leucemia mielogênica aguda humana HL-60
Sabe-se que a linhagem de células de leucemia mielogênica a- guda humana HL-60 é diferenciada em células semelhantes a neutrófilos por vitamina D ativa ou semelhantes. Portanto, as célulsa depois da diferencia- ção começam a expressar um marcador superficial tal como CD11 e CD32 e, ao mesmo tempo, produzem um radical oxigênio por estimulação com um éster forbólico ou semelhante. Neste teste, foi utilizada a propriedade men- cionada acima. Como um índice da capacidade para induzir diferenciação das células HL-60, foi medida a quantidade do radical oxigênio produzido por estimulação com um éster forbólico, e os compostos da invenção menciona- dos nos Exemplos foram comparados com maxacalcitol com respeito à ativi- dade de vitamina D3 do mesmo. No uso de kits e reagentes comerciais, se houver, as indicações anexadas aos mesmos foram consultadas.
(Processo)
Células HL-60 (fornecidas pela ATCC) foram semeadas sobre uma lâmina de 96 cavidades a 5 χ 103 células/100 μL/cavidade e um com- posto de teste em séries de diluição dupla a partir de 10-7 M foi adicionado à segunda à duodécima linhas (concentração máxima: a segunda linha). A primeira linha foi usada para em branco. Depois de incubação por 72 horas sob uma condição moisturizada na presença de 5% de CO2 a 37°C usando uma incubadora de CO2, 10 μl de PBS contendo 50 mM de WST-1 (fabrica- do pela Takara Bio) e 10 μΜ de forbol 12,13-didecanoato (fabricado pela SIGMA) foram adicionados a cada cavidade seguidos por incubação adicio- nal por 4 horas. Absorvência (comprimento de onda de referência: 655 nM) a 450 nM do corante WST-1 formazano gerada por conversão de WST-1 por radical oxigênio produzido a partir das células HL-60 diferenciadas foi medi- da por uma leitura de microlâminas Benchmark (fabricado pela BioRad). Foi usado um software de controle medidor da absorvência MPM3 (fabricado pela BioRad) e, de uma curva de concentração-absorvência, a concentração 50 % máxima eficaz (nas partes que se seguem, referida como "EC50") de cada foi determinada por uma regressão de curva logística. O resultado é mostrado na Tabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 65</column></row><table> Tabela 1 continuação
<table>table see original document page 66</column></row><table>
Conforme mostrado na Tabela 1, os compostos da invenção a- presentaram uma capacidade similar ou mesmo mais forte para induzir a diferenciação celular comparados com maxacalcitol e é evidente que apre- sentam uma excelente atividade de vitamina D3.
Exemplo de Teste 2:
Investigação da ação para aumentar a concentração de cálcio no soro
O composto da invenção mencionado no Exemplo 1 ou maxa- calcitol em etanol contendo 0,3% de DMSO foi repetidamente submetido a administração percutânea (33 μg/200 μL/kg/dia) uma vez ao dia por 7 dias sobre o dorso de ratos machos SD (7 semanas de idade). Etanol contendo 0,3% de DMSO foi administrado a um grupo controle. Em 24 horas depois da administração final, foi coletado sangue e a concentração de cálcio no soro foi medida. O resultado é mostrado na Tabela 2.
Tabela 2
<table>table see original document page 66</column></row><table> Conforme mostrado na Tabela 2, maxacalcitol aumentou a con- centração de cálcio no soro enquanto o composto da presente invenção afe- tou severamente a concentração de cálcio no soro.
Exemplo de Teste 3:
Investigação da ação para aumentar a excreção urinária de cálcio (1)
O composto da invenção mencionado no Exemplo 1, 36, 43, 47, 48, 55 ou 70 ou maxacalcitol em etanol contendo 0,5% de DMSO foi repeti- damente submetido a uma administração percutânea (10 μg/200 μl/kg/dia) uma vez ao dia por 4 dias sobre o dorso de ratos machos SD (7 semanas de idade). Etanol contendo 0,5% de DMSO foi administrado a um grupo contro- le. A concentração de cálcio na urina coletada a cada 24 horas foi medida e multiplicada pela quantidade de urina para calcular a excreção urinária de cálcio. O resultado é mostrado na Tabela 3. A excreção de cálcio na urina mostrada na Tabela 3 indica a excreção de cálcio acumulada de 0 a 24 ho- ras, de 0 a 48 horas, de 0 a 72 horas, e de 0 a 96 horas.
Tabela 3
<table>table see original document page 67</column></row><table>
Conforme mostrado na Tabela 3, o nível de cálcio na urina dos ratos do grupo administrado com o composto da invenção foi significativa- mente menor do que o do grupo administrado com maxacalcitol. Exemplo de Teste 4:
Investigação da ação para aumentar a excreção urinária de cálcio (2)
O composto da invenção mencionada no Exemplo 42, 61 ou 66, ou maxacalcitol em salina contendo 0,1% de Triton X 100/5,6% de DMSO (22,4 nmol/kg) foi submetido a uma administração intravenosa a ratos ma- chos SD (7 semanas de idade). Salina contendo 0,1% de Triton X 100/5,6% de DMSO foi administrado a um grupo controle. A concentração de cálcio na urina coletada dentro de 24 horas depois da administração foi medida e a excreção urinária de cálcio (concentração de cálcio na urina χ quantidade de urina) e a proporção de excreção urinária de cálcio com base no grupo con- trole (quantidade de cálcio na urina na administração do composto de teste/ quantidade de cálcio na urina no grupo controle) foram calculadas. O resul- tado é mostrado na Tabela 4.
Tabela 4
<table>table see original document page 68</column></row><table>
Conforme mostrado na Tabela 4, a influência do composto da invenção sobre o nível de cálcio na urina foi significativamente baixa no gru- po ao qual o composto da invenção tinha sido administrado, comparada com a influência no grupo administrado com maxacalcitol.
Exemplo de Teste 5:
Investigação do índice metabólico em microssoma hepático humano
Os compostos da invenção mencionados nos Exemplos e maxa- calcitol foram comparados uns com os outros com respeito ao índice meta- bólico em microssoma hepático humano.
Quanto ao microssoma hepático humano reunido (HHM-0323), foram usados os fabricados por tecnologias de transformação tecidual (Tis- sue Transformation Technologies). Um tampão a 0,25 M de fosfato de po- tássio (pH 7.4) (200 μL), 5 μL de uma solução a 250 μΜ de cada composto a ser testado em DMSO1 50 μL de um sistema regenerante NADPH (onde 20 mg de β-NADP*, 70 mg de glicose-6-fosfato, 40 unidades de glicose-6- fosfato deidrogenase e 20 mg de cloreto de magnésio foram dissolvidos em 1 mL de água destilada) e 220 μL de água destilada foram adicionados a um microtubo e a mistura foi submetida a uma pré-incubação por 5 minutos a 37°C. A reação foi iniciada por uma adição de 25 μL de microssoma hepáti- co humano (concentração final de proteína: 1 mg/mL). Foi realizada incuba- ção por 2, 10, 30 ou 60 minutos e a reação foi interrompida por uma adição de 500 μL de acetonitrila. Depois de centrifugação a 13,000 rpm por 5 minu- tos, cada composto de teste no sobrenadante (25 μL) foi medido por HPLC sob as seguintes condições.
Inertsil ODS-3 (4,6 χ 150 mm; GL Science) foi usado como uma coluna. Com respeito à fase móvel, uma solução A (acetonitrila/solução a- quosa a 0,1% de acetato de amônio = 10/90) e uma solução B (acetonitrila/ solução aquosa a 0,1% de acetato de amônio = 90/10) foram usadas sob as condições de gradiente linear mencionadas nas Tabelas 5 a 7. A temperatu- ra da coluna, a taxa de fluxo e o comprimento de onda para detecção foram ajustados a 40°C, 1,0 mL/min e UV 250 ou 270 nm, respectivamente.
O composto mencionado no Exemplo 38 foi analisado sob a condição mostrada na Tabela 6; os compostos mencionados nos Exemplos 55, 56, 68, 69, 72 e 73 foram sob a condição mostrada na Tabela 7; e os outros compostos foram sob a condição mostrada na Tabela 5.
Os compostos descritos nos Exemplos 40, 43 a 48, 50, 55, 56, 58, 60, 61, 63 e 65 a 73 foram analisados sob a condição de UV 250 nm; e os outros compostos foram analisados sob a condição de UV 270 nm.
Tabela 5
<table>table see original document page 69</column></row><table> Tabela 6
<table>table see original document page 70</column></row><table>
Tabela 7
<table>table see original document page 70</column></row><table>
A partir dos resultados do teste de HPLC conforme acima, o ín- dice metabólico do composto de teste foi calculado. O resultado é mostrado na Tabela 8.
Tabela 8
<table>table see original document page 70</column></row><table> Tabela 8 (continuação)
<table>table see original document page 0</column></row><table>
Conforme mostrado na Tabela 8, é óbvio que os compostos da invenção são mais rapidamente metabolizados em microssoma hepático humano do que maxacalcitol.
Exemplo de Formulação 1:
É preparada pomada (1 g) a partir de 0,25 μ9 do composto do Exemplo 1, uma base de pomada (Vaselina branca, triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia média, lanolina, parafina ou uma base mista do mesmo) e outros aditivos apropriados por meio de amassamento ou semelhante de acordo com um método convencional.
Exemplo de Formulação 2:
É preparada pomada (1 g) a partir de 0,25 μg do composto do Exemplo 2, uma base de pomada (Vaselina branca, triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia média, lanolina, parafina ou uma base mista do mesmo) e outros aditivos apropriados por meio de amassamento ou semelhante de acordo com um método convencional.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Conforme descrito no acima, o composto da invenção é um novo derivado de vitamina D3 útila, o qual tem uma excelente atividade de vitami- na D3 e, comparado com derivados de vitamina D3 convencionais, tem uma quantidade relativamente pequena de influência sobre o metabolismo de cálcio sistêmico.
Claims (14)
1. Derivado de 9,10-secopregnane representado pela seguinte fórmula geral 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula 1 <formula>formula see original document page 73</formula> Na fórmula geral 1, a seguinte estrutura parcial entre a 16a. posição e a 17a. posi- ção significa uma ligação única ou uma ligação dupla: Fórmula 2 <formula>formula see original document page 73</formula> Y representa (1) uma ligação única, (2) uma alquilaeno tendo 1 a -5 átomos de carbono e opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados entre um grupo de halogeno, hidróxi e oxo, (3) um alquenileno tendo 2 a 5 átomos de carbono, ou (4) fenileno. R1 e R2 são os mesmos ou diferentes, cada um representa (1) hidrogênio, (2) uma alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente substituído com 1 a 3 halogenos, ou (3) uma cicloalquila tendo 3 a 8 átomos de carbono; ou R1 e R2, tomados juntos com o átomo de carbono adjacente, formam uma cicloalquila tendo 3 a 8 átomos de carbono. R3 representa hidrogênio ou metil. Z representa hidrogênio, hidróxi ou -NR11R12. R11 representa hi- drogênio ou uma alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono; R12 representa (1) uma alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente substituído com hidróxi, ou (2) uma alquilsulfonila tendo 1 a 6 átomos de carbono. Ra e Rb são ambos hidrogênios, ou Ra e Rb1 tomados juntos, for- mam metileno. Rc e Rd são os mesmos ou diferentes, cada um representa hi- drogênio ou metila, ou Rc e Rd, tomados juntos, formam metileno. No entanto, compostos onde (1) R1 e R2, tomados juntos, for- mam metileno, (2) Rc e Rd são hidrogênios, e (3) a estrutura parcial entre a 16a. posição e a 17a. posição é uma ligação única são excluídos.
2. Derivado de 9,10-secopregnane ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, em que Z é hidróxi.
3. Derivado de 9,10-secopregnane ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, em que Y é uma alqui- laeno tendo 1 a 5 átomos de carbono, ou um alquenileno tendo 2 a 5 átomos de carbono.
4. Derivado de 9,10-secopregnane ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2 são os mesmos ou diferentes, cada um é uma alquila tendo 1 a 6 átomos de car- bono e opcionalmente substituído com 1 a 3 halogenos.
5. Derivado de 9,10-secopregnane ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é uma metila.
6. Derivado de 9,10-secopregnane ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, em que Z é hidróxi, Y é etileno ou etenileno, R1 e R2 são os mesmos ou diferentes, cada uma é metila, trifluorometila ou etila, e R3 é metila.
7. Derivado de 9,10-secopregnane ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, o qual é um composto dos seguintes (1) a (16): (1) (1S,3R,20S)-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-seco- pregna-5Z,7E, 10(19), 16-tetraeno-1,3-diol, (2) (1R,3R,20S)-19-nor-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9,10 -secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol, (3) (1R,3R,20S)-2-metileno-19-nor-20-(4-hidróxi-4-metilpen- tanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol, (4) (1R,3R,20S)-19-nor-20-(2E)-4-etila-4-hidroxihex-2-enoiló- xi-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol, (5) (1R,3R,20S)-19-nor-20-(5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metil- pentanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol, (6) (1R,3R,20S)-2-metileno-19-nor-20-(5,5,5-triflúor-4-hidró- xi-4-metilpentanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3- diol, (7) (1R,3R,20S)-2-metileno-19-nor-20-(2E)-4-etila-4-hidroxi- hex-2-enoilóxi-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol, (8) (1R,3R,20S)-19-nor-20-(4-hidróxi-4-metilpentanoilóxi)-9, -secopregna-5Z,7E,16-trieno-1,3-diol, (9) (1R,3R,20S)-19-nor-20-(5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metil- pentanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 16-trieno-1,3-diol, (10) (1R,3R,20S)-19-nor-2-metileno-20-(4-hidróxi-4-metilpen- tanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 16-trieno-1,3-diol, (11) (1S,3R,20S)-20-(5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpentanoi- lóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19), 16-tetraeno-1,3-diol, (12) (1R,2D,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(4-hidróxi-4-metilpen- tanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol, (13) (1R,2D,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(4-hidróxi-4-metilpen- tanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol, (14) (1R,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4- metilpentanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol, (15) (1R,3R,20S)-2-metila-19-nor-20-(2E)-4-etila-4-hidroxihex- -2-enoilóxi-9,10-secopregna-5Z,7E-dieno-1,3-diol, (16) (1R,3R,20S)-19-nor-2-metila-20-(4-hidróxi-4-metilpenta- noilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 16-trieno-1,3-diol.
8. Composição farmacêutica contendo, como um ingrediente ativo, um derivado de 9,10-secopregnane ou um sal farmaceuticamente a- ceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
9. Agente terapêutico para disceratose, o qual contém, como o ingrediente ativo, um derivado de 9,10-secopregnane ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 7.
10. Agente terapêutico para psoríasis vulgaris, o qual contém, como o ingrediente ativo, um derivado de 9,10-secopregnane ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
11. Derivado de 9,10-secopregnane ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, o qual é um composto das seguintes (1) a (5): (1) (1S,3R,20S)-20-(5-hidróxi-5-etilheptanoilóxi)-9,10-seco- pregna-5Z,7E, 10(19)-trieno-1,3-diol, (2) (1S,3R,20S)-20-(4R)-5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpenta- noilóxi-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno-1,3-diol, (3) (1S,3R,20S)-20-(4S)-5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metilpenta- noilóxi-9,10-secopregna-5Z,7E,10(19)-trieno-1,3-diol, (4) (1S,3R,20S)-20-(6,6,6-triflúor-5-hidróxi-5-metilhexanoilóxi) -9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno-1,3-diol, (5) (1S,3R,20S)-20-(5,5,5-triflúor-4-hidróxi-4-metila-3-oxopen- tanoilóxi)-9,10-secopregna-5Z,7E, 10(19)-trieno-1,3-diol.
12. Composição farmacêutica contendo, como o ingrediente ati- vo, um derivado de 9,10-secopregnane ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo como definido na reivindicação 11.
13. Agente terapêutico para disceratose, o qual contém, como o ingrediente ativo, um derivado de 9,10-secopregnane ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo como definido na reivindicação 11.
14. Agente terapêutico para psoríasis vulgaris, o qual contém, como o ingrediente ativo, um derivado de 9,10-secopregnane ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo como definido na reivindicação 11.
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