JP2019194199A - ピラゾロピリミジンjak阻害剤化合物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
を含む。
一実施態様では、一又は複数のヤヌスキナーゼの阻害に応答性である疾病、症状及び/又は疾患の治療に有用である式Iの化合物、及びその薬学的製剤が提供される。
[上式中、
R1は水素、C1−C6アルキル、−OR6、−NR6R7又はハロゲンであり;
R2は5又は6員環のヘテロアリールであり、ここで、R2 は1から3個のR4で置換されていてもよく;
R3はフェニル、5−6員環のヘテロアリール、C3−C6シクロアルキル又は3から10員環のヘテロシクリルであり、ここで、R3は1から5個のR5で置換されていてもよく;
R4は独立してC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、−(C0−C6アルキル)CN、−(C0−C6アルキル)OR6、−(C0−C6アルキル)SR6、−(C0−C6アルキル)NR6R7、−(C0−C6アルキル)CF3、−(C0−C6アルキル)C(O)R6、−(C0−C6アルキル)C(O)OR6、−(C0−C6アルキル)C(O)NR6R7、−(C0−C6アルキル)NR6C(O)R7、−(C0−C6アルキル)C(O)3−6員環のヘテロシクリル、−(C0−C6アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキル)フェニル、−(C0−C6アルキル)5−6員環のヘテロアリール又は−(C0−C6アルキル)(3−6員環のヘテロシクリル)であり、ここで、R4は独立してR15で置換されていてもよく;
R5は独立してC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、オキソ、ハロゲン、−(C0−C3アルキル)CN、−(C0−C3アルキル)OR11、−(C0−C3アルキル)SR11、−(C0−C3アルキル)NR11R12、−(C0−C3アルキル)OCF3、−(C0−C3アルキル)CF3、−(C0−C3アルキル)NO2、−(C0−C3アルキル)C(O)R11、−(C0−C3アルキル)C(O)OR11、−(C0−C3アルキル)C(O)NR11R12、−(C0−C3アルキル)NR11C(O)R12、−(C0−C3アルキル)S(O)1−2R11、−(C0−C3アルキル)NR11S(O)1−2R12、−(C0−C3アルキル)S(O)1−2NR11R12、−(C0−C3アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C3アルキル)(3−6員環のヘテロシクリル)、−(C0−C3アルキル)C(O)(3−6員環のヘテロシクリル)、−(C0−C3アルキル)(5−6員環のヘテロアリール)又は−(C0−C3アルキル)フェニルであり、ここで、R5は独立してハロゲン、C1−C3アルキル、オキソ、−CF3、−(C0−C3アルキル)OR13又は−(C0−C3アルキル)NR13R14で置換されていてもよく;又は
2個のR5は一緒になって−O(CH2)1−3O−を形成し;
R6及びR7は独立して水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−OR8、−NR8R9、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R9、−NR8C(O)R9、−NR8C(O)OR9、−OC(O)NR8,−S(O)1−2R8、−NR8S(O)1−2R9、−S(O)1−2NR8R9、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3−6員環のヘテロシクリル又は5−6員環のヘテロアリールであり、ここで、前記R6及びR7は独立してR20で置換されていてもよく、又は
R6とR7はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−CF3又はC1−C3アルキルで置換されていてもよい3−6員環のヘテロシクリルを形成し;
R8及びR9は独立して水素又はC1−C3アルキルであり;又は
R8とR9 はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−CF3又はC1−C3アルキルで置換されていてもよい3−6員環のヘテロシクリルを形成し;
R11は独立して水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、3−6員環のヘテロシクリル、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−NR13C(O)R14、−S(O)1−2R13、−NR13S(O)1−2R14又は−S(O)1−2NR13R14であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは独立してオキソ、C1−C3アルキル、OR13、NR13R14又はハロゲンで置換されていてもよく;
R12は独立して水素又はC1−C3アルキルであり、ここで、前記アルキルは独立してハロゲン又はオキソで置換されていてもよく;又は
R11とR12はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−CF3又はC1−C3アルキルで置換されていてもよい3−6員環のヘテロシクリルを形成し;
R13及びR14は独立して水素又はハロゲン若しくはオキソで置換されていてもよいC1−C3アルキルであり;又は
R13とR14はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−CF3又はC1−C3アルキルで置換されていてもよい3−6員環のヘテロシクリルを形成し;
R15はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、オキソ、ハロゲン、−CN、−OR16、−SR16、−NR16R17、−OCF3、−CF3、−C(O)R16、−C(O)OR16、−C(O)NR16R17、−NR16C(O)R17、−NR16C(O)OR17、−OC(O)NR16、C3−C6 シクロアルキル、3−6員環のヘテロシクリル、−C(O)(3−6員環のヘテロシクリル、5−6員環のヘテロアリール又はフェニルであり、ここで、R15は独立してハロゲン、C1−C3 アルキル、オキソ、−CN、−CF3、−OR18、−NR18R19で置換されていてもよく;
R16とR17は独立して水素又はオキソ若しくはハロゲンで置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;又は
R16とR17はそれらが結合している原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン又はC1−C3アルキルで置換されていてもよい3−6員環のヘテロシクリルを形成し;
R18とR19は独立して水素又はオキソ若しくはハロゲンで置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;又は
R18とR19はそれらが結合している原子と一緒になってオキソ、ハロゲン又はC1−C3アルキルで置換されていてもよい3−6員環のヘテロシクリルを形成し;
R20はC1−C6アルキル、オキソ、ハロゲン、−OR21、−NR21R22、−CN、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3−6員環のヘテロシクリル又は5−6員環のヘテロアリールであり、ここで、R20はオキソ、ハロゲン又はC1−C3アルキルで置換されていてもよく;及び
R20とR21は独立して水素又はオキソ若しくはハロゲンで置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;又は
R20とR21はそれらが結合している原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン又はC1−C3アルキルで置換されていてもよい3−6員環のヘテロシクリルを形成する]
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容可能な塩。
[上式中、
R1は水素、C1−C6アルキル、−OR6、−NR6R7又はハロゲンであり;
R2は5又は6員環のヘテロアリールであり、ここで、R2は1から3個のR4で置換されていてもよく;
R3はフェニル、5−6員環のヘテロアリールであり、ここで、R3は1から5個のR5で置換されていてもよく;
R4は独立してC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、−(C0−C3アルキル)OR6、−(C0−C6アルキル)SR6、−(C0−C6アルキル)NR6R7、−(C0−C6アルキル)CF3、−(C0−C6アルキル)C(O)R6、−(C0−C6アルキル)C(O)OR6、−(C0−C6アルキル)C(O)NR6R7、−(C0−C6アルキル)(C3−C6シクロアルキル)又は−(C0−C6アルキル)(3−6員環のヘテロシクリル)であり、ここで、R4は独立してC1−C3アルキル、オキソ、ハロゲン、−CF3、−OR8又は−NR8R9で置換されていてもよく;
R5は独立してC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、−(C0−C3アルキル)CN、−(C0−C3アルキル)OR11、−(C0−C3アルキル)SR11、−(C0−C3アルキル)NR11R12、−(C0−C3アルキル)OCF3、−(C0−C3アルキル)CF3、−(C0−C3アルキル)NO2、−(C0−C3アルキル)C(O)R11、−(C0−C3アルキル)C(O)OR11、−(C0−C3アルキル)C(O)NR11R12、−(C0−C3アルキル)NR11C(O)R12、−(C0−C3アルキル)S(O)1−2R11、−(C0−C3アルキル)NR11S(O)1−2R12、−(C0−C3アルキル)S(O)1−2NR11R12、−(C0−C3アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C3アルキル)(3−6員環のヘテロシクリル)、−(C0−C3アルキル)C(O)(3−6員環のヘテロシクリル)、−(C0−C3アルキル)(5−6員環のヘテロアリール)又は−(C0−C3アルキル)フェニルであり、ここで、R5は独立してハロゲン、C1−C3アルキル、オキソ、−CF3、−(C0−C3アルキル)OR13又は−(C0−C3アルキル)NR13R14で置換されていてもよく;又は
2個のR5は一緒になって−O(CH2)1−3O−を形成し;
R6は独立して水素、C1−C3アルキル、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R9、−NR8C(O)R9、−S(O)1−2R8、−NR8S(O)1−2R9又は−S(O)1−2NR8R9であり、ここで、前記アルキルは独立してオキソ、OH又はハロゲンで置換されていてもよく;
R7は独立して水素、C1−C3アルキルであり、ここで、前記アルキルは独立してハロゲンで置換されていてもよく;又は
R6とR7はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−CF3又はC1−C3アルキルで置換されていてもよい5又は6員環のヘテロシクリルを形成し;
R8及びR9は独立して水素又はC1−C3アルキルであり;又は
R8とR9 はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−CF3又はC1−C3アルキルで置換されていてもよい5又は6員環のヘテロシクリルを形成し;
R11は独立して水素、C1−C3アルキル、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−NR13C(O)R14、−S(O)1−2R13、−NR13S(O)1−2R14又は−S(O)1−2NR13R14であり、ここで、前記アルキルは独立してオキソ、OH又はハロゲンで置換されていてもよく;
R12は独立して水素又はC1−C3アルキルであり、ここで、前記アルキルは独立してハロゲンで置換されていてもよく;又は
R11とR12はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−CF3又はC1−C3アルキルで置換されていてもよい5又は6員環のヘテロシクリルを形成し;
R13及びR14は独立して水素又はC1−C3アルキルであり;又は
R13とR14はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−CF3又はC1−C3アルキルで置換されていてもよい5又は6員環のヘテロシクリルを形成する]
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容可能な塩を含む。
N−(4−(4−クロロフェニル)チアゾール−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;又は
N−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
以外の式Iの化合物を含む。
から選択され、ここで、波線はR2に対する結合点を示す。
から選択され、ここで、波線はR2に対する結合点を示す。
から選択され、ここで、波線はR2への結合点を示す。
から選択され、ここで、波線はR2への結合点を示す。
から選択され、波線はR2への結合点を示す。
から選択され、ここで、波線はR2への結合点を示す。
から選択され、ここで、波線はR2への結合点を示す。
から選択され、ここで、波線はR2への結合点を示す。
であり、ここで、nは0、1、2又は3であり、波線はR2への結合点を示す。一実施態様では、nは2である。一実施態様では、R3は、
から選択され、ここで、波線はR2への結合点を示す。
から選択され、ここで、波線はR2への結合点を示す。一実施態様では、R3は、
から選択され、ここで、波線はR2への結合点を示す。
から選択され、ここで、波線はR2への結合点を示す。
式Iの化合物は、ここに記載の合成経路によって合成することができる。ある実施態様では、化学技術分野において周知である方法を、ここに含まれる記載に加えて、又はそれに鑑みて、使用することができる。出発材料は、一般にAldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.)などの商業的供給元から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される(例えば、Louis F. Fieser及びMary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999版)、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, 追補を含む(またバイルシュタインオンラインデータベースによって利用可能である))、又はComprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky及びRees, Pergamon Press, 1984に概ね記載されている方法によって調製される(またバイルシュタインオンラインデータベースによって利用可能である)。
例示的スキームの各々において、互いから及び/又は出発材料から反応産物を分離することが有利である場合がある。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当該分野において一般的な技術により、望ましい程度の均質性になるまで分離及び/又は精製(以下、分離とする)される。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相;サイズ排除;イオン交換;高、中及び低圧液体クロマトグラフィー方法及び装置;小規模分析;疑似移動床(SMB)及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む多数の方法を含みうる。
過去の研究は、ヒトJAK2の単離されたキナーゼドメインがインビトロキナーゼアッセイにおいてペプチド基質をリン酸化することを示している。Saltzman等, Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)。ヒトJAK2の触媒的に活性なキナーゼドメインは、ヒトJAK2キナーゼドメイン(GenBank配列受託番号NP_004963.1の番号付けによるアミノ酸残基D812−G1132)をコードする組換えバキュロウイルス発現ベクターで感染させたSF9昆虫細胞の抽出物から精製された。JAK2キナーゼドメインの活性は、ヒトJAK3タンパク質から取り出されたペプチド基質のリン酸化の定量を含む多くの直接的及び間接的方法によって測定することができる(Saltzman等, Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004))。JAK2キナーゼドメインの活性は、Caliper LabChip技術を使用してJAK3誘導ペプチドのリン酸化をモニターすることによってインビトロで測定した(実施例参照)。
他の実施態様は、患者において、ヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答性である疾患又は症状を治療し又はその重篤性を和らげる方法を含む。該方法は治療的有効量の式Iの化合物を患者に投与することを含む。一実施態様では、疾患は自己免疫疾患である。
一実施態様では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病,及び脳虚血、及び外傷、グルタミン酸神経毒性又は低酸素症によって引き起こされる神経変性疾患である。
一実施態様では、自己免疫疾患は、狼瘡又は多発性硬化症である。
他の実施態様は、式Iの化合物及び薬学的に許容可能な担体、アジュバント又はビヒクルを含む薬学的組成物を含む。
式Iの化合物は単独で又は免疫疾患(例えば乾癬又は炎症)又は過剰増殖疾患(例えば癌)のようなここに記載された疾病又は疾患の治療のための他の治療剤と併用されて用いることができる。特定の実施態様では、式Iの化合物は、抗過剰増殖又は化学療法特性を有し、炎症、免疫反応疾患、又は過剰増殖疾患(例えば癌)の治療に有用な第二化合物と、薬学的併用製剤又は併用療法としての投薬計画で併用することができる。第二の治療剤はNSAID又は他の抗炎症剤でありうる。第二の治療剤は化学療法剤であり得る。薬学的併用製剤又は投薬計画の第二化合物は好ましくは互いに悪影響を及ぼさないように併用の式Iの化合物に相補的な活性を持つ。そのような分子は、好適には、意図された目的に効果的な量で併用薬中に存在する。一実施態様では、本発明の組成物は、式Iの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを、NSAIDのような治療剤と組み合わせて含有する。
他の実施態様は、本発明の投与された化合物のインビボ代謝産物を含む。そのような産物は例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素分解等々から生じうる。
他の実施態様は、式Iの化合物乃製造方法を含む。該方法は、式(i)の化合物:
ここで、R1は式Iおいて定義され、Xは脱離基、例えば、ハロゲン、−OH、−O(C1−C12アルキル)である;を式(iia−c)の化合物:
ここで、R5は式Iおいて定義され、R10は水素又はR4であり、R4は式Iで定義される;と、式Iの化合物を形成するため十分な条件下において反応させることを含む。
一実施態様では、第一及び第二組成物は同じ容器に含まれる。
式Iの化合物を、インビトロ及びインビボにおいて、ヤヌスプロテインキナーゼ,チロシンキナーゼ, 更なるセリン/スレオニンキナーゼ, 及び/又は二重特異性キナーゼの活性を調節する能力についてアッセイすることができる。インビトロアッセイは、キナーゼ活性の阻害を決定する生化学及び細胞ベースアッセイを含む。別のインビトロアッセイは、キナーゼに結合する式Iの化合物の能力を定量し、結合前に式Iの化合物を放射標識し、式Iの化合物/キナーゼ複合体を単離し、結合した放射標識の量を決定するか、又は式Iの化合物が既知の放射標識リガンドと共にインキュベートされる競合実験を実施するかの何れかによって測定することができる。これらの及び他の有用なインビトロアッセイは当業者によく知られている。
JAK1、JAK2及びTYK2阻害アッセイプロトコル
単離されたJAK1、JAK2又はTYK2キナーゼドメインの活性を、Caliper LabChip技術(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)を使用する5−カルボキシフルオセインでN末端を蛍光標識したJAK3(Val−Ala−Leu−Val−Asp−Gly−Tyr−Phe−Arg−Leu−Thr−Thr)から誘導されたペプチドのリン酸化をモニターすることによって測定した。実施例1から508の阻害定数(Ki)を決定するために、化合物をDMSOに連続希釈し、1.5nMのJAK1、0.2nMの精製JAK2又は1nMの精製TYK2酵素、100mMのHepes(pH7.2)、0.015%のBrij−35、1.5μMのペプチド基質、25μMのATP、10mMのMgCl2、4mMのDTTを2%の最終DMSO濃度で含む50μLのキナーゼ反応物に加えた。反応物を384ウェルのポリプロピレンマイクロタイタープレート中で22℃で30分インキュベートし、ついで、25μLのEDTA含有溶液(100mMのHepes(pH7.2)、0.015%のBrij−35、150mMのEDTA)の添加によって停止させ、50mMの最終EDTA濃度を生じた。キナーゼ反応の終結後、リン酸化産物の割合を、Caliper LabChip3000を製造者の仕様に従って使用し、全ペプチド基質の分率として決定した。ついで、Ki値をMorrisonタイトバインディングモデルを使用して決定した。Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969);William, J.W.及びMorrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)。
単離されたJAK3キナーゼドメインの活性を、Caliper LabChip技術(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)を使用する5−カルボキシフルオセインでN末端を蛍光標識したJAK3(Val−Ala−Leu−Val−Asp−Gly−Tyr−Phe−Arg−Leu−Thr−Thr)から誘導されたペプチドのリン酸化をモニターすることによって測定した。実施例1から508の阻害定数(Ki)を決定するために、化合物をDMSOに連続希釈し、5nMの精製JAK3酵素、100mMのHepes(pH7.2)、0.015%のBrij−35、1.5μMのペプチド基質、25μMのATP、10mMのMgCl2、4mMのDTTを2%の最終DMSO濃度で含む50μLのキナーゼ反応物に加えた。反応物を384ウェルのポリプロピレンマイクロタイタープレート中で22℃で30分インキュベートし、ついで、25μLのEDTA含有溶液(100mMのHepes(pH7.2)、0.015%のBrij−35、150mMのEDTA)の添加によって停止させ、50mMの最終EDTA濃度を生じた。キナーゼ反応の終結後、リン酸化産物の割合を、Caliper LabChip3000を製造者の仕様に従って使用し、全ペプチド基質の分率として決定した。ついで、Ki値をMorrisonタイトバインディングモデルを使用して決定した。Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969);William, J.W.及びMorrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)。
細胞ベースの薬理学的アッセイ
実施例1から508の活性をヤヌスキナーゼ依存性シグナル伝達又は増殖を測定するように設計されている細胞ベースアッセイにおいて決定した。化合物をDMSOで連続希釈し、96ウェルマイクロタイタープレートにおいて、ウェル当たり105細胞の最終細胞密度と0.57%の最終DMSO濃度のRPMI培地中で、JAK2V617F変異体タンパク質を発現するSet−2細胞(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ); Braunschweig, Germany)と共に37℃で1時間、インキュベートした。ついで、STAT5リン酸化に対する化合物媒介効果を、Meso Scale Discovery(MSD)技術(Gaithersburg、Maryland)を製造者のプロトコルに従ってインキュベートした細胞の可溶化物中で測定し、EC50値を決定した。別法では、連続希釈した化合物を、ウェル当たり2500細胞の最終細胞密度と0.3%の最終DMSO濃度で、10%のウシ胎仔血清(Invitrogen Corp.; Carlsbad, CA)を含むRPMI培地中で384ウェルマイクロタイタープレートに添加した。細胞生存率は製造者のプロトコルに従って(Promega; Madison, WI)、CellTiter−Glo(登録商標)発光細胞生存率(Luminescent Cell Viability)アッセイを用いて測定し、EC50値を決定した。別法では、連続希釈した化合物を、96ウェルマイクロタイタープレートにおいて、ウェル当たり105細胞の最終細胞密度と0.57%の最終DMSO濃度のRPMI培地中で、NK92細胞(American Type Culture Collection (ATCC); Manassas, VA)に加えた。ヒト組換えIL−12(R&D systems; Minneapolis, MN)をついで10ng/mlの最終濃度で、NK92細胞及び化合物を含むマイクロタイタープレートに加え、プレートを37℃で1時間インキュベートした。ついで、STAT4リン酸化に対する化合物媒介効果を、Meso Scale Discovery(MSD)技術(Gaithersburg, Maryland)を製造者のプロトコルに従ってインキュベートした細胞の可溶化物中で測定し、EC50値を決定した。
略語
CD3OD 重水素化メタノール
CDCl3 重クロロホルム
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMF−DMA N,N−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO−d6 重DMSO
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DPPA ジフェニルホスホリル アジド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HOAc 酢酸
g グラム
HATU (O−(7−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
HCl 塩酸
HM−N Isolute(登録商標)HM−Nは珪藻土の変性形態である
IMS 工業用変性アルコール
MeOH メタノール
mg ミリグラム
mL ミリリットル
POCl3 オキシ塩化リン
NaH 水素化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
NEt3 トリエチルアミン
Pd2dba3 トリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PyAOP (7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ローソン試薬 2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン 2,4−ジスルフィド
NEt3 トリエチルアミン
Pd2ba3 トリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Si−SPE プレパックIsolute(登録商標)シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
Si−ISCO プレパックISCO(登録商標)シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
THF テトラヒドロフラン
SEM 2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
SEMCl 2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
1H NMRスペクトルは、三重共鳴5mmプローブを備えたVarian Unity Inova(400MHz)分光計、BBIブロードバンドインバース5mmプローブを用いたBruker AVIII分光計(400MHz)、三重共鳴5mmプローブを用いたBruker Advance DRX400(400MHz)分光計、QNP(Quad核検出)5mmプローブを用いたBruker AVIII分光計(500MHz)を使用して室温で記録した。化学シフトはテトラメチルシランに対するppmで表している。次の略語を使用した:br=広幅シグナル,s=一重線,d=二重線,dd=二重の二重線,t=三重線,q=四重線,m=多重線。
N−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
エチル 3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−オキソプロパノアート
20mLのテトラヒドロフラン中の5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(1.87g、10.0mmol、1等量)の攪拌溶液に、N,N−カルボニルジイミダゾール(1.64g、10.1mmol、1.01等量)を添加し、攪拌を20分間攪拌し、アシル−イミダゾールを生成した。個別に、エチルマロン酸カリウム(4.08g、24.0mmol、2.39等量)と塩化マグネシウム(1.15g、12.1mmol、1.20等量)を20mLのテトラヒドロフランに懸濁した。塩化マグネシウム混合物にアシル−イミダゾール溶液を添加した。攪拌を50℃で1.5時間継続した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトパッドで濾過し、濃縮してエチル 3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−オキソプロパノアートを得、これを更に精製せずに使用した。LCMS(ESI)m+H=257.2。
エチル 3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−オキソプロパノアート(10.02mmol、1等量)及び1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン (3.0 mL、22 mmol、2.2等量)の攪拌混合物を90℃で2時間加熱した。過剰の1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンを濃縮後、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0から80%の酢酸エチル)で精製し2.493g(80%)の2−(5−クロロ−2−メトキシベンゾイル)−3−(ジメチルアミノ)アクリレートを得た。LCMS(ESI)m+H=312.2。
20mLのエタノール中のエチル 2−(5−クロロ−2−メトキシベンゾイル)−3−(ジメチルアミノ)アクリレート(2.49g、8.00mmol、1等量)及びヒドラジン(0.40mL、13mmol、1.6等量)の溶液を70℃で2時間加熱した。溶媒と過剰のヒドラジンを次いで濃縮し、エチル 5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシラートを得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS(ESI)m+H=281.3。
20mLのN,N−ジメチルホルムアミド中のエチル 5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート(2.24g、8.00mmol、1等量)の溶液に炭酸セシウム(3.417g、10.49mmol、1.3等量)とヨードメタン(0.60mL、9.6mmol、1.2等量)を添加した。反応混合物を、40℃で4時間攪拌し、次いでヨードメタンを添加した (0.20mL、3.2mmol、0.4等量)。更に2.5時間後、反応混合物を酢酸エチルと水で分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0から35%の酢酸エチル)で精製し、2.18g(92%)の1:1位置異性体生成物、エチル 3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート及びエチル 5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシラートの混合物を得た。LCMS(ESI)m+H=295.1。
15mLのエタノール中のエチル 3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート及びエチル 5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート(1:1の位置異性体の混合物、2.18g、7.40mmol、1等量)の溶液に、1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(12mL、0.020mmol、4.0等量)で処理した。反応混合物を50℃で14時間加熱した。エタノールを濃縮後、残渣を水で希釈し、1.0Mのリン酸水溶液を用いてpHを2に調整した。この水溶液をジクロロメタンで2回抽出した。集めた抽出液をMgSO4で乾燥し、濃縮して即時次に用いる1.79g(91%)の対応するカルボン酸を得た。LCMS(ESI)m+H=267.2。15mLのジオキサン中のこの材料の溶液に、トリエチルアミン(2.0mL、14mmol、4.3等量)及びジフェニルホスホン酸アジド(1.6mL、7.4mmol、2.2等量)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、この時反応を90℃で加熱し、15mLのt−ブチルアルコールを添加した。90℃で2.5時間攪拌後、溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0から50%の酢酸エチル)で精製し、2つの位置異性体を分離して543.2mg(48%)のtert−ブチル3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルカルバメートを得た。LCMS(ESI)m+H=338.3;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.84(s、1H)、7.39(d、1H)、7.23(s、1H)、6.96(d、1H)、5.92(s、1H)、3.89(重複s及びs、6H)、1.48(s、9H)、及び773.7mg(68%)のtert−ブチル5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルカルバメート。LCMS(ESI)m+H=338.3;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:7.84(s、1H)、7.59(s、1H)、7.29(d、1H)、6.93(d、1H)、3.89(重複s及びs、6H)、1.48(s、9H)。
tert−ブチル3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルカルバメート(543.2mg、1.608mmol、1等量)の攪拌溶液に、塩化水素(5.0mLの1,4−ジオキサン中の4.0Mの溶液、0.020mol、12等量)を添加した。反応混合物を室温で9時間攪拌し、次いで濃縮して乾燥した。固体残渣を、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液の間で分離した。水相を、もう一度ジクロロメタンで抽出し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを得、精製せずに次に用いた。LCMS(ESI)m+H=238.2; 1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.53(s、1H)、7.28(d、1H)、7.02(s、1H)、6.91(d、1H)、3.91(d、2H)、3.87(s、3H)、3.84(s、3H)。
8.0mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(258mg、0.869mmol、1.00等量)、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(157mg、0.961mmol、1.11等量)、7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス−(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(541mg、1.04mmol、1.20等量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.40mL、2.3mmol、2.6等量)、及び4−ジメチルアミノピリジン(30.7mg、0.251mmol、0.29等量)の混合物を50℃で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、232.3mg(70%)の粗生成物を得た。粗生成物を、逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、N−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=383.0;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.66(s、1H)、9.32(d、1H)、8.76(d、1H)、8.65(s、1H)、8.26(s、1H)、7.48(d、1H)、7.40(s、1H)、7.28(m、2H)、3.91(s、3H)、3.84(s、3H)。
N−(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
3.0mLのジクロロメタン中のN−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド (145 mg、0.379 mmol、1 等量)の溶液に、三臭化ホウ素(1.1mLのジクロロメタン中の1.0Mの溶液、1.1mmol、2.9等量)を添加した。反応を室温で16時間攪拌した。反応混合物を次いでメタノールでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得た固体の物質を2mLのDMSOを用いて粉砕し、固体を回収し、真空で乾燥して、47.8mg(34%)のN−(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=369.0;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:10.45(s、1H)、9.99(s、1H)、9.33(d、1H)、8.76(d、1H)、8.65(s、1H)、8.27(s、1H)、7.45(s、1H)、7.30(m、2H)、7.08(d、1H)、3.92(s、3H)。
N−(5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン
5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルカルバメート(774mg、2.29mmol、1等量)の溶液に、塩酸(1,4−ジオキサン中の6.0mLの4.0M溶液、24mmol、10等量)を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌し、次いで濃縮して乾燥した。固体残渣を、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分離した。水相をもう一度ジクロロメタンで抽出し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを得、これを精製せずに次に用いた。LCMS(ESI)m+H=238.3;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.35(d、1H)、7.22(重複s及びs、2H)、6.94(d、1H)、3.83(s、3H)、3.70(d、2H)、3.66(s、3H)。
5.0mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(0.100g、0.421mmol、1等量)、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(77.2mg、0.473mmol、1.12等量)、7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス−(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(269mg、0.519mmol、1.23等量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.86mmol、2.0等量)、及び4−ジメチルアミノピリジン(20.1mg、0.164mmol、0.39等量)の混合物を50℃で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して82.2mg(51%)のN−(5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=383.0;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.51(s、1H)、9.31(d、1H)、8.67(d、1H)、8.63(s、1H)、7.98(s、1H)、7.58(d、1H)、7.54(s、1H)、7.31(d、1H)、7.28(dofd、1H)、3.85(s、3H)、3.70(s、3H)。
N−(3−(2,5−ジメチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
及び
実施例5
N−(5−(2,5−ジメチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ジ−tert−ブチル2−(2,5−ジメチルフェニル)−2−オキソエチルイミノジカルボネート
炉乾燥フラスコにおいて、ジ−tert−ブチルイミノジカルボキシラート (2.566g、11.81 mmol、1.10 等量)を水酸化ナトリウム(60% on mineral oil, 0.586g、14.6 mmol、1.37 等量)及び30 mLのN,N−ジメチルホルムアミドと組み合わせた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いで、2−ブロモ−1−(2,5−ジメチルフェニル)エタノン (2.432g、10.71 mmol、1 等量)を添加した。反応を室温で更に1.5時間攪拌し、次いで酢酸エチルと水で分離した。有機相を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3.008g(77%)のジ−tert−ブチル2−(2,5−ジメチルフェニル)−2−オキソエチル−イミノジカルボネートを得た。LCMS(ESI)m+Na=386.2。
ジ−tert−ブチル2−(2,5−ジメチルフェニル)−2−オキソエチルイミノジカルボネート(3.008g、8.275mmol、1等量)及び1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(6.0mL、45mmol、5.4等量)の攪拌混合物を70℃で17時間、次いで100℃で24時間加熱した。過剰の1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンを濃縮後、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の0から50%の酢酸エチル)で精製し、1.305g(38%)のジ−tert−ブチル1−(ジメチルアミノ)−3−(2,5−ジメチルフェニル)−3−オキソプロプ−1−エン−2−イルイミノジカルボネートを得た。LCMS(ESI)m+H=419.3。
ジ−tert−ブチル1−(ジメチルアミノ)−3−(2,5−ジメチルフェニル)−3−オキソプロプ−1−エン−2−イルイミノジカルボネート(1.305g、3.118 mmol、1 等量)とヒドラジン(0.20mL、6.4mmol、2.0等量)を15mLのエタノール中に共に溶解した。反応混合物を70℃で1時間攪拌し、次いで真空で濃縮して乾燥した。固体残渣を8mLのジクロロメタンと塩酸(1,4−ジオキサン中の8.0mLの4.0Mの溶液、0.10mol、40等量)に溶解し、室温で3.5時間攪拌した。溶媒と過剰の塩酸を濃縮し、粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンで分離した。水相をもう一度ジクロロメタンで抽出し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して3−(2,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−アミンを得、これを精製せずに次に用いた。LCMS(ESI)m+H=188.3。
8.0mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の3−(2,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−アミン(0.300g、1.60mmol、1等量)、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(289.2mg、1.773mmol、1.11等量)、7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス−(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(1.087g、2.096mmol、1.31等量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.0mL、5.7mmol、3.6等量)、及び4−ジメチルアミノピリジン(42.3mg、0.346mmol、0.22等量)の混合物を、50℃で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中40から100%の酢酸エチル)で精製し、299.8mg(56%)のN−(3−(2,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=333.3; 1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.67(s、0.7H)、9.55(s、0.3H)、9.32(d、1H)、8.64(s、1H)、8.49(d、1H)、8.27(s、1H)、7.29(d、1H)、7.22(m、3H)、2.34(s、3H)、2.24(s、3H)。
N−(5−(2,5−ジメチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
10mLのN,N−ジメチルホルムアミド中のN−(3−(2,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(0.255g、0.767mmol、1等量)の溶液にヨードメタン(60.0μL、0.964mmol、1.26等量)と炭酸セシウム(0.562g、1.72mmol、2.25等量)を添加した。反応混合物を40℃で2.5時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。位置異性体生成物の混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中20から90%の酢酸エチル)で精製し、84.3mg(32%)のN−(3−(2,5−ジメチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=347.1;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.65(s、1H)、9.30(d、1H)、8.65(s、1H)、8.47(d、1H)、8.27(s、1H)、7.27(d、1H)、7.23−7.19(m、3H)、3.91(s、3H)、2.33(s、3H)、2.25(s、3H)、及び81.8mg(31%)のN−(5−(2,5−ジメチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド。LCMS(ESI)m+H=347.1;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.42(s、1H)、9.30(d、1H)、8.61(s、1H)、8.43(d、1H)、8.01(s、1H)、7.36(d、1H)、7.30(d、1H)、7.20(m、2H)、3.62(s、3H)、2.35(s、3H)、2.12(s、3H)。
N−(1−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(5−クロロ−2−メチルフェニル)ヒドラジン 塩酸塩
10mLの水中の5−クロロ−2−メチルアニリン(1.436g、10.14mmol、1.等量)の攪拌懸濁液に、0℃で10mLの濃塩酸を添加した。この反応混合物に5mL水中の亜硝酸ナトリウム(0.791g、11.5mmol、1.13等量)の溶液を滴下して添加した。8mLの濃塩酸に溶解した無水塩化スズをゆっくりと添加しながら、反応混合物を0℃で2時間攪拌した。固体が形成する間、攪拌を維持するために、必要に応じて水を添加した。反応を45分間0℃で維持した。白色固体を濾過し、2回、50mLのジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空で乾燥して、1.49g(76%)の(5−クロロ−2−メチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:10.08(s、3H)、7.98(s、1H)、7.13(d、1H)、6.97(s、1H)、6.91(d、1H)、2.14(s、3H)。
8mLのエタノール中の(5−クロロ−2−メチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩(1.49g、7.72mmol、1等量)の溶液に、塩化水素(4.0 mLの5Mの水溶液, 20 mmol、2 等量)と3−アミノクロトノニトリル(0.664g、8.09 mmol、1.05 等量)を添加した。反応混合物を80℃で16時間攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで中性のpHにした。得た溶液を2回ジクロロメタンで抽出し、集めた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して1−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを得、これを精製せずに次に用いた。LCMS(ESI)m+H=222.2;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:7.39(d、1H)、7.37(d、1H)、7.25(s、1H)、5.22(s、1H)、5.00(s、2H)、2.04(重複s及びs、6H)。
4.0mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の1−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(95.3mg、0.430mmol、1等量)、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(79.5mg、0.487mmol、1.13等量)、7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス−(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.290g、0.558mmol、1.30等量)、 N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.1mmol、2.7等量)、及び 4−ジメチルアミノピリジン(11.0mg、0.09mmol、0.21等量)の混合物を75℃で3日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルプラグを通して濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCで濾過して精製し、凍結乾燥して50.0mg(30%)のN−(1−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=367.0;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:10.03(s、1H)、9.32(d、1H)、8.68(s、1H)、8.36(d、1H)、7.60(d、1H)、7.58(s、1H)、7.55(d、1H)、7.27(dのd、1H)、6.53(s、1H)、2.24(s、3H)、2.05(s、3H)。
N−(5−(2,5−ジクロロフェニル)−2−メチルピリジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
5−ブロモ−2−メチルピリジン1−オキシド
30mLのクロロホルム中の5−ブロモ−2−メチルピリジン(2.0g、12mmol、1.0等量)とm−クロロ過安息香酸(70%、2.89g、12.9mmol、1.1等量)の溶液を室温で4時間攪拌した。反応混合物を次いでジクロロメタンと2Mの炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分離した。水相をもう一度ジクロロメタンで抽出し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して5−ブロモ−2−メチルピリジン1−オキシドを得た。LCMS(ESI)m+H=189.0;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:8.57(s、1H)、7.50(d、1H)、7.45(d、1H)、2.30(s、3H)。
5−ブロモ−2−メチルピリジン1−オキシド(2.269g、12.07mmol、1等量)を硫酸(4mL、80mmol、6等量)に溶解し、0℃で冷却した。発煙硝酸(3mL、60mmol、5等量)を滴下して添加した。硝酸の添加が完了したら、反応混合物を最初に室温まで温め、次いで90℃まで加熱した。2時間後、反応は氷浴で冷却し、2Mの炭酸ナトリウム水溶液でpH10までゆっくりと調整した。この溶液をジクロロメタンで2回抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し2.54g(90%)の5−ブロモ−2−メチル−4−ニトロピリジン1−オキシドを得た。LMCS(ESI)m+H=233.0。
10mLの濃塩酸中の5−ブロモ−2−メチル−4−ニトロピリジン1−オキシド(2.54g、10.9mmol、1等量)の溶液に無水塩化スズ(9.96g、43.8mmol、4.01等量)を添加した。反応混合物を90℃で24時間攪拌し、次いで追加の無水塩化スズ(3.15g、13.8mmol、1.27等量)及び5mLの濃塩酸を添加した。反応混合物を90℃で更に24時間維持し、次いで室温まで冷却し、2Mの炭酸ナトリウム水溶液で中性pHに調整した。溶液をジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して5−ブロモ−2−メチルピリジン−4−アミンを得た。LCMS(ESI)m+H=187.2;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:8.07(s、1H)、6.51(s、1H)、6.13(s、2H)、2.22(s、3H)。
6mLのジクロロメタン中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(165.0mg、1.011mmol、1.2 等量)に、オキサリルクロライド(0.90mLのジクロロメタン中の2.0Mの溶液、1.8mmol、2.1等量)と3滴の N,N−ジメチルホルムアミドを添加した。室温で1時間攪拌後、反応混合物を濃縮し真空で乾燥し塩化アシルを得た。固体残渣を6mLのジクロロメタンに再溶解し、この溶液に5−ブロモ−2−メチルピリジン−4−アミン(157.6mg、0.8426mmol、1.0等量)とトリエチルアミン(0.50mL、3.6mmol、4.2等量)を添加した。反応を室温で1時間攪拌し、次いでシリカ上に濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0から100%の酢酸エチル)で精製し、197.5mg(71%)のN−(5−ブロモ−2−メチルピリジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=332.2。
N−(5−ブロモ−2−メチルピリジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(82.2mg、0.247mmol、1等量)、2,5−ジクロロフェニルボロン酸(122.1mg、0.6399mmol、2.59等量)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(15.4mg、0.0219mmol、0.09等量)を、マイクロ波バイアル中で組み合わせた。これらの固体に、炭酸ナトリウム(1.0mLの1.0Mの水溶液、1.0mmol、4.0等量)と3.0mLのアセトニトリルを添加した。バイアルを密封しマイクロ波照射(120℃、30W)を30分間行った。反応を酢酸エチルと水で分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して45.3mg(46%)のN−(5−(2,5−ジクロロフェニル)−2−メチルピリジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=398.0;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.75(s、1H)、9.32(d、1H)、8.71(s、1H)、8.48(s、1H)、8.26(s、1H)、8.21(d、1H)、7.78(d、1H)、7.75(d、1H)、7.69(s、1H)、7.26(dのd、1H)、2.55(s、3H)。
N−(3−(3−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−(2−(3−クロロフェニル)−2−オキソエチル)イソインドリン−1,3−ジオン
15mL中のN,N−ジメチルホルムアミドの2−ブロモ−3’−クロロアセトフェノン(0.927g、3.97mmol、1等量)とフタルイミドカリウム(0.813g、4.39mmol、1.1等量)の混合物を50℃で1時間攪拌した。溶媒を真空で除去した。得た固体を酢酸エチルで砕き、濾過した。集めた固体を真空で乾燥し、2−(2−(3−クロロフェニル)−2−オキソエチル)イソインドリン−1,3−ジオンを得、これを、精製せずに次に用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:8.13(s、1H)、8.05(d、1H)、7.96(m、2H)、7.93(m、2H)、7.83(d、1H)、7.65(t、1H)、5.29(s、2H)。
2−(2−(3−クロロフェニル)−2−オキソエチル)イソインドリン−1,3−ジオン(782.2mg、2.610mmol、1等量)と1,1−ジメトキシ−N、N−ジメチルメタンアミン(1.5mL、11mmol、4.3等量)の攪拌混合物を、100℃で18時間加熱した。過剰の1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンを真空で除いた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の50から100%の酢酸エチル)で精製し740mg(80%)の2−(3−(3−クロロフェニル)−1−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロプ−1−エン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオンを得た。LCMS(ESI)m+H=355.2;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.90(dのd、2H)、7.77(dのd、2H)、7.57(s、1H)、7.44(d、1H)、7.37(重複d及びs、2H)、7.31(t、1H)、3.00(s、6H)。
50mLのエタノール中の2−(3−(3−クロロフェニル)−1−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロプ−1−エン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(2.30g、6.48mmol、1等量)の溶液に、N−メチルヒドラジン(1.4mL、26mmol、4.0等量)を添加した。反応混合物を80℃で2時間攪拌し、次いでシリカゲル上で濃縮した。位置異性体の粗混合物を分離し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0から80%の酢酸エチル)で精製し、715mg(53%)の3−(3−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを得た。LCMS(ESI)m+H=208.2;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.78(s、1H)、7.63(d、1H)、7.33(t、1H)、7.25(CDCl3と重複、1H)、7.04(s、1H)、3.84(s、3H)、及び274.6mg(20%)の5−(3−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン。LCMS(ESI)m+H=208.2;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.43(t、1H)、7.38(重複d及びs、2H)、7.27(d、1H)、7.23(s、1H)、3.76(s、3H)。
15.0mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の3−(2,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−アミン(400.0mg、1.926mmol、1等量)、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(342.9mg、2.102mmol、1.09等量)、7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス−(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(1.205g、2.324mmol、1.21等量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.80mL、4.6mmol、2.4等量)、及び4−ジメチルアミノピリジン(43.4mg、0.355mmol、0.18等量)の混合物を50℃で15時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンと水で分離し、水相をもう一度ジクロロメタンで抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲル上に濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0から70%の酢酸エチル(2%のメタノール含有))で分離した。得た固体物質を酢酸エチルで砕いた。超音波処理後、固体を濾過して回収し、真空で乾燥して0.502g(74%)のN−(3−(3−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=353.0;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:10.00(s、1H)、9.38(d、1H)、8.85(d、1H)、8.70(s、1H)、8.33(s、1H)、7.84(s、1H)、7.76(d、1H)、7.57(t、1H)、7.49(d、1H)、7.34(dのd、1H)、3.93(s、3H)。
N−(3−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
3−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−アミン
10mLのエタノール中の2−(3−(3−クロロフェニル)−1−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロプ−1−エン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(255mg、0.719mmol、1等量)とヒドラジン(0.15mL、4.8mmol、6.6等量)の混合物を2時間還流下で攪拌した。エタノールと過剰のヒドラジンを真空で除去した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の50から100%の酢酸エチル)で精製し、111.4mg(80%)の3−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−アミンを得た。LCMS(ESI)m+H=194.0;1H NMR(400MHz、CD3OD)δ:7.75(ブロード、1H)、7.65(ブロード、1H)、7.41(t、1H)、7.32及び7.30(重複s及びs、2H)。
5.0mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の3−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−アミン(95.3mg、0.492mmol、1等量)、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(90.6mg、0.555mmol、1.13等量)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウラニウムヘキサフルオロホスフェート(247.3mg、0.6504mmol、1.32等量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.20mL、1.1mmol、2.3等量)、及び4−ジメチルアミノピリジン(24.1mg、0.197mmol、0.40等量)の混合物を50℃で3時間攪拌した反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して33.8mg(20%)のN−(3−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=339.0;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:13.05(s、1H)、9.99(s、1H)、9.38(d、1H)、8.84(d、1H)、8.70(s、1H)、8.31(s、1H)、7.86(s、1H)、7.78(d、1H)、7.58(t、1H)、7.50(d、1H)、7.34(dのd、1H)。
N−(3−(3−クロロフェニル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(3−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(68.9mg、0.203mmol、1等量)を4mLのN、N−ジメチルホルムアミドに溶解した。この溶液に、炭酸セシウム(148mg、0.454mmol、2.23等量)とヨウ化イソプロピル(23.0μL、0.230mmol、1.13等量)を添加した。反応混合物を50℃で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して47.2mg(61%)のN−(3−(3−クロロフェニル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=381.1;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.99(s、1H)、9.37(d、1H)、8.85(d、1H)、8.70(s、1H)、8.36(s、1H)、7.85(s、1H)、7.77(d、1H)、7.57(t、1H)、7.48(d、1H)、7.34(dのd、1H)、4.59(dのq、1H)、1.48(d、,6H)。
N−(3−(3−クロロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(3−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(58.9mg、0.174mmol、1等量)を5mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解した。この溶液にイソブチレンオキシド(0.5mL、6mmol、30等量)と炭酸セシウム(56.4mg、0.173mmol、1.0等量)を添加し、反応混合物を50℃で7.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して33.1mg(46%)のN−(3−(3−クロロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=411.1;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:10.02(s、1H)、9.36(d、1H)、8.83(d、1H)、8.69(s、1H)、8.35(s、1H)、7.84(s、1H)、7.76(d、1H)、7.58(t、1H)、7.49(d、1H)、7.33(dのd、1H)、4.73(s、1H)、4.09(s、2H)、1.13(s、6H)。
N−(1−メチル−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
5mLのN,N−メチルホルムアミド中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(165.5mg、1.014mmol、1.01等量)、4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(177.4mg、1.008mmol、1.0等量)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウラニウムヘキサフルオロホスフェート(497mg、1.31mmol、1.30等量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.25mL、1.4mmol、1.4等量)、及び4−ジメチルアミノピリジン(33.8mg、0.277mmol、0.27等量)の溶液を50℃で4日間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン(5%メタノール含有)中の20から80%の酢酸エチル)によって精製し、203.6mg(63%)のN−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=321.1;1H NMR(400MHz、CD3OD)δ:9.16(d、1H)、8.84(d、1H)、8.68(s、1H)、7.76(s、1H)、7.28(dのd、1H)、3.88(s、3H)。
攪拌子を備えたマイクロ波バイアルに、N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(101mg、0.313mmol、1等量)、2−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(126.6mg、0.6666mmol、2.13等量)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(26.8mg、0.0382mmol、0.12等量)、炭酸ナトリウム(1.0mLofa2.0M水溶液、2mmol、6等量)、及び3mLのアセトニトリルを添加した。反応混合物を130℃で30分間マイクロ波照射にかけた。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して4.7mg(4%)のN−(1−メチル−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=387.1;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.58(s、1H)、9.32(d、1H)、8.74(d、1H)、8.57(s、1H)、7.78(s、1H)、7.74(d、1H)、7.60(t、1H)、7.49(m、2H)、7.28(dのd、1H)、3.87(s、3H)。
N−(1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
3−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ヒドラジニル)プロパンニトリル
アクリロニトリル(10mL)、エタノール(20mL)及び2,5−ジフルオロフェニルヒドラジン(790mg)の溶液を還流まで2日間加熱した。反応を真空で濃縮し、塩化メチレンを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製し、790mg(73%)の3−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ヒドラジニル)プロパンニトリルを得た。LCMS(ESI)m+H=198.2;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ6.99(ddd、1H)、6.89(ddd、1H)、6.38(tt、1H)、5.45(s、1H)、3.91(s、1H)、3.19(td、2H)、2.61(t、2H)。
15mLの2Nの硫酸中の3−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)ヒドラジニル)プロパンニトリル(790mg)の溶液に、2.0gの硫酸鉄(III)水和物を添加した。硫酸鉄がゆくり溶解し、黄色油が沈殿したら、反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物をエーテルで抽出し、抽出液を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルプラグを通して濾過し、濃縮して710mg(91%)の(E)−3−((2,5−ジフルオロフェニル)ジアゼニル)プロパンニトリルを得た。LCMS(ESI)m+H=196.2.1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.34−7.08(m、3H)、4.54−4.31(m、2H)、2.99(t、2H)。
(E)−3−((2,5−ジフルオロフェニル)ジアゼニル)プロパンニトリル(710mg)と20mLの1NのNaOHの混合物を、攪拌しながら還流まで30分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテルで抽出した。エーテル相を、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルプラグを通して濾過した。真空で濃縮して、630mg(88%)の1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミンを得た。LCMS(ESI)m+H=196.0;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.54−7.43(m、1H)、7.35−7.00(m、3H)、5.63(d、1H)、3.96−3.71(m、2H)。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(0.020g、0.12mmol),3mLのホスホリルクロライド及び32μLのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを120℃で2時間濃縮して乾燥した。残渣をジクロロメタンに取り、1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン(18mg)、N,N−diisoproplyエチルアミン(32μL)及びジクロロメタン(1mL)の混合物に添加し、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH中の95/5 ジクロロメタン/7MのNH3)で精製し、8.0mg(20%)のN−(1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=341.2;1H NMR(500MHz、CDCl3)δ10.14(s、1H)、8.80(dd、1H)、8.72(d、1H)、8.38(dd、1H)、7.72(t、1H)、7.38(ddd、1H)、7.33−7.27(m、1H)、7.22(ddd、1H)、7.03−6.99(m、1H)、6.88(d、1H)。
N−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−モルフォリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
及び
実施例15
N−(5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−モルフォリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
及び
4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール
攪拌子を備えた炉乾燥フラスコにおいて、4−ニトロ−1H−ピラゾール(6.598g、58.35mmol)を50mLのTHFに溶解した。水素化ナトリウム(4.83gのミネラルオイルを用いた60%分散、121mmol)を、氷浴中で冷却しながら添加し、反応を次いで室温で10分間攪拌した。[β−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルクロライド(12.0mL、67.8mmol)を次いで添加し、反応を室温で1.5時間攪拌した。反応を50mLの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得た粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の0から30%の酢酸エチル)で精製し、14.1g(99%)の4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾールを得た。LCMS(ESI)m+H=244.2;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.28(s、1H)、8.08(s、1H)、5.43(s、2H)、3.61(t、2H)、0.92(t、2H)。
40mLのN,N−ジメチルアセトアミド中の4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(4.26g、17.5mmol)の溶液に、2−ブロモ−4−クロロアニソール(3.35mL、24.6mmol)、パラジウム(II)アセテート(197.2mg、0.878mmol)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(469.5mg、1.309mmol)、炭酸カリウム(7.27g、52.6mmol)、及びトリメチル酢酸(0.452g、4.43mmol).を添加した。室温で攪拌しながら、窒素ガスを10分間反応混合物を通して泡立て、反応を次いで120℃で6時間加熱した。反応を次いで室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し(ヘプタン中の0から25%の酢酸エチル)、6.719g(89%)の3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾールを得た。LCMS(ESI)m+H=384.2;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.22(s、1H)、7.46(dのd、1H)、7.36(d、1H)、6.95(d、1H)、5.23(m、2H)、3.56(m、2H)、0.87(m、2H)。
25mLのエタノール中の3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(5.97g、15.6mmol)の溶液に、50mLの水、塩化アンモニウム(3.37g、62.9mmol)、及び鉄粉(4.367g、78.2mmol)を添加した。反応混合物を75℃で1.5時間攪拌した。室温まで冷却後、反応をジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、更なるジクロロメタンで洗浄した。集めた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して5.50g(100%)の3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−アミンを得、これを更に精製せずに次に用いた。LCMS(ESI)m+H=354.3;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.44(d、1H)、7.34(dのd、1H)、7.28(s、1H)、6.92(d、1H)、5.24(s、2H)、3.52(t、2H)、0.85(t、2H)、−0.04(s、9H)。
5.0mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−アミン(179.6mg、0.5075mmol)、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(91mg、0.560mmol)、7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス−(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(326mg、0.630mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.25mL、1.4mmol)、及び4−ジメチルアミノピリジン(11.5mg、0.094mmol)の混合物を40℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルパッドを通して濾過し、濃縮して0.212g(84%)のN−(5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得、これを更に精製せずに次に用いた。LCMS(ESI)m+H=499.2;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:9.56(s、1H)、8.76(d、J=7.0、1H)、8.72(s、1H)、8.50(d、J=4.1、1H)、8.39(s、1H)、7.54(d、J=2.6、1H)、7.44(dd、J=8.8、2.6、1H)、7.04−6.92(m、2H)、5.35(d、2H)、3.82(s、3H)、3.57(m、2H)、0.86(m、2H)、−0.04(s、9H)。
105mLのエタノールのN−(5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(2.75g、5.51mmol)溶液に、HCl(水中の8.0mLの5Mの溶液、40mmol)を添加した。反応混合物を次いで70℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、生成物を明黄色固体として濾過し、メタノールとジエチルエーテルで洗浄した。濾液の体積を減少し、更なる固体を濾過した。集めた回収固体を真空で乾燥して1.81g(89%)のN−(5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド得た。LCMS(ESI)m+H=369.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:9.66(s、1H)、9.33(dd、J=7.0、1.6、1H)、8.78(dd、J=4.2、1.6、1H)、8.65(s、1H)、8.20(s、1H)、7.50(dd、J=8.8、2.7、1H)、7.44(d、J=2.7、1H)、7.29(dd、J=7.8、4.8、2H)、3.86(s、3H)。
N−(5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−モルフォリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
3mLのDMF中のN−(5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(39.1mg、0.106mmol)の溶液に、炭酸セシウム(109.7mg、0.3367mmol)と4−(2−クロロエチル)モルフォリンHClを添加した。反応混合物を50℃で5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。位置異性体生成物の混合物を分離し、逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、19.4mg(38%)のN−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−モルフォリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た;LCMS(ESI)m+H=482.1;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.50(s、1H)、9.31(dd、1H)、8.66(d、1H)、8.63(s、1H)、8.03(s、1H)、7.58(dd、1H)、7.54(d、1H)、7.32(d、1H)、7.27(dd、1H)、4.05(m、2H)、3.85(s、3H)、3.44(m、2H)、2.71(m、2H)、2.60(m、2H)、2.23(m、4H);及び9.3mg(18%)ofN−(5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−モルフォリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;LCMS(ESI)m+H=482.1;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.67(s、1H)、9.31(dd、1H)、8.76(d、1H)、8.65(s、1H)、8.34(s、1H)、7.48(dd、1H)、7.39(d、1H)、7.30(d、1H)、7.38(t、1H)、4.29(t、2H)、3.84(s、3H)、3.58(t、2H)、2.77(t、2H)、2.46(m,4H)。
N−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
3mLのDMF中のN−(5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(102.7mg、0.279mmol)の溶液に、イソブチレンオキシド(0.20mL、2.2mmol)と炭酸セシウム(180.0mg、0.5524mmol)を添加した。反応を40℃で15時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して49.3mg(40%)のN−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=441.1;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.68(s、1H)、9.32(dd、1H)、8.76(d、1H)、8.64(s、1H)、8.30(s、1H)、7.48(dd、1H)、7.39(d、1H)、7.31(s、1H)、7.28(t、1H)、4.72(s、1H)、4.07(s、2H)、3.84(s、3H)、1.12(s、6H)。
N−(3−(5−クロロ−2−エトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
8.0mLのジクロロメタン中のN−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例14に記載の方法に従って合成した)(193.9mg、0.5065mmol)の溶液に、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中の1.50mLの1.0Mの溶液、1.5mmol)を添加した。反応を室温で1時間攪拌した。反応を次いで1mLのメタノールでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムと食塩で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して191.5mg(100%)のN−(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得、これを更に精製せずに次に用いた。LCMS(ESI)m+H=369.1。
3.0mLのアセトン中のN−(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(61.1mg,0.166mmol)の溶液に、ヨードエタン(26.0μL,0.325mmol)と炭酸カリウム(70.6mg,0.511mmol)を添加した。反応を45℃で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して34.8mg(54%)のN−(3−(5−クロロ−2−エトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=397.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:9.68(s、1H)、9.33(dd、J=7.0、1.6、1H)、8.73(dd、J=4.2、1.6、1H)、8.66(s、1H)、8.28(s、1H)、7.46(dd、J=8.8、2.7、1H)、7.38(d、J=2.7、1H)、7.32−7.23(m、2H)、4.12(q、J=6.9、2H)、3.91(s、3H)、1.04(t、J=6.9、3H)。
N−(3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−ブロモ−4−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)ベンゼン
25mLのDMF中に2−ブロモ−4−クロロフェノール(4.98g、24.0mmol)の溶液に、ナトリウムクロロジフルオロアセテート(8.42g、55.2mmol),炭酸セシウム(10.97g、33.67mmol)及び2.5mLの水を添加した。反応を100℃で16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の0から20%酢酸エチル)によって精製し、透明、無色油として、2.98g(48%)の2−ブロモ−4−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)ベンゼンを得た。LCMS(ESI)m/zシグナルなし;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:7.90(d、1H)、7.54(dd、1H)、7.38(d、1H)、7.28(t、1H)。
N−(3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−ブロモ−4−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)ベンゼンを用いて、標題の化合物を実施例14に記載の合成手順に従って合成した。LCMS(ESI)m+H=419.0;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.71(s、1H)、9.34(dd、J=7.0、1.6、1H)、8.67(dd、J=4.7、2.0、1H)、8.66(s、1H)、8.30(s、1H)、7.62(dd、J=8.8、2.7、1H)、7.59(d、J=2.6、1H)、7.45(d、J=8.7、1H)、7.29(dd、J=7.0、4.2、1H)、7.23(t、1H)、3.93(s、3H)。
N−(3−(5−クロロ−2−(メチルチオ)フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(4−クロロ−2−ヨードフェニル)(メチル)スルファン
5.0mLの水と5.0mLのアセトニトリル中の濃硫酸(0.3mL、5.0mmol)に5−クロロ−2−(メチルチオ)アニリン(472mg、2.72mmol)を添加し、次いで、1mLの水中の溶液として、亜硝酸ナトリウム(210mg、3.0mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で30分間攪拌した。この混合物を、次いでゆっくりと、5mLの水中のヨウ化カリウム(691.7mg、4.167mmol)の溶液に0℃で添加した。反応を1時間攪拌し、氷浴を室温まで温めた。反応混合物を次いで水と酢酸エチルで分離した。有機相を食塩水と硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0から30%酢酸エチル)によって精製し、598.4mg(77%)の(4−クロロ−2−ヨードフェニル)(メチル)スルファンを得た。LCMS(ESI)m/zシグナルなし;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:7.87(d、1H)、7.47(dd、1H)、7.20(d、1H)、2.47(s、3H)。
(4−クロロ−2−ヨードフェニル)(メチル)スルファンを用いて、標題の化合物を実施例14に記載の合成手順に従って調製した。LCMS(ESI)m+H=399.0;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.69(s、1H)、9.32(dd、J=7.0、1.6、1H)、8.65(s、1H)、8.57(dd、J=4.2、1.6、1H)、8.27(s、1H)、7.55(dd、J=8.6、2.4、1H)、7.45(d、J=8.6、1H)、7.40(d、J=2.4、1H)、7.25(dd、J=7.0、4.2、1H)、3.91(s、3H)、2.38(s、3H)。
N−(3−(5−クロロ−2−エトキシフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−ブロモ−4−クロロ−1−エトキシベンゼン
25mLのアセトン中の2−ブロモ−4−クロロフェノール(2.12g、10.2mmol)の溶液に、ヨードエタン(0.850mL、10.6mmol)と炭酸セシウム(4.08g、12.5mmol)を添加した。反応混合物を50℃で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して2.37g(98%)の2−ブロモ−4−クロロ−1−エトキシベンゼンを黄色油として得、これを更に精製せずに次に用いた。LCMS(ESI)m/zシグナルなし;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.67(d、J=2.6、1H)、7.39(dd、J=8.8、2.6、1H)、7.12(d、J=8.9、1H)、4.11(q、J=7.0、2H)、1.35(t、J=7.0、3H)。
2−ブロモ−4−クロロ−1−エトキシベンゼンを用いて、標題の化合物を実施例14及び16に記載の合成手順を用いて調製した。LCMS(ESI)m+H=455.1;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.71(s、1H)、9.33(dd、J=7.0、1.6、1H)、8.73(dd、J=4.2、1.6、1H)、8.66(s、1H)、8.33(s、1H)、7.47(dd、J=8.8、2.7、1H)、7.38(d、J=2.7、1H)、7.28(m、2H)、4.73(s、1H)、4.12(q、J=6.9、2H)、4.07(s、2H)、1.13(s、6H)、1.03(t、J=6.9、3H)。
N−(1−(2−アミノエチル)−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
8mLのエタノール中のN−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例14に記載の合成手順に従って調製した)(104.1mg、0.192mmol)溶液にヒドラジン(78μL、2.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌し、次いで濃縮した。粗生成物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して17.7mg(15.4%)のN−(1−(2−アミノエチル)−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=412.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:9.68(s、1H)、9.33(dd、J=7.0、1.6、1H)、8.77(dd、J=4.2、1.6、1H)、8.65(s、1H)、8.30(s、1H)、7.49(dd、J=8.8、2.7、1H)、7.42(d、J=2.7、1H)、7.29(m、2H)、4.14(t、J=6.2、2H)、3.85(s、3H)、2.99(t、J=6.2、2H)。
(S)−N−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
及び
実施例23
(R)−N−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ラセミ体のN−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例16に記載の通りに調製した)をキラルSFCクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物を得た。LCMS(ESI)m+H=455.1;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.67(s、1H)、9.33(dd、J=7.0、1.6、1H)、8.77(dd、J=4.2、1.6、1H)、8.65(s、1H)、8.30(s、1H)、7.49(dd、J=8.8、2.8、1H)、7.40(d、J=2.7、1H)、7.34−7.24(m、2H)、4.86(d、J=5.8、1H)、4.19(dd、J=13.8、3.7、1H)、4.04(dd、J=13.8、8.1、1H)、3.84(s、3H)、3.64(m、1H)、1.63(m、1H)、0.93(t、J=7.2、6H)。
N−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−((1−ヒドロキシシクロペンチル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1−(ヨードメチル)シクロペンタノール
100mLのフラスコ中に、サマリウム粉末(40メッシュ、3.07g、2.02mmol)を入れ、このフラスコを氷浴中の窒素下で、冷却した。滴下用漏斗に、50mLのテトラヒドロフラン中の、シクロペンタン(0.90mL、10.1mmol)とジヨードメタン(2.40mL、29.8mmol)を入れ、この溶液を、1時間かけて攪拌サマリウム粉末に滴下して添加した。添加が完了したら、反応を0℃で更に1時間攪拌した。反応を40mLの1NのHCl水溶液で処理し、100mLのジエチルエーテルで抽出した。エーテル相を4%のNa2S2O3水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の0から30%の 酢酸エチル)によって精製し、黄色油として1.17g(51%)の1−(ヨードメチル)シクロペンタノールを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:3.47(s、2H)、1.70−1.92(m、8H)。
3mLのDMFの溶液に、N−(5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド (実施例14に記載の通りに調製した、115.4mg,0.313mmol)1−(ヨードメチル)シクロペンタノール(195.4mg,2.762mmol)及び炭酸セシウム(339.2mg,3.327mmol)を添加した。反応を密封容器で140℃で18時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、他の位置異性体生成物から分離し、逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して32.1mg(22%)のN−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−((1−ヒドロキシシクロペンチル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=467.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:9.68(s、1H)、9.33(dd、J=7.0、1.6、1H)、8.77(dd、J=4.2、1.6、1H)、8.64(s、1H)、8.33(s、1H)、7.49(dd、J=8.9、2.7、1H)、7.39(d、J=2.7、1H)、7.32−7.25(m、2H)、4.67(s、1H)、4.19(s、2H)、3.84(s、3H)、1.61(m、8H)。
N−(3−(3−クロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1−(3−クロロフェニル)ブタン−1,3−ジオン
20mLのTHF中の3−クロロアセトフェノン(1.30 mL、10.0 mmol)の溶液にtert−ブトキシドカリウム(11.0mLのTHF中の1.0M溶液,11.0mmol)、次いで、無水酢酸エチル(1.05mL、10.7mmol)を添加した。反応を50℃で2時間、次いで50℃で15時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の0から50%酢酸エチル)によって精製し、0.75g(38%)の1−(3−クロロフェニル)ブタン−1,3−ジオンを得た。LCMS(ESI)m+H=197.2。
15mLの酢酸中の0℃の1−(3−クロロフェニル)ブタン−1,3−ジオン(0.75g、3.8mmol)の溶液に、1.5mLの水中の溶液として、亜硝酸ナトリウム(0.560g、8.11mmol)をゆっくりと添加した。反応を0℃で30分間攪拌し、次いで室温まで温めた。更に4時間後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、3回ジクロロメタンで抽出した。集めた抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して765.7mg(89%)の1−(3−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシイミノ)ブタン−1,3−ジオンを得、これを更に精製せずに次に用いた。LCMS(ESI)m+H=226;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:7.81(d、1H)、7.80(s、1H)、7.75(d、1H)、7.62(t、1H)、2.60(s、1H)、2.48(s、3H)。
5mLのエタノール中の 0℃の1−(3−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシイミノ)ブタン−1,3−ジオン(224.8mg,0.996mmol)の溶液にヒドラジン(0.30mL、9.6mmol)を滴下して添加した。反応を室温まで温め、15時間攪拌した。粗反応混合物を、濃縮してフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の20から100%酢酸エチル)で精製し、113.3mg(55%)の5−(3−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンを得た。LCMS(ESI)m+H=208.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:12.20(s、1H)、7.94−7.57(m、2H)、7.40(s、1H)、7.27(d、J=9.1、1H)、2.12(s、3H)。
8.0mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の5−(3−クロロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(113.3mg,0.546mmol)、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(109.5mg、0.6712mmol)、7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス−(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(338.2mg、0.652mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.30mL、1.7mmol)、及び4−ジメチルアミノピリジン(19.1mg、0.156mmol)の混合物を、50℃で15時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して86.9mg(45%)のN−(3−(3−クロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=353.0;1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ:12.90(s、1H)、9.37(d、J=7.0、1H)、9.30(s、1H)、8.86(dd、J=4.1、1.3、1H)、8.69(s、1H)、7.80(d、J=12.1、1H)、7.72(d、J=7.6、1H)、7.37(t、J=7.8、1H)、7.32(dd、J=6.9、4.4、2H)、2.18(s、3H)。
N-(5-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-イソペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド
1−イソペンチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
5.0mLの1,2−ジメトキシエタン中の4−ニトロ−1H−ピラゾール (234 mg, 2.06 mmol、1.0 等量), 1−ブロモ−3−メチルブタン (0.30 ml, 2.48 mmol、1.2 等量),及び炭酸セシウム (1.01g、3.10 mmol、1.5 等量)の混合物を、55℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、25mLの酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を次いで濃縮し、残渣を5mLのジクロロメタンに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン中0−80% 酢酸エチルで30分間)で精製し、357.6mg(94.32%)のイソペンチル−4−ニトロ−1H−ピラゾールを白色固体として得た。LCMS(ESI)m+H=184.11H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.11(s、1H)、8.06(s、1H)、4.20−4.14(m、2H)、1.80(dd、J=14.8、7.1、2H)、1.60(dp、J=13.4、6.7、1H)、0.97(d、J=6.6、6H)。
5.0mLのN,N−ジメチルアセトアミド中の1−イソペンチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール(356.9mg、1.95mmol、1.00等量)、2−ブロモ−4−クロロアニソール(0.37ml、2.72mmol、1.40等量)、Palladium(II)アセテート(88mg、0.39mmol、0.20等量)、Di(1−adamntyl)−n−ブチルホスフィン(209mg、0.58mmol、0.30等量)、炭酸カリウム(807mg、5.84mmol、3.00等量)及びトリメチル酢酸(52mg、0.50mmol、0.26等量)の混合物を120℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、20mの酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を次いで濃縮し、次の工程に用いた。LCMS(ESI)m+H=324.3。
5.0mLのエタノールと10mLの水中の5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−イソペンチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール(632mg、1.95mmol、1.00等量)、鉄(642.5mg、11.50mmol、5.90等量)、及び塩化アンモニウム(500.7mg、9.36mmol、4.80等量)の混合物を75℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、10mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、水相をジクロロメタン(20mL*3)で抽出した。集めたジクロロメタン相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。樺色油を次の工程に用いた。LCMS(ESI)m+H=293.8。
5.0mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−イソペンチル−1H−ピラゾール−4−アミン(573.0mg、1.95mmol、1.00等量)、ピラゾロ[1、5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(349.9mg、2.145mmol、1.10等量)、7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス−(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(1.25g、2.42mmol、1.24等量)、及びN、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.95mL、5.5mmol、2.8等量)の混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して105.2mg(12.3%)のN−(5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−イソペンチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=439.1;1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.50(s、1H)、9.32(dd、J=7.0、1.6、1H)、8.73−8.57(m、2H)、8.01(s、1H)、7.60(dd、J=8.9、2.7、1H)、7.48(d、J=2.7、1H)、7.33(d、J=9.0、1H)、7.27(dd、J=7.0、4.2、1H)、3.97(dq、J=16.6、6.8、2H)、3.84(s、3H)、1.54(q、J=7.1、2H)、1.45−1.31(m、1H)、0.75(dd、J=12.0、6.6、6H)。
エタノール(63mL)中のトリクロロアセトニトリル(38mL、0.38mol)とシアノ酢酸エチルエステル(20mL、0.2mol)の混合物に、トリエチルアミン(1mL、7mmol)を添加した。反応混合物は赤色に変化し始め、約1分後に発熱が起きた。反応混合物を0℃まで冷却し、次いで室温までゆっくりと温めながら、2時間攪拌した。反応混合物を、真空で濃縮して赤色油とし、これをDCMに取り、シリカゲルのプラグを通して濾過し、真空で濃縮して、44.95g(90%)の(Z)−エチル3−アミノ−4,4,4−トリクロロ−2−シアノブタ−2−エノアートをゆっくりと白色固体に固化する無色油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.19(s、1H)、6.85(s、1H)、4.31(q、J=7.1、1H)、1.37(t、J=7.1、3H)。
ヒドラジン(2.19mL、70mmol)をDMF(50mL)中の(Z)−エチル3−アミノ−4,4,4−トリクロロ−2−シアノブタ−2−エノアート(15.0g、58mmol)に添加した。反応混合物を100℃まで1時間加熱し、次いで室温まで冷却した。DMFを真空で除去し、次いで残渣をDCM:2Mのメタノールアンモニア溶液の95:5の混合物中でスラリーとした。得た沈殿を濾過して除き、DCM:MeOHの95:5の混合物で洗浄し、真空で乾燥して5.72g(58%)のエチル3,5−ジアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシラートを白色固体として得た。1H NMR (400MHz,DMSO)δ10.53(s、1H)、5.28(br、4H)、4.14(q、J=7.1、2H)、1.33−1.15(t、J=7.1、3H)。
エチル3,5−ジアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート(1.0g、5.9mmol),1,1,3,3−テトラメトキシプロパン(2.9mL、18mmol)、トリエチルアミン(2mL、10mmol)、及びDMF(15mL)の混合物を100℃で14時間加熱し、次いで、更に2mLの1,1,3,3−テトラメトキシプロパンを添加した。追加の1,1,3,3−テトラメトキシプロパンを追加後、かなりの副生成物が観察されたので、加熱を即時停止した。藩王を室温まで冷却し、DMFを真空で除いた。残渣をDCMと水で分離し、次いで有機相を濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、95:5のDCM:2Mのメタノールアンモニア溶液で溶出し、420mg(35%)のエチル2−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシラートを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.57(dd、J=4.3、1.6、1H)、8.43(dd、J=6.7、1.6、1H)、6.84(dd、J=6.7、4.4、1H)、5.52(s、2H)、4.48(q、J=7.1、2H)、1.45(t、J=7.1、3H)。
ジ−tert−ブチル二炭酸(1.30g,5.9mmol)をアセトニトリル(100mL)中のエチル2−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(810mg,3.9mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(96mg,0.78mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL、7.8mmol)の溶液に添加した。反応を室温で3時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をEtOAcと水の間で分離し、次いで相分離し、有機相を食塩水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、97:3のDCM:2Mのメタノールアンモニア溶液で溶出し、370mg(31%)のエチル2−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシラートを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.79(dd,J=4.2,1.8,1H),8.69(dd,J=7.0,1.8,1H),7.05(dd,J=7.0,4.2,1H),4.40(q,J=7.1,2H),1.43(s,18H),1.38(t,J=7.1,3H)。
エタノール(15mL)中の2−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(220mg,0.54mmol)の溶液に、4mLの10%の水酸化リチウム水溶液を添加した。反応混合物を70℃まで18時間加熱し、次いで室温まで冷却した。15mLのクエン酸の10%水溶液を添加し、反応混合物を真空で濃縮した。残渣をEtOAcとクエン酸の飽和水溶液で分離し、次いで有機相を水と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、150mgの2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.34(s、1H)、9.12(dd、J=6.9、1.7、1H)、8.71(dd、J=4.3、1.7、1H)、7.20(dd、J=6.9、4.3、1H)、1.49(s、9H)。
DMF(3mL)中の2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(88mg、0.32mmol)、5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(75mg、0.32mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(7.7mg、0.063mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.16mL、0.95mmol)の溶液にPyAOP(200mg、0.38mmol)を添加した。反応混合物を50℃で14時間攪拌し、次いでEtOAcで希釈した。有機相を水で2回、食塩水で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、EtOAcで溶出して、98mg(62%)のtert−ブチル3−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルカルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルカルバメートを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.85(s、1H)、9.65(s、1H)、8.76(dd、J=6.8、1.7、1H)、8.44(dd、J=4.3、1.7、1H)、8.20(s、1H)、7.56(d、J=2.7、1H)、7.36(dd、J=8.8、2.7、1H)、6.97(d、J=8.9、1H)、6.90(dd、J=6.9、4.3、1H)、3.97(s、3H)、3.87(s、3H)、1.56(s、9H)。
TFA(0.5mL)をDCM(10mL)中のtert−ブチル3−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルカルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルカルバメート(80mg,0.2mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、55mg(90%)の2−アミノ−N−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを白色固体として得た。LCMS(ESI)m+H=398.1;1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.46(s、1H)、8.91(dd、J=6.7、1.6、1H)、8.44(dd、J=4.5、1.6、1H)、8.21(s、1H)、7.47(dd、J=8.9、2.7、1H)、7.37(d、J=2.7、1H)、7.27(d、J=8.9、1H)、6.99(dd、J=6.7、4.5、1H)、6.56(s、2H)、3.89(s、3H)、3.83(s、3H)。
(S)−N−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(R)−N−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の、N−(5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(114.0mg,0.31mmol)及び炭酸セシウム(201.4mg,0.62mmol)との懸濁液に、4−ブロモ−2−メチル−2−ブテン(53μL,0.46mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いでEtOAcを添加した。有機相を水及び飽和食塩水溶液で各1回洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20−100%EtOAc:Hex)で精製し、N−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(3−メチルブト−2−エニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを明黄色泡として得た(67mg,0.15mmol)。アセトンと水(各1mL)、次いでオスミウムテトラオキシド(1.89mg,0.0074mmol)及び水中のN−メチルモルフォリン−N−オキシド(1:1、N−メチルモルフォリン−N−オキシド:水、37mg)を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。セライトを添加し、混合物を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50−100%EtOAc*:ヘキサン、*EtOAcはまた10%のMeOHを含む)、次いでキラルSFCでエナンチオマーを分離して精製し精製し、11.2mgと15.8mgの標題の化合物を白色固体として得た。LCMS(ESI)m+H=471.1;1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.69(s、1H)、9.34(d、J=6.9、1H)、8.78(d、J=4.0、1H)、8.66(s、1H)、8.30(s、1H)、7.49(dd、J=8.8、2.6、1H)、7.42(d、J=2.6、1H)、7.29(dd、J=10.0、4.6、2H)、5.05(d、J=6.3、1H)、4.53(s、1H)、4.43(d、J=13.5、1H)、3.95(dd、J=13.5、10.1、1H)、3.85(s、3H)、3.60(s、1H)、1.16(s、3H)、1.10(s、3H)。
(S)−N−(1−(3−(アゼチジン−1−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中のN−(5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(60mg,0.16mmol)及び炭酸セシウム(212mg,0.65mmol)の懸濁液に、(S)−2−(クロロメチル)オキシラン(26.3mg,0.28mmol)を添加した。反応混合物を室温で8時間攪拌し、その時点でLCMS解析は、開始物質の完全な消費を示した。アゼチジン(44uL、0.65mmol)を添加し、反応混合物を更に16時間室温で攪拌した。反応混合物を濾過し、逆相HPLCで精製し、標題の化合物を白色固体として得た(7.8mg)。LCMS(ESI)m+H=482.2;1HNMR(400MHz、DMSO)δ9.69(s、1H)、9.34(dd、J=7.0、1.6、1H)、8.78(dd、J=4.2、1.6、1H)、8.66(s、1H)、8.27(s、1H)、7.50(dd、J=8.9、2.7、1H)、7.40(d、J=2.7、1H)、7.33−7.26(m、2H)、4.94(d、J=5.4、1H)、4.21(dd、J=13.7、3.8、1H)、3.99(dd、J=13.8、7.8、1H)、3.84(s、3H)、3.77(s、1H)、3.17(t、J=6.9、4H)、2.39(qd、J=12.0、5.9、2H)、2.02−1.93(m、2H)。
N−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−(3,3−ジメチルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(2.0g、5.4mmol),t−ブチル−ブロモアセテート(0.88mL、6.0mmol)及び炭酸セシウム(2.1g、6.5mmol)を集め、30℃で終夜攪拌した。混合物を65℃まで温め、その時点で追加のカルボネートとt−ブチルブロモアセテートを追加し、8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、終夜攪拌し、EtOAc/水で分離した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、fシリカゲルを通して濾過し、固体まで濃縮した。固体を1:1のEtOAc/ヘキサンで洗浄し、1.85g(71%)のtert−ブチル2−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)アセテートを黄色結晶として得た。LCMS(ESI)m+H=483.0.1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.74(s、1H)、8.77(m、1H)、8.73(s、1H)、8.51(m、1H0、8.38(s、1H)、8.02(s、1H)、7.58(s、1H)、7.31(m、1H)、6.97(m、2H)、4.85(s、2H)、3.83(s、3H)、1.49(s、9H)。
50mLのジクロロメタン中のtert−ブチル2−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(1.85g、3.83mmol)に30mlのTFAを添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、次いで濃縮し、EtOACで再結晶して、1.4g(86%)の2−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸を無色固体として得た。LCMS(ESI)m+H=427.1。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ9.95(s、1H)、9.08(m、1H)、8.69(m、1H)、8.63(s、1H)、8.34(s、1H)、7.47(m、2H)、7.21(m、2H)、5.03(s、2H)、3.86(s、3H)。
1mLのDMF中の2−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(31.9mg,0.075mmol)に3,3−ジメチルピロリジンHCl(15mg,0.11mmol)次いでN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(43mg,0.11mmol)次いでトリエチルアミン(42uL,0.30mmol)を添加し、全てを30分間攪拌した。粗混合物を粗混合物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥し、28.9mg(76%)を無色固体として得た。LCMS(ESI)m+H=508.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.72(s、1H)、9.34(d、J=6.9Hz、1H)、8.77(s、1H)、8.67(s、1H)、8.28(s、1H)、7.50(d、J=8.9Hz、1H)、7.37(s、1H)、7.30(t、J=9.3Hz、2H)、5.09(d、J=17.8Hz、2H)、3.85(s、3H)、3.62(t、J=6.7Hz、1H)、3.43(t、J=7.1Hz、1H)、3.29(s、1H)、3.12(s、1H)、1.74(t、J=7.0Hz、1H)、1.63(t、J=6.9Hz、1H)、1.08(d、J=9.9Hz、6H)。
N−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−(シクロプロピルアミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−フルオロ酢酸
1.5DMF中のN−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(37.1mg、0.10mmol)に水素化ナトリウム(10mg、0.40mmol)を添加し、混合物を5分間攪拌し、この時点でエチルブロモフルオロアセテート(37mg、0.20mmol)を添加した。混合物を終夜攪拌し、次いで、逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して13.3mg(30%)の2−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(ピラゾロ[1、5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−フルオロ酢酸を無色固体として得た。LCMS(ESI)m+H=445.1。1HNMR(400MHz、DMSO)δ9.71(s、1H)、9.33(d、J=7.0Hz、1H)、8.76−8.71(m、1H)、8.66(d、J=8.3Hz、1H)、8.38(s、1H)、7.58−7.20(m、5H)、5.98(d、J=56.5Hz、1H)、3.84(s、3H)。
1.0mLのDMF中の2−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−フルオロ酢酸(39.1mg,0.088mmol)及びシクロプロピルアミン(10mg,0.18mmol)に(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)triピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(91mg,0.18mmol)を添加し、混合物を1時間攪拌した。粗混合物を逆相HPLCで精製し凍結乾燥して9.1mg(21%)のN−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−(シクロプロピルアミノ)−1−フルオロ−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを無色固体として得た。LCMS(ESI)m+H=484.1。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.77(s、1H)、9.34(dd、J=7.0、1.4Hz、1H)、8.83(d、J=4.4Hz、1H)、8.76(dd、J=4.2、1.5Hz、1H)、8.68(s、1H)、8.55(s、1H)、7.58(dd、J=8.9、2.7Hz、1H)、7.37(t、J=5.7Hz、2H)、7.29(dd、J=7.0、4.2Hz、1H)、6.80(d、J=50.7Hz、1H)、3.85(s、3H)、2.82(dd、J=7.3、3.3Hz、1H)、0.70(t、J=7.0Hz、2H)、0.64−0.57(m、2H)。
N−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
及び
N−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
3.0mLのテトラヒドロフラン中のN−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドとN−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド (トランスエナンチオマーの混合物;107mg、0.229mmol)、4−ニトロ安息香酸(50.6mg、0.303mmol)及びトリフェニルホスフィン(81.8mg、0.312mmol)の溶液にジエチルアゾジカルボキシラート(47.0μL、0.298mmol)を滴下して添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで50℃で2.5時間加熱した。4−ニトロ安息香酸(51mg)、トリフェニルホスフィン(86mg)、及びジエチルアゾジカルボキシラート(53μL)を次いで添加し、反応混合物を50℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0から100%の酢酸エチル)にかけ、トリフェニルホスフィンオキシドを伴う混合物として、(1R,2S)−と(1S,2R)−2−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキシル4−ニトロ安息香酸のエナンチオマーの混合物を得た。この物質を更に精製せずに次に用いた。
N−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシシクロペンチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
−78℃の5.0mLのテトラヒドロフラン中のN−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシシクロペンチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(171.1mg、0.3795mmol)の溶液にテトラヒドロフラン(0.6mL、0.6mmol)中の1.0Mの水素化リチウムトリ−tert−ブトキシアルミニウムを添加した。反応混合物を−60℃で4時間維持し、次いでテトラヒドロフラン(0.6mL、0.6mmol)中の1.0Mの水素化リチウムトリ−tert−ブトキシアルミニウムを添加した。反応混合物を−25℃で8時間維持した。テトラヒドロフラン(0.9mL、0.9mmol)中の1.0Mの水素化リチウムトリ−tert−ブトキシアルミニウムを添加し、ケトンの還元がLCMSにより完了したと判断されるまで−25℃で更に6時間維持した。反応混合物を次いで−40℃まで冷却し、3mLの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。室温まで温めた後、この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して34mg(20%)のN−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシシクロペンチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=453.1;1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:9.67(s、1H)、9.34(dd、J=7.0、1.6Hz、1H)、8.78(dd、J=4.2、1.6Hz、1H)、8.64(s、1H)、8.38(s、1H)、7.50(dd、J=8.8、2.7Hz、1H)、7.40(d、J=2.7Hz、1H)、7.34−7.25(m、2H)、4.90(d、J=4.6Hz、1H)、4.83−4.69(m、1H)、4.21(dd、J=10.2、5.5Hz、1H)、3.85(s、3H)、2.42(ddd、J=14.6、8.7、6.2Hz、1H)、2.21−2.04(m、2H)、2.00−1.87(m、1H)、1.86−1.70(m、2H)。
N-(3-(5-クロロ-2-シクロプロピルフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド
4−クロロ−2−(4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェノール
17mLのジクロロメタン中の5−(5−クロロ−2−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(実施例14に記載の手順に従って調製した)(1.193g、2.434mmol)の溶液に3mLの水次いでジクロロジシアノキノン(1.2208g)を添加した。反応を室温で48時間攪拌し、次いで更にジクロロジシアノキノン(0.4946g)を添加した。更に24時間後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0から35%の酢酸エチル)で精製し、745.2mg(83%)の4−クロロ−2−(4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェノールを得た。LCMS(ESI)m+H=270.2;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:10.47(s、1H)、8.44(s、1H)、7.47(d、J=2.6、1H)、7.43(dd、J=8.8、2.7、1H)、7.00(d、J=8.8、1H)、5.30(dd、J=65.1、10.8、2H)、3.42(t、J=8.1、2H)、0.74(t、2H)、−0.08(s、9H)。
−40℃の8mLのジクロロメタン中の4−クロロ−2−(4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェノール(190.4mg,0.5148mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.30mL、2.2mmol)次いで無水トリフルオロメタスルホン酸(0.15mL、0.89mmol)を添加した。この温度で30分後、反応混合物を、室温まで温めた。3時間後、反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで2回抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0から30%酢酸エチル)で精製し、239.8mg(93%)の4−クロロ−2−(4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸を得た。LCMS(ESI)m+Na=524.0。
4−クロロ−2−(4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホン酸(72.4mg、0.144mmol)、シクロプロピルボロン酸(55.0mg、0.640mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(79.2mg、0.685mmol)、リン酸カリウム(152.7mg、0.7194mmol)、及び臭化ナトリウム(149.2mg、1.450mmol)の混合物に、水(13.0μL、0.722mmol)とトルエン(3.0mL)を添加した。反応混合物を、90℃で72時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の0から30%酢酸エチル)で精製し、30.1mg(53%)の5−(5−クロロ−2−シクロプロピルフェニル)−4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾールを得た。LCMS(ESI)m+Na=416.2。
標題の化合物を5−(5−クロロ−2−シクロプロピルフェニル)−4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾールから実施例14に記載の手順に従って合成した。LCMS(ESI)m+H=393.1;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.66(s、1H)、9.31(dd、J=7.0、1.5Hz、1H)、8.65(s、1H)、8.54−8.50(m、1H)、8.29(s、1H)、7.43(dd、J=8.5、2.3Hz、1H)、7.35(d、J=2.3Hz、1H)、7.24(dd、J=7.0、4.2Hz、1H)、7.00(d、J=8.6Hz、1H)、3.92(s、3H)、1.98(s、1H)、0.79(dt、J=6.2、4.3Hz、2H)、0.66−0.59(m、2H)。
N−(3−(5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1−(アリルオキシ)−2−ブロモ−4−クロロベンゼン
20mLのDMFの2−ブロモ−4−クロロフェノール(7.7897g、37.549mmol)の溶液に炭酸カリウム(5.784g、41.85mmol)と臭化アリル(3.30mL、38.1mmol)を添加した。反応混合物を50℃で15時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮し、9.4g(100%)の1−(アリルオキシ)−2−ブロモ−4−クロロベンゼンを得、これをさらに精製せずに次に用いた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.54(d、J=2.5、1H)、7.21(dd、J=8.8、2.5、1H)、6.81(d、J=8.8、1H)、6.10−5.98(m、1H)、5.46(dd、J=17.3、1.4、1H)、5.31(dd、J=10.6、1.3、1H)、4.59(d、J=5.0、2H)。
N,N−ジエチルアニリン(20mL、100mmol)中の1−(アリルオキシ)−2−ブロモ−4−クロロベンゼン(4.122g、16.65mmol)の溶液を、200℃で15時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルと1MのHCl水溶液で分離し、有機相を追加の1MのHCl水溶液と続く食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0から20%の酢酸エチル)で精製し、3.1761g(77%)の2−アリル−6−ブロモ−4−クロロフェノールを無色油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.33(d、J=2.4、1H)、7.07(d、J=2.3、1H)、5.94(ddt、J=16.8、10.3、6.6、1H)、5.53(s、1H)、5.18−5.06(m、2H)、3.40(d、J=6.6、2H)。
20mLのジクロロメタン中の2−アリル−6−ブロモ−4−クロロフェノール(1.378g、5.567mmol)を−78℃で冷却した。この温度で攪拌しながら、オゾンを反応溶液を通して6.5時間バブリングした。−78℃において、反応容器を酸素でフラッシュした後、反応をテトラヒドロホウ酸ナトリウム(1.064g、28.12mmol)でクエンチした。反応を室温まで温め、終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中10から60%酢酸エチル)で精製し、0.5911g(42%)の2−ブロモ−4−クロロ−6−(2−ヒドロキシエチル)フェノールを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.38(d、J=2.5、1H)、7.27(s、1H)、7.06(d、J=2.4、1H)、3.96(brs、2H)、2.91(t、J=5.7、2H)、1.98(s、1H)。
2−ブロモ−4−クロロ−6−(2−ヒドロキシエチル)フェノール(99.8mg、0.397mmol)、トリエチルアミン(0.40mL、2.9mmol)とジクロロメタン(4mL)の0℃の混合物に、メタンスルホン酸クロライド(56.0μL、0.724mmol)を添加した。反応を0℃で1.5時間攪拌し、この時点で追加のメタンスルホン酸クロライド(10μL)を添加し、反応混合物を室温まで温めた。終夜攪拌後、反応混合物を0℃まで再冷却し、トリエチルアミン(0.2mL)とメタンスルホン酸クロライド(15μL)を添加した。2時間後、反応混合物を、酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0から30%の酢酸エチル)で精製し、40.0mg(40%)の7−ブロモ−5−クロロ−2、3−ジヒドロベンゾフランを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.26(d、1H)、7.09(d、1H)、4.67(t、J=8.8、2H)、3.30(t、J=8.8、2H)。
標題の化合物を7−ブロモ−5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフランを用いて、実施例14及び16に記載の手順に従って調製した。LCMS(ESI)m+H=453.1;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.72(s、1H)、9.33(d、J=7.0、1H)、8.82(dd、J=4.2、1.5、1H)、8.65(s、1H)、8.35(s、1H)、7.36(s、1H)、7.33−7.23(m、2H)、4.70(s、1H)、4.62(t、J=8.8、2H)、4.07(s、2H)、3.37(t、J=8.8、2H)、1.12(s、6H)。
N−(1−メチル−3−(3−メチルピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
5−クロロ−4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール
炉乾フラスコにおいて、4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(412.4mg,1.695mmol)を5mLのTHFに溶解し、−78℃まで冷却した。この溶液にゆっくりとテトラヒドロフラン(2.0mL、2.0mmol)中の1.0Mのリチウムヘキサジシラジドを添加した。−78℃で30分間攪拌後、3mLTHF中のヘキサクロロエタン(455.2mg、1.923mmol)の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を−78℃で追加の時間維持し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、室温まで温めた。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮し、0.4592g(98%)の5−クロロ−4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾールを得、これを更に精製せずに次に用いた。LCMS(ESI)m+H=220.2;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:8.52(s、1H)、5.56(s、2H)、3.67−3.57(m、2H)、0.91−0.83(m、2H)、−0.04(s、9H)。
1mLのn−ブタノール中の5−クロロ−4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(348.3mg,1.254mmol)の溶液に3−メチル−ピペリジン(0.20mL、1.7mmol)を添加した。反応混合物を120℃で30分間マイクロ波照射にかけた。溶媒を真空で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0から40%の酢酸エチル)で精製し486.5mgの3−メチル−1−(4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジンを得た。LCMS(ESI)m+H=341.4;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:8.04(s、1H)、5.36(s、2H)、3.71−3.62(m、2H)、3.20(m、3H)、2.96−2.85(m、1H)、1.84−1.76(m、4H)、1.15(m、1H)、0.97−0.87(m、5H)、0.00(s、9H)。
標題の化合物を3−メチル−1−(4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジンを用いて実施例14に記載の手順に従って調製した。LCMS(ESI)m+H=340.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:9.59(s、1H)、9.36(dd、J=7.0、1.5、1H)、8.83(dd、J=4.2、1.6、1H)、8.66(s、1H)、7.98(s、1H)、7.32(dd、J=7.0、4.2、1H)、3.71(s、3H)、3.25(s、1H)、2.64(s、1H)、2.41−2.29(m、1H)、1.96−1.70(m、4H)、1.04(s、1H)、0.91(d、J=6.7、3H)。
N−(3−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
5−ヨード−4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール
炉乾フラスコにおいて、4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(1.5192g、6.2432mmol)を20mLのTHFに溶解し、−78℃で冷却した。この溶液にテトラヒドロフラン(7.5mL、7.5mmol)中の1.0Mのリチウムヘキサメチルジシラジドをゆっくりと添加した。−78℃で40分間攪拌後、8mLのTHF中のヨウ素(1.7602g、6.9351mmol)の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を−78℃に更に1.5時間維持し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、室温まで温めた。反応混合物を酢酸エチルと半飽和のNa2S2O水溶液で分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0から15%の酢酸エチル)で精製し、2.2349g(97%)の5−ヨード−4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾールを得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:8.48(s、1H)、5.59(s、2H)、3.61(t、J=8.0、2H)、0.86(t、J=8.0、2H)、−0.04(s、9H)。
エタノール(20mL)中の5−ヨード−4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(2.234g、6.050mmol)の溶液に、塩化アンモニウム(1.303g、24.36mmol),鉄粉(1.695g、30.35mmol)、及び水(30mL)を添加した。反応混合物を次いで70℃で45分間攪拌し、次いで室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過し、更にジクロロメタンで洗浄した。飽和炭酸水素ナトリウムを濾液に添加し、相分離させた。水相をもう一度ジクロロメタンで抽出し、集めた有機相を次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得た残渣をジオキサン(20mL)、トリエチルアミン(2.0mL、14mmol)及びジ−tert−ブチル二炭酸(1.513g、6.932mmol)に添加した。この混合物を60℃で4時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0から40%の酢酸エチル)で精製し、1.4353g(54%)のtert−ブチル5−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イルカルバメートを得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ:8.44(s、1H)、7.56(s、1H)、5.39(s、2H)、3.53(t、J=8.0、2H)、1.43(s、9H)、0.83(t、J=8.0、2H)、−0.04(s、9H)。
tert−ブチル5−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イルカルバメート(390.7mg、0.8892mmol)、5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−ボロン酸ピナコールエステル(364.0mg、1.350mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(48.5mg、0.0468mmol)、S−Phos(74.2mg、0.181mmol)、リン酸カリウム(597.1mg、2.813mmol)、及び1−ブタノール(10mL)の混合物を窒素で脱気し、次いで80℃で15時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0から50%の酢酸エチル)で精製し、212.3mg(52%)のtert−ブチル5−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イルカルバメートを得た。LCMS(ESI)m+H=455.2;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:8.53(s、1H)、8.33(s、1H)、7.79(d、J=2.6、1H)、5.22(s、2H)、3.85(s、3H)、3.35(t、2H)、1.38(s、9H)、0.70(t、J=8.1、2H)、−0.10(s、9H)。
5mLの酢酸エチル中のtert−ブチル5−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イルカルバメート(211.7mg、0.4652mmol)の溶液に、四塩化スズ(0.52mL、4.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残渣油を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分離し、水相を2回以上酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0から20%のメタノール)で精製し32.4mg(31%)の5−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−アミンを得た。LCMS(ESI)m+H=225.1。
標題の化合物を5−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−アミンを用いて、実施例4と16に記載される手順に従って調製した。LCMS(ESI)m+H=442.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:9.72(s、1H)、9.34(d、J=6.8Hz、1H)、8.73(s、1H)、8.66(s、1H)、8.35(s、2H)、7.88(s、1H)、7.28(s、1H)、4.75(s、1H)、4.09(s、2H)、3.95(s、3H)、1.13(s、6H)。
N−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−(1−メチル−2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
3−ブロモ−1−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン
クロロホルム(20mL)の3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.0097g、4.1724 mmol)の溶液に、炭酸銀(1.1964g、4.3388mmol)とヨウ化メチル(0.40mL、6.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間攪拌した。追加のヨウ化メチル(0.40mL、6.4mmol)を添加し、反応を40℃で更に15時間維持した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0から80%の酢酸エチル)で精製し、0.5297g(50%)の3−ブロモ−1−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オンを得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:8.47(d、J=0.9、1H)、8.22(d、J=2.5、1H)、3.56(s、3H)。
標題の化合物を3−ブロモ−1−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オンを用い、実施例14及び16に記載の手順に従って調整した。LCMS(ESI)m+H=476.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:10.23(s、1H)、9.31(dd、J=7.0、1.5、1H)、8.77(dd、J=4.1、1.6、1H)、8.64(s、1H)、8.58(s、1H)、8.39(s、1H)、7.88(d、J=2.7、1H)、7.27(dd、J=7.0、4.2、1H)、4.74(s、1H)、4.08(s、2H)、3.71(s、3H)、1.11(s、6H)。
N−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−(5−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
4−ヨード−5−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン
炉乾フラスコにおいて、THF(20mL)中に5−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを溶解した。この混合物を−78℃で冷却し、次いで、ヘキサン中の2.5Mのn−ブチルリチウム(2.60mL、6.5mmol)を添加した。これと同一の温度で40分間攪拌後、1−クロロ−2−ヨードエタン(0.60mL、6.6mmol)を添加した。反応を−78度で更に30分間維持し、次いで飽和の塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を室温まで温め、酢酸エチルと水で分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の0から40%の酢酸エチル)で精製し、0.3128g(16%)の4−ヨード−5−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:8.38(s、1H)、8.29(s、1H)、4.05(s、3H)。
標題の化合物を4−ヨード−5−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを用いて実施例14及び16に記載の手順に従って調整した。LCMS(ESI)m+H=476.1;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.71(s、1H)、9.36(d、J=6.9、1H)、8.88(d、J=3.8、1H)、8.82(s、1H)、8.67(s、1H)、8.41(s、1H)、7.85(s、1H)、7.36−7.27(m、1H)、4.77(s、1H)、4.12(s、2H)、4.09(s、3H)、1.13(s、6H)。
N−(3−(6−シアノ−3−メトキシピリジン−2−イル)−1−(2−ヒドロキシ−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド
N−(3−(6−シアノ−5−メトキシピリジン−2−イル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド
6−ブロモ−5−メトキシピコリノニトリル
及び
6−ヨード−3−メトキシピコリノニトリル
N−メチルピロリジノン(10 mL)中のN−2−ブロモ−6−ヨード−3−メトキシピリジン(627.4mg、1.999mmol)の溶液にシアン化銅(202.6mg、2.262mmol)を添加した。反応混合物を130℃で3.5時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。粗反応を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の20から100%の酢酸エチル)で精製し、157.8mg(37%)の6−ブロモ−5−メトキシピコリノニトリル及び6−ヨード−3−メトキシピコリノニトリルの2個の位置異性体の混合物を得た。1HNMR(400MHz、DMSO)δ:8.12(d、J=8.3Hz、0.75H)、7.98(d、J=9.0Hz、1H)、7.80(d、J=9.1Hz、1H)、7.69(d、J=8.5Hz、0.75H)、3.98(重複s及びs、6H)。
N−(3−(6−シアノ−5−メトキシピリジン−2−イル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
標題の化合物を6−ブロモ−5−メトキシピコリノニトリルと6−ヨード−3−メトキシピコリノニトリルの混合物を用いて、実施例14と16に記載の手順に従って調製し、2つの位置異性体最終生成物を逆相HPLCによって分離し、N−(3−(6−シアノ−3−メトキシピリジン−2−イル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た;LCMS(ESI)m+H=433.1;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:10.55(s、2H)、9.35(d、J=6.9Hz、2H)、8.93(s、2H)、8.68(s、2H)、8.48(s、2H)、8.10(d、J=8.6Hz、2H)、7.80(d、J=8.4Hz、2H)、7.42−7.26(m、2H)、6.54(s、1H)、4.80(s、2H)、4.12(s、4H)、3.94(s、6H)、1.12(s、12H)。
N−(5−(3−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
5−(3−ブロモフェニル)−4−ニトロ−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール
40mLのN,N−ジメチルアセトアミド中の4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(4g、16.4mmol)の溶液に1,3−diブロモ−ベンゼン(4.6g、19.7mmol)、パラジウム(II)アセテート(242mg、1.08mmol)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(565mg、1.58mmol)、炭酸カリウム(8.28g、60mmol)、及びトリメチル酢酸(552mg、5.2mmol)を添加した。室温で攪拌しながら、窒素ガスを反応混合物を通して10分間バブリングし、反応を次いで120℃で12時間加熱した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の0から25%の酢酸エチル)で精製し800mg(12%)の5−(3−ブロモフェニル)−4−ニトロ−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾールを得た。LCMS(ESI)m+H=398.0;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.24(d、1H)、7.70(m、1H)、7.53(s、1H)、7.46(d、1H)、7.42(d、1H)、7.41(d、1H)、5.27(s、1H)、3.72(m、2H)、0.95(m、2H)、0.00(s、9H)。
25mLのエタノール中の5−(3−ブロモフェニル)−4−ニトロ−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール(800mg、2.4mmol)の溶液に50mLの水、塩化アンモニウム(636mg、12mmol)、及び鉄粉(806mg、14mmol)を添加した。反応混合物を75℃で6時間攪拌した。室温まで冷却後、反応をジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、更なるジクロロメタンで洗浄した。濾液を150mLの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に添加し、ジクロロメタンで抽出した。集めた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して530mg(71%)の5−(3−ブロモフェニル)−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−アミンを得、これを更に精製せずに次に用いた。LCMS(ESI)m+H=368.0。
N−(5−(3−ブロモフェニル)−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5mL)中の5−(3−ブロモフェニル)−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−アミン(533mg、1.45mmol)の混合物に、テトラヒドロフラン(5mL)中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロライド(262mg、1.45mmol)を0℃で添加した。添加後、混合物を室温まで温め、次いでこの温度で終夜攪拌した。混合物を濃縮して、742mg(99%)のN−(5−(3−ブロモフェニル)−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得、これを更に精製せずに次に用いた。LCMS(ESI)m+H=513.1。
20mLのエタノール中のN−(5−(3−ブロモフェニル)−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(742mg、1.45mmol)の溶液にHCl(水中の1.0mLの6Mの溶液、6mmol)を添加した。反応混合物を次いで70℃で6時間攪拌した。室温まで冷却後、明黄色沈殿が形成し、これを濾過して単離し、メタノールとジエチルエーテルで洗浄した。濾液の体積を減少し、更なる固体を濾過した。集めた回収固体を真空で乾燥して320mg(58%)のN−(5−(3−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド得た。LCMS(ESI)m+H=383.0;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ13.01(s、1H)、9.93(s、1H)、9.33(dd、1H)、8.83(dd、1H)、8.66(d、1H)、8.26(s、1H)、7.57(d、1H)、7.47(t、1H)、7.28(dd、1H)。
20mLのDMF中のN−(5−(3−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(200mg、0.523mmol)の溶液にイソブチレンオキシド(0.20mL、2.2mmol)と炭酸セシウム(340mg、1.04mmol)を添加した。反応混合物を80℃で6時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して14.2mg(6%)の所望の化合物を得た。LCMS(ESI)m+H=456.8.1H NMR(CDCl3、400MHz):δ10.16(d、J=1.2Hz、1H)、8.83−8.77(m、2H)、8.76(t、J=5.2Hz、1H)、8.42(s、1H)、8.03(s、1H)、7.76(d、J=8.4Hz、1H)、7.55(d、J=8.4Hz、1H)、7.37(t、J=8.0Hz、1H)、7.06(dd、J=3.6、6.8Hz、1H)、4.12(s、2H)、1.30(s、6H)。
N−(5−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
4−メトキシ−3−(4−ニトロ−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル
50mLのN,N−ジメチルアセトアミド中の4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(2g、8.2mmol)に3−ブロモ−4−メトキシベンゾニトリル(2.1g、9.8mmol),パラジウム(II)アセテート(120mg、0.54mmol)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(250mg、0.7mmol)、炭酸カリウム(6.0g、43.3mmol)、及びトリメチル酢酸(200mg、1.95mmol)を添加した。室温で攪拌しながら、窒素ガスを反応混合物を通して10分間バブリングし、反応混合物を120℃で12時間加熱した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の0から25%の酢酸エチル)で精製し、730mg(12%)の4−メトキシ−3−(4−ニトロ−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリルを得た。LCMS(ESI)m+H=375.1;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.24(d、1H)、7.86(m、1H)、7.72(s、1H)、7.12(d、1H)、5.27(q、2H)、3.86(s、3H)、3.68(m、2H)、0.89(m、2H)、0.00(s、9H)。
25mLのエタノール中の4−メトキシ−3−(4−ニトロ−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル(900mg、2.4mmol)の溶液に50mLの水、塩化アンモニウム(636mg、12mmol)、及び鉄粉(806mg、14mmol)を添加した。反応混合物を75℃で6時間攪拌した。室温まで冷却後、反応をジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、更なるジクロロメタンで洗浄した。濾液を、150mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に添加し、ジクロロメタンで2回抽出した。集めた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して717mg(84%)の3−(4−アミノ−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−4−メトキシベンゾニトリルを得、これを更に精製せずに次に用いた。LCMS(ESI)m+H=375.1。
テトラヒドロフラン(20mL)中の3−(4−アミノ−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−4−メトキシベンゾニトリル(717mg、2.08mmol)に0℃のテトラヒドロフラン(5mL)中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロライド(262mg、1.45mmol)を添加した。添加後、混合物を室温まで温め、次いで、この温度で終夜攪拌した。混合物を濃縮して1.0g(98%)のN−(5−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得、これを更に精製せずに次に用いた。LCMS(ESI)m+H=490.1。
20mLのエタノール中のN−(5−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(1.0g、2.04mmol)の溶液にHCl(水中の2.0mLの6Mの溶液、12mmol)を添加した。反応混合物を次いで70℃で4時間攪拌した。室温まで冷却後、明黄色沈殿が形成しし、これを濾過して除き、メタノールとジエチルエーテルで洗浄した。濾液を真空で濃縮して更なる固体の生成物を沈殿させ、これを濾過して除いた。集めた回収固体を真空で乾燥して530mg(72%)のN−(5−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド得た。LCMS(ESI)m+H=360.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.98(s、1H)、9.59(s、1H)、9.30(dd、1H)、8.73(d、1H)、8.61(s、1H)、8.23(s、1H)、8.22(s、1H)、7.78(s、1H)、7.43(d、1H)、7.25(s、1H)、3.9(s、3H)。
N−(3−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
20mLのDMF中のN−(5−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(200mg、0.557mmol)の溶液に、イソブチレンオキシド(0.20mL、2.2mmol)と炭酸セシウム(363mg、1.11mmol)を添加した。反応混合物を80℃で6時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して27.2mg(11%)の所望の生成物を得た。LCMS(ESI)m+H=431.9.1H NMR(CDCl3、400MHz):δ9.68(s、1H)、8.78(dd、J=2.0、6.8Hz、1H)、8.71(s、1H)、8.56(q、J=1.6Hz、1H)、8.37(s、1H)、7.87(d、J=2.4Hz、1H)、7.72(dd、J=2.0、8.4Hz、1H)、7.1(d、J=8.8Hz、1H)、7.01(dd、J=4.4、7.2Hz、1H)、4.11(s、2H)、3.91(s、3H)、1.23(s、6H)。
N−(5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−ニトロ−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール
25mLのN,N−ジメチルアミド中の4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(2.98g、12.28mmol)の溶液に、2−ブロモ−4−フルオロ−1−メトキシベンゼン(3.54g、17.35mmol),パラジウム(II)アセテート(144mg、0.62mmol)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(330mg、0.93mmol)、炭酸カリウム(5.1g、37.1mmol)、及びトリメチル酢酸(330mg、2.68mmol)を添加した。室温で攪拌しながら、窒素ガスを反応混合物を通して10分間バブリングし、反応混合物を120℃で12時間加熱した。反応を次いで室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の0から25%の酢酸エチル)で精製し、1.0g(22%)の5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−ニトロ−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾールを得た。LCMS(ESI)m+H=368.1;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.25(s、1H)、7.29(m、1H)、7.18(dd、1H)、7.01(dd、1H)、5.31(d、2H)、3.77(s、3H)、3.65(t、2H)、2.03(t、2H)、0.92(q、2H)、0(s、9H)。
8mLのエタノール中の5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−ニトロ−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール(1.0g、2.7mmol)の溶液に16mL水,塩化アンモニウム(570mg、10.8mmol)、及び鉄粉(760mg、13.5mmol)を添加した。反応混合物を75℃で6時間攪拌した。室温まで冷却後、反応をジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、更なるジクロロメタンで洗浄した。濾液を150mLの飽和水酸化ナトリウム水溶液に添加し、ジクロロメタンで2回抽出した。集めた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して640mg(70%)の5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−アミンを得、これを更に精製せずに次に用いた。LCMS(ESI)m+H=338.1。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.37(m、2H)、7.20(t、1H)、7.04(dd、1H)、5.42(t、2H)、3.90(d、3H)、3.65(t、2H)、0.96(t、2H)、0(s、9H)。
テトラヒドロフラン(40mL)中の5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−アミン(580mg,1.72mmol)に0℃のTHF(5mL)中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロライド(320mg、1.72mmol)を添加した。添加後、混合物を室温まで温め、次いで、この温度で終夜攪拌し、混合物を濃縮して330mg(40%)のN−(5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得、これを更に精製せずに次に用いた。LCMS(ESI)m+H=483.1。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:9.63(s、1H)、8.82(m、1H)、8.76(s、1H)、8.52(m、1H)、8.42(s、1H)、7.38(dd、1H)、7.31(d、1H)、7.22(m、1H)、7.06(m、2H)、5.42(d、2H)、3.86(s、3H)、3.72(m、2H)、0.92(q、2H)、0(s、9H)
14mLのエタノール中のN−(5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(330mg、0.68mmol)の溶液に、HCl(1.0mLの水中の6Mの溶液、6.0mmol)を添加した。反応混合物を次いで70℃で6時間攪拌した。室温まで冷却後、明黄色沈殿が形成し、これを濾過して除き、メタノールとジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮して更なる生成物を沈殿させ、これを濾過して除いた。集めた回収固体を真空で乾燥して、220mg(92%)のN−(5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド得た。LCMS(ESI)m+H=353.1;1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.68(s、1H)、9.32(dd、1H)、8.77(dd、1H)、8.63(s、1H)、8.19(s、1H)、7.30(m、4H)、3.82(d、3H)。
N−(3−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
10mLのDMF中の化合物8(200mg、0.57mmol)の溶液にイソブチレンオキシド(0.41g、5.7mmol)と炭酸セシウム(560mg、1.71mmol)を添加した。反応を80℃で6時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して69.5mg(29%)の所望の化合物を得た。LCMS(ESI)m+Na=447.1。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:9.83(s、1H)、8.80−8.78(dd、J=2.0、6.8Hz、1H)、8.73(s、1H)、8.56−8.54(dd、J=1.6、4.0Hz、1H)、8.36(s、1H)、7.33(dd、J=3.2、8.8Hz、1H)、7.11−7.08(m、1H)、7.02−6.97(m、2H)、4.12(s、1H)、3.85(s、3H)、1.24(s、6H)。
N−(3−(5−クロロ−2−シクロプロポキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
5−クロロ−2−(2−クロロエトキシ)安息香酸メチル
300mLの無水DMF中の5−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(54.06g、0.29mol)の溶液に2−クロロエチル4−メチルベンゼンスルホナート(81.6g、0.35mol)とCs2CO3(142g、0.44mol)を添加した。混合物を60から70℃で終夜攪拌し、次いで水を添加した。溶液から白色固体が沈殿し、これを濾過して回収し、トルエンで共沸し、76.1g(88%)の5−クロロ−2−(2−クロロエトキシ)安息香酸メチルを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.76(d、1H)、7.40(dd、1H)、6.91(d、1H)、4.27(t、2H)、3.87(s、3H)、3.83(t、2H)。
0℃の600mLのTHF中のtert−ブトキシドカリウム(40.4g、0.36mol)を一部ずつ0℃の600mLのTHF中の5−クロロ−2−(2−クロロエトキシ)安息香酸(76g、0.3mol)の溶液に添加した。この温度で1時間攪拌後、TLCは、開始物質が完全に消費されたことを示し、混合物を氷水に注いだ。水相を2回EtOAc(200mL)で抽出し、集めた有機相を濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=50:1から30:1)で精製し、22g(34%)の5−クロロ−2−(ビニルオキシ)安息香酸メチルを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.76(d、1H)、7.38(dd、1H)、7.00(d、1H)、6.52(dd、1H)、4.67(dd、1H)、4.44(dd、1H)、3.83(s、3H)。
100mLのジクロロメタン中の5−クロロ−2−(ビニルオキシ)安息香酸メチルの溶液にN2雰囲気下、ジエチル亜鉛(1Mのヘキサン溶液)(200mL、0.2mol)を添加した。溶液を氷浴で冷却し、ジクロロメタン(100mL)中のトリフルオロ酢酸(16mL)の溶液を非常にゆっくりと混合物に滴下した。20分間攪拌後、ジクロロメタン(100mL)中のCH2I2(16.4mL、0.2mol)の溶液を滴下して添加した。更に20分間攪拌後、ジクロロメタン(100mL)中の5−クロロ−2−(ビニルオキシ)安息香酸メチル(21.3g、0.1mol)を添加し、氷浴を除いた。8時間後、混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、ジクロロメタンで2回抽出した。集めた有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮して乾燥し21g(92%)の5−クロロ−2−シクロプロポキシ安息香酸メチルを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75(d,1H),7.43(q,1H),3.86(s,3H),3.80(m,1H),0.85(m,4H)。
5−クロロ−2−シクロプロポキシ安息香酸メチルをTHF/H2O(1:1、400mL)に溶解し、次いで水酸化ナトリウム(16g、0.4mol)を添加した。混合物を60℃まで加熱し、1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでpHを4NのHCl水溶液を用いて4まで調節し、生成物の沈殿を得た。沈殿を濾過して回収し、トルエンで共沸して、19g(96%)の5−クロロ−2−シクロプロポキシ安息香酸を得た。1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:12.96(br、1H)、7.58(m、2H)、7.43(q、1H)、3.91(m、1H)、0.81(m、4H)。
5−クロロ−2−シクロプロポキシ安息香酸(18.5g、87 mmol)をSOCl2に溶解し、溶液を4時間還流した。反応混合物を真空で濃縮し、次いでトルエンで共沸し、所望の酸クロライドを無色油として得、これを直接次の工程に用いた。
エチル 3−(5−クロロ−2−シクロプロポキシフェニル)−3−オキソプロパノアート
アセトニトリル(200mL)をN2下の3つ口フラスコ中の3−カリウム3−エトキシ−3−オキソプロパノアート(31.1g、182.7mmol)に攪拌しながら添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、次いで、トリエチルアミン(38.8mL、278.4mmol)、次いでMgCl2(20.71g、217.5mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、更に2.5時間攪拌した。得たスラリーを0℃まで冷却し、5−クロロ−2−シクロプロポキシベンゾイルクロライド(18.5g、87mmol)を滴下して添加し、その後更にトリエチルアミン(3.9mL、28mmol)を添加した。混合物を室温で終夜攪拌し、真空で濃縮した。1Lのトルエンを添加し、混合物を0℃まで冷却し、次いで125mLのHCl(13%水溶液)を添加した。氷浴を除き、混合物を30分間攪拌し、次いで相を分離し、有機相を水で洗浄し、濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexanes/EtOAc=3:1)で精製し、21.8gのエチル3−(5−クロロ−2−シクロプロポキシフェニル)−3−オキソプロパノアートを得た。LCMS(ESI)m+H=283.0;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.81(t、1H)、7.44(dd、1H)、7.29(d、1H)、4.24(m、2H)、3.87(s、2H)、3.78(m、1H)、1.23(t、2H)、0.85(m、4H)。
エチル 3−(5−クロロ−2−シクロプロポキシフェニル)−3−オキソプロパノアート(21.8g、77mmol)を150mLのDMF−DMA中に溶解した。混合物を還流まで2時間加熱した。濃縮して黄色固体を得、これを更に精製せずにつぎの工程に用いた。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:7.69(s、1H)、7.39(s、1H)、7.29(dd、J=2.4、8.8Hz、1H)、7.15(d、J=8.8Hz、1H)、3.92(q、J=6.8Hz、2H)、3.69−3.65(m、1H)、3.10(br、6H)、0.88(t、J=6.8Hz、3H)、0.77−0.71(m、4H)。
150mLのHOAc中にエチル2−(5−クロロ−2−シクロプロポキシベンゾイル)−3−(ジメチル−アミノ)アクリレート(24g、71mmol)を溶解した。反応混合物を0℃まで冷却し、次いで水(25mL)中の85%のヒドラジンを滴下して添加した。混合物を室温まで温め、6時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン=1:2で精製し、24gの標題の化合物をシロップとして得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:13.41(s,1H)、8.26(s、0.5H)、7.88(s、0.5H)、7.49−7.24(m、3H)、4.07−3.99(m、2H)、3.82−3.74(m、1H)、1.17−1.10(m、3H)、0.73−0.46(m、4H)
及び
エチル 5−(5−クロロ−2−シクロプロポキシフェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート
THF(200mL)中のエチル 3−(5−クロロ−2−シクロプロポキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート(12g、39mmol)の溶液にミネラルオイル(1.72g、43mmol)中の60%の水素化ナトリウムを添加し、反応混合物を10分間攪拌した。SEMCl(7.2g、43mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を氷水でクエンチし、EtOAc(300mLx2)で抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して16gの標題の化合物を得た。
及び
5−(5−クロロ−2−シクロプロポキシフェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
最終工程から得た粗エステルを200mLの水に溶解した。NaOH (7.32g、0.18 mmol)を溶液に添加し、混合物を6時間還流し、次いで室温まで冷却し、4NのHClでpH約7まで中和した。得た沈殿を濾過して回収し、次いでMeOHに溶解した。得た固体を濾過して除き、廃棄し、濾液を濃縮して乾燥し、標題の化合物(11.9g)を黄色固体として得た。
及び
tert−ブチル 5−(5−クロロ−2−シクロプロポキシフェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イルカルバメート
前の工程からの生成物(8.5g、20.8mmol)をトルエンに溶解した。DPPA(5.4mL、25mmol)とTEA(3.5mL、25mmol)を添加し混合物を室温で1時間攪拌した。Tert−ブチルアルコール(5.3mL、50mmol)を添加した。混合物を90℃まで加熱し、終夜攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAc=10:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2.5gの標題の化合物(分離せず)を得、これを直接次の工程に用いた。
Tert−ブチル3−(5−クロロ−2−シクロプロポキシフェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イルカルバメートとtert−ブチル5−(5−クロロ−2−シクロプロポキシフェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イルカルバメートを50mLのMeOHに溶解した。50mLの4MのHCl/MeOHを滴下して添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮して乾燥し、EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、0.25gの3−(5−クロロ−2−シクロプロポキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−アミンを得た。LCMS(ESI)m+H=249.8.1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:12.32−12.10(br、1H)、7.41−7.34(m、3H)、7.09(s、1H)、4.12(q、J=5.2Hz、2H)、2.94−3.88(m、3H)、0.79−0.74(m、4H)
15mLの無水THF中に3−(5−クロロ−2−シクロプロポキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−アミン(0.2g、0.8mmol)を溶解した。ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロライド(0.17g、0.96mmol)、次いでDIPEA(0.2g、1.6mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、次いで濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液としてEtOAc)で精製し、0.3gの標題の化合物を得た。収率:95%。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:12.93(d、1H)、9.56(d、J=5.2Hz、1H)、9.34(d、J=7.2Hz、1H)、8.75−8.74(m、1H)、8.65(s、1H)、8.22(s、0.5H)、8.05(s、0.5H)、7.55−7.25(m、4H)、3.97−3.94(m、1H)、0.70−0.44(m、4H)。
N−(3−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)−1−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール
20mLのDCM中の(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール(200mg、1.8mmol)の攪拌溶液に、SOCl2(262mg、2.2mmol)を添加した。反応混合物を2時間還流し、次いで溶媒を濃縮して、残渣をDCMで共沸した。残渣をDCMと水で分離した。有機相を分離し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して93mgの5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾールを得た。1HNMR(400MHz、CDCl3)δ:7.40(s、1H)、6.27(s、1H)、4.60(s、2H)、3.92(s、3H)。
3mLのDMF中のN−(3−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(144mg、0.40mmol)の溶液に5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール(78mg、0.6mmol)と炭酸セシウム(391mg、1.20mmol)を添加した。反応混合物を60℃で6時間攪拌し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して58.3mg(32%)のN−(3−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)−1−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=454.1;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:9.58(s、1H)、8.74(dd、1H)、8.64(s、1H)、8.48(dd、1H)、8.21(s、1H)、7.81(s、1H)、7.69(dd、1H)、7.39(s、1H)、7.07(d、1H)、6.96(dd、1H)、6.31(s、2H)、5.33(s、2H)、3.86(d、6H)。
N−(3−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)−1−((1−メチル−1H−イミダゾl−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
3mLのDMF中のN−(3−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(200mg、0.56mmol)の溶液に2−(クロロメチル)−1−メチル−1H−イミダゾール(109mg、0.84mmol)と炭酸セシウム(547mg、1.68mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して2.2mg(32%)のN−(3−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)−1−((1−メチル−1H−イミダゾl−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=454.1;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:9.53(s、1H)、8.73(dd、1H)、8.64(s、1H)、8.48(dd、1H)、8.26(s、1H)、7.80(d、1H)、7.68(dd、1H)、7.06(d、1H)、6.97(m、2H)、6.83(s、1H)、5.42(s、2H)、3.85(s、3H)、3.63(s、3H)。
N−(3−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)−1−((1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
3−(クロロメチル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール塩酸塩
(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メタノール(0.25g、2.2 mmol)を10mLのSOCl2に溶解し、2時間還流した。混合物を濃縮して乾燥し、トルエンで濃縮した。得た白色固体(0.2g)を更に精製せずに次の工程に用いた。
N−(3−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(0.15g、0.42mmol)を10mLのDMFに溶解し、次いで、3−(クロロメチル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール塩酸塩(82mg、0.63mmol)とCs2CO3(0.41g、1.26mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、次いでセライトを通して濾過し、逆相HPLCで精製し、44.8mg(23%)のN−(3−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)−1−((1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=455.1;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:9.64(s、1H)、9.34(d、1H)、8.75(d、1H)、8.64(s、1H)、8.44(s、1H)、8.35(s、1H)、7.95(d、1H)、7.73(d、1H)、7.47(d、1H)、7.28(dd、1H)、5.39(s、2H)、3.89(s、3H)、3.84(s、3H)。
N−(3−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)−1−((2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール塩酸塩
(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メタノール(0.1g、0.88mmol)を10mLのSOCl2に溶解し、2時間還流した。混合物を濃縮して乾燥し、トルエンで濃縮した。得た白色固体(約0.1g)を更に精製せずに次の工程に用いた。
N−(3−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(0.21g、0.58mmol)を10mLのDMFに溶解した。5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール塩酸塩(約0.1g、0.88mmol)とCs2CO3(0.57g、1.75mmol)を添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、逆相HPLCで精製し、60.8mg(23%)のN−(3−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)−1−((2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=455.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.64(s、1H)、9.64(s、1H)、9.33(dd、1H)、8.74(dd、1H)、8.64(s、1H)、8.42(s、1H)、7.95(dd、1H)、7.89(s、1H)、7.74(d、1H)、7.46(d、1H)、7.28(dd、1H)、5.65(s、2H)、3.90(s、3H)、3.88(s、3H)。
N−(3−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)−1−((4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−ヒドロキシアセトヒドラジド
エチル−2−ヒドロキシアセテート(6g、0.12mol)を0℃のEtOH(50mL)中のヒドラジン一水和物(10.4g、0.1mol)の溶液に滴下して添加した。混合物を室温まで温め、終夜攪拌した。混合物を真空で濃縮し、所望の生成物を得、これを精製せずに次の工程に用いた。収率:97%。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:8.82(s、1H)、5.32−5.13(m、1H)、4.38−4.09(m、2H)、3.80(s、2H)。
EtOH中の2−ヒドロキシアセトヒドラジド(4.5g、50mmol)の溶液にメチルイソチオシアナート(3.7g、50mmol)を冷却しながら滴下して添加した。添加が完了後、反応混合物を室温にし、次いで60℃で24時間攪拌した。氷水を次いで添加し、攪拌を15分間続けた。反応混合物を真空で濃縮し、標題の化合物を得た。収率:100%。LCMS(ESI)m+H=164.0。
5NのNaOH(50mmol)をEtOH中の2−(2−ヒドロキシアセチル)−N−メチルヒドラジンカルビミドチオ酸(8.15g、50mmol)の溶液に添加し、次いで混合物を60℃で4時間攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、pHを濃HClで約5−6に調整した。沈殿した固体を濾過し、EtOHで洗浄し、真空で乾燥して、標題の化合物を得た。収率:83%。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:5.64(s、1H)、4.46(s、2H)、3.44(s、3H)。
NaNO2(70mg、1mmol)を室温で5NのHNO3(10mL)に添加した。反応混合物を氷浴で冷却し、次いで、(5−メルカプト−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メタノール(360mg、2.5mmol)を添加した。反応混合物を次いで、室温まで温め、1時間攪拌した。水(30mL)を添加し、次いで得た混合物を、固体のK2CO3を用いてpHが約7−8となるまで中和した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をDCM/MeOH(5:1)に溶解し、濾過し、真空で濃縮し、標題の化合物を得た。収率:92%。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ:8.38(s、1H)、5.57(s、1H)、4.56(d、J=10.8Hz、2H)、3.65(s、3H)。
SOCl2(10mL)中の(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メタノール(260mg,2.3mmol)の溶液を、1時間還流し、次いで、真空で濃縮して所望の化合物を得た。収率:100%。LCMS(ESI)m+H=132.1。
N−(3−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(120mg、0.334mmol)、3−(クロロメチル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール(65mg、0.5mmol)とCs2CO3(325mg、1mmol)をDMF中に懸濁した。混合物を室温で終夜攪拌し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、N−(3−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)−1−((4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(23.2mg、収率:15%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:9.59(s、1H)、8.77(dd、J=2.0、7.2Hz、1H)、8.70(s、1H)、8.51(dd、J=2.0、4.4Hz、1H)、8.39(s、1H)、8.11(s、1H)、7.82(d、J=2.0Hz、1H)、7.73(dd、J=2.0、8.4Hz、1H)、7.10(d、J=8.4Hz、1H)、6.99(q、J=4.4、6.8Hz、1H)、3.91(s、3H)、3.72(s、3H)。
N−(3−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1−(4−ニトロ−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−3−オン
オキサリルクロライド(0.82g、6.44mmol)とDMSO(1.07g、13.75mmol)の溶液に−78℃で1−(4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−3−オール(2.0g,5.85mmol)を滴下して添加し、反応混合物を室温で15分間攪拌し、次いでEt3N(4.1mL、29.25mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、更に90分間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=50:1)で精製し、1.9g(95%)の1−(4−ニトロ−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−3−オンを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.09(s、1H)、5.30(s、2H)、3.68(m、2H)、3.69(m、2H)、3.48(m、2H)、2.63(m、2H)、2.14(m、2H)、0.93(m、2H)、0(s、9H)。
20mLのエタノール中の1−(4−ニトロ−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−3−オン(1.8g、5.28mmol)の溶液にDAST(1.3g、7.92mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで100mLの水を混合物に添加した。混合物を2回ジクロロメタンで抽出し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、1.4g(73%)の3,3−ジフルオロ−1−(4−ニトロ−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジンを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.08(s、1H)、5.41(m、2H)、3.70(m、6H)、2.11(m、2H)、1.92(s、2H)、0.94(m、2H)、0(s、9H)。
20mLのエタノール中の3,3−ジフルオロ−1−(4−ニトロ−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン(1.4g、3.86mmol)の溶液に40mLの水、塩化アンモニウム(0.82mg、15.44mmol)、及び鉄粉(1.08g、19.3mmol)を添加した。反応混合物を70℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、更なるジクロロメタンで洗浄した。濾液をジクロロメタンで抽出し、次いで集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、1.2g(93%)の5−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−アミンを得た。LCMS(ESI)m+H=333.1;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.09(s、1H)、5.38(m、2H)、3.74(m、6H)、2.01(s、1H)、1.96(s、2H)、1.52(m、2H)、0.92(m、2H)、0(s、9H)。
30mLのTHF中の5−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−アミン(1.2g、3.61mmol)の溶液に0℃のTHF(50mL)中のDIPEA(1.3mL、7.22mmol)とピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロライド(720mg,3.97mmol)を添加した。添加が完了後、混合物を室温まで温め、終夜攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=3:1から1:1)で精製し、1.0g(60%)のN−(5−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=478.2;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:9.49(s、1H)、8.87(dd、1H)、8.75(s、1H)、8.71(dd、1H)、7.94(s、1H)、7.10(dd、1H)、5.40(s、2H)、3.67(m、6H)、2.06(s、2H)、1.93(m、2H)、0.95(m、2H)、0(s、9H)。
50mLのエタノール中のN−(5−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−1−(2−((トリメチルシリル)メトキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(1.0g、2.1mmol)の溶液に、HCl(1.75mLの水中の6Mの溶液、10.5mmol)を添加した。反応混合物を70℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、明黄色沈殿が形成し、これを濾過して除き、メタノールとジエチルエーテルで洗浄した。濾液を次いで濃縮し、更なる生成物を濾過して単離した。集めた回収固体を真空で乾燥して、0.77g(94%)のN−(3−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=348.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.59(s,1H),9.37(dd,1H),8.84(m,2H),8.01(s,1H),7.32(dd,1H),3.74(s,1H),3.33(m,2H),3.12(m,2H),2.10(m,2H),2.00(m,2H)。
N−(3−(5−シアノ−2−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
6−ヒドロキシ−5−(4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ニコチノニトリル
標題の化合物は、N−(5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−イソペンチル−4−ニトロ−1H−ピラゾールについて記載の手順に従って調製した。
1:1のメタノール/トルエン中の6−メトキシ−5−(4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ニコチノニトリル (57mg、0.16mmol、1 等量)の氷冷溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン (0.8 mL、1.6 mmol、ジエチルエーテル中の2.0 Mの溶液)を添加した。反応混合物を50分間24℃まで温め、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1ヘプタン/酢酸エチル)による精製により、生成物(3.3mg、5.6%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)、δ:8.63(d、J=2.2Hz、1H)、8.21(s、1H)、7.96(d、J=2.2Hz、1H)、5.27(m、2H)、3.97(s、3H)、3.63(m、2H)、0.86(m、2H)、−0.02(s、9 H)。
メタノール(4mL)中の6−メトキシ−5−(4−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ニコチノニトリル(11mg,0.029mmol、1等量)の溶液を、30℃で炭素触媒カートリッジ上のパラジウムを装着したH−キューブ−継続−フロー水素化反応器(ThalesNano)を通して循環した。得た溶液を真空で濃縮して、生成物(7.1mg、70%の粗収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)、δ:8.52(d、J=2.2Hz、1H)、8.09(d、J=2.2Hz、1H)、5.21(s、2H)、4.06(s、3H)、3.58(m、2H)、0.85(m、2H)、−0.04(s、9H)。
アセトニトリル(2mL)中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(22.0mg、0.135mmol、6.56等量)、5−(4−アミノ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−6−メトキシ−ニコチノニトリル(7.1mg、0.020mmol、1等量)、及び2−クロロ−2,4−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(23.7mg、0.135等量、6.56等量)の溶液に、4−メチルモルフォリン(23uL、0.21mmol、10等量)を24℃で添加した。2日後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)、飽和食塩水水溶液(2mL)、及び酢酸エチル(5mL)の間で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(2x5mL)で抽出した。集めた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を、エタノール(3mL)と6Nの塩酸水溶液(1mL)に溶解し、50℃まで加熱した。5時間後、反応混合物を真空で濃縮し、分取HPLCで分離して、白色固体を得た(1.1mg、15%収率)。1H NMR(400MHz、CDCl3)、δ:9.72(s、1H)、8.80(dd、J=7.0、1.6Hz、1H)、8.74(s、1H)、8.66(m、1H)、8.54(d、J=2.2Hz、1H)、8.47(s、1H)、8.22(d、J=1.9Hz、1H)、7.04(dd、J=7.0、4.2Hz、1H)、4.11(s、3H)。LCMS(ESI):M+H=361.1
N−(1−(アゼチジン−3−イル)−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中のN−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(50.0mg,0.136mmol、1等量),tert−ブチル3−ヨードアゼチジンe−1−カルボキシラート(230.3mg,0.813mmol、6.00等量),及び炭酸セシウム(177mg,0.542mmol、4.00等量)の溶液を、50℃で加熱した。5時間後、反応混合物を飽和食塩水溶液(5mL)と酢酸エチル(5mL)分離した。水相を酢酸エチル(2x5mL)で抽出した。集めた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をジクロロメタン(2mL)及びトリフルオロ酢酸(2mL)中に24℃で溶解した。5時間後、反応混合物を真空で濃縮し、分取HPLCで精製して、生成物(12.7mg、22%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)、δ:9.75(s、1H)、9.36(m、1H)、8.79(m、1H)、8.67(s、1H)、8.46(s、1H)、7.53−7.56(m、2H)、7.29−7.34(m、2H)、5.45(m、1H)、4.33(m、2H)、4.23(m、2H)、3.86(s、3H)。LCMS(ESI): M+H = 424.1。
N−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(1−(オキセタン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
tert−ブチル2−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノアート
N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中のN−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(1.0g、2.7mmol、1等量)、tert−ブチル2−ブロモプロパノアート(0.54mL、3.2mmol、1.2等量)、及び炭酸セシウム(1.1g、3.2mmol、1.2等量)の懸濁液を75℃で3時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得た残渣を半飽和の塩化ナトリウム溶液(50mL)と酢酸エチル(50mL)で分離した。水相を酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。集めた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中90%酢酸エチル)で精製し、生成物(0.945g、70%)を得た。LCMS(ESI):M+H=497.2。
ジクロロメタン(10mL)中のトリフルオロ酢酸(10mL)をジクロロメタン(10mL)中のtert−ブチル2−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノアート(0.945g、1.90mmol、1等量)に滴下して添加した。2時間後、反応混合物を真空で濃縮して粗生成物(定量)を得、これを、更に精製せずに用いた。LCMS(ESI):M+H=441.1。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の2−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン酸(66.0mg、0.150mmol、1等量)、オキセタン−3−アミン塩酸塩(41.0mg、0.374mmol、2.50等量)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウラニウムヘキサフルオロホスフェート(114mg、0.299mmol、2.00等量)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(522μL、2.99mmol、20.0等量)の溶液を、50℃で加熱した。6時間後、反応混合物を濃縮し、得た残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)と酢酸エチル(10mL)で分離した。水相を酢酸エチル(2x5mL)で抽出した。集めた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取HPLCで精製し、生成物(39mg、51%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)、δ:9.70(s、1H)、9.33(m、1H)、9.02(d、J=6.5Hz、1H)、8.77(dd、J=4.2、1.5Hz、1H)、8.65(s、1H)、8.36(s、1H)、7.50(dd、J=8.9、2.7Hz、1H)、7.38(d、J=2.6Hz、1H)、7.27−7.31(m、2H)、5.06(q、J=7.1Hz、1H)、4.80(m、1H)、4.73(m、2H)、4.44(m、2H)、3.84(s、3H)、1.66(d、J=7.1Hz、3H)。LCMS(ESI):M+H=496.1。
N−(1−(1−(アゼチジン−1−イル)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
エチル 2−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパノアート
N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中のN−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(1.0g、2.7mmol、1等量),エチル2−ブロモイソブチレート(0.597mL、4.07mmol、1.50等量),及び炭酸セシウム(1.77g、5.42mmol、2.00等量)の溶液を50℃で加熱した。5時間後、反応混合物を死因空で濃縮し、得た残渣を飽和塩化ナトリウム溶液(30mL)と酢酸エチル(20mL)で分離した。水相を酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。集めた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た(1.13g、84%収率)。LCMS(ESI):M+H=483.2。
エチル 2−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパノアート(0.918g、1.90 mmol、1 等量)の溶液に2Nの水酸化ナトリウム溶液(4mL)を添加した。18時間後、追加の2Nの水酸化ナトリウム水溶液(4mL)を添加した。5時間後、反応混合物を真空で濃縮し、得たzんさを水に溶解した(15mL)。水溶液を6Nの塩酸水溶液でpH=2まで酸性化した。得た水溶液を酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。集めた有機相をお無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗酸(定量)を得た。LCMS(ESI):M+H=455.1。
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の2−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン酸(0.050g、0.11mmol、1等量)、アゼチジン(18.5μL、0.275mmol、2.50等量)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウラニウムヘキサフルオロホスフェート(84mg、0.20mmol、2.00等量)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(380μL、2.2mmol、20等量)の溶液を50℃で加熱した。6時間後、反応混合物を濃縮し、得た残渣を飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)及び酢酸エチル(5mL)で分離した。水相を酢酸エチル(2x5mL)で抽出した。集めた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取HPLCで精製して生成物(32g、60%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)、δ:9.70(s、1H)、9.34(m、1H)、8.77(dd、J=4.2、1.5Hz、1H)、8.64(s、1H)、8.36(s、1H)、7.52(dd、J=8.9、2.7Hz、1H)、7.41(d、J=2.6Hz、1H)、7.28−7.32(m、2H)、3.88(s、2H)、3.86(s、3H)、3.41(m、2H)、2.04(m、2H)、1.72(s、6H).LCMS(ESI):M+H=494.1。
N−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−クロロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のN−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(1.0g、2.7mmol、1等量),2−クロロエチルパラ−トルエンスルホナート(745μL,4.11mmol、1.5等量),及び炭酸セシウム(2.16g、6.62mmol、2.4等量)懸濁液を50℃で加熱した。3時間後、反応混合物を真空で濃縮し、得た残渣を酢酸エチル(30mL)と半飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で分離した。水溶液を酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。集めた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、生成物(950mg、77%収率)を得た。LCMS(ESI):M+H=432.1。
N−メチルピロリジノン(1mL)中のN−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−クロロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(0.040g、0.090mmol、1等量)、3−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩(29mg、0.23mmol、2.50等量)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(73μL、0.42mmol、4.5等量)の溶液を100℃で加熱した。18時間後、反応混合物を酢酸エチルと半飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で分離した。水相を酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。集めた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取HPLCで精製し、生成物(13.3mg、30%収率)を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)、δ:9.67(s、1H)、9.32(dd、J=7.0、1.5Hz、1H)、8.77(dd、J=4.2、1.6Hz、1H)、8.65(s、1H)、8.31(s、1H)、7.49(dd、J=8.9、2.7Hz、1H)、7.40(d、J=2.7Hz、1H)、7.27−7.30(m、2H)、4.21(t、J=6.4Hz、2H)、3.85(s、3H)、3.60−3.76(m、4H)、3.38(m、2H)、2.96(m、2H)、1.96(m、1H)、1.62(m、1H)。LCMS(ESI): M+H=482.2。
N−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−(シクロプロパンカルボキサミド)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ジクロロメタン(1mL)中のN−(1−(2−アミノエチル)−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(0.030g、0.073mmol、1等量)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(51μL、0.29mmol、4.0等量)の溶液にシクロプロパンカルボニルクロライド(0.020mL、0.22mmol、3.0等量)を24℃で添加した。1時間後、反応混合物を真空で濃縮した。分取HPLCで精製し、生成物を得た。(16.5mg、47%収率)。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)、δ:9.69(s、1H)、9.33(dd、J=7.0、1.6Hz、1H)、8.78(dd、J=4.1、1.5Hz、1H)、8.66(s、1H)、8.28(s、1H)、8.22(t、J=5.5Hz、1H)、7.50(dd、J=8.8、2.8Hz、1H)、7.44(d、J=2.7Hz、1H)、7.27−7.31(m、2H)、4.22(t、J=6.1Hz、2H)、3.85(s、3H)、3.52(q、J=6.0Hz、2H)、1.55(m、1H)、0.62−0.71(m、4H)。LCMS(ESI):M+H=480.2。
(S)−N−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1.2mL)2−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(51mg、0.12mmol、1等量)、(2S)−1−アミノプロパン−2−ol(24μL、0.30mmol、2.5等量)、トリエチルアミン(20μL)、及びN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウラニウムヘキサフルオロホスフェート(91mg、0.24mmol、2.0等量)の溶液を80℃で加熱した。6時間後、反応混合物を真空で濃縮し、得た残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)と酢酸エチル(5mL)で分離した。水相を酢酸エチル(2x5mL)で抽出した。集めた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取HPLCで分離して生成物(17mg、29%収率)を得た(17mg、29%yield)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)、δ:9.70(s、1H)、9.35(dd、J=7.0、1.5Hz、1H)、8.70(dd、J=4.2、1.5Hz、1H)、8.66(s、1H)、8.32(s、1H)、8.11(t、J=5.8Hz、1H)、7.50(dd、J=8.9、2.7Hz、1H)、7.38(d、J=2.7Hz、1H)、7.27−7.32(m、2H)、4.88(s、2H)、4.74(d、J=4.7Hz、1H)、3.85(s、3H)、3.68(m、1H)、3.06(m、2H)、1.04(d、J=6.2Hz、3 H)。LCMS(ESI):M+H=484.2。
(E)−N−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(3,3,3−トリフルオロプロプ−1−エニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
(R)−3−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルメタンスルホン酸
窒素雰囲気下、無水ジクロロメタン(3.5mL、0.1M)中の(R)−N−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(188.7mg,0.3724mmol、H NMRで決定した88:12のピラゾール位置異性体の混合物)の溶液に塩化メシル(61μL、0.78mmol)、次いで脱気したトリエチルアミン(164μL、1.18mmol)を添加した。16.5時間の攪拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール,100:0−96:4)で精製して、標題の化合物を黄色固体(198.1mg、90%)として得た;RF=0.28(CH2Cl2:MeOH,95:5);主な位置異性体:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.75(s、1H)、8.79(dd、J=7.1、1.3Hz、1H)、8.72(s、1H)、8.54(dd、J=4.0、1.4Hz、1H)、8.41(s、1H)、7.55(d、J=2.6Hz、1H)、7.41(dd、J=8.7、2.6Hz、1H)、7.03−6.98(m、2H)、5.56(m、1H)、4.67(dd、J=14.7、2.4Hz、1H)、4.43(dd、J=14.6、10.2Hz、1H)、3.84(s、3H)、2.76(s、3H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL、0.06M)中の(R)−3−(3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルメタンスルホン酸(35.4mg、0.0633mmol)、炭酸セシウム(310mg、0.950mmol)、及びジメチルアミン塩酸塩(155mg、1.90mmol)の混合物を、マイクロ波照射(180℃)に45分間かけた。ジクロロメタンで希釈し、固体の濾過後、有機相を濃縮して乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール、100:0−95:5)で精製して標的の化合物を黄色固体(18.8mg、58%)として得た。RF=0.36(CH2Cl2:iPrOH、90:10);LCMS(ESI)m+H=463.1;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ9.82(s、1H)、8.80(dd、J=7.0、1.6Hz、1H)、8.74(s、1H)、8.56(s、1H)、8.52(dd、J=4.1、1.6Hz、1H)、7.58(d、J=2.6Hz、1H)、7.52(dd、J=14.0、1.9Hz、1H)、7.45(dd、J=8.8、2.6Hz、1H)、7.07−6.95(m、2H)、6.24(m、1H)、3.85(s、3H)。
N−(4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−アミノ−2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アセトニトリル
メタノール(80mL)中の5−クロロ−2−メトキシ−ベンズアルデヒド(米国特許第4602035号に従って調製した)(2.04g、12.0 mmol)の溶液に0℃の水酸化アンモニウム水溶液(33%溶液、30mL)中のシアン化ナトリウム(0.90g)と塩化アンモニウム(1.50g)の攪拌溶液に添加し、室温まで18時間温め、食塩水で洗浄し、真空で濃縮し、2.21g(94%)の2−アミノ−2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アセトニトリルをオレンジ油として得た。LCMS(ESI)m+H=197.2。
3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−((5−クロロ−2−メトキシフェニル)(シアノ)メチル)−3−メチルブタンアミド
DMF(2mL)中の2−アミノ−2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アセトニトリル(500mg、2.54mmol)にDMF(5mL)中の3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−メチル−酪酸(欧州特許第2025667号に従って調製した)(590mg、2.54mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.87mL、5.08mmol)及びHATU(966mg、2.54mmol)の溶液を添加し、18時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液)と食塩水で洗浄し、次いで濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0から50%の酢酸エチル)で精製し、740mg(73%)の3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−((5−クロロ−2−メトキシフェニル)(シアノ)メチル)−3−メチルブタンアミドを得た。LCMS(ESI)m+H=411.4。
過酸化水素(50%の水溶液413μL)をDMSO(4mL)中の3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−((5−クロロ−2−メトキシフェニル)(シアノ)メチル)−3−メチルブタンアミド(740mg,1.80mmol)及び炭酸カリウム(609mg,4.41mmol)の溶液を添加し、18時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、有機相を水と食塩水で洗浄し、次いで濃縮して乾燥して667mg(86%)のN−(2−アミノ−1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メチルブタンアミドを白色固体として得た。LCMS(ESI)m+H=429.3。
N−(2−アミノ−1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メチルブタンアミド(327mg、0.76mmol)、ローソン試薬(308mg、0.76mmol)及びピリジン(2.5mL)の混合物を95℃で18時間加熱した。DCMを添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液)と食塩水で洗浄し、次いで、濃縮して乾燥した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM)で精製し、107mg(33%)の2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロピル)−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−アミンを得た。LCMS(ESI)m+H=427.3。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロライド(52.0mg,0.29mmol),2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロピル)−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−アミン(103mg,0.24mmol)及びピリジン(2mL)の溶液を60度で2時間、次いで室温で更に72時間攪拌した。DCMを添加し、有機相を水、炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液)及び食塩水で洗浄し、次いで濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0から20%の酢酸エチル)で精製し、90.6mgのN−(2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロピル)−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを黄色固体として得た。LCMS(ESI)m+H=572.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.45(s、br、1H);9.38(dd、1H);8.76(s、1H);8.73−8.72(m、1H);7.51(dd、1H);7.45(d、1H);7.35(d、1H);7.31(d、1H);3.79(s、3H);3.06(s、2H);1.32(s、6H);0.90(s、9H);0.11(s、6H)。
トリフルオロ酢酸(3mL)中のN−(2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロピル)−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(20mg,35.0μmol)溶液を7日間室温で攪拌した。反応を真空で濃縮して、粗生成物を逆相HPLCで精製し、次いで凍結乾燥して11.3mg(71%)のN−(4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを白色固体として得た。LCMS(ESI)m+H=458.0;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.43(s、br、1H);9.38(dd、1H);8.74(dd、1H);8.73(s、1H);7.51(dd、1H);7.46(d、1H);7.35(s、1H);7.32−7.31(m、1H);4.76(s、1H);3.79(s、3H);3.01(s、2H);1.19(s、6H)。
N−(4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−(2−メチルプロプ−1−エニル)チアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−((5−クロロ−2−メトキシフェニル)(シアノ)メチル)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミド
アミノ−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アセトニトリルと3−ヒドロキシ−3−メチル−酪酸を用いて、標題の化合物を、3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−((5−クロロ−2−メトキシフェニル)(シアノ)メチル)−3−メチルブタンアミドについて記載の合成手順に従って合成し、N−((5−クロロ−2−メトキシフェニル)(シアノ)メチル)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミドを得た。LCMS(ESI)m+H=297.1。
N−((5−クロロ−2−メトキシフェニル)(シアノ)メチル)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミドを用いて、標題の化合物をN−(2−アミノ−1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メチルブタンアミドに記載の合成手順に従って合成し、N−(2−アミノ−1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミドを黄色ガムとして得た。LCMS(ESI)m+Na=337.4。
N−(2−アミノ−1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミド(240mg、0.762mmol)、ローソン試薬(308mg、0.76mmol)及びピリジン(2.5mL)の混合物を、100℃で18時間加熱した。冷却後、DCMを添加し、混合物を、水、ナトリウム水素カルバメート(飽和水溶液)及び食塩水で洗浄し、濃縮し、乾燥した。4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−(2−メチルプロプ−1−エニル)チアゾール−5−アミン(51.0mg)を淡黄色固体として単離した。LCMS(ESI)m+H=295.3;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.38(d、1H);7.31(dd、1H);7.09(d、1H);6.24(t、1H);5.50(s、br、2H);3.83(s、3H);2.02(d、3H);1.89(s、3H)。
4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−(2−メチルプロプ−1−エニル)チアゾール−5−アミンとピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル クロライドを用いて、標題の化合物をN−(2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロピル)−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドついて記載の合成手順に従って更に逆相HPLCで更に精製し、合成して、N−(4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−(2−メチルプロプ−1−エニル)チアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=440.0;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.50(s、br、1H);9.39(dd、1H);8.74(d、1H);8.73(s、1H);7.54(dd、1H);7.49(d、1H);7.37(d、1H);7.34(dd、1H);6.47(t、1H);3.80(s、3H);2.16(s、3H);1.97(s、3H)。
N−(2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
エチル3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−オキソプロパノアート
水素化ナトリウム(ミネラルオイル中の60%分散、2.17g、54.2mmol)を一部ずつ0℃のTHF(100mL)中の1−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−エタノン(10.0g、54.2mmol)の攪拌溶液に添加した。混合物を次いで10分間攪拌し、その後炭酸ジエチル(7.68g、65.0mmol)を添加し、次いで更に1時間攪拌した。混合物を室温まで2時間温め、次いで65℃まで2時間加熱した。ジエチルエーテルを添加し、有機相を水と食塩水で洗浄し、次いで濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中50から100%のジクロロメタン)で精製し、3.41gのエチル3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−オキソプロパノアートを得た。LCMS(ESI)m+H=257.2;1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.59(d、1H);7.38(dd、1H);6.89(d、1H);4.18(q、2H);3.95(s、2H);3.88(s、3H);1.24(t、3H)。
臭素(0.70mL、13.6mmol)をジオキサン(25mL)中のエチル3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−オキソプロパノアート(3.39g、13.2mmol)の溶液に添加し、1時間攪拌した。反応を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を水と食塩水で洗浄し、濃縮して乾燥し、エチル2−ブロモ−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−オキソプロパノアートを得た。LCMS(ESI)m+H=337.2
エタノール(25mL)中のエチル2−ブロモ−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−オキソプロパノアート(13.2mmolと想定)とチオ尿素(1.01g、13.3mmol)の混合物を、還流まで3時間加熱し、次いで室温まで18時間冷却した。得た固体を濾過して除き、濾液を真空で濃縮した。DCMを残渣に添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液)、水及び食塩水で洗浄し、濃縮して乾燥した。残渣を砕き(DCM)、1.30g(31%)のエチル2−アミノ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−カルボキシラートを黄色固体として得た。LCMS(ESI)m+H=313.2.1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.77(s、br、2H);7.39(dd、1H);7.22(d、1H);7.05(d、1H);4.00(q、2H);3.70(s、3H);1.04(t、3H)。
アセトニトリル(20mL)中の臭化銅(1.07g、4.79mmol)を窒素で脱気し、0℃まで冷却した後、tert−ブチルニトリル(0.80mL、6.00mmol)を添加し、次いで、アセトニトリル(20mL)中のエチル2−アミノ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−カルボキシラート(1.25g、3.99mmol)の懸濁液を添加し、室温で18時間攪拌した。反応を真空で濃縮し、酢酸エチルを添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液)及び食塩水で洗浄し、次いで濃縮して1.40g(93%)のエチル2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−カルボキシラートを得た。LCMS(ESI)m+H=378.1.1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.50(dd、1H);7.42(d、1H);7.14(d、1H)4.16(q、2H);3.73(s、3H);1.12(t、3H)。
THF(40mL)と水(10mL)中のエチル2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−カルボキシラート(1.40g、3.72mmol)、水酸化カリウム(278mg)の混合物を、室温で20時間攪拌した。混合物を1MのHCl水溶液(約8mL、2等量)で処理し、DCMを添加し、有機相を分離し、濃縮して乾燥し、1.23g(95%)の2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−カルボン酸を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m+H=350.1。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.47(dd、1H);7.39(d、1H);7.13(d、1H);3.73(s、3H)。
tert−ブタノール(30mL)中の2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−カルボン酸(1.22g、3.50mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(963mg、3.50mmol)及びトリエチルアミン(354mg、3.50mmol)を85℃で4時間攪拌した。冷却後、反応を酢酸エチルと水で分離し、有機相を分離し、次いで、食塩水で洗浄し、濃縮して乾燥した。得た残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の50から100%のジクロロメタン)で精製し、970mg(66%)のtert−ブチル2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−イルカルバメートを得た。LCMS(ESI)m+H=421.2;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.43(dd、1H)、7.30(d、1H);7.11(d、1H);3.77(s、3H);1.45(s、9H)。
TFA(4.0mL)をDCM(10mL)と水(3滴)中のtert−ブチル2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−イルカルバメート(360mg、0.86mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いで濃縮して乾燥した。残渣をDCM中に取り、炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液)、水、及び食塩水で洗浄し、真空で濃縮し2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−アミンをオレンジ色の残渣として得た。LCMS(ESI)m+H=321.3。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.36(d、1H);7.34−7.32(m、1H);7.10(d、1H);3.83(s、3H)。
2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−アミンとピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロライドを用いて、標題の化合物を N−(2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロピル)−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドについて記載の合成手順に従って、更にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中の0から40%の酢酸エチル)精製して調製し、N−(2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=465.8。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.68(s、br、1H);9.41(dd、1H);8.78(s、1H);8.76(dd、1H);7.57(dd、1H);7.50(d、1H);7.37−7.34(m、2H);3.81(s、3H)。
N−(4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(50.0mg、0.11mmol)、Pd(PPh3)4(6.20mg、5.35μmol)、ギ酸ナトリウム(10.9mg、0.16mmol)及びDMF(0.5mL)を窒素下、マイクロ波バイアル中に密封し、マイクロ波照射を用いて130℃で10分間加熱した。反応を冷却し、DCMを次いで添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液)、水と食塩水で洗浄し、濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中の0から40%の酢酸エチル)、次いで更なる逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して11.1mg(27%)のN−(4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドをベージュ色の固体として得た。LCMS(ESI)m+H=386.0.1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.56(s、1H);9.39(dd、1H);8.74−8.73(m、3H);7.55(dd、1H);7.49(d、1H);7.37(d、1H);7.34(dd、1H);3.80(s、3H)。
N−(4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−メチルチアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
エチル 4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキシラート
2−ブロモ−3−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステルとチオアセトアミドを用いて、標題の化合物をエチル2−アミノ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−カルボキシラートについて記載の合成手順に従って、更にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中50から100%のDCM)で精製して調製し、エチル4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキシラートを得た。LCMS(ESI)m+H=321.4;1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.38(d、1H);7.33(dd、1H);6.87(d、1H);4.20(q、2H);3.75(s、3H);2.76(s、3H);1.20(t、3H)。
THF(18mL)と水(4.5mL)中のエチル4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキシラート(520mg、1.67mmol)と水酸化カリウム(125mg)の混合物を室温で20時間攪拌し、次いで75℃で更に8時間攪拌した。溶液を1MのHCl溶液(pH2)で処理し、DCMを用いて抽出した。有機相を濃縮して乾燥し、450mg(95%)の4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−メチルチアゾール−5−カルボン酸を白色固体として得た。LCMS(ESI)m+H=284.3;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.43(dd、1H);7.31(d、1H);7.10(d、1H);3.71(s、3H);2.69(s、3H)。
4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−メチルチアゾール−5−カルボン酸を用いて、標題の化合物をtert−ブチル2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−イルカルバメートについて記載の合成手順に従って調製し、tert−ブチル4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−メチルチアゾール−5−イルカルバメートを得た。LCMS(ESI)m+H=355.3;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.40(dd、1H);7.32(d、1H);7.11(d、1H);3.77(s、3H);2.55(s、3H);1.42(s、9H)。
TFA(4.0mL)をDCM(10mL)と水(3滴)中のtert−ブチル4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−メチルチアゾール−5−イルカルバメート(315mg、0.89mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いで濃縮して乾燥し215mg(95%)の4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−メチルチアゾール−5−アミンを黄色固体として得た。LCMS(ESI)m+H=255.2。
4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−メチルチアゾール−5−アミンとピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロライドを用いて、標題の化合物をN−(2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロピル)−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドについて記載の合成手順に従って、更にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0から100%の酢酸エチル)で精製して合成し、N−(4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−メチルチアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドをオレンジ色固体として得た。LCMS(ESI)m+H=400.0;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.43(s、br、1H);9.38(dd、1H);8.75−8.73(m、1H);8.72(s、1H);7.52(dd、1H);7.47(d、1H);7.34−7.32(m、2H);3.79(s、3H);2.62(s、3H)。
N−(4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)チアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−((5−クロロ−2−メトキシフェニル)(シアノ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
アミノ−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アセトニトリルとテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸を用いて、標題の化合物を3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−((5−クロロ−2−メトキシフェニル)(シアノ)メチル)−3−メチルブタンアミドについて記載の合成手順に従って調製し、N−((5−クロロ−2−メトキシフェニル)(シアノ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミドを白色固体として得た。LCMS(ESI)m+H=309.3。
N−((5−クロロ−2−メトキシフェニル)(シアノ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミドを用いて、標題の化合物をN−(2−アミノ−1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メチルブタンアミドについて記載の合成手順に従って調製し、N−(2−アミノ−1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミドを白色固体として得た。LCMS(ESI)m+H=327.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.30(d、br、1H);7.31−7.31(m、2H);7.24(s、br、1H);7.13(s、br、1H);7.05−7.01(d、1H);5.62(d、1H);3.91−3.81(m、2H);3.79(s、3H);3.30−3.24(m、2H);2.55−2.54(m、1H);1.56−1.55(m、4H)。
N−(2−アミノ−1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミドを用いて、標題の化合物を2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロピル)−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−アミンについて記載の合成手順に従って調製し、4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)チアゾール−5−アミンを白色ゴムとして得た。LCMS(ESI)m+H=325.2;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.38(d、1H);7.31(dd、1H);7.09(d、1H);5.31(s、br、2H);3.90(d、2H);3.84(s、3H);3.43(m、2H);3.04−2.99(m、1H);1.90(d、2H);1.66−1.66(m、2H)。
N−(2−アミノ−1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミドを用いて、標題の化合物をN−(2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロピル)−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドについて記載の合成手順に従って更にジエチルエーテルで粉砕することにより更に精製して調製し、N−(4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)チアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m+H=470.0;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.44(s、br、1H);9.38(dd、1H);8.75(dd、1H);8.73(s、1H);7.52(dd、1H);7.46(d、1H);7.35(d、1H);7.32−7.31(m、1H);3.95−3.94(m、2H);3.80(s、3H);3.47(m、2H);3.23(m、1H);2.00(dd、2H);1.77(m、2H)。
実施例1−508の化合物は、上記アッセイ(実施例A−C)で試験され、JAK1及びJAK2キナーゼの一方又は双方の阻害について、約1μM未満のKiを有していることが見出された。実施例1−132の化合物は、上記アッセイ(実施例A−C)で試験され、JAK2キナーゼ阻害について約1μM未満のKiを有していることが見出された。実施例132−508の化合物は、上記アッセイ(実施例A−C)で試験され、JAK1キナーゼ阻害について約1μM未満のKiを有していることが見出された。
Claims (17)
- 式I:
[上式中、
R1は水素、C1−C6アルキル、−OR6、−NR6R7又はハロゲンであり;
R2は5又は6員環のヘテロアリールであり、ここで、R2 は1から3個のR4で置換されていてもよく;
R3はフェニル、5−6員環のヘテロアリール、C3−C6シクロアルキル又は3から10員環のヘテロシクリルであり、ここで、R3は1から5個のR5で置換されていてもよく;
R4は独立してC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、−(C0−C6アルキル)CN、−(C0−C6アルキル)OR6、−(C0−C6アルキル)SR6、−(C0−C6アルキル)NR6R7、−(C0−C6アルキル)CF3、−(C0−C6アルキル)C(O)R6、−(C0−C6アルキル)C(O)OR6、−(C0−C6アルキル)C(O)NR6R7、−(C0−C6アルキル)NR6C(O)R7、−(C0−C6アルキル)C(O)3−6員環のヘテロシクリル、−(C0−C6アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキル)フェニル、−(C0−C6アルキル)5−6員環のヘテロアリール又は−(C0−C6アルキル)(3−6員環のヘテロシクリル)であり、ここで、R4は独立してR15で置換されていてもよく;
R5は独立してC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、オキソ、ハロゲン、−(C0−C3アルキル)CN、−(C0−C3アルキル)OR11、−(C0−C3アルキル)SR11、−(C0−C3アルキル)NR11R12、−(C0−C3アルキル)OCF3、−(C0−C3アルキル)CF3、−(C0−C3アルキル)NO2、−(C0−C3アルキル)C(O)R11、−(C0−C3アルキル)C(O)OR11、−(C0−C3アルキル)C(O)NR11R12、−(C0−C3アルキル)NR11C(O)R12、−(C0−C3アルキル)S(O)1−2R11、−(C0−C3アルキル)NR11S(O)1−2R12、−(C0−C3アルキル)S(O)1−2NR11R12、−(C0−C3アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C3アルキル)(3−6員環のヘテロシクリル)、−(C0−C3アルキル)C(O)(3−6員環のヘテロシクリル)、−(C0−C3アルキル)(5−6員環のヘテロアリール)又は−(C0−C3アルキル)フェニルであり、ここで、R5は独立してハロゲン、C1−C3アルキル、オキソ、−CF3、−(C0−C3アルキル)OR13又は−(C0−C3アルキル)NR13R14で置換されていてもよく;又は
2個のR5は一緒になって−O(CH2)1−3O−を形成し;
R6及びR7は独立して水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−OR8、−NR8R9、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R9、−NR8C(O)R9、−NR8C(O)OR9、−OC(O)NR8、−S(O)1−2R8、−NR8S(O)1−2R9、−S(O)1−2NR8R9、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3−6員環のヘテロシクリル又は5−6員環のヘテロアリールであり、ここで、前記R6及びR7は独立してR20で置換されていてもよく、又は
R6とR7はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−CF3又はC1−C3アルキルで置換されていてもよい3−6員環のヘテロシクリルを形成し;
R8及びR9は独立して水素又はC1−C3アルキルであり;又は
R8とR9はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−CF3又はC1−C3アルキルで置換されていてもよい3−6員環のヘテロシクリルを形成し;
R11は独立して水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、3−6員環のヘテロシクリル、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−NR13C(O)R14、−S(O)1−2R13、−NR13S(O)1−2R14又は−S(O)1−2NR13R14であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは独立してオキソ、C1−C3アルキル、OR13、NR13R14又はハロゲンで置換されていてもよく;
R12は独立して水素又はC1−C3アルキルであり、ここで、前記アルキルは独立してハロゲン又はオキソで置換されていてもよく;又は
R11とR12はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−CF3又はC1−C3アルキルで置換されていてもよい3−6員環のヘテロシクリルを形成し;
R13及びR14は独立して水素又はハロゲン若しくはオキソで置換されていてもよいC1−C3アルキルであり;又は
R13とR14はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−CF3又はC1−C3アルキルで置換されていてもよい3−6員環のヘテロシクリルを形成し;
R15はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、オキソ、ハロゲン、−CN、−OR16、−SR16、−NR16R17、−OCF3、−CF3、−C(O)R16、−C(O)OR16、−C(O)NR16R17、−NR16C(O)R17、−NR16C(O)OR17、−OC(O)NR16、C3−C6 シクロアルキル、3−6員環のヘテロシクリル、−C(O)(3−6員環のヘテロシクリル、5−6員環のヘテロアリール又はフェニルであり、ここで、R15は独立してハロゲン、C1−C3 アルキル、オキソ、−CN、−CF3、−OR18、−NR18R19で置換されていてもよく;
R16とR17は独立して水素又はオキソ若しくはハロゲンで置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;又は
R16とR17はそれらが結合している原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン又はC1−C3アルキルで置換されていてもよい3−6員環のヘテロシクリルを形成し;
R18とR19は独立して水素又はオキソ若しくはハロゲンで置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;又は
R18とR19はそれらが結合している原子と一緒になってオキソ、ハロゲン又はC1−C3アルキルで置換されていてもよい3−6員環のヘテロシクリルを形成し;
R20はC1−C6アルキル、オキソ、ハロゲン、−OR21、−NR21R22、−CN、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3−6員環のヘテロシクリル又は5−6員環のヘテロアリールであり、ここで、R20はオキソ、ハロゲン又はC1−C3アルキルで置換されていてもよく;及び
R20とR21は独立して水素又はオキソ若しくはハロゲンで置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;又は
R20とR21はそれらが結合している原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン又はC1−C3アルキルで置換されていてもよい3−6員環のヘテロシクリルを形成する]
の化合物であり、
但し、前記化合物が、N−(5−メチル−4−(4−プロピルフェニル)チアゾール−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド; N−(4−(4−クロロフェニル)チアゾール−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;又はN−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド以外である化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容可能な塩。 - R1は水素又は−NH2である請求項1の化合物。
- R2は1−3個のR4で置換されていてもよいピラゾール又はチアゾリルから選択される、請求項1及び2の化合物。
- R4は独立して−(C0−C6アルキル)OR6、−(C0−C6アルキル)SR6、ハロゲン、−(C0−C6アルキル)CN、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル若しくはC2−C6アルキニル、−(C0−C6アルキル)C(O)OR6、−(C0−C6アルキル)C(O)NR6NR7、−(C0−C6アルキル)OC(O)NR6、−(C0−C6アルキル)NR6C(O)OR7、−(C0−C6アルキル)NR6C(O)NR7若しくは−(C0−C6アルキル)NR6C(O)R7、−(C0−C6アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキル)C(O)(3−6員環のヘテロシクリル)、−(C0−C6アルキル)(3−6−員環のヘテロシクリル)、−(C0−C6アルキル)NR6R7若しくは−(C0−C6アルキル)CF3であり、ここで、R4 は独立してR15で置換されていてもよい請求項1から4の化合物。
- R3はフェニル、ピリジニル又は4−6員環のヘテロシクリルであり、ここで、R3はR5で置換されていてもよい請求項1から6の化合物。
- R5は独立してC1−C6アルキル、ハロゲン、オキソ、−CN、−(C0−C3アルキル)OR11、−(C0−C3アルキル)SR11、−(C0−C3アルキル)NR11R12、−(C0−C3アルキル)OCF3又は−CF3であり、ここで、前記アルキルは、独立してハロゲン、C1−C3アルキル、オキソ、−CF3、−(C0−C3アルキル)OR13又は−(C0−C3アルキル)NR13R14で置換されていてもよい請求項1から7の化合物。
- R3は1−2個のR5で置換されていてもよいフェニルである請求項1から9の化合物。
- R1は水素、C1−C6アルキル、−OR6、−NR6R7又はハロゲンであり;
R2は5又は6員環のヘテロアリールであり、ここで、R2は1−3個のR4で置換されていてもよく;
R3はフェニル、5又は6員環のヘテロアリールであり、ここで、R3は1−5個のR5で置換されていてもよく;
R4は独立してC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、−(C0−C6アルキル)OR6、−(C0−C6アルキル)SR6、−(C0−C6アルキル)NR6R7、−(C0−C6アルキル)CF3、−(C0−C6アルキル)C(O)R6、−(C0−C6アルキル)C(O)OR6、−(C0−C6アルキル)C(O)NR6R7、−(C0−C6アルキル)(C3−C6シクロアルキル)又は−(C0−C6 アルキル)(3−6員環のヘテロシクリル)であり、ここで、R4は独立してC1−C3アルキル、オキソ、ハロゲン、−CF3、−OR8又は−NR8R9で置換されていてもよく;
R5は独立してC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、−(C0−C3アルキル)CN、−(C0−C3アルキル)OR11、−(C0−C3アルキル)SR11、−(C0−C3アルキル)NR11R12、−(C0−C3アルキル)OCF3、−(C0−C3アルキル)CF3、−(C0−C3アルキル)NO2、−(C0−C3アルキル)C(O)R11、−(C0−C3アルキル)C(O)OR11、−(C0−C3アルキル)C(O)NR11R12、−(C0−C3アルキル)NR11C(O)R12、−(C0−C3アルキル)S(O)1−2R11、−(C0−C3アルキル)NR11S(O)1−2R12、−(C0−C3アルキル)S(O)1−2NR11R12、−(C0−C3アルキル)(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C3アルキル)(3−6−員環のヘテロシクリル)、−(C0−C3アルキル)C(O)(3−6−員環のヘテロシクリル)、−(C0−C3アルキル)(5−6−員環のヘテロアリール)又は−(C0−C3アルキル)フェニルであり、ここで、R5は独立してハロゲン、C1−C3 アルキル、オキソ、−CF3、−(C0−C3アルキル)OR13又は−(C0−C3アルキル)NR13R14で置換されていてもよく;又は
2個のR5は一緒になって−O(CH2)1−3O−を形成し;
R6は独立して水素、C1−C3アルキル、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R9、−NR8C(O)R9、−S(O)1−2R8、−NR8S(O)1−2R9又は−S(O)1−2NR8R9であり、ここで、前記アルキルは独立してオキソ、OH又はハロゲンで置換されていてもよく;
R7は独立して水素又はC1−C3アルキルであり、ここで前記アルキルは独立してハロゲンで置換されていてもよく;又は
R6とR7はそれらが結合している原子と一緒になってハロゲン、オキソ、−CF3又はC1−C3アルキルで置換されていてもよい5又は6員環のヘテロシクリルを形成し;
R8及びR9は独立して水素又はC1−C3アルキルであり;又は
R8とR9はそれらが結合している原子と一緒になってハロゲン、オキソ、−CF3又はC1−C3アルキルで置換されていてもよい5又は6員環のヘテロシクリルを形成し;
R11は独立して水素、C1−C3アルキル、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−NR13C(O)R14、−S(O)1−2R13、−NR13S(O)1−2R14又は−S(O)1−2NR13R14であり、ここで前記アルキルは独立してオキソ、OH又はハロゲンで置換されていてもよく;
R12は独立して水素又はC1−C3アルキルであり、ここで、前記アルキルは独立してハロゲンで置換されていてもよく;又は
R11とR12はそれらが結合している原子と一緒になってハロゲン、オキソ、−CF3又はC1−C3アルキルで置換されていてもよい5又は6員環のヘテロシクリルを形成し;及び
R13及びR14は独立して水素又はC1−C3アルキルであり;又は
R13とR14はそれらが結合している原子と一緒になってハロゲン、オキソ、−CF3又はC1−C3アルキルで置換されていてもよい5又は6員環のヘテロシクリルを形成する請求項1の化合物であり、
但し、前記化合物が、N−(5−メチル−4−(4−プロピルフェニル)チアゾール−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド; N−(4−(4−クロロフェニル)チアゾール−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;又はN−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド以外である化合物そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容可能な塩。 - 実施例1−508から選択される請求項1から12の化合物。
- 請求項1から13の化合物及び薬学的に許容可能な担体、アジュバント、ビヒクルを含む薬学的組成物。
- 患者のヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は症状の重篤性を予防、治療又は低減する方法であって、前記患者に請求項1から13の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
- 前記疾患又は症状が癌、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、関節リウマチ、炎症性腸症候群、クローン病、乾癬、接触皮膚炎又は遅延型過敏反応である請求項15の方法。
- 癌、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、関節リウマチ、炎症性腸症候群、クローン病、乾癬、接触皮膚炎又は遅延型過敏反応の治療のための請求項1から13の化合物の使用。
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