KR20200010390A - 치료 화합물 및 조성물, 및 이의 사용 방법 - Google Patents

치료 화합물 및 조성물, 및 이의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

야누스 키나아제(JAK) 저해제로서 유용한 화합물 및 이의 염이 본원에 기재된다. 또한, 상기 JAK 저해제 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 비히클; 및 환자의 JAK 활성의 저해에 반응성인 질환 또는 병태를 치료 또는 이의 중증도를 완화시키는 방법이 제공된다.

Description

치료 화합물 및 조성물, 및 이의 사용 방법
관련 출원의 교차 참조
본원은 2018년 3월 9일에 출원된 US 62/640,865 및 2017년 5월 22일에 출원된 PCT/CN2017/085276을 우선권 주장하며, 이들 각각은 전체가 본원에 참조로 혼입된다.
기술분야
본 발명은 야누스 키나아제(예컨대 JAK1)의 저해제인 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 이의 사용 방법(예컨대 비제한적으로 JAK의 저해에 반응성인 증상을 겪는 환자의 진단 또는 치료)에 관한 것이다.
시토카인 경로는 염증 및 면역의 많은 양상을 비롯한 광범위한 생물학적 작용을 매개한다. 야누스 키나아제(Janus kinase, JAK), 예컨대 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2는 유형 I 및 유형 II 시토카인 수용체와 관련되고 시토카인 신호 형질도입을 조절하는 세포질 단백질 키나아제이다. 동족 수용체와 시토카인의 결합은 수용체 관련 JAK의 활성화를 촉발하고, STAT(신호 변환자 및 전사 활성자) 단백질의 신호 형질도입제 및 활성화제의 JAK-매개된 티로신 인산화, 및 궁극적으로, 특정 유전자 세트의 전사 활성화를 야기한다(문헌[Schindler et al., 2007, J Biol. Chem. 282: 20059-63]). JAK1, JAK2 및 TYK2는 광범위한 패턴의 유전자 발현을 나타내는 반면, JAK3 발현은 백혈구로 제한된다. 시토카인 수용체는 전형적으로 이종이량체로서의 작용성이 있고, 결과적으로, 1개 초과 유형의 JAK가 통상적으로 시토카인 수용체 복합체와 관련된다. 상이한 시토카인 수용체 복합체와 관련된 특정 JAK는 많은 경우에 유전학적 연구에 의해 결정되고, 다른 실험적인 증거에 의해 입증되었다. JAK 효소 저해의 예시적인 치료 이점은, 예를 들어 WO 2013/014567에서 논의되었다.
처음, JAK1은 신규한 키나아제의 선별에서 동정되었다(문헌[Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607]). 유전학적 및 생화학적 연구는 JAK1이 유형 I 인터페론(예컨대 IFN알파), 유형 II 인터페론(예컨대 IFN감마), 및 IL-2 및 IL-6 시토카인 수용체 복합체와 기능적 및 물리적으로 관련됨을 보여 주었다(문헌[Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24]; 문헌[Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662]; 및 문헌[O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131]). JAK1 녹아웃 마우스는 LIF 수용체 신호전달의 결함으로 인해 출산 전후에 사망하였다(문헌[Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24]; 및 문헌[O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131]). JAK1 녹아웃 마우스로부터 유래하는 조직의 특성분석은 IFN, IL-10, IL-2/IL-4 및 IL-6 경로에서의 상기 키나아제의 중요한 역할을 증명하였다. IL-6 경로를 표적화하는 인간화 단일클론 항체(토실리주맙(Tocilizumab))가 경도 내지 중도 사이의 류마티스성 관절염의 치료를 위해 유럽 위원회에서 승인되었다(문헌[Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274]).
CD4 T 세포는 폐 내에서 TH2 시토카인(예컨대 IL-4, IL-9 및 IL-13)의 생성을 통한 천식 발병에 중요한 역할을 한다(문헌[Cohn et al., 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:789-815]). IL-4 및 IL-13은 점액 생성 증가, 폐로 호산구 동원, 및 IgE 생성 증가를 유도한다(문헌[Kasaian et al., 2008, Biochem. Pharmacol. 76(2): 147-155]). IL-9는 비만 세포 활성화를 유발하며, 이는 천식 증상을 악화시킨다(문헌[Karley et al., 2011, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 183(7): 865-875]). IL-4Rα 쇄는 JAK1을 활성화시키고, 통상적인 감마 쇄 또는 IL-13Rα1 쇄와 각각 결합하는 경우 IL-4 또는 IL-13에 결합된다(문헌[Pernis et al., 2002, J. Clin. Invest. 109(10):1279-1283]). 통상적인 감마 쇄는 또한 IL-9Rα와 조합되어 IL-9에 결합하며, IL-9Rα는 JAK1도 활성화시킨다(문헌[Demoulin et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16(9):4710-4716]). 통상적인 감마 쇄는 JAK3를 활성화시키지만, JAK1이 JAK3에 우성이며, JAK1의 저해는 JAK3 활성에도 불구하고 통상적인 감마 쇄를 통한 신호전달을 불활성화시키기에 충분한 것으로 나타났다(문헌[Haan et al., 2011, Chem. Biol. 18(3):314-323]). JAK/STAT 신호전달 경로를 차단함으로써 IL-4, IL-13 및 IL-9 신호전달을 저해하는 것은 전임상 폐 염증 모델에서 천식성 증상을 완화시킬 수 있다(문헌[Mathew et al., 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096]; 및 문헌[Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161]).
생화학적 및 유전학적 연구는 JAK2 및 단일-쇄(예컨대 EPO), IL-3 및 인터페론 감마 시토카인 수용체 계열 사이의 관계를 나타냈다(문헌[Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131]). 이와 일치하게, JAK2 녹아웃 마우스는 빈혈로 사망하였다(문헌[O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131]). JAK2에서의 키나아제 활성화 돌연변이(예컨대 JAK2 V617F)는 인간의 골수증식성 장애와 관련된다.
JAK3은 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21 시토카인 수용체 복합체에 존재하는 감마 공통 수용체 쇄와 독점적으로 관련된다. JAK3은 림프계 세포 발달 및 증식에 있어서 중요하고, JAK3의 돌연변이는 중증 복합형 면역결핍(SCID)을 제공한다(문헌[O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131]). 림프구 조절에서의 역할에 기초하여, JAK3 및 JAK3-매개 경로는 면역억제 징후(예컨대 이식 거부 및 류마티스성 관절염)에 대한 표적이 되었다(문헌[Baslund et al., 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692; Changelian et al., 2003, Science 302: 875-878]).
TYK2는 유형 I 인터페론(예컨대 IFN알파), IL-6, IL-10, IL-12 및 IL-23 시토카인 수용체 복합체와 관련된다(문헌[Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24; Watford, W.T. & O'Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697]). 이와 일치하게, TYK2 결핍 인간으로부터 유도된 단일 세포는 유형 I 인터페론, IL-6, IL-10, IL-12 및 IL-23 신호전달이 결핍된다. IL-12 및 IL-23 시토카인의 공유 p40 아단위를 표적화하는 완전 인간 단일클론 항체(유스테키누맙(Ustekinumab))가 중증 판상형 건선의 치료를 위해 유럽 위원회에서 최근에 승인되었다(문헌Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92; Reich et al., 2009, Nat. Rev. 약물 Discov. 8:355-356]). 또한, IL-12 및 IL-23 경로를 표적화하는 항체는 크론병에 대한 임상 시험을 거쳤다(문헌[Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79]).
WO 2010/051549, WO 2011/003065, WO 2015/177326 및 WO 2017/089390에는 하나 이상의 야누스 키나아제의 저해제로서 유용한 것으로 보고되는 특정 피라졸로피리미딘 화합물이 논의되어 있다. JAK1, JAK2, JAK3 및/또는 TYK2 키나아제의 저해를 나타내는 특정하고 구체적인 화합물에 관한 데이터가 제시되어 있다.
현재는 야누스 키나아제의 저해제인 추가적인 화합물에 대한 필요성이 여전하다. 예를 들어 유용한 치료적 이점을 성취하는데 필요한 다른 약리학적 특성들과 조합하여 하나 이상의 야누스 키나아제(예를 들어 JAK1)의 저해제로서 유용한 효능을 갖는 화합물이 필요하다. 예를 들어 일반적으로 다른 키나아제들에 비해 하나의 야누스 키나아제에 선택성(예를 들어 다른 키나아제, 예컨대 류신-풍부 반복 키나아제2(LRRK2)에 비해 JAK1에 선택성)을 나타내는 효능적인 화합물이 필요하다. JAK1에 선택성을 나타내는 키나아제는 JAK1의 저해에 반응하는 조건하에 적은 부작용으로 치료적 이점을 제공할 수 있다. 또한, 제형화 및 흡입 투여에 필요한 기타 특성들(예를 들어 융점, pK, 용해도 등)을 갖는 효능적인 JAK1 저해제가 현재 필요하다.
JAK에 의해 매개되는 증상(예컨대 전술된 것들)의 추가적 또는 대안적 치료에 대한 필요성이 당업계에 존재한다.
JAK를 저해하는 피라졸로피리미딘(예컨대 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 입체 이성질체 또는 염, 예컨대 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택됨)이 본원에서 제시된다. JAK는 JAK1일 수 있다.
하나의 양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 염(예를 들어 약학적으로 허용되는 염)을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 CH3이고;
R2는 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6사이클로알킬 또는 -ORa이되, R2는 할로겐, C1-C3알킬, 시아노, 하이드록시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
Ra는 C1-C6알킬, -페닐-CORbRc, -페닐-(3원 내지 6원 헤테로사이클릴) 또는 3원 내지 11원 헤테로사이클릴이되, Ra는 할로겐, C1-C3알킬, 시아노, 하이드록시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 CH3이고;
R3은 수소 또는 NH2이고;
R4는 수소 또는 CH3이고;
R5는 수소 또는 NH2이다.
또한, 본원에 기재된 JAK 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제시된다.
또한, 본원에 기재된 JAK 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료, 예컨대 염증 질환(예를 들어 천식)의 치료에서의 용도가 제시된다. 또한, 본원에 제시된 JAK 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 염증 질환의 치료를 위한 약제 제조를 위한 용도가 제시된다. 또한, 환자의 야누스 키나아제 활성의 저해에 반응성인 질환 또는 병태를 치료하거나 이의 중증도를 완화시키는 방법으로서, 상기 환자에게 효과량의 본원에 기재된 JAK 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제시된다.
본원에 기재된 특정 화합물 또는 이의 염(예를 들어 이의 약학적으로 허용되는 염)은 하나 이상의 야누스 키나아제(예를 들어 JAK1)의 저해제로서 이로운 효능을 갖는다. 또한, 특정 화합물 또는 이의 염(예를 들어 이의 약학적으로 허용되는 염)은 (a) 다른 키나아제들에 비해 하나의 야누스 키나아제에 선택성이고/거나; (b) 다른 야누스 키나아제들에 비해 JAK1에 선택성이고/거나; (c) 제형화 및 흡입 투여에 필요한 기타 특성(예를 들어 융점, pK, 용해도 등)을 갖는다. 본원에 기재된 특정 화합물 또는 이의 염(예를 들어 이의 약학적으로 허용되는 염)은 병태, 예컨대 천식을 치료하는데 특히 유용할 수 있다.
정의
"할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다. 추가적으로, "할로알킬"과 같은 용어는 하나 이상의 할로겐이 알킬 기의 수소를 대체하는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것으로 여겨진다.
용어 "알킬"은 포화된 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이때 상기 알킬 라디칼은 임의적으로 치환될 수 있다. 하나의 예에서, 상기 알킬 라디칼은 1 내지 18개의 탄소 원자(C1-C18)이다. 다른 예에서, 상기 알킬 라디칼은 C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4, 또는 C1-C3이다. C0 알킬은 결합을 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸 및 1-옥틸을 포함한다. 일부 양태에서, "임의적으로 치환된 알킬"의 치환기는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, N3, C(O)CH3, COOH, CO2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설폰일아미노, 메탄설폰일아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일, 및 피리미딘일 중 1 내지 4개의 경우를 포함하며, 이때 이의 알킬, 페닐 및 헤테로환형 부분은, 예컨대 상기 목록으로부터 선택되는 치환기 중 1 내지 4개의 경우로 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "알켄일"은 하나 이상의 불포화 부위(즉, 탄소-탄소 이중 결합)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이때 상기 알켄일 라디칼은 임의적으로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 다르게는, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 하나의 예에서, 상기 알켄일 라디칼은 2 내지 18개의 탄소 원자(C2-C18)이다. 다른 예에서, 상기 알켄일 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 그 예는 비제한적으로 에텐일 또는 비닐(-CH=CH2), 프로프-1-엔일(-CH=CHCH3), 프로프-2-엔일(-CH2CH=CH2), 2-메틸프로프-1-엔일, 부트-1-엔일, 부트-2-엔일, 부트-3-엔일, 부타-1,3-다이엔일, 2-메틸부타-1,3-다이엔, 헥스-1-엔일, 헥스-2-엔일, 헥스-3-엔일, 헥스-4-엔일 및 헥사-1,3-다이엔일을 포함한다. 일부 양태에서, "임의적으로 치환된 알켄일"의 치환기는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, N3, C(O)CH3, COOH, CO2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설폰일아미노, 메탄설폰일아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일, 및 피리미딘일 중 1 내지 4개의 경우를 포함하며, 이때 이의 알킬, 페닐 및 헤테로환형 부분은, 예컨대 상기 목록으로부터 선택되는 치환기 중 1 내지 4개의 경우로 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "알킨일"은 하나 이상의 불포화 부위(즉, 탄소-탄소 삼중 결합)을 갖는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이때 상기 알킨일 라디칼은 임의적으로 치환될 수 있다. 하나의 예에서, 상기 알킨일 라디칼은 2 내지 18개의 탄소 원자(C2-C18)이다. 다른 예에서, 상기 알킨일 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 그 예는 비제한적으로 에틴일(-C≡CH), 프로프-1-인일(-C≡CCH3), 프로프-2-인일(프로파길, -CH2C≡CH), 부트-1-인일, 부트-2-인일 및 부트-3-인일을 포함한다. 일부 양태에서, "임의적으로 치환된 알킨일"의 치환기는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, N3, C(O)CH3, COOH, CO2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설폰일아미노, 메탄설폰일아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일, 및 피리미딘일 중 1 내지 4개의 경우를 포함하며, 이때 이의 알킬, 페닐 및 헤테로환형 부분은, 예컨대 상기 목록으로부터 선택되는 치환기 중 1 내지 4개의 경우로 임의적으로 치환될 수 있다.
"알킬렌"은 모(parent) 알칸의 2개의 동일하거나 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 포화된 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 하나의 예에서, 이러한 2가 알킬렌 기는 1 내지 18개의 탄소 원자(C1-C18)이다. 다른 예에서, 상기 2가 알킬렌 기는 C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4, 또는 C1-C3이다. C0 알킬렌 기는 결합을 지칭한다. 알킬렌 기의 예는 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸(-CH(CH3)-), 1,2-에틸(-CH2CH2-), 1,1-프로필(-CH(CH2CH3)-), 2,2-프로필(-C(CH3)2-), 1,2-프로필(-CH(CH3)CH2-), 1,3-프로필(-CH2CH2CH2-), 1,1-다이메틸에트-1,2-일(-C(CH3)2CH2-), 1,4-부틸(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 언급된 개수의 탄소 원자, 또는 언급되지 않은 경우, 18개 이하의 탄소 원자, 및 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이때 상기 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 임의적으로 4급화될 수 있다. 일부 양태에서, 상기 헤테로원자는 O, N 및 S으로부터 선택되고, 이때 상기 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 임의적으로 4급화될 수 있다. 상기 헤테로원자(들)는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치, 예를 들어 상기 알킬 기가 분자의 나머지에 부착되는 위치에 놓일 수 있다(예컨대 -O-CH2-CH3). 그 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -Si(CH3)3 및 -CH2-CH=N-OCH3를 포함한다. 2개 이하의 헤테로원자가 연속적일 수 있다(예를 들어 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3). 헤테로알킬 기는 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 양태에서, "임의적으로 치환된 헤테로알킬"의 치환기는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, N3, C(O)CH3, COOH, CO2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설폰일아미노, 메탄설폰일아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일, 및 피리미딘일 중 1 내지 4개의 경우를 포함하며, 이때 이의 알킬, 페닐 및 헤테로환형 부분은, 예컨대 상기 목록으로부터 선택되는 치환기 중 1 내지 4개의 경우로 임의적으로 치환될 수 있다.
"아미노"는 임의적으로 치환된 1급(즉, -NH2), 2급(즉, -NRH), 3급(즉, -NRR) 및 4급(즉, -N(+)RRR) 아민을 의미하며, 이때 R은 각각 동일하거나 상이하고 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴 기는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 2급 및 3급 아민은 알킬아민, 다이알킬아민, 아릴아민, 다이아릴아민, 아르알킬아민 및 다이아르알킬아민이고, 이때 상기 알킬 및 아릴 부분은 임의적으로 치환될 수 있다. 특정 2급 및 3급 아민은 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 페닐아민, 벤질아민, 다이메틸아민, 다이에틸아민, 다이프로필아민 및 다이이소프로필아민이다. 일부 양태에서, 4급 아민의 R 기는 각각 독립적으로, 임의적으로 치환된 알킬 기이다.
"아릴"은 지정된 개수의 탄소 원자, 또는 개수가 지정되지 않은 경우, 14개 이하의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 기에 융합되거나 융합되지 않은 탄소환형 방향족 기를 지칭한다. 하나의 예는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 포함한다. 또 다른 예는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 포함한다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 바이페닐, 페난트렌일, 나프타센일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌일, 1H-인덴일, 2,3-다이하이드로-1H-인덴일 등을 포함한다(예를 들어 문헌[Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]] 참조). 특정 아릴은 페닐이다. 치환된 페닐 또는 치환된 아릴은, 예를 들어 본원에 명시된 기("임의적으로 치환된" 정의 참조), 예컨대 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, N3, C(O)CH3, COOH, CO2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설폰일아미노, 메탄설폰일아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일, 및 피리미딘일로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기, 예를 들어 1 또는 2개, 1 내지 3개 또는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐 기 또는 아릴 기를 의미하며, 이때 이의 알킬, 페닐 및 헤테로환형 부분은, 예컨대 상기 목록으로부터 선택되는 치환기 중 1 내지 4개의 경우로 임의적으로 치환될 수 있다. 용어 "치환된 페닐"의 예는 모노- 또는 다이(할로)페닐 기, 예컨대 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 4-클로로페닐, 2,6-다이클로로페닐, 2,5-다이클로로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3,4-다이브로모페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2,4-다이플루오로페닐 등; 모노- 또는 다이(하이드록시)페닐 기, 예컨대 4-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 2,4-다이하이드록시페닐, 이들의 보호된-하이드록시 유도체; 나이트로페닐 기, 예컨대 3- 또는 4-나이트로페닐; 시아노페닐 기, 예를 들어 4-시아노페닐; 모노- 또는 다이(알킬)페닐 기 예컨대 4-메틸페닐, 2,4-다이메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-(이소프로필)페닐, 4-에틸페닐, 3-(n-프로필)페닐 등; 모노 또는 다이(알콕시)페닐 기, 예를 들어 3,4-다이메톡시페닐, 3-메톡시-4-벤질옥시페닐, 3-에톡시페닐, 4-(이소프로폭시)페닐, 4-(t-부톡시)페닐, 3-에톡시-4-메톡시페닐 등; 3- 또는 4- 트라이플루오로메틸페닐; 모노- 또는 다이카복시페닐 또는 (보호된 카복시)페닐 기, 예컨대 4-카복시페닐, 모노- 또는 다이(하이드록시메틸)페닐, 또는 (보호된 하이드록시메틸)페닐, 예컨대 3-(보호된 하이드록시메틸)페닐 또는 3,4-다이(하이드록시메틸)페닐; 모노- 또는 다이(아미노메틸)페닐 또는 (보호된 아미노메틸)페닐, 예컨대 2-(아미노메틸)페닐 또는 2,4-(보호된 아미노메틸)페닐; 또는 모노- 또는 다이(N-(메틸설폰일아미노))페닐, 예컨대 3-(N-메틸설폰일아미노))페닐을 포함한다. 용어 "치환된 페닐"은 이치환된 페닐 기(이때, 치환기들은 상이함), 예를 들어 3-메틸-4-하이드록시페닐, 3-클로로-4-하이드록시페닐, 2-메톡시-4-브로모페닐, 4-에틸-2-하이드록시페닐, 3-하이드록시-4-나이트로페닐, 2-하이드록시-4-클로로페닐, 2-클로로-5-다이플루오로메톡시 등; 삼치환된 페닐 기(이때, 치환기들은 상이함), 예를 들어 3-메톡시-4-벤질옥시-6-메틸 설폰일아미노, 3-메톡시-4-벤질옥시-6-페닐 설폰일아미노; 및 사치환된 페닐 기(이때, 치환기들은 상이함), 예컨대 3-메톡시-4-벤질옥시-5-메틸-6-페닐 설폰일아미노를 나타낸다. 일부 양태에서, 아릴(예컨대 페닐)의 치환기는 아마이드를 포함한다. 예를 들어 아릴(예컨대 페닐) 치환기는 -(CH2)0- 4CONR'R"일 수 있고, 이때 R' 및 R"는 각각 독립적으로, 예를 들어 수소; 비치환된 C1-C6 알킬; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된 C1-C6 알킬; 비치환된 C1-C6 헤테로알킬; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된 C1-C6 헤테로알킬; 비치환된 C6-C10 아릴; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 또는 NR'R"로 치환된 C6-C10 아릴; 비치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 11원 헤테로사이클로알킬); 및 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 11원 헤테로사이클로알킬)을 비롯한 기를 지칭하거나; R' 및 R"는 질소 원자와 함께 조합되어, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있으며, 이때 고리 원자는 임의적으로 N, O 또는 S로 치환되고, 상기 고리는 임의적으로 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된다.
"사이클로알킬"은 포화되거나 부분적으로 불포화된 비-방향족 탄화수소 고리 기를 지칭하며, 이때 상기 사이클로알킬 기는 임의적으로, 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 하나의 예에서, 상기 사이클로알킬 기는 3내지 12개의 탄소 원자(C3-C12)이다. 다른 예에서, 사이클로알킬은 C3-C8, C3-C10 또는 C5-C10이다. 다른 예에서, 단일환으로서 상기 사이클로알킬 기는 C3-C8, C3-C6 또는 C5-C6이다. 또 다른 예에서, 이환으로서 상기 사이클로알킬 기는 C7-C12이다. 또 다른 예에서, 시파이로 시스템으로서 상기 사이클로알킬 기는 C5-C12이다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-엔일, 1-사이클로펜트-2-엔일, 1-사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥실, 퍼듀테리오(perdeuterio)사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-엔일, 1-사이클로헥스-2-엔일, 1-사이클로헥스-3-엔일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실 및 사이클로도데실을 포함한다. 7 내지 12개의 고리 원자를 갖는 이환형 사이클로알킬의 예시적 배열은 비제한적으로 [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 고리 시스템을 포함한다. 예시적 가교된(bridged) 이환형 사이클로알킬은 비제한적으로 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 바이사이클로[3.2.2]노난을 포함한다. 스파이로 사이클로알킬의 예는 스파이로[2.2]펜탄, 스파이로[2.3]헥산, 스파이로[2.4]헵탄, 스파이로[2.5]옥탄 및 스파이로[4.5]데칸을 포함한다. 일부 양태에서, "임의적으로 치환된 사이클로알킬"의 치환기는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, N3, C(O)CH3, COOH, CO2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설폰일아미노, 메탄설폰일아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일, 및 피리미딘일 중 1 내지 4개의 경우를 포함하며, 이때 이의 알킬, 아릴 및 헤테로환형 부분은, 예컨대 상기 목록으로부터 선택되는 치환기 중 1 내지 4개의 경우로 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 양태에서, 사이클로알킬의 치환기는 아마이드를 포함한다. 예를 들어 사이클로알킬 치환기는 -(CH2)0- 4CONR'R"일 수 있으며, 이때 R' 및 R"는 각각 독립적으로, 예를 들어 수소; 비치환된 C1-C6 알킬; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된 C1-C6 알킬; 비치환된 C1-C6 헤테로알킬; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된 C1-C6 헤테로알킬; 비치환된 C6-C10 아릴; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 또는 NR'R"로 치환된 C6-C10 아릴; 비치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 11원 헤테로사이클로알킬); 및 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 11원 헤테로사이클로알킬)와 같은 기를 지칭하거나; R' 및 R"는 상기 질소 원자와 조합되어 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있으며, 이때 고리 원자는 임의적으로 N, O 또는 S로 치환되고, 상기 고리는 임의적으로 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된다.
"헤테로환형 기", "헤테로환형", "헤테로환", "헤테로사이클릴", 또는 "헤테로사이클로"는 상호교환적으로 사용되며, 3 내지 20개의 고리 원자(예를 들어 3 내지 10개의 고리 원자)를 갖는 임의의 포화되거나 불포화된 일환형, 이환형, 삼환형 또는 스파이로 방향족(헤테로아릴) 또는 비-방향족(예컨대 헤테로사이클로알킬), 고리 시스템을 지칭하며, 이때 상기 고리 원자는 탄소이고, 상기 고리 또는 고리 시스템에서 적어도 하나의 원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 헤테로원자이다. 환형 시스템의 임의의 고리 원자가 헤테로원자인 경우, 이러한 시스템은 분자의 나머지에 상기 환형 시스템이 부착되는 부위에 관계 없이, 헤테로환이다. 하나의 예에서, 헤테로사이클릴은 3 내지 11개의 고리 원자("일원")를 포함하고, 단일환, 이환, 삼환 및 스파이로 고리 시스템을 포함하며, 이때 상기 고리 원자는 탄소이고, 상기 고리 또는 고리 시스템에서 적어도 하나의 원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 헤테로원자이다. 하나의 예에서, 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 하나의 예에서, 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2개, 1 내지 3개 또는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는3원 내지 7원 단일환을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2개, 1 내지 3개 또는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 단일환을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 3원 단일환을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 4원 단일환을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 5원 또는 6원 단일환, 예컨대 5원 또는 6원 헤테로아릴을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 3원 내지 11원 헤테로사이클로알킬, 예컨대 4원 내지 11원 헤테로사이클로알킬을 포함한다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 질소를 포함한다. 하나의 예에서, 상기 헤테로사이클릴 기는 0 내지 3개의 이중 결합을 포함한다. 임의의 질소 또는 황 헤테로원자는 임의적으로 산화될 수 있고(예컨대 NO, SO, SO2), 임의의 질소 헤테로원자는 임의적으로 사급화될 수 있다(예컨대 [NR4]+Cl-, [NR4]+OH-). 헤테로환의 예는 옥시란일, 아지리딘일, 티이란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 1,2-다이티에탄일, 1,3-다이티에탄일, 피롤리딘일, 다이하이드로-1H-피롤릴, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로티엔일, 테트라하이드로티엔일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 이소퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 헥사하이드로티오피란일, 헥사하이드로피리미딘일, 옥사지난일, 티아지난일, 티옥산일, 호모피페라진일, 호모피페리딘일, 아제판일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 옥사제판일, 다이아제판일, 1,4-다이아제판일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 티아제판일, 테트라하이드로티오피란일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 1,1-다이옥소이소티아졸리디노닐, 옥사졸리디노닐, 이미다졸리디노닐, 4,5,6,7-테트라하이드로[2H]인다졸릴, 테트라하이드로벤조이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이미다졸릴, 1,6-다이하이드로이미다졸[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘일, 티아진일, 옥사진일, 티아다이아진일, 옥사다이아진일, 다이티아진일, 다이옥사진일, 옥사티아진일, 티아트라이아진일, 옥사트라이아진일, 다이티아다이아진일, 이미다졸린일, 다이하이드로피리미딜, 테트라하이드로피리미딜, 1-피롤린일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 인돌린일, 티아피란일, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥소란일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 다이티안일, 다이티올란일, 피리미디노일, 피리미딘다이오닐, 피리미딘-2,4-다이오닐, 피페라지노닐, 피페라진일다이오닐, 피라졸리딘일이미다졸린일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]헥산일, 2-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 8-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄, 아자스파이로[3.5]노난일, 아자스파이로[2.5]옥탄일, 아자스파이로[4.5]데칸일, 1-아자스파이로[4.5]데칸-2-오닐아자스파이로[5.5]운데칸일, 테트라하이드로인돌릴, 옥타하이드로인돌릴, 테트라하이드로이소인돌릴, 테트라하이드로인다졸릴, 1,1-다이옥소헥사하이드로티오피란일이. 황 또는 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로환의 예는 티아졸릴, 예컨대 티아졸-2-일 및 티아졸-2-일 N-옥사이드; 티아다이아졸릴, 예컨대 1,3,4-티아다이아졸-5-일 및 1,2,4-티아다이아졸-5-일; 옥사졸릴, 예를 들어 옥사졸-2-일; 및 옥사다이아졸릴, 예컨대 1,3,4-옥사다이아졸-5-일, 및 1,2,4-옥사다이아졸-5-일을 포함한다. 2 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5원 고리 헤테로환의 예는 이미다졸릴, 예컨대 이미다졸-2-일; 트라이아졸릴, 예컨대 1,3,4-트라이아졸-5-일, 1,2,3-트라이아졸-5-일, 1,2,4-트라이아졸-5-일; 및 테트라졸릴, 예컨대 1H-테트라졸-5-일을 포함한다. 벤조-융합된 5원 헤테로환의 예는 벤즈옥사졸-2-일, 벤즈티아졸-2-일 및 벤즈이미다졸-2-일이다. 1 내지 3개의 질소 원자 및 임의적으로 황 또는 산소 원자를 함유하는 6원 헤테로환의 예는, 예를 들어 피리딜, 예컨대 피리드-2-일, 피리드-3-일, 및 피리드-4-일; 피리미딜, 예컨대 피리미드-2-일 및 피리미드-4-일; 트라이아진일, 예컨대 1,3,4-트라이아진-2-일 및 1,3,5-트라이아진-4-일; 피리다진일, 특히 피리다진-3-일, 및 피라진일을 포함한다. 상기 피리딘 N-옥사이드 및 피리다진 N-옥사이드, 상기 피리딜, 피리미드-2-일, 피리미드-4-일, 피리다진일, 및 상기 1,3,4-트라이아진-2-일 기는 다른 예시적 헤테로환 기이다. 헤테로환은 임의적으로 치환될 수 있다. 예를 들어 "임의적으로 치환된 헤테로환"의 치환기는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, N3, C(O)CH3, COOH, CO2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설폰일아미노, 메탄설폰일아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일, 및 피리미딘일 중 1 내지 4개의 경우를 포함하며, 이때 이의 알킬, 아릴 및 헤테로환형 부분은, 예컨대 상기 목록으로부터 선택되는 치환기 중 1 내지 4개의 경우로 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 양태에서, 헤테로환형 기(예컨대 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬)의 치환기는 아마이드를 포함한다. 예를 들어 헤테로환형(예컨대 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬) 치환기는 -(CH2)0- 4CONR'R"일 수 있으며, 이때 R' 및 R"는 각각 독립적으로, 예를 들어 수소; 비치환된 C1-C6 알킬; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된 C1-C6 알킬; 비치환된 C1-C6 헤테로알킬; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된 C1-C6 헤테로알킬; 비치환된 C6-C10 아릴; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 또는 NR'R"로 치환된 C6-C10 아릴; 비치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 11원 헤테로사이클로알킬); 및 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 11원 헤테로사이클로알킬)와 같은 기를 지칭하거나; R' 및 R"는 상기 질소 원자와 조합되어 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있으며, 이때 고리 원자는 임의적으로 N, O 또는 S로 치환되고, 상기 고리는 임의적으로 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된다.
"헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리가, 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 고리이고, 예시적 양태에서, 적어도 하나의 헤테로원자가 질소인, 임의의 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리 시스템을 지칭한다. 예를 들어 문헌[Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]]을 참조한다. 임의의 상기 헤테로아릴 고리들이 아릴 고리로 융합된 임의의 이환형 기가 상기 정의에 포함되며, 이때 상기 아릴 고리 또는 상기 헤테로아릴 고리는 분자의 나머지에 연결된다. 하나의 양태에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자가 질소, 황 및 산소인 5원 또는 6원 일환형 방향족 기를 포함한다. 예시적 헤테로아릴 기는 티엔일, 퓨릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 티아트라이아졸릴, 옥사트라이아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 테트라진일, 테트라졸로[1,5-b]피리다진일, 이미다졸[1,2-a]피리미딘일 및 퓨린일뿐만 아니라, 벤조-융합된 유도체, 예를 들어 벤즈옥사졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조이미다졸릴 및 인돌릴을 포함한다. 헤테로아릴 기는 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 양태에서, "임의적으로 치환된 헤테로아릴"의 치환기는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, N3, C(O)CH3, COOH, CO2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설폰일아미노, 메탄설폰일아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일, 및 피리미딘일 중 1 내지 4개의 경우를 포함하며, 이때 이의 알킬, 페닐 및 헤테로환형 부분은, 예컨대 상기 목록으로부터 선택되는 치환기 중 1 내지 4개의 경우로 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 양태에서, 헤테로아릴의 치환기는 아마이드를 포함한다. 예를 들어 헤테로아릴 치환기는 -(CH2)0- 4CONR'R"일 수 있으며, 이때 R' 및 R"는 각각 독립적으로, 예를 들어 수소; 비치환된 C1-C6 알킬; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된 C1-C6 알킬; 비치환된 C1-C6 헤테로알킬; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된 C1-C6 헤테로알킬; 비치환된 C6-C10 아릴; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 또는 NR'R"로 치환된 C6-C10 아릴; 비치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 11원 헤테로사이클로알킬); 및 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 11원 헤테로사이클로알킬)와 같은 기를 지칭하거나; R' 및 R"는 상기 질소 원자와 조합되어 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있으며, 이때 고리 원자는 임의적으로 N, O 또는 S로 치환되고, 상기 고리는 임의적으로 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된다.
특정 양태에서, 헤테로사이클릴 기가 상기 헤테로사이클릴 기의 탄소 원자에 부착된다. 예로서, 탄소 결합된 헤테로사이클릴 기는 피리딘 고리의 2, 3, 4, 5, 또는 6 위치, 피리다진 고리의 3, 4, 5, 또는 6 위치, 피리미딘 고리의 2, 4, 5, 또는 6 위치, 피라진 고리의 2, 3, 5, 또는 6 위치, 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오퓨란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤 고리의 2, 3, 4, 또는 5 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸 고리의 2, 4, 또는 5 위치, 이속사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸 고리의 3, 4, 또는 5 위치, 아지리딘 고리의 2 또는 3 위치, 아제티딘 고리의 2, 3, 또는 4 위치, 퀴놀린 고리의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 위치, 또는 이소퀴놀린 고리의 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 위치에서의 결합 배열을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 헤테로사이클릴 기는 N-부착된다. 예로서, 질소 결합된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진일, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1 위치, 이소인돌, 또는 이소인돌린의 2 위치, 모폴린의 4 위치, 및 카바졸 또는 β-카볼린의 9 위치에서의 결합 배열을 포함한다.
용어 "알콕시"는 구조식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)로 나타내어지는 선형 또는 분지형 1가 라디칼을 지칭한다. 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 모노-, 다이- 및 트라이-플루오로메톡시 및 사이클로프로폭시를 포함한다.
"아실"은 구조식 -C(O)-R(이때, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴 본원에 정의된 바와 같음)로 나타내어지는 치환기를 함유하는 카보닐을 의미한다. 아실 기는 알카노일(예컨대 아세틸), 아로일(예컨대 벤조일), 및 헤테로아로일(예컨대 피리디노일)을 포함한다.
"임의적으로 치환된"은 달리 명시되지 않는 한, 상기 기에 대해 열거된 하나 이상(예컨대 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개 이상, 또는 본원에서 유도될 수 있는 임의의 범위)의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 기를 의미하며, 이때 상기 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다. 하나의 양태에서, 임의적으로 치환된 기는 1개의 치환기를 가진다. 또 다른 양태에서, 임의적으로 치환된 기는 2개의 치환기를 가진다. 또 다른 양태에서, 임의적으로 치환된 기는 3개의 치환기를 가진다. 또 다른 양태에서, 임의적으로 치환된 기는 4개의 치환기를 가진다. 또 다른 양태에서, 임의적으로 치환된 기는 5개의 치환기를 가진다.
단독으로 또는 또 다른 치환기(예컨대 알콕시)의 일부로서의 알킬 라디칼의 임의적 치환기뿐만 아니라, 역시 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 알킬렌일, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 사이클로알킬의 임의적 치환기는 다양한 기(예컨대 본원에 기재된 것)뿐만 아니라, 할로겐; 옥소; CN; NO; N3; -OR'; 퍼플루오로-C1-C4 알콕시; 비치환된 C3-C7 사이클로알킬; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된 C3-C7 사이클로알킬; 비치환된 C6-C10 아릴(예컨대 페닐); 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 또는 NR'R"로 치환된 C6-C10 아릴; 비치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 11원 헤테로사이클로알킬); 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 11원 헤테로사이클로알킬); -NR'R"; -SR'; -SiR'R"R"'; -OC(O)R'; -C(O)R'; -CO2R'; -CONR'R"; -OC(O)NR'R"; -NR"C(O)R'; -NR"'C(O)NR'R"; -NR"C(O)2R'; -S(O)2R'; -S(O)2NR'R"; -NR'S(O)2R"; -NR"'S(O)2NR'R"; 아미딘일; 구아니딘일; -(CH2)1-4-OR'; -(CH2)1-4-NR'R"; -(CH2)1-4-SR'; -(CH2)1-4-SiR'R"R"'; -(CH2)1-4-OC(O)R'; -(CH2)1-4-C(O)R'; -(CH2)1-4-CO2R'; -(CH2)1-4CONR'R", 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 (2m'+1) 범위의 개수의 기일 수 있으며, 이때 m'는 상기 라디칼 중의 탄소 원자의 총 개수이다. 이때, R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로, 예를 들어 수소; 비치환된 C1-C6 알킬; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된 C1-C6 알킬; 비치환된 C1-C6 헤테로알킬; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된 C1-C6 헤테로알킬; 비치환된 C6-C10 아릴; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 또는 NR'R"로 치환된 C6-C10 아릴; 비치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 11원 헤테로사이클로알킬); 및 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 11원 헤테로사이클로알킬)과 같은 기를 지칭한다. R' 및 R"가, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 상기 질소 원자와 조합되어 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있으며, 이때 고리 원자는 임의적으로 N, O 또는 S로 치환되고, 상기 고리는 임의적으로 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된다. 예를 들어 -NR'R"는 1-피롤리딘일 및 4-모폴린일을 포함하는 것으로 여겨진다.
유사하게, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기의 임의적 치환기는 다양하다. 일부 양태에서, 아릴 및 헤테로아릴 기의 치환기는 할로겐; CN; NO; N3; -OR'; 퍼플루오로-C1-C4 알콕시; 비치환된 C3-C7 사이클로알킬; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된 C3-C7 사이클로알킬; 비치환된 C6-C10 아릴(예컨대 페닐); 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 또는 NR'R"로 치환된 C6-C10 아릴; 비치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 11원 헤테로사이클로알킬); 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 11원 헤테로사이클로알킬); -NR'R"; -SR'; -SiR'R"R"'; -OC(O)R'; -C(O)R'; -CO2R'; -CONR'R"; -OC(O)NR'R"; -NR"C(O)R'; -NR"'C(O)NR'R"; -NR"C(O)2R'; -S(O)2R'; -S(O)2NR'R"; -NR'S(O)2R"; -NR"'S(O)2NR'R"; 아미딘일; 구아니딘일; -(CH2)1-4-OR'; -(CH2)1-4-NR'R"; -(CH2)1-4-SR'; -(CH2)1-4-SiR'R"R"'; -(CH2)1-4-OC(O)R'; -(CH2)1-4-C(O)R'; -(CH2)1-4-CO2R'; -(CH2)1- 4CONR'R", 또는 이들의 조합으로 이루어진, 0 내지 (2m'+1) 범위의 개수의 기로부터 선택되며, 이때 m'는 상기 라디칼 중의 탄소 원자의 총 개수이다. R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로, 예를 들어 수소; 비치환된 C1-C6 알킬; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된 C1-C6 알킬; 비치환된 C1-C6 헤테로알킬; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된 C1-C6 헤테로알킬; 비치환된 C6-C10 아릴; 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 또는 NR'R"로 치환된 C6-C10 아릴; 비치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 11원 헤테로사이클로알킬); 및 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 11원 헤테로사이클로알킬)와 같은 기를 지칭한다. R' 및 R" 가, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 상기 질소 원자와 조합되어 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있으며, 이때 고리 원자는 임의적으로 N, O 또는 S로 치환되고, 상기 고리는 임의적으로 할로겐, OH, CN, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 옥소 또는 NR'R"로 치환된다. 예를 들어 -NR'R"는 1-피롤리딘일 및 4-모폴린일을 포함하는 것으로 여겨진다.
용어 "옥소"는 =O 또는 (=O)2를 지칭한다.
본원에서 사용된, 화학 구조식에서 결합을 가로지르는 물결선 "
Figure pct00002
"은 화학 구조식에서 물결형 결합이 분자의 나머지 또는 분자 단편의 나머지에 연결되는 원자의 부착 지점을 나타낸다. 일부 양태에서는 화살표가 별표와 함께, 물결선과 같은 방식으로 사용되어 부착 지점을 나타낸다.
특정 양태에서, 2가 기는 특정 결합 배치 없이 일반적으로 기재된다. 이러한 일반적 기술은 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 2개의 결합 배치 모두를 포함하는 것으로 여겨짐이 이해된다. 예를 들어 R1-R2-R3 기에서, R2 기가 -CH2C(O)-로서 기재되는 경우, 상기 기는 달리 명시되지 않는 한, R1-CH2C(O)-R3 및 R1-C(O)CH2-R3로서 둘 다 결합될 수 있음이 이해된다.
용어 "본 발명의 화합물" 등은 달리 지시되지 않는 한, 화학식 I의 화합물, 예컨대 화합물 1 내지 18(일부 경우 JAK 저해제로도 지칭됨), 및 이의 입체 이성질체(예컨대 아트롭 이성질체(atropisomer)), 기하 이성질체, 호변 이성질체, 염(예컨대 약학적으로 허용되는 염) 및 전구 약물을 포함한다. 일부 양태에서, 용매화물, 대사물, 동위원소, 전구 약물 또는 이의 임의의 조합은 배제된다.
어구 "약학적으로 허용가능한"은 동물(예컨대 적절한 경우, 인간)에게 투여되는 경우 거부 반응, 알레르기 반응 또는 다른 부작용을 제공하지 않는 분자 개체 및 조성물을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 염, 예컨대 약학적으로 허용가능한 염 형태일 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"은 산 및 염기 부가 염을 둘 다 포함한다. "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 자유 염기의 생물학적 효과 및 특성을 유지하면서 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않는 무기 산(예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 카본산, 인산 등)으로 형성된 염을 지칭하며, 유기 산은 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로환형, 카복실계 및 설폰계 유기 산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파트산, 아스코르브산,글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산 등으로부터 선택될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염기 부가 염"은 무기 염기로부터 유도된 것, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함한다. 특정 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 약학적으로 허용가능한 무독성 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 치환된 아민, 예컨대 천연 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트로메타민, 다이사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함한다. 특정 무독성 유기 염기는 이소프로필아민, 다이에틸아민, 에탄올아민, 트로메타민, 다이사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 트라이플루오로아세테이트, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 퓨마레이트, 말레이트, 타르타레이트, 락테이트, 시트레이트, 피루베이트, 석시네이트, 옥살레이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 바이설페이트, 벤젠설포네이트, 에탄설포네이트, 말로네이트, 자이나포에이트, 아스코르베이트, 올레이트, 니코티네이트, 사카리네이트, 아디페이트, 포메이트, 글리콜레이트, 팔미테이트, L-락테이트, D-락테이트, 아스파테이트, 말레이트, L-타르타레이트, D-타르타레이트, 스테아레이트, 퓨로에이트(예컨대 2-퓨로에이트 또는 3-퓨로에이트), 나파다이실레이트(나프탈렌일-1,5-다이설포네이트 또는 나프탈렌-1-(설폰산)-5-설포네이트), 에디실레이트(에탄-1,2-다이설포네이트 또는 에탄-1-(설폰산)-2-설포네이트), 이세티오네이트(2-하이드록시에틸설포네이트), 2-메시틸렌설포네이트, 2-나프탈렌일설포네이트, 2,5-다이클로로벤젠설포네이트, D-만델레이트, L-만델레이트, 신나메이트, 벤조에이트, 아디페이트, 에실레이트, 말로네이트, 메시틸레이트(2-메시틸렌설포네이트), 납실레이트(2-나프탈렌일설포네이트), 캄실레이트(캄포어-10-설포네이트, 예를 들어 (1S)-(+)-10-캄포어설폰산 염), 글루타메이트, 글루타레이트, 히푸레이트(2-(벤조일아미노)아세테이트), 오로테이트, 자일레이트(p-자일렌-2-설포네이트), 및 팜산(2,2'-다이하이드록시-1,1'-다이나프틸메탄-3,3'-다이카복실레이트)으로부터 선택된다.
"멸균" 제형은 무균성이거나, 모든 살아있는 미생물 및 이의 포자가 없다.
"입체 이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간에서 원자 또는 기의 배열에 대해서는 상이한 화합물을 지칭한다. 입체 이성질체는 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 이형태체 등을 포함한다.
"키랄"은 거울상 파트너와 비-중첩성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "비키랄"은 이의 거울상 파트너와 중첩가능한 분자를 지칭한다.
"부분입체 이성질체"는 이의 분자들이 서로의 거울상이 아닌, 2개 이상의 키랄성 중심을 갖는 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 융점, 비점, 스펙트럼 특성 또는 생물학적 활성을 가진다. 부분입체 이성질체들의 혼합물은 고해상도 분석 절차, 예를 들어 전기영동 및 크로마토그래피(예컨대 HPLC)하에 분리될 수 있다.
"거울상 이성질체"는 서로의 비-중첩성 거울상인 2개의 입체 이성질체 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 입체화학적 정의 및 관행은 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 많은 유기 화합물이 광학 활성 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면-편광된 광의 평면을 회전시키는 능력을 가진다. 광학 활성 화합물을 기재하는데 있어서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 분자의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 나타내는데 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의해 평면-편광된 광의 회전의 부호를 지정하는데 사용되며, 이때 (-) 또는 l은 화합물이 좌선식(levorotatory)임을 의미한다. 접두사 (+) 또는 d가 붙은 화합물은 우선식(dextrorotatory)이다. 제시된 화학 구조식의 경우, 이러한 입체 이성질체들은 이들이 서로 거울상이라는 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로도 지칭될 수 있으며, 이러한 이성질체들의 혼합물은 흔히 거울상 이성질체 혼합물로 불린다. 거울상 이성질체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 존재할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2개의 거울상 이성질체 화학종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
용어 "호변 이성질체" 또는 "호변이성 형태"는 저 에너지 장벽을 통해 상호 -전환성이 있는 상이한 에너지의 구조 이성질체들을 지칭한다. 예를 들어 양성자 호변 이성질체(양성자성 호변 이성질체로도 공지됨)는 양성자 이동을 통한 상호-전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질화를 포함한다. 원자가(valence) 호변 이성질체는 결합 전자들 중 일부의 재구성에 의한 상호-전환을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 비-용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태, 예컨대 수화된 형태로 존재할 수 있다. "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 회합 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산, 및 에탄올아민을 포함한다. 본 발명의 특정 화합물은 복수개의 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태가 본 발명의 범주 이내인 것으로 의도된다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 상기 복합체를 지칭한다.
"대사산물"은 명시된 화합물 또는 이의 염의 체내 대사를 통해 생성된 생성물을 지칭한다. 이러한 생성물은, 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 탈아마이드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소 분할 등으로부터 유래할 수 있다.
대사산물 생성물은 전형적으로, 본 발명의 화합물의 방사성 표지된(예컨대 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하고, 이를 검출가능한 용량(예컨대 약 0.5 mg/kg 초과)으로 동물, 예컨대 래트, 쥐, 기니 피그, 원숭이 또는 인간에게 비경구적으로 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간을 허용하고(전형적으로, 약 30초 내지 30시간), 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 전환 생성물을 단리하여 동정된다. 이러한 생성물은 표지되었기 때문에(다른 물질들은 대사산물에서 생존한 에피토프를 결합하는 능력을 가진 항체를 사용하여 단리됨) 용이하게 단리된다. 대사산물 구조는 통상적 방법, 예컨대 MS, LC/MS 또는 NMR 분석으로 측정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적 약물 대사 연구와 같은 동일한 방식으로 수행된다. 생체 내에서 달리 발견되지 않는 한, 대사산물 생성물은 본 발명의 화합물의 치료적 투여량에 대한 진단 분석에 유용하다.
"대상", "개체" 또는 "환자"는 척추동물이다. 특정 양태에서, 상기 척추동물은 포유동물이다. 상기 포유동물은 비제한적으로 농장 동물(예컨대 소), 스포츠 동물, 애완 동물(예컨대 기니 피그, 고양이, 개, 토기 및 말), 영장류, 마우스 및 래트를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 포유동물은 인간이다. 본원에 기재된 JAK 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 양태에서, 상기 환자는 이러한 투여를 필요로 하는 환자일 수 있다.
용어 "야누스 키나아제"는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2 단백질 키나아제를 지칭한다. 일부 양태에서, 야누스 키나아제는 JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2 중 하나로서 추가로 정의될 수 있다. 임의의 양태에서, JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2 중 임의의 하나는 야누스 키나아제로서 분명히 배제될 수 있다. 일부 양태에서, 야누스 키나아제는 JAK1이다. 일부 양태에서, 야누스 키나아제는 JAK1과 JAK2의 조합이다.
용어 "저해" 및 "감소" 또는 이들 용어의 임의의 변형은 목적하는 결과를 달성하는 임의의 측정가능한 감소 또는 완전한 저해를 포함한다. 예를 들어 약, 많아야 약, 또는 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 이상, 또는 이들로부터 유도가능한 임의의 범위의 감소, 정상 대비 활성(예컨대 JAK1 활성)의 감소가 존재할 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염(예컨대 이의 약학적으로 허용되는 염)은 JAK3 및 TYK2에 비해 JAK1 저해에 선택성이다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염(예컨대 이의 약학적으로 허용되는 염)은 JAK2, JAK3, 또는 TYK2, 또는 JAK2, JAK3, 또는 TYK2의 임의의 조합에 비해 JAK1 저해에 선택성이다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염(예컨대 이의 약학적으로 허용되는 염)은 JAK3 및 TYK2에 비해 JAK1 및 JAK2 저해에 선택성이다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염(예컨대 이의 약학적으로 허용되는 염)은 JAK3에 비해 JAK1 저해에 선택성이다. "저해에 선택성"이란, 화합물이 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 이상, 또는 이들로부터 유도가능한 임의의 범위이고, 다른 특정 야누스 키나아제(예컨대 JAK1) 활성 대비 특정 야누스 키나아제(예컨대 JAK3) 활성의 더 우수한 저해제가, 다른 특정 야누스 키나아제(예컨대 JAK1) 활성 대비 특정 야누스 키나아제(예컨대 JAK3) 활성의 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 25배, 50배, 100배, 250배, 또는 500배 더 우수한 저해제임의 의미한다.
"치료 효과량"은 (i) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 증상을 완화, 개선 또는 제거하거나, 또는 (iii) 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 징후의 발병을 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물 또는 이의 염(예컨대 이의 약학적으로 허용되는 염)의 양을 의미한다. 일부 양태에서, 치료 효과량은 자가면역 또는 염증성 질환(예컨대 천식)의 징후를 감소시키거나 완화시키기에 충분한 양이다. 일부 양태에서, 치료 효과량은 B-세포의 활성 또는 개수를 상당히 감소시키기에 충분한, 본원에 기재된 화학적 개체의 양이다. 암의 경우에, 치료 효과량의 약물은 암 세포 수의 감소; 종양 크기의 감소; 말초 기관으로의 암 세포 침윤의 저해(즉, 어느 정도 감속, 바람직하게는 중단); 종양 전이의 저해(즉, 어느 정도 감속, 바람직하게는 중단); 종양 성장의 어느 정도 저해; 또는 암과 관련된 하나 이상의 증상의 어느 정도 경감을 가능하게 할 수 있다. 약물이 성장을 방지하거나 존재하는 암 세포를 죽일 수 있는 정도까지, 약물은 세포분열저해성 또는 세포독성일 수 있다. 암 치료법의 경우, 효능은, 예를 들어 질병 진행 속도(time to disease progression, TTP)를 평가하고/하거나 반응 속도(RR)를 측정함으로써 측정될 수 있다.
"치료"(및 이의 변형, 예를 들어 "치료하다" 또는 "치료하는")는 치료할 개인 또는 세포의 자연스러운 과정을 바꾸려는 시도에서의 임상적 조정을 지칭하며, 이는 예방을 위해 또는 임상 병증의 기간 동안 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과는 질환의 발생 또는 재발의 저해, 징후의 완화, 질환의 임의의 직접적 또는 간접적 병적 결과의 감소, 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 개선 또는 일시적 완화, 치료를 받지 않은 경우 예상되는 생존률 대비 연장된 생존률, 및 차도 또는 개선된 예후를 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염(예컨대 이의 약학적으로 허용되는 염)은 질환 또는 장애의 발달을 지연시키거나 질환 또는 장애의 진행을 둔화시키는데 사용된다. 치료가 필요한 개체는 이미 이러한 증상 또는 장애를 갖는 개체뿐만 아니라,(예를 들어 유전적 돌연변이를 통해) 이러한 증상 또는 장애를 가질 가능성이 있는 개체, 또는 이러한 증상 또는 장애를 치료해야할 개체를 포함한다.
"염증성 장애"는 과도하거나 조절되지 않는 염증성 반응이 과도한 염증성 증상, 숙주 조직 손상 또는 조직 기능의 손실을 야기하는 임의의 질환, 장애 또는 증후군을 지칭한다. "염증성 장애"는 또한, 백혈구의 유입 또는 호중성구 주화성에 의해 매개되는 병리학적 상태를 지칭한다.
"염증"은 조직의 손상 또는 파괴에 의해 야기되는 국지화된 보호성 반응으로서, 해로운 약품 및 손상된 조직 둘다를 파괴하거나, 희석하거나, 또는 벽으로 분할(격절형성)하는 역할을 하는 반응을 지칭한다. 염증은 특히 백혈구의 유입 및/또는 호중성구 주화성과 관련된다. 염증은 병원성 유기체 및 바이러스에 의한 감염, 및 비감염성 수단, 예컨대 심근경색 또는 뇌졸중에 따른 외상 또는 재관류, 외래 항원에 대한 면역 반응, 및 자가면역 반응으로부터 유래할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염(예컨대 이의 약학적으로 허용되는 염)을 사용하는 치료가 잘 듣는 염증성 장애는 특이적 방어 시스템의 반응뿐만 아니라 비특이적 방어 시스템의 반응과 관련된 장애를 포함한다.
"특이적 방어 시스템"은 특정 항원의 존재에 반응하는 면역 시스템의 요소를 지칭한다. 특이적 방어 시스템의 반응으로부터 유발되는 염증의 예는 외래 항원에 대한 전통적인 반응, 자가면역 질환, 및 T-세포에 의해 매개되는 지연된 유형의 과민 반응을 포함한다. 만성 염증성 질환, 고형 이식된 조직 및 기관의 거부 반응(예컨대 신장 및 골수 이식), 및 이식편(graft) 대 호스트 질환(GVHD)은 특이적 방어 시스템의 염증성 반응의 다른 예이다.
용어 "비특이적 방어 시스템"은 면역기억이 불가능한 백혈구(예컨대 과립구 및 대식세포)에 의해 매개되는 염증성 질환을 지칭한다. 비특이적 방어 시스템의 반응으로부터 적어도 부분적으로 유래하는 염증의 예는 성인(급성) 호흡 곤란 증후군(ARDS) 또는 다발성 기관 손상 증후군, 재관류 손상; 사구체신염; 반응성 관절염; 급성 염증 성분을 갖는 피부병; 급성 화농성 수막염 또는 다른 중추신경계 염증성 질환, 예컨대 뇌졸중; 열상; 염증성 장 질환; 과립구 수혈 관련된 증후군; 및 시토카인-유도된 독성과 같은 병태와 관련된 염증을 포함한다.
"자가면역 질환"은 조직 손상이 신체 고유의 구성요소에 대한 액성 또는 세포-매개 반응과 관련된 장애의 임의의 군을 지칭한다. 자가면역 질환의 비제한적 예는 류마티스성 관절염, 루푸스 및 다발성 경화증을 포함한다.
본원에서 "알레르기성 질환"은 알레르기로부터 야기되는 임의의 증상, 조직 손상 또는 조직 기능의 손실을 지칭한다. 본원에 사용된 "관절염 질환"은 다양한 병인론에 기인한 관절의 염증성 병변에 의해 특징지어지는 임의의 질환을 지칭한다. 본원에 사용된 "피부염"은 다양한 병증에 기인한 피부의 염증에 의해 특징지어지는 커다란 계열의 임의의 피부 질환을 지칭한다. 본원에 사용된 "이식 거부"는 이식된 조직, 예컨대 기관 또는 세포(예컨대 골수)에 대한 임의의 면역 반응을 지칭하고, 이식된 주변 조직의 기능의 손실, 고통, 팽윤, 백혈구 증가증 및 혈소판 감소증에 의해 특징지어진다. 본 발명의 치료 방법은 염증 세포 활성화와 관련된 장애의 치료를 위한 방법을 포함한다.
"염증 세포 활성화"는 염증 세포(예컨대 비제한적으로 단핵구, 대식세포, T 림프구, B 림프구, 과립구(즉, 다형핵 백혈구, 예컨대 호중성구, 호염구 및 호산구), 비만 세포, 수지상 세포, 랑게르한스 세포 및 내피 세포))에서 염증 세포의 자극에 의한 증식 세포 반응의 유도(예컨대 비제한적으로 시토카인, 항원 또는 자가-항체), 가용성 매개체의 생산(예컨대 비제한적으로 시토카인, 산소 라디칼, 효소, 프로스타노이드 또는 혈관작용성 아민), 또는 새로운 또는 증가된 수의 매개체의 세포 표면 발현(예컨대 비제한적으로 주요 조직적 합성 항원 또는 세포 부착 분자)을 지칭한다. 이러한 세포에서 이들 표현형의 하나 이상의 조합의 활성화가 염증성 장애의 개시, 영구화 또는 악화에 기여할 수 있음을 당업자가 이해할 것이다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 장애는 비제한적으로 천식, 비염(예컨대 알레르기성 비염), 알레르기성 기도 증후군, 아토피성 피부염, 기관지염, 류마티스성 관절염, 건선, 접촉 피부염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 지연된 과민 반응을 포함한다.
용어 "암" 및 "암성"" 및 관련 용어는 비조절된 세포 성장을 전형적인 특징으로 하는 포유동물에서의 생리적 상태를 지칭하거나 기재하는 것이다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예는 암종, 모세포종, 육종, 고환종, 교모세포종, 흑색종, 백혈병, 및 골수암 또는 혈액암을 포함한다. 상기 암의 다른 특정 예는 편평 세포 암(예컨대 상피 편평 세포 암) 및 폐암, 예컨대 소세포 폐암, 비-소세포 폐암("NSCLC"), 폐의 선암 및 폐의 편평 세포 암종을 포함한다. 다른 암은 피부암, 각질극 세포종, 소포 세포 암종, 모발 세포 백혈병, 구강암, 인두암(구강), 구순암, 설암, 구강암, 침샘암, 식도암, 후두암, 간세포암, 위암, 위장관암, 소장암, 대장암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 비뇨생식기암, 담도암, 갑상선암, 유두암, 간암, 자궁내막암, 자궁암, 침샘암, 신장암, 전립선암, 고환암, 음문암, 복막암, 항문암, 음경암, 골암, 다발성 골수종, B-세포 림프종, 중추신경계 암, 뇌암, 두경부암, 호지킨(Hodgkin) 및 관련 전이를 포함한다. 종양성(neoplastic) 장애의 예는 골수증식 장애, 예컨대 진성 적혈구 증가증, 특발성 혈소판 증가증, 골수 섬유증, 예컨대 1급 골수 섬유증, 및 만성 골수성 백혈병(CML)을 포함한다.
"화학치료제"는 제시된 장애, 예를 들어 암 또는 염증성 장애의 치료에 유용한 제제이다. 화학치료제의 예는 당업계에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 US 2010/0048557에 개시되어 있는 것들을 포함하며, 상기 출원을 본원에 참조로 혼입한다. 추가적으로, 화학치료제는 임의의 화학치료제의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체뿐만 아니라, 이들 중 2종 이상의 조합을 포함한다.
"패키지 동봉물(insert)"은 지시, 사용법, 투약량, 투여법, 사용 금지 사유, 또는 해당 치료 제품의 사용에 관한 경고에 대한 정보를 포함하는 치료 제품의 시판 패키지에 통상적으로 포함되는 설명을 지칭한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한, 하나 이상의 동위원소-풍부 원자의 존재만 다른 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 동위원소-표지된 화합물(예컨대 3H, 및 14C로 표지된 화합물)이 화합물 또는 기질 조직 분포 분석에 유용할 수 있다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 이의 용이한 제조 및 검충능으로 인해 유용할 수 있다. 또한, 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소(즉, 2H)로 치환되는 것은 더 큰 대사 안정성(예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)으로부터 유래하는 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 일부 양태에서, 하나 이상의 수소 원자가 2H 또는 3H로 대체되거나, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체된다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 15O, 13N, 11C, 및 18F는 기질 수용체 점유율을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로, 본원의 반응식 또는 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라, 동위원소-비표지된 시약을 동위원소-표지된 시약으로 대신하여 제조될 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에 대해 논의된 임의의 제한사항이 본 발명의 임의의 다른 양태에 적용될 수 있음이 분명하게 고려된다. 또한, 본 발명의 임의의 화합물, 이의 염(예컨대 약학적으로 허용되는 염) 또는 조성물을 본 발명의 임의의 방법에 사용할 수 있으며, 본 발명의 임의의 방법을 본 발명의 본 발명의 임의의 화합물, 이의 염(예컨대 약학적으로 허용되는 염) 또는 조성물을 제조하거나 이용하는데 사용할 수 있다.
용어 "또는"의 사용은 개시내용이 대안만 및 "및/또는"을 지칭하는 정의를 지지하더라도, 대안만을 지칭하거나 대안들이 상호 배타적인 것으로 명시되지 않는 한, "및/또는"을 의미하는 것으로 사용된다.
본원 전반에 걸쳐, 용어 "약"은 일정 값이, 이러한 값을 결정하는데 사용되는 장치 또는 방법에 대한 오차의 표준 편차를 포함함을 지시하기 위해 사용된다.
본원에서 단수형 단어는 명시적으로 달리 언급되지 않는 한, 하나 이상을 의미한다. 본원에서 "또 다른"은 적어도 제2 또는 그 이상을 의미한다.
본원에서 사용된 제목은 구성상 목적을 위한 것으로만 의도된다.
야누스 키나아제 저해제
하나의 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(예컨대 약학적으로 허용되는 염)을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00003
R1은 수소 또는 CH3이고;
R2는 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6사이클로알킬 또는 -ORa이되, R2는 할로겐, C1-C3알킬, 시아노, 하이드록시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
Ra는 C1-C6알킬, -페닐-CORbRc, -페닐-(3원 내지 6원 헤테로사이클릴) 또는 3원 내지 11원 헤테로사이클릴이되, Ra는 할로겐, C1-C3알킬, 시아노, 하이드록시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 CH3이고;
R3은 수소 또는 NH2이고;
R4는 수소 또는 CH3이고;
R5는 수소 또는 NH2이다.
일부 양태에서, R1은 수소이다. 일부 양태에서, R1은 CH3이다. 일부 양태에서, R3은 수소이다. 일부 양태에서, R4 및 R5는 각각 수소이다. 일부 양태에서, R1, R3, R4 및 R5는 각각 수소이다.
일부 양태에서, R2는 할로겐, C1-C6할로알킬 및 C1-C6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00004
일부 양태에서, 하기 화합물 1 내지 18, 또는 이의 염(예컨대 약학적으로 허용되는 염) 또는 입체 이성질체가 제공된다.
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
일부 양태에서, 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염(예컨대 약학적으로 허용되는 염)이 제공된다.
[화학식 1]
Figure pct00008
일부 양태에서, 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염(예컨대 약학적으로 허용되는 염)이 제공된다.
[화학식 2]
Figure pct00009
일부 양태에서, 하기 화학식 3의 화합물 또는 이의 염(예컨대 약학적으로 허용되는 염)이 제공된다.
[화학식 3]
Figure pct00010
일부 양태에서, 하기 화학식 4의 화합물, 또는 이의 염(예컨대 약학적으로 허용되는 염) 또는 입체 이성질체가 제공된다.
[화학식 4]
Figure pct00011
일부 양태에서, 하기 화학식 6의 화합물 또는 이의 염(예컨대 약학적으로 허용되는 염)이 제공된다.
[화학식 6]
Figure pct00012
일부 양태에서, 하기 화학식 7의 화합물 또는 이의 염(예컨대 약학적으로 허용되는 염) 또는 입체 이성질체가 제공된다.
[화학식 7]
Figure pct00013
일부 양태에서, 하기 화학식 8의 화합물 또는 이의 염(예컨대 약학적으로 허용되는 염)이 제공된다.
[화학식 8]
Figure pct00014
일부 양태에서, 하기 화학식 9의 화합물 또는 이의 염(예컨대 약학적으로 허용되는 염)이 제공된다.
[화학식 9]
Figure pct00015
일부 양태에서, 하기 화학식 10의 화합물 또는 이의 염(예컨대 약학적으로 허용되는 염) 또는 입체 이성질체가 제공된다.
[화학식 10]
Figure pct00016
일부 양태에서, 하기 화학식 12의 화합물 또는 이의 염(예컨대 약학적으로 허용되는 염) 또는 입체 이성질체가 제공된다.
[화학식 12]
Figure pct00017
일부 양태에서, 하기 화학식 13의 화합물 또는 이의 염(예컨대 약학적으로 허용되는 염)이 제공된다.
[화학식 13]
Figure pct00018
일부 양태에서, 하기 화학식 14의 화합물 또는 이의 염(예컨대 약학적으로 허용되는 염)이 제공된다.
[화학식 14]
Figure pct00019
일부 양태에서, 하기 화학식 15의 화합물 또는 이의 염(예컨대 약학적으로 허용되는 염)이 제공된다.
[화학식 15]
Figure pct00020
일부 양태에서, 하기 화학식 16의 화합물 또는 이의 염(예컨대 약학적으로 허용되는 염)이 제공된다.
[화학식 16]
Figure pct00021
일부 양태에서, 하기 화학식 17의 화합물 또는 이의 염(예컨대 약학적으로 허용되는 염)이 제공된다.
[화학식 17]
Figure pct00022
일부 양태에서, 하기 화학식 18의 화합물 또는 이의 염(예컨대 약학적으로 허용되는 염)이 제공된다.
[화학식 18]
Figure pct00023
일부 양태에서, 하기 화합물 (a) 내지 (v)로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 염(예컨대 거울상 이정질체) 또는 입체 이성질체가 제공된다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
또한, 본원에 기재된 JAK 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또한, 본원에 기재된 JAK 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료, 예컨대 염증 질환(예컨대 천식)의 치료에서의 용도가 제공된다. 또한, 환자의 야누스 키나아제에 대해 반응성인 질환 또는 병태를 예방, 치료 또는 이의 중증도를 완화시키는 방법으로서, 본원에 기재된 치료 효과량의 JAK 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
하나의 양태에서, 치료 대상 질환 또는 병태는 암, 진성 다혈구증, 본태성 혈소판 증가증, 골수 섬유증, 만성 골수성 백혈병(CML), 류마티스 관절염, 염증성 장 증후군, 크론병, 건선, 접촉성 피부염 또는 지연 과민성 반응이다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 JAK 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 암, 진성 다혈구증, 본태성 혈소판 증가증, 골수 섬유증, 만성 골수성 백혈병(CML), 류마티스 관절염, 염증성 장 증후군, 크론병, 건선, 접촉성 피부염 또는 지연 과민성 반응 치료를 위한 용도가 제공된다.
하나의 양태에서, 흡입 투여용으로 제형화되는 조성물이 제공된다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 정량 흡입기(mertered dose inhaler)가 제공된다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 JAK 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 LRRK2 저해제로서에 비해 JAK1 저해제로서 5배 이상 더 효능이 있다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 JAK 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 LRRK2 저해제로서에 비해 JAK1 저해제로서 10배 이상 더 효능이 있다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 JAK 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 JAK2 저해제로서에 비해 JAK1 저해제로서 5배 이상 더 효능이 있다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 JAK 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 JAK2 저해제로서에 비해 JAK1 저해제로서 10배 이상 더 효능이 있다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 JAK 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 JAK3 저해제로서에 비해 JAK1 저해제로서 5배 이상 더 효능이 있다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 JAK 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 JAK3 저해로서에 비해 JAK1 저해제로서 10배 이상 더 효능이 있다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 JAK 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 TYK2 저해제로서에 비해 JAK1 저해제로서 5배 이상 더 효능이 있다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 JAK 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 TYK2 저해제로서에 비해 JAK1 저해제로서 10배 이상 더 효능이 있다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 JAK 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 포유 동물의 탈모의 치료 방법이 제공된다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 JAK 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 탈모 치료를 위한 용도가 제공된다.
하나의 양태에서, 본 원에 기재된 JAK 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 표유 동물의 모발 손실 치료용 약제의 제조를 위한 용도가 제공된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 이의 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 또는 혼합물로서 존재할 수 있다. 상기 화합물의 합성은 출발 물질 또는 중간체로서 라세미체, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체를 사용할 수 있다. 특정 부분입체 이성질체성 화합물들의 혼합물은 크로마토그래피 또는 결정화 방법에 의해 분리되거나 하나 이상의 특정 부분입체 이성질체가 풍부해질 수 있다. 유사하게, 거울상 이성질체성 혼합물은 전술되거나 당업계에 공지된 다른 기술을 사용하여 분리되거나 거울상 이성질체가 풍부해질 수 있다. 비대칭 탄소 또는 질소 원자는 각각 R 또는 S 배열로 존재할 수 있으며, 이들 배열은 둘 다 본 발명의 범주 이내이다.
본원에 도시된 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않은 경우, 모든 입체 이성질체가 고려되며, 이는 본 발명의 화합물로서 포함된다. 특정 구성을 나타내는 쐐기 실선 또는 점선으로 입체화학이 명시되는 경우, 이러한 입체 이성질체는 이와 같이 명시되고 정의된다. 달리 명시되지 않는 한, 쐐기 실선 또는 점선이 사용되는 경우, 상대적 입체화학이 의도된다.
또 다른 양태는 본원에 기재된 화합물 전구약물(예컨대 기지의 아미노-보호 기 및 카복시-보호 기가 방출되어(예를 들어 가수분해되어), 생리 조건하에 본 발명의 화합물을 제공하는 것)을 포함한다.
용어 "전구약물"은 모(parent) 약물에 비해 환자에게 효능이 더 적고, 더 활성인 모 형태로 효소적으로 또는 가수분해적으로 활성화되거나 전환될 수 있는 약학적으로 활성 성분의 전구체 또는 유도체 형태를 지칭한다. 예컨대 문헌[Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)] 및 문헌[Stella et al., "Prodrug: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)]을 참조한다. 전구약물은 비제한적으로 포스페이트-함유 전구약물, 티오포스페이트-함유 전구약물, 설페이트-함유 전구약물, 펩타이드-함유 전구약물, D-아미노 산-개질된 전구약물, 글리코실화된 전구약물, β-락탐-함유 전구약물, 임의적으로 치환된 페녹시아세트아마이드-함유 전구약물 또는 임의적으로 치환된 페닐아세트아마이드-함유 전구약물, 및 5-플루오로시토신 및 5-플루오로유리딘 전구약물을 포함한다.
전구약물의 특정 부류는 아미노, 아마이디노, 아미노알킬렌아미노, 이미노알킬렌아미노 또는 구아니디노 기에서 질소 원자가 하이드록시 기, 알킬카보닐(-CO-R) 기, 알콕시카보닐(-CO-OR), 또는 아실옥시알킬-알콕시카보닐(-CO-O-R-O-CO-R) 기(이때, R은 1가 또는 2가 기, 예를 들어 알킬, 알킬렌 또는 아릴임), 또는 구조식 -C(O)-O-CP1P2-할로알킬(이때, P1 및 P2는 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐, 알킬 또는 아릴임)의 기로 치환된 화합물이다. 특정 양태에서, 상기 질소 원자는 아마이디노 기의 질소 원자 중 하나이다. 전구약물은 화합물을 활성화된 기(예컨대 아실 기)와 반응시켜, 예를 들어 상기 화합물의 질소 원자를 상기 활성화된 아실 기의 예시적 카보닐에 결합시킴으로써 제조할 수 있다. 활성화된 카보닐 화합물의 예는 상기 카보닐 기에 결합된 이탈 기를 함유하는 화합물이며, 예를 들어 아실 할라이드, 아실 아민, 아실 피리디늄 염, 아실 알콕사이드, 아실 페녹사이드, 예컨대 p-나이트로페녹시 아실, 다이나이트로페녹시 아실, 플루오로페녹시 아실, 및 다이플루오로페녹시 아실을 포함한다. 상기 반응은 일반적으로 비활성 용매 중에서 저온, 예컨대 -78 내지 약 50℃의 온도에서 수행된다. 상기 반응은 또한, 무기 염기, 예를 들어 칼륨 카보네이트 또는 나트륨 바이카보네이트; 또는 유기 염기, 예를 들어 아민, 예컨대 피리딘, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 트라이에탄올아민 등의 존재하에 수행될 수 있다
전구약물의 추가적 유형이 또한 포함된다. 예를 들어 본원에 기재된 JAK 저해제의 자유 카복실 기는 아마이드 또는 알킬 에스터로서 유도체화될 수 있다. 또 다른 예로서, 자유 하이드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 문헌[Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrug, Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115]에 개시된 바와 같이, 상기 하이드록시 기를, 예컨대 비제한적으로 포스페이트 에스터, 헤미석시네이트, 다이메틸아미노아세테이트, 또는 포스포릴옥시메틸옥시카보닐 기와 같은 기로 전환시킴으로써, 전구약물로서 유도체화될 수 있다. 하이드록시 및 아미노 기의 카바메이트 전구약물이 또한 하이드록시 기의 카보네이트 전구약물, 설포네이트 에스터 및 설페이트 에스터로서 포함된다. 하이드록시 기를 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에터로서 유도체화하는 것(이때, 상기 아실 기는 비제한적으로 에터, 아민 및 카복실산 작용기와 같은 기로 임의적으로 치환된 알킬 에스터일 수 있거나, 상기 아실 기는 전술된 바와 같은 아미노 산 에스터임)이 또한 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌[J. Med. Chem., (1996), 39:10]에 기재되어 있다. 더 구체적인 예는 상기 알코올 기의 수소 원자가, 예컨대 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C1-C6)알카노일, 알파-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 알파-아미노아실, 또는 알파-아미노아실-알파-아미노아실와 같은 기로 대체된 것을 포함하며, 이때 알파-아미노아실 기는 각각 독립적으로 천연 L-아미노 산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 및 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실 기의 제거로부터 유래된 라디칼)로부터 선택된다.
"이탈 기"는 화학 반응의 제1 반응물로부터 분리된 화학반응의 제1 반응물의 부분을 지칭한다. 이탈 기의 예는 비제한적으로 할로겐 원자, 알콕시 및 설폰일옥시 기를 포함한다. 설폰일옥시 기의 예는 비제한적으로 알킬설폰일옥시 기(예를 들어 메틸 설폰일옥시(메실레이트 기) 및 트라이플루오로메틸설폰일옥시(트라이플레이트 기)) 및 아릴설폰일옥시 기(예를 들어 p-톨루엔설폰일옥시(토실레이트 기) 및 p-나이트로설폰일옥시(노실레이트 기))를 포함한다.
야누스 키나아제 저해제 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 특정 양태에서, 본원에 포함된 기재내용에 더하여 또는 이에 비추어, 화학 분야에 널리 공지된 공정을 사용할 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 시판 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals)(미국 위스콘신주 밀워키)로부터 입수가능하거나, 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다(예컨대 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)], 문헌[Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin](증보판 포함) 또는 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984]에 기재된 방법으로 제조됨).
상기 화합물은 단독으로 또는 2종 이상, 예를 들어 5 내지 1,000종의 화합물, 또는 10 내지 100종의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로서 제조될 수 있다. 상기 화합물 라이브러리는 조합적인 "분할(split) 및 혼합" 접근법에 의해, 또는 용액 상 또는 고상 화학을 사용하는 다중 병렬 합성에 의해, 당업자에게 공지된 절차로 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 양태에 따라, 2개 이상의 본 발명의 화합물 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
예시를 위해, 하기 도시되는 반응식은 본 발명의 화합물뿐만 아니라 중요 중간체를 합성하기 위한 경로를 제공한다. 개별적인 반응 단계의 더 구체적인 설명은 하기 실시예 부분을 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로를 사용할 수 있음을 이해할 것이다. 몇몇 특정 출발 물질 및 시약이 하기 반응식에 도시되고 논의되지만, 다른 출발 물질 및 시약으로 대체하여, 다양한 유도체 또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 또한, 하기 기재되는 방법에 의해 제조되는 화합물 중 다수는 본원에 비추어, 당업자에게 널리 공지된 통상적인 화학을 사용하여 추가로 개질될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에서, 중간체의 원위 작용기(예컨대 1급 또는 2급 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 상기 원위 작용기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 다를 것이다. 적합한 아미노-보호 기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 벤질, 페닐설폰일, t-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호 기 및 이의 사용에 대한 일반적인 설명은 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 합성에 통상적으로 사용되고, 다양한 시약 및 조건을 사용하여 수행될 수 있는 다른 전환은 하기를 포함한다:
(1) 카복실산을 아민과 반응시켜 아마이드를 형성한다. 이러한 전환은 당업자에게 공지된 다양한 시약을 사용하여 달성될 수 있지만, 종합적 개요는 문헌[Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852]에서 확인할 수 있다.
(2) 1급 또는 2급 아민을 아릴 할라이드 또는 슈도 할라이드, 예컨대 트라이플레이트와 반응시키는 것(통상적으로, "부흐발트-하르트비크(Buchwald-Hartwig) 교차 커플링"으로서 공지됨)은 다양한 촉매, 리간드 및 염기를 사용하여 달성될 수 있다. 이러한 방법에 대한 개요는 문헌[Comprehensive Organic Name Reaction and Reagents, 2010, 575-581]에서 제공된다.
(3) 아릴 할라이드와 비닐 보론산 또는 보로네이트 에스터 간의 팔라듐 교차-커플링 반응. 이러한 전환은 문헌[Chemical Reviews, 1995, 95(7), 2457-2483]에서 철저히 검토된 반응 부류인 "스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 교차-커플링"의 유형이다.
(4) 에스터를 가수분해시켜 상응 카복실산을 수득하는 것은 당업자에게 널리 공지된 것이며, 이의 조건은 하기를 포함한다: 메틸 및 에틸 에스터의 경우, 강한 수성 염기(예컨대 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 또는 칼륨 하이드록사이드) 또는 강한 수성 무기산(예컨대 HCl)을 사용함; 3급-부틸 에스터의 경우, 가수분해는 산(예를 들어 다이옥산 중의 HCl 또는 다이클로로메탄(DCM) 중의 트라이플루오로아세트산(TFA))을 사용하여 수행될 것임.
[반응식 1]
Figure pct00027
상기 반응식 1은 화합물 6, 8 및 10의 합성을 나타낸 것이다. 화합물 1을 팔라듐 촉매 조건하에 4-브로모-1-(다이플루오로메톡시)-2-요오도벤젠에 의해 아릴화시킴으로써 화합물 2를 생성할 수 있다. 화합물 2의 니트로 기를 철 및 암모늄 클로라이드와 같은 조건에 의해 환원시킴으로써 아미노 아닐린(3)을 생성할 수 있다. 유기 용매, 예컨대 비제한적으로 DMP 중 커플링 시약, 예컨대 비제한적으로 PyAOP의 존재하에 시판되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복시산 및 유기 염기, 예컨대 비제한적으로 DIPEA 및 DMAP에 의한 아미드 결합 커플링으로 화합물 4를 생성한다. 화합물 4를 나트륨 요오다이드 및 CuI와 같은 조건을 사용하여 염기, 예컨대 용매, 예컨대 tBuOH 중 N,N-다이메틸에탄-1,2-다이아민에 의해 상응하는 요오다이드(5)로 전환시킬 수 있다. 팔라듐 촉매 조건하에 용매, 예컨대 비제한적으로 1,4-다이옥산 중 염기, 예컨대 비제한적으로 세슘 카보네이트에 의해 화합물 4를 치환된 붕산(또는 에스터) 또는 BF3K 염으로 처리함으로써 화합물 7을 생성할 수 있다. 또한, 화합물 9는 팔라듐 촉매 커플링 조건하에 용매, 예컨대 비제한적으로 톨루엔 중 염기, 예컨대 비제한적으로 세슘 카보네이트를 사용하여 화합물 4를 적절히 치환된 페놀로 처리함으로써 합성할 수 있다. 화합물 5, 7 및 9의 SEM 보호기를 제거하여 화합물 6, 8 및 10을 생성하는 것은 용매, 예컨대 비제한적으로 1,4-다이옥산 중 산, 예컨대 비제한적으로 HCl을 사용하여 성취될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00028
상기 반응식 2는 화학식 I 내지 III의 화합물의 합성을 나타낸 것이다. 화합물 6, 8 및 10을 용매, 예컨대 비제한적으로 DMF 중 염기, 예컨대 비제한적으로 세슘 카보네이트를 사용하여 적절히 치환된 2-브로모-N,N-다이메틸아세트아미드로 처리함으로써 화학식 I 내지 III의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00029
상기 반응식 3은 화학식 IV 내지 VI의 화합물의 합성을 나타낸 것이다. 화학식 II(R1은 Br임)의 화합물을 팔라듐 촉매 커플링 조건하에 용매, 예컨대 비제한적으로 톨루엠 중 염기, 예컨대 비제한적으로 세슘 카보네이트를 사용하여 적절히 치환된 페놀을 처리함으로써 화학식 IV의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 V의 화합물은 화합물 4를 팔라듐 촉매 조건하에 용매, 예컨대 비제한적으로 1,4-다이옥산 중 염기, 예컨대 비제한적으로 세슘 카보네이트를 사용하여 치환된 붕산(또는 에스터) 또는 BF3K 염으로 처리함으로써 수득할 수 있다. 화학식 VI의 다이플루오로메틸 화합물은 문헌[J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 4149-4152]에 기재되어 있는 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 또한, 화학식 V의 화합물의 R1이 적절히 치환된 올레핀일 때, 표준 방법을 사용한 상기 올레핀의 추가의 조작을 성취함으로써 불화 알칸을 생성할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00030
상기 반응식 4는 화학식 VII의 화합물의 합성을 나타낸 것이다. 시판되는 4-(다이플루오로메톡시)페놀을 용매, 예컨대 비제한적으로 아세트산 중 브롬화제, 예컨대 비제한적으로 NBS로 처리함으로써 화합물 12를 수득할 수 있다. 화합물 12를 화합물 13으로 다이플루오로메틸화시키는 것은 화합물 12를 용매, 예컨대 비제한적으로 아세토니트릴 중 염기, 예컨대 비제한적으로 수성 칼륨 하이드록사이드를 사용하여 다이에틸 (브로모다이플루오로메틸)포스포네이트로 처리함으로써 수행할 수 있다. 화합물 13을 팔라듐 촉매 조건하에 용매, 예컨대 비제한적으로 DMA 중 염기, 예컨대 비제한적으로 수성 칼륨 하이드록사이드를 사용하여 4-니트로-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸 4-브로모-1-(다이플루오로메톡시)-2-요오도벤젠으로 처리함으로써 화합물 14를 생성할 수 있다. 화합물 14의 니트로 기를 철 및 암모늄 클로라이드와 같은 조건하에 환원시켜 아미노 아닐린(화합물 15)을 생성한다. 유기 용매, 예컨대 비제한적으로 DMP 중 커플링 시약, 예컨대 비제한적으로 PyAOP의 존재하에, 화합물 15와 시판되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복시산 및 유기 염기, 예컨대 비제한적으로 DIPEA 및 DMAP에 의한 아미드 결합 커플링으로 화합물 16을 생성한다. 화합물 16의 SEM 보호기를 제거하여 화합물 화학식 VII의 화합물을 생성하는 것은 유기 용매, 예컨대 비제한적으로 1,4-다이옥산 중 산, 예컨대 비제한적으로 HCl을 사용하여 성취될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00031
상기 반응식 5는 화학식 VIII의 화합물의 합성을 나타낸 것이다. 화합물 17의 화합물을 용매, 예컨대 비제한적으로 DMF 중 염기, 예컨대 비제한적으로 세슘 카보네이트를 사용하여 2-브로모-N,N-다이메틸아세트아미드로 처리함으로써 화합물 18을 수득할 수 있다. 화합물 18의 Boc 보호기의 제거는 유기 용매, 예컨대 비제한적으로 1,4-다이옥산 중 산, 예컨대 비제한적으로 HCl에 의해 성취됨으로써 화학식 VIII의 화합물이 생성될 수 있다.
적절한 작용기가 존재하는 경우, 다양한 화학식의 화합물 또는 이의 제조에 사용되는 임의의 중간체는 축합, 치환, 산화, 환원 또는 분할 반응을 사용하는 하나 이상의 표준 합성 방법에 의해 추가로 유도체화될 수 있음이 이해될 것이다. 특정 치환 접근법은 통상적인 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 설폰일화, 할로겐화, 질화, 포르밀화 및 커플링 절차를 포함한다.
다른 예에서, 1급 아민 또는 2급 아민 기는 아실화에 의해 아마이드 기(-NHCOR' 또는 -NRCOR')로 전환될 수 있다. 아실화는 염기(예컨대 트라이에틸아민)의 존재하에, 적합한 용매(예컨대 다이클로로메탄) 중에서, 적절한 산 클로라이드를 사용하는 반응에 의해, 또는 적합한 커플링제(예컨대 HATU(O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트))의 존재하에 적합한 용매(예컨대 다이클로로메탄) 중에서 적절한 카복실산과의 반응에 의해 달성될 수 있다. 유사하게, 아민 기를 적합한 염기(예컨대 트라이에틸아민)의 존재하에, 적합한 용매(예컨대 다이클로로메탄) 중에서, 적절한 설폰일 클로라이드와 반응시켜 설폰아마이드 기(-NHSO2R' 또는 -NR"SO2R' 기)로 전환시킬 수 있다. 1급 또는 2급 아민 기를 적합한 염기(예컨대 트라이에틸아민)의 존재하에, 적합한 용매(예컨대 다이클로로메탄) 중에서 적절한 이소시아네이트와 반응시켜 우레아 기(-NHCONR'R" 또는 -NRCONR'R")로 전환시킬 수 있다.
아민(-NH2)은 금속 촉매, 예를 들어 지지체(예컨대 탄소) 상 팔라듐의 존재하에, 용매(예를 들어 에틸 아세테이트 또는 알코올, 예컨대 메탄올) 중에서, 예를 들어 수소를 사용하는 나이트로(-NO2) 기의 환원에 의해, 예를 들어 접촉 수소화에 의해 수득할 수 있다. 다르게는, 이러한 전환을, 산(예컨대 염산)의 존재하에, 예를 들어 금속(예컨대 주석 또는 철)을 사용하는 화학적 환원에 의해 수행할 수 있다.
다른 예에서, 아민(-CH2NH2) 기는 나이트릴(-CN)의 환원에 의해, 예를 들어 용매(예를 들어 에터, 예를 들어 환형 에터, 예컨대 테트라하이드로퓨란) 중에서, 적절한 온도, 예컨대 약 -78℃ 내지 용매의 환류 온도에서, 금속 촉매(예를 들어 지지체(예컨대 탄소) 상 팔라듐, 또는 라니(Raney) 니켈)의 존재하에, 예를 들어 수소를 사용하는 접촉 수소화에 의해 수득될 수 있다
다른 예에서, 아민(-NH2) 기는 상응 아실 아자이드(-CON3)로의 전환, 쿠르티우스(Curtius) 재배열 및 생성된 이소시아네이트(-N=C=O)의 가수분해에 의해 카복실산 기(-CO2H)로부터 수득될 수 있다.
알데히드 기(-CHO)는 용매(예를 들어 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 다이클로로메탄, 또는 알코올, 예컨대 에탄올) 중에서, 필요한 경우, 산(예컨대 아세트산)의 존재하에, 거의 주위 온도에서, 아민 및 보로하이드라이드, 예를 들어 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하는 환원성 아미노화에 의해 아민 기(-CH2NR'R")로 전환될 수 있다.
다른 예에서, 알데히드 기는 당업자에게 공지된 표준 조건하에, 적절한 포스포란 또는 포스포네이트를 사용하는 비티히(Wittig) 또는 워즈워쓰-에몬스(Wadsworth-Emmons) 반응을 사용함으로써 알켄일 기(-CH=CHR')로 전환될 수 있다.
알데히드 기는 적합한 용매(예컨대 톨루엔) 중에서 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하는 에스터 기(예컨대 -CO2Et) 또는 나이트릴(-CN)의 환원에 의해 수득될 수 있다. 다르게는, 알데히드 기는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 산화제를 사용하는 알코올 기의 산화에 의해 수득될 수 있다.
에스터 기(-CO2R')는 R의 성질에 따라, 산- 또는 염기-촉진된 가수분해에 의해 상응 산 기(-CO2H)로 전환될 수 있다. R이 t-부틸인 경우, 산-촉진된 가수분해는, 예를 들어 수성 용매 중에서 유기 산(예컨대 트라이플루오로아세트산)을 사용하는 처리에 의해, 또는 수성 용매 중에서 무기 산(예컨대 염산)을 사용하는 처리에 의해 달성될 수 있다.
카복실산 기(-CO2H)는 적합한 커플링제(예컨대 HATU)의 존재하에, 적합한 용매(예컨대 다이클로로메탄) 중에서, 적절한 아민과의 반응에 의해 아마이드(CONHR' 또한 -CONR'R")로 전환될 수 있다.
다른 예에서, 카복실산은 상응 산 클로라이드(-COCl)로의 전환 및 이어서 아른트-아이스테르트(Arndt-Eistert) 합성에 의해, 동족체화될 수 있다(즉, -CO2H에서 -CH2CO2H로).
다른 예에서, -OH 기는, 예를 들어 다이에틸 에터 또는 테트라하이드로퓨란, 또는 용매(예컨대 메탄올) 중 나트륨 보로하이드라이드 중에서 착체 금속 하이드라이드(예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드)를 사용하는 환원에 의해, 상응 에스터(예컨대 -CO2R'), 또는 알데히드(-CHO)로부터 생성될 수 있다. 다르게는, 알코올은, 예를 들어 용매(예컨대 테트라하이드로퓨란) 중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하는 상응 산(-CO2H)의 환원에 의해, 또는 용매(예컨대 테트라하이드로퓨란) 중에서 보란을 사용하여 제조할 수 있다.
알코올 기를, 당업자에게 공지된 조건을 사용하여 이탈 기, 예를 들어 할로겐 원자 또는 설폰일옥시 기, 예를 들어 알킬설폰일옥시, 예컨대 트라이플루오로메틸설폰일옥시 또는 아릴설폰일옥시, 예컨대 p-톨루엔설폰일옥시 기로 전환될 수 있다. 예를 들어 알코올을 할로겐화된 탄화수소(예컨대 다이클로로메탄) 중에서 티오닐 클로라이드와 반응시켜 상응 클로라이드를 수득할 수 있다. 염기(예컨대 트라이에틸아민)를 또한 상기 반응에 사용할 수 있다.
또 다른 예에서, 알코올, 페놀 또는 아마이드 기를, 포스핀(예컨대 트라이페닐포스핀) 및 활성제(예컨대 다이에틸-, 다이이소프로필, 또는 다이메틸아조다이카복실레이트)의 존재하에 용매(예컨대 테트라하이드로퓨란) 중에서 페놀 또는 아마이드를 알코올과 커플링시킴으로써 알킬화시킬 수 있다. 다르게는, 알킬화는 적합한 염기(예컨대 나트륨 하이드라이드)를 사용하는 탈보호 및 이어서 후속적인 알킬화제(예컨대 알킬 할라이드) 첨가에 의해 달성될 수 있다.
상기 화합물에서 방향족 할로겐 치환기를, 임의적으로 저온, 예컨대 약 -78℃에서, 용매(예컨대 테트라하이드로퓨란) 중에서, 염기(예를 들어 리튬 염기, 예컨대 n-부틸 또는 t-부틸 리튬)를 사용하여 처리함으로써 할로겐-금속 교환시키고, 이어서 친핵체로 켄칭하여 목적하는 치환기를 도입할 수 있다. 따라서, 예를 들어 포르밀 기는 친핵체로서 N,N-다이메틸포름아마이드를 사용함으로써 도입될 수 있다. 다르게는, 방향족 할로겐 치환기를 금속(예컨대 팔라듐 또는 구리)-촉진된 반응으로 처리하여, 예를 들어 산, 에스터, 시아노, 아마이드, 아릴, 헤테로아릴, 알켄일, 알킨일, 티오- 또는 아미노 치환기를 도입할 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 절차는 헤크(Heck), 스즈키(Suzuki), 스틸(Stille), 부흐발트(Buchwald) 또는 하르티비크(Hartwig)에 의해 기재된 것을 포함한다.
방향족 할로겐 치환기는 또한 적절한 친핵체(예컨대 아민 또는 알코올)와의 반응 이후에 친핵성 치환을 겪을 수 있다. 유리하게는, 상기 반응을 승온에서 마이크로파 조사하에 수행할 수 있다.
분리 방법
각각의 예시적 반응식에서, 반응 생성물들을 서로 또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각각의 단계 또는 일련의 단계의 목적하는 생성물은 당업계에 통상적인 기술에 의해 목적하는 정도의 균질도로 분리되거나 정제된다(이후로, 분리된다). 전형적으로, 상기 분리는 다중상 추출, 결정화, 또는 용매 또는 용매 혼합물로부터의 마쇄, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 포함한다. 크로마토그래피는 임의의 개수의 방법, 예를 들어 역상 및 정상상; 크기 배제; 이온 교환; 초임계 유체; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 모의시험된 이동 층(SMB) 및 분취용 박막 또는 후막 크로마토그래피뿐만 아니라, 소규모 박막 및 플래시 크로마토그래피의 기술을 포함한다.
또 다른 부류의 분리 방법은 목적하는 생성물, 미반응된 출발 물질 반응 부산물 등에 결합하거나 이들을 달리 분리가능하도록 선택되는 시약과의 혼합물 처리를 포함한다. 이러한 시약은 흡착제 또는 흡수제, 예컨대 활성탄, 분자체, 이온 교환 매질 등을 포함한다. 다르게는, 상기 시약은 염기성 물의 경우에는 산; 산성 물질의 경우에는 염기; 결합 시약, 예컨대 항체, 결합 단백질, 선택적 킬레이트제, 예컨대 크라운 에터, 액체/액체 이온 추출 시약(LIX) 등일 수 있다..
적절한 분리 방법의 선택은 관련 물질의 성질에 의존한다. 분리 방법의 예는 비점, 증류 및 승화에서 분자량, 크로마토그래피에서 극성 작용기의 존재 또는 부재, 다중상 추출에서 산성 및 염기성 매질 중의 물질의 안정성 등을 포함한다. 당업자라면 목적하는 분리를 가장 잘 달성할 수 있는 기술을 적용할 것이다.
부분입체 이성질체성 혼합물을, 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해, 이의 물리화학적 차이에 기초하여, 이의 개별적인 부분입체 이성질체로 분리할 수 있다. 거울상 이성질체는 적절한 광학 활성 화합물(예를 들어 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알코올 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과 반응시켜 거울상 이성질체성 혼합물을 부분입체 이성질체성 혼합물로 전환시키고, 부분입체 이성질체들을 분리하고, 개별적인 부분입체 이성질체를 상응 순수 거울상 이성질체로 전환(예컨대 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 아트로프 이성질체(예컨대 치환된 바이아릴)일 수 있으며, 이것도 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상 이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼 또는 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 분리할 수 있다.
단일 입체 이성질체, 예컨대 이의 입체 이성질체가 실질적으로 없는 거울상 이성질체는 광학 활성 분할제(resolving agent)를 사용하는 부분입체 이성질체 형성과 같은 방법을 이용하여, 라세미 혼합물의 분할에 의해 수득할 수 있다(문헌[Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]; 및 문헌[Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)]). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물을 분리하고, 하기를 비롯한 임의의 적합한 방법으로 단리할 수 있다: (1) 키랄 화합물과의 이온성, 부분입체 이성질체성 염의 형성, 및 분별 결정화 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약을 사용한 부분입체 이성질체성 화합물의 형성, 부분입체 이성질체의 분리, 및 순수 입체 이성질체로의 전환, 및 (3) 키랄 조건하에 실질적으로 순수한 또는 과잉의(enriched) 입체 이성질체의 직접 분리. 문헌[Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)]을 참조한다.
부분입체 이성질체성 염은 거울상 이성질체적으로 순수한 키랄 염기(예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민(암페타민) 등)를 산 작용기(예컨대 카복실산 및 설폰산)를 갖는 비대칭 화합물과 반응시켜 형성할 수 있다. 부분입체 이성질체성 염은 분별 결정화 또는 이온 크로마토그래피로 분리하도록 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체를 분리하기 위해, 키랄 카복실산 또는 설폰산, 예컨대 캄포어설폰산, 타르타르산, 만델산, 또는 락트산을 첨가하면, 부분입체 이성질체성 염을 형성할 수 있다.
다르게는, 분할할 기질을 키랄 화합물의 하나의 거울상 이성질체와 반응시켜 부분입체 이성질체 쌍을 형성한다(문헌[Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322]). 부분입체 이성질체성 화합물은 비대칭 화합물을 거울상 이성질체적으로 순수한 키랄 유도체화 시약(예컨대 멘틸 유도체)과 반응시키고, 이어서 부분입체 이성질체들을 분리하고, 가수분해시켜, 순수한 또는 과잉의 거울상 이성질체를 수득함으로써 형성될 수 있다. 광한 순도를 결정하는 방법은 염기, 또는 모셔 에스터, α-메톡시-α-(트라이플루오로메틸)페닐 아세테이트의 존재하에 라세미 혼합물의 키랄 에스터, 예를 들어 멘틸 에스터, 예컨대 (-) 멘틸 클로로포메이트를 제조하고(문헌[Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)]), 2개의 아트로프 이성질체성 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 존재에 대한 NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함한다. 아트로프 이성질체성 화합물의 안정한 부분입체 이성질체는 아트로프 이성질체성 나프틸-이소퀴놀린을 분리하기 위한 방법에 따라 정상상 및 역상 크로마토그래피로 분리 및 단리할 수 있다(WO 96/15111, 상기 출원을 본원에 참조로 혼입함). 방법 (3)에 의해, 2개의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을, 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피로 분리할 수 있다(문헌[Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989)]; 및 문헌[Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)]). 과잉의 또는 정제된 거울상 이성질체는 비대칭 탄소 원자를 갖는 다른 키랄 분자를 구별하는데 사용되는 방법(예컨대 광학 회전 및 원평광 이색성)으로 구별될 수 있다. 키랄 중심 및 거울상 이성질체의 절대 입체화학은 x-선 결정학으로 결정될 수 있다.
위치 이성질체 및 이의 합성을 위한 중간체는 특성분석 방법, 예컨대 NMR 및 분석용 HPLC로 관찰할 수 있다. 상호전환에 대한 에너지 장벽이 충분히 높은 특정 화합물의 경우, E 및 Z 이성질체는, 예를 들어 분취용 HPLC로 분리될 수 있다.
약학 조성물 및 투여
본 발명과 관련된 화합물은 JAK 저해제, 예컨대 JAK1 저해제이며, 몇몇 질환, 예를 들어 염증성 질환, 예컨대 천식의 치료에 유용하다.
따라서, 또 다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제뿐만 아니라, 상기 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법도 제공한다.
하나의 예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 주위 온도에서 및 적절한 pH에서, 목적하는 정도의 순도로, 생리학적으로 허용가능한 담체(즉, 생약 투여 형태로 사용되는 투여량 및 농도에서 수용체에 무독성인 담체)와 혼합함으로써 배합될 수 있다. 이러한 배합물의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 의존하지만, 전형적으로는 약 3 내지 약 8 사이 임의의 범위이다. 하나의 예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 pH 5의 아세테이트 완충액 내에서 배합된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 멸균성이다. 상기 화합물은, 예를 들어 고형 또는 비결정형 조성물로서, 동결건조된 조성물로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
상기 조성물은 우수한 의료 행위와 부합되는 방식으로 배합되고, 투약되고, 투여된다. 이러한 맥락에서 고려되는 인자는 치료할 특정 장애, 치료할 특정 포유동물, 개별적인 환자의 임상 조건, 장애의 원인, 시약 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정관리, 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 투약 수준이, 다양한 인자, 예컨대 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식습관, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 병용 및 치료받는 특정 질환의 중증도에 의존할 것임이 이해될 것이다. 최적 투약 수준 및 투약 빈도는 제약 분야에서 요구되는 바와 같이, 임상 시험으로 결정될 것이다. 일반적으로, 경구 투여를 위한 일일 투약량 범위는 단일 또는 분할 투약량으로 약 0.001 내지 약 100 mg/(인간 kg 체중), 흔히 0.01 내지 약 50 mg/kg, 예를 들어 0.1 내지 10 mg/kg 범위 이내일 것이다. 일반적으로, 흡입 투여를 위한 일일 투약량 범위는 단일 또는 분할 투약량으로 약 0.1 내지 약 1 mg/(인간 kg 체중), 바람직하게는 0.1 내지 50 μg/kg 범위 이내일 것이다. 반면에, 몇몇 경우, 상기 한계 밖의 투약량을 사용하는 것이 필요할 수도 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 임의의 적합한 방법으로, 예컨대 경구, 국소(협측 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척추강내, 흡입, 경막외, 및 비강내, 및 국부 치료가 필요한 경우, 병변내 투여로 투여될 수 있다. 비경구 투입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 또는 피하 투여를 포함한다. 일부 양태에서, 흡입 투입이 사용된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 임의의 편리한 투여 형태, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 로젠지, 과립, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 증기, 좌약, 겔, 유탁액, 패취 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제에 통상적인 성분, 예컨대 희석제(예컨대 글루코스, 락토스 또는 만니톨), 담체, pH 개질제, 완충제, 감미제, 벌크화제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 공정 보조제, 착색제, 방향제, 향미제, 다른 공지된 첨가제뿐만 아니라 다른 활성제를 포함할 수 있다.
적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예컨대 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 자세히 기재되어 있다. 예를 들어 담체는 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 산화방지제, 보존제(예컨대 항세균제, 항진균제), 등장제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 겔, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료, 당업자에게 공지된 바와 같은 물질 및 이의 조합을 포함한다(예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, pp 1289-1329, 1990] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비혼화성인 것을 제외하면, 치료 또는 약학 조성물에서의 이의 용도가 고려된다. 예시적 부형제는 이칼슘 포스페이트, 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 마그네슘 카보네이트 또는 이들의 조합을 포함한다. 상기 약학 조성물은 고체 또는 액체 또는 에어로졸 형태로 투여되는가, 및 상기 투여 경로를 위해 멸균될 필요가 있는가에 따라, 상이한 유형의 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다.
예를 들어 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 단위 투약량 제공 형태일 수 있으며, 통상적인 부형제, 예를 들어 결합제, 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 또는 폴리비닐-피롤리돈; 충전제, 예를 들어 락토스, 당, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리세린; 정제용(tabletting) 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어 감자 전분, 또는 허용가능한 습윤제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트를 포함할 수 있다. 상기 정제는 일반적인 제약 관행으로 널리 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구용 액체 제제는, 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유탁액, 시럽 또는 엘릭시르 형태일 수 있거나, 사용 이전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 재구성되기 위한 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상적인 첨가제 예컨대 현탁제, 예를 들어 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴 수소화된 식용 지방; 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레이트, 또는 아카시아; 비-수성 비히클(이는 식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드 오일, 분별화된 코코넛 오일, 오일성 에스터, 예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알코올; 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 필요한 경우, 통상적인 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
피부에 국소 적용을 하기 위해, 상기 화합물은 크림, 로션 또는 연고로 제조될 수 있다. 약물로 사용될 수 있는 크림 또는 연고는, 예를 들어 표준 약학 교재, 예컨대 문헌[British Pharmacopoeia]에 기재된 바와 같이 당업계에 널리 공지된 통상적인 조성물이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 화합물, 또는 하기 표 1 또는 실시예 1 내지 468의 화합물은 또한, 흡입을 위해, 예를 들어 비강 스프레이, 건조 분말 또는 에어로졸 흡입기로서 배합될 수 있다. 흡입에 의한 전달의 경우, 상기 화합물은 전형적으로, 분모-건조, 동결-건조 및 마이크로화를 비롯한 다양한 기술로 제조될 수 있는 마이크로입자 형태이다. 에어로졸의 생성은, 예를 들어 압력-구동식 제트 분무기 또는 초음파 분무기를 사용하여, 예를 들어 추진제-구동식 계량도입 에어로졸을 사용하거나, 흡입 캡슐 또는 다른 "건조 분말" 전달 시스템으로부터의 마이크로화된 화합물의 무-추진제 투여를 사용하여 수행될 수 있다.
예로서, 본 발명의 조성물은, 예를 들어 가압식 계량 투여 흡입기(PMDI)에 사용하기 위해, 분무기(nebulizer)로부터의 전달을 위한 현탁액으로서 또는 액체 추진제 중의 에어로졸로서 제조될 수 있다. PMDI에 사용하기 적합한 추진제는 당업자에게 공지되어 있고, CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22(CCl2F2) 및 HFA-152(CH4F2 및 이소부탄)를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 건조 분말 흡입기(DPI)를 사용하여 전달하기 위한 건조 분말 형태이다. 많은 유형의 DPI가 공지되어 있다.
투여에 의해 전달하기 위한 마이크로입자는 전달 및 방출을 돕는 부형제와 함께 배합될 수 있다. 예를 들어 건조 분말 조성물에서, 마이크로입자는 DPI로부터 폐로의 유동을 돕는 큰 담체 입자와 함께 배합될 수 있다. 적합한 담체 입자는 공지되어 있고, 락토스 입자를 포함하며, 이는, 예를 들어 90 μm 초과의, 질량 평균 공기역학 직경을 가질 수 있다.
에어로졸계 제형의 경우, 그 예는 다음과 같다:
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 24 mg / 캐니스터;
레시틴, NF 액체 농축액 1.2 mg / 캐니스터;
트라이클로로플루오로메탄, NF 4.025 g / 캐니스터; 및
다이클로로다이플루오로메탄, NF 12.15 g / 캐니스터.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 사용되는 흡입기 시스템에 따라, 전술된 바와 같이 투여될 수 있다. 상기 투여 형태는 상기 화합물에 더하여, 전술된 바와 같은 부형제, 또는, 예를 들어 추진제(예컨대 계량도입 에어로졸의 경우, 프리겐(Frigen)), 표면-활성 물질, 유화제, 안정화제, 보존제, 향미제, 충전제(예컨대 분말 흡입기의 경우, 락토스), 또는 적절한 경우, 추가의 활성 화합물을 추가적으로 포함할 수 있다.
흡입을 위해, 최적 입자 크기의 에어로졸을 생성하고, 환자에게 적적한 흡입 기술을 사용하여 투여할 수 있는 다수의 시스템이 이용가능하다. 계량도입 에어로졸의 경우, 아답터(스페이서, 팽창기) 및 배-형태의 용기(예컨대 네뷸레이터(Nebulator: 등록상표), 볼루매틱(Volumatic: 등록상표)), 및 퍼퍼(puffer) 스프레이를 방출하는 자동 장치(오토할러(Autohaler: 등록상표))의 사용에 더하여, 분말 흡입기의 경우에는 특히, 다수의 기술적 해결방안, 예를 들어 디스크할러(Diskhaler: 등록상표), 로타디스크(Rotadisk: 등록상표), 터보할로(Turbohaler: 등록상표), 또는 흡입기(예를 들어 US 5,263,475에 기재된 바와 같은 것, 상기 특허를 본원에 참조로 혼입함)가 이용하다. 추가적으로, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 다중-챔버 장치 내에 전달되어, 병용 제제의 전달을 가능하게 할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한, 멸균 배지로 비경구적으로 투여될 수 있다. 상기 화합물은 사용되는 비히클 및 농도에 따라, 비히클에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유리하게는, 보조제, 예컨대 국부 마취제, 보존제 또는 완충제가 비히클에 용해될 수 있다.
표적화된 흡입 약물 전달
본 발명의 화합물은 표적화된 흡입 전달을 위해 의도될 수 있다. 국소 (흡입된) 투여에 의해 약물을 폐에 전달하는 것을 최적화하는 것이 최근에 검토되었다(문헌[Cooper, A. E. et al. Curr. Drug Metab. 2012, 13, 457-473]).
흡입된 약물의 투약량은 전달 장치의 제한사항으로 인해, 고도로 효능적인 분자를 필요로 하는 인간에서 낮은(약 1mg/일 미만) 경향이 있다. 관심 표적에 대한 고효능성은 요인들, 예컨대 흡입기로부터 단일 흡입으로 전달될 수 있는 약물의 제한된 양 및 폐에서의 에어로졸 과부하와 관련된 안전성 문제(예를 들어 기침 또는 자극)에 기인하여 흡입되는 약물에 매우 중요하다. 예를 들어 일부 양태에서, 약 0.5 nM 이하의 Ki(본원에 기재된 바와 같은 JAK1 생화학 분석) 및 약 20 nM 이하의 IC50(본원에 기재된 바와 같은 JAK1 의존성 세포 기반 분석)이 흡입되는 JAK1 저해제에 바람직할 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 인간에 대한 계획 투약량은 당업계에 공지되어 있는 화합물의 인간에 대한 계획 투약량보다 2배 이상 적다. 따라서, 일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)은 상기와 같은 효능 값을 나타낸다.
IL13 신호 전달은 천식 발병과 강한 관련이 있다. IL13은 신호를 위해 활성 JAK1을 요하는 시토카인이다. 따라서, JAK1의 저해는 IL13 신호 전달도 저해하고, 이는 천식 환자에게 유익하다. 동물 모델(예를 들어 마우스 모델)에서 IL13 신호 전달의 저해는 인간 천식 환자에게 유망할 것으로 예상될 수 있다. 따라서, 흡입되는 JAK1 저해제가 동물 모델에서 IL13 억제를 나타냄이 유익할 수 있다. 이러한 억제의 측정 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 본원에 논의되고 당업계에 공지되어 있는 바와 같이, JAK1 의존성 STAT6 인산화는 기지의 IL13 자극의 다운스트림이다. 따라서, 일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)은 폐 pSTAT6 도입의 저해를 나타낸다. pSTAT6 수준에 대한 약동학적 효과를 시험하기 위해, 본 발명의 화합물을 1 μg IL13으로 암컷 Balb/c 마우스에게 비내 공동-투여하였다. 화합물을 0.2%(v:v) 트윈(Tween) 80 염류 용액 중에 제형화하고 투여 직전에 IL13과 1:1(v:v)로 혼합하였다. 비내 투약량을 고정 부피(50 μL)를 피펫에 의해 콧구멍으로 직접 공급함으로써, 경도로 마취된(이소플루란) 마우스에게 투여함으로써 표적 투약 수준(3 mg/kg, 1 mg/kg, 0.3 mg/kg 및 0.1 mg/kg)을 성취하였다. 투약 0.25시간 후, 혈액 샘플(약 0.5 mL)를 심장 천차(cardiac puncture)에 의해 채집하고 원심분리에 의해 혈장을 생성하였다(1500 g, 10분, +4℃). 폐를 냉각된 포스페이트 완충 염수 용액(PBS)으로 관류시키고 칭량하고 액체 질소에 넣어 냉동시켰다. 분석시까지, 모든 샘플을 약 -80℃에서 저장하였다. 해동된 폐 샘플을 칭량하고 균질화시킨 후, 4℃에서 옴니-프렙 비드 럽터(Omni-Prep Bead Ruptor)를 사용하여 1 g의 조직당 2 mL HPLC 등급수를 첨가하였다. 혈정 및 폐 샘플을 분석 내부 표준으로서 톨리부트아미드(50 ng/mL) 및 라베타롤(25 ng/mL)을 함유하는 3개 부피의 아세토니트릴에 의해 단백질 침전시킴으로써 추출하였다. 와동 혼합 및 3200 g 및 4℃에서 30분 동안 원심분리 후, 상청액을 96 웰 플레이트에서 HPLC 등급수로 적절히 희석시켰다(예컨대 1:1(v:v)). 혈장 및 폐 샘플의 대표적인 분획을 LC-MS/MS에 의해 모 화합물과 비교한 행렬 부합된 칼리브레이션 및 품질 제어 표준에 대해 분석하였다. 표준은 대조군 Balb/c 마우스 혈장 또는 폐 균질물의 분획(HPLC 등급수 중 2:1)을 시험 화합물에 첨가하고 실험군 샘플에 대해 기재된 바와 같이 추출함으로써 제조하였다. 샘플링 시간(0.25시간) 동안 폐:혈장 비를 평균 폐 농도(μM) 대 평균 플라즈마 농도(μM)의 비로서 측정하였다. 이론상 표적 조우(target engagement)를 하기 수학식 1에 의해 계산하되, 모든 약물이 폐 조직 내에 있고 결합되지 않은 부분이 상기 표적과 상호작용할 수 있음을 가정하였다.
[수학식 1]
(결합되지 않은 조직 농도/(결합되지 않은 조직 농도 + 생체내 세포 효능(즉 IC50)) x 100
pSTAT6 수준 측정을 위해, 마우스 폐를 분석 시까지 -80℃에서 냉동 저장하고 1 mM PMSF 및 프로테아제 저해제(시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 카탈로그 번호 P8340) 및 포스파타아제 저해제(시그마 알드리치 카탈로그 번호 P5726 및 P0044)의 칵테일로 보충된 빙냉각된 세포 용해 완충액(셀 시그널링 테크놀로지스(Cell Signalling Technologies), 카탈로그 번호 9803S) 0.6 mL에서 균질화시켰다. 샘플을 4분 동안 4℃에서 16060 x g으로 원심분리함으로써 조직 파편을 제거하고, 균질물의 단백질 농도를 피어스 BCA(Pierce BCA) 단백질 분석 키트(카탈로그 번호 23225)를 사용하여 측정하였다. 샘플을 빙냉각된 증류수 중 5 mg/mL의 단백질 농도까지 희석하고 메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery) 전자-화학발광 면역-분석에 의해 pSTAT6 수준에 대해 분석하였다. 요약하면, 5 μL/웰 150 μg/mL STAT6 포획 항체(알앤디 시스템스(R&D Systems), 카탈로그 번호 MAB 2169)를 96 웰 메조 스케일 디스커버리 하이 바인딩 플레이츠(High Binding Plates)(카탈로그 번호 L15XB-3) 위에 코팅하고 5시간 동안 실온에서 공기-건조시켰다. 상기 플레이트를 150 μL/웰 30 mg/mL 메조 스케일 디스커버리 블로커 A(Blocker A)(카탈로그 번호 R93BA-4)를 첨가함으로써 차단하고 마이크로플레이트 진탕기 상에서 실온에서 2시간 동안 항온배양하였다. 차단된 플레이트를 메조 스케일 디스커버리 TRIS 세척 완충액(카탈로그 번호 R61TX-1)으로 4회 세척한 후, 50 μL/웰 폐 균질물을 첨가함으로써 250 μg/웰의 단백질 중량을 성취하였다. 분석 플레이트를 밤새 4℃에서 항온배양하고 TRIS 세척 완충액으로 4회 세척한 후, 마이크로플레이트 진탕기에서 25 μL/웰 2.5 μg/mL 설포태그(sulfotag)-표지된 pSTAT6 검출 항체(BD 파민겐(BD Pharmingen) 카탈로그 번호 558241)를 2시간 동안 실온에서 첨가하였다. 플레이트를 TRIS 세척 완충액으로 4회 세척하고 150 μL/웰 1X 메조 스케일 디스커버리 리드 버퍼 T(Read Buffer T)(카탈로그 번호 R92TC-1)를 첨가하였다. 폐 균질물 pSTAT6 수준을 메조 디스커버리 섹터 S 600(SECTOR S 600) 계측기에서 전자-화학발광의 검출에 의해 정량화하였다.
JAK1과 JAK2 간의 선택성은 흡입되는 JAK1 저해제에 중요할 수 있다. 예를 들어 GMCSF(과립구-대식세포 집락-자극 인자)는 독점적으로 JAK2를 통해 신호를 전달하는 시토카인이다. GMCSF 활성의 중립화는 폐의 폐모 단백증(PAP)과 관련된다. 그러나, 준최대 JAK2 억제는 PAP와 관련되지 않는 것으로 나타난다. 따라서, 중간 정도의 JAK1 대 JAK2 선택성은 GMCSF 경로의 완전 억제를 회피하고 PAP를 회피하는데 유익할 수 있다. 예를 들어 JAK2에 비한 JAK1의 약 2 내지 5배의 선택성은 흡입되는 JAK1 저해제에 유익할 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물(또는 이의 약학적으로 허용된는 염)은 이러한 선택성을 나타낸다. JAK1 및 JAK2 선택성의 측정 방법은 당업계에 공지되어 있고, 이에 대한 정보는 하기 실시예에서도 찾을 수 있다.
또한, 흡입되는 JAK1 저해제가 하나 이상의 다른 키나아제에 비해 선택성임으로써 오프(off)-표적 키나아제 경로 억제에 기인하는 잠재적 독성의 가능성을 감소시킬 수 있다. 따라서, 흡입되는 JAK1 저해제가 광범위한 비-JAK에 비해 선택성인 것이, 예컨대 문헌[ThermoFisher Scientific's SelectScreen™ Biochemical Kinase Profiling Service using Adapta™ Screening Protocol Assay Conditions (Revised July 29, 2016)], 문헌[LanthaScreen™ Eu Kinase Binding Assay Screening Protocol and Assay Conditions (Revised June 7, 2016)] 및/또는 문헌[Z'LYTE™ Screening Protocol and Assay Conditions (Revised September 16, 2016)]으로부터 이용 가능한 프로토콜로 유익할 수 있다. 예를 들어 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 비-JAK에 비한 JAK1의 50배 이상의 선택성을 나타낸다. 따라서, 일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)은 이러한 선택성을 나타낸다.
간세포 독성, 일반적인 세포 독성 또는 미지의 기작의 세포 독성은 흡입되는 약물을 비롯한 잠재적인 약물에 바람직하지 않은 특질이다. 흡입되는 JAK1 저해제가 다양한 세포 유형에 대해 낮은 고유 세포 독성을 갖는 것이 유익할 수 있다. 세포 독성을 평가하는데 사용되는 전형적인 세포 유형은 1차 세포, 예컨대 인간 간세포 및 증식성 확립 세포계, 예컨대 주르카트(Jurkat), HEK-293 및 H23을 포함한다. 예를 들어 흡입되는 JAK1 저해제가 상기 세포 유형에 대한 세포 독성 측정에서 50 μM 초과 또는 100 μM 초과의 IC50을 갖는 것이 유익할 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, 본원에 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)은 상기 수치들을 나타낸다. 세포 독성의 측정법은 당업계에 공지되어 있다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하기와 같이 시험된다:
(a) 주크라트, H23 및 HEK293T 세포를 T175 플라스크에서 하위 합류 밀도(sub confluent density)로 유지시켰다. 세포를 그레이너(Greiner) 384 웰 흑색/투명 조직 배양 처리된 플레이트(그레이너 카탈로그 번호 781091)에서 450 세포/45 μL 배지에 플레이팅(plating)한다. 세포를 배분한 후, 플레이트를 실온에서 30분 동안 평형화시켰다. 실온에서 30분 후, 세포를 습도 제어 항온배양기에서 밤새 37℃에서 CO2 중 항온배양하였다. 다음날, 세포를 50 μM의 최고 농도를 갖는 10점 투약-반응 곡선에 의해 100% DMSO 중에 희석된(세포에서 최종 DMSO 농도는 0.5%임) 화합물로 처리하였다. 이어서, 세포 및 화합물을 습도 제어 항온배양기에서 72시간 동안 밤새 37℃에서 CO2 중 항온배양하였다. 항온배양 72시간 후, 생존성을 셀타이터글로(CellTiterGlo: 등록상표)(프로메가(Promega) 카탈로그 번호 G7572)를 사용하여 모든 웰에 대해 측정하였다. 실온에서 20분 동안 항온배양 후, 플레이트를 엔비전(EnVision: 상표명)(퍼킨 엘머 라이프 사이언시스(Perkin Elmer Life Sciences))상으로 발광 모드를 사용하여 판독하였다.
(b) 인간 1차 간세포를 사용: 시험 화합물을 DMSO 중 10 mM 용액으로서 제조하였다. 또한, 양성 대조군, 예컨대 클로르프로마진(Chlorpromazine)을 DMSO 중 10 mM 용액으로서 제조하였다. 시험 화합물을 2배 희석에 의한 7점 투약-반응 곡선을 사용하여 전형적으로 평가하였다. 전형적으로, 시험된 최대 농도는 50 내지 100 μM였다. 최고 농도를 시험 화합물의 용해도에 의해 전형적으로 기록하였다. 냉동보존된 1차 인간 간세포(바이오레클라메이션IVT(BioreclamationIVT))(랏 IZT(lot IZT))를 인비트로그로(InVitroGro: 상표명) HT 해동성 배지(마이오리클라메이션IVT) 중 37℃에서 해동하고 펠릿화하고 재현탁시켰다. 간세포 생존성을 트라이판 블루 배제(Trypan blue exclusion)에 의해 평가하고, 세포를 흑색-벽 바이오코트(BioCoat: 상표명) 콜라겐 384-웰 플레이트(코닝 BD(Corning BD))에서 13,000 세포/웰의 밀도로 1% 토페도(Torpedo: 상표명) 안티바이오틱 믹스(Antibiotic Mix)(바이오레클라메이션IVT) 및 5% 소 태아 혈청으로 보충된 인비트로그로(상표명) CP 플레이팅 배지 중에 플레이팅하였다. 하기 처리 전, 세포를 밤새 18시간(37℃, 5% CO2) 동안 항온배양하였다. 18시간의 항온배양 후, 플레이팅 배지를 제거하고, 간세포를 1% 토페도(상표명) 안티바이오틱 믹스 및 1% DMSO를 함유하는 인비트로그로(상표명) HI 항온배양 배지 중에 희석시켰다(혈청-미함유 조건). 간세포를 0.78, 1.56, 3.12, 6.25, 12.5, 25 및 50 μM의 농도의 시험 화합물로 최종 부피는 50 μL로 하여 처리하였다. 양성 대조군(예를 들어 클로르프로마진)을 전형적으로 시험 화합물과 동일한 농도로 상기 분석에 포함시켰다. 추가의 세포를 비히클 대조군으로서 1% DMSO로 처리하였다. 모든 처리를 48시간(37℃, 5% CO2) 동안 수행하고, 각각의 처리 조건을 3 반복으로 수행하였다. 화합물 처리 48시간 후, 셀타이터글로(등록상표) 세포 생존석 분석(프로메가)을 종료점 분석으로서 사용하여 세포 생존성의 측정으로서 ATP 함량을 측정하였다. 분석을 제조사 지침에 따라 수행하였다. 발광을 인비전(상표명) 멀티플레이트 리더(Muliplate Reader)(미국 매사추세츠주 월담 소재)로 측정하였다. 발광 데이터를 비히클(1% DMSO) 대조군 웰에 대해 정규화시켰다. 저해 곡선 및 IC50 추정을 가변 힐(Hill) 기울기에 의한 정규화된 반응에 대한 로그(log)-전환된 저해제 농도(비히클을 포함한 7점 연속 희석)의 비선형 회귀(100 및 0의 상수 값으로 한정된 최대 및 최소)로 각각 분석하였다(그래프패드 프리즘(GraphPad Prism: 상표명), 그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software), 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재).
hERG(인간 에터-아-고-고-관련 유전자(human ether-a-go-go-related gene) 칼륨 채널의 저해는 QT 연장 증후군(long QT syndrome) 및 부정맥을 야기할 수 있다. 흡입되는 JAK1 저해제의 혈장 수준이 낮을 것으로 예측되지만, 혈류로의 폐포 흡수를 통해 폐를 탈출하는 폐-축적 화합물은 곧바로 심장으로 순환할 것이다. 따라서, 흡입되는 JAK1 저해제의 국소 심장 농도는 특히 투약 직후에, 총 혈장 수준보다 일시적으로 높을 수 있다. 따라서, 흡입되는 JAK1 저해제의 hERG 저해를 최소화하는 것이 유익할 수 있다. 예를 들어 일부 양태에서, hERG IC50은 약물-미함유 혈장 Cmax에 비해 30배 초과인 것이 바람직하다. 따라서, 일부 양태에서, 본 발명의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)은 하기 조건하에 최소화된 hERG 저해를 나타낸다:
(a) hERG 2pt 자동 패치 클램프(automatic patch clamp) 조건을 사용하여 포유 동물 세포에 발현되는 hERG에 대한 화합물의 시험관 효과를 시험하고, 실온에서 QPatch HT(등록상표)(소피온 바이오사이언스 A/S(Sophion Bioscience A/S), 덴마크 소재)를 실온에서 사용하여 평가하였다. 일부 경우, 화합물을 단지 1 또는 2개의 농도, 예컨대 1 또는 10 μm에서 시험하였다. 다른 경우에는 보다 광범위한 농도 반응 관계를 구성하여 IC50을 추정하였다. 예를 들어 시험 화합물 농도를 절반-로그 증가에서 약 10 내지 90%로 저해 범위가 연장되도록 선택하였다. 각각의 시험 물품 농도를 2개 이상의 세포에서 시험하였다(n은 2 이상). 각각의 시험 물품 농도에 대한 노출 시간은 최소 3분이었고/거나;
(b) WO 2014/074775의 실시예에 "포유 동물 세포에서 발현된 클론 hERG 칼륨 채널에 대한 효과"하에 기재된 찰스 리버 컴퍼니(Charles River Company)의 첸테스트(ChanTest: 상표명) 프로토콜(하기 변경에 의함): hERG를 안정하게 발현하는 세포를 -80 mV에서 유지시킴. 화합물에 기인하여 hERG 칼륨 흐름의 저해 및 정상 상태를 고정 진폭을 갖는 펄스 패턴을 사용하여 측정하였다(조건화 예비-펄스: 1초 동안 +20 mV, 5초 간격으로 반복되는 재분극 시험 라멥토(ramepto) -90 mV(-0.5 V/s)). 각각의 기록을 참조 물질, E-4021(500 nM)(찰스 리버 컴퍼니)의 최대초과 동도의 최종 적용에 의해 종결하였다. 남은 비저해된 흐름을 데이터로부터 오프-라인 수치적으로 감함(off-line digitially subtracting)으로써 hERG 저해에 대한 시험 물질의 효능을 측정하였다.
CYP(시토크롬 P450) 저해는 흡입되는 JAK1 저해제에 바람직하지 않은 특질일 수 있다. 예를 들어 가역성 또는 시간 의존성 CYP 저해제는 혈장 자체 수준에서 또는 다른 동반-투여된 약물의 혈장 수준에서(약물-약물 상호작용) 바람직하지 않은 증가를 야기할 수 있다. 또한, 시간 의존성 CYP 저해는 때로 모 약물의 반응성 대사물로의 생체내 변환에 의해 야기한다. 이러한 반응성 대사물은 단백질을 공유결합적으로 변형시킴으로써 잠재적으로 독성을 유발한다. 따라서, 가역성 및 시간 의존성 CYP 저해를 최소화시키는 것이 흡입되는 JAK1 저해제에 유익할 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, 본 발명의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)은 비가역성 및/또는 시간 의존성 CYP 저해를 최소로 나타내거나 전혀 나타내지 않는다. CYP 저해의 측정법은 당업계에 공지되어 있다. 본원에 기재된 화합물의 CYP 측정을 풀링(pooling)된(n = 150) 인간 간 마이크로솜(미국 메사추사츠주 턱스베리 소재)을 사용하고 선행 보고된 방법(문헌[Halladay et al., Drug Metab . Lett . 2011, 5, 220-230])을 사용하여 화합물의 0.16 내지 10 μM의 농도에 걸쳐 평가하였다. 항온배양 시간 및 단백질 농도는 평가되는 CYP 이소형(isoform) 및 프로브(probe) 기질/대사물에 의존성이었다. 각각의 CYP에 대해 하기 기질/대사물, 및 항온배양 시간 및 단백질 농도를 사용하였다: CYP1A2, 페나세틴/아세트아미노펜, 30분, 0.03 mg/mL 단백질; CYP2C9, 와파린/7-하이드록시와파린, 30분, 0.2 mg/mL 단백질; CYP2C19, 메페니토인/4-하이드로메페니토인, 40분, 0.2 mg/mL 단백질; CYP2D6, 덱스트로메토르판/덱스트로르판, 10분, 0.03 mg/mL 단백질; CYP3A4, 미다졸람/1-하이드록시미다졸람, 10분, 0.03 mg/mL 단백질 및 CYP3A4 테스토스테론/6β-하이드록시테스토스테론, 10분, 0.06 mg/mL 단백질. 이러한 조건은 CYP 특이성 대사물에 대한 형성의 선형 속도로 선행 측정하였다. 모든 반응을 1 mM NADPH로 개시하고 적절한 안정한 표지된 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 첨가함으로써 종결하였다. 샘플을 LC-MS에 의해 분석하였다.
화합물이 건조 분말 흡입을 통해 전달되도록 하기 위해, 1 내지 5 μm 크기로 마이크로화될 수 있는 화합물의 결정질 형태를 생성하는 것이 가능해야 하는 요건도 존재한다. 입자 크기는 흡입되는 화합물의 폐 축적의 중요한 결정 요인이다. 전형적으로, 5 마이크론(μm) 미만의 직경을 갖는 입자가 호흡가능한 것으로 정의된다. 5 μm 초과의 직경을 갖는 입자는 구강인두(oropharynx)에 축적되기 쉽고 이에 따라 폐에는 축적되기 어렵다. 또한, 1 μm 미만의 직경을 갖는 미세 입자는 보다 큰 입자보다 공기 중에 현탁되기 쉽고 이에 따라 폐에 축적되기 쉽다. 따라서, 1 내지 5 μm의 입자 직경이 작용 부위가 폐에 있는 흡입되는 약제에 유익할 수 있다. 입자 크기 측정에 사용되는 전형적인 방법은 레이저 회절법 및 캐스캐이드 충격법(impaction)을 포함한다. 입자 크기에 사용되는 전형적인 값들은 하기를 포함한다.
ㆍ D10, D50 및 90. 이는 샘플의 각각 10%, 50% 또는 90%가 상기 값 미만임을 나타낸다. 예를 들어 3 μm의 D50은 샘플의 50%가 3 μm 미만의 크기임을 나타낸다.
ㆍ 질량 평균 공기 역학 직경(MMAD). MMAD는 질량으로 입자의 50%가 더 크고, 50%가 더 작은 직경이다. MMAD는 중심화 경향의 측정이다.
ㆍ 기하 표준 편차(GSD). GSD는 MMAD로부터의 분산도의 크기, 또는 고익 역학 입자 크기 분포의 측정이다.
흡입되는 약제의 공통 제형은 담체, 예컨대 락토스와 배합되고 추가의 첨가제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트를 함유하거나 함유하지 않는 활성 약학 성분(API)을 포함하는 건조 분말 제제이다. 이러한 제형 등을 위해, API 자체가 1 내지 5 μm의 호흡가능 입자 크기로 제분됨을 허용하는 특성이 유익할 수 있다. 입자의 응집은 회피되어야 하는데, 이는 당업계에 공지되어 있는 방법, 예컨대 상이한 압력 조건하에 D90 값을 시험함으로써 측정될 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, 본 발명의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)은 응집이 적거나 전혀 없는 호흡가능 입자 크기를 갖도록 제조될 수 있다.
결정화도에 있어서, 락토스 배합물을 포함하는 흡입되는 약물의 일부 제형에 대해, 특정 결정질 형태의 API를 사용하는 것이 중요하다. 결정화도 및 결정질 형태는 하기를 비제한적으로 포함하는 흡입되는 약물과 관련된 다수의 매개변수에 영향을 줄 수 있다: 시간에 따른 화학적 및 공기 역학적 안정성, 락토스와 같은 흡입되는 제형 성분과의 양립성, 흡습성, 폐 잔류성 및 폐 자극성. 따라서, 안정한 재생성가능 결정질 형태가 흡입되는 약물에 유익할 수 있다. 또한, 화합물을 목적 입자 크기로 제분하는데 사용되는 기법은 종종 많은 에너지를 요하고, 저용융 결정질 형태를 야기함으로써 다른 결정질 형태로 전환되나 완전 또는 부분 무정형이 될 수 있다. 150℃ 미만의 융점을 갖는 결정질 형태는 제분과 양립가능하지 않고, 100℃ 미만의 융점을 갖는 결정질 형태는 밀링과 양립가능하지 않을 가능성이 높다. 따라서, 흡입되는 약제가 적어도 100℃ 초과, 이상적으로는 150℃ 초과의 융점을 갖는 것이 유익할 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)이 이러한 특성을 나타낸다.
또한, 분자량 최소화는 흡입되는 JAK1 저해제의 유효 투약량을 낮추는데 도움이될 수 있다. 저분자량은 API의 단위 질량당 더 많은 수의 분자가 상응함을 야기한다. 따라서, 흡입되는 약물의 기타 목적되는 특성들은 모두 보유하는 최소의 분자량의 흡입되는 JAK1 저해제를 발견하는 것이 유익할 수 있다.
최종적으로, 화합물은 목적 시간의 약리적 효과를 발휘할 수 있도록 주어진 시간에 따른 폐 중 충분한 농도를 유지하고, 표적의 전신성 저해가 목적되지 않는 상기 약리적 표적에 대해서는 적은 전신성 노출을 갖게하여야 할 필요가 있다. 폐는 공존성의 짧은 폐 반감기를 갖는 큰 분자(단백질 또는 펩티드) 및 작은 분자 둘다에 고유하게 높은 투과도를 가지므로, 화합물의 하기 특질 중 하나 이상의 변형을 통해 폐 흡수 속도를 감소시키는 것이 필요할 수 있다: 막 투과도 최소화, pKa 증가, cLogP 증가, 용해도 감소, 용해 속도 감소, 일정 정도의 염기성을 화합물에 도입함으로써(예를 들어 아민을 도입) 인지질-다수 폐 조직에 대한 결합을 강화, 또는 세포의 산성 하위 기관, 예컨대 리소좀(pH 5)에 포획. 이러한 특성들의 측정법은 당업계에 공지되어 있다.
따라서, 일부 양태에서, 본 발명의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)은 상기 특질 중 하나 이상을 나타낸다. 또한, 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 당업계에 공지되어 있는 화합물과 비교상에 있는 상기 특질을 바람직하게 나타내는데, 특히, 이는 흡입되는 약물에 상응하는 경구약물로서 의도되는 당업계의 화합물에 해당할 수 있다.
야누스 키나아제 저해제를 이용한 치료 방법 및 이의 용도
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 야누스 키나아제(예컨대 JAK1 키나아제)의 활성을 저해한다. 예를 들어 본 발명의 화합 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 JAK1 키나아제에 의한, 전사 신호 변환자 및 활성자(STAT)의 포스포릴화뿐만 아니라, STAT 매개된 시토카인 생성을 저해한다. 본 발명의 화합물은 시토카인 경로(예컨대 IL-6, IL-15, IL-7, IL-2, IL-4, IL-9, IL-10, IL-13, IL-21, G-CSF, IFN알파, IFN베타 또는 IFN감마 경로)를 통해 세포에서 JAK1 키나아제 활성을 저해하는 데 유용하다. 따라서, 하나의 양태에서, 세포와 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 접촉시켜, 세포에서 야누스 키나아제 활성(예컨대 JAK1 활성)을 저해하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 이상(aberrant) IL-6, IL-15, IL-7, IL-2, IL-4, IL9, IL-10, IL-13, IL-21, G-CSF, IFN알파, IFN베타 또는 IFN감마 시토카인 신호전달에 의해 유도된 면역 장애의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 하나의 양태는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일부 양태에서, 염증성 질환의 치료에서의, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또한, 염증성 질환(예컨대 천식)의 치료용 약제의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또한, 염증성 질환(예컨대 천식)에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
또다른 양태는 환자에서 야누스 키나아제 활성, 예컨대 JAK1 키나아제 활성의 저해에 반응성인 질환 또는 증상(예컨대 천식)을 예방, 치료 또는 이의 중증도를 완화시키는 방법을 포함한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 야누스 키나아제, 예컨대 JAK1 키나아제의 저해에 반응성인 질환 또는 증상은 천식이다.
하나의 양태에서, 상기 질환 또는 증상은 암, 뇌졸중, 당뇨병, 간 비대, 심혈관 질환, 다발성 경화증, 알츠하이머 질환, 낭포성 섬유증, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 재협착증, 건선, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 천식, 알레르기성 장애, 염증, 신경 장애, 호르몬-관련 질환, 간 이식과 관련된 증상(예컨대 이식 거부), 면역 결핍 장애, 골 파괴 장애, 증식성 장애, 전염성 질환, 세포 사멸과 관련된 증상, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 간 질환, 병적 면역 증상, 예컨대 T 세포 활성화, CNS 장애 또는 골수증식 장애이다.
하나의 양태에서, 상기 염증성 질환은 류마티스성 관절염, 건선, 천식, 염증성 장 질환, 접촉 피부염 또는 지연된 과민 반응이다. 하나의 양태에서, 상기 자가면역 질환은 류마티스성 관절염, 루푸스 또는 다발성 경화증이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 폐 질환, 예컨대 섬유성 폐 질환 또는 간질성 폐 질환(예를 들어 간질성 폐렴) 치료에 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 특발성 폐 섬유증(IPF), 전신 경화성 간질성 폐 질환(SSc-ILD), 비특이성 간질성 폐렴(NSIP), 류미티스 관절염-관련 간질성 폐 질환(RA-ILD), 사르코이드증, 과민성 폐렴, 또는 피부 경화증 이후 연결 조직 질환(예를 들어 다발성 근염, 피부 근육염, 류마티스 관절염, 전신성 홍반 루푸스(SLE) 또는 혼합된 연결 조직 질환)에 대한 2차의 IL를 치료하는데 사용될 수 있다.
하나의 양태에서, 상기 암은 유방암, 난소암, 자궁 경부암, 전립선암, 고환암, 음경암, 비뇨생식관 암, 고환종, 식도암, 후두암, 위암, 위장관암, 피부암, 각질극 세포종, 난포 암종, 흑색종, 폐암, 소세포 폐암종, 비-소세포 폐암종(NSCLC), 폐 선암, 폐의 편평 세포 암종, 결장암, 췌장암, 갑상선암, 유두암, 방광암, 간암, 담관암, 신장, 골암, 골수 장애, 림프 장애, 모발 세포암, 구강 및 인두(경구)암, 구순암, 설암, 구강암, 침샘암, 인두암, 소장암, 결장암, 직장암, 신장암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 대장암, 자궁내막암, 자궁암, 뇌암, 중추신경계암, 복막암, 간세포 암, 두부 암, 경부 암, 호지킨 또는 백혈병이다.
하나의 양태에서, 상기 질환은 골수증식 장애이다. 하나의 양태에서, 상기 골수증식 장애는 진성 적혈구 증가증, 특발성 혈소판 증가증, 골수 섬유증 또는 만성 골수성 백혈병(CML)이다.
또다른 양태는 본원에 기재된 질환(예컨대 염증성 장애, 면역 장애 또는 암)의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 JAK(예컨대 JAK1)의 저해를 표적화함으로서, 본원에 기재된 질환 또는 증상(예컨대 염증성 장애, 면역 장애 또는 암)의 치료 방법을 제공한다.
병용 요법
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 치료를 위한 다른 제제와 조합으로 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물 또는 복용 섭생의 제2 또는 그 이상(예컨대 제3)화합물은 전형적으로, 서로 부정적인 영향을 미치지 않으면서 본 발명의 화합물에 대해 보완적 활성을 가진다. 이러한 제제는 적합하게는 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합물 중에 존재한다. 상기 화합물들은 단일 약학 조성물로서 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있으며, 개별적으로 투여되는 경우, 이러한 투여는 동시에 또는 순차적으로 수행될 수 있다. 이러한 순차적 투여는 시간상 근접하거나 떨어져 있을 수 있다.
예를 들어 염증성 질환(예컨대 천식)의 예방 또는 치료를 위해, 다른 화합물과 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 조합될 수 있다. 병용 요법에 적합한 치료제는 비제한적으로 아데노신 A2A 수용체 길항제; 항-감염제; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체(GR 수용체) 작용제; 산화방지제; β2 아드레날린 수용체 작용제; CCR1 길항제; 케모카인 길항제(CCR1은 아님); 코르티코스테로이드; CRTh2 길항제; DP1 길항제; 포르밀 펩타이드 수용체 길항제; 히스톤 데아세틸라제 활성제; 클로라이드 채널 hCLCA1 차단제; 상피 나트륨 채널 차단제(ENAC 차단제; 세포간 부착 분자 1 차단제(ICAM 차단제); IKK2 저해제; JNK 저해제; 일과성 수용체 전위 안키린 1(TRPA 1) 저해제; 브루톤(Bruton) 티로신 키나아제(BTK) 저해제(예를 들어 페네브루티니브); 비장 티로신 키나아제(SYK) 저해제; 트립타제-베타 항체; ST2 수용체 항체(예를 들어 AMG 282); 사이클로옥시게나제 저해제(COX 저해제); 리프옥시게나제 저해제; 류코트리엔 수용체 길항제; 이중 β2 아드레날린 수용체 작용제/M3 수용체 길항제(MABA 화합물); MEK-1 저해제; 미엘로퍼옥시다제 저해제(MPO 저해제); 무스카린성 길항제; p38 MAPK 저해제; 포스포다이에스터라제 PDE4 저해제; 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 δ 저해제(PI3-키나아제 δ 저해제); 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 γ 저해제(PI3-키나아제 γ 저해제); 퍼옥시좀 증식체 활성화된 수용체 작용제(PPARγ 작용제); 프로테아제 저해제; 레티노산 수용체 조절제(RARγ 조절제); 스타틴; 트롬복산 길항제; TLR7 수용체 작용제; 또는 혈관확장제를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기와 조합될 수 있다: (1) 코르티코스테로이드, 예컨대 알클로메타손 다이프로피오네이트, 아멜로메타손, 베클로메타손 다이프로피오네이트, 부데소나이드, 부틱소코르트 프로피오네이트, 비클레소나이드, 클로베타솔 프로피오네이트, 데스이소부티릴시클레소나이드, 덱사메타손, 에티프레드놀 다이클로아세테이트, 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 레테프레드놀 에타보네이트(국소) 또는 모메타손 푸로에이트; (2) b2-아드레날린 수용체 작용제, 예컨대 살부타몰, 알부테롤, 터부탈린, 페노테롤, 비톨테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 피르부테롤, 리모테롤, 터부탈린, 트레토퀴놀, 툴로부테롤; 및 장기 작용 b2-아드레날린 수용체 작용제, 예컨대 메타프로테레놀,이소프로테레놀, 이소프레날린, 살메테롤, 인다카테롤, 포르모테롤(포르모테롤 퓨마레이트 포함), 아르포르모테롤, 카르모테롤, 아베디테롤, 빌란테롤 트라이페네이트 또는 올로다테롤; (3) 코르티코스테로이드/장기 작용 b2 작용제 조합 제품, 예컨대 살메테롤/플루티카손 프로피오네이트(애드배어(Advair: 등록상표), 세레타이드(Seretide: 등록상표)로도 시판됨), 포르모테롤/부데소나이드(심비코르트(Symbicort: 등록상표)), 포르모테롤/플루티카손 프로피오네이트(플루티포름(Flutiform: 등록상표)), 포르모테롤/시클레소나이드, 포르모테롤/모메타손 푸로에이트, 인다카테롤/모메타손 푸로에이트, 빌란테롤 트라이페네이트/플루티카손 푸로에이트(브레오 엘립타(BREO ELLIPTA)), 또는 아르포르모테롤/시클레소나이드; (4) 항콜린제, 예를 들어 무스카린성-3(M3) 수용체 길항제, 예컨대 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 아클리디늄 브로마이드(LAS-34273), 글리코피로늄 브로마이드 또는 우메클리디늄 브로마이드; (5) M3-항콜린제/b2-아드레날린 수용체 작용제 조합 제품 예컨대 빌란테롤 /우메클리디늄(아노로(Anoro: 등록상표) 엘립타(Ellipta: 등록상표)), 올로다테롤/티오트로퓸 브로마이드, 글리코피로늄 브로마이드/인다카테롤(울티브로(Ultibro: 등록상표), 조터나(Xoterna: 등록상표)로도 시팜됨), 페노테롤 하이드로브로마이드/이프라트로퓸 브로마이드(베로듀얼(Berodual: 등록상표)), 알부테롤 설페이트/이프라트로퓸 브로마이드(Combivent(등록상표)), 포르모테롤 퓨마레이트/글리코피롤레이트, 또는 아클리디늄 브로마이드/포르모테롤; (6) 이중 약리학 M3-항콜린제/b2-아드레날린 수용체 작용제 예컨대 바테펜테롤 석시네이트, AZD-2115 또는 LAS-190792; (7) 류코트라이엔 조절제, 예를 들어 류코트라이엔 길항제, 예컨대 몬테루카스트, 자피룰라스트 또는 프란루카스트; 또는 류코트라이엔 생합성 저해제, 예컨대 질레우톤, 또는 LTB4 길항제 예컨대 아멜루반트, 또는 FLAP 저해제 예컨대 피보플라폰, GSK-2190915; (8) 포스포다이에스터라제-IV(PDE-IV) 저해제(경구 또는 흡입), 예컨대 로플루밀라스트, 실로밀라스트, 오글레밀라스트, 롤리프람, 테토밀라스트, AVE-8112, 레바밀라스트, CHF 6001; (9) 항히스타민, 예를 들어 선택적 히스타민-1(H1) 수용체 길항제, 예컨대 펙소페나딘, 시티리진, 로라티딘 또는 아스테미졸; 또는 이중 H1/H3 수용체 길항제, 예컨대 GSK 835726, 또는 GSK 1004723; (10) 진해제, 예컨대 코데인 또는 덱스트라모르판; (11) 점액용해제, 예를 들어 N-아세틸 시스테인 또는 푸도스테인; (12) 엑스펙토란트/점액활성(mucokinetic) 조절제, 예를 들어 암브록솔, 고장성 용액(예컨대 식염수 또는 만니톨) 또는 계면활성제; (13) 펩타이드 점액용해제, 예를 들어 재조합 인간 데옥시리보뉴클레아제 I(도르나제-알파 및 RhDNase) 또는 헬리시딘; (14) 항생제, 예를 들어 아지트로마이신, 토브라마이신 또는 아즈트레오남; (15) 비-선택적 COX-1/COX-2 저해제, 예컨대 이부프로펜 또는 케토프로펜; (16) COX-2 저해제, 예컨대 셀레콕시브 및 로페콕시브; (17) VLA-4 길항제, 예컨대 WO 97/03094 및 WO 97/02289에 기재된 것(이들 출원을 각각 본원에 참조로 혼입함); (18) TACE 저해제 및 TNF-α 저해제, 예를 들어 항-TNF 단일클론 항체, 예컨대 레미케이드(Remicade: 등록상표) 및 CDP-870; 및 TNF 수용체 면역글로불린 분자, 예컨대 엔브렐(Enbrel: 등록상표); (19) 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제, 예를 들어 MMP-12; (20) 인간 호중성 엘라스타제 저해제, 예컨대 BAY-85-8501 또는 WO 2005/026124, WO 2003/053930 및 WO 06/082412에 기재된 것(이들 출원을 각각 본원에 참조로 혼입함); (21) A2b 길항제, 예컨대 WO 2002/42298에 기재된 것(이 출원을 본원에 참조로 혼입함); (22) 케모카인 수용체 기능 조절제, 예를 들어 CCR3 및 CCR8의 길항제; (23) 다른 프로스타노이드 수용체의 작용을 조절하는 화합물, 예를 들어 트롬복산 A2 길항제; DP1 길항제, 예컨대 라로피프란트 또는 아사피프란트 CRTH2 길항제, 예컨대 OC000459, 페비피프란트, ADC 3680 또는 ARRY 502; (24) PPAR 작용제, 예를 들어 PPAR 알파 작용제(예컨대 페노피브레이트), PPAR 델타 작용제, PPAR 감마 작용제, 예컨대 피오글리타존, 로시글리타존 및 발라글리타존; (25) 메틸잔틴, 예컨대 테오필린 또는 아미노필린; 및 메틸잔틴/코르티코스테로이드 조합물, 예컨대 테오필린/부데소나이드, 테오필린/플루티카손 프로피오네이트, 테오필린/시클레소나이드, 테오필린/모메타손 푸로에이트 및 테오필린/베클로메타손 다이프로피오네이트; (26) A2a 작용제, 예컨대 EP 1052264 및 EP 1241176에 기재된 것; (27) CXCR2 또는 IL-8 길항제, 예컨대 AZD-5069, AZD-4721 또는 다니릭신; (28) IL-R 신호조절 조절제, 예컨대 키네레트 및 ACZ 885; (29) MCP-1 길항제, 예컨대 ABN-912; (30) p38 MAPK 저해제, 예컨대 BCT197, JNJ49095397, 로스마피모드 또는 PH-797804; (31) TLR7 수용체 작용제, 예컨대 AZD 8848; (32) PI3-키나아제 저해제, 예컨대 RV1729 또는 GSK2269557(네미랄리시브); (33) 3중 병용 제품, 예컨대 트렐리지 엘립타(TRELEGY ELLIPTA)(플루티카손 푸로에이트, 우메클리디늄 브로마이드 및 빌란테롤); 또는 TRPA1, BTK 또는 SYK의 소분자 저해제.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 하나 이상의 추가의 약물, 예를 들어 과증식 저해제, 항암제, 세포분열 저해제, 세포독성제, 항염증제 또는 화학치료제, 예컨대 US 2010/0048557에 개시된 제제와 조합으로 사용할 수 있으며, 상기 출원을 본원에 참조로 혼입한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한, 당업계에 공지된 바와 같은 방사선 치료 또는 수술과 조합으로 사용할 수 있다.
전술된 임의의 것과 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 병용은 구체적으로 계획된다.
제조 물품
또 다른 양태는 야누스 키나아제(예컨대 JAK1 키나아제)의 저해제 반응성인 질환 또는 장애의 치료를 위한 제조 물품(예컨대 키트)을 포함한다. 상기 키트는 하기를 포함할 수 있다:
(a) 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1 약학 조성물; 및
(b) 사용 지침서.
또다른 양태에서, 상기 키트는 하기를 추가로 포함한다:
(c) 제2 약학 조성물, 예컨대 전술된 바와 같은 치료를 위한 제제, 예컨대 염증성 장애의 치료용 제제, 또는 화학치료제를 포함하는 약학 조성물.
하나의 양태에서, 상기 지침서는 상기 제1 및 제2 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 것을 설명한다.
하나의 양태에서, 상기 제1 및 제2 조성물은 개별적인 용기에 포함된다. 또다른 양태에서, 상기 제1 및 제2 조성물은 동일한 용기에 포함된다.
사용하기 위한 용기는, 예를 들어 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩 등을 포함한다. 상기 용기는 다양한 물질(예컨대 유리 또는 플라스틱)로부터 형성될 수 있다. 상기 용기는 상기 증상을 치료하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하며, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들어 상기 용기는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 가진 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있다). 라벨 또는 패키지 동봉물은 상기 화합물이 선택 증상(예컨대 천식 또는 암)의 치료에 사용됨을 나타낸다. 하나의 양태에서, 라벨 또는 패키지 동봉물은 상기 화합물이 장애의 치료에 사용될 수 있음을 나타낸다. 또한, 라벨 또는 패키지 동봉물은 치료할 환자가, 과활성이거나 불규칙한 야누스 키나아제 활성(예컨대 과활성이거나 불규칙한 JAK1 활성)을 특징으로 하는 장애를 갖는 환자임을 표시할 수 있다. 라벨 또는 패키지 동봉물은 또한, 상기 화합물이 또다른 장애를 치료하는데 사용될 수 있음을 나타낼 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 상기 키트는 추가로, 약학적으로 허용가능한 완충제, 예컨대 주사용 세균 발육 저해성 물(BWFI), 포스페이트-완충된 식염수, 링거(Ringer) 용액 또는 덱스트로스 용액을 포함하는 제2(또는 제3) 용기를 포함할 수 있다. 이는 추가로, 상업적으로 또는 사용자 입장에서 바람직한 다를 물질, 예컨대 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 포함할 수 있다.
본 발명을 예시하기 위해, 하기 실시예가 포함된다. 그러나, 이러한 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며, 단지 본 발명의 실시 방법을 제안하는 것으로 여겨져야 함을 이해해야 한다. 당업자는 기재된 화학 반응이 본 발명의 다른 화합물의 제조하기 위해 용이하게 변경될 수 있으며 상기 화합물을 제조하기 위한 이러한 대안적 방법이 본 발명의 범주 이내임을 이해할 것이다. 예를 들어 예시되지 않은 본 발명에 따른 화합물의 합성은 당업자에게 자명한 변형에 의해, 예를 들어 적절한 보호 간섭 기에 의해, 또는 본원에 기재되지 않은 당업계에 공지된 다른 적합한 시약을 사용하여, 또는 반응 조건의 관행적 변형을 수행하여 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응이, 본 발명의 다른 화합물의 제조에 대한 적합성을 갖는 것으로 인정될 것이다.
실시예
일반적인 실험 세부사항
모든 용매 및 시판 시약은 달리 언급되지 않는 한, 받은 그대로 사용하였다. 제품을 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하는 경우, 이는 실리카겔(키에셀겔(Kieselgel) 60, 220-440 메쉬, 35 내지 75 μm)로 수동 충전된 유리 칼럼 또는 이솔루트(Isolute: 등록상표) SPE Si II 카트리지를 사용하여 수행하였다. "이솔루트 SPE Si 카트리지"는 비결합되고 활성화된 실리카(50 μm의 평균 크기 및 공칭 60Å 다공도를 갖는 불규칙한 입자)를 함유하는 사전-충전된 폴리프로필렌 칼럼을 지칭한다. 이솔루트(등록상표) SCX-2 카트리지를 사용하는 경우, "이솔루트(등록상표) SCX-2 카트리지"는 말단-비캡핑된 프로필설폰산 작용화된 실리카 강한 양이온 교환 흡수제를 포함하는 사전-충전된 폴리프로필렌 칼럼을 지칭한다.
LCMS 조건
방법 A
실험을 용매 A(물 + 0.05% 트라이플루오로아세트산) 및 용매 B(아세토니트릴 + 0.05% 트라이플루오로아세트산)으로 용리하는 C18 역상 컬럼(50 x 3 mm 심-팩(shim-pack) XR-ODS, 2.2 μm 입자 크기)에 의해 시마즈(SHIMADZU) LCMS-2020에서 수행하였다. 구배는 하기 표와 같았다.
Figure pct00032
검출- UV(220 및 254 nm) 및 ELSD
방법 B
실험을 용매 A(물 + 0.05% 트라이플루오로아세트산) 및 용매 B(아세토니트릴 + 0.05% 트라이플루오로아세트산)으로 용리하는 C18 역상 컬럼(50 x 3 mm 심-팩 XR-ODS, 2.2 μm 입자 크기)에 의해 시마즈 LCMS-2020에서 수행하였다. 구배는 하기 표와 같았다.
Figure pct00033
검출- UV(220 및 254 nm) 및 ELSD
방법 C
실험을 용매 A(물 + 0.05% 트라이플루오로아세트산) 및 용매 B(아세토니트릴 + 0.05% 트라이플루오로아세트산)으로 용리하는 C18 역상 컬럼(50 x 3 mm 심-팩 XR-ODS, 2.2 μm 입자 크기)에 의해 시마즈 LCMS-2020에서 수행하였다. 구배는 하기 표와 같았다.
Figure pct00034
검출- UV(220 및 254 nm) 및 ELSD
방법 D
실험을 용매 A(물 + 0.05% 트라이플루오로아세트산) 및 용매 B(아세토니트릴 + 0.05% 트라이플루오로아세트산)으로 용리하는 C18 역상 컬럼(50 x 3 mm 심-팩 XR-ODS, 2.2 μm 입자 크기)에 의해 시마즈 LCMS-2020에서 수행하였다. 구배는 하기 표와 같았다.
Figure pct00035
검출- UV(220 및 254 nm) 및 ELSD
방법 E
실험을 용매 A(물 + 0.05% 트라이플루오로아세트산) 및 용매 B(아세토니트릴 + 0.05% 트라이플루오로아세트산)으로 용리하는 C18 역상 컬럼(50 x 3 mm 심-팩 XR-ODS, 2.2 μm 입자 크기)에 의해 시마즈 LCMS-2020에서 수행하였다. 구배는 하기 표와 같았다.
Figure pct00036
검출- UV(220 및 254 nm) 및 ELSD
방법 F
실험을 용매 A(물 + 0.05% 트라이플루오로아세트산) 및 용매 B(아세토니트릴 + 0.05% 트라이플루오로아세트산)으로 용리하는 C18 역상 컬럼(50 x 3 mm 심-팩 XR-ODS, 2.2 μm 입자 크기)에 의해 시마즈 LCMS-2020에서 수행하였다. 구배는 하기 표와 같았다.
Figure pct00037
검출- UV(220 및 254 nm) 및 ELSD
방법 G
실험을 용매 A(물 + 0.05% 트라이플루오로아세트산) 및 용매 B(아세토니트릴 + 0.05% 트라이플루오로아세트산)으로 용리하는 C18 역상 컬럼(50 x 2.1 mm 어센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18, 2.7 μm 입자 크기)에 의해 시마즈 20A HPLC에서 수행하였다. 구배는 하기 표와 같았다.
Figure pct00038
검출- UV(220 및 254 nm) 및 ELSD
방법 H
실험을 용매 A(물 + 0.05% 트라이플루오로아세트산) 및 용매 B(아세토니트릴 + 0.05% 트라이플루오로아세트산)으로 용리하는 C18 역상 컬럼(50 x 3 mm 심-팩 XR-ODS, 2.2 μm 입자 크기)에 의해 시마즈 LCMS-2020에서 수행하였다. 구배는 하기 표와 같았다.
Figure pct00039
검출- UV(220 및 254 nm) 및 ELSD
방법 I
실험을 용매 A(물/5 mM NH4HCO3) 및 용매 B(아세토니트릴)로 용리하는 프로쉘(Poroshell) HPH C18 컬럼(50 x 3 mm , 2.7 μm 입자 크기)에 의해 시마즈 LCMS-2020에서 수행하였다. 구배는 하기 표와 같았다.
Figure pct00040
검출- UV(220 및 254 nm) 및 ELSD
방법 J
실험을 용매 A(물 + 0.05% 트라이플루오로아세트산) 및 용매 B(아세토니트릴 + 0.05% 트라이플루오로아세트산)으로 용리하는 C18 역상 컬럼(50 x 3 mm 키네텍스(Kinetex) XB-C18, 2.6 μm 입자 크기)에 의해 시마즈 LCMS-2020에서 수행하였다. 구배는 하기 표와 같았다.
Figure pct00041
검출- UV(220 및 254 nm) 및 ELSD
방법 K
실험을 용매 A(물 + 0.05% 트라이플루오로아세트산) 및 용매 B(아세토니트릴 + 0.05% 트라이플루오로아세트산)으로 용리하는 C18 역상 컬럼(50 x 3 mm 심-팩 XR-ODS, 2.2 μm 입자 크기)에 의해 시마즈 LCMS-2020에서 수행하였다. 구배는 하기 표와 같았다.
Figure pct00042
검출- UV(220 및 254 nm) 및 ELSD
방법 L
실험을 용매 A(물 + 0.05% 트라이플루오로아세트산) 및 용매 B(아세토니트릴 + 0.05% 트라이플루오로아세트산)으로 용리하는 C18 역상 컬럼(50 x 3 mm 키네텍스 XB-C18, 2.6 μm 입자 크기)에 의해 시마즈 LCMS-2020에서 수행하였다. 구배는 하기 표와 같았다.
Figure pct00043
검출- UV(220 및 254 nm) 및 ELSD
공통 약어 목록
ACN은 아세토니트릴이고;
염수는 포화 나트륨 클로라이드 수용액이고;
CH3OD는 중수소화된 메탄올이고;
CDCl3은 중수소화된 클로로포름이고;
DCM은 다이클로로메탄이고;
DIEA 또는 DIPEA는 다이이소프로필에틸렌아민이고;
DMA는 다이메틸아세트아미드이고;
DMAP는 4-다이메틸아미노피리딘이고;
DMF는 다이메틸포름아미드이고;
DMSO는 다이메틸설폭사이드이고;
DMSO-d6은 중소수화 다이메틸설폭다이드이고;
EDC 또는 EDCI는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보디이미드이고;
EtOAc는 에틸 아세테이트이고;
EtOH는 에탄올이고;
FA는 포름산이고;
HOAc는 아세트산이고;
g는 그램이고;
h는 시간이고;
HATU는 (O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트)이고;
HCl은 염산이고;
HOBt는 하이드록시벤조트라이아졸이고;
HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이고;
IMS는 공업용 알코올이고;
L은 리터이고;
LCMS는 액체 크로마토그래피-질량 스펙트럼 분석이고;
LiHMDS 또는 LHMDS는 리튬 헥사메틸다이실라지드이고;
MDAP는 질량 지향형(Mass directed) 자동화 정제이고;
MeCN은 아세토니트릴이고;
MeOH는 메탄올이고;
min은 분이고;
mg는 밀리그램이고;
mL은 밀리리터이고;
NMR은 핵 자기 공명 스펙트럼 분석이고;
Pd2(dba)3.CHCl3 은 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)-클로로포름 부가물이고;
PE는 석유 에터이고;
Prep-HPLC는 분취 고성능 액체 크로마토그래피이고;
SCX-2는 강 양이온 교환이고;
TBAF는 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드이고;
THF는 테트라하이드로퓨란이고;
TFA는 트라이플루오로아세트산이고;
잔트포스는 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐이다.
중간체 1: N- (5- (5- 브로모 -2-( 다이플루오로메톡시 )페닐)-1-((2-( 트라이메틸실릴 )에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00044
단계 1: 4 - 브로모 -1-( 다이플루오로메톡시 )-2- 요오도벤젠의 합성
Figure pct00045
N,N-다이메틸포름아미드(2000 mL) 및 물(500 mL) 중 4-브로모-2-요오도페놀(282 g, 943 mmol)의 용액에 나트륨 2-클로로-2,2-다이플루오로아세테이트(216 g, 1.42 mol) 및 Cs2CO3(617 g, 1.89 mol)를 첨가하였다. 반응 용기를 CO2 배출을 위한 기체 배출구로 장착하였다. 생성된 혼합물을 밤새 120℃에서 교반하여 실온으로 냉각하고 빙수(3000 mL)에 부었다. 생성된 용액을 에틸 아세티이트(3 x 15000 mL)로 추출하고, 유기 층을 합쳤다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수(1000 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/10)로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 4-브로모-1-(다이플루오로메톡시)-2-요오도벤젠 300 g(91%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 5.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H ), 6.39 (t, J = 72.9 Hz, 1H).
단계 2: 5 -[5- 브로모 -2-( 다이플루오로메톡시 )페닐]-4-니트로-1-[[2-( 트라이메틸실릴 )에톡시]메틸]-1H-피라졸의 합성
Figure pct00046
무수 THF(1000 mL) 중 4-니트로-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸(100 g, 411 mmol)의 용액에 LiHMDS(490 mL, THF 중 1.0 mol/L)를 질소하에 -70℃에서 교반에 의해 적가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 -50℃에서 교반한 후, -70℃로 냉각하였다. ZnCl2(500 mL, THF 중 0.7 mol/L)를 -70℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 4-브로모-1-(다이플루오로메톡시)-2-요오도벤젠(150 g, 860 mmol), Pd(PPh3)4(24.0 g, 20.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 온도에서 밤새 교반하여 실온으로 냉각하고 감압하에 농축하였다. 상기 규모에서 상기 반응을 1회 더 반복하고, 상기 2개의 수행으로부터의 미정제 생성물을 정제를 위해 합쳤다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/20)로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합치고 감압하에 농축하였다. 이로써 5-[5-브로모-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-4-니트로-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸을 전부 황색 고체로서 300 g(79%) 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 72.5 Hz, 1H), 5.44 - 5.19 (m, 2H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 0.94 - 0.89 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
단계 3: 5 -(5- 브로모 -2-( 다이플루오로메톡시 )페닐)-1-((2-( 트라이메틸실릴 )에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-아민의 합성
Figure pct00047
에탄올(2000 mL) 중 5-(5-브로모-2-(다이플루오로메톡시)페닐)-4-니트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(50.1 g, 108 mmol)의 용액에 철 분말(60.1 g, 1.07 mol) 및 NH4Cl(28.0 g, 0.523 mol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 질소하에 교반하였다. 고체를 여과해 내고 에탄올(100 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(3000 mL) 중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 염수(1 x 1500 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 5-(5-브로모-2-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-아민을 황색 오일로서 50.1 g 수득하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
LC/MS(방법 G, ESI): [M+H]+ = 434.2, RT = 0.93분.
단계 4: N- (5- (5- 브로모 -2-( 다이플루오로메톡시 )페닐)-1-((2-( 트라이메틸실릴 )에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드의 합성
Figure pct00048
DMA(1500 mL) 중 5-(5-브로모-2-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-아민(50.1 g, 115 mmol)의 용액에 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복시산(32.1 g, 196.0 mmol), PyAOP(102 g, 196 mmol), DMAP(1.41 g, 11.0 mmol) 및 DIPEA(44.1 g, 0.341 mol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 60℃에서 오일 욕 중 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물/얼음(2000 mL)과 에틸 아세테이트(2000 mL) 사이에 구획화하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합치고 염수(1000 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(4:1)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합치고 감압하에 농축하였다. 물(150 mL)를 잔사에 첨가하고, 혼합물을 물 중에서 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 채집하고 공기-건조시켜 N-(5-(5-브로모-2-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 연황색 고체로서 60.1 g(91%) 수득하였다.
LC/MS (방법 G, ESI): [M+H]+ = 579.1 & 581.1, RT = 1.10분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 72.6 Hz, 1H), 5.53 - 5.27 (m, 2H), 3.73 - 3.50 (m, 2H), 0.88 (ddd, J = 9.5, 6.4, 4.4 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
중간체 2: N- [3-[5-브로모-2- (다이플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00049
N-[5-[5-브로모-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(중간체 1, 5.00 g, 8.63 mmol)을 HCl/다이옥산(150 mL, 4 M)으로 밤새 실온에서 처리하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. N-[3-[5-브로모-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 황색 고체로서 3.80 g 수득하였다. 상기 중간체의 순도는 추가 정제 없이 후속 단계 사용에 적합하였다.
LC/MS(방법 I, ESI): [M+H]+ = 449.0, RT = 1.02분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.67 - 8.64 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 73.2 Hz, 1H).
중간체 3: N- [3-[2-(다이플루오로메톡시) -5-요오도 페닐 ]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00050
단계 1: N- [5-[2-(다이플루오로메톡시)-5-요오도 페닐]-1-[[2-( 트라이메틸실릴 )에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드의 합성
Figure pct00051
t-BuOH(2 mL) 중 N-[5-[5-브로모-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(100 mg, 0.173 mmol) 용액에 N,N-다이메틸에탄-1,2-다이아민(2.28 mg, 0.0259 mmol), NaI(155 mg, 1.04 mmol) 및 CuI(4.93 mg, 0.026 mmol)를 질소하에 첨가하였다. 생성된 용액을 14시간 동안 120℃에서 오일 욕 중 질소하에 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/1)로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-[5-[2-(다이플루오로메톡시)-5-요오도페닐]-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 황색 고체로서 80 mg(74%) 수득하였다.
LC/MS(방법 J, ESI): [M+H]+ = 627.1, RT = 1.31분.
단계 2: N- [3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-요오도 페닐]-1H- 피라졸 -4-일] 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-카복스아미드의 합성
Figure pct00052
N-[5-[2-(다이플루오로메톡시)-5-요오도페닐]-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(80.0 mg, 0.128 mmol)를 CF3CO2H(3.0 mL)으로 30분 동안 실온에서 처리하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 물 중에 용해시켰다. 포화 나트륨 바이카보네이트를 상기 용액의 pH가 약 8로 조정될 때까지 서서히 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트/석유 에터(2/1)로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-요오도페닐]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 황색 고체로서 23.0 mg(36%) 수득하였다.
LC/MS (방법 K, ESI): [M+H]+ = 497.1, RT = 1.74분. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.08 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 8.65 - 8.61 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 2H), 6.78 (t, J = 73.2 Hz, 1H).
중간체 4: N- (3-(5-((1R,2R) -2- 시아노사이클로프로필 )-2-( 다이플루오로메톡시 )페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00053
단계 1: N- (3-(5-((1R,2R) -2- 시아노사이클로프로필 )-2-( 다이플루오로메톡시 )페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드의 합성
Figure pct00054
다이옥산(15 mL) 및 물(3.0 mL) 중 N-[5-[5-브로모-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(중간체 1, 1.00 g, 1.73 mmol)의 용액에 칼륨(2-시아노사이클로프로필)트라이플루오로보레이트(449 mg, 2.60 mmol), Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2(141 mg, 0.173 mmol, 0.10 당량) 및 Cs2CO3(1.13 g, 3.47 mmol, 2.01 당량)을 질소하에 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 80℃에서 빙 욕 중 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 상기 규모의 반응을 5회 반복하고, 상기 5회의 수행으로부터의 미정제 생성물을 정제를 위해 합쳤다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(6/4)로 용리하는 실리카겔의 숏 패드(short pad)를 통해 통과시켰다. 적절한 분획을 합치고 감압하에 농축하여 N-[5-[5-(2-시아노사이클로프로필)-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 황색 고체로서 2.5 g(순도는 LCMS에 의해 254 nm에서 85%임) 수득하였다. 중간체의 품질은 후속 단계에 충분하였다. 추가의 정제를 요하지 않았다. LC/MS(방법 G, ESI): [M+H]+ = 566.2, RT= 1.07분.
단계 2: N- (3-[5-[(1R,2R) -2- 시아노사이클로프로필 ]-2-( 다이플루오로메톡시 )페닐]-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00055
N-[5-[5-(2-시아노사이클로프로필)-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(2.90 g, 5.13 mmol)를 다이클로로메탄(20 mL) 중 트라이플루오로아세트산(10 mL)으로 밤새 실온에서 처리하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사의 pH를 DIEA에 의해 7 초과로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 채집하였다. 미정제 생성물(2.30 g)을 하기 조건에 의해 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼(엑스브릿지 쉴드(XBridge Shield) RP18 OBD 컬럼, 19 * 150 mm 5μm 13 nm); 이동상(물, 0.05% NH4OH 및 MeCN(9분 내에 30.0% MeCN를 45.0%까지 증가시킴)); 검출기(UV 254 nm)). 라세미 생성물을 하기 조건에 의해 Prep-SFC로 분리하였다: 컬럼(키랄팩-IC-SFC-02(CHIRALPAK-IC-SFC-02), 5cm * 25cm(5 μm)); 이동상 A(CO2: 50); 이동상 B(EtOH: 50); 유동 속도(180 mL/분, 220 nm); RT1(13.97분, 제1 피크); 및 RT2(17.84분, 제2 피크), 이에 따라 하기 2개의 분획을 수득하였다:
분획 1:(R,R-이성질체): 제1 피크는 목적 분획이었고 이소프로판올로부터 재결정화에 의해 추가로 정제하였다. N-(3-[5-[(1R,2R)-2-시아노사이클로프로필]-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 회백색 고체로서 340 mg(15%) 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.09 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.67 - 8.62 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 1H).
분획 2(S,S-이성질체): 제1 피크는 백색 고체로서 N-(3-[5-[(1S,2S)-2-시아노사이클로프로필]-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 474 mg(21%)이었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.09 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.67 - 8.62 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 1H).
중간체 5: N- [3-[5-사이클로프로필-2- (다이플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00056
단계 1: N- [3-[5-사이클로프로필-2- ( 다이플루오로메톡시 )페닐]-1-[[2-( 트라 이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드의 합성
Figure pct00057
다이옥산(15 mL) 및 물(3.0 mL) 중 N-(5-(5-브로모-2-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(중간체 1, 1.40 g, 2.41 mmol)의 용액에 사이클로프로필붕산(314 mg, 3.66 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(200 mg, 0.245 mmol) 및 Cs2CO3(1.56 g, 4.79 mmol)을 질소하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(94/6)로 용리하는 실리카겔 숏 패드를 통해 통과시켰다. 적절한 분획을 합치고 감압하에 농축하여 N-[3-[5-사이클로프로필-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 암적색 고체로서 1.40 g(254 nm에서 순도 약 85%) 수득하였다.
LC/MS (방법 G, ESI): [M+H]+ = 541.2, RT= 1.12분.
상기 중간체를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: N- [3-[5-사이클로프로필-2- (다이플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드의 합성
Figure pct00058
선행 단계로부터의 N-[3-[5-사이클로프로필-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(145 mg)를 HCl/다이옥산(5.0 mL, 4 M)으로 2시간 동안 25℃에서 처리하였다. 용액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 하기 조건에 의해 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼(엑스브릿지 C18, 5 μm); 이동상 A(물 및 0.05% NH4HCO3); 이동상 B: ACN; 유동 속도 30 mL/분; 구배(10분 내에 20B(%) 내지 85B(%)); 및 254 nm. 이에 따라 N-[3-[5-사이클로프로필-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 황색 고체로서 44.9 mg(41%) 수득하였다.
LC/MS (방법 H, ESI): [M+H]+ = 411.2, RT = 1.14분. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.09 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 8.63 - 8.61 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 7.2, 4.2 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.03 - 0.97 (m, 2H), 0.79 - 0.71 (m, 2H).
중간체 6: N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-[4-(다이메틸카바모일)페녹시]페닐]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00059
단계 1: N- [3- [2-( 다이플루오로메톡시 )-5-[4-( 다이메틸카바모일 ) 페녹시 ]페닐]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드의 합성
Figure pct00060
톨루엔(10 mL) 중 N-5-[5-브로모-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피라졸-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(중간체 1, 1.17 g, 2.02 mmol)의 용액에 N-5-[5-브로모-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸-1H-피라졸-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(중간체 1, 1.17 g, 2.02 mmol)를 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 90℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(95/5)로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-[5-[2-(다이플루오로메톡시)-5-[4-(다이메틸카바모일)페녹시]페닐]-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 황색 오일로서 1.3 g(81%) 수득하였다.
LC/MS (방법 H, ESI): [M+H]+ = 664.4, RT = 1.36분.
단계 2: N- [3- [2-( 다이플루오로메톡시 )-5-[4-( 다이메틸카바모일 ) 페녹시 ]페닐]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드의 합성
Figure pct00061
MeOH(3.0 mL) 중 N-[5-[2-(다이플루오로메톡시)-5-[4-(다이메틸카바모일)페녹시]페닐]-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(139 mg, 0.209 mmol) 용액에 농축 염산(1.5 mL, 12M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 DIPEA로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 다이크롤로메탄/메탄올(95/5)로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-[4-(다이메틸카바모일)페녹시]페닐]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 회백색 고체로서 28 mg(25%) 수득하였다.
LC/MS (방법 H, ESI): [M+H]+ = 534.2, RT = 1.09분. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.05 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 6H).
중간체 7: N-[3-[2,5-비스(다이플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00062
단계 1: 1 -( 벤질옥시 )-4-( 다이플루오로메톡시 )벤젠의 합성
Figure pct00063
퍼징(purging)되고 질소 불활성 대기에 의해 유지되는 3000 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 N,N-다이메틸포름아미드(1500 mL), 4-(벤질옥시)페놀(200 g, 999 mmol) 및 Cs2CO3(651 g, 1.99 mol)을 넣었다. 상기 반응 용기에 CO2 배출을 위한 배출구를 장착하였다. 이어서, 2-클로로-2,2-다이플루오로아세테이트(228 g, 1.50 mol, 1.50 당량)ㄹ,ㄹ 수개의 배치로 120℃에서 첨가하였다. 2-클로로-2,2-다이플루오로아세테이트 첨가 완료 후, 반응 생성물을 120℃에서 오일 욕 중 기체 발생이 멈출때까지(약 1시간) 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물/얼음(3000 mL)에 교반에 의해 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 4000 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/19)로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합치고 감압하에 농축하였다. 상기 반응을 4회 반복하였다. 1-(벤질옥시)-4-(다이플루오로메톡시)벤젠을 전부 백색 고체로서 450 g(36%) 수득하였다.
단계 2: 4 -( 다이플루오로메톡시 )페놀의 합성
Figure pct00064
3000 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(1500 mL), 1-(벤질옥시)-4-(다이플루오로메톡시)벤젠(140 g, 559 mmol) 및 10% 팔라듐 탄소(15 g, 141 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소(약 45 psi)하에 밤새 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과해 내었다. 여과물을 감압하에 농축하였다. 상기 반응을 3회 반복하였다. 4-(다이플루오로메톡시)페놀을 황색 오일로서 300 g(78%) 수득하였다.
단계 3: 2 - 브로모 -4-( 다이플루오로메톡시 )페놀의 합성
Figure pct00065
1000 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 아세트산(500 mL), 4-(다이플루오로메톡시)페놀(50 g, 312 mmol) 및 NBS(55.6 g, 312 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 15℃에서 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 물/얼음(1000 mL)에 교반에 의해 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 1000 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/석유 에터(30/70)로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 채집하고 감압하에 농축하였다. 2-브로모-4-(다이플루오로메톡시)페놀을 연황색 오일로서 50 g(67%) 수득하였다.
단계 4: 2 - 브로모 -1,4- 비스(다이플루오로메톡시)벤젠의 합성
Figure pct00066
2000 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 CH3CN(500 mL), 물(500 mL), 2-브로모-4-(다이플루오로메톡시)페놀(54 g, 226 mmol) 및 칼륨 하이드록사이드(94g, 1.68 mol)를 넣었다. 상기 플라스크를 얼음 배치 내에 두고, 반응 혼합물을 30분 동안 얼음 배치에서 교반하였다. 이어서, 다이에틸 (브로모다이플루오로메틸)포스포네이트(120 g, 449 mmol)을 상기 반응 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 다이에틸 (브로모다이플루오로메틸)포스포네이트(120 g, 449 mmol) 첨가 완료시, 반응 혼합물을 1시간 동안 물/얼음 욕에서 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 전사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/19)로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 적절한 분획을 채집하고 감압하에 농축하였다. 2-브로모-1,4-비스(다이플루오로메톡시)벤젠을 황색 오일로서 54 g(83%) 수득하였다.
단계 5: 5 -[2,5- 비스(다이플루오로메톡시)페닐 ]-4-니트로-1-[[2-( 트라이메틸실릴 )에톡시]메틸]-1H-피라졸의 합성
Figure pct00067
퍼징되고 질소 불활성 대기로 유지되는 1000 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 DMA(500 mL), 칼륨 카보네이트(112 g, 810 mmol), 4-니트로-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸(66 g, 271 mmol), 2-브로모-1,4-비스(다이플루오로메톡시)벤젠(79 g, 273 mmol), 2,2-다이메틸프로판산(8.3 g, 81.3mmol), Pd(OAc)2(6.0 g, 26.7 mmol) 및 비스(아다만탄-1-일)(부틸)포스판(19 g, 52.9 mmol, 0.195 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 오일 욕에서 교반하고 실온으로 냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물/얼음(1000 mL)에 교반에 의해 첨가하였다. 유기 층을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/1)로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분?을 채집하고 감압하에 농축하였다. 5-[2,5-비스(다이플루오로메톡시)페닐]-4-니트로-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸을 고체로서 100 g(82%) 수득하였다.
단계 6: 5 -[2,5- 비스(다이플루오로메톡시)페닐 ]-4-니트로-1-[[2-( 트라이메틸실릴 )에톡시]메틸]-1H-피라졸의 합성
Figure pct00068
3000 mL 들이 3목 둥근 바닥 플라스크에 에탄올(1500 mL), 물(150 mL), 5-[2,5-비스(다이플루오로메톡시)페닐]-4-니트로-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸(100.00 g, 221 mmol), 철 분말(124 g, 2.22 mol) 및 NH4Cl(59.2 g, 1.11 mol)을 넣었다. 생성된 혼합물을 환류 온도에서 오일 욕에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 고체를 여과해 내고 에탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(3000 mL) 중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 염수(1 x 1000 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 미정제 5-[2,5-비스(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-아민을 연황색 오일로서 100 g 수득하였다.
단계 7: N- [5-[2,5-비스(다이플루오로메톡시) 페닐]-1-[[2-( 트라이메틸실릴 )에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드의 합성
Figure pct00069
2000 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 DMA(1000 mL), 선행 단계로부터의 5-[2,5-비스(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-아민, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복시산(58.06 g, 355.9 mmol), 7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyAOP)(185.56 g, 355.9 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(2.90 g, 23.7 mmol) 및 DIPEA(92.0 g, 712 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 밤새 65℃에서 오일 욕에서 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 2000 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수(1000 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(40/60)로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합치고 감압하에 농축하여 N-[5-[2,5-비스(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 백색 고체로서 120 g 수득하였다.
단계 8: N- [3-[2,5-비스(다이플루오로메톡시) 페닐]-1H- 피라졸 -4-일] 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-카복스아미드의 합성
Figure pct00070
2000 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(800 mL), 농축 염산(400 mL, 12N) 및 N-[5-[2,5-비스(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(80 g, 141mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 4시간 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 채집하였다. 상기 고체를 1 L 들이 플라스크에 투입하고, H2O(200 mL)를 첨가하였다. NaHCO3 포화 수용액을 교반에 의해 상기 용액의 pH가 약 8이 될 때까지 적가하였다. 고체를 여과에 의해 채집하고 물로 세척하고 건조시켜 N-[3-[2,5-비스(다이플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 연황색 고체로서 55 g(89%) 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.08 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 8.65 - 8.61 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 6.7, 4.4 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 73.7 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 73.7 Hz, 1H).
실시예 1: N-(3-(5-((1R,2R)-2-시아노사이클로프로필)-2-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00071
DMF(10 mL) 중 N-(3-(5-((1R,2R)-2-시아노사이클로프로필)-2-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(중간체 4, 100 mg, 0.230 mmol)의 용액에 Cs2CO3(160 mg, 0.491 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 2-브로모-N,N-다이메틸아세트아미드(80 mg, 0.482 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(8% MeOH)로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-(5-((1R,2R)-2-시아노사이클로프로필)-2-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 백색 고체로서 20.9 mg(17%) 수득하였다.
LC/MS (방법 A, ESI): [M+H]+ = 521.3, RT= 1.50분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.76 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.12 - 2.09 (m, 1H), 1.66 - 1.61 (m, 1 H), 1.54 - 1.50 (m, 1H).
실시예 2: N- [3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-요오도 페닐]-1-[( 다이메틸카바모일 )메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00072
DMF(4.0 mL) 중 N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-요오도페닐]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(중간체 3, 160 mg, 0.322 mmol)의 용액에 Cs2CO3(210 mg, 0.645 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 2-브로모-N,N-다이메틸아세트아미드(107 mg, 0.645 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 60℃에서 오일 욕 중 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 구획화하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합치고 물과 염수로 연속 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(90/10)로 용리하는 실리카겔 숏 패드를 통해 통과시켰다. 적절한 분획을 합치고 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 하기 조건에 의해 Prep-HPLC로 추가로 정제하였다: 컬럼(선파이어 프렙(SunFire Prep) C18 OBD 컬럼); 이동상(물(0.1% FA) 및 ACN(12분 내에 25.0% ACN을 44.0%까지 증가시킴)); 및 검출기(UV 254/220 nm). 이에 따라, N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-요오도페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 백색 고체로서 24.1 mg(13%) 수득하였다.
LC/MS (방법 B, ESI): [M+H]+ = 582.2, RT = 2.92; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 6.82 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.03 (s, 3H).
실시예 3: 2-아미노-N-(3-(5-클로로-2-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00073
단계 1: tert -부틸 N-[3-([3-[5-클로로-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]카바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일]카바메이트의 합성
Figure pct00074
DMF(5.0 mL) 중 tert-부틸 N-[3-([3-[5-클로로-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]카바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일]카바메이트(200 mg, 0.385 mmol) 용액에 Cs2CO3(251 mg, 0.770 mmol) 및 2-브로모-N,N-다이메틸아세트아미드(63.0 mg, 0.379 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 오일 욕 중 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(95/5)로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합치고 감압하에 농축하여 tert-부틸 N-[3-([3-[5-클로로-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]카바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일]카바메이트를 황색 고체로서 200 mg(86%) 수득하였다.
LC/MS (방법 H, ESI): [M+H]+ = 605.3, RT = 1.32분.
단계 2: 2 -아미노-N- [3-[5-클로로-2-(다이플루오로메톡시) 페닐]-1-[( 다이메틸카바모일 )메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드의 합성
Figure pct00075
tert-부틸 N-[3-([3-[5-클로로-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]카바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일]카바메이트(100 mg, 0.165 mmol)를 다이옥산(2.0 mL, 4M) 중 HCl로 2시간 동안 실온에서 처리하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 하기 조건에 의해 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼(엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 5 μm, 19 * 150 mm); 이동상(물(0.05% NH3H2O) 및 ACN(12분 내에 10% ACN을 45%까지 증가시킴)); 검출기 UV 220 nm. 이에 따라, 27.4 mg(33%) of 2-아미노-N-[3-[5-클로로-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 백색 고체로서 27.4 mg(33%) 수득하였다.
LC/MS (방법 A, ESI): [M+H]+ = 505.2, RT= 1.58분; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.55 (s, 1H), 8.93 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.45 (J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 6.6, 4.5 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.87 (s, 3H).
실시예 4 및 5: (R)-N-(3-(5-(1,2-다이플루오로에틸)-2-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 및 (S)-N-(3-(5-(1,2-다이플루오로에틸)-2-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00076
단계 1: N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-(1,2-다이하이드록시에틸)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드의 합성
Figure pct00077
테트라하이드로퓨란(20 mL) 및 물(10 mL) 중 N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-에텐일페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(1.70 g, 3.53 mmol)의 용액에 OsO4(1.82 g, 7.16 mmol) 및 NMO(831 mg, 7.09 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 H20(30 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고 염수로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(9/1)로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합치고 감압하에 농축하여 N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-(1,2-다이하이드록시에틸)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 갈색 고체로서 700 mg(38%) 수득하였다.
단계 2: N-[3-[5-(1,2-다이플루오로에틸)-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드의 합성
Figure pct00078
다이클로로메탄 중 N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-(1,2-다이하이드록시에틸)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(300 mg, 0.582 mmol)의 용액에 DAST(374 mg, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소하에 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물(10 mL)을 첨가함으로써 급냉각하였다. 용액의 pH를 나트륨 바이카보네이트 수용액(10%)에 의해 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합치고 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 하기 조건에 의해 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼(엑스브릿지) BEH130 Prep C18 OBD 컬럼, 19 * 150 mm 5 μm; 이동상(물(0.05% NH3H2O) 및 ACN(7분 내에 30% ACN을 34%로 증가시킴)); 및 검출기(UV 254/220 nm). 이에 따라, 라세미 혼합물 100 mg을 수득하였다. 상기 라세미 혼합물을 하기 조건에 의해 키랄-Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼(키랄팩 IA, 2.12 * 15cm, 5 μm); 이동상(헥산/DCM(5/1) 및 에탄올(13분 내에 50.0% 에탄올)); 유동 속도(16 mL/분); 및 검출기(UV 220/254 nm). 이에 따라, 하기 2개의 분획을 수득하였다:
이성질체 1: 7.15분에 용리, 백색 고체로서 N-[3-[5-(1,2-다이플루오로에틸)-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 12.4 mg(4%).
LC/MS (방법 A, ESI): [M+H]+ = 520.2, RT = 1.70분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (s, 1H), 9.34 (dd, J = 7.0, 1.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.11 - 5.84 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.88 - 4.68 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (s, 3H).
이성질체 2: 9.66분에 용리, 백색 고체로서 N-[3-[5-(1,2-다이플루오로에틸)-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 13.7 mg(5%).
LC/MS (방법 A, ESI): [M+H]+ = 520.2, RT = 1.70분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (s, 1H), 9.34 (dd, J = 7.0, 1.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.11 - 5.84 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.88 - 4.68 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (s, 3H).
실시예 6: N-(3-(2-(다이플루오로메톡시)-5-(다이플루오로메틸)페닐)-1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00079
단계 1: N-[3-[5-(1,1-다이플루오로-2-옥소-2-페닐에틸)-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드의 합성
Figure pct00080
톨루엔(5.0 mL) 중 N-[3-[5-브로모-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(50.0 mg, 0.0936 mmol)의 용액에 2,2-다이플루오로-1-페닐에탄-1-온(29.0 mg, 0.186 mmol), [2-(2-아미노페닐)페닐](클로로)팔라듐; 트라이사이클로헥실포스판(12.0 mg, 0.0203 mmol) 및 K3PO4(80.0 mg, 0.377 mmol)를 질소하에 첨가하였다. 생성된 용액을 16시간 동안 100℃에서 오일 욕 중 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(92/8)로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-[3-[5-(1,1-다이플루오로-2-옥소-2-페닐에틸)-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 연황색 고체로서 23 mg(40%) 수득하였다.
LC/MS (방법 I, ESI): [M+H]+ = 610.3, RT = 1.11분.
단계 2: N- [3- [2-( 다이플루오로메톡시 )-5-( 다이플루오로메틸 )페닐]-1-[( 다이메틸카바모일 )메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드의 합성
Figure pct00081
톨루엔(30 mL) 및 물(5.0 mL) 중 N-[3-[5-(1,1-다이플루오로-2-옥소-2-페닐에틸)-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(230 mg, 0.377 mmol)의 용액에 칼륨 하이드록사이드(43.0 mg, 0.766 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 16시간 동안 100℃에서 오일 욕 중 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 생성된 용액을 H20(50 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 다이클로로메탄(2 x 30 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(95/5)로 용리하는 실리카겔 숏 패드를 통해 통과시켰다. 적절한 분획을 합치고 감압하에 농축하였다. 잔사를 하기 조건에 의해 Prep-HPLC로 추가로 정제하였다: 컬럼(엑스브릿지 쉴드 BEH130 Prep C18 OBD 컬럼, 19 * 150 mm 5 μm); 이동상(물(0.05% NH4OH) 및 ACN(7분 내에 29.0% ACN을 42.0%까지 증가시킴)); 및 검출기 UV 254/220 nm. 이에 따라, N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-(다이플루오로메틸)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 백색 고체로서 23.7 mg(12%) 수득하였다.
LC/MS (방법 A, ESI): [M+H]+ = 506.3, RT = 1.52분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.74 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (s,1H), 8.66 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 73.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 55.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (s, 3H).
실시예 7: N-(3-(5-(2,2-다이플루오로에틸)-2-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00082
다이클로로메탄(2.0 mL) 중 N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-(2-옥소에틸)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(90.0 mg, 0.181 mmol)의 용액에 0℃에서 DAST(84 mg, 0.521 mmol)를 질소하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 하기 조건에 의해 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼(엑스브릿지 쉴드 RP18 C18 OBD 컬럼, 5 μm, 19 * 150 mm); 이동상(물(0.05% NH3H2O) 및 ACN(12분 내에 10% ACN을 45%까지 증가시킴)); 및 검출기 UV 220 nm. 이에 따라, 27.4 mg생성물을 수득하고 감압하에 농축하여 N-[3-[5-(2,2-다이플루오로에틸)-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 백색 고체로서 36.2 mg(39%) 수득하였다.
LC/MS (방법 C, ESI): [M+H]+ = 520.2, RT = 1.89분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.72 (s, 1H), 9.34 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.46 - 6.09 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.88 (s, 3H).
실시예 8: N-(3-(2-(다이플루오로메톡시)-5-(4-(다이메틸카바모일)페녹시)페닐)-1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00083
DMF(4.0 mL) 중 N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-[4-(다이메틸카바모일)페녹시]페닐]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(중간체 6, 150 mg, 0.281 mmol)의 용액에 Cs2CO3(183 mg, 0.562 mmol) 및 2-브로모-N,N-다이메틸아세트아미드(69.0 mg, 0.416 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 전사를 다이클로로메탄/메탄올(93/7)로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-(2-(다이플루오로메톡시)-5-(4-(다이메틸카바모일)페녹시)페닐)-1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 백색 고체로서 22.0 mg(13%) 수득하였다.
LC/MS (방법 A, ESI): [M+H]+ = 619.3, RT = 1.50분; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.78 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.19 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.94 (s, 6H), 2.86 (s, 3H).
실시예 9: N-(3-(2-(다이플루오로메톡시)-5-(2-플루오로에틸)페닐)-1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00084
단계 1: N- (3- (2-( 다이플루오로메톡시 )-5-(2- 플루오로에틸 )페닐)-1-(2-( 다이 메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드의 합성
Figure pct00085
1,4-다이옥산(100 mL) 중 N-[3-[5-브로모-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(6.00 g, 11.23 mmol) 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-2-엔-1-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(3.02 g, 18.0 mmol, 1.600 당량), Pd(dppf)Cl2 다이클로로메탄(459 mg, 0.562 mmol) 및 물(20 mL) 중 Cs2CO3(6.60 g, 20.3 mmol)의 용액을 질소하에 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(32/1)로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-(프로프-2-엔-1-일)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 갈색 고체로서 4.10 g(74%) 수득하였다.
LC/MS (방법 L, ESI): [M+H]+ = 496.1, RT = 0.83분.
단계 :2 N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-(2,3-다이하이드록시프로필)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드의 합성
Figure pct00086
테트라하이드로퓨란(140 mL) 중 N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-(프로프-2-엔-1-일)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(7.06 g, 14.2 mmol)의 용액에 NMO(3.33 g, 28.4 mmol) 및 물(70 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 포화 Na2S2O3(50 mL)을 첨가함으로써 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합칩 유기 상을 물 및 염수로 연속 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10/1)로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-(2,3-다이하이드록시프로필)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 연황색 고체로서 4.02 g(53%) 수득하였다.
LC/MS (방법 H, ESI): [M+H]+ = 530.2, RT = 0.95분.
단계 3: N- [3- [2-( 다이플루오로메톡시 )-5-(2- 옥소에틸 )페닐]-1-[( 다이메틸카바모일 )메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드의 합성
Figure pct00087
CH3CN(15 mL) 및 물(3.0 mL) 중 N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-(2,3-다이하이드록시프로필)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(670 mg, 1.27 mmol)의 용액에 0℃에서 NaIO4(325 mg, 1.52 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 구획화하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(92/8)로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합치고 감압하에 농축하여 N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-(2-옥소에틸)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 황색 고체로서 482 mg(77%) 수득하였다.
LC/MS (방법 H, ESI): [M+H]+ = 498.2, RT = 1.03분.
단계 4: N- [3- [2-( 다이플루오로메톡시 )-5-(2-하이드록시에틸)페닐]-1-[( 다이메틸카바모일 )메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드의 합성
Figure pct00088
다이클로로메탄(20 mL) 중 N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-(2-옥소에틸)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(487 mg, 0.979 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH(OAc)3(300 mg, 1.42 mmol)을 첨가하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(93/7)로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 채집된 분획을 합치고 감압하에 농축하여 N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-(2-하이드록시에틸)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 연황색 고체로서 430 mg(88%) 수득하였다.
LC/MS (방법 H, ESI): [M+H]+ = 500.3, RT = 1.00분.
단계 5: N- [3- [2-( 다이플루오로메톡시 )-5-(2- 플루오로에틸 )페닐]-1-[( 다이메틸카바모일 )메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드의 합성
Figure pct00089
다이클로로메탄(10 mL) 중 N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-(2-하이드록시에틸)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(200 mg, 0.400 mmol)의 용액에 다이에틸(트라이플루오로-4-설파닐)아민(96.6 mg, 0.599 mmol)을 실온에서 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(95/5)로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합치고 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 하기 조건에 의해 Prep-HPLC로 추가로 정제하였다: 컬럼(실리카겔); 이동상(10분 내에 H2O(NH4HCO3)/CH3CN(90/10)에서 H2O(NH4HCO3)/CH3CN(50/50)으로 증가); 검출기(UV 254 nm). 이에 따라, N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-(2-플루오로에틸)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 회백색 고체로서 9.3 mg(5%) 수득하였다.
LC/MS (방법 A, ESI): [M+H]+ = 502.3, RT = 1.48분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.74 (s, 1H), 9.34 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 4.2, 1.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.74 - 4.72 (m, 1H), 4.61 - 4.59 (m, 1H), 3.08 - 3.07 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.02 - 3.00 (m, 1H), 2.89 (s, 3H).
실시예 10 및 11: (S)-N-(3-(5-클로로-2-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-(1-(다이메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 및 (R)-N-(3-(5-클로로-2-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-(1-(다이메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00090
N,N-다이메틸포름아미드(5.0 mL) 중 N-[3-[5-클로로-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(200 mg, 0.494 mmol)의 용액에 2-브로모-N,N-다이메틸프로판아미드(133 mg, 0.739 mmol) 및 Cs2CO3(323 mg, 0.991 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 16시간 동안 60℃에서 오일 욕 중 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 구획화하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 하기 조건에 의해 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼(엑스브릿지 쉴드 RP18 C18 OBD 컬럼, 5 μm, 19 * 150 mm); 이동상(물(10 mmol/L NH4HCO3) 및 ACN(7분 내에 25.0% ACN을 65.0%까지 증가시킴)); 및 검출기 UV 220 nm. 이에 따라, 키랄 혼합물 120 mg을 수득하였다. 상기 라세미 혼합물을 하기 조건에 의해 키랄-Prep-HPLC로 분리하였다: 컬럼(키랄팩 IF, 2 * 25 cm, 5 μm); 이동상(헥산 및 에탄올(27분 내에 50.0% 에탄올로 유지); 및 검출기 UV 220/254 nm. 이에 따라, 하기 2개의 분획을 수득하였다:
이성질체 1(제1 피크): 18.08분에 용리, 백색 고체로서 N-[3-[5-클로로-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[1-(다이메틸카바모일)에틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 40.0 mg(16%).
LC/MS (방법 A, ESI): [M+H]+ = 504.2, RT = 1.65분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 73.4 Hz, 1H), 5.65 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
이성질체 2(제2 피크): 22.84분에 용리, 백색 고체로서 N-[3-[5-클로로-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[1-(다이메틸카바모일)에틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 38.3 mg (15%).
LC/MS (방법 A, ESI): [M+H]+ = 504.2, RT = 1.65분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 73.4 Hz, 1H), 5.65 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 12: N-(3-(2-(다이플루오로메톡시)-5-((1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)옥시)페닐)-1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00091
단계 1: tert -부틸 7-[4-(다이플루오로메톡시)-3-[1-[(다이메틸카바모일)메틸]-4-[피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아미도]-1H-피라졸-3-일]페녹시]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00092
톨루엔(10 mL) 중 N-[3-[5-브로모-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(157 mg, 0.294 mmol)의 용액에 Cs2CO3(115 mg, 0.353 mmol), t-부브레트포스(BuBrettPhos)(14.3 mg, 0.0295 mmol), Pd2(알릴)2Cl2(5.38 mg, 0.0148 mmol) 및 tert-부틸 7-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트(87.5 mg, 0.351 mmol)를 질소하에 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 100℃에서 오일 욕 중 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10/1)로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 7-[4-(다이플루오로메톡시)-3-[1-[(다이메틸카바모일)메틸]-4-[피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아미도]-1H-피라졸-3-일]페녹시]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트를 황색 고체로서 150 mg(73%) 수득하였다.
TLC: Rf = 0.4; 에틸아세테이트/헥산 = 4/1.
단계 2: N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일옥시)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드의 합성
Figure pct00093
tert-부틸 7-[4-(다이플루오로메톡시)-3-[1-[(다이메틸카바모일)메틸]-4-[피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아미도]-1H-피라졸-3-일]페녹시]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트(150 mg, 0.213 mmol)를 1,4-다이옥산(5.0 mL, 4M) 중 HCl로 1시간 동안 실온에서 처리하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 하기 조건에 의해 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼(엑스브릿지 쉴드 RP18 C18 OBD 컬럼, 5 μm, 19 * 150 mm); 이동상(물(0.05% NH3H2O) 및 ACN(10분 내에 15.0% ACN을 55.0%까지 증가시킴)); 및 검출기 UV 254/220 nm. 이에 따라, N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일옥시)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 백색 고체로서 120 mg(93%) 수득하였다.
LC/MS (방법 E, ESI): [M+H]+ = 603.3, RT = 2.27분; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.74 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.2, 4.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.93 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H).
실시예 13: N- (3- (2-( 다이플루오로메톡시 )-5- 비닐페닐 )-1-(2-( 다이메틸아미노 )-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00094
다이옥산(30 mL) 중 N-[3-[5-클로로-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(1.30 g, 2.65 mmol)의 용액에 비닐 트라이플루오로 칼륨 보레이트(389 mg, 2.90 mmol), K2CO3(612 mg, 4.43 mmol), Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2(197 mg, 0.241 mmol) 및 물(4.0 mL)을 질소하에 첨가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 80℃에서 오일 욕 중 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 구획화하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-에텐일페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 백색 고체로서 574 mg(45%) 수득하였다.
LC/MS (방법 F, ESI): [M+H]+ = 482.3, RT = 1.39분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.77 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 6.7, 4.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (s, 3H).
실시예 14: N-(3-(5-사이클로프로필-2-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00095
DMF(10 mL) 중 N-[3-[5-사이클로프로필-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(중간체 5, 100 mg, 0.244 mmol)의 용액에 Cs2CO3(160 mg, 0.491 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 2-브로모-N,N-다이메틸아세트아미드(83 mg, 0.500 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용애긍ㄹ 30분 동안 60℃에서 오일 욕 중 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(8% MeOH)로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-[3-[5-사이클로프로필-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 백색 고체로서 63.8 mg(53%) 수득하였다.
LC/MS (방법 A, ESI): [M+H]+ = 496.2, RT = 1.64분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.74 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.16 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 0.99 - 0.94 (m, 2H), 0.73 - 0.68 (m, 2H).
실시예 15: N- (3- (5- 브로모 -2-( 다이플루오로메톡시 )페닐)-1-(2-( 다이메틸아미노 )-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00096
N,N-다이메틸포름아미드(150 mL) 중 미정제 N-[3-[5-브로모-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(중간체 2, 3.80 g, 8.46 mmol)의 용액에 Cs2CO3(8.30 g, 25.5 mmol) 및 2-브로모-N,N-다이메틸아세트아미드(2.20 g, 13.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 교반에 의해 물(1.0 L)에 부었다. 고체를 여과에 의해 채집하였다. 미정제 생성물을 아틸 아세테이트로부터 1회 재결정화에 의해 정제하여 N-[3-[5-브로모-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 황색 고체로서 3.30 g(2개 단계에서 72%) 수득하였다.
LC/MS (방법 D, ESI): [M+H]+ = 536.1, RT = 2.72분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.36 (dd, J = 7.2, 1.6, 1H), 8.71 - 8.69 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 2.4, 1H), 7.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (s, 3H).
실시예 16: N- (3-(5-클로로-2-(다이플루오로메톡시) 페닐)-1-(2-( 다이메틸아미노 )-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00097
Cs2CO3(31 g, 95 mmol), N,N-다이메틸포름아미드(150 mL)와 N-[3-[5-클로로-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(25 g, 62 mmol)의 교반된 혼합물을 빙수 욕을 사용하여 0℃로 냉각하였다. 2-브로모-N,N-다이메틸아세트아미드(12.5 g, 75.3 mmol)를 적가하였다. 2-브로모-N,N-다이메틸아세트아미드의 첨가 완료시, 빙 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 교반에 의해 H20(2 L)에 서서히 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 채집하고 감압하에 농축하였다. MeOH(500 mL)를 미정제 생성물에 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반에 의해 환류하여 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 고체를 여과에 의해 채집하여 99.1% HPLC 순도로 표제 화합물을 수득하였다. 동일한 반응(25 g 규모의 N-[3-[5-클로로-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드)을 4회 반복하고, 상기 4회 반복으로부터 N-[3-[5-클로로-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드의 샘플(총 81 g, 전부 99% 초과의 HPLC 순도)을 결정 변형을 위해 합쳤다. 선행 단계로부터의 N-[3-[5-클로로-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(81 g, 165 mmol)를 1 L 들이 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 메탄올(400 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 채집하고 감압하에 건조시켰다. N-[3-[5-클로로-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(81 g, 165mmol) 결정질 물질을 황색 고체로서 79.46 g(98%) 수득하였다.
LC/MS (방법 D, ESI): [M+H]+ = 490.2, RT = 2.63분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.77 (s, 1H), 9.36 (dd, J = 7.0, 1.4 Hz, 1H), 8.70 - 8.69 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (s, 3H).
실시예 17: N- (3-(2,5-비스(다이플루오로메톡시) 페닐)-1-(2-( 다이메틸아미노 )-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00098
1000 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에서 N,N-다이메틸포름아미드(400 mL) 중 칼륨 카보네이트(30 g, 217 mmol) 및 N-[3-[2,5-비스(다이플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(중간체 7, 60 g, 137 mmol)의 교반된 혼합물을 빙수 욕을 사용하여 0℃로 냉각하였다. 2-브로모-N,N-다이메틸아세트아미드(28 g, 169 mmol, 1.2 당량)을 적가한 후, 반응 생성물을 실온으로 가온하고 밤새 실온에서 계속하여 교반하였다. 반응 혼합물을 교반에 의해 물(4 L)에 서서히 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 채집한 후, 에틸 아세테이트(2 L)에 첨가하고, 혼합물을 환류 온도로 가열하고 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 실온에서 2일 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 채집하였다. 고체를 2개의 균등 분할로 나누고 2개의 5 L 들이 둥근 바닥 플라스크에 투입하였다. 에틸 아세테이트(각각 3 L)를 상기 2개의 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 30분 동안 환류 온도에서 교반한 후, 실온으로 냉각한 후, 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 채집하고 진공하에 건조시켜 N-[3-[2,5-비스(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드를 백색 고체 40 g(56%)로서 수득하였다(HPLC 순도 99.0%).
결정 형성: EtOAc(200 mL)를 500 mL 들이 플라스크 내의 N-[3-[2,5-비스(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(다이메틸카바모일)메틸]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(68 g, 99.0% HPLC 순도)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 진공하에 실온에서 6시간 동안 건조시켜 결정질 물질(64.8 g)을 수득하였다(99.1% HPLC 순도).
LC/MS (방법 D, ESI): [M+H]+ = 522.2, RT= 2.62분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.77 (s, 1H), 9.36 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 2H), 7.30 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.89 (s, 3H).
실시예 18: N-(3-(2-(다이플루오로메톡시)-5-(3-(3-하이드록시-1-메틸아제티딘-3-일)페녹시)페닐)-1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
Figure pct00099
Figure pct00100
단계 1: tert -부틸 3-[3-[4-(다이플루오로메톡시)-3-[4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시]페닐]-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00101
N-[5-[5-브로모-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(300 mg, 0.518 mmol), tert-부틸 3-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)아제티딘-1-카복실레이트(275 mg, 1.04 mmol), [PdCl(알릴)]2(7.58 mg, 0.0207 mmol), 락포스(RockPhos)(24.3 mg, 0.0518 mmol), Cs2CO3(337 mg, 1.04 mmol) 및 톨루엔(4480 mg, 5.18 mL, 48.6 mmol)의 용액을 16시간 동안 100℃에서 질소하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하고 메탄올/다이클로로메탄(0 내지 10%)으로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합치고 감압하에 농축하여 tert-부틸 3-[3-[4-(다이플루오로메톡시)-3-[4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미도)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일]페녹시]페닐]-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트를 고체로서 229 mg(59%) 수득하였다.
LC/MS (방법 L, ESI): [M+H]+ = 764.2.
단계 2: N- (3- (2-( 다이플루오로메톡시 )-5-(3-(3- 하이드록시아제티딘 -3-일) 페녹시 )페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드의 합성
Figure pct00102
tert-부틸 3-[3-[4-(다이플루오로메톡시)-3-[4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-탄소yl아미노)-2-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-일]페녹시]페닐]-3-하이드록시-아제티딘-1-카복실레이트(220 mg, 0.288 mmol), 다이클로로메탄(3830 mg, 2.88 mL, 45.1 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(536 mg, 0.360 mL, 4.70 mmol)의 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공하에 농축하고 추가의 정제 없이 사용하여 N-(3-(2-(다이플루오로메톡시)-5-(3-(3-하이드록시아제티딘-3-일)페녹시)페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(220 mg, 113%)를 수득하였다.
LC/MS (방법 X, ESI): [M+H]+ = 534.1.
단계 3: N- (3- (2-( 다이플루오로메톡시 )-5-(3-(3- 하이드록시 -1- 메틸아제티딘 -3-일)페녹시)페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드의 합성
Figure pct00103
N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-[3-(3-하이드록시아제티딘-3-일)페녹시]페닐]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(220 mg, 0.326 mmol), 1,3,5-트라이옥산(39.1 mg, 0.434 mmol), 다이클로로메탄(4320 mg, 3.26 mL, 50.9 mmol), 메탄올(516 mg, 0.652 mL, 15.8 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(207 mg, 0.979 mmol)의 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 물로 추출하고 추가의 정제 없이 사용하여 N-(3-(2-(다이플루오로메톡시)-5-(3-(3-하이드록시-1-메틸아제티딘-3-일)페녹시)페닐)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(190 mg, 100%)를 수득하였다.
LC/MS (방법 X, ESI): [M+H]+ = 548.2.
단계 4: N-(3-(2-(다이플루오로메톡시)-5-(3-(3-하이드록시-1-메틸아제티딘-3-일)페녹시)페닐)-1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드의 합성
Figure pct00104
N-[3-[2-(다이플루오로메톡시)-5-[3-(3-하이드록시-1-메틸-아제티딘-3-일)페녹시]페닐]-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(190 mg, 0.330 mmol), N,N-다이메틸포름아미드(3110 mg, 3.30 mL, 42.6 mmol), 2-브로모-N,N-다이메틸-아세트아미드(65.7 mg, 0.0469 mL, 0.396 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(174 mg, 0.230 mL, 1.32 mmol)의 용액을 50℃에서 5일 동안 교반하였다. 잔사를 감압하에 농축하고 하기 조건에 의해 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼(제미니(Gemini) NX C18 110A 컬럼, 30 x 100 mm, 10 μm); 이동상(물(0.1% NH4OH) 및 ACN(15분 내에 20% ACN을 60%로 증가시킴)); 및 검출기(UV 254/220nm). 적절한 분획을 합치고 감압하에 농축하여 N-(3-(2-(다이플루오로메톡시)-5-(3-(3-하이드록시-1-메틸아제티딘-3-일)페녹시)페닐)-1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드(2.4 mg, 1%)를 수득하였다.
LC/MS (방법 Y, ESI): [M+H]+ = 633.2, RT= 3.42분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.36 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.38 - 6.89 (m, 7H), 3.32 (s, 2H), 3.20 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 7H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.33 (p, J = 1.8 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H).
하기 표 1의 예시 화합물을 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 하기 화합물 각각의 절대적 입체 화학이 도시될 수 없기 때문에, 각각이 단일 입체 이성질체를 나타내는 구조가 1회 초과로 나타날 수 있다.
[표 1]
본 발명의 예시적인 JAK 저해제
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
효소 분석
JAK 효소 분석을 하기와 같이 수행하였다:
단리된 재조합 JAK1 및 JAK2 키나아제 도메인을 칼리퍼 랩칩(Caliper LabChip: 등록상표) 기술(칼리퍼 라이프 사이언시스(Caliper Life Sciences), 미국 매사추세츠주 홉킨턴 소재)을 사용하여 JAK3으로부터 유도된 펩티드(Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr, 5-카복시플루오레세인으로 N-말단에 형광 표지됨)의 인산화를 모니터링함으로써 측정하였다. 저해 상수(Ki)를 측정하기 위해, 화합물을 DMSO 중에 연속 희석하고 정제된 효소(1.5 nM JAK1 또는 0.2 nM JAK2), 100 mM HEPES 완충액(pH 7.2), 0.015% 브리즈(Brij)-35, 1.5 μM 펩티드 기질, ATP(25 μM), 10 mM MgCl2 및 4 mM DTT을 함유하는 50 μL 키나아제 반응에 첨가하였다(2%의 DMSO 최종 농도). 반응 생성물을 22℃에서 384 웰 폴리프로필렌 마이크로타이터 플레이트(microtiter plate)에 30분 동안 항온배양한 후, EDTA를 함유하는 용액 25 μL(100 mM HEPES 완충액(pH 7.2), 0.015% 브리즈-35 및 150 mM EDTA)를 첨가함으로써 50 mM 최종 EDTA 농도를 야기하였다. 키나아제 반응 생성물의 제거 후, 인산화된 생성물의 분획을 제조사의 설명서에 따라 칼리퍼 랩칩(등록상표) 3000을 사용하여 전체 펩티드 기질의 분획으로서 측정하였다. 이어서, Ki 값을 ATP-경쟁 저해에 대해 변형된 모리슨 밀접 결합 모델[K i = K i,app / (1 + [ATP] / K m,app)](문헌[Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969); 및 문헌[William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)])을 사용하여 측정하였다. 예시 화합물의 데이터를 하기 표 2에 나타냈다.
세포계의 JAK1 경로 분석을 하기와 같이 수행하였다:
저해제 효능(EC50)을 JAK1 의존성 STAT 인산화를 측정하도록 고안된 세포-기반 분석으로 측정하였다. 전술한 바와 같이, Jak/Stat 신호 전달 경로를 차단함에 의한 IL-4, IL-13 및 IL-9 신호 전달의 저해는 전임상 폐 염증 모델의 천식 증상을 완화시킬 수 있다(문헌Mathew et al., 2001, J Exp Med 193(9): 1087-1096]; 및 문헌[Kudlacz et. al., 2008, Eur J. Pharmacol 582(1-3): 154-161]).
하나의 분석 접근법에서, 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)(ATCC, 미국 버지니아주 매너서스)으로부터 입수한 TF-1 인간 적백혈병 세포를 IL-13 자극의 하류에서 JAK1 의존성 STAT6 인산화를 측정하는데 사용하였다. 분석에 사용하기에 앞서, TF-1 세포를 0.5% 챠콜/덱스트란 제거 소 태아 혈청(FBS), 0.1 mM 비필수 아미노산(NEAA) 및 1 mM 나트륨 피루베이트로 보충된 옵티멤(OptiMEM) 배지(라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드)에서 밤새 GM-CSF 단식시켰다. 분석을 384 웰 플레이트에서 웰당 300000개 세포를 사용하여 혈청-미함유 옵티멤 배지 중에서 수행하였다. 제2 분석 접근을 위해, ATCC로부터 입수한 BEAS-2B 인간 기관지 상피 세포를 96 웰 플레이트에 웰당 100000개 세포로 플레이팅하고, 1일 후 실험을 수행하였다. BEAS-2B 분석을 완전 성장 배지(기관지 상피 기저 배지 및 불렛킷(bluletkit), 스위스 바젤 소재 론자(Lonza))에서 수행하였다.
시험 화합물을 DMSO 중 1:2로 연속 희석한 후, 사용 직전 매질 중 1:50으로 희석하였다. 희석된 화합물을 상기 세포에 첨가하고(0.2의 최종 DMSO 농도), 30분(TF-1 분석) 또는 1시간(BEAS-2B 분석) 동안 37℃에서 항온배양하였다. 이어서, 세포를 이의 각각의 EC90 농도(각각에 대해 개별적으로 선행 측정됨)에서 인간 재조합 시토카인에 의해 자극하였다. 세포를 IL-13(미국 미네소타주 미네아 폴리스 소재 알앤디 시스템스)으로 15분 동안 37℃에서 자극하였다. TF-1 세포 반응을 10배 용해 완충액(미국 매사추세츠주 덴버 소재 셀 시그널링 테크놀로지스)을 직접 첨가함으로써 정지시키고, BEAS-2B 세포 항온배양은 매질을 제거하고 1배 용해 완충액을 첨가함으로써 정지시켰다. 생성된 샘플을 -80℃에서 플레이트에서 냉각시켰다. 화합물로 매개되는 STAT6 인산화 저해를 메조 스케일 디스커버리(MSD) 기술(미국 메릴랜드주 게이더스버그 소재)을 사용하여 세포 용해물에서 측정하였다. EC50 값을 DMSO 대조군에 대해 비교 측정하여 STAT 인산화의 50% 저해에 필요한 화합물 농도로서 측정하였다. 예시 화합물의 데이터를 하기 표 2에 나타냈다.
[표 2]
Figure pct00110

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체:
    [화학식 I]
    Figure pct00111

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 CH3이고;
    R2는 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6사이클로알킬 또는 -ORa이되, R2는 할로겐, C1-C3알킬, 시아노, 하이드록시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
    Ra는 C1-C6알킬, -페닐-CORbRc, -페닐-(3원 내지 6원 헤테로사이클릴) 또는 3원 내지 11원 헤테로사이클릴이되, Ra는 할로겐, C1-C3알킬, 시아노, 하이드록시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 CH3이고;
    R3은 수소 또는 NH2이고;
    R4는 수소 또는 CH3이고;
    R5는 수소 또는 NH2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 CH3인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5가 각각 수소인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체.
  6. 제1항에 있어서,
    R1, R3, R4 및 R5가 각각 수소인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C6사이클로알킬 또는 -ORa이되, R2가 C1-C3알킬, 시아노, 하이드록시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 할로겐, C1-C6할로알킬 및 C1-C6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 하기 화학식의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체:
    Figure pct00112
    .
  10. 하기 화학식 1 내지 18의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체:
    Figure pct00113

    Figure pct00114

    Figure pct00115
    .
  11. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00116
    .
  12. 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 2]
    Figure pct00117
    .
  13. 하기 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 3]
    Figure pct00118
    .
  14. 하기 화학식 4의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체:
    [화학식 4]
    Figure pct00119
    .
  15. 하기 화학식 6의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 6]
    Figure pct00120
    .
  16. 하기 화학식 7의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체:
    [화학식 7]
    Figure pct00121
    .
  17. 하기 화학식 8의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 8]
    Figure pct00122
    .
  18. 하기 화학식 9의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 9]
    Figure pct00123
    .
  19. 하기 화학식 10의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체:
    [화학식 10]
    Figure pct00124
    .
  20. 하기 화학식 12의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체:
    [화학식 12]
    Figure pct00125
    .
  21. 하기 화학식 13의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 13]
    Figure pct00126
    .
  22. 하기 화학식 14의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 14]
    Figure pct00127
    .
  23. 하기 화학식 15의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 15]
    Figure pct00128
    .
  24. 하기 화학식 16의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 16]
    Figure pct00129
    .
  25. 하기 화학식 17의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 17]
    Figure pct00130
    .
  26. 하기 화학식 18의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 18]
    Figure pct00131
    .
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체; 및
    약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제
    를 포함하는 약학 조성물.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체의 치료에서의 용도.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체의 염증 질환 치료에서의 용도.
  30. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체의 염증 질환 치료용 약제 제조를 위한 용도.
  31. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증 질환 치료에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증 질환이 천식인 용도 또는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체.
  33. 환자의 야누스 키나아제 활성 저해에 반응성인 질환 또는 병태를 예방, 치료 또는 이의 중증도를 완화시키는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 효과량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    질환 또는 병태가 천식인, 방법.
  35. 제33항에 있어서,
    야누스 키나아제가 JAK1인, 방법.
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