ES2639558T3 - Composiciones y métodos para moduladores de apoptosis - Google Patents

Composiciones y métodos para moduladores de apoptosis Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene una Fórmula estructural (III): **Fórmula** o una sal, solvato, o éster del mismo; donde X e Y son O; J, K, L y M son independientemente CR25 o N; R25 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, OR26, S(O)tR26, CO2R26, CONR26R27 o NR26R27, en la que t es 0, 1 o 2; y R26 y R27 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido, o alternativamente, R26 y R27, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; y q es 3; y R22 es cicloheteroalquilo sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquildiilo, cicloalquildiilo sustituido, cicloheteroalquildiilo sustituido, e hidroxilo; o q es 1, y R22 es **Fórmula** y R28 es cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido, eligiéndose las sustituciones para los átomos de carbono saturados entre -Ra, halo, -O-, >=O, -ORb, -SRb, -S-, >=S, -NRcRc, >=NRb, >=N-ORb, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, >=N2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2NRb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, - C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -30 NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc, donde Ra se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilalquilo, alquildiilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroalquildiilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente hidrógeno o Ra; y cada Rc es independientemente Rb o alternativamente, los dos Rc tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de cicloheteroalquilo que puede incluir opcionalmente de 1 a 4 de los mismos o diferentes heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo 35 que consiste en O, N y S; eligiéndose las sustituciones para los átomos de carbono insaturados entre -Ra, halo, -O-, -ORb, -SRb, -S-, -NRcRc, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -40 NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc, donde Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente; eligiéndose las sustituciones para los átomos de nitrógeno en los grupos heteroalquilo y cicloheteroalquilo entre -Ra, -O-, -ORb, -SRb, -S-, -NRcRc, trihalometilo, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -45 C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc, donde Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente; o un compuesto que tiene la siguiente fórmula: **Fórmula**

Description

DESCRIPCION
Composiciones y metodos para moduladores de apoptosis 5 2. Campo de la invencion
La presente invencion se refiere en terminos generales a compuestos que modulan la apoptosis en las celulas, a composiciones farmaceuticas de estos compuestos, a metodos para preparar estos compuestos y a metodos para usar estos compuestos y las composiciones farmaceuticas de los mismos con respecto a la regulacion negativa de la 10 apoptosis en las celulas.
3. Antecedentes de la invencion
La apoptosis es una forma de la muerte celular programada en los organismos multicelulares. Tambien se considera como la muerte celular sometida a ingeniena para destruir la amenaza de la integridad del organismo y proteger el crecimiento apropiado. Numerosas enfermedades, tales como, por ejemplo, afecciones linfoproliferativas, cancer (incluyendo cancer resistente a farmacos), artritis, inflamacion, enfermedades autoinmunes, pueden resultar de la regulacion negativa de las senales de muerte celular. Ademas, algunos ADN virus (por ejemplo, Epstein-Barr virus, virus de la peste porcina africana, adenovirus, etc.), usan la maquinaria celular del hospedador para la replicacion viral y modulan la apoptosis para reprimir la muerte celular permitiendo de este modo que el hospedador produzca el virus.
La mayona de los agentes quimioterapeuticos fijan como diana el ADN celular e inducen la apoptosis en las celulas tumorales (Fisher et al., Cell 78:539-542, 1994). La disminucion de la sensibilidad frente a la induccion de apoptosis ha surgido como el modo principal de la resistencia a farmacos. Los miembros de la familia de Bcl-2 conservados a nivel evolutivo son importantes reguladores de la muerte celular apoptotica y la supervivencia. Las protemas Bcl-2, BcI-xl, Bcl-w, A1 y Mcl-1 son antagonistas de la muerte mientras que Bax, Bak, Bad, Bcl-xs, Bid, y Bik son agonistas de la muerte (Kroemer et al., Nature Med. 6:614-620, 1997). La sobreexpresion de Bcl-2 y BcI-xl confiere resistencia a multiples agentes quimioterapeuticos (incluyendo agentes alquilantes, antimetabolitos, inhibidores de la topoisomerasa, inhibidores de microtubulos y antibioticos antitumorales) en celulas cancerosas y constituyen un mecanismo de quimiorresistencia clmica en ciertos tumores (Minn et al., Blood 86:1903-1910, 1995; Decaudin et al., Cancer Res. 57:62-67, 1997). Las terapias dirigidas a BcI-2/BcI-xl, tales como las que usan oligonucleotidos antisentido o nuevos farmacos dirigidos a protemas, pueden aumentar la sensibilidad celular a agentes convencionales in vitro o, en algunos casos, eliminar las celulas como agentes individuales (Jansen et al., Nat. Med. 4:232-234, 1998).
Durante numerosos anos, la hipoxia en las celulas cancerosas ha sido un gran problema terapeutico debido a que la hipoxia ayuda a las celulas tumorales a convertirse en mas resistentes a la radioterapia y la quimioterapia. Se considera que la fijacion como diana selectiva de celulas de cancer hipoxicas es una nueva quimioterapia. A 40 diferencia de las celulas normales, los tumores solidos a menudo exhiben una baja presion de oxfgeno (pO2 < 0,33%, 2,5 mmHg) (Hiraoka et al., Cancer Sci 2003, 94, 1021-1028). Por lo tanto, numerosos compuestos que contienen radicales libres sensibles al oxfgeno se usan como farmacos selectivos a hipoxia. Los radicales libres rompen la cadena de ADN en bajo nivel de oxfgeno y exhiben citotoxicidad frente a las celulas cancerosas (Wondrak et al., Curr Op Inv Drug, 2007 8(12), 1022-1037).
45
Aun existe una fuerte necesidad de nuevos compuestos que puedan modular la apoptosis en las celulas. La presente invencion satisface estas y otras necesidades al proporcionar los compuestos que se describen posteriormente.
50 4. Sumario de la Invencion
La presente descripcion tambien desvela compuestos que tienen la Formula estructural (I):
imagen1
(!)
o una sal, solvato, ester, y/o profarmaco de los mismos; en la que:
25
30
35
15
20
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
R1 y R2 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido o como alternativa, R1 y R2, tomados junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo de arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
D y E son independientemente O, C(=O), C(=S), C(=NR3) o S(O)2;
A es N, o C(R4);
B es N(R5), C(R6R7), C(R8), C(=NR15), O, S, o C(=O);
R3 es hidrogeno, alquilo o alquilo sustituido;
R4 es hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, -N=NR9, -C(O)NR9R10 o -S(O)2NR9R10;
R5 es hidrogeno, amino, amino sustituido, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido,
arilalquilo, arilalquilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, 1 1 1110 1110 1 heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, -C(O)NRR o -S(O)2NRR;
R6, R7 y R15 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo
sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo
sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, -C(O)NRR o -S(O)2NRR;
R8 es alquildiilo, alquildiilo sustituido, heteroalquildiilo o heteroalquildiilo sustituido; y
9 1011 12 13 14 1 1 J
R , R , R , R , R y R son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido o como alternativa, R9 y R10, tomados junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo de cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido.
La presente descripcion desvela compuestos que tienen la Formula estructural (VIII):
imagen2
o una sal, solvato, ester, y/o profarmaco de los mismos; en la que:
R31 y R32 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido; o como alternativa, R31 y R32, tomados junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo de arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
D y E son independientemente O, C(=O), C(=S), C(=NR45) o S(O)2;
A es N, N+-O", o C(R33);
B es N(R34), C(R35R36), C(R37), C(=NR44), O, S, o C(O);
R33 es hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, -N=NR38, -C(O)NR38R39 o -S(O)2NR38R39;
R34 es hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, o -C(O)NR40R41 o -S(O)2NR40R41;
R35, R36 y R44 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, -C(O)NR42R43 o -S(O)2NR42R43;
R37 es alquildiilo alquildiilo sustituido, heteroalquildiilo o heteroalquildiilo sustituido;
r38, r39, r40, r41, R42 y r43 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido o como alternativa, R38 y R39, tomados junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo de cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido;
y
R es hidrogeno, alquilo o alquilo sustituido.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La presente descripcion desvela compuestos que tienen la Formula estructural (X):
imagen3
o una sal, solvato, ester, y/o profarmaco de los mismos; en la que:
X es No CR62; Y es N o CR63;
R61 y R62 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido; o como alternativa, R61 y R62, tomados junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo de arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
R63 y R64 son independientemente halo, ciano, nitro, hidrogeno, OR66, S(O)tR66, CO2R66, CONR66R67, NR66R67, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido; t es 0, 1 o 2;
A es N, o C(R65);
B es N(R68), C(R69R70), C(R71), C(=NR72), O, S, o C(=O);
R65 es hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, -N=NR73, -C(O)NR73R74 o -S(O)2NR73R74;
R68 es hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo heteroalquilo sustituido, o -C(O)NR75R76 o -S(O)2NR75R76;
R69, R70 y R72 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, -C(O)NR77R78 o -S(O)2NR77R78;
R71 es alquildiilo, alquildiilo sustituido, heteroalquildiilo o heteroalquildiilo sustituido; y
R66, R67, R73, R74, R75, R76, R77 y R78 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo
sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido.
La presente descripcion desvela compuestos de la Formula estructural (XI) y (XII):
imagen4
o una sal, solvato, ester, y/o profarmaco de los mismos; en la que
X es No CR82; Y es N o CR83;
R81 y R82 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido; o como alternativa, R81 y R82, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo de arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
R83 y R84 son independientemente halo, ciano, nitro, hidrogeno, OR86, S(O)tR86, CO2R86, CONR86R87, NR86R87, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido; t es 0, 1 o 2;
A es N, N+-O", o C(R85);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
B es N(R88), C(R89R90), C(R91), C(=NR92), O, S, o C(=O);
R85 es hidrogeno, amino, amino sustituido, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, -N=NR93, -C(O)NR93R94 o -S(O)2NR93R94;
R88 es hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, o -C(O)NR95R96 o -S(O)2NR95R96;
R89, R90 y R92 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, -C(O)NR97R98 o -S(O)2NR97R98;
R91 es alquildiilo, alquildiilo sustituido, heteroalquildiilo o heteroalquildiilo sustituido; y
R86, R87, R93, R94, R95, R96, R97 y R98 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido.
La presente descripcion desvela compuestos de la Formula estructural (XV):
imagen5
o una sal, solvato, ester, y/o profarmaco de los mismos; en la que
G es -C(=X2) o -SO2-;
Xi yX2 son independientemente O, S o NH;
Y es -NR134, O, S, -CH2-;
R130 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, -S(O)tR135, o como alternativa, R y R junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido;
R131 es hidrogeno, alquilo o alquilo sustituido;
R132 es alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, -
S(O)uR136;
R134 es hidrogeno, arilo sustituido arilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, -CH2C(O)XR137,
arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido;
R135 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido;
R136 es alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido,
R137 es alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido;
X es NR138 u O;
R138 es hidrogeno, alquilo; y t y u son independientemente 0, 1 o 2.
La presente descripcion desvela compuestos de la Formula estructural (XVII):
imagen6
o una sal, solvato, ester, y/o profarmaco de los mismos; en la que:
R161 y R162 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, 5 heteroarilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido;
R163 es hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, o NR167R ,
R164 y R165 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, o como alternativa, junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido;
10 X es SO2, C(=O)o NR166;
R166 es hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido o amino; y
R167 y R168 son independientemente hidrogeno, alquilo, o alquilo sustituido.
La presente descripcion desvela compuestos de la Formula estructural (XVIII): 15
imagen7
imagen8
o una sal, solvato, ester, y/o profarmaco de los mismos; en la que:
20
170 171 172
R , R y R son independientemente hidrogeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido.
La presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos como se definen en las reivindicaciones o una sal, solvato, ester, y/o profarmaco de los mismos, y un vehfculo 25 farmaceuticamente aceptable.
La presente descripcion desvela metodos para modular la apoptosis en las celulas que comprenden poner en contacto las celulas con una cantidad moduladora de la apoptosis del compuesto que se ha descrito anteriormente, o una sal, solvato, ester, y/o profarmaco del mismo.
30
En aun otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos como se definen en las reivindicaciones para su uso en metodos para tratar una enfermedad o afeccion asociada a apoptosis en un paciente con necesidad de los mismos que comprende administran al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto que se define en las reivindicaciones, o una sal, solvato, ester, y/o profarmaco del mismo.
35
5. Breve descripcion de las figuras
Las FIGURAS 1A, 1B, 1C, y 1D proporcionan ejemplos de compuestos de la presente invencion en la inhibicion del crecimiento o proliferacion tumoral en ciertos ensayos in vitro.
40
6. Descripcion detallada de la invencion 6.1 Definiciones
45 La expresion "un compuesto de la presente invencion", "el compuesto de la presente invencion", "los compuestos de la presente invencion", o "los presentes compuestos" se refiere a uno o mas compuestos definidos en las reivindicaciones incluidos por las formulas estructurales y/o cualquier formula subgenerica definida en las reivindicaciones e incluye cualquier compuesto espedfico dentro de esas formulas genericas cuya estructura se defina en la reivindicaciones. Los compuestos de la invencion pueden contener uno o mas centros quirales y/o 50 dobles enlaces y por lo tanto pueden existir en forma de estereoisomeros, tales como isomeros de doble enlace (es decir, isomeros geometricos), mezcla racemica, enantiomeros o diastereomeros. Por lo tanto, las estructuras qmmicas que se representan en el presente documento incluyen todos los posibles enantiomeros y estereoisomeros de los compuestos ilustrados incluyendo la forma estereoisomericamente pura (por ejemplo, geometricamente pura, enantiomericamente pura o diastereomericamente pura) y mezclas enantiomericas y estereoisomericas. Los 55 compuestos de la invencion tambien pueden existir en varias formas tautomericas. Por lo tanto, las estructuras qmmicas que se representan en el presente documento incluyen todas las posibles formas tautomericas de los
6
compuestos ilustrados. Los compuestos tambien incluyen compuestos marcados isotopicamente donde uno o mas atomos tienen una masa atomica diferente de la masa atomica encontrada convencionalmente en la naturaleza. Algunos ejemplos de isotopos que se pueden incorporar a los compuestos incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, etc. Los compuestos pueden existir en formas sin solvatar asf como en formas solvatadas, 5 incluyendo formas hidratadas y en forma de N-oxidos. En general, las formas de sal, hidrato, solvato, y N-oxido estan dentro del alcance de la presente invencion. Ciertos compuestos de la presente invencion pueden existir en multiples formas cristalinas o en forma amorfa. En general, todas las formas ffsicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invencion y se pretende que esten dentro del alcance de la presente invencion.
10 "Apoptosis" se refiere a una red regulada de sucesos bioqmmicos que conducen a una forma selectiva de suicidio celular, y esta caracterizada por fenomenos morfologicos y bioqmmicos facilmente observables, tales como la fragmentacion del acido desoxirribonucleico (ADN), la condensacion de la cromatina, que puede estar o no estar asociada a actividad de endonucleasa, la migracion de cromosomas, la marginacion en los nucleos celulares, la formacion de cuerpos apoptoticos, el hinchamiento mitocondrial, el ensanchamiento de las crestas mitocondriales, la 15 abertura de poros de transicion de permeabilidad mitocondrial y/o la disipacion del gradiente de protones mitocondrial y similares.
"Basicamente no toxico" se refiere a un agente que induce la apoptosis en al menos aproximadamente un 50 por ciento de las celulas que sobreexpresan una protema miembro de la familia de Bcl-2, pero no induce la apoptosis en 20 mas de aproximadamente un 5 % de las celulas que no sobreexpresan la protema del miembro de la familia de Bcl- 2. En algunas realizaciones, el agente no induce la apoptosis en mas de aproximadamente un 5 % de las celulas que no sobreexpresan la protema miembro de la familia de Bcl-2.
"Protema o protemas miembros de la familia de Bcl-2 o protemas Bcl-2 o miembro de la familia de Bcl-2" se refiere a 25 una familia de proteinas conservada a nivel evolutivo caracterizada por tener uno o mas dominios de homologfa de aminoacidos, BH1, BH2, BH3, y/o BH4. Las proteinas miembros de la familia de Bcl-2 incluyen Bcl-2, BcI-xl, Bcl-w, A1, Mcl-1, Bax, Bak, Bad, Bcl-xs, Bid y similares. Las "proteinas miembros de la familia de Bcl-2 o proteinas Bcl-2 o miembros de la familia de Bcl-2" incluyen ademas las proteinas, o sus fragmentos biologicamente activos, que tienen al menos un 70 %, preferentemente al menos un 80 %, y mas preferentemente al menos un 90 % de identidad de 30 secuencia de aminoacidos con una protema miembro de la familia de Bcl-2.
"Protema miembro de la familia de Bcl-2 antiapoptotica o proteinas Bcl-2 antiapoptoticas" se refieren a Bcl-2, BcI-xl, Bcl-w, A1, Mcl-1, y otras proteinas caracterizadas por tener uno o mas dominios de homologfa de aminoacidos, BH1, BH2, BH3, y/o BH4, que estimulan la supervivencia celular por atenuacion o inhibicion de la apoptosis. La "protema 35 miembro de la familia de Bcl-2 antiapoptotica o proteinas Bcl-2 antiapoptoticas" incluyen ademas las proteinas, o sus fragmentos biologicamente activos, que tienen al menos un 70 %, preferentemente al menos un 80 %, y mas preferentemente al menos un 90 % de identidad de secuencia de aminoacidos con una protema miembro de la familia de Bcl-2.
40 "Identidad" o "porcentaje de identidad" en el contexto de dos secuencias de polipeptidos, se refiere a dos o mas secuencias o subsecuencias que son iguales o tienen un porcentaje especificado de restos de aminoacidos que son iguales, cuando se comparan y se alinean para una correspondencia maxima, segun se mide usando el algoritmo de comparacion de secuencia PlLEUP o BLAST (veanse, por ejemplo, J. Mol. Evol. 35:351-360, 1987; Higgins y Sharp, CABIOS 5:151-153, 1989; Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403-410, 1990; Zhang et al., Nucleic Acid Res. 26:398645 3990, 1998; Altschul et al., Nucleic Acid Res. 25:3389-33402, 1997). La alineacion optima de las secuencias para la comparacion se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante el algoritmo de homologfa local de Smith y Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482, 1981, mediante el algoritmo de alineacion de homologfa de Needleman y Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443, 1970, mediante una busqueda por el metodo de similitud de Pearson y Lipman, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 85:2444, 1988, mediante implementaciones computarizadas de estos algoritmos (GAP, BESTFIT, FASTA, y 50 TFASTA en the Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wl), o mediante inspeccion visual (vease, en terminos generales, Ausubel et al., citado anteriormente).
"Enfermedad asociada a la apoptosis" o "una enfermedad o afeccion asociada a la apoptosis" incluye enfermedades, trastornos, y afecciones que estan relacionadas con un estado aumentado o disminuido de apoptosis en al menos 55 algunas de las celulas del paciente. Tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedad neoplasica (por ejemplo, cancer y otras enfermedades proliferativas), formacion de tumores, artritis, inflamacion, enfermedad autoinmune, smdrome de inmunodeficiencia por el virus de inmunodeficiencia humano (VIH), enfermedades neurodegenerativas, smdromes mielodisplasicos (tales como anemia aplasica), smdromes isquemicos (tales como infarto de miocardio), enfermedades hepaticas que estan inducidas por toxinas (tales como alcohol), alopecia, dano 60 en la piel debido a luz UV, liquen plano, atrofia de la piel, catarata, y rechazos de injerto y otros trastornos hiperproliferativos premalignos y no neoplasicos.
”Alquilo" por sf mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado o insaturado, ramificado, de cadena lineal o dclico obtenido por la retirada de un atomo de hidrogeno de un atomo de 65 carbono individual de un alcano, alqueno o alquino precursor. Los grupos alquilo habituales incluyen, pero no se
limitan a, metilo; etilos tales como etanilo, etenilo, etinilo; propilos tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo, ciclopropan- 1-ilo, prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo (alilo), cicloprop-1-en-1-ilo; cicloprop-2-en-1-ilo, prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, etc.; butilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-1-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-1- ilo, but-1 -en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-1-ilo, buta-1,3- 5 dien-2-ilo, ciclobut-1-en-1-ilo, ciclobut-1 -en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1-ilo, but-1 -in-1-ilo, but-1 -in-3-ilo, but-3-in-1-ilo, etc.; y similares.
Se pretende espedficamente que el termino "alquilo" incluya grupos que tengan cualquier grado o nivel de saturacion, es decir, grupos que tengan exclusivamente enlaces carbono-carbono individuales, grupos que tengan 10 uno o mas dobles enlaces carbono-carbono, grupos que tengan uno o mas enlaces triples carbono-carbono y grupos que tengan mezclas de enlaces carbono-carbono individuales, dobles y triples. Cuando se pretende un nivel espedfico de saturacion, se usan los terminos "alcanilo", "alquenilo", y "alquinilo". En algunas realizaciones, un grupo alquilo comprende de 1 a 20 atomos de carbono (alquilo C1-C20). En otras realizaciones, un grupo alquilo comprende de 1 a 10 atomos de carbono (alquilo C1-C10). En otras realizaciones mas, un grupo alquilo comprende 15 de 1 a 6 atomos de carbono (alquilo C1-C6).
"Alcanilo", por sf mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo saturado ramificado, de cadena lineal o dclico obtenido por la retirada de un atomo de hidrogeno de un atomo de carbono individual de un alcano precursor. Los grupos alcanilo habituales incluyen, pero no se limitan a, metanilo; etanilo; propanilos tales 20 como propan-1-ilo, propan-2-ilo (isopropilo), ciclo-propan-1-ilo, etc.; butanilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo (sec-butilo), 2-metil-propan-1-ilo (isobutilo), 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo), ciclobutan-1-ilo, etc.; y similares.
"Alquenilo", por sf mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo insaturado ramificado, de cadena lineal o dclico que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono obtenido por la retirada de un atomo de 25 hidrogeno de un atomo de carbono individual de un alqueno precursor. El grupo puede estar en la conformacion cis o trans alrededor del doble o dobles enlaces. Los grupos alquenilo habituales incluyen, pero no se limitan a, etenilo; propenilos tales como prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo (alilo), prop-2-en-2-ilo, cicloprop-1-en-1-ilo; cicloprop-2-en-1-ilo; butenilos tales como but-1 -en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2- en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-1-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1 -en-1-ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1,3- 30 dien-1-ilo, etc.; y similares.
"Alquinilo", por sf mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical alquilo insaturado ramificado, de cadena lineal o dclico que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono obtenido por la retirada de un atomo de hidrogeno de un atomo de carbono individual de un alquino precursor. Los grupos alquinilo habituales incluyen, pero 35 no se limitan a, etinilo; propinilos tales como prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, etc.; butinilos tales como but-1-in-1-ilo, but-1 -in-3-ilo, but-3-in-1-ilo, etc.; y similares.
”Alquildiilo" por sf mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarburo divalente saturado o insaturado, ramificado, de cadena lineal o dclico obtenido mediante la retirada de un atomo de hidrogeno de cada 40 uno de dos atomos de carbono diferentes de un alcano, alqueno o alquino precursor, o mediante la retirada de dos atomos de hidrogeno de un atomo de carbono individual de un alcano, alqueno o alquino precursor. Los dos centros radicales monovalentes o cada valencia del centro radical divalente pueden formar enlaces con atomos iguales o diferentes. Los grupos alquildiilo habituales incluyen, pero no se limitan a metanodiilo; etildiilos tales como etan-1,1- diilo, etan-1,2-diilo, eten-1,1-diilo, eten-1,2-diilo; propildiilos tales como propan-1,1-diilo, propan-1,2-diilo, propan-2,245 diilo, propan-1,3-diilo, ciclopropan-1,1-diilo, ciclopropan-1,2-diilo, prop-1 -en-1,1 -diilo, prop-1-en-1,2-diilo, prop-2-en-
1.2- diilo, prop-1-en-1,3-diilo, cicloprop-1-en-1,2-diilo, cicloprop-2-en-1,2-diilo, cicloprop-2-en-1,1 -diilo, prop-1-in-1,3- diilo, etc.; butildiilos tales como, butan-1,1-diilo, butan-1,2-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, butan-2,2-diilo, 2- metil-propan-1,1-diilo, 2-metil-propan-1,2-diilo, ciclobutan-1,1-diilo; ciclobutan-1,2-diilo, ciclobutan-1,3-diilo, but-1-en- 1,1-diilo, but-1-en-1,2-diilo, but-1 -en-1,3-diilo, but-1 -en-1,4-diilo, 2-metil-prop-1 -en-1,1 -diilo, 2-metaniliden-propan-1,1-
50 diilo, buta-1,3-dien-1,1-diilo, buta-1,3-dien-1,2-diilo, buta-1,3-dien-1,3-diilo, buta-1,3-dien-1,4-diilo, ciclobut-1-en-1,2- diilo, ciclobut-1 -en-1,3-diilo, ciclobut-2-en-1,2-diilo, ciclobuta-1,3-dien-1,2-diilo, ciclobuta-1,3-dien-1,3-diilo, but-1 -in-
1.3- diilo, but-1 -in-1,4-diilo, buta-1,3-diin-1,4-diilo, etc.; y similares. Cuando se pretenden niveles espedficos de saturacion, se usa la nomenclatura alcanildiilo, alquenildiilo y/o alquinildiilo. En algunas realizaciones, el grupo alquildiilo es alquildiilo (C1-C20), mas preferentemente, alquildiilo (C1-C10), lo mas preferentemente, alquildiilo (C-i-Ca).
55
"Alquileno" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquildiilo de cadena lineal que tiene dos centros radicales monovalentes terminales obtenidos mediante la retirada de un atomo de hidrogeno de cada uno de los dos atomos de carbono terminales del alcano, alqueno o alquino de cadena lineal precursor. Los grupos alquileno habituales incluyen, pero no se limitan a, metano; etilenos tales como etano, eteno, etino; 60 propilenos tales como propano, prop[1]eno, propa[1,2]dieno, prop[1]ino, etc.; butilenos tales como butano, but[1]eno, but[2]eno, buta[1,3]dieno, but[1]ino, but[2]ino, but[1,3]diino, etc.; y similares. Cuando se pretenden niveles espedficos de saturacion, se usa la nomenclatura alcano, alqueno y/o alquino.
"Acilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical -C(O)R200, donde R200 es hidrogeno, 65 alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido,
heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido como se define en el presente documento. Algunos ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoMo, bencilcarbonilo y similares.
5 "Amino" por sf mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical -NRaRb, donde Ra y Rb son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido como se define en el presente documento, o como alternativa Ra y Rb, tomados junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo de cicloheteroalquilo. Algunos ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH- 10 fenilo, -NH-CH2-fenilo, pirrolidina, y similares.
"Arilo", por sf mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarburo aromatico monovalente obtenido mediante la retirada de un atomo de hidrogeno de un atomo de carbono individual de un sistema de anillos aromatico precursor, como se define en el presente documento. Los grupos arilo habituales incluyen, pero no se 15 limitan a, grupos obtenidos a partir de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares. En algunas realizaciones, un grupo arilo comprende de 6 a 20 atomos de carbono (arilo C6-C20). En otras realizaciones, un grupo 20 arilo comprende de 6 a 15 atomos de carbono (arilo C6-C15). En otras realizaciones mas, un grupo arilo comprende de 6 a 10 atomos de carbono (arilo C6-C10).
"Arilalquilo", por sf mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo adclico en el que uno de los atomos de hidrogeno unido a un atomo de carbono, por lo general un atomo de carbono terminal o sp3, se 25 reemplaza con un grupo arilo, como se define en el presente documento. Los grupos arilalquilo habituales incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-fenileten-1-ilo, naftil-metilo, 2-naftiletan-1-ilo, 2-naftileten-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. Cuando se pretenden restos alquilo espedficos, se usa la nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo y/o arilalquinilo. En algunas realizaciones, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C30), por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo (C1-C10) y el resto arilo es 30 arilo (C6-C20). En otras realizaciones, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C20), por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo (C1-C8) y el resto arilo es arilo (C6-C12). En otras realizaciones mas, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C15), por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo (C1-C5) y el resto arilo es arilo (C6-C10).
201 201
35 "Ariloxi", por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de formula -O-R , donde R es arilo, arilo sustituido, arilalquilo, o arilalquilo sustituido.
"Ariloxicarbonilo", por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de formula -C(O)-O-R201, donde R201 es arilo, arilo sustituido, arilalquilo, o arilalquilo sustituido.
40
"Cicloalquilo” o "carbociclilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo dclico saturado o insaturado, como se define en el presente documento. Cuando se pretende un nivel espedfico de saturacion, se busca la nomenclatura "cicloalcanilo" o "cicloalquenilo”. Los grupos cicloalquilo habituales incluyen, pero no se limitan a, grupos obtenidos a partir de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, y similares. 45 En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo comprende de 3 a 10 atomos en el anillo (cicloalquilo C3-C10). En otras realizaciones, un grupo cicloalquilo comprende de 3 a 7 atomos en el anillo (cicloalquilo C3-C7).
"Cicloheteroalquilo” o "heterociclilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo dclico saturado o insaturado en el que uno o mas atomos de carbono (y opcionalmente cualquier atomo de 50 hidrogeno asociado) se reemplazan independientemente con el mismo o diferente heteroatomo. Los heteroatomos habituales que reemplazan el atomo o atomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, B, N, P, O, S, Si, etc. Cuando se pretende un nivel de saturacion especifico, se usa la nomenclatura "cicloheteroalcanilo" o "cicloheteroalquenilo”. Los grupos cicloheteroalquilo habituales incluyen, pero no se limitan a, grupos obtenidos a partir de epoxidos, azirinas, tiiranos, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidona, 55 quinuclidina, borolano, dioxaborolano, y similares. En algunas realizaciones, el grupo cicloheteroalquilo comprende de 3 a 10 atomos de anillo (cicloheteroalquilo de 3-10 miembros). En otras realizaciones, el grupo cicloalquilo comprende de 5 a 7 atomos de anillo (cicloheteroalquilo de 5-7 miembros).
Un grupo cicloheteroalquilo puede estar sustituido en un heteroatomo, por ejemplo, un atomo de nitrogeno, con un 60 grupo alquilo (C1-C6). Como ejemplos espedficos, N-metil-imidazolidinilo, N-metil-morfolinilo, N-metil-piperazinilo, N- metil-piperidinilo, N-metil-pirazolidinilo y N-metil-pirrolidinilo se incluyen dentro de la definicion de "cicloheteroalquilo". Un grupo cicloheteroalquilo puede estar unido al resto de la molecula a traves de un atomo de carbono de anillo o un heteroatomo de anillo.
65 "Heteroalquilo, Heteroalcanilo, Heteroalquenilo, Heteroalcanilo, Heteroalquildiilo y Heteroalquileno" por si mismos
como parte de otro sustituyente, se refieren a grupos alquilo, alcanilo, alquenilo, alquinilo, alquildiilo y alquileno, respectivamente, en los que uno o mas de los atomos de carbono (y cualquier atomo de hidrogeno asociado) se reemplazan cada una independientemente con los mismos o diferentes grupos heteroatomicos. Los grupos heteroatomicos habituales que pueden estar incluidos en estos grupos incluyen, pero no se limitan a, -O-, -S-, -O-O-,
5 -S-S-, -O-S-, -NR203R204-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR205R206l -PR207 -, -P(O)2-, -POR208-, -O-P(O)2-, -SO-, -SO2-L - SnR209R210-, -BR211R212, BOR213OR214 y similares, donde R203, R204, R205, R206, R207, R208, R209, R210, R211, R212, R213
y R214 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo
10
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.
"Heteroarilo", por s^ mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical heteroaromatico monovalente obtenido mediante la retirada de un atomo de hidrogeno de un atomo individual de un sistema de anillos heteroaromatico precursor, como se define en el presente documento. Los grupos heteroarilo habituales incluyen, pero no se limitan a, grupos obtenidos a partir de acridina, p-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, 15 indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, furopiridina, y similares. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo comprende de 5 a 20 atomos de anillo (heteroarilo de 5-20 miembros). En otras realizaciones, el grupo 20 heteroarilo comprende de 5 a 10 atomos de anillo (heteroarilo de 5-10 miembros). Algunos grupos heteroarilo a modo de ejemplo incluyen los obtenidos a partir de furano, tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, indol, piridina, pirazol, quinolina, imidazol, oxazol, isoxazol y pirazina.
"Heteroarilalquilo” por sf mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo alquilo adclico en el que uno 25 de los atomos de hidrogeno unido a un atomo de carbono, por lo general un atomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un grupo heteroarilo. Cuando se pretenden restos alquilo espedficos, se usa la nomenclatura heteroarilalcanilo, heteroarilalquenilo y/o heteroarilalquinilo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-21 miembros, por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es alquilo (C1-C6) y el resto heteroarilo es un heteroarilo de 5-15 miembros. En otras realizaciones, el heteroarilalquilo es un 30 heteroarilalquilo de 6-13 miembros, por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo es alquilo (C1-C3) y el resto heteroarilo es un heteroarilo de 5-10 miembros.
201 201
"Heteroariloxi", por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de formula -O-R , donde R es heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroarilalquilo sustituido.
35
"Heteroariloxicarbonilo". por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de formula -C(O)-O- R201, donde R201 es heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroarilalquilo sustituido.
"Modular" se refiere a ajustar, variar, o cambiar. Como se usa en el presente documento, la modulacion de los 40 canales de los iones de calcio incluyen antagonizar, agonizar, o antagonizar parcialmente. Es decir, los compuestos de la presente invencion pueden actuar como antagonistas, agonistas, o antagonistas parciales de la actividad de los canales del los iones de calcio.
"Sistema de anillos aromatico precursor1' se refiere a un sistema de anillos insaturado dclico o polidclico que tiene 45 un sistema de electrones n conjugados. Se incluyen espedficamente dentro de la definicion de "sistema de anillos aromatico precursor" los sistemas de anillos condensados en los que uno o mas de los anillos son aromaticos y uno o mas de los anillos estan saturados o sin saturar, tales como, por ejemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno, etc. Los sistemas de anillos aromaticos precursores habituales incluyen, pero no se limitan a, aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, 50 hexateno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4- dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares.
"Sistema de anillos heteroaromatico precursor" se refiere a un sistema de anillos aromatico precursor en el que uno 55 o mas atomos de carbono (y opcionalmente cualquier atomo de hidrogeno asociado) se reemplazan cada uno independientemente con el mismo o diferente heteroatomo. Los heteroatomos habituales que reemplazan los atomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, B, N, P, O, S, Si, etc. Se incluyen espedficamente dentro de la definicion de "sistema de anillos heteroaromatico precursor" los sistemas de anillos condensados en los que uno o mas de los anillos son aromaticos y uno o mas de los anillos estan saturados o sin saturar, tales como, por ejemplo, 60 benzodioxano, benzofurano, cromano, cromeno, indol, indolina, xanteno, etc. Los sistemas de anillos heteroaromaticos precursores habituales incluyen, pero no se limitan a, arsindol, carbazol, p-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, 65 quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares.
"Paciente" incluye, pero no se limita a animales tales como, por ejemplo, mairnferos. Preferentemente, el paciente es un ser humano.
"Prevenir" o "prevencion" se refiere a una reduccion en el riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, 5 hacer que al menos uno de los smtomas clmicos de la enfermedad no se desarrolle en un paciente que pueda estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que aun no experimenta o presenta smtomas de la enfermedad).
"Grupo protector" se refiere a una agrupacion de atomos que cuando se une a un grupo funcional reactivo en una molecula enmascara, reduce o previene la reactividad del grupo funcional. Algunos ejemplos de grupos protectores 10 se pueden encontrar en Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2a ed. 1991) y Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley & Sons, 1971-1996). Algunos grupos protectores de amino representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), terc-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo ("SES"), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenil-metiloxicarbonilo ("FMOC"), nitro-veratriloxicarbonilo 15 ("NVOC") y similares. Algunos grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los que el grupo hidroxi esta acilado o alquilado tales como bencilo, y eteres de tritilo asf como eteres de alquilo, eteres de tetrahidropiranilo, eteres de trialquilsililo y eteres de alilo.
"Sal" se refiere a una sal de un compuesto, que posee la actividad farmacologica deseada del compuesto precursor. 20 Tales sales incluyen: (1) sales de adicion de acido, formadas con acidos inorganicos, tales como acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico, y similares; o formadas con acidos organicos tales como acido acetico, acido propionico, acido hexanoico, acido ciclopentanopropionico, acido glicolico, acido piruvico, acido lactico, acido malonico, acido succmico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido cftrico, acido benzoico, acido 3-(4-hidroxibenzoil) benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, 25 acido etanosulfonico, acido 1,2-etano-disulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido 4- clorobencenosulfonico, acido 2-naftalenosulfonico, acido 4-toluenosulfonico, acido alcanforsulfonico, acido 4- metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carbox^lico, acido glucoheptonico, acido 3-fenilpropionico, acido trimetilacetico, acido terc-butilacetico, acido lauril sulfurico, acido gluconico, acido glutamico, acido hidroxinaftoico, acido salidlico, acido estearico, acido muconico, y similar; o (2) sales formadas cuando un proton acido presente en el compuesto 30 precursor se reemplaza con union metalico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinoterreo, o un ion de aluminio; o se coordina con una base organica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N- metilglucamina y similar.
"Solvato" significa un compuesto formado por solvatacion (la combinacion de moleculas de disolvente con moleculas 35 o iones del soluto, es decir, un compuesto de la presente invencion), o un agregado que consiste en un ion o molecula de soluto (el compuesto de la presente invencion) con una o mas moleculas de disolvente.
"Farmaceuticamente aceptable" significa adecuado para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin indebida toxicidad, irritacion, respuesta alergica, y similar, que correlaciona con una relacion 40 beneficio/riesgo razonable, y es eficaz para su uso pretendido dentro del alcance del juicio medico razonable.
"Profarmaco o farmaco blando" se refiere a un precursor de un compuesto farmaceuticamente activo en el que el propio precursor puede ser o no ser farmaceuticamente activo pero, tras la administracion, se convertira, ya sea metabolicamente o de otro modo, en el compuesto o farmaco farmaceuticamente activo de interes. Por ejemplo, el 45 profarmaco o farmaco blando es un ester o un eter formado a partir de un compuesto farmaceuticamente activo. Se han preparado y desvelado diversos profarmacos para una diversidad de compuestos farmaceuticos. Vease, por ejemplo, Bundgaard, H. y Moss, J., J. Pharm. Sci. 78: 122-126 (1989). De ese modo, el experto habitual en la materia conoce la forma de preparar estos precursores, profarmacos o farmacos blandos con las tecnicas de smtesis organica empleadas habitualmente.
50
"Sustituido", cuando se usa para modificar un grupo o radical especffico, significa que uno o mas atomos de hidrogeno del grupo o radical especificado se reemplazan cada uno, independientemente entre sf, con el mismo o diferente sustituyente o sustituyentes. Algunos grupos sustituyentes utiles para sustituir atomos de carbono saturados en el grupo o radical especificado incluyen, pero no se limitan a -Ra, halo, -O', =O, -ORb, -SRb, -S', =S, - 55 NRcRc, =NRb, =N-ORb, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2NRb, -S(O)2O-, -
S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -
C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O) Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S) ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc, donde Ra se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, 60 alquildiilo, alquildiilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroalquildiilo, heteroalquildiilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido; cada Rb es independientemente hidrogeno o Ra; y cada Rc es independientemente Rb o como alternativa, los dos Rc se toman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo de cicloheteroalquilo que puede incluir opcionalmente de 1 a 4 de los mismos o diferentes heteroatomos adicionales 65 seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. Como ejemplos especfficos, -NRcRc pretende incluir -NH2, -
NH-alquilo, N-pirrolidinilo y N-morfolinilo.
De forma analoga, algunos grupos sustituyentes utiles para sustituir atomos de carbono insaturados en el grupo o radical especificado incluyen, pero no se limitan a, -Ra, halo, -O', -ORb, -SRb, -S', -NRcRc, trihalometilo, -CF3, -Cn, - 5 OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O )2ORb, -P(O)(O-)2, -
P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -
C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NR'bC(S)Rb, -NRbC(O)O-, - NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc, donde Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente.
10
Algunos grupos sustituyentes utiles para sustituir atomos de nitrogeno en los grupos heteroalquilo y cicloheteroalquilo incluyen, pero no se limitan a, -Ra, -O-, -ORb, -SRb, -S-, -NRcRc, trihalometilo, -CF3, -CN, -NO, - NO2, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O^O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -
P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -
15 OC(S)Rb, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, - NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc, donde Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente.
Los grupos sustituyentes de las listas anteriores utiles para sustituir otros grupos o atomos especificados seran evidentes para los expertos en la materia.
20
Los sustituyentes usados para sustituir un grupo espedfico pueden estar ademas sustituidos, por lo general con uno o mas de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre los diversos grupos especificados anteriormente.
"Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en algunas realizaciones, a mejorar o 25 prevenir la enfermedad o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los smtomas clmicos de la misma). En otras realizaciones "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar al menos un parametro ffsico, que puede no ser discernible por parte del paciente. En otras realizaciones mas, "tratar" o "tratamiento" se refiere a inhibir la enfermedad o el trastorno, ya sea ffsicamente (por ejemplo, la estabilizacion de un smtoma discernible), fisiologicamente (por ejemplo, la estabilizacion de un parametro ffsico) o ambas. En otras 30 realizaciones mas, "tratar" o "tratamiento" se refiere a retrasar el inicio de la enfermedad o el trastorno.
"Cantidad terapeuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapeuticamente eficaz" variara dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del 35 paciente que se trata.
"Cantidad moduladora de la apoptosis" significa la cantidad de un compuesto que, cuando esta en contacto con las celulas que tienen una apoptosis irregular, es suficiente para regular (incluyendo tanto regular positivamente como regular negativamente) la apoptosis de tales celulas.
40
"Vehiculo" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vetuculo con el que se administra un compuesto.
A continuacion se hara referencia con detalle a realizaciones preferentes de la intervencion. Aunque la invencion se describira junto con las realizaciones preferentes, se ha de entender que no se pretende limitar la invencion a las 45 realizaciones preferentes. Por el contrario, se pretenden cubrir las alternativas, modificaciones, y equivalentes que puedan estar incluidas dentro del animo y el alcance de la intervencion como se define mediante las reivindicaciones anexas.
6.2 Compuestos
50
La presente descripcion desvela un compuesto que tiene la Formula estructural (I):
imagen9
55 o una sal, solvato, ester, y/o profarmaco del mismo; en la que:
R1 y R2 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o
12
heteroalquilo sustituido o como alternativa, R1 y R2, tornados junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo de arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
D y E son independientemente O, C(=O), C(=S), C(=NR3) o S(O)2;
5 A es N, o C(R4);
B es N(R5), C(R6R7), C(R8), C(=NR15), O, S, o C(=O);
R3 es hidrogeno, alquilo o alquilo sustituido;
R4 es hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo, 10 heteroalquilo sustituido, -N=NR9, -C(O)NR9R10 o -S(O)2NR9R10;
R5 es hidrogeno, amino, amino sustituido, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo,
1 1 1119 1
heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, -C(O)NRR o - S(O)2NRR;
R6, R7 y R15 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo 15 sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo
1 1 1914 1914 1 1
sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, -C(O)NRR o -S(O)2NRR;
R8 es alquildiilo, alquildiilo sustituido, heteroalquildiilo o heteroalquildiilo sustituido; y
R , R , R , R , R y R son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, 20 heteroalquilo o heteroalquilo sustituido o como alternativa, R9 y R10, tornados junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo de cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido.
El compuesto de Formula (I) no es 2-oxido de bencil-1H-nafto[2,3-d][1,2,3]triazol-4,9-diona, 2-oxido de 1-(3- cloropropil)-1H-nafto[2,3-d][1,2,3]triazol-4,9-diona, o 2-oxido de 1-(2-cloroetil)-1H-nafto[2,3-d][1,2,3]triazol-4,9-diona. 25
El compuesto de Formula (I) no es 2-oxido de 1-[3-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)propil]-1H-nafto[2,3-d|[1,2,3]triazol-4,9- diona, 2-oxido de 1-(3-morfolin-4-ilpropil)-1H-nafto[2,3-d][1,2,3]triazol-4,9-diona, benzoato de 2-(2-oxido-4,9-dioxo- 4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d][1,2,3]triazol-1-il)etilo o 2-oxido de 1-[3-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)propil]-1H- nafto[2,3-d][1,2,3]triazol-4,9-diona.
30
En la Formula (I), D y E pueden ser C(=O).
En la Formula (I), A puede ser N y B puede ser N(R5).
35 En la Formula (I), D y E pueden ser C(=O), A puede ser N y B puede ser N(R5).
En la Formula (I), R5 puede ser amino, amino sustituido, alquilo, o alquilo sustituido.
Un compuesto que tiene la Formula estructural (I) se puede seleccionar entre el grupo que consiste en:
40
imagen10
En la Formula (I), R1 y R2, tomados junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido.
45
En la Formula (I), R1 y R2, tomados junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de tienilo, tienilo sustituido, furanilo, furanilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido, oxazolilo, oxazolilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido.
50 En la Formula (I), R1 y R2, tomados junto con los atomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo de fenilo o fenilo sustituido.
Un compuesto que tiene la Formula estructural (I) puede contener la siguiente estructura:
5
10
15
20
25
30
imagen11
En la Formula (I), A puede ser CR4 y B puede ser NR5.
En la Formula (I), D y E pueden ser C(=O), A puede ser CR4 y B puede ser NR5.
Un compuesto que tiene la Formula estructural (I) se puede seleccionar entre el grupo que consiste en:
imagen12
imagen13
o una sal, solvato, ester, y/o profarmaco de los mismos; en la que:
X e Y son independientemente O, S o NR16; y R16 es hidrogeno, alquilo o alquilo sustituido.
En la Formula (II), los compuestos pueden tener la Formula estructural (III):
imagen14
o una sal, solvato, ester, y/o profarmaco de los mismos; en la que:
q es 0, 1,2, 3, 4 o 5;
21
X e Y son independientemente O, S o NR ;
J, K, L y M son independientemente CR25 o N.
5
10
15
20
25
30
R21 es hidrogeno, alquilo o alquilo sustituido;
R22 es halo, hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, -OC(O)R23, - NR23R24, -N(R23)C(O)R24, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, -c(o)NR23R24, - S(O)2NR23R24, heteroariloxi o heteroariloxi sustituido;
R23 y R24 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o
heteroalquilo sustituido o como alternativa, R23 y R24, tornados junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo de cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido;
R25 es halo, ciano, nitro, OR26, S(O)tR26, CO2R26, CONR26R27 o NR26R27; t es 0, 1 o 2; y
R26 y R27 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o
heteroalquilo sustituido o como alternativa, R26 y R27, tornados junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo de cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido.
En la Formula (III), q puede ser 0, X e Y pueden ser O, y R22 puede ser amino, amino sustituido, heteroariloxi, o heteroariloxi sustituido.
En la Formula (III) en la que q es 0, el compuesto puede tener una estructura seleccionada entre el grupo que consiste en:
imagen15
En la Formula (III), q puede ser 1, X e Y pueden ser (O) y R22 puede ser hidrogeno, amino, amino sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido.
En la Formula (III) en la que q es 1, R22 puede ser fenilo o fenilo sustituido. En ejemplos espedficos, el fenilo sustituido comprende uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, fenilo, y fenilo sustituido.
En la Formula (III) en la que q es 1, R22 puede ser
imagen16
y R28 puede ser cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido.
En la Formula (III) en la que q es 1, R22 puede ser amino o amino sustituido.
En la Formula (III) en la que q es 1, el compuesto puede tener una estructura seleccionada entre el grupo que consiste en:
10
imagen17

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    1. Un compuesto que tiene una Formula estructural (III):
    imagen1
    o una sal, solvato, o ester del mismo; donde
    CO2R26, CONR26R27 o NR26R27, en la que t es 0, 1 o 2; y
    X e Y son O;
    J, K, L y M son independientemente CR25 o N;
    R25 es hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, OR26, S(O)tR26,
    R26 y R27 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido, o alternativamente, R26 y R27, tomados junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo de cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; yq es 3; y
    R es cicloheteroalquilo sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquildiilo, cicloalquildiilo sustituido, cicloheteroalquildiilo sustituido, e hidroxilo; o q es 1, y R22 es
    imagen2
    y R28 es cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido, eligiendose las sustituciones para los atomos de carbono saturados entre -Ra, halo, -O", =O, -ORb, -SRb, -S-, =S, -NRcRc, =NRb, =N-ORb, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2NRb, - S(O)2O", -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O^O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C^Op-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, - C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, - NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc, donde Ra se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilalquilo, alquildiilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroalquildiilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente hidrogeno o Ra; y cada Rc es independientemente Rb o alternativamente, los dos Rc tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo de cicloheteroalquilo que puede incluir opcionalmente de 1 a 4 de los mismos o diferentes heteroatomos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S;
    eligiendose las sustituciones para los atomos de carbono insaturados entre -Ra, halo, -O-, -ORb, -SRb, -S-, - NRcRc, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, - OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, - C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, - NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y - NRbC(NRb)NRcRc, donde Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente;
    eligiendose las sustituciones para los atomos de nitrogeno en los grupos heteroalquilo y cicloheteroalquilo entre - Ra, -O-, -ORb, -SRb, -S-, -NRcRc, trihalometilo, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, - OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, - C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)OR, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc, donde Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente;
    o un compuesto que tiene la siguiente formula:
    imagen3
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, que tiene una estructura seleccionada entre el grupo que consiste en:
    imagen4
    21
    5
    imagen5
    5 3. El compuesto de la reivindicacion 1, que tiene una estructura seleccionada entre el grupo que consiste en:
    imagen6
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    o una sal, solvato, o ester del mismo.
  3. 4. El compuesto de la reivindicacion 1, que es
    imagen10
    10
  4. 6. El compuesto de la reivindicacion 1,
    imagen11
    imagen12
    15
    imagen13
  5. 8. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal, solvato o ester del mismo; y un vehmulo farmaceuticamente aceptable.
    20 9. El compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal, solvato o ester del mismo para su uso en la modulacion de la apoptosis en celulas.
  6. 10. El compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal, solvato o ester del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion asociada a la apoptosis en un paciente con necesidad del mismo.
    25
  7. 11. El compuesto para su uso de la reivindicacion 10, en el que la enfermedad o afeccion asociada con la apoptosis es una enfermedad neoplasica, formacion de tumor, artritis, inflamacion, enfermedad autoinmune, smdrome de inmunodeficiencia por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), una enfermedad neurodegenerativa, un smdrome mielodisplasico, un smdrome isquemico, una enfermedad hepatica, alopecia, dano a la piel debido a luz UV, liquen
    30 plano, atrofia de la piel, catarata, rechazo de injerto o un trastorno hiperproliferativo premaligno o no neoplasico.
  8. 12. El compuesto para su uso de la reivindicacion 10, en el que la enfermedad o afeccion asociada con la apoptosis es cancer u otra enfermedad proliferativa.
    35 13. El compuesto para su uso de una de las reivindicaciones 9 a 12 o una sal, solvato o ester del mismo, en el que el
    79
    compuesto se proporciona para administracion conjunta con un agente activo o terapeutico adicional.
  9. 14. El compuesto para su uso de la reivindicacion 13 o una sal, solvato o ester del mismo, en el que el agente activo o terapeutico adicional se proporciona para administracion simultaneamente, secuencialmente, o separadamente 5 con el compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 7.
    % de proliferation % de proliferation
    imagen14
    Compuesto 101, log [C] uM FIGURA 1A
    Ensayo de MTT. celulas H23
    imagen15
    FIGURA 1B
    % de proliferation % de proliferation
    imagen16
    FIGURA1C
    Ensayo de MTT. celulas MCF-7
    imagen17
    FIGURA1D
    Esta lista de referencias citadas por el solicitante es unicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilacion de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.
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