CN111333561A - 一种拉洛替尼中间体(2r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法 - Google Patents

一种拉洛替尼中间体(2r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种拉洛替尼中间体(2R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷的合成方法，属于药物合成领域。本发明以对二氟苯和L‑焦谷氨酸原料在伊顿试剂作用下得到中间体I，中间体I经过还原得到中间体II，再经过手性拆分得到(2R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷；本发明合成路线短，反应条件温和，原料廉价易得，收率高，产品纯度好。

Description

一种拉洛替尼中间体(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成 方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种拉洛替尼中间体(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法。
背景技术
Larotrectinib(LOXO-101)商品名为Vitrakvi，中文译名为：拉洛替尼或拉罗替尼，是一种ATP竞争性的、口服选择性抑制剂，对原肌凝蛋白相关激酶(TRK)家族受体的三个亚型(TRKA，B和C)具有纳摩尔级别的50％抑制浓度。2018年11月27日，FDA加速批准Bayer和Loxo Oncology共同开发的泛癌种靶向药Vitrakvi(larotrectinib)上市，用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。
拉洛替尼分子式：C21H22F2N6O2，分子量：428.4，CAS：1223403-58-4，化学名称：(3S)-N-[5-[(2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基]吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-基]-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺，化学结构式如下所示：
Figure BDA0002476263640000011
(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷是合成拉洛替尼关键的手性中间体，分子式：C10H11F2N，分子量：183.2，CAS：1218935-59-1，结构式如下所示：
Figure BDA0002476263640000012
经过文献调研，目前国内外主要三条合成路线。
路线一：(参考文献：WO2013088257A1)
该路线以氯丁酰氯为起始原料，经过酰胺化后得到中间体L-18，L-18与格式试剂反应得到中间体L-19，L-19在钛酸四乙酯作用下与S-叔丁基亚磺酰胺(L-20)反应得到亚磺酰亚胺(L-21)；然后在三乙基硼氢化锂作用下关环得到(L-22)；然后在盐酸作用下脱去亚砜保护基得到(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，合成工艺如下：
Figure BDA0002476263640000021
该路线反应路线太长，需要经过5步反应才可以得到目标产物，该路线总收率36％，得到的目标产物手性纯度差，需要进一步进行拆分，S-叔丁基亚磺酰胺的大规模工业化应用还存一定的局限，需要进一步发展。
路线二：(参考文献：CN201810066842.5)
中国专利CN201810066842.5报道了一种以四氢吡咯为原料的合成路线，四氢吡咯与N-氯代丁二酰亚胺反应生成1-氯代吡咯烷，在甲醇钠作用下消除得到3,4-二氢-2H-吡咯，之后与2,5-二氟溴苯的格式试剂加成得到中间体III的消旋体，最后经过D-苹果酸拆分得到(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，合成工艺如下：
Figure BDA0002476263640000022
该路线是一条全新的合成路线，只需要四步反应即可得到目标产物，但是格式反应一步反应条件苛刻，需要无水无氧操作，存在一定的危险性，D-苹果酸拆分效果不理想，需要经过多次拆分ee值才能达到98％以上。
路线三：(参考文献：US2016168156A1)
该路线是2-溴-1,4-二氟苯(L-9)在异丙基氯化镁的作用下与N-Boc-2-吡咯烷酮(L-10)反应，得到开环化合物(L-11)；然后用酸关环得到(L-12)；然后在双(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体、二苯基硅烷及手性催化剂的作用下手性还原，再用D-(+)-苹果酸拆分得到(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，收率75％，ee＞96％。
Figure BDA0002476263640000023
该路线总收率49％，不足之处是手性催化剂成本较高，且一次还原的ee值不高，需要再用D-(+)-苹果酸拆分，增加了操作步骤。
发明内容
本发明针对现有技术上的不足，提供了一种(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法。
本发明以对二氟苯和L-焦谷氨酸原料在伊顿试剂作用下得到中间体I，中间体I经过还原得到中间体II，再经过手性拆分得到(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。具体合成路线如下所示：
Figure BDA0002476263640000031
传统的拆分试剂如L-酒石酸、L-苹果酸等拆分效果并不理想，要求ee值98％需要经过多次拆分，造成了原料的浪费，收率低，本发明在传统拆分试剂的基础上，根据消旋体的物理化学性质分析，在传统拆分试剂上进行了修饰和改进，提出了具有针对性的拆分试剂，以L-二苯甲酰酒石酸、L-苯甲酰苹果酸、L-苯甲酰扁桃酸为拆分试剂，降低了拆分的难度，提高了拆分效率。所述拆分试剂L-二苯甲酰酒石酸、L-苯甲酰苹果酸、L-苯甲酰扁桃酸具有如下结构：
Figure BDA0002476263640000032
S1：氮气保护下，将五氧化二磷与甲磺酸按照一定比例混合，制得伊顿试剂，然后分批加入L-焦谷氨酸，最后加入对二氟苯，升温反应，反应完毕，滴加液碱调反应液到中性，加有机溶剂萃取，浓缩有机相得到中间体I；
S2：中间体I在还原剂还原下得到中间体II；
S3：中间体II经手性拆分剂拆分得到(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(III)。
S1过程是在伊顿试剂作用下完成的；所述五氧化二磷与甲磺酸的质量比为1:7-10，优选为1:8；所述对二氟苯与L-焦谷氨酸的摩尔比为1:1.1-1.3，优选为1:1.2；反应温度为60-70℃；所述萃取有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸叔丁酯、1,2-二氯乙烷中的一种或多种，优选为甲基叔丁基醚。
S2步骤中所述还原剂为硼烷-四氢呋喃、硼氢化钠-碘、硼氢化钠-三氟化硼乙醚、硼氢化钠-三氯化铝中的一种或多种，优选为硼烷-四氢呋喃。
S3步骤中所述拆分试剂为L-二苯甲酰酒石酸、L-苯甲酰苹果酸、L-苯甲酰基扁桃酸中的一种，优选为L-二苯甲酰酒石酸。
本发明的有益效果：
(1)反应路线短，原料廉价易得，本发明选用对二氟苯和L-焦谷氨酸为起始原料，只需三步反应即可得到(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，反应路线短，原料便宜，避免使用昂贵的贵金属催化剂，降低了生产成本；(2)反应条件温和、安全性高，本发明避免使用格式试剂和超低温反应，增加了反应的安全性和可操作性；(3)提高了收率和纯度，本发明从现有工艺中36％-49％的总收率提高到了60％以上，产品纯度98％以上，拆分后ee值可达到99％以上。
具体实施方式
实施例1：
中间体I的合成
氮气保护下，向500mL三口烧瓶中加入甲磺酸(120g)，加入五氧化二磷(15g)，升温至50℃反应3小时，制得伊顿试剂，然后分批加入L-焦谷氨酸(77.5g，1.2eq)，之后滴加对二氟苯(57g，1eq)，升温至65℃反应24小时，反应完毕，滴加20％的液碱调反应液到中性，加有甲基叔丁基醚(250mL)萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠、水洗涤，浓缩有机相得到81g中间体I，收率78％，未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
中间体II的合成
向2L三口烧瓶中加入81g中间体I加入干燥的四氢呋喃(80mL)搅拌溶解，降温至10-15℃滴加硼烷-四氢呋喃(870mL，1M)，滴加完毕升温至回流状态，回流3小时，降至室温，滴加甲醇(100mL)淬灭反应，浓缩溶液，向残余物中加入水(250mL)和乙酸乙酯(250mL)萃取，分层，干燥有机相浓缩得粗品，经精馏得到无色或淡黄色油状物68.5g，收率91％，气相纯度99.1％。
(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷合成
向500mL三口瓶中加入200mL正丁醇、30g中间体II、加入62g L-二苯甲酰酒石酸，升温到110℃，搅拌反应2小时，体系完全溶解，降温到0-5℃，搅拌3小时，过滤，得到白色固体。将固体加入到100mL正丁醇中，加入31g L-二苯甲酰酒石酸回流3小时，降温到5-10℃，搅拌过夜，过滤、烘干、得到白色固体。
将上述白色固体加入到氢氧化钠溶液中(1M，200mL)，室温搅拌2小时，用二氯甲烷100mL×2萃取，有机相用100mL×2水洗涤，干燥有机相，浓缩得到无色油状物12.8g，化学纯度99％，ee值99％，总收率85％(以理论得到15g计算)。
实施例2：
中间体I的合成
氮气保护下，向500mL三口烧瓶中加入甲磺酸(120g)，加入五氧化二磷(12g)，升温至50℃反应3小时，制得伊顿试剂，然后分批加入L-焦谷氨酸(71g，1.1eq)，之后滴加对二氟苯(57g，1eq)，升温至60℃反应24小时，反应完毕，滴加20％的液碱调反应液到中性，加有甲基叔丁基醚(250mL)萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠、水洗涤，浓缩有机相得到79g中间体I，收率76％，未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
中间体II的合成
向1L三口瓶中，加入四氢呋喃500mL，加入碘单质(152g，1.5eq)，加入硼氢化钠(45.5g，3eq)室温搅拌，将中间体I(79g，1eq)溶解在100mL四氢呋喃中，滴加到体系中，滴加时间半小时，滴加完毕升温至60℃反应10小时。反应完毕，降至室温，滴加1mol/L的稀盐酸50mL淬灭反应，浓缩四氢呋喃，用2mol/L的NaOH溶液调体系至中性，向残余物中加入水(250mL)和乙酸乙酯(250mL)萃取，分层，干燥有机相浓缩得粗品，经精馏得到无色或淡黄色油状物66g，收率88％，气相纯度99.0％。
(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷合成
向500mL三口瓶中加入200mL正丁醇、30g中间体II、加入44g L-苯甲酰扁桃酸，升温到110℃，搅拌反应2小时，体系完全溶解，降温到0-5℃，搅拌3小时，过滤，得到白色固体。将固体加入到100mL正丁醇中，加入22g L-苯甲酰扁桃酸回流3小时，降温到5-10℃，搅拌过夜，过滤、烘干、得到白色固体。
将上述白色固体加入到氢氧化钠溶液中(1M，200mL)，室温搅拌2小时，用二氯甲烷100mL×2萃取，有机相用100mL×2水洗涤，干燥有机相，浓缩得到无色油状物13g，化学纯度99％，ee值99％，总收率86％(以理论得到15g计算)。
实施例3：
(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷合成
向500mL三口瓶中加入200mL正丁醇、30g中间体II、加入26g L-酒石酸，升温到110℃，搅拌反应2小时，体系完全溶解，降温到0-5℃，搅拌3小时，过滤，得到白色固体。将固体加入到100mL正丁醇中，加入13g L-二苯甲酰酒石酸回流3小时，降温到5-10℃，搅拌过夜，过滤、烘干、得到白色固体。
将上述白色固体加入到氢氧化钠溶液中(1M，200mL)，室温搅拌2小时，用二氯甲烷100mL×2萃取，有机相用100mL×2水洗涤，干燥有机相，浓缩得到无色油状物11.3g，化学纯度99％，ee值96.5％，总收率75％(以理论得到15g计算)。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (5)

1.一种拉洛替尼中间体(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷合成方法如下：
Figure FDA0002476263630000011
S1：氮气保护下，将五氧化二磷与甲磺酸混合，制得伊顿试剂，然后加入L-焦谷氨酸，最后加入对二氟苯，升温反应，反应完毕，滴加液碱调反应液到中性，加有机溶剂萃取，浓缩有机相得到中间体I；
S2：中间体I在还原剂还原下得到中间体II；
S3：中间体II经手性拆分剂拆分得到(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(III)。
2.根据权利要求1中所述的一种拉洛替尼中间体(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，S1过程是在伊顿试剂作用下完成的；所述五氧化二磷与甲磺酸的质量比为1:7-10；所述对二氟苯与L-焦谷氨酸的摩尔比为1:1.1-1.3；反应温度为60-70℃；所述萃取有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸叔丁酯、1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
3.根据权利要求1中所述的一种拉洛替尼中间体(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，S2步骤中所述还原剂为硼烷-四氢呋喃、硼氢化钠-碘、硼氢化钠-三氟化硼乙醚、硼氢化钠-三氯化铝中的一种或多种。
4.根据权利要求1中所述的一种拉洛替尼中间体(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，S3步骤中所述拆分试剂为L-二苯甲酰酒石酸、L-苯甲酰苹果酸、L-苯甲酰基扁桃酸中的一种。
5.根据权利要求4中所述的一种拉洛替尼中间体(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，所述拆分试剂L-二苯甲酰酒石酸、L-苯甲酰苹果酸、L-苯甲酰扁桃酸具有如下结构：
Figure FDA0002476263630000012
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