CN100439359C - 吲哚基马来酰亚胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I化合物，其可用于治疗或预防由T淋巴细胞和/或PKC或GSK-3β介导的紊乱或疾病。

Description

吲哚基马来酰亚胺衍生物
本发明涉及吲哚基马来酰亚胺衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物。
更具体而言，本发明提供了式I化合物：
Figure C20048000290700051
其中：
Ra为H；C1-4烷基；或被OH、NH2、NHC1-4烷基或N(C1-4烷基)2取代的C1-4烷基；
Rb为H；卤素C1-6烷基；或C1-6烷氧基；且
R为式(a)或(b)的基团：
其中，
R1和R3各自为杂环基或式α基团，
-X-Rc-Y    (α)
其中，
X为直键、O、S或NR11，其中R11为H或C1-4烷基；
Rc为C1-4亚烷基或其中一个CH2被CRxRy替换的C1-4亚烷基，其中Rx和Ry之一为H且另一个为CH3，Rx和Ry各自为CH3，或者Rx和Ry一起形成-CH2-CH2-，
Y与末端碳原子相连，选自OH或-NR12R13，其中R12和R13各自独立地为H、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基-C1-4烷基、C2-6链烯基或任选在末端碳原子上被OH、卤素、C1-4烷氧基或-NR14R15取代的C1-4烷基，其中R14和R15各自独立地为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、芳基-C1-4烷基，或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；以及
R2和R4各自独立地为H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、腈、硝基或氨基。
任何烷基或如烷氧基中的烷基部分可以是直链或支链的。卤素可以为F、Cl、Br或I，优选是F或Cl。任何芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。杂芳基可以是包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-8元芳环，例如吡啶基或嘧啶基。
如R1或R3的杂环基指3-8元、优选5-8元的饱和、不饱和或芳族杂环，该杂环包含1或2个优选自N、O和S的杂原子，并且是未取代或取代的。
如Y的杂环基指3-8元、优选5-8元的饱和、不饱和或芳族杂环，该杂环包含作为杂原子的氮和任选的优选自N、O和S的第二个杂原子，并且是未取代或取代的。
R1、R3或Y的适宜实例包括例如吡啶基如3-或4-吡啶基、哌啶基如哌啶-1-基、3-或4-哌啶基、高哌啶基(homopiperidyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、咪唑基、咪唑烷基、吡咯基、吡咯烷基或吗啉-4-基，这些基团是未取代或取代的，例如单-或多取代。当所述杂环基是取代的时，取代可以在一个或多个环碳原子上和/或在环氮原子上(当存在环氮原子时)。环碳原子上的取代基的实例包括例如C1-4烷基，例如CH3；C3-6环烷基，例如环丙基，任选进一步被C1-4烷基取代；
Figure C20048000290700061
其中p是1、2或3，优选是1；CF3；卤素；NH2；-CH2-NR16R17，其中R16和R17各自独立地为H或C1-4烷基，或者R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基；-CH2-OH；-CH2-O-C1-4烷基；-CH2-卤素；或-CH2-CH2-卤素。环氮原子上的取代基的实例例如是C1-6烷基；酰基，例如R’x-CO，其中R’x为H、C1-6烷基或者任选被C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基取代的苯基，如甲酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-4烷基；苯基；苯基-C1-4烷基，如苄基；杂环基，如以上所公开的杂环基，例如包含1或2个氮原子的芳族杂环基；或式β基团：
-R18-Y’(β)
其中R18是C1-4亚烷基或被O间隔的C2-4亚烷基，且Y’是OH、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2。被O间隔的C2-4亚烷基可例如是-CH2-CH2-O-CH2-CH2-。
当环氮上的取代基为杂环基时，它可以为5元或6元的饱和、不饱和或芳族杂环，该杂环包含1或2个优选自N、O和S的杂原子。其实例包括例如3-或4-吡啶基、哌啶基如哌啶-1-基、3-或4-哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、嘧啶基、吗啉-4-基、咪唑基、咪唑烷基、吡咯基或吡咯烷基。
如R1、R3或Y的杂环基的其它实例包括例如式(γ)基团：
Figure C20048000290700071
其中，
环D为5、6或7元的饱和、不饱和或芳族的环；
Xb为-N＝、-C＝或-CH-；
Xc为-N＝、-NRf-、-CRf’＝或-CHRf’-，其中Rf为上述指定的环氮原子上的取代基，Rf’为上述指定的环碳原子上的取代基；
C1和C2之间的键为饱和或不饱和的；
C1和C2各自独立地为碳原子，其任选被一个或两个选自上述指定的环碳原子上的取代基取代；并且
C3和Xb之间的连线以及C1和Xb之间的连线分别表示形成5、6或7元环D所需的碳原子数，
由此当Y为式(γ)基团时，Xb和Xc中至少之一为-N＝。
优选的式(γ)基团是其中环D形成任选C-和/或N-取代的1，4-哌嗪基环，如文中所指出的。
式(γ)基团的代表性实例为例如3-或4-吡啶基；哌啶-1-基；1-N-(C1-4烷基)-或-(ω-羟基-C1-4烷基)-3-哌啶基；吗啉-4-基；咪唑基；吡咯烷基；1-哌嗪基；2-C1-4烷基-或-C3-6环烷基-1-哌嗪基；3-C1-4烷基-或-C3-6环烷基-1-哌嗪基；2，2-、3，5-、2，5-或2，6-二(C1-4烷基)-1-哌嗪基；3，4，5-三-(C1-4烷基)-1-哌嗪基；4-N-(C1-4烷基)-或-(ω-羟基-C1-4烷基)-或-(ω-二甲氨基-C1-4烷基)-1-哌嗪基；4-N-吡啶-4-基-1-哌嗪基；4-N-苯基或-C3-6环烷基-1-哌嗪基；4-N-(C1-4烷基)-或-(ω-羟基-C1-4烷基)-3-C1-4烷基-或3，3-二(C1-4烷基)-1-哌嗪基；4-N-(1-C1-4烷基-C3-6环烷基)-1-哌嗪基；4-N-甲酰基-1-哌嗪基；4-N-嘧啶-2-基-1-哌嗪基；或4-N-C1-4烷基-1-高哌嗪基。
在式(b)基团中，R3优选为其中X是直键且Rc是-CH2-的式(α)基团。Y优选为-NR12R13。优选R12和R13各自具有除与它们所连接的氮原子一起形成杂环基以外的含义。
当Ra是取代的C1-4烷基时，取代基优选位于末端碳原子上。
在式I化合物中，单独或以任意的亚组合优选下列含义：
1.Ra为H、甲基、乙基或异丙基；
2.Rb为H、Cl、甲基或乙基；
3.R1为杂环基，例如未取代或在环氮或环碳上被取代的哌嗪基，例如4-甲基-哌嗪-1-基或4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基；或式(α)基团，其中X为直键，Rc为CH2且Y为-NR12R13，其中R12和R13各自独立地为H、C3-6环烷基-C1-4烷基、C2-6链烯基或任选在末端碳原子上被OH、卤素、C1-4烷氧基或-NR14R15取代的C1-4烷基，其中R14和R15各自独立地为H或C1-4烷基，或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，例如哌嗪基；或者
4.R2和/或R4为H、CH3、Cl、F、CF3、硝基或腈。
式I化合物可以以游离形式或盐形式存在，例如与有机或无机酸(例如盐酸、乙酸或三氟乙酸)的加成盐的形式存在。
可以理解，式I化合物可以以旋光异构体、外消旋物或非对映异构体的形式存在。例如，在哌嗪基的3位上带有取代基的环碳原子是不对称碳原子，因此具有D-或L-构型。可以理解，本发明包括所有这些对映异构体以及它们的混合物。类似的考虑在具有所述不对称碳原子的原料中也适用。
本发明还包括制备式I化合物的方法，该方法包括使式II化合物：
Figure C20048000290700091
其中Ra和Rb如上所定义，
与式III化合物反应，
R-CH2-CO-NH2      (III)
其中R如上所定义，
并且在需要时，可酌情将以游离形式获得的式I化合物转化成盐形式，反之亦然。
该方法可以方便地在强碱(例如t-BuOK)存在下进行，例如WO02/38561或WO 03/08259中所公开的。
式II和式III化合物可按照已知方法制备，例如WO 02/38561中所公开的。
在没有具体描述原料的制备的情况下，这些化合物是已知的，或者可类似于本领域已知方法或下文所述方法制备。
下列实施例对本发明进行举例说明。
RT＝室温
DMF＝二甲基甲酰胺
THF＝四氢呋喃
FCC＝快速柱色谱法
TLC＝薄层色谱法
DBU＝1，8-二氮杂二环[5，4.0]十一碳-7-烯
EtOAC＝乙酸乙酯
实施例1：
3-(1H-吲哚-3-基)-4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基]-吡咯-2，5-二酮
Figure C20048000290700101
将2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基]-乙酰胺(60mg，0.132mmol)和(1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(40mg，0.199mmol)在无水THF中共沸两次，然后溶解在无水THF(2ml)中。室温下，在2分钟内滴加1.0M KOtBu的THF(0.73ml)溶液。反应混合物于50℃温热1小时，此后经TLC分析表明原料已完全转化。加水(5ml)终止反应。用EtOAc稀释混合物，并用饱和NH4Cl水溶液洗涤两次。水层用EtOAc反萃取两次。所合并的有机层经Na2SO4干燥，蒸发溶剂。通过FCC(EtOAc/AcOH/H2O800∶55∶45至750∶83∶68至700∶110∶90至600∶150∶150)纯化残留物，得到标题化合物的醋酸盐。与MeOH/甲苯共沸之后，得到产物的乙酸-甲醇络合物。1H NMR(DMSO，400MHz)δ2.10(s，3H)，2.10-2.22(m，4H)，3.47-3.52(m，4H)，6.58(d，J＝8.9Hz，1H)，6.73-6.76(m，1H)，7.02(d，J＝10.0Hz，1H)，7.04-7.08(m，1H)，7.40(d，J＝9.4Hz，1H)，7.84(d，J＝10.0，1H)，8.03(s，1H)；ES-MS：456.5[M+H]+。
可通过如下方法制备用作原料的2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基]-乙酰胺：
a)(6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸叔丁酯和(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸叔丁酯
将1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅烷基胺(33.4ml，154mmol)溶解在甲苯(180ml)中。溶液通过循环三次短暂应用高真空后用氩气净化而脱气。将溶液冷却至-78℃后，历经20分钟滴加n-BuLi(1.6M的己烷溶液96ml，154mmol)。于-78℃搅拌悬浮液15分钟，然后在室温下搅拌15分钟，得到澄清的黄色溶液。在氩气下，将钯(0)二亚苄基丙酮络合物(1.69g，1.85mmol)和(2′-二环己基膦基-联苯-2-基)-二甲基-胺(1.53g，3.88mmol)置于第二个烧瓶中。室温下，将六甲基二硅胺烷基锂的甲苯溶液导入包含钯(0)络合物-配体混合物的烧瓶中，室温下搅拌10分钟。冷却至-10℃后，在5分钟内滴加乙酸叔丁酯(19.0ml，142mmol)。于-10℃搅拌10分钟，然后一次加入2，6-二氯-3-三氟甲基-吡啶(13.3g，61.58mmol)。加入离析物后，通过微热将反应混合物于20℃温热3分钟。然后将反应温度逐渐升高至约50℃。15分钟后，经TLC分析表明：起始反应物2，6-二氯-3-三氟甲基-吡啶已完全消耗。加水(100ml)终止反应，并搅拌10分钟。加入EtOAc(250ml)，通过Celite垫过滤混浊的悬浮液。用水洗涤有机层两次(反萃取)，经Na2SO4干燥并浓缩。通过FCC(甲苯/EtOAc 100∶0，99∶1，98∶2，97∶3，96∶4和8∶2)纯化，得到10.15g(56％)(6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸叔丁基酯和(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基-乙酸叔丁基酯的1∶2.5的区域异构体混合物。(6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸叔丁酯的分析数据：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.56(s，9H)，3.89(s，2H)，7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，8.04(d，J＝8.9Hz，1H)；ES-MS：296.3[M+H]+。
b)(6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯
将(6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸叔丁酯和(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基-乙酸叔丁酯的1∶2.5混合物(半粗品；10.15g，34.33mmol)溶解在EtOH(100ml)中，所述EtOH预先于0℃用HCl气体饱和。将溶液加热至90℃。于90℃30分钟后，经TLC分析表明原料已全部转化。蒸发全部溶剂。将反应产物粗品溶解在EtOAc中，用浓NaHCO3水溶液洗涤一次，用H2O洗涤一次(用EtOAc反萃取)。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。通过FCC(己烷/EtOAc 100∶0，97∶3，95∶5，9∶1，85∶15，8∶2至7∶3)小心纯化，分离出两种区域异构化合物(6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸叔丁酯和(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基-乙酸乙酯。(6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯的分析数据：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，J＝6.7Hz，3H)，3.95(s，2H)，4.12(q，J＝6.7Hz，2H)，7.32(d，J＝8.9Hz，1H)，7.85(d，J＝8.9Hz，1H)；ES-MS：268.2[M+H]+。
c)[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基]-乙酸乙酯
将(6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯(700mg，2.62mmol)、乙酸钯(II)(47mg，0.21mmol)和外消旋-2，2′-双-二苯膦基-[1，1′]-联萘(65mg，0.10mmol)加入叔丁醇钠(277mg，2.88mmol)中，叔丁醇钠已于60℃高真空下干燥15分钟。混合物混悬于二噁烷(9ml，在高真空下脱气三次并用氩气净化)中，并加入N-甲基哌嗪(288mg，2.88mmol)。将包含该悬浮液的烧瓶浸于预热的油浴(85℃)中。于85℃15分钟后，经TLC分析表明原料已全部消耗。将反应混合物冷却至室温，在搅拌下倒入浓NH4Cl(100ml)水溶液和EtOAc(100ml)的混合物中。用EtOAc萃取水层。然后有机层用浓NH4Cl水溶液洗涤一次，经Na2SO4干燥并浓缩。通过FCC(CH2Cl2/MeOH100∶0至98∶2至97∶3至96∶4至95∶5至8∶2)纯化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.30(t，J＝7.8Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.50-2.57(m，4H)，3.32-3.39(m，4H)，3.76(s，2H)，4.20(q，J＝7.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.9Hz，1H)，7.79(d，J＝8.9Hz，1H)；ES-MS：332.5[M+H]+。
d)氩气下，将[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基]-乙酸乙酯(493mg，1.49mmol)和甲酰胺(224mg，4.98mmol)溶解在DMF(2.5ml)中。将溶液加热至105℃，并在30分钟内滴加NaOMe(5.4M的MeOH溶液0.28ml，1.49mmol)。于105℃10分钟后，经TLC分析表明原料已全部消耗。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用CH2Cl2萃取。有机层经Na2SO4干燥。除去溶剂，在高真空下干燥，得到产物粗品，通过FCC(EtOAc/AcOH/H2O 700∶110∶90至650∶130∶120至600∶150∶150至500∶200∶200)纯化粗产物，得到标题化合物的乙酸盐。1H NMR(DMSO，400MHz)δ2.20(s，3H)，2.34-2.38(m，4H)，3.55(s，2H)，3.55-3.58(m，4H)，6.78(d，J＝10.6Hz，1H)，6.92(br s，1H)，7.32(br s，1H)，7.71(d，J＝10.6Hz，1H)；ES-MS：303.5[M+H]+。
按照实施例1的方法，但使用适宜的原料，可获得式A化合物，其中Ra、Rb、R2以及R5至R7如下表1所示。
Figure C20048000290700131
表1
实施例29：3-(5-氯-2-二甲氨基-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
Figure C20048000290700142
氩气下，将2-(5-氯-2-二甲氨基甲基-1H-吲哚-4-基)-乙酰胺(50mg，0.19mmol)和(1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(57mg，0.28mmol)溶解在3ml无水THF中。加入分子筛
Figure C20048000290700143
100mg)。室温下，历经1分钟滴加1.0MKOtBu的THF溶液(0.57ml)。1小时后，TLC分析表明原料已全部消耗。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NH4Cl水溶液洗涤两次，用饱和NaCl水溶液洗涤一次。水层用EtOAc反萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得到一定量的4-(5-氯-2-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-4-基)-3-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮粗品。氩气下，将产物溶解在无水DMF(4ml)中，于室温下加入DBU(141microL，0.94mmol)。然后将反应烧瓶浸入预热至120℃的油浴中10分钟。TLC分析表明原料已全部转化。反应混合物用EtOAc稀释，并用饱和NaCl水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，蒸发溶剂。通过FCC(EtOAc/AcOH/H2O 700∶110∶90)纯化残留物，得到标题化合物的乙酸盐。1H NMR(DMSO，400MHz)δ1.96(s，6H)，3.30-3.42(m，2H)，5.86(s，1H)，6.38(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(t，J＝8.4Hz，1H)，6.94(t，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝9.0Hz，1H)，7.32(d，8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝9.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，11.3(s，1H)，12.0(br s，2H)；ES-MS：419.1[M+H]+。
可通过如下方法制备用作原料的2-(5-氯-2-二甲氨基甲基-1H-吲哚-4-基)-乙酰胺：
a)5-氯-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚
将4-氯-3-硝基苯胺(10.0g，57.9mmol)溶解在DMSO(130ml)中。加入丙酮(8.52ml，115.9mmol)和叔丁酸钾(13.0g，115.9mmol)。通过使用冰浴将温度保持在30℃以下。于室温90分钟后，经TLC分析表明原料已完全转化。将反应混合物倒入水中，用2M HCL水溶液使之酸化，然后用EtOAc萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过FCC(CH2Cl2)纯化，得到微褐色固体，通过1H-NMR分析，该固体为所需标题化合物和相应的脱氯衍生物的约1∶1混合物。通过制备HPLC小心纯化，得到标题化合物。1H NMR(DMSO，400MHz)δ2.50(s，3H)，6.40(s，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，11.8(s，1H)；ES-MS：209[M-H]-
b)5-氯-2-甲基-4-硝基-吲哚-1-甲酸甲酯
氩气下，将5-氯-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚(1.62g，7.69mmol)溶解在无水DMF(30ml)中。加入NaH悬浮液(60％，在矿物油中，369mg，9.22mmol)后，混合物于室温搅拌1小时。历经10分钟缓慢加入氯甲酸甲酯(0.72ml，9.22mmol)，反应混合物于室温搅拌1小时，形成浅黄色悬浮液。过滤和干燥之后，得到纯形式的标题化合物。1H NMR(DMSO，400MHz)
Figure C20048000290700151
2.53(s，3H)，4.06(s，3H)，6.71(s，1H)，7.57(d，J＝9.0Hz，1H)，8.30(d，J＝9.0Hz，1H)；ES-MS：268[M+H]+。
c)4-氨基-5-氯-2-甲基-吲哚-1-甲酸甲酯
将5-氯-2-甲基-4-硝基-吲哚-1-甲酸甲酯(2.1g，7.81mmol)溶解在乙醇(40ml)和冰乙酸(40ml)中。加入铁粉(1.74g，31.26mmol，预先用浓H2SO4活化，然后水洗)，反应混合物于85℃加热90分钟。将反应混合物倒入水中，于室温下搅拌30分钟，之后形成微褐色的有色沉淀，过滤。水洗并干燥后，得到纯形式的标题化合物。1H NMR(DMSO，400MHz，120℃)δ2.51(s，3H)，4.05(s，3H)，5.0-5.2(br s，2H)，6.66(s，1H)，7.05(d，J＝9Hz，lH)，7.31(d，J＝9Hz，1H)；ES-MS：238[M+H]+。
d)4-溴-5-氯-2-甲基-吲哚-1-甲酸甲酯
将4-氨基-5-氯-2-甲基-吲哚-1-甲酸甲酯(2.04g，8.54mmol)混悬于4.8％的HBr水溶液(75ml)中。冷却至0℃后，在20分钟内缓慢加入亚硝酸钠(1.23g，17.94mmol)的水溶液(30ml)。于0℃30分钟后，将其缓慢加至溴化亚铜(I)(25.1g，175mmol)的48％HBr/H2O溶液(75ml)中，同时温度保持在5℃以下。加入完成后，悬浮液于室温搅拌2小时，然后于85℃搅拌5分钟。冷却至室温后，混合物用CH2Cl2/MeOH(95∶5，800ml)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过FCC(己烷/EtOAc 4∶1)纯化，得到标题化合物。1H NMR(DMSO，400MHz)δ2.61(s，3H)，4.03(s，3H)，6.56(s，3H)，7.46(d，J＝9Hz，1H)，8.05(d，J＝9Hz，1H)；ES-MS：303[M+H]+。
e)5-氯-4-乙氧羰基甲基-2-甲基-吲哚-1-甲酸甲酯
氩气下，将4-溴-5-氯-2-甲基-吲哚-1-甲酸甲酯(1.99g，6.57mmol)和三丁基锡烷基-乙酸乙酯(3.22g，8.55mmol)溶解在干燥的DMF(55ml)中。加入溴化锌(II)(1.92g，8.55mmol)和二氯双(三-O-甲苯膦)钯(0)(1.03g，1.31mmol)。反应混合物于80℃加热18小时。经TLC分析表明原料已全部消耗。将反应混合物冷却至室温，倒入饱和NH4Cl水溶液中。加入EtOAc(30ml)后，混合物通过Celite垫过滤。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过FCC(己烷/EtOAc 4∶1)纯化残留物，得到所需化合物，然而该化合物仍然被锡残留物污染。将混合物溶解在1MNaOH/EtOAc的1∶1混合物(总共200ml)中，于室温搅拌18小时。分离有机层，用浓NaCl水溶液洗涤一次，然后经Na2SO4干燥。浓缩得到固体残留物，将其通过FCC(己烷/EtOAc 4∶1)纯化，得到所需化合物，仍然略有污染。使用自动制备HPLC系统(Gilson HPLC，Xterra 5 mikron，梯度为含10％至100％MeCN的H2O，30分钟)进一步纯化，得到纯的标题化合物。1H NMR(DMSO，400MHz)δ1.20(t，J＝6.6Hz，3H)，2.59(s，3H)，4.01(s，2H)，4.03(s，3H)，4.11(q，J＝6.6Hz，2H)，6.68(s，1H)，7.32(d，J＝9Hz，1H)，7.96(d，J＝9Hz，1H)；ES-MS：332.1[M+Na]+。
f)5-氯-4-乙氧羰基甲基-2-甲酰基-吲哚-1-甲酸甲酯
氩气下，将5-氯-4-乙氧羰基甲基-2-甲基-吲哚-1-甲酸甲酯(398mg，1.28mmol)溶解在二噁烷(18ml)中。加入亚硒酸(331mg，2.56mmol)，将反应混合物于100℃加热18小时。经TLC分析表明原料已全部转化。用EtOAc稀释反应混合物，并倒入水中。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过FCC(己烷/EtOAc 2∶1)纯化固体残留物，得到标题化合物。1H NMR(DMSO，400MHz)δ1.20(t，J＝6.6Hz，3H)，4.09(s，3H)，4.12(q，J＝6.6Hz，2H)，4.19(s，2H)，7.64(d，J＝10.8，1H)，8.09(d，J＝10.8，1H)，10.32(s，1H)；ES-MS：346.1.1[M+Na]+。
g)(5-氯-2-二甲氨基甲基-1H-吲哚-4-基)-乙酸乙酯
氩气下，将5-氯-4-乙氧羰基甲基-2-甲酰基-吲哚-1-甲酸甲酯(350mg，1.08mmol)溶解在无水THF(10ml)中，于室温加入二甲胺(5.6M的EtOH溶液290microL，1.62mmol)。反应混合物于室温搅拌18小时。然后加入氰基硼氢化钠(82mg，1.29mmol)在甲醇(3ml)和乙酸(310microL，5.40mmol)中的溶液。于室温继续搅拌3小时。经TLC分析表明原料已全部转化。用EtOAc稀释反应混合物，并倒入水中。通过加入饱和NaHCO3水溶液使pH值为碱性。用EtOAc萃取水层，所合并的有机层并用浓NaCl水溶液洗涤一次。经Na2SO4干燥后，除去溶剂，通过FCC(CH2Cl2/EtOH/NH3水溶液90∶9∶1)纯化残留物，得到标题化合物。1H NMR(DMSO，400MHz)1.19(t，J＝6.6Hz，3H)，2.20(s，6H)，3.55(s，2H)，3.97(s，2H)，4.11(q，J＝6.6Hz，2H)，6.38(s，1H)，7.08(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，11.2(br s，1H)；ES-MS：293.2[M+H]-。
h)氩气下，将(5-氯-2-二甲氨基甲基-1H-吲哚-4-基)-乙酸乙酯(187mg，0.63mmol)和甲酰胺(84microL，2.12mmol)溶解在无水DMF(1.5ml)中。将溶液加热至105℃，并在10分钟内滴加NaOMe(5.4M的MeOH溶液118microL，0.63mmol)。于105℃1小时后，经TLC分析表明原料已全部消耗。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，通过加入1M NaHSO4水溶液将pH值调节至7。浓缩混合物，通过FCC(CH2Cl2/EtOH/NH3水溶液70∶27∶3)纯化固体残留物，得到标题化合物。ES-MS：266.7[M+H]+。
按照实施例29的方法，但使用适宜的原料，制备式B化合物，其中Ra、Rb和R4如表2所示。
Figure C20048000290700181
表2
  实施例   R<sub>a</sub>   R<sub>b</sub>   R<sub>4</sub>   M.S.数据
  30   CH<sub>3</sub>   CH<sub>3</sub>   Cl   MH<sup>+</sup>447
  31   i-Pr   H   Cl   MH<sup>+</sup>461
  32   CH<sub>3</sub>   H   Cl   MH<sup>+</sup>433
  33   CH<sub>3</sub>   CH<sub>3</sub>   CH<sub>3</sub>   MH<sup>+</sup>427
  34   H   CH<sub>3</sub>   CH<sub>3</sub>   MH<sup>+</sup>413
  35   H   H   CH<sub>3</sub>   MH<sup>+</sup>399
  36   CH<sub>3</sub>   H   CH<sub>3</sub>   MH<sup>+</sup>413
  37   CH<sub>3</sub>   CH<sub>3</sub>   H   MH<sup>+</sup>413
  38   H   CH<sub>3</sub>   H   MH<sup>+</sup>399
  39   CH<sub>3</sub>   H   H   MH<sup>+</sup>399
  40   H   H   H   MH<sup>+</sup>385
  41   H   CH<sub>3</sub>   Cl   MH<sup>+</sup>434
  42   H   CH<sub>3</sub>   F   MH<sup>+</sup>417
  43   H   H   F   MH<sup>+</sup>403
  44   CH<sub>3</sub>   H   F   MH<sup>+</sup>417
按照实施例29的方法，但使用适宜的原料，制备式C化合物，其中Ra、Rb、R4、R8和R9如表3所示。
Figure C20048000290700191
表3
Figure C20048000290700192
游离形式或可药用盐形式的式I化合物显示出有价值的药理性质，例如抑制蛋白激酶C(PKC)(例如PKC同工型如α、β、δ、ε、η或θ)的活性、抑制T-细胞的激活及增殖(如通过抑制T-细胞或细胞因子如IL-2的产生，通过抑制T-细胞对细胞因子如IL-2的增殖应答)，例如体外和体内试验中所指出的，因此可应用于治疗。
A.体外
1.蛋白激酶C测定
根据已公开的方法(D.Geiges等人，Biochem.Pharmacol.1997；53：865-875)，测定式I化合物对不同PKC同工型的活性。该测定在96孔聚丙烯微量滴定板(Costar 3794)上进行，所述滴定板已预先用Sigmacote(Sigma SL-2)进行硅化处理。反应混合物(50μl)包含10μl相关PKC同工酶、25μl测试化合物和15μl下述混合溶液：在20mM Tris-缓冲液(pH7.4，并加有0.1％BSA)中含有200μg/ml硫酸鱼精蛋白、10mM Mg(NO3)2、10μMATP(Boehringer 519987)和3750Bq 33P-ATP(Hartmann AnalyticSFC301，110TBq/mmol)。于32℃在微量滴定板振荡培养箱(BiolaboScientific Instruments)中温育15分钟。加入10μl 0.5M Na2EDTA(pH 7.4)终止反应。在轻微压力下将50μl混合物用移液管移至预湿润的磷酸纤维素滤纸(Whatmann 3698-915)上。用100μl双蒸水洗去未掺入放射性的ATP。将滤纸在0.5％H3PO4中洗涤15分钟，接着在EtOH中洗涤5分钟，重复两次。此后，干燥滤纸并将其置于omnifilter(Packard 6005219)上，覆盖以10μl/孔Microscint-O(Packard 6013611)，然后采用Topcount放射活性计数仪(Packard)计数。根据前述方法，温育抑制剂在1-1000μM浓度范围内的系列稀释液，按照常规进行IC50的测定。由S形曲线拟合图计算IC50值。
2.蛋白激酶Cθ测定
在上述测定条件下使用人重组PKCθ。在该测定中，式I化合物可抑制PKCθ，其IC50≤1μM。例如，实施例1的化合物抑制PKCθ的IC50为5.4nM，实施例10的化合物的IC50为5.8nM，实施例41的化合物抑制PKCθ的IC50为9.3nM。
3.蛋白激酶Cα测定
从Oxford Biomedical Research获得人重组PKCα，在上述A.l部分所述测定条件下使用。在该测定中，式I化合物可抑制PKCα，其IC50≤1μM。在该测定中，实施例1的化合物抑制PKCα的IC50为2.9nM，实施例39的化合物抑制PKCα的IC50为6.3nM，实施例41的化合物抑制PKCα的IC50为7.5nM。
4.蛋白激酶Cβ1测定
从Oxford Biomedical Research获得人重组PKCβ1，在上述A.l部分所述测定条件下使用。在该测定中，式I化合物可抑制PKCβ1，其IC50≤1μM。例如，实施例1的化合物抑制PKCβ1的IC50为5.9nM，实施例39的化合物抑制PKCβ1的IC50为13.2nM，实施例41的化合物抑制PKCβ1的IC50为14.9nM。
5.蛋白激酶Cδ测定
从Oxford Biomedical Research获得人重组PKCδ，在上述A.l部分所述测定条件下使用。在该测定中，式I化合物可抑制PKCδ，其IC50≤1μM。例如，实施例1的化合物抑制PKCδ的IC50为21.0nM，实施例41的化合物抑制PKCδ的IC50为29.5nM。
6.蛋白激酶Cε测定
从Oxford Biomedical Research获得人重组PKCε，在上述A.l部分所述测定条件下使用。在该测定中，式I化合物可抑制PKCε，其IC50≤1μM。例如，实施例1的化合物抑制PKCε的IC50为14.7nM，实施例41的化合物抑制PKCε的IC50为7.6nM。
7.蛋白激酶Cη测定
从PanVera获得人重组PKCη，在上述A.l部分所述测定条件下使用。在该测定中，式I化合物可抑制PKCη，其IC50≤1μM。例如，实施例1的化合物抑制PKCη的IC50为15.3nM，实施例41的化合物抑制PKCη的IC50为15.0nM。
8.CD28共同刺激测定
该测定采用用人白细胞介素-2启动子/报道基因(按照Baumann G等人在Transplant.Proc.1992；24：43-8中所述构建)转染的Jurkat细胞进行，其中β-半乳糖苷酶报道基因被萤光素酶基因(de Wet J等人，Mol.Cell Biol.1987，7(2)，725-737)替换。如下所述，采用与固相偶联的抗体或乙酸肉豆蔻佛波醇(PMA)和Ca++离子载体伊屋诺霉素刺激细胞。对于抗体介导的刺激，将Microlite TM1微量滴定板(Dynatech)每孔用在55μl磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的3μg/ml羊抗鼠IgG Fc抗体(Jackson)于室温涂敷3小时。除去抗体后，通过用在PBS中的2％牛血清清蛋白(BSA)(300μl/孔)于室温孵育2小时，封闭滴定板。每孔用300μl PBS洗涤三次后，加入在50μl 2％BSA/PBS中的10ng/ml抗-T细胞受体抗体(WT31，Becton & Dickinson)和300ng/ml抗-CD28抗体(15E8)作为刺激性抗体，并于4℃孵育过夜。最后，将板用300μl PBS/孔洗涤三次。在单独的滴定板上一式两份制备测试化合物在测定培养基(RPMI 1640/10％胎牛血清(FCS)，含有50μM 2-巯基乙醇、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素)中的三倍系列稀释液7份，与转染Jurkat细胞(克隆K22 290_H23)混合并于37℃在5％CO2下孵育30分钟。然后将含有1×105个细胞的100μl该混合物转移至抗体涂敷的测定滴定板上。在平行试验中，将100μl该混合物用40ng/ml PMA和2μM伊屋诺霉素温育。于37℃在5％CO2中温育5.5小时后，经生物发光法测定萤光素酶的水平。将板于500g离心10分钟，轻弹除去上浮物。加入含有25mM Tris-磷酸盐(pH7.8)、2mM DTT、2mM 1，2-二氨基环己烷-N，N，N’，N-四乙酸、10％(v/v)甘油和1％(v/v)Triton X-100的溶解缓冲液(20μl/孔)。于室温和持继振摇下将滴定板温育10分钟。每孔自动加入50μl萤光素酶反应缓冲液(pH7.8)后，用生物发光读数仪(Labsystem，赫尔辛基，芬兰)测定萤光素酶活性，其中所述反应缓冲液含有20mM Tricine、l.07mM(MgCO3)4Mg(OH)2×5H2O、2.67mM MgSO4、0.1mM EDTA、33.3mMDTT、270μM辅酶A、470μM萤光素(Chemie Brunschwig AG)和530μMATP。滞后时间为0.5秒，总测定时间为1或2秒。低对照值是由抗-T细胞受体或PMA-刺激细胞获得的光单位，高对照值是由未加入测试样品的抗-T细胞受体/抗CD28-或PMA/伊屋诺霉素-刺激细胞获得的光单位。所有值均扣除低对照值。测试化合物存在时所获得的抑制以占高对照抑制百分数进行计算。由剂量响应曲线获得产生50％抑制时的测试化合物的浓度(IC50)。在该测定中，式I化合物可抑制抗-T细胞受体/抗-CD28和PMA/伊屋诺霉素刺激的Jurkat细胞，其IC50≤1μM。
例如，实施例1的化合物的IC50为13.0nM，实施例39的化合物的IC50为46.7nM，实施例41的化合物的IC50为28.3nM。
9.异种异体混合淋巴细胞反应(MLR)
根据标准方法(J.Immunol.Methods，1973，2，279和Meo T.等人，Immunological Methods，纽约，Academic出版社，1979，227-39)进行双向MLR。简言之，将来自CBA和BALB/c小鼠的脾细胞(在平底组织培养微量滴定板中，每品系1.6×105个细胞/孔，共3.2×105个细胞)在RPMI培养基中孵育，所述培养基含有10％FCS、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素(Gibco BRL，巴塞尔，瑞士)、50μM 2-巯基乙醇(Fluka，Buchs，瑞士)和系列稀释的化合物。一式两份进行每种测试化合物的7步三倍稀释步骤。孵育4天后加入1μCi 3H-胸苷。再孵育5小时后，收获细胞，采用标准方法测定所掺入的3H-胸苷。MLR的背景值(低对照)仅是BALB/c细胞的增殖。所有值均扣除低对照。不含任何样品的高对照作为100％增殖。计算样品抑制的百分数，测定50％抑制所需的浓度(IC50值)。例如，实施例1的化合物的IC50为28.8nM，实施例39的化合物的IC50为285nM，实施例41的化合物的IC50为32.5nM。
10.GSK-3β的抑制
在96孔聚丙烯板中于50μl反应物中进行GSK-3β结合测定，各反应物包含20mM氯化镁、40μM ATP、2mM DTT、88.5μM生物素化和磷酸化的CREB-肽底物(生物素-KRREILSRRPS(PO4)YR-OH；Q.M.Wang等人，J.Biol.Chem.269，14566-14574，1994)、[γ-～33P]ATP(1μCi)和2μl在DMSO中的测试化合物(多种浓度)。加入15μl GSK-3β(多种浓度)，混合物于30℃温育1小时。通过将25μl混合物转移至含有130μl 1.85％磷酸的磷酸纤维素板上而终止反应。真空下，用1.85％磷酸洗去(5次)膜中的游离放射性核苷酸。在最后一次洗涤后，将该板转移至转接板(adaptor plate)上，向各孔加入50μl闪烁合剂(Microscint-20，Packard，目录号20-133)，在上层计数仪(top counter)对放射性的量进行计数。在该测定中式I化合物具有活性。
例如，实施例1的化合物的IC50为18nM，实施例41的IC50为25Nm。
B.体内
大鼠心脏移植
采用的品系组合为：雄性Lewis大鼠(RT1单元型)和BN大鼠(RT1单元型)。吸入异氟烷使动物麻醉。通过腹部下腔静脉使供体大鼠肝素化，同时经主动脉放血，之后打开胸腔，快速冷却心脏。于第一分支远端将主动脉结扎并剪断，在第一分杈点将头臂动脉干分离。结扎并分离左肺动脉，右侧肺动脉分离但保留开路。分割所有其它血管使之游离、结扎并剪断，将供体心脏移至冰盐水中。
将肾下腹主动脉和腔静脉分割并交叉夹住以制备接收体。用10/0单丝缝合线在供体头臂动脉干和接受体主动脉和供体右肺动脉与接受体腔静脉之间以端-侧吻合术植入移植物。除去夹子，移植物束于腹后，用温盐水洗涤腹中的内容物，缝合动物，使动物在热灯下恢复。每日对供体心脏透过腹壁的跳动进行触诊来监测移植物的存活。当心跳停止时，认为排斥结束。在以1-30mg/kg bid日剂量口服施用式I化合物进行处理的动物中，移植物存活增加。
移植物抗宿主模型
将来自Wistar/F大鼠的脾细胞(2×107)皮下注射至(Wistar/F×Fischer344)F1杂交大鼠的右后足垫中。左足垫未经处理。连续4天(0-3)用测试化合物处理动物。在第7天移除腘淋巴结，测量两个相应的淋巴结之间的重量差异。将试验组的淋巴结重量差异与未经测试化合物处理的动物组中相应的淋巴结重量差异相比较，以淋巴结肿大的抑制(以百分数给出)表示结果。在该测定中，当分别以30或10mg/kg bid的剂量给予实施例1或10的化合物时，获得100％抑制。
因此，式I化合物可用于治疗和/或预防由T淋巴细胞和/或PKC介导的疾病或紊乱，所述疾病或紊乱例如是急性或慢性器官或组织同种异体移植物或异种移植物的排斥反应、移植物抗宿主疾病、动脉粥样硬化、由于血管损伤如血管成形术引起的血管闭塞、再狭窄、肥胖症、X综合征、葡萄糖耐量降低、多囊卵巢综合征、高血压、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、CNS疾病如阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化症、癌症、传染性疾病如AIDS、败血症性休克或成人呼吸窘迫综合征、缺血/再灌注损伤如心肌梗死、中风、消化道缺血、肾衰竭或出血性休克、外伤性休克如外伤性脑损伤。式I化合物还可用于治疗和/或预防T-细胞介导的急性或慢性炎性疾病或紊乱或者自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型或II型糖尿病及与其相关的疾病、呼吸系统疾病如哮喘或炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、免疫介导疾病或病的皮肤表现、炎性及过度增生性皮肤疾病(如牛皮癣、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎和湿疹性皮炎、脂溢性皮炎)、炎性眼疾病如舍格伦综合征、角结膜炎或眼色素层炎、炎性肠病、节段性回肠炎或溃疡性结肠炎。对于上述用途，所需剂量当然可根据给药方式、所治疗的具体病症以及预期效果而变化。一般而言，以约0.1至约100mg/kg体重的日剂量全身给药可获得令人满意的结果。在较大型哺乳动物如人中，所指明的日剂量为约0.5mg至约2000mg，方便地例如以多至4次/天的分开剂量或以延迟形式给药。
可以以任何常规途径施用式I化合物，特别是肠内途径(例如以片剂或胶囊剂形式例如经口服施用)、胃肠道外途径(例如以注射溶液或悬浮液形式施用)或者局部途径(例如以洗剂、胶凝剂、软膏剂或乳剂形式，或者以经鼻或栓剂形式施用)。包含游离形式或可药用盐形式的式I化合物与至少一种可药用的载体或稀释剂的药物组合物可按照常规方法通过与可药用载体或稀释剂混合来制备。用于口服给药的单位剂型含有例如约0.1mg至约500mg的活性物质。
局部给药是例如用于皮肤。局部给药的其它形式是用于眼睛。
式I化合物可以以例如如上所述的游离形式或可药用盐形式施用。所述盐可按照常规方法制备，并表现出与游离化合物相同数量级的活性。
根据前述，本发明还提供了：
1.1在需要该治疗的对象中预防或治疗由T淋巴细胞和/或PKC或GSK-3β介导的紊乱或疾病、例如上文所指出的那些的方法，该方法包括给予所述对象有效量的式I化合物或其可药用盐；
1.2在需要该治疗的对象中预防或治疗急性或慢性移植排斥反应或T-细胞介导的炎性或自身免疫性疾病、例如上文所指出的那些的方法，该方法包括给予所述对象有效量的式I化合物或其可药用盐；
2.游离形式或可药用盐形式的式I化合物，用作药物，例如在上述1.1和1.2中的任一种方法中用作药物；
3.药物组合物，例如用于上述1.1和1.2中的任一种方法，该组合物包含游离形式或可药用盐形式的式I化合物和可药用的稀释剂或载体；
4.式I化合物或其可药用盐，用于制备在上述1.1和1.2中的任一种方法中使用的药物组合物。
式I化合物可作为单一活性成分施用，或者与免疫调节方案中的其它药物或其它抗炎药物一起施用，例如用于治疗或预防同种异体移植物或异种移植物急性或慢性排斥反应或者炎性或自身免疫性疾病。例如，它们可用于与下列物质组合：环胞菌素或子囊霉素或它们的免疫抑制类似物或衍生物，例如环胞素A、ISA Tx247、FK-506、ABT-281、ASM 981；mTOR抑制剂，如雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、rapalog，如AP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA-93、biolimus7或biolimus 9等；皮质类固醇；环磷酰胺；硫唑嘌呤(azathioprene)；甲氨蝶呤；具有加速淋巴细胞归巢性质的EDG受体激动剂，例如FTY 720或其类似物；来氟米特或其类似物；咪唑立宾；麦考酚酸；麦考酚酸吗乙酯；脱氧精胍菌素或其类似物；免疫抑制性单克隆抗体，如白细胞受体的单克隆抗体，如MHC、CD2、CD3、CD4、CD11a/CD18、CD7、CD25、CD27、B7、CD40、CD45、CD58、CD137、ICOS、CD150(SLAM)、OX40、4-1BB或它们的配体，例如CD154；或其它免疫调节化合物，例如具有与非-CTLA4蛋白质序列、例如CTLA4Ig(特别指定为ATCC 68629)或其突变体、如LEA29Y连接的CTLA4或其突变体胞外域的至少一部分、例如CTLA4或其突变体的至少胞外部分的重组结合分子，或其它粘附分子抑制剂，如mAbs或包括LFA-1拮抗剂、选择蛋白拮抗剂和VLA-4拮抗剂在内的低分子量抑制剂。还可将式I化合物与抗增殖药物、如化疗药物、如癌症疗法中使用的那些一起施用，这些药物包括但不限于芳香酶抑制剂、抗雌激素药、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活化剂、烷化剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤抗代谢物、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物和抗血管生成化合物、戈那瑞林激动剂、抗雄激素、bengamides、二膦酸盐类、抗增殖抗体和替莫唑胺；或者在糖尿病疗法中与抗糖尿病药、胰岛素促分泌素或胰岛素分泌促进剂、例如磺酰脲、如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯磺酰胺(glycopyramide)、格列本脲、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲(glibonuride)、格列吡嗪、格列喹酮、格列哌酮(glisoxepid)、格列噻唑、格列丁唑(glibuzole)、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲或tolylcyclamide，口服促胰岛素剂衍生物如短效胰岛素促进剂(例如美格列奈、瑞格列奈)、苯乙酸衍生物(例如那格列奈)、DPPIV抑制剂(例如1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基}乙酰基-(2S)-氰基-吡咯烷二盐酸盐、LAF237、GLP-1或GLP-1激动剂类似物，或胰岛素敏化剂如过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂(PPARγ)、如格列酮(glitazone)、非格列酮型如N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸类似物如GI-262570，或oxolidinedione如JTT501、PPARγ/PPARα双重激动剂如DRF-554158、NC-2100或NN-622、类视色素X受体激动剂或视黄醇(rexinoid)如2-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-环丙基]-吡啶-5-甲酸、4-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-羰基]-苯甲酸、9-顺式视黄酸或其类似物、衍生物或可药用盐一起施用。
根据以上描述，本发明在另一方面还提供了：
5.如上所定义的方法，包括共同(如同时或依次)施用治疗有效量的GSK-3β、PKC或T-细胞激活及增殖的抑制剂，例如游离形式或可药用盐形式的式I化合物，以及第二种药物，所述第二种药物为免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药、抗增殖药或抗糖尿病药，如上文所指出的。
6.治疗组合，如药盒，包括a)GSK-3β、PKC和T-细胞激活及增殖的抑制剂，例如游离形式或可药用盐形式的式I化合物，和b)至少一种选自免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药、抗增殖药和抗糖尿病的第二种药物。组分a)和组分b)可同时或依次施用。该药盒可以包括施用说明。
当将GSK-3β、PKC或T-细胞激活及增殖的抑制剂如式I化合物与其它免疫抑制剂/免疫调节剂、抗炎、抗增殖或抗糖尿病的疗法组合施用来例如预防或治疗如上文所具体指出的急性或慢性移植排斥反应或者炎性或自身免疫性疾病时，所共同施用的免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎、抗增殖或抗糖尿病的化合物的剂量当然可根据所采用的共同给药的药物类型(如该药物是类固醇还是环胞菌素)、所用具体药物以及所治疗的病症等而发生变化。

Claims (11)

1、式I化合物或其盐：
Figure C2004800029070002C1
其中：
Ra为H；C1-4烷基；或被OH、NH2、NHC1-4烷基或N(C1-4烷基)2取代的C1-4烷基；
Rb为H；卤素；C1-6烷基；或C1-6烷氧基；且
R为式(a)或(b)的基团：
Figure C2004800029070002C2
其中，
R1为杂环基，未取代或在环氮或环碳上被取代，选自吡啶基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、咪唑烷基、吡咯基、吡咯烷基、嘧啶基和吗啉-4-基，
其中所述的环氮上的任选取代基选自C1-6烷基；R’x-CO，其中R’x为H、C1-6烷基或者任选被C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基取代的苯基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-4烷基；苯基；苯基-C1-4烷基；如上文R1中所公开的杂环基；和式β基团：
-R18-Y’(β)
其中R18是C1-4亚烷基或被O间隔的C2-4亚烷基，且Y’是OH、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2；且
其中所述的环碳原子上的任选取代基选自C1-4烷基；C3-6环烷基，任选进一步被C1-4烷基取代；
Figure C2004800029070003C1
其中p是1、2或3；CF3；卤素；NH2；-CH2-NR16R17，其中R16和R17各自独立地为H或C1-4烷基，或者R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成如上文R1中所公开的杂环基；-CH2-OH；-CH2-O-C1-4烷基；-CH2-卤素；或-CH2-CH2-卤素；
R3为式α基团，
-X-Rc-Y    (α)
其中，
X为直键、O、S或NR11，其中R11为H或C1-4烷基；
Rc为C1-4亚烷基或其中一个CH2被CRxRy替换的C1-4亚烷基，其中Rx和Ry之一为H且另一个为CH3，Rx和Ry各自为CH3，或者Rx和Ry一起形成-CH2-CH2-，
Y与末端碳原子相连，选自OH或-NR12R13，其中R12和R13各自独立地为H、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基-C1-4烷基、C2-6链烯基或任选在末端碳原子上被OH、卤素、C1-4烷氧基或-NR14R15取代的C1-4烷基，其中R14和R15各自独立地为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、芳基-C1-4烷基，或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂芳基是包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-8元芳环，杂环基具有上文R1中所公开的含义；以及
R2和R4各自独立地为H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、腈、硝基或氨基。
2、权利要求1的化合物或其盐，其中Ra为H、甲基、乙基或异丙基。
3、权利要求1的化合物或其盐，其中Rb为H、Cl、甲基或乙基。
4、权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中R3为式(α)基团，其中X为直键，Rc为CH2且Y为-NR12R13，其中R12和R13各自独立地为H、C3-6环烷基-C1-4烷基、C2-6链烯基或任选在末端碳原子上被OH、卤素、C1-4烷氧基或-NR14R15取代的C1-4烷基，其中R14和R15各自独立地为H或C1-4烷基，或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，其中杂环基具有权利要求1的R1中所公开的含义。
5.权利要求4的化合物或其盐，其中R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪基。
6.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中R1为哌嗪基、4-甲基-哌嗪-1-基或4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基。
7、权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中R2和/或R4为H、C1、F、CF3、腈、硝基或氨基。
8、制备权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括使式II化合物：
Figure C2004800029070004C1
其中Ra和Rb如权利要求1中定义，
与式III化合物反应，
R-CH2-CO-NH2(III)
其中R如权利要求1中定义，
并且任选将以游离形式获得的式I化合物转化成盐形式，反之亦然。
9、药物组合物，该组合物包含游离形式或可药用盐形式的权利要求1-7中任一项的式I化合物和可药用的稀释剂或载体。
10、权利要求1-7中任一项的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防由T淋巴细胞和/或PKC或GSK-3β介导的紊乱或疾病的药物组合物中的用途。
11.权利要求10的用途，所述药物组合物用于治疗或预防急性或慢性移植排斥反应或T-细胞介导的炎性或自身免疫性疾病。
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