ES2254793T3 - Nuevos derivados de piperidinil-alquilamino-piridacinona, un procedimiento para la preparacion de los mismos y composiciones farmaceuticas que contienen dicho compuestos. - Google Patents

Nuevos derivados de piperidinil-alquilamino-piridacinona, un procedimiento para la preparacion de los mismos y composiciones farmaceuticas que contienen dicho compuestos.

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ES2254793T3 ES02807294T ES02807294T ES2254793T3 ES 2254793 T3 ES2254793 T3 ES 2254793T3 ES 02807294 T ES02807294 T ES 02807294T ES 02807294 T ES02807294 T ES 02807294T ES 2254793 T3 ES2254793 T3 ES 2254793T3
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Istvan Gacsalyi
Laszlo Gabor Harsing
Peter Kotay Nagy
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Eva Schmidt
Gyula Simig
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Abstract

Derivado de piperidinil-alquilamin-piridazinona de fórmula general (en la que R es hidrógeno o C1-4 alquilo; uno de X e Y es hidrógeno y el otro es un grupo de fórmula general Hal es halógeno; y n es 1 ó 2) y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Nuevos derivados de piperidinil-alquilamino-piridacinona, un procedimiento para la preparación de los mismos y composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperidinil-alquilamino-piridacinona, un procedimiento para la preparación de los mismos y de composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
Los nuevos compuestos de la presente invención presentan efectos ansiolíticos y son de utilidad en el tratamiento de los trastornos de ansiedad humanos.
La investigación dirigida al desarrollo de ingredientes activos adecuados para el tratamiento de la ansiedad es una de las áreas de investigación farmacéutica más activas. La razón de ello es que la incidencia de la ansiedad es muy frecuente en la población normal. Según las estadísticas la proporción de la ansiedad está comprendida entre el 4 y el 10% por año pero de acuerdo con ciertas evaluaciones puede incluso alcanzar hasta el 20% de la población [Ad Sitsen, J.M., Current Trenes in Anxiolytic Research, Strip, March (1992)].
La ansiedad no es una enfermedad definida sino un término genérico que comprende conjuntos de patrones clínicos psiquiátricos (trastornos de ansiedad generalizada, enfermedad de pánico, trastornos compulsivos, trastornos de estrés postraumático, etc.). En la actualidad el sistema de diagnóstico más aceptado para la clasificación de un cuadro clínico de ansiedad es el sistema DSM-IV publicado por la American Psychiatric Society.
Para el tratamiento de los trastornos de ansiedad se utilizan más frecuentemente los compuestos que tienen estructura de benzodiacepina y los compuestos que no tienen estructura de benzodiacepina pero se unen al complejo iónico de GABA-benzodiacepina-Cl^{-} (p. ej. diazepán, alprazolam, meprobamat, clonazepán). Las benzodiacepinas de tipo ansiolítico están acompañadas, sin embargo, de diversos efectos secundarios indeseables (p. ej., sedación, efecto relajante muscular, dependencia, etc.). Dichos efectos secundarios influencian de modo adverso la calidad de vida del paciente. Además, de las medicinas de tipo benzodiacepina solamente se encuentran disponibles algunos ingredientes activos (p. ej., Buspirón) que permiten un tratamiento alternativo. En el caso del Buspirón los efectos terapéuticos se pueden alcanzar solamente después de un tratamiento de una duración comprendida entre por lo menos 12 y 14 días.
Los derivados neurolépticos 3-(1-sustituido-4-piperidinil)-1,2-bencisoxazol se describen en J. Med Chem., 28(6):761-769 (1985). Los derivados antiarrítmicos 3(2H)-piridazinona están descritos en la patente US nº 5.395.934.
Sumario de la invención
El objetivo de la presente invención es el desarrollo de ingredientes ansiolíticos libres de los efectos secundarios indeseables anteriores, efectivos a partir de un breve período de tratamiento.
El objetivo anterior se alcanza mediante un nuevo derivado de piperidinilalquilamino-piridazinona de fórmula general
1
de la presente invención.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperidinil-alquilamino-piridazinona de fórmula general (I) en la que
R es hidrógeno o C_{1-4}-alquilo;
uno de X e Y es hidrógeno y el otro es un grupo de fórmula general
2
Hal es halógeno; y
n es 1 o 2
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
Descripción detallada de la invención
Las definiciones de los términos utilizados en la presente memoria son las siguientes:
El término "C_{1-4}-alquilo" se refiere a una cadena lineal o ramificada de hidrocarburo saturado con entre 1 y 4 átomos de carbono (p. ej., metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo, terbutilo, preferiblemente metilo).
El término "halógeno" consiste en átomos de fluoro, cloro, bromo y yodo, preferiblemente flúor.
Las "sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula general I farmacéuticamente aceptables" se pueden formar con ácidos inorgánicos (p. ej., ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico etc.) o con ácidos orgánicos (p. ej., ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, etc.). La sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable no debe ser tóxica.
Según una forma de realización preferida de la presente invención se proporciona derivados de peperidinil-alquilamino-piridazinona de fórmula general I en los que Y es un grupo de fórmula general II, X es hidrógeno y R, Hal y n son tal como se indicó anteriormente.
Según una forma de realización de la presente invención particularmente preferida se proporciona derivados de peperidinil-alquilamino-piridazinona de fórmula general I en la que Y es un grupo de fórmula general II, X es hidrógeno, R es hidrógeno o metilo, Hal es flúor y n es 1 ó 2.
Los compuestos representativos particularmente ventajosos de la presente invención son los siguientes derivados:
5-{2-[4-[1-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-metanoil]-piperidin-1-ilo]-etilamino}-2-metil-2H-piridazin-3-ona,
5-{2-[4-[1-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-metanoil]-piperidin-1-ilo]-etilamino}-2H-pindazin-3-ona,
5-{2-[4-[1-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-metanoil]-piperidin-1-ilo]-propilamino}-2-metil-2H-piridazin-3-ona
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento para la preparación de derivados de piperidinil-alquilamino-piridazinona de fórmula general I y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los derivados de peperidinil-alquilamino-piridazinona de fórmula general I y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden preparar mediante
a)
para la preparación de compuestos de fórmula general I, en la que Y es un grupo de fórmula general II y X, R, n y Hal son tal como se describió anteriormente, sometiendo a un derivado de bencisoxazolil-piperidinil-alquilamin-piridazinona de fórmula general I (en la que Y es un grupo de fórmula general
3
en la que X es hidrógeno o cloro y R, Hal y n son tal como se describió anteriormente a hidrogenación catalítica; o
b)
para la preparación de compuestos de fórmula general I, en la que X es un grupo de fórmula general II e Y, R, Hal y n son tal como se describió anteriormente, sometiendo un derivado de bencisoxazolil-piperidinil-alquilamino-piridazinona de fórmula general I (en la que X es un grupo de fórmula general III, Y es hidrógeno o cloro y R, Hal y n son tal como se describió anteriormente, a hidrogenación catalítica;
y si se desea, convertir un derivado de piperidinil-alquilamino-piridazinona de fórmula general I así obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo o liberar la base de su sal de adición de ácido.
Según los procedimientos a) y b) se utilizan materias primas que corresponden a los compuestos de la invención de fórmula genera I en la que uno de X e Y son un grupo de fórmula general III y el otro es hidrógeno o cloro y R, Hal y n son tal como se describió anteriormente. La materia prima se somete a hidrogenación catalítica. La reacción se realiza mediante procedimientos conocidos en la materia [véase p. ej., March, J. Advanced Organic Chemistry, reaction mechanisms and structure, 4^{th} edition, John Wiley & Sons, New York, (1992)]. Se pueden aplicar los catalizadores utilizados generalmente en tales reacciones p. ej., paladio, Ranney-nickel, etc. Es preferible utilizar paladio, en particular en un vehículo de carbón. Como fuente de hidrógeno es preferible utilizar hidrógeno gaseoso, hidracina, hidrato de hidracina, ácido fórmico, formilato de trialquilamonio o formilatos de alquilo.
La hidrogenación catalítica se realiza en un disolvente inerte. Se pueden utilizar como medios de reacción disolventes próticos o apróticos o mezclas de los mismos. Como disolventes próticos se pueden utilizar, p. ej., alcanoles, preferiblemente metanol, etano o mezclas de los mismos y como disolventes apróticos, p. ej., dioxano, dicloro metano etc.
La reacción se puede realizar en presencia o ausencia de un reactivo enlazante ácido. Para tal fin se pueden utilizar bases inorgánicas (p. ej., hidracina, trietilamina, diisopropiletil amina, hidróxido sódico, bicarbonato sódico, etc.).
La hidrogenación catalítica se puede realizar a temperaturas comprendidas entre 0ºC y 150ºC, preferiblemente a entre 20 y 100ºC.
La materia prima de bencisoxazolil-piperidinil-alquilamino-piridazinona de fórmula general I, en la que X es hidrógeno, o cloro e Y es un grupo de fórmula general III, se puede preparar haciendo reaccionar la correspondiente alquilamino-piridazinona de fórmula general
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4 
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(en la que X es hidrógeno o cloro, R y n son tal como se indicó para la fórmula general I y Z es un grupo saliente) con un 6-halógeno-3-piperidin-4-ilo-1,2-bencisoxazol de fórmula general IV (en la que Hal es halógeno). De forma semejante la materia prima de bencisoxazolil-piperidinil-alquilamin-piridazinona correspondiente a la fórmula general I, en la que Y es hidrógeno o cloro y X es un grupo de fórmula general III, se pueden preparar haciendo reaccionar la correspondiente alquilamino-piridazinona de fórmula general
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5 
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(en la que Y es hidrógeno o cloro, R y n son tal como se describió para la fórmula general I y Z es un grupo saliente) con un 6-halógeno-3-piperidin-4-ilo-1,2-bencisoxazol de fórmula general IV (en la que Hal es halógeno).
Los derivados de alquilamino piperidazinona de fórmula general V y VI utilizadas como materias primas se pueden preparar mediante el procedimiento dado a conocer en el documento PCT/HU98/00054.
El 6-fluoro-3-piperidina-4-ilo-1,2-bencisoxazol se describe en J. Med. Chem., 29(6):761-769 (1985).
Los efectos farmacológicos de los derivados de piperidinil-alquilamino-piridazinona de fórmula general I se han establecido en los siguientes ensayos.
Efectos ansiolíticos Laberinto plus elevado
Se realizaron ensayos tal como describen Pellow y colaboradores [J. Neurosci. Methods, 14:149 (1985)]. En los experimentos se utilizó una cruz de madera de 15 cm de ancho con brazos de 100 cm de largo. Los lados y extremos de dos de los brazos opuestos de la cruz se equiparon con paredes de 40 cm de altura, sin embargo, los brazos estuvieron abiertos al área central de 15 x 15 cm (brazos cerrados). Los otros dos brazos opuestos no estuvieron cerrados por paredes (brazos abiertos).
En los experimentos se utilizaron ratas Sprague-Dawley de peso comprendido entre 200 y 220 gramos. Los animales se colocaron en el área central del equipo 60 minutos después del tratamiento y se observaron los siguientes 4 parámetros durante el período de 5 minutos del ensayo:
-
tiempo invertido en los brazos abiertos,
-
tiempo invertido en los brazos cerrados,
-
número de entradas en los brazos abiertos,
-
número de entradas en los brazos cerrados.
El efecto se expresó como el incremento en el porcentaje del tiempo (medido en segundos) invertido en los brazos abiertos o el número de entradas en los brazos abiertos. Las MEDs (dosis mínima efectiva) se determinaron para cada compuesto con respecto al tiempo invertido en los brazos abiertos. Los resultados se sumarizan en la Tabla I. Se utilizó Buspiro {8-[4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-butil]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion} como compuesto de refe-
rencia.
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TABLA I
Laberinto-plus elevado en ratas
Compuesto (Ejemplo nº) MED (mg/kg po)
1 \leq 0,03
2 \leq 0,3
3 \leq 0,3
Buspiro 3,0 
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Los datos en la Tabla I muestran que los compuestos según la presente invención examinados muestran un efecto ansiolítico superior en dos o más órdenes de magnitud que el del Buspiro utilizado extensamente en la terapia.
Efecto sedante Inhibición de la actividad motora espontánea
El efecto sobre la actividad motora espontánea se investigó según Borsy y colaboradores [Borsy, J. et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 124:180-190 (1960)] en un instrumento de Dew de diez canales, con 1-1 animales encada canal. Se colocaron los animales en el instrumento 60 minutos después de haber sido tratados con vehículo o con el compuesto de ensayo, se registraron las interrupciones de los rayos infrarrojos durante 30 minutos. A partir de estos datos, se determinaron las dosis inhibitorias del 50% (ID_{50}) mediante análisis de regresión. Los datos obtenidos se resumen en la Tabla II. El Diazepán [7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona] se utilizó como compuesto de referencia.
TABLA II
Inhibición de la actividad motora espontánea en ratones
Compuesto (Ejemplo nº) ID_{50} (mg/kg po)
1 >100
2 >100
3 >100
Diazepán 7,0 
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Los datos en la Tabla II demuestran que por el contrario al Diazepán, los compuestos según la presente invención examinados no muestran efectos sedantes incluso en dosis muy elevadas (100 mg/kg).
Por consiguiente, los derivados de piperidinil-alquilamino-piridazinona de fórmula general I muestran una actividad ansiolítica significativa sin disminución de la vigila por efectos secundarios sedantes en dosis terapéuticas, por consiguiente los compuestos se pueden utilizar en la terapia de los trastornos de ansiedad humanos.
Por consiguiente los compuestos de fórmula general I y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden utilizar como ingredientes farmacéuticamente activos.
Según otro aspecto de la presente invención se proporcionan compuestos farmacéuticos que comprenden como ingrediente activo un derivado de piperidinil-alquilamino-piridazinona de fórmula general I (en la que X, Y, R, Hal y n son tal como se indicó anteriormente o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en una mezcla con un vehículo(s) común.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención contienen generalmente entre 0,1 y 95% en peso, preferentemente entre 1 y 50% en peso, particularmente preferido entre 5 y 30% en peso del ingrediente activo, en relación con el peso total de la composición.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, rectalmente, transdermalmente o se pueden utilizar tópicamente. Las composiciones pueden ser sólidas o líquidas.
Las composiciones farmacéuticas sólidas adecuadas para la administración oral pueden ser polvos, cápsulas, tabletas, tabletas recubiertas de una película, microcápsulas, etc. Tales compasiones pueden contener ligantes (p. ej., gelatina, sorbitol, polivinilpirrolidona etc.), rellenates (p. ej., lactosa, glucosa, almidón, fosfato cálcico etc.), agentes "tabletantes" auxiliares (p. ej., estearato magnésico, talco, polietilenglicol, dióxido de silicio etc.), humectantes (p. ej., lauril sulfato sódico etc.).
Las composiciones líquidas adecuadas para la administración oral pueden ser disoluciones, suspensiones o emulsiones. Tales composiciones pueden contener p. ej., agentes suspendedores (p. ej., gelatina, carboximetilcelulosa), emulgentes (p. ej., sorbitan monooleato etc.), disolventes (p. ej., agua, aceite, glicerol, propilenglicol, etanol), preservantes (p. ej., metil-p-hidroxi-benzoato, propil-p-hidroxi-benzoato etc.).
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral generalmente son disoluciones estériles del ingrediente activo.
Las formas de dosis anteriores mencionadas como ejemplos así como también otras formas de dosis son conocidas [véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^{th} edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990)].
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención contienen generalmente una unidad de dosis. La dosis diaria para un ser humano adulto puede ser generalmente de entre 0,1 y 1.000 mg/kg de peso corporal del compuesto de fórmula general I o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Dicha dosis diaria se puede administrar en una o más partes. La dosis diaria real depende de múltiples factores y la determina el médico.
Según un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un procedimiento para la preparación de composiciones farmacéuticamente activas que consisten en mezclas de compuestos de fórmula general I o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos con vehículos farmacéuticamente aceptables y/o agentes auxiliares. Las composiciones farmacéuticas se preparan utilizando procedimientos conocidos en la industria farmacéutica. Tales procedimientos se dan a conocer por ejemplo, en la referencia anterior de Remington's Pharmacéutical Sciences.
Como ingredientes activos se puede utilizar preferiblemente los derivados de piperidinil-alquilamino-piridazinona de fórmula genera I en los que
Y es un grupo de fórmula general II;
X es hidrógeno; y
R, Hal y n son tal como se describió anteriormente.
Como ingredientes activos particularmente preferidos se pueden utilizar los derivados de piperidinil-alquilamino-piridazinona de fórmula general I en los que
Y es un grupo de fórmula general II;
X es hidrógeno;
R es un metilo;
Hal es flúor; y
n es 1 ó 2.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención particularmente preferidas contienen como ingredientes activos
5-{2-[4-[1-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-metanoil]-piperidin-1-ilo]-etilamino}-2-metil-2H-piridazin-3-ona,
5-{2-[4-[1-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-metanoil]-piperidin-1-ilo]-etilamino}-2H-piridazin-3-ona,
5-{2-[4-[1-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-metanoil]-piperidin-1-ilo]-propilamino}-2-metil-2H-piridazin-3-ona
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Según otro aspecto de la presente invención se proporciona la utilización de derivados de piperidinil-alquilamino-piridacinona de fórmula general I (en la que X, Y, R, n y Hal son tal como se describió anteriormente o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos para la preparación de composiciones farmacéuticas ansiolíticas.
Según todavía otro aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento para el tratamiento de los trastornos de ansiedad humanos que consiste en administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de derivados de piperidinil-alquilamino-piridazinona de fórmula general I (en la que X, Y, R, n y Hal son tal como se describió anteriormente o sales de adición de ácido de los mismos farmacéuticamente aceptables.
En los siguientes Ejemplos se encontrarán más detalles de la presente invención.
Ejemplos 1. Materias primas A) 5-{2-[4-[6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-ilo)-piperidin-1-ilo]-etilamino}-4-cloro-2-metil-2H-piridazin-3-ona
Se mezclaron 1,9 g (8,6 milimoles) de 4-cloro-5-(2-cloroetilamino-2-metil-2H-piridazin-3-ona, 40 ml de acetonitrilo, 2,07 g (9,4 milimoles) de 6-fluoro-3-piperidin-4-ilo-1,2-bencisoxazole, 2,36 g de carbonato potásico y 0,17 g de yoduro potásico. Se calentó la mezcla de reacción a ebullición durante 24 horas, se filtró sobre un lecho de carbón conteniendo sulfato magnésico y se evaporó la fase orgánica. El producto crudo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El producto crudo se recristalizó a partir de acetato de etilo. De tal modo se obtuvieron 2,8 g del compuesto deseado, con un rendimiento del 80,5%. Mp.: 145 a 147ºC.
Análisis elemental: para la fórmula C_{19}H_{21}ClFN_{5}O_{2} (405,86)
Calc. C 56,23% \hskip0,5cm H 5,22% \hskip0,5cm N 17,26% \hskip0,5cm Cl 8,74%
Encontrado C 55,73% \hskip0,5cm H 5,26% \hskip0,5cm N 16,98% \hskip0,5cm Cl 8,98%
IR (KBr): 3278, 1635, 1616
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, i400): 7,66 (dd, J1=5,1 Hz, J2=8,7 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,25 (dd, J1=2,1 Hz, J2=8,5 Hz, 1H), 7,07 (-td, Jd=2,1 Hz, Jt=8,8 Hz, 1H), 5,62 (bt,1H), 3,76 (s,3H), 3,40 (\simq, J=5,6 Hz, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,75 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,10 (m, 4H).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, i400): 164.03 (d, J=250,6 Hz), 163,81 (d, J=13,4 Hz), 160,71, 157,75, 144,04, 125,62; 122,35 (d, J=11,1 Hz), 117,13, 112,39 (d, J=25,8 Hz), 107,40, 97,40 (d, J=27,1 Hz), 56,02, 52,92, 40,11, 39,23, 34,20, 30,48.
B) 5-{2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-ilo)-piperidine-1-ilo]-etilamino}-4-cloro-2H-piridazin-3-ona
Se mezclaron 5,6 g (22,2 milimoles) de 5-(2-bromoetilamino)-4-cloro-2H-piridazin-3-ona, 16 ml de dimetil formamida anhidra, 5,62 g (25,5 milimoles) de 6-fluoro-3-piperidine-4-ilo-1,2-bencisoxazol, 8,85 ml de trietil amina y 0,44 g de yoduro potásico. Se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió gota a gota una disolución de 5,46 g de carbonato sódico en 50 ml de agua. La mezcla se agitó durante media hora, se filtró la suspensión y el producto filtrado se lavó tres veces con 20 ml de agua, cada vez. El producto crudo así obtenido se disolvió en una mezcla 9:1 de acetonitrilo y agua a temperatura de ebullición, se filtró en caliente y el barro madre se evaporó a un tercio de su volumen. El barro madre residual se agitó con enfriamiento en agua de hielo durante 2 horas. Los cristales precipitados se filtraron. Se obtuvieron de tal modo 6,75 g del compuesto deseado. Rendimiento del 77,6%, Mp.: 229 a 231ºC.
Análisis elemental: para la fórmula C_{18}H_{19}ClFN_{5}O_{2} (391,84)
Calc. C 55,18% \hskip0,5cm H 4,89% \hskip0,5cm Cl 9,05% \hskip0,5cm N 17,87%
Encontrado C 54,79% \hskip0,5cm H 4,94% \hskip0,5cm Cl 8,75% \hskip0,5cm N 17,56%
IR (KBr): 3305, 3141, 1641, 1607.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, i400): 12,58 (bs, 1H), 7,96 (dd, J1=5,3 Hz, J2=8,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,68 (dd, J1=2,1 Hz, J2=9,1 hz, 1H), 7,30 (\simtd, Jd=2,1 Hz, Jt=9,1 Hz, 1H), 6,42 (bt, J=5,9 Hz, 1H), 3,47 (\simq, J=6,1 Hz, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,57 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,80 (m,2H).
^{13}C-NMR (DMSO-d_{6}, i400): 163,79 (d, J=248,0 Hz), 163,18 (d, J=14,1 Hz), 161,46, 157,98, 145,28, 128,09, 127,96, 123,90 (d, J=11,0 Hz), 123,80 (d, J=8,7 Hz), 117,37 (d, J=0,8 Hz), 112,72 (d, J=24,0 Hz), 112,66 (d, J=24,8 Hz), 104,40, 97,61 (d, J=27,1 Hz), 97,45 (d, J=27,5 Hz), 57,23, 57,40, 53,12, 39,70, 33,54, 33,44, 30,40.
C) 4-cloro-5-{3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-ilo)-piperidin-1-ilo]-propilamino}-2-metil-2H-piridazin-3-ona
Se mezclaron 2,4 g (10 milimoles) de 4-cloro-5-(2-clorpropilamino)-2-metil-2H-piridazin-3-ona, 40 ml de acetonitrilo, 2,46 g (11 milimoles) de 6-fluoro-3-piperidin-4-ilo-1,2-bencisoxazol, 2,8 g de carbonato potásico y 0,18 g de yoduro potásico. La mezcla de reacción se calentó a ebullición con agitación durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El producto filtrado se suspendió en 100 ml de agua con agitación y se refiltró. El producto crudo se recristalizó a partir de acetonitrilo. De tal modo se obtuvieron 2,4 g del producto deseado. Rendimiento 57,3%. Mp.: 200 a 202ºC.
Análisis elemental: para la fórmula C_{20}H_{23}ClFN_{5}O_{2} (419,89)
Calc. C 57,21% \hskip0,5cm H 5,52% \hskip0,5cm N 16,68% \hskip0,5cm Cl 8,44%
Encontrado C 56,78% \hskip0,5cm H 5,48% \hskip0,5cm N 16,38% \hskip0,5cm Cl 8,44%
IR (KBr): 3348, 1606
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, i400): 8,00 (dd, J1=5,3 Hz, J2=8,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,68 (dd, J1=2,1 Hz, J2=9,1 Hz, 1H), 7,28 (-dt, Jd=2,1 Hz, Jt=9,0 Hz, 1H), 6,94 (bt, J=5,7 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,42 (-q, J=6,1 Hz, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,43 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,07 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 1,74 (-qn, J=6,4 Hz, 2H).
^{13}C-NMR (DMSO-d_{6}, i400):163,81 (d, J=248,0 Hz), 163,15 (d, J=14,1 Hz), 161,56, 156,92, 144,84, 126,58, 123,89 (d, J=11,1 Hz), 117,44, 112,85 (d, J=25,2 Hz), 104,34, 97,27 (d, J=27,5 Hz), 56,07, 53,18, 41,66, 39,59, 33,52, 30,20, 26,08.
D) 5-{2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-ilo)-piperidin-1-ilo]-etilamino}-2-metil-2H-piridazin-3-ona
Se mezclan 3,67 g (16,4 milimoles) de clorhidrato de 5-(2-cloretilamino)-2-metil-2H-piridazin-3-ona, 90 ml de acetonitrilo, 4,05 g (18,4 milimoles) de 6-fluoro-3-piperidin-4-ilo-1,2-bencisoxazol, 6,84 g de carbonato potásico y 0,37 g de yoduro potásico. La mezcla de reacción se agitó con calentamiento a ebullición durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Se añadieron 100 ml de agua al producto y se extrajo la fase acuosa cinco veces con 50,0 ml de dicloro mentano, cada vez. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre sulfato magnésico anhidro, se filtran y la fase orgánica se evapora al vacío. El residuo se suspende en éter dietílico y se filtra. El producto crudo se recristaliza a partir de acetonitrilo. De tal modo se obtienen 3,4 g del compuesto deseado. Rendimiento 55,9%. M.p.: 200 a 202ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental: para la fórmula C_{19}H_{22}FN_{5}O_{2} (371,42)
Calc. C 61,44% \hskip0,5cm H 5,97% \hskip0,5cm N 18,86%
Encontrado C 62,00% \hskip0,5cm H 5,98% \hskip0,5cm N 18,84% 
\vskip1.000000\baselineskip
IR (KBr): 3261, 1620, 1571, 1114.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, i400): 8,01 (dd, J1=5,4 Hz, J2=8,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J1=2,1 Hz, J2=9,1 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,28 (dd, J1=2,1 Hz, J2=8,5 Hz, 1H), 6,80 (bt, J=5,9 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,84 (m, 2H)
^{13}C-NMR (DMSSO-d_{6}, i400): 163,80 (d, J=247,6 Hz), 163,16 (d, J=14,1 Hz), 161,52, 161,03, 149,17, 131,01, 123,95 (d, J=11,4 Hz), 117,44, 112,65 (d, J=25,2 Hz), 97,50 (d, J=27,5 Hz), 94,40, 56,11, 53,16, 39,49, 38,29, 33,54, 30,22
E) 5-{3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-ilo)-piperidin-1-ilo]-propilamino}-2-metil-2H-piridazine-3-ona
Se mezclan 4,12 g (17,3 milimoles) de clorhidrato de 5-(3-cloropropilamino)-2-metil-2H-piridazin-3-ona, 100 ml de acetonitrilo, 4,29 g (19,5 milimoles) de 6-fluoro-3-piperidine-4-ilo-1,2-bencisoxazol, 7,24 g de carbonato potásico y 0,39 g de yoduro potásico. La mezcla de reacción se calienta hasta ebullición con agitación durante 24 horas, se enfría a temperatura ambiente y se filtra. Al producto se le añaden 100 ml de agua y la fase acuosa se extrae cinco veces con 90 ml de dicloro metano, cada vez. Las fases orgánicas reunidas se lavan con disolución de cloruro sódico saturado, se secan sobre sulfato magnésico y se filtran sobre carbón activado. El filtrado orgánico se evapora al vacío. El residuo se suspende en éter dietílico y se filtra. El producto crudo se recristaliza a partir de acetonitrilo. De tal modo se obtienen 4,14 g del compuesto deseado. Rendimiento 62,2%. M.p.: 163 a 165ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental: para la fórmula C_{20}H_{24}FN_{5}O_{2} (385,44)
Calc. C 62,32% \hskip0,5cm H 6,28% \hskip0,5cm N 18,17%
Encontrado C 62,18% \hskip0,5cm H 6,27% \hskip0,5cm N 18,09% 
\vskip1.000000\baselineskip
IR (KBr): 3264, 1624, 1591, 1119.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, i400): 7,71 (dd, J1=5,0 Hz, J2=8,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,26 (dd, J1=2,1 Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 7,10 (dt, Jd=2,1 Hz, Jt=8,8 Hz, 1H), 6,48 (b, 1H), 5,65 (d, J=2,7 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,22 (m, 5H), 2,72 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,42 (m, 4H), 1,93 (m,2H)
^{13}C-NMR (DMSO-d_{6}, i400): 164,26 (d, J=251,8 Hz), 164,00 (d, J=13,7 Hz), 162,23, 160,42, 148,81, 130,69, 122,29, (d, J=11,1 Hz), 117,22, 112,61 (d, J=25,2 Hz), 97,52 (d, J=26,7 Hz), 96,38, 57,21, 53,22, 42,31, 38,94, 33,70, 30,16, 23,92
F) 5-{2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-ilo)-piperidin-1-ilo]-etilamino}-2H-piridazin-3-ona
Se mezclaron 2,72 g (12,9 milimoles) de clorhidrato de 5-(2-cloroetilamino)-2H-piridacin-3-ona, 11 ml de dimetil formamida anhidra, 5,0 g (22,7 milimoles) de 6-fluoro-3-piperidin-4-ilo-1,2-bencisoxazole, 6,3 ml de trietilamina y 0,21 g de yoduro potásico. La mezcla de reacción se calentó a ebullición con agitación durante 8 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Al lodo madre se añadieron 2,6 g de bicarbonato sódico y 40 ml de agua gota a gota. El precipitado se filtró, se suspendió en 100 ml de dicloro metano, se agitó durante 30 minutos y se filtró. El producto crudo se recristalizó a partir de una mezcla 4:1 de agua y acetonitrilo. Los cristales se filtraron. De tal modo se obtuvieron 2,96 g del producto deseado. Rendimiento 64,6%. M.p.: 97 a 99ºC.
Análisis elemental: para la fórmula C_{18}H_{20}FN_{5}O_{2} (357,39)
Calc. C 60,49% \hskip0,5cm H 5,64% \hskip0,5cm N 19,60%
Encontrado C 59,97% \hskip0,5cm H 5,74% \hskip0,5cm N 19,28%
IR (KBr): 3261, 1616, 1272, 1176
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}, i400): 11,92 (bs, 1H), 8,00 (dd, J1=5,0 Hz, J2=8,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J1=2,2 Hz, J2=9,2 hz, 1H), 7,52 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,28 (td, Jd=2,2 Hz, Jt=9,0 Hz, 1H), 6,84 (bt, J=5,2 Hz, 1H), 5,42 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,56 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,87 (m, 2H).
^{13}C-NMR (DMSO-d_{6},i400): 163,80 (d, J=248,0 Hz), 163,16 (d, J=14,1 Hz), 162,34, 161,5, 149,43, 131,67, 123,93 (d, J=11,4 Hz), 117,42, 112,64 (d, J=25,2 Hz), 97,49 (d, J=27,1 Hz), 94,36, 56,10, 57,40, 53,16, 39,37, 33,56, 30,22.
II Productos finales Ejemplo 1 5-{2-[4-[1-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-metanoil]-piperidin-1-ilo]-etilamino}-2-metil-2H-piridazin-3-ona
Se pesan en un aparato de hidrogenación a presión 5,0 g (0,0123 moles) de 5-{2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-ilo)piperidin-1-ilo]-etilamino}-4-cloro-2-metil-2H-piridazin-3-ona, 450 ml de una mezcla de disolventes (una mezcla 9:1 de metanol y agua destilada), 0,56 g (0,014 moles) de hidróxido sódico y 10 g de un catalizador de paladio/carbón (composición: 8% de paladio, 28% de carbón, 64% de agua). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo una presión de hidrógeno de 10 atmósferas, durante 10 horas. El hidrógeno no reaccionado se elimina del aparato, la mezcla de reacción se calienta a la temperatura de reflujo y se agita a dicha temperatura durante 5 minutos. La mezcla se filtra en cliente y se lava el catalizador de paladio carbón tres veces con 33 ml de una mezcla 1:1 de metanol y dicloro metano, cada vez. Los lodos madre reunidos se evaporan a 15 ml y se agitan con enfriamiento en agua hielo durante media hora. Los cristales precipitados se filtran. El producto crudo se recristaliza a partir de 2-propano. De tal modo se obtienen 3,12 g del compuesto deseado. Rendimiento 67,8%. M.p.: 200-202ºC.
Análisis elemental: para la fórmula C_{19}H_{23}FN_{4}O_{3} (374,42)
Calc. C 60,55% \hskip0,5cm H 6,19% \hskip0,5cm N 14,96%
Encontrado C 60,89% \hskip0,5cm H 5,89% \hskip0,5cm N 14,82%
IR (KBr): 3272, 1621, 1264, 985.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, i400): 8,02 (dd, J=6,8 Hz, J_{2}=8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,8 (m, 3H), 5,49 (d, J=2,6 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,44 (m), 3,11 (-q, J=6,0 Hz, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,51 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,64 (m, 2H).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, i400): 207,53, 166,36, (d, J=253,4 Hz), 163,48 (d, J=14,1 Hz), 161,04, 149,15, 133,65 (d, J=11,4 Hz), 131,01, 117,13 (d, J=2,3 Hz), 107,15 (d, J=22,5 Hz), 104,47 (d, J=23,7 Hz), 94,36, 56,05, 52,76, 43,82, 39,45, 38,29, 28,51.
Ejemplo 2 Clorhidrato de 5-{2-[4-[1-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-metanoil]-piperidin-1-ilo]-etilamino}-2H-piridazin-3-ona
En un aparato de hidrogenación a presión se pesaron 3,5 g (0,009 moles) de 5-{2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-ilo)-piperidin-1-ilo]-etilamino]-4-cloro-2H-piridacin-3-ona, 350 ml de una mezcla de disolventes (mezcla 1:1 de metanol y dicloro metano), 0,4 g (0,01 mole) de hidróxido sódico y 7 g de catalizador de paladio carbono (composición: 8% de paladio, 28% de carbón, 64% de agua). La mezcla de reacción se agitó a una presión de hidrógeno de 10 atmósferas. Durante 16 horas. Se eliminó el hidrógeno del aparato. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo y se agitó a dicha temperatura durante 5 minutos. La mezcla se filtró en caliento y se lavó el catalizador cinco veces con 350 m de una mezcla 1:1 de metano y dicloro metano cada vez. Los lodos madre reunidos se evaporaron al vacío. El producto crudo se disolvió en una mezcla 9:1 de 2-propanol y agua con agitación y reflujo, se filtró y el filtrado se evaporó a 100 ml. La mezcla se agitó con enfriamiento en agua hielo durante media hora. Los cristales precipitados se filtraron, se suspendieron en una mezcla 9:1 de 2-propanol y agua y la suspensión se acidificó añadiendo ácido clorhídrico concentrado acuoso. A la suspensión, a reflujo, se le añade una mezcla 9:1 2-propanol y agua hasta que se obtiene una disolución transparente. La disolución se filtra en caliente, el filtrado se evapora a 15 ml, el concentrado se agita con enfriamiento con agua hielo y los cristales se filtran. De tal modo se obtienen 1,95 g del compuesto deseado. Rendimiento 50,4%. M.p.: 267 a 269ºC.
Análisis elemental: para la fórmula C_{18}H_{23}Cl_{2}FN_{4}O_{3} (433,31)
Calc. C 49,89% \hskip0,5cm H 5,35% \hskip0,5cm Cl 16,36% N 12,93%
Encontrado C 49,29% \hskip0,5cm H 5,37% \hskip0,5cm Cl 16,61% N 12,60%
IR (KBr): 3417, 3249, 3070, 1633.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, i400): 13,04, (b, 1H), 12,10 (b, 1H), 11,04 (b, 1H), 8,32 (b, 1H), 7,96 (dd, J_{1}=7,0 Hz, J_{2}=8,9 Hz, 1H), 7,84 (\sims, 1H), 6,94 (dd, J_{1}=2,6 Hz, J_{2}=10,9 Hz, 1H), 6,82 (\simtd, J_{d}=2,6 Hz, J1=8,6 Hz, 1H), 6,05 (b), 5,96 (-s, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,16 (m, 2H), 2,03 (m, 4H).
Ejemplo 3 5-{2-[4-[1-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-metanoil]-piperidin-1-ilo]-propilamino}-2-metil-2H-piridazin-3-ona
En un aparato de hidrogenación a presión se pesaron 1,64 g (0,0039 moles) de 5-{2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-ilo)-piperidin-1-ilo]-propilamino]-4-cloro-2-metil-2H-piridazin-3-ona, 150 ml de una mezcla de disolventes (mezcla 9:1 de metanol y agua destilada), 0,18 g (0,0456 moles) de hidróxido sódico y 3,2 g de catalizador de paladio carbono (composición: 8% de paladio, 28% de carbono y 64% de agua). La mezcla de reacción se agitó a una presión de hidrógeno de 10 atmósferas durante 24 horas. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo y se agitó a dicha temperatura durante 5 minutos. La mezcla se filtró en caliente y se lavó el catalizador cinco veces con 33 ml de una mezcla 1:1 de metano y dicloro metano cada vez. Los lodos madre reunidos se evaporaron. El producto crudo precipitado se recristalizó a partir de una mezcla de acetonitrilo y agua. De tal modo se obtienen 1,12 g del compuesto deseado. Rendimiento 73,8%. M.p.: 199 a 201ºC.
Análisis elemental: para la fórmula C_{20}H_{25}FN_{4}O_{3} (388,45)
Calc. C 61,84% \hskip0,5cm H 6,49% \hskip0,5cm N 14,42%
Encontrado C 61,29% \hskip0,5cm H 6,14% \hskip0,5cm N 14,28%
IR (KBr): 3290, 1620, 1599, 1120.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, i400): 8,01 (m, 1H), 7,42 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,92 (bt, J=5,3 Hz, 1H), 6,79 (m, 2H), 5,46 (d, J=2,7 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,02 (-q, J=6,3 Hz, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,35 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,67 (-qn, J=6,8 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H).

Claims (10)

1. Derivado de piperidinil-alquilamin-piridazinona de fórmula general
6
(en la que
R es hidrógeno o C_{1-4} alquilo;
uno de X e Y es hidrógeno y el otro es un grupo de fórmula general
7
Hal es halógeno; y
n es 1 ó 2)
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Derivados de piperidinil-alquilamino-piridazinona de fórmula general I según la reivindicación 1, en la que
Y es un grupo de fórmula general II;
X es hidrógeno; y
R, Hal y n son tal como se describió en la reivindicación 1
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. Derivados de pieridinil-alquilamino-piridazinona de fórmula general I en la que
Y es un grupo de fórmula general II;
X es hidrógeno;
R es metilo;
Hal es flúor; y
n es 1 ó 2
y sales de ácido de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Los siguientes compuestos de fórmula general I según la reivindicación 1:
5-{2-[4-[1-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-metanoil]-piperidin-1-ilo]-etilamino}-2-metil-2H-piridazin-3-ona
5-{2-[4-[1-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-metanoil]-piperidin-1-ilo]-etilamino}-2H-piridazin-3-ona
5-{2-[4-[1-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-metanoil]-piperidin-1-ilo]-propilamino}-2-metil-2H-piridazin-3-ona
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. Procedimiento para la preparación de derivados de piperidinil-alquilamino-piridazinona de fórmula general I (en la que Y, X, R, n y Hal son tal como se describió en la reivindicación 1) y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos que comprende
a)
para la preparación de compuestos de fórmula general I, en la que Y es un grupo de fórmula general II y X, R, n y Hal son tal como se describe en la reivindicación 1, someter un derivado de bencisoxazolil-piperidinil-alquilamino-piridazinona de fórmula general I (en la que Y es un grupo de fórmula general
8
X es hidrógeno o cloro y R, Hal y n son tal como se describe en la reivindicación 1) a hidrogenación catalítica; o b) para la preparación de compuestos de fórmula general I, en los que X es un grupo de fórmula general II e Y, R, Hal y n son tal como se describe en la reivindicación 1, sometiendo un derivado de bencisoxazolil-piperidinil-alquilamino-piridazinona de fórmula general I (en la que X es un grupo de fórmula general III, Y es hidrógeno o cloro y R, Hal y n son tal como se describe en a reivindicación I) a hidrogenación catalítica;
y si se desea, convertir un derivado de piperidinil-alquilamino-piridazinona de fórmula general I así obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo o liberar la base de su sal de adición de ácido.
6. Composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un derivado de piperidinil-alquilamino-piridazinona de fórmula general I (en la que X, Y, R, Hal y n son tal como se describe en la reivindicación 1) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en una mezcla con los vehículos habituales.
7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6 que comprende como ingrediente activos unos derivados de piperidinil-alquilamino-piridazinona de fórmula general I en la que X, Y, R, Hal y n son tal como se indica en la reivindicación 2, o sales de ácidos de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7 que comprende como ingrediente activo unos derivados de piperidinil-alquilamino-piridazinona de fórmula general I en la que X, Y, R, Hal y n son tal como se describe en la reivindicación 3, o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, que comprende como ingrediente activo el siguiente compuesto:
5-{2-[4-[1-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-metanoil]-piperidin-1-ilo]-etilamino}-2-metil-2H-piridazin-3-ona
5-{2-[4-[1-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-metanoil]-piperidin-1-ilo]-etilamino}-2H-piridazin-3-ona
5-{2-[4-[1-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-metanoil]-piperidin-1-ilo]-propilamino}-2-metil-2H-piridazin-3-ona
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. Utilización de un derivado de piperidinil-alquilamino-piridazinona de fórmula general I (en la que X, Y, R, n y Hal son tal como se describió en la reivindicación 1) o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de los trastornos de ansiedad.
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