JPS601166A - ３，６−二置換−１，８−ナフタルイミドおよびその製造法およびその使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な５，６−二置換−１，８−ナフタルイミ
ド、その製造法、上記化合物からなる製薬組成物、およ
び投薬形で上記化合物を使用する治療法に関する。本発
明の化合物は薬理学的性質を有し、有用な抗菌系および
抗腫傷薬である。

Ｎ−置換−３−二トロー１．８−フタルイミドは文献、
たとえばとシわけ米国特許第４．１４６．７２０号に記
載されているように既知である。

本発明は一面においては遊離塩基形で構造式■を有する
３、６−二置換−１，８−ナフタルイミド化合物および
製薬上許容されるその塩に関する。

（ＣＨ２）。−ＮＲ、Ｒ２ ■ ただし、ｎは２または５であシ、Ｒ１およびＲ２はＨ，
低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、ピロリジニル
１モルホリノ、またはピペリジニルであシ、ＹはＮｏ２
−ｔたはＮＲ２である。ここで使う低級アルキルまたは
低級ヒドロキシアルキルの用語は１〜６個のアルキル炭
素原子を含む上記基を表わす。

本発明の化合物は有機酸および無機酸の両者と製薬上許
容される塩を形成する。塩形成に適する酸の例は塩酸、
硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、／ユウ酸、マロン酸、
サリチル酸、リンーｆ酸、フマル酸、コハク酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、イセチオン
酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、スルファミン＠
、安息香酸、酒石酸、パモノ俄などである。常法で上記
遊離塩基形と所望の酸の６量とを接触させることによシ
塩を製造する。塩を塩基で処理することによシ遊離塩基
形を再生できる。たとえば、塩基の希薄水溶液を利用で
きる。この目的には水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、
アンモニア、重炭酸ナトリウムの希薄水溶液が適してい
る。遊離塩基形は極性溶媒中の溶解度のようなある種の
物理的性質におには塩は本発明の目的に対してはその夫
々の遊離塩基形と同等である。

本発明の化合物は非溶媒和形、および水利形を含め溶媒
和形で存在できる。一般に、水、エタノールなどのよう
な製薬上許容される溶剤との溶媒和形は、本発明の目的
に対しては非溶媒和形と同等である。

本発明は別の面においては構造式ｌを有する化合物、お
よび薬理学的性質に対しては最も好ましいＩＡ薬的に許
容されるその塩に関する。遊離塩基形のこれらの化合物
は次の名前をもつ。Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エテ
ル）−５，６−ノ二トロー１，８−ナフタルイミド、３
．６−ジニトロ−Ｎ−（２−（ピロリジニル）エテル３
−１．８−ナフタルイミド、Ｎ−Ｃ２−ｔジエチルアミ
ノ）エテルクー５．６−ノ二トロー１．８−ナフタルイ
ミド、５．６−シニトローＮ−（２−（モルホリノ）エ
チル）−１，８−ナフタルイミド％３゜６−シニトロー
Ｎ−（２−（ピペリジニル）エテル：ｌ−１，８−ナフ
タルイミド、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル）−
５，６−ジアミツー１゜８−ナフタルイミド、および３
．６−ジアミツーＮ−（１−（ピペリジニル）エチル）
−１，８＋ナフタルイミド。

本発明は一つの製造法の面においては、６．６−シニト
ロー１．８−ナックル酸無水物と好ましくは過剰の構造
式８２Ｎ−（ＣＨ２）。−ＮＲ，Ｒ２を有するアルキレ
ンジアミンとを脱水条件下で反応させ、生成物を遊離塩
基形または製薬的に許容される塩形で単離することによ
る構造式１ （ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ２ ■ （ただし、ＹがＮｏ　で、ｎ、Ｒ４，Ｒ２は上記意味を
有する」 を有する化合物の製造法からなる。反応条件はかなシの
変動を受ける。トルエンのような不活性溶剤中で室温で
短時間反応を実施するのが便利であシ、ついで水を除く
ため還流温度で反応させる。

溶液中の遊離塩基をメタノール性Ｈりのような溶液中の
選んだ酸で処理することによシ得られる酸付加塩形で、
生成物を単離するのが好ましい。原料物質は既知化合物
である。

不法によシ得られる化合物または生成物の精製は適尚な
方法で、好ましくはカラムクロマトグラフィーまたは結
晶化により遂行される。

本発明は別の面においては、ＹがＮｏ２である構造式１
を有する化合物を還元にかけ、生成物を遊離塩基形また
は製薬的に許容される塩形で単離することによる、構造
式Ｉ（ただしｎ　ｓ　Ｒ１、Ｒ２は上記の意味をもつ）
を有する化合物の製造法からなる。適当な方法によシ、
好ましくは水中で・（ラジウム／木炭触謀を使い室温で
接触水素化によって、または高温で、好ましくは約９０
〜約１００℃の範囲の温度で水性酸性媒体中でスズ金属
と化学反応させることによって、還元を実施する。

本発明はその組成物面においては、製薬的に許容される
担体と組合せた構造式１を有する化合物および製薬的に
許容されるその塩からなる、微生物感染治療用の製薬組
成物に関する１゜本発明は別の面においては、製薬的に
許容される担体と組合せた構造式■を有する化合物およ
び製薬的に許容されるその塩からなる、白血病治療用の
製薬組成物に関する。

本発明は別の而においては、製薬的に許容される担体と
組合せた構造式１を有する化合物および製薬的に許容さ
れるその塩からなる、充実性腫瘍（５ｏｌｉｄ　ｔｕｍ
ｏｒｓ　）　治療用の製薬組成物に関する。

本発明は別の方法面においては、製薬的に許容される担
体と組合せた構造式Ｉを有する化合物および製薬的に許
容されるその塩の十分量を８扱とする哺乳動物に投与す
ることからなる、哺乳動物における微生物感染の治療法
に関する。

本発明は別の方法面においては、製薬的に許容される相
体と組合せた構造式Ｉを有する化合物および製薬的に許
容されるその塩の十分量を必要とする哺乳１１ｊｊｌ物
に投与することからなる、哺乳動物における白血病の治
療法に関する。

不発明は別の方法面においては、製薬的に許容される担
体と組合せた構造式１を有する化合物および製薬的に許
容されるその塩の十分量を８畳となる哺乳動物に投与す
ることからなる、哺乳動物における充実性腫瘍の治療法
に関する。

本発明の化合物は温血動物における微生物感染、白血病
、充実性腫瘍の治療用の薬剤として有用でおる。本発明
の夫々の化合物の活性は下記の試験プロトコルによシ確
立された。

を試験管内 一つの試験プロトコルは試験管内増殖人間結腸腺がん（
ＨＣＡ）細胞スクリーンである。この試験では、ＨＣＴ
−８細胞（エール大学から受取ったＨＣＡＭＡ胞系統）
全系統グクンーＥＤＴ＾を使って抗トリプンン性を破壊
する。２０ＣＣ注射器を使い細胞を２６グージ針を通す
ことによシ、単細胞懸濁液を得る。細胞濃度約５０，０
００細胞／−で、ＲＰＭ１１６４０＋１０％ＦＣ５＋５
０μｙ−／　ｍｌｌダンプイシン硫酸塩を使い細胞懸濁
液をつくる。細胞懸濁液を１−／ウェルで、リンプロ２
４−ウェル板に投与する。板を６７℃、５％ＣＯ２雰囲
気中で約４８時間培養する。このとき、試験化合物を適
当な濃度で加える。２００μｙ−／―ストック溶液５μ
βを最初の試験においては各ウェルに加える。滴定試験
に対しては、適当な希釈物１０μｐを各ウェルに刃口え
る。板を３７℃、５％ＣＯ２雰囲気中で更に６０〜６５
時間再培養する１、陽イオン界面活性剤、氷酢酸、塩化
ナトリウム混合物を使い、細胞を溶解する。各ウェルか
らの溶解した細胞懸濁液２−を希釈剤８ｍに加える。

クルター計算機（ｚ８１モデル）を使い核の数を測定し
、各薬濃度に幻する成長−を計算する。これから、ｌ　
Ｄ５ｏ（５０％の成長抑制を生じる化合物のモル濃度）
を決定する。

別の試験プロトコルはマウスにおける充実性腫瘍８１６
黒腫を利用する。腫瘍を腹腔内注射によυ接種する。腫
瘍接種についで、試験化合物を種々の投薬量で１日１回
、連続９日間腹腔内投与する。処置動物（Ｔ）／対照動
物（Ｃ）の生存時間の比を計算する。有効性に対する基
準は比Ｔ／ＣＸ１００が１２５より大かまたは等しいこ
とである。試験のさらに詳細および説明については力ン
サー・セラビー・レビューズ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｈｅｒ
ａｐｙＲｅｖｉｅｗｓ　）、７巻、１６７頁（１９８０
年）およびそこに引用された文献を参照のこと。

別の試験プロトコルは試験内抗細菌／抗菌類（八ＢＦ）
試験である。抗生物質試験の標準微生物学技術である寒
天ディスク拡散検定において、化合物の抗菌活性を試験
する。試験化合物を有する各培養物を培養後、抑制帯域
を決定する。活性化合物の帯域直径（ロ）は最小１３．
５１１ＩＩから６０！１ＩＩ６程度の大きさまでの範囲
であシ、一層大きい直径は一層高い活性を反映している
。便宜上、値はグラム陰性細菌穂（大腸菌（Ｅｓｃｈｅ
ｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ　）　０４８６５　）、２種のグ
２ムｉｔ細菌（枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉ
ｌｉｓ　）　Ｏ４５５５ｊ？よび大便連鎖球菌（５ｔｒ
ａｐｔｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ　）０５０４５
、ＡＭ−０９培地を利用）、および１種の菌糸体菌類（
ペニシリウム・アペラネウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ
　ａｖｅｌｌａｎｅｕｍ　）　Ｍ　２９８８　）に対し
報告する。

別の試験プロトコルにおいては、懸濁細胞培養において
マウス腫瘍系統Ｌ１２１０に対し成長−抑制効果を測定
する。１０％胎児こうし血清を補充した培地ＲＰＭ　ｌ
　１６５０中５０，０００細胞／ｗｔの密度で細胞培養
を開始した。との培地の組成および培養操作の詳細な公
表の方法（ジャーナル・オプ・ザｑナショナル夢カンサ
ー・インステテユート（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ
　Ｎａｔｉｏｎａｌ　ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅ
　）、３６巻、４０５〜４１５頁、１９６６年）に従う
。培養物を空気９５％十００２５％雰囲気下に静止懸濁
培養で５７℃に保つ。試験化合物を開始時に処置した培
養物に加え、連続して存在させる。７２時間後、薬装置
培養物および未処置対照培養物の４０倍希釈物を０．９
％ＮａＣβ溶液中でつくり、電子粒子計算機で細胞を数
える。成長−抑制効果はｌ　Ｄ５ｏ値で、すなわち処置
した培養物における細胞数を未処置対照培養物の細胞数
の５０％に減少するのに８費な試験化合物の抑制投薬量
または濃度として表わす。

２、生体内 別の試験プロトコルは生体内リン／９細胞白血病Ｐ５８
８試験である。使用動物は雄または雌のＣＤ２Ｆ１マウ
スで、試験群あたり６または７匹の動物である。リン・
母細胞白血病Ｐ５８８の細胞を含む希釈腹水を腹腔内注
射することによシ、腫瘍移植を行なう。腫瘍接種につい
で、試験化合物を種々の投薬量で１日１回、連続５日間
腹腔内投与する。５０日日間側的に、動物の重さをはか
シ、生存者を記録する。所定の投薬量で、薬の最初の注
射後４日以前に全動物が死んだときは、その化合物は１
゛毒性」と呼ばれる。処置動物（Ｔ）／対照動物（Ｃ）
の生存時間の比を計算する。有効性に対する基準は比Ｔ
／ＣＸ１００が１２５よシ太かまたは等しいことである
。上記プロトコルの包括的議論についてはカンサー・ケ
モセラピー・リポーツ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈ
ｅｒａｐｙ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　）　、第５部、３巻、１
頁（１９７２年）参照のこと。

次の構造式１ａ 夏 （ただしＲは各人に示した意味をもつ）を有する本発明
の代表化合物について、これらの試験グロトコル操作は
第１、第２、第５表に示した結果を与えた。

第　１　表 人間結腸腺がんに対する試験管内活性のナフタルイミド ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）５４．８　Ｘ　１０−’Ｙが
ＮＨ２である構造式１を有する本発明の化合物は、典型
的には匹敵する活性を有する。

薬剤として利用する場合、本発明の化合物を広い種類の
局所、経口、非経口投薬形で製造し、投与できる。次の
投薬形は活性成分として製造式１の１種またはそれ以上
の化合物、上記化合物の相当する製薬上許容される塩、
または上記化合物および（または）塩の混合物からなる
ことができることは当業者には明らかである。

本発明の化合物から製薬組成物の製造のためには、不活
性な農薬士許容される担体は固体または液体であること
ができる。固体形調剤は粉末、錠剤、分散性グラニユー
ル、カプセル、カシェ、座薬を含む。固体担体は希釈剤
、調味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸ｌＩ４剤、結合剤、ま
たは錠剤崩壊剤としても働らくことのできる１種または
それ以上の物質であることができ、またカプセル化物質
であることもできる。粉末においては、担体は微粉砕活
性成分と混合した微粉砕固体である。錠剤においては、
活性化合物を必要な結合性を有する担体と適当な割合で
混合し、所望の形状と寸法にコン・やクト化する。粉末
および錠剤は活性成分５または１０チから約７０係まで
を含むのが好ましい。適当な固体担体は炭酸マグネシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクト
ース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、
トラがカント、メチルセルセロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、低融点ろう、ココ了バターなど
である。「調剤」の用語は、活性成分（他の担体と共に
または他の担体なしで）が担体によシ囲まれ、そこで担
体と組合さっているカプセルを与える担体としてカプセ
ル化物質と活性成分との処方物を含むことが意図されて
いる。同様に、カシェを含む。錠剤％粉末、カシェ、カ
プセルを経口投与に適した固体投薬形として使用できる
。

液体形調剤は溶液、懸濁液、乳濁液を含む・−例として
非経口注射用の水または水−グロピレングリコール溶液
を挙げることができる。また液体調剤をポリエチレング
リコール水溶液中の溶液に処方できる。経口用に適した
水溶液は、活性成分を水に溶かし必要により適当な着色
剤、調味料、安定剤、増粘剤を加えることにより製造で
きる。

微粉砕活性成分を粘ちう物質、すなわち天然または合成
のガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウム力ルピキ
シメチルセルロース、他のよく知られた＠濁剤と共に水
に分散することによって、経口用に適した水性懸濁液を
つくることができる。

局所調剤は粉剤、クリーム、ローション、ｒル、スプレ
ーを含む。これらの種々の局所調剤はよく知られた操作
により処方できる。たとえば、レミングトンの「製薬科
学（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｌｃａｌ　５ｌｅｎｃａｓ）
Ｊ。

４３章、１４版、マッグ・パブリッシング社、イースト
ン、ペンシルベニア１８０４２、米国参ｆｆｌのこと。

好ましくは、製薬調剤は単位投薬形である。このような
形状においては、調剤を適当量の活性成分を含む単位投
薬量に小分けする。単位投薬形は包装した調剤であるこ
とができ、包装物は別個の調剤を含み、たとえば小包み
にした錠剤、カプセル、訃よびがラスびんまたはアング
ル中の粉末である。単位投薬形はまたカプセル、カシェ
、マタは錠剤自体であることもでき、または適当な数の
これらの包装形であることができる。

調剤の単位投薬量中の活性化合物の量は、特定の用途お
よび活性成分の効力に従って５０岬〜５００ツと変化で
きまたは調節できる。

薬剤としての治療使用においては１本発明の製薬法で利
用した化合物を約０．１〜約５０　ｍ９７に６１の初期
投薬量で投与する。約０．５〜約１０”’ｊＪ／幻の投
薬量範囲が好ましい。しかし、投薬量は患者の要求、治
療する状態の激しさ、使う化合物に依存して変化できる
。特定の情況に対する適当な投薬量の決定は当業者の範
囲内にある。一般に、当該化合物の最適投薬量以下の一
層少ない投薬で治療を開始する。その後、状況下で最適
効果に達する１で、少量ずつ投薬量を増す。１吏宜上、
望むときは１日の全投薬量を分割し、１日に何回も投与
できる。

活性化合物を非経口的にまたは腹腔内に投与もできる。

遊離塩基または製薬上許容される塩としての活性化合物
の溶液金、ヒドロキシグロビルセルロースのような界面
活性剤と適当に混合した水中で製造できる。グリセリン
、液状ポリエチレングリコール、およびその混合物、油
中で分散液をつくることもできる。貯蔵および使用の普
通の条件では、これらの調剤は微生物の成長を防ぐため
防腐剤を含む。

注射用に適した製薬形は滅菌水溶液または分散液、およ
び滅菌注射溶液または分散液の即座の調製用の滅菌粉末
を含む。すべての場合、上記製薬形は滅菌でなければな
らず、また容易な注射ができる程度まで流動性でなけれ
ばならない。上記製薬形は製造および貯蔵の条件下で安
定でなければならず、また細菌および菌類のような微生
物の汚染作用に対し保護されねばならない。担体はたと
えば水、エタノール、ポリオール（たとえばグリセリン
、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール
など）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびその適
当な混合物、および植物油を含む溶剤または分散媒体で
あることができる。たとえば、レシチンのようなコーテ
ィングを使うことにより、分散液の場合には要求される
粘度を保つことにより、および界面活性剤を１吏うこと
により、適当な流勧度全維持できる。種々の抗細菌およ
び抗菌類４またとえば／ゼラベン、クロロブタノール、
フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどにより、微
生物の作用を防ぐことができる。多くの場合、たとえば
塘または塩化ナトリウムのような等張剤を含めることが
好ましい。組成物中に吸収を遅らせる試剤、たとえばモ
ノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使うこト
ニよって、注射用組成物の引き延した吸収を行なうこと
ができる。

必要なときは上で挙げた種々の他の成分と共に適当な溶
剤中に必９景の活性成分を合体し、ついで滅菌し濾過す
ることにより、滅菌注射用溶液をつくる。一般に、基本
分散媒体および上で挙げた必要な他の成分を含む滅菌ビ
ヒクル中に種々の滅菌した活性成分を合体することによ
り、分散液をつくる。滅菌注射用溶液調製のための滅菌
粉末の場合は、好ましい製造法は真空乾燥および凍結乾
燥技術であシ、これは予め滅菌−濾過した溶液から活性
成分および追加の所望の成分の粉末を生じるＯ ここで使う「製薬上許容される担体」はすべての溶剤、
分散媒体、コーティング、抗細菌および抗菌類剤、等張
剤、吸収遅延剤などを含む。製薬活性物質用に上記媒体
および試剤を使うことは当該技術で熟知である。通常の
媒体または試剤が活性成分と非相容性である以外は、治
療組成物中でこれを使うことが意図されている。補充の
活性成分を当該組成物中に合体もできる。

投与の容易さと投薬量の均一性のために単位投薬形で非
経口組成物を処方することが特に有利である。ここで使
う単位投薬形は治療しようとする哺乳動物患者に対し単
位の投薬量として適した物理的に別個の単位をいう。各
単位は要求される製薬担体と組合せた所望の治療効果を
生じるよう計算された予め決めた量の活性物質を含む。

本発明の新規な単位投薬形の明細は、（ａ）活性物質の
独特の特性および達成しようとする特定の治療効果およ
び（ｂ）健康が詳細にここで明らかにしたように害され
ている病気状態ヲ有する患者において病気の治療のため
上記活性物質を配合する場合の技術に固有の限界によシ
指図されまた直接依存する。

主活性成分を、上で明らかにしたように単位投薬形で、
適当な製薬上許容される担体と共に、有効量で便利な有
効な投与のために配合する。単位投薬形はたとえば、約
０．１〜約５００１ｎｇの範囲の量て主活性化合物を含
み、約０．５〜約２５０ダが好ましい。割合で表わし、
活性化合物は一般に担体１ｔｕｇ当シ約０．１〜約５０
０１ｖで存在させる。補充活住成分を含む組成物の場合
には、上記成分の通常の投薬量および投与方式を参考に
して投薬量を決める。治療しようとする哺乳動物患者に
対する１日の非経口投薬量は０．１ｍ９／Ｋｇ〜１００
ｍｙ／Ｋｆの範囲である。好ましい１日の投薬量範囲は
０．５ｍ９／〜〜１０ダ／〜である。

本発明およびその最良の実施方式を、選んだ化合物およ
びその製造の好ましい具体例の以下の実施例により示す
。

実施例１ Ｎ−（２−（ジメチル了ミノ）エチル）−３，６−シニ
トロー１．８−ナフタルイミド塩酸塩３．６−シニトロ
ー１．８−ナフタル酸無水物１４’（０，０４８モル）
とトルエン４５　Ｑ、ｄの混合物を９０分共沸還流した
。溶液を室温に冷した。この溶液にトルエン７　ｍｌ中
のｕｎｓｙｍ　−Ｎ　、　Ｎ−ツメチルエチレンジアミ
ン５．６ｙ−（０，０６５モル）を滴下した。添加に５
分を要した。混合物を室温で２０分かきまぜ、ついで油
浴中で１４０℃で２時間共沸還流した。水（１，２ｄ）
を集めた。

反応混合物を熱涙過した。戸液を１１直次水（２×１０
（１１，５％　ＮａＨＣＯ３（２Ｘ　１０　（ｌｒＲｔ
）、水（２Ｘ２００１１１７）で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ
４テ乾燥した。乾燥したＦ液にメタノール性ＨＣｔ（Ｃ
Ｈ３０８１ａ４当シＨＣｌ２．５５ミリモル）４０ゴと
エーテル２００ＩＩＬｌの混合物をかきまぜて加えた。

生成沈殿を濾過で集め、エーテル（２ｘ４ｏｍ）で洗い
、乾燥し生成物１２．５１１（収率６２チ）を得た。

融点２９６〜２９８℃。メタノールで再結晶し分析試料
をつくった・融点２９８〜３００　Ｃ，λｍａｘ（ＣＨ
３０Ｈ）　２６８　ｎｍ　（ｔｏｇε４．６４）、３２
０℃ｍ（３，９３）、３３２℃ｍ（３，９５）。

分　析　０１６Ｈ１４Ｎ４０６・ＨＣｔ・１ヲＨ２０と
して計算１直　Ｃ１４５，５６、Ｈ，４，３０、Ｎ１．
５．２０　俤。

実測値　Ｃ２４５，６０、Ｈ１４，２５、Ｎ１５．２０
　％。

実施例２ ３．６−−／ニトロ−Ｎ−（２−（ピロリジニル）エチ
ル）−１，８−ナフタルイミド塩酸塩トルエン５００ｍ
１中の３．６−シニトロー１゜８−ナフタル飯無水物５
．８１０．０２モル）の混合物を１時間共沸還流し、つ
いで室温に冷した。この溶液にトルエン５０Ｒ１中のＮ
−（２−アミノエチル）ピロリジン２，７１０．０２４
モル）を１０分で滴下した。反応混合物を室温で１時間
かきまぜ１時間共沸還流して水０．４−を除いた。生成
かっ色溶液を順次水（３Ｘ１００ＩｎＪ）、５１ＮａＣ
Ｏ３ Ｃ２ｘ１００ｍｌ）、水（４ｘ１ｏｏｍｉで洗い、乾燥
（ＮａＨＣＯ３）　シた。水洗液をにルエン（４Ｘ１０
０＃ＬＡ’）で抽出した。後者分水（３Ｘ８（ｌｉで洗
い、乾燥し、有機溶液と一緒にした・トルエン溶液にエ
ーテル１００ａとメタノール性ＨＣｔ（ＣＨ３０Ｈ１成
当シＨＣ／、２．３３ミリモルを含む）ｓｏｒｒｔｅの
混合物を加えた。混合物を３０分かきまぜた。生成沈殿
全濾過で集め、エーテル（３Ｘ５０ａ）で洗い、乾燥し
生成物７．３？（収率８７％）を得た。融点２６２〜２
６４Ｃｎメタノールから再結晶し長い針状結晶として分
析試料を得た。懺点２９４−２９５℃。λｍａｘ　（Ｃ
Ｈ４０Ｈ）、２００　ｎｍ　（Ｌｏｇε４．３２）、２
６４　ｎｍ（４，５３）、３２０℃ｍ（３，８０）、３
３０℃ｍ（３，８３）。

分　析　Ｃｌ８Ｈ４６Ｎ４０６・ＨＣｌとして計算値　
Ｃ１５１，５７、Ｈ１４，０７、Ｎ１１３．３１係。

実測値　Ｃ，５１，５０、Ｈ，４，１２、Ｎ％１３．３
０係。

実施例３ Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３，６−シニ
トロー１．８−ナフタルイミド塩酸塩トルエン６００ゴ
中の３．６−シニトロー１゜８−ナフタル酸無水物５．
８ｔＣ０，０２モル）およびトルエン４ｏ−中のｕｎｓ
ｙｍ　−Ｎ　、　Ｎ−ジエチルエチレンジアミン２．８
Ｆ（０，０２４モル）から実施例１の操作を使って表題
の化合物をつくり、生成物６．８Ｆ（収率８２％）を得
た。融点２３５〜２４２℃。メタノールで再結晶しかっ
色板状結晶として分析試料をつくった。融点２５２〜２
５４℃。λｍａｘ　（ＣＨ３０Ｈ）、２０６　ｎｍ　（
ｌｏｇ　Ｃ４，３７）、２６６　ｎｍ　（４、５６）、
３２０　ｎｍ（３，８６）、３３２ｎｍ（３−８８）。

分　析　Ｃｌ８Ｈ１８Ｎ４０６・ＨＣｌとして計算値　
Ｃ，５１，１３、Ｈ，４，５３，Ｎ、１３．２５俤。

実測値　Ｃ，５０，９０％Ｈ，４，６０，Ｎ１３．３　
６　係 実施例４ ３．６−シニトローＮ−（２−（モルホリノ）エチル）
−１，８−ナフタルイミド塩酸塩トルエン５００ＩＩＬ
ｔ中の３．６−シニトロー１゜８−ナフタル酸無水物５
．８！？（０，０２モル）およびトルエン４〇−中のＮ
−（２−アミノエチル）モルホリン３．２．？（０，０
２４モル）から、実施例１の操作を使って表題の化合物
をつ〈シ、生成物４．１ｆＰ（収率４６％）を得た。融
点２５０〜２５４Ｃ，メタノールから再結晶しかっ色結
晶として分析試料をつくった。融点２７５〜２７６℃。

λｍａｘ　（ＣＨ３０Ｈ）、２０２　ｎｍ　（ｔｏｇ　
ｇ４．３８）、２６５ｎｍ（４，４９）、５１８　ｎｍ
（３，８９）、３３０ｎｍ（３，８９）。

分　析　Ｃ１８’１６Ｎ４０７・ＨＣｌとして計算値　
Ｃ，４９，４９、Ｈ１３，９２、Ｎ、１２．８２係。

実測値　Ｃ，４９，６０、Ｈ１４，２０％Ｎ。

１２、．６８係。

実施例５ ６．６−ノニトローＮ−（２−（ピペリノニル）エチル
）−１，８−ナフタルイミド塩酸塩トルエン２５０１ｄ
中の５．６−シニトロナフタル酸無水物４．３？（０，
０１５モル）およびトルエン４（ＩＪ甲のＮ−（２−了
ミノエチル）ピペリジン２．４？（０，０１８モル）か
ら、実施例１の操作を使って表４の化合物をつくシ、生
成物４．８ｐ（収率７３係）を得た。融点２６５〜２６
８℃。メタノールとエーテルの混合物から結晶化し分析
試料をつくった。融点２６４〜２６６Ｃ０λｍａｘ　（
ＣＨ３０Ｈ）、２０２　ｎｍ　（ｔｏｇε４．４５）、
２６６ｎｍ（４，６０）、３２０ｎｒｎ（３，８９）、
３３０ｎｍ（３−９２）。

分　析　Ｃ１，Ｈ４８Ｎ４０６・ＨＣｌとして計算値　
Ｃ１５２，４８、Ｈ，４，４０，Ｎ。

１２．８８％。

実測値　Ｃ１５２，１２、Ｈ，４，４６、Ｎ、１２．７
０％。

上記実施例の操作によって、次のｕｎｓｙｎ−アルキレ
ンジアミン原料を使って次の化合物をつくった０ ８２Ｎ−ＣＨ２Ｃｔ（ｚｃ８２Ｎ（ＣＨ３）２　Ｎ　−
（５−（ジメチルアミノ）プロピル〕− Ｈ２Ｎ−ＣＨ２Ｃ８２ＧＨｚＮＥｔ２　Ｎ　−Ｃ３−（
ジエチルアミノ）プロピル〕− ８２Ｎ−ＣＨ２Ｃ８２ＧＨｚＮ（ＣＨ２）４　Ｎ−〔３
−（ピロリジニル）ｆロビル〕− ビル〕− Ｈ２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ２）　５　Ｎ　
−（３−（ピペリジニル）ｆロビル〕一 実施例６ Ｎ−（２−ジメチル了ミノエチル）−３，６−ジアミツ
ー１．８−ナフタルイミド塩酸塩方法１（化学還元） Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−５，６−シニトロー１
．８−ナフタルイミド塩酸塩２．０？（５ミリモル）、
水６ｏ―中の２０メツシュスズ金Ｊｇ５．９１ｉ’（５
，０ミ！７モル）、＃ＨＣ２２０ｄの混合物をかきまぜ
て９０〜１００Ｃで２時間加熱した。冷却後、不溶固体
を濾過で除き、熱水２Ｘ　３０ｍ１Ｖで洗った。集めた
Ｆ液と洗液を蒸発乾固した。生成残留物を熱メタノール
（８Ｘ５０Ｍ）で抽出した。メタノール抽出液を蒸発乾
固し、残留物をエーテル５０祷ですシつぶし、い過し、
固体をエーテルで洗った。生成吸湿性固体をエタノール
１５０−で再結晶し、当該ジアミノ化合物塩酸塩のスズ
錯体０．ｄｐｉ得た。融点１９０〜１９３Ｃ，母液の濃
縮によフさらにｏ、５？の生成物が得られた。全収率は
６０％であった。

λｍａｘ　（ＣＨ３０Ｈ）、２５０　ｎｍ　（Ｌｏｇε
４．６６）、２７３ｎｍ（４，３１）、４５５ｎｍ（４
，０９）。

分　析　Ｃ，６Ｈ１８Ｎ４０２”　３ＨＣ４”　５ｎＣ
ｔ２として計算値　Ｃ，３２，１７％Ｈ，３，５４、Ｎ
％９、３８　チ。

実測値　Ｃ２５２，２８、Ｈ１５，７１、Ｈ８、９０チ 方法２（接触還元） 水１２Ｏｆｎｌ中のＮ−（）メチルアミノエチル〕−３
，６−シニトロー１．８−ナフタルイミド塩酸塩２．０
Ｐ（５ミリモル）と１０ｑ６木炭担持ノイラジウム３５
０ｍｙの混合物を％室温で水系４０ボンド、／平方イン
チ下１時間水素化した。理論量の水素が吸収された・混
合物に＠　ＨＣｔ３　ｍを加えた。

ついで混合物を濾過し、Ｆ液分減圧で蒸発乾固した。残
留物全無水エタノール５Ｑｍｌです少つぶし、濾過した
。生成固体をエーテル（５Ｘ１０継）で洗い、乾燥しシ
アミノ化合物２．１？（収率９５１ｂ）’を得た。メタ
ノール１５　Ｑ　ｍｌから再結晶し精製物０．７５’（
収率３１．７チ）を得た。融点２９５〜２９７℃。λｍ
ａｘ　（ＣＨ３０Ｈ）、２５０　ｎｍ（Ｌｏｇｇ４．５
７）、２７５ｎｍ（４，２５）、４３０ｎｍ（３，９６
）、４４５ｎｍ（５，６８）。

分　析　Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４０２・２．７ＨＣ１として計
算値　Ｃ，４８，４３，Ｈ４５，２５、Ｎ１１４．１２
　俤。

実測値　Ｃ１４８，８０，Ｈ，５，２１，Ｎ％１３、　
６０　チ。

実施例７ Ｎ−（１−ピペリジニルエチル）−５，６−ジアミツー
１．８−ナフタルイミド塩酸塩 水１８０ａＪ中のＮ−（１−ピペリジニルエチル）−３
，６−ノニトｌｆｆ−１，８−ナフタルイミド４．４ｆ
Ｐ（１０ミリモル２と５％木炭担持・ぐラジウム０．７
ｙ−の混合物を、室温で４０ｄ’！：ｙド／ｍ２の水素
下＜９０分水素化した。還元混合物に濃ＨＣ１を加えた
。濾過によシ触媒を除き、水（３Ｘ５０ａ〕で洗った。

集めたｒ液と洗液を減圧で蒸発乾固した。残留物をエタ
ノールとエーテルの混合物で再結晶した。精製結晶を濾
過で集め、エーテルで洗い、乾燥し、生成物の塩酸塩２
．７Ｐ（収ぷ６９チ〕を得た。融点２５６〜２５８　Ｃ
。

λｍａｘ　（ＣＨ３０Ｈ）、２５０　ｎｍ　（ｔｏｇε
４．５１）、２７５ｎｍ（４，１９）、４３０ｎｍ（３
，９６）、４４５ｎｍＣ５，９５）。

分　析　Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４０２・１．７ＨＣｔとして計
算値　Ｃ１５６，９９，Ｈ１５，９６、Ｎ。

１　４、’０　０　チ。

実測値　Ｃ，５７，１０、Ｈ，６，００、Ｎ。

１４．３０　チ。

質量スペクトル、Ｍ／　ｅ　＝３３８　（ＣＩ　９８２
２Ｎ４０２＝６３８　）。

実施例８ 静脈内処方物の製造 かきまぜながら室温で注射用の水１を中でＮ−〔２−（
ツメチルアミノ）エチルクー３．６−シニトロー１．８
−ナフタルイミド塩酸塩（実施例１から）１２．５Ｐの
溶液をつくった。溶液を５０Ω個の５４ガラスびん内に
滅菌濾過し、各々は機成化合物２５１ｎ９を溶む溶液２
　ｒｕｇを含んでおり、窒素下に密封した◎ 一方、ガラスびん内に滅菌濾過後、凍結乾燥によル水を
除去し、ついでガラスびんを無菌密封し、注射前に再溶
解する粉末を得ることもできる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　構造式１ （ただし、ｎは２または６でめシ、Ｒ１およびＲ２はＨ
   ％＠級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、ピロリジニ
   ル、モルホリノ、またはピペリジニルであシ、ＹはＰｏ
   ２またはＮＨ２である）を遊離塩基形で有する３、６−
   二ａ換−１，８−ナ２タルイミド化合物および製薬上許
   容されるその塩。 （２）Ｎ−（２−（ツメチルアミノンエチル〕−３゜６
   −ジ二トＯ−１，８−ナフタルイミド９．３゜６−ノニ
   トローＮ−（２−（ピロリジニル）エチル）−１，８−
   ナフタルイミド、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル
   〕−！１，６−ジニト０−１．８−ナフタルイミド、５
   ，６−シニトローＮ−［２−（モルホリノ）エチル〕−
   １゜８−す７タルイミド、３．６−ゾート０−Ｎ−〔２
   −（ピペリジニル）エテル）−１，８−ナフタルイミド
   、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，６−−
   ／アミノ−１，８−ナフタルイミド、３．６−ジアミツ
   ーＮ−（１−（ピペリノニル）エテル）−１，８−ナフ
   タルイミドおよび製薬上許容されるその塩である特許請
   求の範囲第（１）項記載の３．６−二置換−１，８−ナ
   フタルイミド化合物。 （３１遊離塩基形または酸付加地形のＮ−［２−（ツメ
   チルアミノ）エテル）−３，６−ノートロー１．８−ナ
   フタルイミドである特許請求の範囲第（１１′ｇ４記載
   の５．６−二置換−１．８−ナフタルイミド化合物。 （４）５，６−シニトロー１．８−ナックル酸無水物と
   構造式８２Ｎ−（ＣＨ２）。−ＮＲ１Ｒ２を有するアル
   キレンシアミンとを脱水条件下で反応させ、生成物を遊
   離塩基形または製薬上許容される塩形で単離することか
   らなる、構造式！ （ただしｎ、Ｒ１、Ｒ２、特許請求の範囲第（１）項に
   記載の意味を有し、ＹＩＩ′１Ｎ０２である）を有する
   特許請求の範囲第（１）項記載の５．６−二置換−１，
   ８−ナフタルイミドの製造法。 （５）ＹがＮ０２である構造式１を有する化合物を還元
   し、生成物を遊ｌＩＩ塩基形または製薬上許容される塩
   形で単離することからなる、構造式ｌ（ただしｎ、Ｒ１
   、Ｒ２、特許請求の範囲第（１）項に記載の意味を有し
   、Ｙ　ｌ−１ＮＲ２である）を有する特許請求の範囲第
   （１）項記載の３．６−二置換−１，８−ナフタルイミ
   ドの製造法。 （６）　製薬上許容される担体と組合せた特許請求の範
   囲第（１）項記載の構造式Ｉを有する化合物からなる微
   生物感染治療用の製薬組成物。 （７）製薬上許容される担体と組合せた特許請求の範囲
   第（１）項記載の構造式１を有する化合物からなる白血
   病治療用の製薬組成物。 （８）製薬上許容される担体と組合せた特許請求の範囲
   第（１）項記載の構造式■を有する化合物からなる充実
   性腫瘍治療用の製薬組成物。 （９）必をとする哺乳動物に対し、製薬上許容される担
   体と組合せた特許請求の範囲第（１１項記載の構造式Ｉ
   を有する化合物の抗菌有効量を投与することからなる、
   哺乳動物における微生物感染の治療法。 ａω　必要とする哺乳動物に対し、製薬上許容される担
   体と組合せた特許請求の範囲第（１）項記載の構造式１
   を有する化合物の抗白血病有効量を投与することからな
   る、哺乳動物における白血病の治療法。 ０め　心壁とする哺乳動物に対し、製薬上許容される担
   体と組合せた特許請求の範囲第（１）項記載の構造式ｌ
   を有する化合物の抗腫瘍有効量を投与することからなる
   、哺乳動物における充実性腫瘍の治療法。