CN107033142A - 一种Venetoclax关键中间体的合成方法 - Google Patents

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周军明
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开了一种Venetoclax关键中间体的合成方法，包括以下步骤：(1)在有机钯催化剂和碱的作用下，5‑溴‑7‑氮杂吲哚和双联频哪醇硼酸酯在溶剂中发生偶联反应，反应结束后经过后处理得到7‑氮杂吲哚‑5‑频哪醇硼酸酯；(2)在高硼酸钠的作用下，步骤(1)得到的7‑氮杂吲哚‑5‑频哪醇硼酸酯发生水解反应，反应结束后经过后处理得到所述的Venetoclax关键中间体。该制备方法操作简单，避免了剧毒的试剂的使用，同时得到的产品的HPLC纯度大于99％。

Description

一种Venetoclax关键中间体的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种Venetoclax关键中间体的合成方法。
背景技术
Venetoclax(ABT-199)是AbbVie公司和Genentech公司合作研发的一个选择性的Bcl-2抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。截至目前，共获得FDA授予的3个突破性治疗药物资格：2015年4月，FDA授予Venetoclax单药治疗携带17p删除突变的复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)的突破性药物资格；2016年1月，FDA授予Venetoclax联合抗癌药利妥昔单抗(Rituximab，美罗华)治疗复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病的突破性药物资格；此后不久，FDA又授予Venetoclax与去甲基化药物(HMAs)合并用药突变性治疗药物资格，用于不宜接受标准诱导治疗的既往未治疗的急性髓性白血病患者。此外，2016年1月初，FDA授予Venetoclax单药治疗既往已接受至少一种疗法的CLL(包括17p缺失CLL)的新药申请(NDA)优先审查资格。2016年4月11日美国FDA批准Venetoclax用于治疗慢性淋巴细胞白血病，成为全球第一个Bcl-2抑制剂。
5-羟基-7-氮杂吲哚是合成Venetoclax的一种关键中间体(下文中提到的Venetoclax关键中间体指的是5-羟基-7-氮杂吲哚)，又叫1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇，CAS号：98549-88-3；分子量：134.14；分子式：C7H6N2O。化合物结构如下：
专利WO2008064265、WO2004009601和WO2003064413等公开了5-羟基-7-氮杂吲哚的合成方法，以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，经甲基化、脱甲基得到5-羟基-7-氮杂吲哚。上述专利制备5-甲氧基-7-氮杂吲哚时，甲醇钠用量为45当量、溶剂用量为50V/m，大量的碱和溶剂导致后处理麻烦，产量很低；脱甲基需要低温条件下三溴化硼反应，后处理需过柱纯化，而且收率较低(40-70％)；低温反应、三溴化硼的高毒性、收率较低以及过柱纯化都导致了该方法放大的困难，不适合工业化生产。具体路线如下：
Giedt,Randy J.等(Bioconjugate Chemistry,25(11),2081-2085；2014)、WO2012058392、WO2011150016、US20110124628、WO2010138588和WO2010083442等公开了N-三异丙基硅基-5-羟基-7-氮杂吲哚的合成方法，以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，经三异丙基硅基保护，在丁基锂条件下硼酸酯化、羟基化得到N-三异丙基硅基-5-羟基-7-氮杂吲哚。上述专利制备N-三异丙基硅基-5-羟基-7-氮杂吲哚时，用三异丙基氯硅烷保护N原子，价格较为昂贵，导致该路线成本大大增加；丁基锂需要在-78℃条件下反应，低温和丁基锂的危险性都造成了放大操作的困难；双氧水氧化容易使产品继续氧化成N-氧化物，放大反应不及时淬灭可能导致收率大大降低；而且以上专利对最终产物都是用柱层析纯化，同样不适合工业化放大。具体路线如下：
上海有机所马大伟课题组2016年一篇文章(J.Am.Chem.Soc.2016,138,13493-13496)报道了N-苄基-5-羟基-7-氮杂吲哚的合成方法，以N-苄基-5-溴-7-氮杂吲哚为原料，在配体条件下羟基化成N-苄基-5-羟基-7-氮杂吲哚，此步反应收率高，成本低。但尝试了多种方法脱苄基，并未得到5-羟基-7-氮杂吲哚。具体路线如下：
发明内容
本发明提供了一种新的Venetoclax关键中间体的合成方法，能够克服之前路线的缺陷，产率高，操作简便，避免了以上低温反应、高毒性试剂的使用、过度氧化等问题，而且避免了不适合工业化生产的柱层析纯化操作，合成成本低，适合工业化生产放大。
一种Venetoclax关键中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)在有机钯催化剂和碱的作用下，5-溴-7-氮杂吲哚和双联频哪醇硼酸酯在溶剂中发生偶联反应，反应结束后经过后处理得到7-氮杂吲哚-5-频哪醇硼酸酯；
(2)在高硼酸钠的作用下，步骤(1)得到的7-氮杂吲哚-5-频哪醇硼酸酯发生水解反应，反应结束后经过后处理得到所述的Venetoclax关键中间体；
合成路线如下：
本发明使用5-溴-7-氮杂吲哚为原料，与双联频哪醇硼酸酯反应得到7-氮杂吲哚-5-频哪醇硼酸酯，经过高硼酸钠氧化得到5-羟基-7-氮杂吲哚，经过简单的酸碱纯化得到HPLC纯度大于99％的产品5-羟基-7-氮杂吲哚。
步骤(1)中，所述的有机钯催化剂为Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2等钯催化剂；作为优选，所述的有机钯催化剂为Pd(dppf)Cl2。
步骤(1)中，所述的碱为醋酸钾、醋酸钠、醋酸锂、醋酸铯中的至少一种。
步骤(1)中，所述的溶剂为二氧六环、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等有机溶剂中的一种。
步骤(1)中，所述的后处理包括：反应结束后加入乙酸乙酯和水进行萃取，有机相除去溶剂，得到的固体直接进入步骤(2)进行反应。
步骤(2)中，所述的水解反应在有机溶剂和碱性水溶液的混合体系中进行。
步骤(2)中，所述的有机溶剂选自四氢呋喃或二氧六环；
所述的碱性水溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化锂水溶液或者氢氧化钾水溶液。
步骤(2)中，所述的后处理包括：反应结束后进行分液，水相用盐酸调节pH至3-4，析出固体，水洗，干燥得到所述的Venetoclax关键中间体。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)与以上路线相比，本发明操作简便，对工业生产的设备要求低，所有中间体纯化过程避免了以上专利中的柱层析纯化，通过水洗得到高纯度的产品，避免了大量使用有机溶剂，成本最低；
(2)本路线完全避免了深低温的生成条件和高毒性、高危险性试剂的使用，操作更加安全环保；
(3)采用本发明的方法，得到的产品质量好，HPLC纯度达到99％。
具体实施方式
实施例1
(1)7-氮杂吲哚-5-频哪醇硼酸酯的合成：三口瓶中加入11g 5-溴-7-氮杂吲哚、20g双联频哪醇硼酸酯、15g醋酸钾、110mL二氧六环，氮气置换，加入30mg Pd(dppf)Cl2，升温至100℃反应24h(HPLC监测5-溴-7-氮杂吲哚反应完全)。反应液浓缩至干，加入220mL乙酸乙酯和220mL水搅拌，分出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得理论量产品，直接投入下步反应。
(2)5-羟基-7-氮杂吲哚合成：反应瓶中加入以上7-氮杂吲哚-5-频哪醇硼酸酯、220mL四氢呋喃、220mL 2M的氢氧化钠溶液和17.5g四水高硼酸钠，室温反应2h(TLC监测7-氮杂吲哚-5-频哪醇硼酸酯反应完全)，分出有机相，水相用10％盐酸调节pH至3-4，析出白色固体，抽滤，100mL水洗，50℃减压干燥过夜，得白色固体5.8g，收率78％。HPLC纯度：99.2％。
实施例2
(1)7-氮杂吲哚-5-频哪醇硼酸酯的合成：三口瓶中加入11g 5-溴-7-氮杂吲哚、20g双联频哪醇硼酸酯、15g醋酸钾、110mL二氧六环，氮气置换，加入30mg Pd(PPh3)4，升温至100℃反应24h(HPLC监测5-溴-7-氮杂吲哚反应完全,掉溴产物7-氮杂吲哚约占4.3％)。反应液浓缩至干，加入220mL乙酸乙酯和220mL水搅拌，分出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，按照理论量产品，直接投入下步反应。
(2)5-羟基-7-氮杂吲哚合成：反应瓶中加入以上7-氮杂吲哚-5-频哪醇硼酸酯、220mL四氢呋喃、220mL 2M的氢氧化钠溶液和17.5g四水高硼酸钠，室温反应2h(TLC监测7-氮杂吲哚-5-频哪醇硼酸酯反应完全)，分出有机相，水相用10％盐酸调节pH至3-4，析出白色固体，抽滤，100mL水洗，50℃减压干燥过夜，得白色固体5.2g，收率70％。HPLC纯度：98.5％。
实施例3
(1)7-氮杂吲哚-5-频哪醇硼酸酯的合成：三口瓶中加入11g 5-溴-7-氮杂吲哚、20g双联频哪醇硼酸酯、15g醋酸钾、110mL二氧六环，氮气置换，加入30mg Pd(PPh3)2Cl2，升温至100℃反应24h(HPLC监测5-溴-7-氮杂吲哚反应完全,掉溴产物7-氮杂吲哚约占6.5％)。反应液浓缩至干，加入220mL乙酸乙酯和220mL水搅拌，分出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，按照理论量产品，直接投入下步反应。
(2)5-羟基-7-氮杂吲哚合成：反应瓶中加入以上7-氮杂吲哚-5-频哪醇硼酸酯、220mL四氢呋喃、220mL 2M的氢氧化钠溶液和17.5g四水高硼酸钠，室温反应2h(TLC监测7-氮杂吲哚-5-频哪醇硼酸酯反应完全)，分出有机相，水相用10％盐酸调节pH至3-4，析出白色固体，抽滤，100mL水洗，50℃减压干燥过夜，得白色固体4.8g，收率65％。HPLC纯度：98.3％。
实施例4
(1)7-氮杂吲哚-5-频哪醇硼酸酯的合成：三口瓶中加入11g 5-溴-7-氮杂吲哚、20g双联频哪醇硼酸酯、12g醋酸钠、110mL二氧六环，氮气置换，加入30mg Pd(dppf)Cl2，升温至100℃反应24h(HPLC监测5-溴-7-氮杂吲哚反应完全,掉溴产物7-氮杂吲哚约占3.6％)。反应液浓缩至干，加入220mL乙酸乙酯和220mL水搅拌，分出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，按照理论量产品，直接投入下步反应。
(2)5-羟基-7-氮杂吲哚合成：反应瓶中加入以上7-氮杂吲哚-5-频哪醇硼酸酯、220mL四氢呋喃、220mL 2M的氢氧化钠溶液和17.5g四水高硼酸钠，室温反应2h(TLC监测7-氮杂吲哚-5-频哪醇硼酸酯反应完全)，分出有机相，水相用10％盐酸调节pH至3-4，析出白色固体，抽滤，100mL水洗，50℃减压干燥过夜，得白色固体5.3g，收率72％。HPLC纯度：99.0％。

Claims (8)

1.一种Venetoclax关键中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在有机钯催化剂和碱的作用下，5-溴-7-氮杂吲哚和双联频哪醇硼酸酯在溶剂中发生偶联反应，反应结束后经过后处理得到7-氮杂吲哚-5-频哪醇硼酸酯；
(2)在高硼酸钠的作用下，步骤(1)得到的7-氮杂吲哚-5-频哪醇硼酸酯发生水解反应，反应结束后经过后处理得到所述的Venetoclax关键中间体；
反应式如下：
2.根据权利要求1所述的Venetoclax关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机钯催化剂为Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2等钯催化剂。
3.根据权利要求1所述的Venetoclax关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的碱为醋酸钾、醋酸钠、醋酸锂或醋酸铯等无机碱。
4.根据权利要求1所述的Venetoclax关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的溶剂为二氧六环、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等有机溶剂中的一种。
5.根据权利要求1所述的Venetoclax关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的后处理包括：反应结束后加入乙酸乙酯和水进行萃取，有机相除去溶剂，得到的固体直接进入步骤(2)进行反应。
6.根据权利要求1所述的Venetoclax关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的水解反应在有机溶剂和碱性水溶液的混合体系中进行。
7.根据权利要求6所述的Venetoclax关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的有机溶剂选自四氢呋喃或二氧六环；
所述的碱性水溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化锂水溶液或者氢氧化钾水溶液。
8.根据权利要求6所述的Venetoclax关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的后处理包括：反应结束后进行分液，水相用盐酸调节pH至3-4，析出固体，水洗，干燥得到所述的Venetoclax关键中间体。
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