CN110903242B - 罗沙司他中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了罗沙司他(Roxadustat)中间体的制备方法。具体地说，本发明提供了罗沙司他中间体4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基‑3‑异喹啉羧酸酯的制备方法，其包括在溶剂存在下，将4‑羟基‑1‑氢‑7‑苯氧基‑3‑异喹啉羧酸酯与卤化剂进行卤化反应，制备得到4‑羟基‑1‑氯/溴/碘‑7‑苯氧基‑3‑异喹啉羧酸酯，进一步在催化剂、碱及溶剂存在下进行甲基化反应，制备得到4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基‑3‑异喹啉羧酸酯。本发明的制备方法，原料易得，工艺路线成熟可控，反应收率高，故而利于原料药的工业化生产。
Description
技术领域
本发明是关于用于治疗慢性贫血药物罗沙司他(Roxadustat)中间体的一种制备方法。
背景技术
罗沙司他(Roxadustat)的化学名为N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸，其结构式为：
罗沙司他(Roxadustat)是由美国FibroGen公司原研、目前与阿斯利康公司合作开发的口服低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶抑制剂，可用于慢性贫血的治疗，代号FG-4592。目前原研III期多中心临床中，2017年10月31日用于曾经接受过或没有接受过ESAs(红细胞生成刺激剂)治疗的慢性肾病腹膜透析患者贫血的日本III期释放阳性结果。
现有制备Roxadustat或其关键中间体的相关技术主要有：
方法1)：原研公司在WO2004108681A1、CN102718708A、CN102977015A中公开了以下制备方法：
方法2)：浙江贝达公司在WO2013013609、CN104024227A中公开了以下制备方法：
方法3)：原研公司在WO2014014834、WO2014014835、CN103435546A中公开了以下制备方法：
方法4)：苏州明锐医药科技有限公司在CN 104892509A中公开了以下制备方法：
方法5)：上海勋和医药科技有限公司在CN 106478503 A中公开了以下制备方法：
方法6)：上海勋和医药科技有限公司在CN106478504A中公开了以下制备方法：
以上现有技术制备Roxadustat的方法的难点之一在于关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯(式VI)的制备：
然而，上述方法1)中，在制备中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯时，使用溴氧化磷进行溴化，放大生产安全风险高，进一步的甲基化步骤使用正丁基锂和碘甲烷的方法制备，大规模生产安全风险高，且收率较低。
上述方法2)中，在制备中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯时，使用三氯氧磷进行氯化，放大生产安全风险高；甲基化方法使用钯催化剂、甲基硼烷制备(三甲基硼，四三苯基膦钯，碳酸钾，1,4-二氧六环做溶剂)，收率低，且三甲基硼烷是危险品，容易自燃，不利于工业放大。
上述方法3)中，在制备中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯时，使用胺的还原实现引入甲基的方法，其中使用多次保护及脱保护，反应步骤冗长，且脱保护需要加氢获得，制备过程相对繁琐，需要使用特殊加氢设备，制备成本高。
上述方法4)中，在制备中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯时，采用氨基酸关环方法制备，该方法中酚羟基引入苯基过程中，容易生成氨基取代副产物，给终产品纯化带来困难，且异喹啉环上4-位羟基的引入采用双氧水氧化方法，工业生产过程中有较大的安全隐患。
上述方法5)中，在制备4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯时，采用甲基前端引入的方法，制备关键中间体3-甲基-5-溴异丙苯并呋喃-1-(3H)-酮，制备此关键中间体过程需要分别使用氧化剂碘苯二乙酯和还原剂硼氢化钠；这两步操作后处理过程均采用直接浓缩至干的操作，安全风险高，不利于工业放大。
上述方法6)中，在制备4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯时，采用胺与酮基丙二酸二酯关环方法制备，该方法的缺点在于：关键中间体酮基丙二酸二酯价格昂贵，而自制此中间体多采用氧化剂氧化制备，自制中间体工业放大安全风险高；若购买路线成本较高。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种工艺安全、经济、收率高且利于工业放大生产制备罗沙司他(Roxadustat)中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯(式VI)的制备：
为实现上述发明目的，本发明提供了一种制备式VI所示化合物的方法，该方法包括：
在溶剂存在下，将式IV所示化合物与卤化剂进行卤化反应，制备得到式V所示化合物；
在催化剂、碱及溶剂存在下，将式V所示化合物，与甲基化试剂进行甲基化反应，制备得到式VI所示化合物；
其中：
式IV、式V与式VI中，R代表氢、C1-C4烷基或C2-C4烯基，优选R代表氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或烯丙基；X代表Cl、Br或I。
本发明中，式VI所示化合物，即罗沙司他(Roxadustat)中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯或4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸。
根据本发明的具体实施方案，本发明的制备式VI所示化合物的方法中：卤化反应的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或氯仿中至少一种。
根据本发明的具体实施方案，本发明的制备式VI所示化合物的方法中，卤化剂选自N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)或二溴海因中至少一种。
根据本发明的具体实施方案，本发明的制备式VI所示化合物的方法中，甲基化试剂选自甲基三氟硼酸钾、甲基硼酸、或三甲基环三硼氧烷中至少一种。
根据本发明的具体实施方案，本发明的制备式VI所示化合物的方法中，甲基化反应的催化剂选自Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、[Pd2(dba)3].CCl3、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2中的至少一种。
根据本发明的具体实施方案，本发明的制备式VI所示化合物的方法中，甲基化反应的碱选自无水磷酸钾、七水合磷酸钾、二水合氟化钾、无水氟化钾、碳酸铯、碳酸钾中至少一种。
根据本发明的具体实施方案，本发明的制备式VI所示化合物的方法中，甲基化反应的溶剂选自甲苯、1,4-二氧六环、甲苯/甲醇、甲苯/水、或乙腈/1,4-二氧六环/水中至少一种。所述的甲苯/甲醇和甲苯/水可以为甲苯与甲醇或水以任意比例混合，例如60～80：40～20，又如60：40，75：25，80：20等。所述的乙腈/1,4-二氧六环/水为乙腈、1,4-二氧六环和水以体积比2～5：2～5：1混合而得。
根据本发明的一些实施方案，本发明的制备式VI所示化合物的方法中，卤化反应的溶剂为二氯甲烷；卤化剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)。
根据本发明的具体实施方案，本发明的制备式VI所示化合物的方法中，式IV所示化合物与卤化剂的摩尔比例为1：1.0～1.5；优选为1：1.05；式IV所示化合物与卤化反应的溶剂的质量体积比为1：8～20(g/ml)，优选为1：10(g/ml)。
在本发明的一些实施方案中，本发明的制备式VI所示化合物的方法中：
R代表甲基；X代表Br；
卤化反应的溶剂为二氯甲烷，卤化剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，式IV所示化合物与卤化剂的摩尔比例为1：1.0～1.5，式IV所示化合物与卤化反应的溶剂的质量体积比为1：8～20(g/ml)。
在本发明的另一些实施方案中，本发明的制备式VI所示化合物的方法中：
R代表甲基；X代表Br；
卤化反应的溶剂为乙腈，卤化剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，式IV所示化合物与卤化剂的摩尔比例为1：1.0～1.5，式IV所示化合物与卤化反应的溶剂的质量体积比为1：8～20(g/ml)。
在本发明的另一些实施方案中，本发明的制备式VI所示化合物的方法中：
R代表甲基；X代表Br；
卤化反应的溶剂为二氯甲烷，卤化剂为二溴海因，式IV所示化合物与卤化剂的摩尔比例为1：1.0～1.5，式IV所示化合物与卤化反应的溶剂的质量体积比为1：8～20(g/ml)。
根据本发明的一些实施方案，本发明的制备式VI所示化合物的方法，所述式IV所示化合物可以商购获得，或按照现有技术的方法自行制备获得。
根据本发明的一些实施方案，本发明的制备式VI所示化合物的方法中，所述甲基化反应时，可进一步包括配体存在，所述配体选自三环己基膦、正丁基二(1-金刚烷基)膦、三苯基膦、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)中的一种或多种。
根据本发明的一些实施方案，本发明的制备式VI所示化合物的方法中，所述甲基化反应的催化剂为Pd(OAc)2，配体为三环己基膦。
根据本发明的一些实施方案，本发明的制备式VI所示化合物的方法中，甲基化试剂为三甲基环硼三氧烷或甲基硼酸；碱为七水合磷酸钾或二水合氟化钾；溶剂为甲苯。
根据本发明的一些实施方案，本发明的制备式VI所示化合物的方法中，反应温度为80～120℃，优选为90～110℃。
根据本发明的具体实施方案，本发明的制备式VI所示化合物的方法中，式V所示化合物与催化剂的摩尔比例为1：0.05～0.2，优选1：0.1；式V所示化合物与配体的摩尔比例为1：0.1～0.4，优选1：0.2。式V所示化合物与甲基化试剂的摩尔比例为1：2～8；式V所示化合物与碱的摩尔比例为1：1～8，优选为1：5；式V所示化合物与溶剂的质量体积比为1：6.0～30(g/ml)；优选为1：26(g/ml)。
在本发明的一些实施方案中，本发明的制备式VI所示化合物的方法中，甲基化试剂为三甲基环三硼氧烷，催化剂为Pd(OAc)2，碱为七水合磷酸钾，溶剂为甲苯，配体为三环己基膦，式V所示化合物与催化剂的摩尔比例为1：0.1，式V所示化合物与甲基化试剂的摩尔比例为1：2，式V所示化合物与碱的摩尔比例为1：5，式V所示化合物与溶剂的质量体积比为1：26(g/ml)。在一个具体实施方案中，式VI所示化合物的收率可达88.01％。
在本发明的另一些实施方案中，本发明的制备式VI所示化合物的方法中，甲基化试剂为甲基硼酸，催化剂为Pd(OAc)2，碱为七水合磷酸钾，溶剂为甲苯，配体为三环己基膦，式V所示化合物与催化剂的摩尔比例为1：0.2，式V所示化合物与甲基化试剂的摩尔比例为1：6，式V所示化合物与碱的摩尔比例为1：5，式V所示化合物与溶剂的质量体积比为1：26(g/ml)。在一个具体实施方案中，式VI所示化合物的收率可达85.01％。
在本发明的另一些实施方案中，本发明的制备式VI所示化合物的方法中，甲基化试剂为三甲基环三硼氧烷，催化剂为Pd(PPh3)2Cl2，碱为七水合磷酸钾，溶剂为甲苯，式V所示化合物与催化剂的摩尔比例为1：0.1，式V所示化合物与甲基化试剂的摩尔比例为1：2，式V所示化合物与碱的摩尔比例为1：5，式V所示化合物与溶剂的质量体积比为1：26(g/ml)。在一个具体实施方案中，式VI所示化合物的收率可达60.0％。
在本发明的另一些实施方案中，本发明的制备式VI所示化合物的方法中，甲基化试剂为甲基硼酸，催化剂为Pd(OAc)2，碱为二水合氟化钾，溶剂为甲苯，配体为三环己基膦，式V所示化合物与催化剂的摩尔比例为1：0.1，式V所示化合物与甲基化试剂的摩尔比例为1：6，式V所示化合物与碱的摩尔比例为1：5，式V所示化合物与溶剂的质量体积比为1：26(g/ml)。在一个具体实施方案中，式VI所示化合物的收率可达85.01％。
与现有技术相比，本发明的方法，原料易得，工艺路线成熟可控，反应收率高，故而利于原料药的工业化生产。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1：1-溴-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯的制备
方法1：向反应瓶中，依次加入二氯甲烷(2L)，和4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(200.00g，0.68mol)，搅拌均匀后，再加N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(126.60g，0.71mol)加入反应瓶中，加料结束后，反应2小时，减压蒸馏除去约一半二氯甲烷后，加入甲醇(2L)，析晶搅拌1h，过滤，滤饼鼓风干燥得到1-溴-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(229.67g，收率90.7％，纯度98.98％)。
方法2：向反应瓶中，依次加入乙腈(200mL)，和4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(20.00g，67.72mmol)，搅拌均匀后，再将N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(12.66g，71.11mmol)加入反应瓶中，加料结束后，反应2小时，减压浓缩除去约一半乙腈后，加入甲醇(200ml)，析晶搅拌1h，过滤，滤饼鼓风干燥得到1-溴-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(20.29g，收率80.08％，纯度97.75％)。
方法3：向反应瓶中，依次加入二氯甲烷(100mL)，和4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(10.00g，33.90mmol)，搅拌均匀后，再将二溴海因(6.57g，22.98mmol)加入反应瓶中，加料结束后，反应2小时，减压蒸馏除去约一半二氯甲烷后，加入甲醇(100ml)，析晶搅拌1h，过滤，滤饼鼓风干燥得到1-溴-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(9.22g，收率72.80％，纯度85.05％)。
实验例2：1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯的制备
方法1：向反应瓶中加入甲苯(5.2L)，开启搅拌，氮气保护下脱氧30min后，氮气保护下依次加入1-溴-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(200.0g，0.53mol)，醋酸钯(12.0g，0.053mol)，三环己基磷(29.9g，0.10mol)，七水合磷酸钾(904.0g，2.65mol)和三甲基环三硼氧烷(300ml，1.06mol)，加料结束后，在90～110℃下反应8h。反应结束后，降温至0～10℃，加入乙酸异丙酯5.2L，加入1mol/L盐酸3.3L，调节pH至6.0-8.0，进行萃取操作，水相使用二氯甲烷(5.2L)萃取一次，有机相合并，减压浓缩，经过过柱纯化(洗脱液：正庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯体积比为1：1：2)，得到1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(145.4g，收率88.01％，纯度99.83％)。
方法2：向反应瓶中加入甲苯(104mL)，开启搅拌，氮气保护下依次加入1-溴-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(4.00g，10.60mmol)，醋酸钯(0.24g，1.06mmol)，三环己基磷(0.60g，2.12mmol)，七水合磷酸钾(18.08g，53.00mmol)和甲基硼酸(3.81g，63.60mmol)，加料结束后，在90～110℃下反应8h。反应结束后，降温至0～10℃，加入乙酸异丙酯104mL，加入1mol/L盐酸，调节pH至6.0-8.0，进行萃取操作，水相使用二氯甲烷104mL萃取一次，有机相合并，减压浓缩，经过过柱纯化(洗脱剂：正庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯体积比为1：1：2)，得到1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(2.89g，收率85.01％，纯度99.82％)。
方法3：向反应瓶中加入甲苯(26mL)，开启搅拌，氮气保护下依次加入1-溴-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(1.00g，2.67mmol)，二三苯基磷二氯化钯(0.19g，0.27mmol)，七水合磷酸钾(4.50g，13.35mmol)和三甲基环三硼氧烷(1.5ml，5.34mmol)，加料结束后，在90～110℃下反应8h。反应结束后，降温至0-10℃，加入乙酸异丙酯26mL，加入1mol/L盐酸，调节pH至6.0-8.0，进行萃取操作，水相使用二氯甲烷26mL萃取一次，有机相合并，减压浓缩，经过过柱纯化(洗脱液：正庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯体积比为1：1：2)，得到1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(0.49g，收率60.0％，纯度99.76％)。
方法4：向反应瓶中加入甲苯(104mL)，开启搅拌，氮气保护下依次加入1-溴-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(4.00g，10.60mmol)，醋酸钯(0.24g，1.06mmol)，三环己基磷(0.60g，2.12mmol)，二水合氟化钾(18.08g，53.00mmol)和甲基硼酸(3.81g，63.60mmol)，加料结束后，在90～110℃下反应8h。反应结束后，降温至0-10℃，加入乙酸异丙酯104mL，加入1mol/L盐酸，调节pH至7.0-8.0，进行萃取操作，水相使用二氯甲烷104mL萃取一次，有机相合并，减压浓缩，经过过柱纯化(洗脱液：正庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯体积比为1：1：2)，得到1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(2.89g，收率85.01％，纯度99.79％)。
方法5：向反应瓶中加入甲苯(104mL)，开启搅拌，氮气保护下依次加入1-溴-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(4.00g，10.60mmol)，醋酸钯(0.24g，1.06mmol)，三环己基磷(0.60g，2.12mmol)，碳酸钾(7.36g，53.4mmol)和甲基硼酸(3.81g，63.60mmol)，加料结束后，在90～110℃下反应8h。反应结束后，降温至0-10℃，加入乙酸异丙酯104mL，加入1mol/L盐酸，调节pH至7.0-8.0，进行萃取操作，水相使用二氯甲烷104mL萃取一次，有机相合并，减压浓缩，经过过柱纯化(洗脱液：正庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯体积比为1：1：2)，得到1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(1.78g，收率52.3％，纯度99.75％)。
方法6：向反应瓶中加入1，4-二氧六环(26mL)，开启搅拌，氮气保护下依次加入1-溴-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(1.00g，2.67mmol)，醋酸钯(0.24g，1.06mmol)，三环己基磷(0.60g，2.12mmol)，七水合磷酸钾(4.50g，13.35mmol)和三甲基环三硼氧烷(1.5ml，5.34mmol)，加料结束后，在90～110℃下反应8h。反应结束后，降温至0-10℃，加入乙酸异丙酯26mL，加入1mol/L盐酸，调节pH至6.0-8.0，进行萃取操作，水相使用二氯甲烷26mL萃取一次，有机相合并，减压浓缩，经过过柱纯化(洗脱液：正庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯体积比为1：1：2)，得到1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(0.42g，收率51.2％，纯度99.76％)。
其他实施例：
向反应瓶中加入甲苯(104mL)，开启搅拌，氮气保护下依次加入1-溴-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(4.00g，10.60mmol)，醋酸钯(0.24g，1.06mmol)，三环己基磷(0.60g，2.12mmol)，无水碳酸钾(7.31g，53.00mmol)和三甲基环三硼氧烷(6ml，21.36mmol)，加料结束后，在90～110℃下反应8h。反应结束后，降温至0-10℃，加入乙酸异丙酯104ml，和1mol/L盐酸，调节pH至6.0-8.0，进行萃取操作，水相使用二氯甲烷104ml萃取一次，有机相合并，减压浓缩，经过柱纯化(洗脱液：正庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯体积比为1：1：2)，得到1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(1.65g，收率49.9％，纯度99.75％)。
向反应瓶中加入甲苯(26mL)，开启搅拌，氮气保护下依次加入1-溴-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(1.00g，2.67mmol)，四三苯基磷钯(0.31g，0.27mmol)，七水合磷酸钾(4.50g，13.35mmol)和三甲基环三硼氧烷(1.5ml，5.34mmol)，加料结束后，在90～110℃下反应8h。反应结束后，降温至0-10℃，加入乙酸异丙酯26ml和1mol/L盐酸，调节pH至6.0-8.0，进行萃取操作，水相使用二氯甲烷26ml萃取一次，有机相合并，减压浓缩，经过柱纯化(洗脱液：正庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯体积比为1：1：2)，得到1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(0.37g，收率45.5％，纯度99.70％)。
向反应瓶中加入甲苯(26mL)，开启搅拌，氮气保护下依次加入1-溴-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(1.00g，2.67mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(0.18g，0.27mmol)，碳酸钾(1.84g，13.35mmol)和三甲基环三硼氧烷(1.5ml，5.34mmol)，加料结束后，在90～110℃下反应8h。反应结束后，降温至0-10℃，加入乙酸异丙酯26ml和1mol/L盐酸，调节pH至6.0-8.0，进行萃取操作，水相使用二氯甲烷26ml萃取一次，有机相合并，减压浓缩，经过柱纯化(洗脱液：正庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯体积比为1：1：2)，得到1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(0.37g，收率45.2％，纯度99.72％)。
向反应瓶中加入甲苯/甲醇(78mL/26mL)，开启搅拌，氮气保护下依次加入1-溴-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(4.00g，10.60mmol)，醋酸钯(0.24g，1.06mmol)，三环己基磷(0.60g，2.12mmol)，无水磷酸钾(11.25g，53.00mmol)和三甲基环三硼氧烷(6ml，21.36mmol)，加料结束后，在90～110℃下反应8h。反应结束后，降温至0-10℃，加入乙酸异丙酯104mL和1mol/L盐酸，调节pH至6.0-8.0，进行萃取操作，水相使用二氯甲烷104mL萃取一次，有机相合并，减压浓缩，经过柱纯化(洗脱液：正庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯体积比为1：1：2)，得到1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(1.40g，收率42.4％，纯度99.71％)。
向250mL四口反应瓶中加入甲苯/水(78mL/26mL)，开启搅拌，氮气保护下依次加入1-溴-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(4.00g，10.60mmol)，醋酸钯(0.24g，1.06mmol)，三环己基磷(0.60g，2.12mmol)，七水合磷酸钾(11.25g，53.00mmol)和三甲基环三硼氧烷(6ml，21.36mmol)，加料结束后，在90～110℃下反应8h。反应结束后，降温至0-10℃，加入乙酸异丙酯104mL和1mol/L盐酸，调节pH至6.0-8.0，进行萃取操作，水相使用二氯甲烷104ml萃取一次，有机相合并，减压浓缩，经过柱纯化(洗脱液：正庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯体积比为1：1：2)，得到1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(1.49g，收率45.2％，纯度99.74％)。
向反应瓶中加入甲苯(26mL)，开启搅拌，氮气保护下依次加入1-溴-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(1.00g，2.67mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.19g，0.27mmol)，碳酸钾(1.84g，13.35mmol)和三甲基环三硼氧烷(1.5ml，5.34mmol)，加料结束后，在90～110℃下反应8h。反应结束后，降温至0-10℃，加入乙酸异丙酯26mL和1mol/L盐酸，调节pH至6.0-8.0，进行萃取操作，水相使用二氯甲烷26mL萃取一次，有机相合并，减压浓缩，经过柱纯化(洗脱液：正庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯体积比为1：1：2)，得到1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(0.12g，收率14.5％，纯度97.69％)。
向反应瓶中加入甲苯(104mL)，开启搅拌，氮气保护下依次加入1-溴-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(4.00g，10.60mmol)，醋酸钯(0.24g，1.06mmol)，三环己基磷(0.60g，2.12mmol)，无水磷酸钾(11.25g，53.00mmol)和三甲基环三硼氧烷(6ml，21.36mmol)，加料结束后，在90～110℃下反应8h。反应结束后，降温至0-10℃，加入乙酸异丙酯104mL和1mol/L盐酸，调节pH至7.0-8.0，进行萃取操作，水相使用二氯甲烷104mL萃取一次，有机相合并，减压浓缩，经过柱纯化(洗脱液：正庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯体积比为1：1：2)，得到1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(0.51g，收率15.3％，纯度97.63％)。
Claims (9)
1.一种制备式VI所示化合物的方法，该方法包括：
在溶剂存在下，将式IV所示化合物与卤化剂进行卤化反应，制备得到式V所示化合物；
在催化剂、碱及溶剂存在下，将式V所示化合物，与甲基化试剂进行甲基化反应，制备得到式VI所示化合物；
其中：
式IV、式V与式VI中，R代表氢、C1-C4烷基或C2-C4烯基，X代表Br；
卤化反应中，卤化反应的溶剂选自二氯甲烷，卤化剂选自N-溴代丁二酰亚胺；
甲基化反应中，甲基化试剂选自甲基硼酸或三甲基环三硼氧烷中至少一种，甲基化反应催化剂选自Pd(OAc)2，甲基化反应的碱选自七水合磷酸钾或二水合氟化钾中至少一种，甲基化反应的溶剂选自甲苯；所述甲基化反应时，进一步包括配体存在，所述配体选自三环己基膦。
2.根据权利要求1所述的方法，其中：
R代表氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或烯丙基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，式IV所示化合物与卤化剂的摩尔比例为1：1.0～1.5；式IV所示化合物与卤化反应的溶剂的质量体积比为1：8～20g/ml。
4.根据权利要求3所述的方法，其中：式IV所示化合物与卤化剂的摩尔比例为1：1.05；式IV所示化合物与卤化反应的溶剂的质量体积比为1：10g/ml。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中：
R代表甲基；
式IV所示化合物与卤化剂的摩尔比例为1：1.0～1.5，式IV所示化合物与卤化反应的溶剂的质量体积比为1：8～20g/ml。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中，甲基化试剂为三甲基环硼三氧烷或甲基硼酸；甲基化反应的碱为七水合磷酸钾或二水合氟化钾。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中，满足以下至少一项：
式V所示化合物与催化剂的摩尔比例为1：0.05～0.2；和/或
式V所示化合物与配体的摩尔比例为1：0.1～0.4；和/或
式V所示化合物与甲基化试剂的摩尔比例为1：2～8；和/或
式V所示化合物与碱的摩尔比例为1：1～8；和/或
式V所示化合物与溶剂的质量体积比为1：6～30g/ml。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，满足以下至少一项：
式V所示化合物与催化剂的摩尔比例为1：0.1；和/或
式V所示化合物与配体的摩尔比例为1：0.2；和/或
式V所示化合物与碱的摩尔比例为1：5；和/或
式V所示化合物与溶剂的质量体积比为1：26g/ml。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中：
甲基化试剂为三甲基环三硼氧烷，催化剂为Pd(OAc)2，碱为七水合磷酸钾，溶剂为甲苯，配体为三环己基膦，式V所示化合物与催化剂的摩尔比例为1：0.1，式V所示化合物与甲基化试剂的摩尔比例为1：2，式V所示化合物与碱的摩尔比例为1：5，式V所示化合物与溶剂的质量体积比为1：26g/ml；或者，
甲基化试剂为甲基硼酸，催化剂为Pd(OAc)2，碱为七水合磷酸钾，溶剂为甲苯，配体为三环己基膦，式V所示化合物与催化剂的摩尔比例为1：0.2，式V所示化合物与甲基化试剂的摩尔比例为1：6，式V所示化合物与碱的摩尔比例为1：5，式V所示化合物与溶剂的质量体积比为1：26g/ml；或者，
甲基化试剂为甲基硼酸，催化剂为Pd(OAc)2，碱为二水合氟化钾，溶剂为甲苯，配体为三环己基膦，式V所示化合物与催化剂的摩尔比例为1：0.1，式V所示化合物与甲基化试剂的摩尔比例为1：6，式V所示化合物与碱的摩尔比例为1：5，式V所示化合物与溶剂的质量体积比为1：26g/ml。
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