CN114907254A - 一种3-碳环螺羟吲哚类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物及药物中间体合成技术领域，提供了一种3‑碳环螺羟吲哚类化合物的制备方法。本发明将具有式I所示结构的化合物、铜盐催化剂、双苯并噁唑啉配体和醇混合，在空气条件下进行氧化重排反应，得到3‑碳环螺羟吲哚类化合物。本发明提供的方法反应原子经济性高，反应效率高，无任何副产物，原料结构简单，容易获得，适用的取代基范围广，产物结构多样，解决了传统方法底物兼容性差、产物结构单一的问题。并且本发明在空气条件下反应，无需额外添加氧化剂，所用铜盐催化剂廉价易得，合成步骤短，操作简单，克量级放大实验结果稳定，容易进行工业化生产，具有广阔的应用前景。

Description

一种3-碳环螺羟吲哚类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物及药物中间体合成技术领域，尤其涉及一种3-碳环螺羟吲哚类化合物的制备方法。
背景技术
3-碳环螺羟吲哚骨架是一类重要的核心结构单元，广泛地存在于天然产物和众多药物活性分子中。由于该类骨架中含有特有的吲哚酮3-位全碳环季碳手性中心，合成难度较大，在有机合成领域，高效构建3-碳环螺羟吲哚类结构衍生物一直研究热点和难点。
近几年来，基于重氮环化、叶立德环化、金属催化的环加成反应等能够实现特定大小碳环螺羟吲哚化合物的合成(Z.-Y.Cao,X.Wang,C.Tan,X.-L.Zhao,J.Zhou andK.Ding.J.Am.Chem.Soc.,2013,135,8197、R.Zhou,C.Yang,Y.Liu,R.Li andZ.He.J.Org.Chem.,2014,79,10709)。但是，上述反应中，一种反应只能合成特定大小环系的目标产物，产物类型有限，并且原料结构复杂，不易获得，很难实现工业化。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种3-碳环螺羟吲哚类化合物的制备方法。本发明提供的制备方法原料结构简单，产物类型多样，容易进行工业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种3-碳环螺羟吲哚类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将具有式I所示结构的化合物、铜盐催化剂、双苯并噁唑啉配体和醇混合，在空气条件下进行氧化重排反应，得到3-碳环螺羟吲哚类化合物；
Figure BDA0003413459570000011
所述3-碳环螺羟吲哚类化合物具有式II所示结构：
Figure BDA0003413459570000021
所述醇的化学式为R-OH；
式I和式II中，R1为H、C1～C15烷基、取代的C1～C15烷基、C6～C15芳基、取代的C6～C15芳基、苄基、取代的苄基、烯基、-COR1a、SO2R1a；R1a为C1～C15烷基、C6～C15芳基或取代的C6～C15芳基；
R2为H、C1～C15烷基、取代的C1～C15烷基、C6～C15芳基、取代的C6～C15芳基、卤素、烷氧基或苄氧基，或通过取代成环；
R3、R4、R5和R6独立为H、C1～C15烷基、取代的C1～C15烷基、C6～C15芳基、取代的C6～C15芳基、卤素、烷氧基或苄氧基；
n独立为0、1、2、3、4、5；
式II中和R-OH中，R为C1～C15烷基、取代的C1～C15烷基、苄基或取代的苄基。
优选的，所述R1、R2、R3、R4、R5和R6中，所述取代的C1～C15烷基、所述取代的C6～C15芳基和所述取代的苄基中的取代基独立为卤素或-OTBS。
优选的，所述式I所示结构的化合物为以下结构所示化合物中的任意一种：
Figure BDA0003413459570000022
优选的，所述3-碳环螺羟吲哚类化合物为以下结构所示化合物中的任意一种：
Figure BDA0003413459570000031
优选的，所述铜盐催化剂包括三氟甲磺酸铜、溴化铜和高氯酸铜中的一种或几种；所述铜盐催化剂的用量为具有式I所示结构的化合物摩尔量的1～10％。
优选的，所述双苯并噁唑啉配体的用量为具有式I所示结构的化合物摩尔量的1～10％。
优选的，所述醇包括甲醇、乙醇、丙醇、苄醇、异丙醇和异丁醇中的一种或几种。
优选的，所述混合所得混合料液中，具有式I所示结构的化合物的浓度为0.1～1mmol/L。
优选的，所述氧化重排反应的温度为10～50℃，时间为2～100h。
优选的，所述反应完成后，还包括：将所得产物料液依次进行过滤、旋蒸和柱层析分离，得到3-碳环螺羟吲哚类化合物。
本发明提供了一种3-碳环螺羟吲哚类化合物的制备方法，包括以下步骤：将具有式I所示结构的化合物、铜盐催化剂、双苯并噁唑啉配体和醇混合，在空气条件下进行氧化重排反应，得到3-碳环螺羟吲哚类化合物。本发明以空气中的氧气作为氧化剂，采用铜盐催化剂进行一步反应，得到3-碳环螺羟吲哚类化合物，从原料到产物没有多余的原子浪费或丢失，反应原子经济性高，反应效率高，无任何副产物；并且本发明采用的反应原料结构简单，容易获得，适用的取代基范围广，产物结构多样，解决了传统方法底物兼容性差、产物结构单一的问题。
本发明在空气条件下反应，无需额外添加氧化剂，且所用铜盐催化剂廉价易得，合成步骤短，操作简单，克量级放大实验结果稳定，容易进行工业化生产，具有广阔的应用前景。
此外，本发明制备的部分3-碳环螺羟吲哚类化合物作为许多活性天然产物及生物活性分子的核心骨架，在抗肿瘤、抗菌等生物医药领域有着十分重要的应用前景。
具体实施方式
本发明提供了一种3-碳环螺羟吲哚类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将具有式I所示结构的化合物、铜盐催化剂、双苯并噁唑啉配体和醇混合，在空气条件下进行氧化重排反应，得到3-碳环螺羟吲哚类化合物。
在本发明中，所述式I所述结构的化合物为反应原料，具体结构如下：
Figure BDA0003413459570000041
式I中，R1为H、C1～C15烷基、取代的C1～C15烷基、C6～C15芳基、取代的C6～C15芳基、苄基、取代的苄基、烯基、-COR1a、SO2R1a；R1a为C1～C15烷基、C6～C15芳基或取代的C6～C15芳基；在本发明中，所述R1优选为C1～C5烷基、取代的C1～C5烷基、C6～C10芳基、取代的C6～C10芳基、C3～C5烯基、苄基或取代苄基；在本发明的具体实施例中，所述R1为甲基、对甲苯磺酰基、苄基、对甲氧基苄基或烯丙基。
在本发明中，式I中的R2为H、C1～C15烷基、取代的C1～C15烷基、C6～C15芳基、取代的C6～C15芳基、卤素、烷氧基或苄氧基，或通过取代成环，所述取代成环具体是指R2在与其相连的六元或多元环上再进行成环。
在本发明中，式I中的R3、R4、R5和R6独立为H、C1～C15烷基、取代的C1～C15烷基、C6～C15芳基、取代的C6～C15芳基、卤素、烷氧基或苄氧基；优选为H、C1～C5烷基、取代的C1～C5烷基、C6～C10芳基、取代的C6～C10芳基、卤素、烷氧基或苄氧基；在本发明的具体实施例中，所述R3、R4、R5和R6独立的优选为H、Cl、Br、三氟甲基或甲基。
在本发明中，式I中的n为0、1、2、3、4、5。
在本发明中，所述R1、R2、R3、R4、R5和R6中，所述取代的C1～C15烷基、所述取代的C6～C15芳基和所述取代的苄基中的取代基独立为卤素或-OTBS(二甲基叔丁基硅醚基)。
在本发明中，所述式I所示结构的化合物优选为以下结构所示化合物中的任意一种：
Figure BDA0003413459570000051
本发明对所述具有式I所示结构的化合物的来源没有特殊要求，采用市售商品或按照本领域熟知的合成方法制备均可。
在本发明中，所述铜盐催化剂优选包括三氟甲磺酸铜、溴化铜和高氯酸铜中的一种或多种；所述铜盐催化剂的用量优选为具有式I所示结构的化合物摩尔量的1～10％，更优选为2～5％。
在本发明中，所述双苯并噁唑啉配体(记为L1)的结构式如下：
Figure BDA0003413459570000052
在本发明中，所述双苯并噁唑啉配体的用量优选为具有式I所示结构的化合物摩尔量的1～15％，优选为3～10％，更优选为5～8％。本发明利用双苯并噁唑啉作为配体，能够提高并稳定铜盐催化剂的反应活性，促进反应进行。
在本发明中，所述醇的分子式表示为R-OH，其中R为C1～C15烷基、取代的C1～C15烷基、苄基或取代的苄基，优选为甲基、乙基、丙基、苄基、正丁基或异丙基，相应的，所述醇优选为甲醇、乙醇、丙醇、苄醇、正丁醇或异丙醇。在本发明中，所述醇既为反应溶剂，又参与反应，通过反应在3-碳环螺羟吲哚类化合物结构中引入R基团。
在本发明中，所述具有式I所示结构的化合物、铜盐催化剂、双苯并噁唑啉配体和醇混合所得反应混合物中，具有式I所示结构的化合物的浓度优选为0.1～1mmol/L，更优选为0.3～0.8mmol/L，进一步优选为0.5～0.6mmol/L；在本发明的具体实施例中，根据具有式I所示结构的化合物的浓度控制醇的用量即可。本发明对所述混合的过程没有特殊的限定，能够将原料混合均匀即可。
在本发明中，所述氧化重排反应的温度优选为10～50℃，更优选为20～40℃，进一步优选为20～35℃，在本发明的具体实施例中，所述氧化重排反应可直接在室温下进行，无需进行额外的加热或降温；所述氧化重排反应的时间优选为2～100h，更优选为10～96h，进一步优选为24～72h；在本发明的具体实施例中，优选采用TLC跟踪反应，至式I结构的化合物消失，即认为反应完全。在本发明中，所述氧化重排反应优选在搅拌条件下进行，本发明对所述搅拌的过程没有特殊的限定，能够保证反应顺利进行即可。
在所述氧化重排反应过程中，双苯并噁唑啉配体与铜盐催化剂中的金属铜离子形成络合物，该络合物与底物(式I所示结构的化合物)中的2,3-位双键发生配位进而对该双键进行活化，通过电子转移，形成Cu(0)物种，同时在空气中的氧气作为氧化剂的条件下，实现铜从低价态Cu(0)向高价态(Cu(II))的转化，重新作为催化剂与双苯并噁唑啉配体进行络合，从而实现铜盐催化剂的催化循环，形成3-碳环螺羟吲哚类化合物。
在本发明中，所述反应在空气条件下进行，在本发明的具体实施例中，优选在敞口的反应装置中进行反应；本发明利用空气中的氧气作为氧化剂，无需额外加氧化剂，在本领域中，常规的合成3-碳环螺羟吲哚类结构衍生物的方法通常需要采用昂贵的金属催化剂，且反应需要在氩气条件下进行，难以实现工业化生产，本发明采用的试剂均廉价易得，能够大大降低生产成本，适宜进行工业化生产。
在本发明的具体实施例中，优选先将双苯并噁唑啉配体、铜盐催化剂具有式I所示结构的化合物加入到反应装置中，然后在空气条件下加入醇，之后在搅拌条件下进行反应。
完成所述氧化重排反应后，本发明优选将所得产物料液依次进行过滤、旋蒸和柱层析分离，得到3-碳环螺羟吲哚类化合物。本发明优选采用砂芯漏斗进行过滤，然后将过滤所得滤液进行旋转蒸发至干。在本发明中，所述柱层析分离所用洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合液，所述混合液中石油醚和乙酸乙酯的体积比为5:1～20:1，更优选为10:1。
在本发明中，所述3-碳环螺羟吲哚类化合物具有式II所示结构：
Figure BDA0003413459570000071
式II中，R1、R2、R3、R4、R5、R6的种类和式I中一致，在此不再赘述；R为C1～C15烷基、取代的C1～C15烷基、苄基或取代的苄基，优选为甲基、乙基、丙基、苄基、正丁基或异丙基；n为0、1、2、3、4或5。
在本发明中，所述3-碳环螺羟吲哚类化合物优选为以下结构所示化合物中的任意一种：
Figure BDA0003413459570000072
Figure BDA0003413459570000081
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例中使用的配体均为L1，结构式见上文，实施例中使用的反应原料1a～1m可通过chemical book平台购买或通过已报道的合成方法合成得到。
实施例1
本实施例采用的原料为化合物1a，制备的3-碳环螺羟吲哚类化合物记为化合物2a，反应式如下：
Figure BDA0003413459570000082
将双苯并噁唑啉配体(L，0.12mmol，相对于1a化合物的6mol％)、溴化铜(0.1mmol，相对于1a化合物的5mol％)和式I结构的化合物(1a，2.0mmol)加入到反应管中，在空气条件下加入5mL乙醇，所得反应混合物中化合物1a的浓度为0.4mol/L，然后在室温搅拌条件下进行反应20h，TLC跟踪至化合物1a消失，然后将所得产物体系经砂芯漏斗过滤，所得滤液用旋转蒸发悬干，再经过柱层析分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，体积比为10:1)，得到产物2a(3-碳环螺羟吲哚)，443.0mg，产率90％。产物2a的数据分析如下：
2a,Colorless liquid,20h,443.0mg,90％yield；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.34(d,J＝7.4Hz,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝7.8Hz,1H),4.14(t,J＝6.8Hz,1H),3.24-3.19(m,1H),3.21(s,3H),2.88-2.83(m,1H),2.39-2.33(m,1H),2.19-2.14(m,1H),2.03-1.91(m,4H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ180.6,143.2,131.2,127.5,125.1,122.2,107.5,86.3,65.2,57.7,36.7,32.7,26.2,21.8,14.9.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C15H19O2NNa 268.1305；Found268.1308.
实施例2
本实施例为实施例1的放大实验，将实施例1中化合物1a的用量放大至10mmol，其余各个原料的用量都相应扩大5倍，混合物中化合物1a的浓度仍保持为0.4mol/L，在室温搅拌条件下进行反应20h，TLC跟踪至化合物1a消失，然后将所得产物体系经砂芯漏斗过滤，所得滤液用旋转蒸发悬干，再经过柱层析分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，体积比为10:1)，得到产物2a(3-碳环螺羟吲哚)，2.22g，产率90％。该结果表明，本发明的反应放大量稳定。
实施例3
本实施例制备的3-碳环螺羟吲哚类化合物记为化合物2b，结构如下：
Figure BDA0003413459570000091
其他反应条件相同，仅将实施例1中的乙醇替换为甲醇，得到化合物2b 436.8mg，产率为95％。
产物2b的结构鉴定数据如下：
2b,Colorless liquid,20h,436.8mg,95％yield；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.31(d,J＝7.4Hz,1H),7.28(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.07(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H),4.08(t,J＝7.2Hz,1H),3.22(s,3H),2.99(s,3H),2.41-2.36(m,1H),2.21-2.16(m,1H),2.07-1.95(m,3H),1.94-1.89(m,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ180.4,143.3,131.1,127.7,124.9,122.4,107.7,88.1,57.7,57.6,36.4,31.7,26.3,21.5.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C14H17O2NNa 254.11478；Found 254.11515.
实施例4
本实施例制备的3-碳环螺羟吲哚类化合物记为化合物2c，结构如下：
Figure BDA0003413459570000101
其他反应条件相同，仅将实施例1中的乙醇替换为丁醇，得到化合物2c 439.2mg，产率为80％。
产物2c的结构鉴定数据如下：
2c,Colorless liquid,90h,439.2mg,80％yield；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.33(d,J＝7.4Hz,1H),7.27(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝7.8Hz,1H),4.13(t,J＝6.8Hz,1H),3.21(s,3H),3.20-3.16(m,1H),2.83-2.79(m,1H),2.38-2.32(m,1H),2.20-2.15(m,1H),2.03-1.92(m,4H),1.26-1.21(m,2H),1.09-0.96(m,2H),0.70(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ180.7,143.3,131.4,127.5,125.1,122.2,107.5,86.6,69.7,57.7,36.5,32.5,31.6,26.3,21.7,19.0,13.6.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C17H23O2NNa 296.1618；Found 296.1621.
实施例5
本实施例采用的原料为化合物1b，制备的3-碳环螺羟吲哚类化合物记为化合物2d，反应式如下：
Figure BDA0003413459570000102
其他反应条件相同，仅将实施例1中的化合物1a替换为化合物1b，得到化合物2d455.0mg，产率为81％。
产物2d的结构鉴定数据如下：
2d,Colorless liquid,77h,455.0mg,81％yield；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.32(d,J＝2.2Hz,1H),7.24(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.74(d,J＝8.2Hz,1H),4.10(t,J＝6.8Hz,1H),3.28-3.23(m,1H),3.20(s,3H),2.91-2.86(m,1H),2.38-2.33(m,1H),2.18-2.14(m,1H),2.05-1.90(m,4H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ180.1,141.9,132.9,127.6,127.4,125.6,108.3,86.3,65.4,58.0,36.5,32.6,26.4,21.8,14.9.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C15H18O2ClNa 302.0913；Found 302.0918.
实施例6
本实施例采用的原料为化合物1c，制备的3-碳环螺羟吲哚类化合物记为化合物2e，反应式如下：
Figure BDA0003413459570000111
其他反应条件相同，仅将实施例1中的化合物1a替换为化合物1c，得到化合物2e547.4mg，产率为84％。
产物2e的结构鉴定数据如下：
2e,Colorless liquid,60h,547.4mg,84％yield；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.2Hz,1H),4.09(t,J＝6.8Hz,1H),3.28-3.23(m,1H),2.90-2.85(m,1H),2.38-2.32(m,1H),2.17-2.13(m,1H),2.03-1.91(m,4H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ180.0,142.3,133.3,130.3,128.3,114.9,108.9,86.3,65.4,58.0,36.5,32.6,26.3,21.9,14.9.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C15H19O2NBr 324.05844；Found 324.05937.
实施例7
本实施例采用的原料为化合物1d，制备的3-碳环螺羟吲哚类化合物记为化合物2f，反应式如下：
Figure BDA0003413459570000112
其他反应条件相同，仅将实施例1中的化合物1a替换为化合物1d，得到化合物2f549.2 mg，产率为88％。
产物2f的结构鉴定数据如下：
2f,Colorless liquid,96h,549.2,88％yield；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.58(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),4.06(t,J＝6.2Hz,1H),3.29-3.25(m,1H),3.24(s,3H),2.86-2.81(m,1H),2.40-2.34(m,1H),2.19-2.14(m,1H),2.07-1.97(m,4H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ180.5,146.3,131.8,131.7(q,2JC-F＝32.0Hz),125.3(q,3JC-F＝4.0Hz),124.3(q,1JC-F＝126.0Hz),122.4(q,3JC-F＝3.7Hz),107.1,86.2,65.4,57.8,36.5,32.8,26.4,22.2,14.8.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcdfor C16H19O2NF3314.1355；Found 314.1362.
实施例8
本实施例采用的原料为化合物1e，制备的3-碳环螺羟吲哚类化合物记为化合物2g，反应式如下：
Figure BDA0003413459570000121
其他反应条件相同，仅将实施例1中的化合物1a替换为化合物1e，得到化合物2g574.4mg，产率为94％。
产物2g的结构鉴定数据如下：
2g,Light yellow liquid,96h,574.4mg,94％yield；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.19(d,J＝1.2Hz,2H),6.98(s,1H),4.10(t,J＝6.6Hz,1H),3.26-3.21(m,1H),3.19(s,3H),2.91-2.86(m,1H),2.37-2.32(m,1H),2.17-2.12(m,1H),2.01-1.89(m,4H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ180.3,144.6,130.1,126.4,124.9,121.0,111.0,86.1,65.3,57.5,36.5,32.6,26.3,21.8,14.9.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcdfor C19H18O2N2Na 329.12555；Found 329.12605.
实施例9
本实施例采用的原料为化合物1f，制备的3-碳环螺羟吲哚类化合物记为化合物2h，反应式如下：
Figure BDA0003413459570000131
其他反应条件相同，仅将实施例1中的化合物1a替换为化合物1f，得到化合物2h523.4mg，产率为94％。
产物2h的结构鉴定数据如下：
2h,Colorless liquid,72h,523.4mg,94％yield；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),4.10(t,J＝6.6Hz,1H),3.26-3.21(m,1H),3.19(s,3H),2.91-2.86(m,1H),2.38-2.32(m,1H),2.17-2.12(m,1H),2.02-1.89(m,4H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ180.5,144.5,133.3,129.6,126.0,122.0,108.3,86.2,65.3,57.5,36.6,32.6,26.3,21.8,15.0.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C15H19O2NCl 280.10913；Found 280.10988.
实施例10
本实施例采用的原料为化合物1g，制备的3-碳环螺羟吲哚类化合物记为化合物2i，反应式如下：
Figure BDA0003413459570000132
其他反应条件相同，仅将实施例1中的化合物1a替换为化合物1g，得到化合物2i545.1mg，产率为85％。
产物2i的结构鉴定数据如下：
2i,Colorless liquid,60h,545.1mg,85％yield；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝4.4Hz,4H),7.24-7.22(m,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(t,J＝7.0Hz,1H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),4.99(d,J＝15.6Hz,1H),4.83(d,J＝15.6Hz,1H),4.21(t,J＝7.0Hz,1H),3.24-3.19(m,1H),2.89-2,84(m,1H),2.42-2.36(m,1H),2.27-2.21(m,1H),2.07-1.95(m,4H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ180.7,142.3,136.0,131.3,128.6,127.4,127.4,127.2,125.1,122.2,108.5,86.5,65.3,57.7,43.6,36.7,32.5,21.8,14.9.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C21H23O2NNa344.16165；Found 344.16210.
实施例11
本实施例采用的原料为化合物1h，制备的3-碳环螺羟吲哚类化合物记为化合物2j，反应式如下：
Figure BDA0003413459570000141
其他反应条件相同，仅将实施例1中的化合物1a替换为化合物1h，得到化合物2j643.1mg，产率为91％。
产物2j的结构鉴定数据如下：
2j,Colorless liquid,96h,643.1mg,91％yield；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.32(d,J＝7.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H),7.16(td,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),6.75(d,J＝7.8Hz,1H),4.93(d,J＝15.4Hz,1H),4.77(d,J＝15.4Hz,1H),4.20(t,J＝7.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.22-3.17(m,1H),2.85-2.80(m,1H),2.41-2.36(m,1H),2.25-2.21(m,1H),2.06-1.94(m,4H),0.85(t,J＝7.0Hz,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ180.7,158.9,142.4,131.3,128.6,128.1,127.4,125.1,122.2,114.0,108.5,86.5,65.3,57.7,55.2,43.1,36.7,32.6,21.8,14.9.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C22H25O3NNa 374.17184；Found 374.17266.
实施例12
本实施例采用的原料为化合物1i，制备的3-碳环螺羟吲哚类化合物记为化合物2k，反应式如下：
Figure BDA0003413459570000151
其他反应条件相同，仅将实施例1中的化合物1a替换为化合物1i，得到化合物2k452.4mg，产率为87％。
产物2k的结构鉴定数据如下：
2k,Light yellow solid,24h,452.4mg,89％yield；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.16(s,1H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),6.72(d,J＝7.8Hz,1H),4.14(t,J＝6.8Hz,1H),3.24-3.20(m,1H),3.19(s,3H),2.88-2.83(m,1H),2.35(s,3H),2.39-2.32(m,1H),2.18-2.14(m,1H),2.02-1.89(m,4H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ180.6,140.9,131.6,131.3,127.7,125.9,107.2,86.4,65.3,57.7,36.7,32.7,26.3,21.7,21.2,14.9.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C16H21O2NNa 282.14612；Found 282.14645.
实施例13
本实施例采用的原料为化合物1j，制备的3-碳环螺羟吲哚类化合物记为化合物2l，反应式如下：
Figure BDA0003413459570000152
其他反应条件相同，仅将实施例1中的化合物1a替换为化合物1j，得到化合物2l501.4mg，产率为92％。
产物2l的结构鉴定数据如下：
2l,Light yellow liquid,72h,501.4mg,92％yield；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.34(d,J＝7.0Hz,1H),7.23(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.05(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.82(d,J＝7.8Hz,1H),5.86-5.80(m,1H),5.22-5.18(m,2H),4.42-4.38(m,1H),4.31-4.27(m,1H),4.16(t,J＝7.0Hz,1H),3.26-3.21(m,1H),2.92-2.87(m,1H),2.39-2.35(m,1H),2.21-2.17(m,1H),2.05-1.93(m,4H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ180.4,142.4,131.4,131.3,127.4,125.1,122.2,117.2,108.4,86.4,65.3,57.6,42.2,36.7,32.6,21.8,14.9.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C17H21O2NNa 294.14609；Found 294.14645.
实施例14
本实施例采用的原料为化合物1k，制备的3-碳环螺羟吲哚类化合物记为化合物2m，反应式如下：
Figure BDA0003413459570000161
其他反应条件相同，仅将实施例1中的化合物1a替换为化合物1k，得到化合物2m551.0mg，产率为85％。
产物2m的结构鉴定数据如下：
2m,Light yellow liquid,96h,551.0mg,85％yield；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.37(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.26(dd,J＝7.4,1.0Hz,1H),6.89(t,J＝7.0Hz,1H),4.10(t,J＝6.6Hz,1H),3.59(s,3H),3.24-3.19(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.38-2.33(m,1H),2.18-2.14(m,1H),2.01-1.90(m,4H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ181.2,140.6,134.4,133.1,124.3,123.3,101.8,86.6,65.4,57.3,37.3,33.0,29.9,22.0,14.9.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C15H19O2NBr 324.05859；Found324.05937.
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种3-碳环螺羟吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将具有式I所示结构的化合物、铜盐催化剂、双苯并噁唑啉配体和醇混合，在空气条件下进行氧化重排反应，得到3-碳环螺羟吲哚类化合物；
Figure FDA0003413459560000011
所述3-碳环螺羟吲哚类化合物具有式II所示结构：
Figure FDA0003413459560000012
所述醇的化学式为R-OH；
式I和式II中，R1为H、C1～C15烷基、取代的C1～C15烷基、C6～C15芳基、取代的C6～C15芳基、苄基、取代的苄基、烯基、-COR1a、SO2R1a；R1a为C1～C15烷基、C6～C15芳基或取代的C6～C15芳基；
R2为H、C1～C15烷基、取代的C1～C15烷基、C6～C15芳基、取代的C6～C15芳基、卤素、烷氧基或苄氧基，或通过取代成环；
R3、R4、R5和R6独立为H、C1～C15烷基、取代的C1～C15烷基、C6～C15芳基、取代的C6～C15芳基、卤素、烷氧基或苄氧基；
n独立为0、1、2、3、4、5；
式II和R-OH中，R为C1～C15烷基、取代的C1～C15烷基、苄基或取代的苄基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R1、R2、R3、R4、R5和R6中，所述取代的C1～C15烷基、所述取代的C6～C15芳基和所述取代的苄基中的取代基独立为卤素或-OTBS。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述式I所示结构的化合物为以下结构所示化合物中的任意一种：
Figure FDA0003413459560000021
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述3-碳环螺羟吲哚类化合物为以下结构所示化合物中的任意一种：
Figure FDA0003413459560000022
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述铜盐催化剂包括三氟甲磺酸铜、溴化铜和高氯酸铜中的一种或几种；所述铜盐催化剂的用量为具有式I所示结构的化合物摩尔量的1～10％。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述双苯并噁唑啉配体的用量为具有式I所示结构的化合物摩尔量的1～10％。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇包括甲醇、乙醇、丙醇、苄醇、异丙醇和异丁醇中的一种或几种。
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，所述混合所得混合料液中，具有式I所示结构的化合物的浓度为0.1～1mmol/L。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化重排反应的温度为10～50℃，时间为2～100h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应完成后，还包括：将所得产物料液依次进行过滤、旋蒸和柱层析分离，得到3-碳环螺羟吲哚类化合物。
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