CN110386944B - 用于抑制蛋白激酶活性的二(杂)芳基大环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对蛋白激酶活性具有抑制作用的二(杂)芳基大环化合物，以及它们的制备和用途。具体地，本发明公开了式(I)所示的二(杂)芳基大环化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或活性代谢物，以及含有该化合物及其衍生物的药物组合物和使用其的方法，包括治疗癌症、疼痛、神经疾病、自身免疫疾病和炎症的方法。

Description

用于抑制蛋白激酶活性的二(杂)芳基大环化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及具体二(杂)芳基大环化合物，包含其的药物组合物，以及它们的制备方法和用于治疗癌症、疼痛、神经疾病、自身免疫疾病和炎症的用途。
背景技术
蛋白激酶是细胞生长、增殖和存活的关键调控剂。遗传和表观遗传改变在癌症细胞中累积，导致驱动恶性过程的信号转导途径的异常活化。这些信号传导途径的抑制代表了靶向癌症疗法的有前景的干预机会。
ALK属于受体酪氨酸激酶的胰岛素受体(IR)超家族。由于造血、实体和间质肿瘤中的重要作用，ALK是癌症治疗干预的有吸引力分子靶标。
原肌凝蛋白相关受体酪氨酸激酶(TRK)是神经滋养蛋白(NT)的高亲和力受体。TRK家族的成员高度表达于神经起源的细胞中。由于TRK在疼痛感觉以及肿瘤细胞生长和存活信号传导中起重要作用，因此TRK受体激酶的抑制剂作为疼痛和癌症的治疗剂可提供益处。
ROS1激酶是具有未知配体的受体酪氨酸激酶。已报告ROS1激酶经历基因重排以在许多人类癌症中产生组成型活性融合蛋白，所述癌症包括胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、胆管癌、卵巢癌、胃腺癌、结肠直肠癌、炎症性肌纤维母细胞肿瘤、血管肉瘤和上皮样血管内皮瘤。
业内仍需要具有所需医药性质的这些多种蛋白质或酪氨酸激酶靶标的小分子抑制剂，以解决激酶抑制剂不断变化的突变抗性。在本发明所述的二(杂)芳基大环化合物能有效结合ALK、ROS1、TRK激酶的ATP结合位点，对这些蛋白起到抑制的作用。更关键的是，它能结合这些蛋白的突变型，如ALK G1202R、ALK L1196M、ROS1G2032R或TRKA G595R等。本发明的化合物是野生和突变ALK、ROS1、TRK等的抑制剂且将可用于治疗具有ALK、ROS1或TRK中的一或多者信号传导异常的受试者。
发明概述
针对以上技术问题，本发明提供了一种新的二(杂)芳基大环化合物及包含该化合物的组合物及其用途，其对野生和突变ALK、ROS1、TRK等激酶具有更好的抑制活性、更低的副作用和/或更好的药效学/药代动力学性能，治疗ALK、ROS1或TRK中的一或多者介导的疾病。
对此，本发明采用以下技术方案：
在一个方面中，本发明提供了式(I)化合物：
Figure BDA0002022973950000021
其中，
A1选自CR1或N；
A2选自CR2或N；
A3选自CR3或N；
A4选自CR4或N；
其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-OC(O)Ra、-NRbC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
其中各个Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
L1选自C(R1a)(R2a)、O、S、N(R1a)、C(O)、S(O)或S(O)2；
L2选自C(R1b)(R2b)、O、S、N(R1b)、C(O)、S(O)或S(O)2；
X选自O、S、N(R1c)或C(R1c)(R2c)；
Y选自O、S、N(R1d)或C(R1d)(R2d)；
W选自O、S、N(R1e)或C(R1e)(R2e)；
R选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
m选自1、2、3、4或5；
n选自1、2或3；
其中，
各个R1a和R2a各自独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1a、R2a和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
各个R1b和R2b各自独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1b、R2b和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
R1c和R2c各自独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1c、R2c和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
R1d和R2d各自独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1d、R2d和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
R1e和R2e各自独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1e、R2e和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
-X-(L1)m-Y-中不同原子上存在的取代基可以连接形成C3-10环烷基、3至10元杂环基、C6-14芳基或3至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
-(L2)n-W-中不同原子上存在的取代基可以连接形成C3-10环烷基、3至10元杂环基、C6-14芳基或3至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或活性代谢物。
在另一方面，本发明提供了含有本发明化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或活性代谢物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在具体实施方案中，本发明化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在具体实施方案中，本发明化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本发明化合物以预防有效量提供。
在另一方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其还含有其它治疗剂。
在另一方面，本发明提供了包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或活性代谢物，任选地其它治疗剂，以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的试剂盒。
在另一方面，本发明提供了一种如上所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将药学上可接受的赋形剂与本发明化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或活性代谢物进行混合，从而形成药物组合物。
在另一方面，本发明提供了在需要其的受试者中治疗癌症、疼痛、神经疾病、自身免疫疾病和炎症的方法，所述方法包括给予受试者有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或活性代谢物或本发明的药物组合物。在具体实施方案中，口服、皮下、静脉内或肌肉内给药所述化合物。在具体实施方案中，长期给药所述化合物。
在另一方面，本发明涉及抑制蛋白质或酪氨酸激酶(包括ALK、ROS1、TRK中的一或多者)的方法，其包括使所述激酶中的一或多者与有效量的至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或活性代谢物，和/或与至少一种本发明的药物组合物接触，其中所述接触是在活体外、离体或活体内。
由随后的具体实施方式、实施例和权利要求，本发明的其他目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
定义
化学定义
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C1-6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，本文也称为“低级烷基”。在一些实施方案中，C1-4烷基是特别优选的。所述烷基的实例包括但不限于：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。不论烷基前是否修饰有“取代的”，烷基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
“C2-6烯基”是指具有2至6个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如，1、2或3个碳-碳双键)的直链或支链烃基团。一个或多个碳-碳双键可以在内部(例如，在2-丁烯基中)或端部(例如，在1-丁烯基中)。在一些实施方案中，C2-4烯基是特别优选的。所述烯基的实例包括但不限于：乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)、戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)，等等。不论烯基前是否修饰有“取代的”，烯基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
“C2-6炔基”是指具有2至6个碳原子、一个或多个碳-碳叁键(例如，1、2或3个碳-碳叁键)以及任选一个或多个碳-碳双键(例如，1、2或3个碳-碳双键)的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C2-4炔基是特别优选的。在一些实施方案中，炔基不含有任何双键。一个或多个碳叁键可以在内部(例如，在2-丁炔基中)或端部(例如，在1-丁炔基中)。所述炔基的实例包括但不限于：乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)、戊炔基(C5)、己炔基(C6)，等等。不论炔基前是否修饰有“取代的”，炔基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
“C1-6亚烷基”是指除去C1-6烷基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的亚烷基。在一些实施方案中，C1-4亚烷基是特别优选的。未取代的所述亚烷基包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)，等等。示例性的取代的所述亚烷基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的所述亚烷基，包括但不限于：取代的亚甲基(-CH(CH3)-、-C(CH3)2-)、取代的亚乙基(-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-)、取代的亚丙基(-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-)，等等。
“C0-6亚烷基”包括化学键和如上定义的C1-6亚烷基。
“C1-6烷氧基”是指基团-OR，其中，R为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，C1-4烷氧基是特别优选的。具体的所述烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。在一些实施方案中，卤素基团是F、Cl或Br。在一些实施方案中，卤素基团是F或Cl。在一些实施方案中，卤素基团是F。
因此，“C1-6卤代烷基”和“C1-6卤代烷氧基”是指上述“C1-6烷基”和“C1-6烷氧基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，C1-4卤代烷基是特别优选的，更优选C1-2卤代烷基。在一些实施方案中，C1-4卤代烷氧基是特别优选的，更优选C1-2卤代烷氧基。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-CF3、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2CHF2、-CF2CF3、-CCl3、-CH2Cl、-CHCl2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。示例性的所述卤代烷氧基包括但不限于：-OCH2F、-OCHF2、-OCF3，等等。
“C3-10环烷基”是指具有3至10个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，C3-7环烷基是优选的，C3-6环烷基是特别优选的，更优选C5-6环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环已二烯基(C6)、环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚基(C7)、二环[2.2.2]辛基(C8)、环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)，等等。不论环烷基前是否修饰有“取代的”，环烷基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
“3至10元杂环基”或是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳香环系的基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，3至7元杂环基是优选的，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至7元非芳香环系；在一些实施方案中，3至6元杂环基是特别优选的，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至6元非芳香环系；更优选5至6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基、芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。不论杂环基前是否修饰有“取代的”，杂环基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的包含一个杂原子的8元杂环基包括但不限于：氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的与C6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与C6芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。
“C6-14芳基”是指具有6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环或三环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6、10或14个π电子)的基团。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有十四个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。在一些实施方案中，C6-10芳基是特别优选的，更优选C6芳基。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。不论芳基前是否修饰有“取代的”，芳基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
“5至10元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实施方案中，5至6元杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元单环或双环的4n+2芳族环体系。不论杂芳基前是否修饰有“取代的”，杂芳基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于：氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)2Raa、-OP(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2、-P(＝O)(NRbb)2、-OP(＝O)(NRbb)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc取代；
Raa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Raa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个独立地选自：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rbb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rcc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个独立地选自：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2,、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)2Ree、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个偕Rdd取代基可结合以形成＝O或＝S；
Ree的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rgg的每个独立地是：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7碳环基、C6-C10芳基、C3-C7杂环基、C5-C10杂芳基；或者两个偕Rgg取代基可结合形成＝O或＝S；其中，X-为反离子。
示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个Rcc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所述。
“氘代”或“D”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或完全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。
“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。
氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量0.015％，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，Berge等人在J.PharmaceuticalSciences(1977)66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和无机和有机碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸形成的盐，例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸。也包括使用本领域常规方法形成的盐，例如，离子交换方法。其它药学上可接受的盐包括：已二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐，等等。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐，等等。如果合适的话，其它的药学上可接受的盐包括与反离子形成的无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子，反离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
“活性代谢物“指式(I)化合物或其盐在体内代谢的药理学活性产物。化合物的前药和活性代谢物可使用业内已知或可获得的常规技术来测定。
给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用(“预防性治疗”)。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明的治疗剂。例如，本发明化合物可以与另一治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与另一治疗剂一起呈单一单位剂型同时给药。
具体实施方式
化合物
本文中，“本发明化合物”指的是以下的式(I)化合物-式(VI)化合物和式(I’)化合物-式(V’)化合物(包括各式的子集，例如式(III-1)化合物)，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或活性代谢物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物：
Figure BDA0002022973950000141
其中，
A1选自CR1或N；
A2选自CR2或N；
A3选自CR3或N；
A4选自CR4或N；
其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-OC(O)Ra、-NRbC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
其中各个Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
L1选自C(R1a)(R2a)、O、S、N(R1a)、C(O)、S(O)或S(O)2；
L2选自C(R1b)(R2b)、O、S、N(R1b)、C(O)、S(O)或S(O)2；
X选自O、S、N(R1c)或C(R1c)(R2c)；
Y选自O、S、N(R1d)或C(R1d)(R2d)；
W选自O、S、N(R1e)或C(R1e)(R2e)；
R选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
m选自1、2、3、4或5；
n选自1、2或3；
其中，
各个R1a和R2a独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1a、R2a和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
各个R1b和R2b独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1b、R2b和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
各个R1c和R2c独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1c、R2c和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
各个R1d和R2d独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1d、R2d和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
各个R1e和R2e独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1e、R2e和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
-X-(L1)m-Y-中不同原子上存在的取代基可以连接形成C3-10环烷基、3至10元杂环基、C6-14芳基或3至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
-(L2)n-W-中不同原子上存在的取代基可以连接形成C3-10环烷基、3至10元杂环基、C6-14芳基或3至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或活性代谢物。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述的化合物，其为式(II)：
Figure BDA0002022973950000161
其中，
A1选自CR1或N；
A4选自CR4或N；
其中R1、R3和R4独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-OC(O)Ra、-NRbC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
其中各个Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
X选自O或C(R1c)(R2c)；
Y选自N(R1d)或C(R1d)(R2d)；
W选自O或NH；
m选自1、2、3、4或5；
各个R1a和R2a独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1a、R2a和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
各个R1b和R2b独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1b、R2b和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
其中，
各个R1c和R2c独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1c、R2c和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
各个R1d和R2d独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1d、R2d和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
-X-(C(R1a)(R2a))m-Y-中不同原子上存在的取代基可以连接形成C3-10环烷基、3至10元杂环基、C6-14芳基或3至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或活性代谢物。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述化合物，其为式(III-1)或(III-2)：
Figure BDA0002022973950000181
其中，
A1选自CR1或N；
A4选自CR4或N；
其中R1、R3和R4独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
其中各个Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
X选自O或C(R1c)(R2c)；
Y选自N(R1d)或C(R1d)(R2d)；
W选自O或NH；
m选自1、2或3；
各个R1a和R2a独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1a、R2a和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
R1b选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
其中，
各个R1c和R2c独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1c、R2c和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
各个R1d和R2d独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1d、R2d和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
-X-(C(R1a)(R2a))m-Y-中不同原子上存在的取代基可以连接形成C3-10环烷基、3至10元杂环基、C6-14芳基或3至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或活性代谢物。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述化合物，其为式(IV-1)或(IV-2)：
Figure BDA0002022973950000201
其中，
R3选自H、D、卤素、-CN、-NO2、-ORa、-SRa或-NRbRc；
其中各个Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
X选自O或C(R1c)(R2c)；
Y选自NH、CH2或C(Me)(Me)；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
m选自1、2或3；
各个R1a和R2a独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1a、R2a和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
R1b选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
其中，各个R1c和R2c独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1c、R2c和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
优选地，
R3选自H、D、卤素、-CN或-NO2；
X为O；
Y选自NH、CH2或C(Me)(Me)；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
m选自1、2或3；
R1a和R2a独立地选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
R1b选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
优选地，
R3选自H、D、卤素、-CN或-NO2；
X为O；
Y选自CH2或C(Me)(Me)；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
m选自1、2或3；
R1a和R2a独立地选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
R1b选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或活性代谢物。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述化合物，其为式(V-1)或(V-2)：
Figure BDA0002022973950000211
其中，
R3选自H、D、卤素、-CN或-NO2；
Y选自NH、CH2、CHD或CD2；
m选自1、2或3；
各个R1a和R2a独立地选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
R1b选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或活性代谢物。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述化合物，其为式(VI-1)或(VI-2)：
Figure BDA0002022973950000221
其中，
R3选自H、D、卤素、-CN或-NO2；
R1a和R2a独立地选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
R1b选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或活性代谢物。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述化合物，其为式(I’)化合物：
Figure BDA0002022973950000222
其中，
A1选自CR1或N；
A2选自CR2或N；
A3选自CR3或N；
A4选自CR4或N；
其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-OC(O)Ra、-NRbC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
其中各个Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
L1选自C(R1a)(R2a)、O、S、N(R1a)、C(O)、S(O)或S(O)2；
X选自O、S、N(R1c)或C(R1c)(R2c)；
Y选自O、S、N(R1d)或C(R1d)(R2d)；
L3选自C(R1f)(R2f)、O、S、N(R1f)、C(O)、S(O)或S(O)2；
L4选自C(R1g)(R2g)、O、S、N(R1g)、C(O)、S(O)或S(O)2；
L5选自C(R1h)(R2h)、O、S、N(R1h)、C(O)、S(O)或S(O)2；
R选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
m选自1、2、3、4或5；
n选自1、2或3；
其中，
各个R1a和R2a独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1a、R2a和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
各个R1c和R2c独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1c、R2c和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
各个R1d和R2d独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1d、R2d和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
各个R1f和R2f独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1f、R2f和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
各个R1g和R2g独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1g、R2g和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
各个R1h和R2h独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1h、R2h和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
-X-(L1)m-Y-中不同原子上存在的取代基可以连接形成C3-10环烷基、3至10元杂环基、C6-14芳基或3至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或活性代谢物。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述化合物，其为式(II’)：
Figure BDA0002022973950000251
其中，
A1选自CR1或N；
其中R1和R3独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
其中各个Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
L1选自C(R1a)(R2a)、O、S、N(R1a)、C(O)、S(O)或S(O)2；
X选自O或C(R1c)(R2c)；
Y选自CH2、CH(R1d)或C(R1d)(R2d)；
各个R1a和R2a独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1a、R2a和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
R1c和R2c各自独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1c、R2c和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
各个R1d和R2d独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1d、R2d和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
各个R1f和R2f独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1f、R2f和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
m选自1、2或3；
-X-(L1)m-Y-中不同原子上存在的取代基可以连接形成C3-10环烷基、3至10元杂环基、C6-14芳基或3至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或活性代谢物。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述化合物，其为式(III’-1)或(III’-2)：
Figure BDA0002022973950000271
其中，
A1选自CR1或N；
其中R1和R3独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
其中各个Ra、Rb和Rc独立地选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
X选自O或C(R1c)(R2c)；
Y选自CH2、CHD、CD2、CH(R1d)、CD(R1d)或C(R1d)(R2d)；
各个R1a和R2a独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1a、R2a和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
各个R1c和R2c独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1c、R2c和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
各个R1d和R2d独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1d、R2d和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
各个R1f和R2f独立地选自H、D、卤素、-C0-6亚烷基-CN、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-NRbRc、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-3至7元杂环基、-C0-6亚烷基-C6-10芳基或-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；或者，R1f、R2f和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
m选自1、2或3；
-X-(C(R1a)(R2a))m-Y-中不同原子上存在的取代基可以连接形成C3-10环烷基、3至10元杂环基、C6-14芳基或3至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或活性代谢物。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述化合物，其为式(IV’-1)或(IV’-2)：
Figure BDA0002022973950000281
其中，
R3选自H、D、卤素、-CN或-NO2；
R1a和R2a各自独立地选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
Y选自CH2或C(Me)(Me)；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或活性代谢物。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述化合物，其为式(V’-1)或(V’-2)：
Figure BDA0002022973950000291
其中，
R3选自H、D、卤素、-CN或-NO2；
R1a和R2a各自独立地选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
优选地，
R3选自H、D、卤素、-CN或-NO2；
R1a和R2a各自独立地选自H、D、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；且R1a和R2a不同时为H或D；其中上述基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或活性代谢物。
A1、A2、A3和A4
在一个具体实施方案中，A1为CR1；在另一个具体实施方案中，A1为CH；在另一个具体实施方案中，A1为CD；在另一个具体实施方案中，A1为N。
在一个具体实施方案中，A2为CR2；在另一个具体实施方案中，A2为CH；在另一个具体实施方案中，A2为CD；在另一个具体实施方案中，A2为N。
在一个具体实施方案中，A3为CR3；在另一个具体实施方案中，A3为CH；在另一个具体实施方案中，A3为CD；在另一个具体实施方案中，A3为CF；在另一个具体实施方案中，A3为N。
在一个具体实施方案中，A4为CR4；在另一个具体实施方案中，A4为CH；在另一个具体实施方案中，A4为CD；在另一个具体实施方案中，A4为N。
R1、R2、R3和R4
在一个具体实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为H；在一个具体实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为D；在另一个具体实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为卤素；在另一个具体实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为-CN；在另一个具体实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为-NO2；在另一个具体实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为-ORa；在另一个具体实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为-SRa；在另一个具体实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为-NRbRc；在另一个具体实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为-C(O)Ra；在另一个具体实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为-C(O)ORa；在另一个具体实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为-C(O)NRbRc；在另一个具体实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为-OC(O)Ra；在另一个具体实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为-NRbC(O)Ra；在另一个具体实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为-S(O)Ra；在另一个具体实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为-S(O)2Ra；在另一个具体实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为C1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为C3-7环烷基；在另一个具体实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为3至7元杂环基；在另一个具体实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为C6-10芳基；在另一个具体实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为5至10元杂芳基；在另一个具体实施方案中，R1、R2、R3和R4中所定义的每个基团任选地被一个或多个D所取代，直至完全氘代。
L1
在一个具体实施方案中，L1为C(R1a)(R2a)；在另一个具体实施方案中，L1为O；在另一个具体实施方案中，L1为S；在另一个具体实施方案中，L1为N(R1a)；在另一个具体实施方案中，L1为C(O)；在另一个具体实施方案中，L1为S(O)；在另一个具体实施方案中，L1为S(O)2。
L2
在一个具体实施方案中，L2为C(R1b)(R2b)；在另一个具体实施方案中，L2为O；在另一个具体实施方案中，L2为S；在另一个具体实施方案中，L2为N(R1b)；在另一个具体实施方案中，L2为C(O)；在另一个具体实施方案中，L2为S(O)；在另一个具体实施方案中，L2为S(O)2。
L3
在一个具体实施方案中，L3为C(R1f)(R2f)；在另一个具体实施方案中，L3为O；在另一个具体实施方案中，L3为S；在另一个具体实施方案中，L3为N(R1f)；在另一个具体实施方案中，L3为C(O)；在另一个具体实施方案中，L3为S(O)；在另一个具体实施方案中，L3为S(O)2。
L4
在一个具体实施方案中，L4为C(R1g)(R2g)；在另一个具体实施方案中，L4为O；在另一个具体实施方案中，L4为S；在另一个具体实施方案中，L4为N(R1g)；在另一个具体实施方案中，L4为C(O)；在另一个具体实施方案中，L4为S(O)；在另一个具体实施方案中，L4为S(O)2。
L5
在一个具体实施方案中，L5为C(R1h)(R2h)；在另一个具体实施方案中，L5为O；在另一个具体实施方案中，L5为S；在另一个具体实施方案中，L5为N(R1h)；在另一个具体实施方案中，L5为C(O)；在另一个具体实施方案中，L5为S(O)；在另一个具体实施方案中，L5为S(O)2。
X
在一个具体实施方案中，X为O；在另一个具体实施方案中，X为S；在另一个具体实施方案中，X为N(R1c)；在另一个具体实施方案中，X为C(R1c)(R2c)。
Y
在一个具体实施方案中，Y为O；在另一个具体实施方案中，Y为S；在另一个具体实施方案中，Y为N(R1d)；在另一个具体实施方案中，Y为C(R1d)(R2d)。
W
在一个具体实施方案中，W为O；在另一个具体实施方案中，W为S；在另一个具体实施方案中，W为N(R1e)；在另一个具体实施方案中，W为C(R1e)(R2e)。
R
在一个具体实施方案中，R为H；在另一个具体实施方案中，R为D；在另一个具体实施方案中，R为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R为C1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R为C3-7环烷基；在另一个具体实施方案中，R为3至7元杂环基；在另一个具体实施方案中，R为C6-10芳基；在另一个具体实施方案中，R为5至10元杂芳基；在另一个具体实施方案中，R所定义的每个基团任选地被一个或多个D所取代，直至完全氘代。
m
在一个具体实施方案中，m为1；在另一个具体实施方案中，m为2；在另一个具体实施方案中，m为3；在另一个具体实施方案中，m为4；在另一个具体实施方案中，m为5。
n
在一个具体实施方案中，n为1；在另一个具体实施方案中，n为2；在另一个具体实施方案中，n为3。
R1a和R2a、R1b和R2b、R1c和R2c、R1d和R2d、R1e和R2e、R1f和R2f、R1g和R2g、R1h和R2h
在一个具体实施方案中，R1a和R2a/R1b和R2b/R1c和R2c/R1d和R2d/R1e和R2e/R1f和R2f/R1g和R2g/R1h和R2h独立地为H；在另一个具体实施方案中，R1a和R2a/R1b和R2b/R1c和R2c/R1d和R2d/R1e和R2e/R1f和R2f/R1g和R2g/R1h和R2h独立地为D；在另一个具体实施方案中，R1a和R2a/R1b和R2b/R1c和R2c/R1d和R2d/R1e和R2e/R1f和R2f/R1g和R2g/R1h和R2h独立地为卤素；在另一个具体实施方案中，R1a和R2a/R1b和R2b/R1c和R2c/R1d和R2d/R1e和R2e/R1f和R2f/R1g和R2g/R1h和R2h独立地为-C0-6亚烷基-CN；在另一个具体实施方案中，R1a和R2a/R1b和R2b/R1c和R2c/R1d和R2d/R1e和R2e/R1f和R2f/R1g和R2g/R1h和R2h独立地为-C0-6亚烷基-ORa；在另一个具体实施方案中，R1a和R2a/R1b和R2b/R1c和R2c/R1d和R2d/R1e和R2e/R1f和R2f/R1g和R2g/R1h和R2h独立地为-C0-6亚烷基-SRa；在另一个具体实施方案中，R1a和R2a/R1b和R2b/R1c和R2c/R1d和R2d/R1e和R2e/R1f和R2f/R1g和R2g/R1h和R2h独立地为-C0-6亚烷基-NRbRc；在另一个具体实施方案中，R1a和R2a/R1b和R2b/R1c和R2c/R1d和R2d/R1e和R2e/R1f和R2f/R1g和R2g/R1h和R2h独立地为-C0-6亚烷基-C(O)Ra；在另一个具体实施方案中，R1a和R2a/R1b和R2b/R1c和R2c/R1d和R2d/R1e和R2e/R1f和R2f/R1g和R2g/R1h和R2h独立地为-C0-6亚烷基-C(O)ORa；在另一个具体实施方案中，R1a和R2a/R1b和R2b/R1c和R2c/R1d和R2d/R1e和R2e/R1f和R2f/R1g和R2g/R1h和R2h独立地为-C0-6亚烷基-C(O)NRbRc；在另一个具体实施方案中，R1a和R2a/R1b和R2b/R1c和R2c/R1d和R2d/R1e和R2e/R1f和R2f/R1g和R2g/R1h和R2h独立地为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R1a和R2a/R1b和R2b/R1c和R2c/R1d和R2d/R1e和R2e/R1f和R2f/R1g和R2g/R1h和R2h独立地为C1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R1a和R2a/R1b和R2b/R1c和R2c/R1d和R2d/R1e和R2e/R1f和R2f/R1g和R2g/R1h和R2h独立地为C2-6烯基；在另一个具体实施方案中，R1a和R2a/R1b和R2b/R1c和R2c/R1d和R2d/R1e和R2e/R1f和R2f/R1g和R2g/R1h和R2h独立地为C2-6炔基；在另一个具体实施方案中，R1a和R2a/R1b和R2b/R1c和R2c/R1d和R2d/R1e和R2e/R1f和R2f/R1g和R2g/R1h和R2h独立地为-C0-6亚烷基-C3-6环烷基；在另一个具体实施方案中，R1a和R2a/R1b和R2b/R1c和R2c/R1d和R2d/R1e和R2e/R1f和R2f/R1g和R2g/R1h和R2h独立地为-C0-6亚烷基-3至7元杂环基；在另一个具体实施方案中，R1a和R2a/R1b和R2b/R1c和R2c/R1d和R2d/R1e和R2e/R1f和R2f/R1g和R2g/R1h和R2h独立地为-C0-6亚烷基-C6-10芳基；在另一个具体实施方案中，R1a和R2a/R1b和R2b/R1c和R2c/R1d和R2d/R1e和R2e/R1f和R2f/R1g和R2g/R1h和R2h和R2d独立地为-C0-6亚烷基-5至10元杂芳基；在另一个具体实施方案中，R1a和R2a/R1b和R2b/R1c和R2c/R1d和R2d/R1e和R2e/R1f和R2f/R1g和R2g/R1h和R2h，连同它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基；在另一个具体实施方案中，R1a和R2a/R1b和R2b/R1c和R2c/R1d和R2d/R1e和R2e/R1f和R2f/R1g和R2g/R1h和R2h，连同它们所连接的碳原子一起形成3至7元杂环基；在另一个具体实施方案中，R1a和R2a/R1b和R2b/R1c和R2c/R1d和R2d/R1e和R2e/R1f和R2f/R1g和R2g/R1h和R2h所定义的每个基团任选地被一个或多个D所取代，直至完全取代。
-X-(L1)m-Y-中不同原子上存在的取代基可以连接形成C3-10环烷基、3至10元杂环基、C6-14芳基或3至10元杂芳基。在一个具体实施方案中，形成C3-10环烷基；在另一个具体实施方案中，形成3至10元杂环基；在另一个具体实施方案中，形成C6-14芳基；在另一个具体实施方案中，形成3至10元杂芳基；在另一个具体实施方案中，形成C3-10环烷基、3至10元杂环基、C6-14芳基或3至10元杂芳基任选地被一个或多个D所取代，直至完全取代。
-(L2)n-W-中不同原子上存在的取代基可以连接形成C3-10环烷基、3至10元杂环基、C6-14芳基或3至10元杂芳基。在一个具体实施方案中，形成C3-10环烷基；在另一个具体实施方案中，形成3至10元杂环基；在另一个具体实施方案中，形成C6-14芳基；在另一个具体实施方案中，形成3至10元杂芳基；在另一个具体实施方案中，形成C3-10环烷基、3至10元杂环基、C6-14芳基或3至10元杂芳基任选地被一个或多个D所取代，直至完全取代。
-L5-(L3)n-L4-中不同原子上存在的取代基可以连接形成C3-10环烷基、3至10元杂环基、C6-14芳基或3至10元杂芳基。在一个具体实施方案中，形成C3-10环烷基；在另一个具体实施方案中，形成3至10元杂环基；在另一个具体实施方案中，形成C6-14芳基；在另一个具体实施方案中，形成3至10元杂芳基；在另一个具体实施方案中，形成C3-10环烷基、3至10元杂环基、C6-14芳基或3至10元杂芳基任选地被一个或多个D所取代，直至完全取代。
例如，当-X-(L1)m-Y-表示-C(R1c)(R2c)-C(R1a)(R2a)-C(R1d)(R2d)-时，第一个碳原子上的R1c或R2c可以与第二个碳原子上的R1a或R2a成环，或者第一个碳原子上的R1c或R2c可以与第三个碳原子上的R1d或R2d成环，或者第二个碳原子上的R1a或R2a可以与第三个碳原子上的R1d或R2d成环。又如，当-(L2)n-W-表示-C(R1b)(R2b)-C(R1b)(R2b)-N(R1e)-时，第一个碳原子上的R1b或R2b可以与第二个碳原子上的R1b或R2b成环，或者第一个碳原子上的R1b或R2b可以与第三个氮原子上的R1e成环，或者第二个碳原子上的R1b或R2b可以与第三个氮原子上的R1e成环。
以上任一具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合，可以与其它具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合进行组合。例如，A1的任一技术方案或其任意组合，可以与A1-A4、R1-R4、X、Y、W、R、L1-L5、m和n的任一技术方案或其任意组合进行组合。本发明旨在包括所有这些技术方案的组合，限于篇幅，不再一一列出。
在另一个实施方案中，本发明化合物可选自下述化合物：
Figure BDA0002022973950000351
Figure BDA0002022973950000361
Figure BDA0002022973950000371
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或活性代谢物。
本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
本领域技术人员将理解，有机化合物可以与溶剂形成复合物，其在该溶剂中发生反应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时，复合物称为“水合物”。本发明涵盖了本发明化合物的所有溶剂合物。
术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水相结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率确定。因此，化合物的水合物可用例如通式R·xH2O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O))。
本发明化合物可以是无定形或结晶形式(多晶型)。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“多晶型物”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂合物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
本发明还包括同位素标记的化合物，它们等同于式(I)所述的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(I)化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
此外，前药也包括在本发明的上下文内。本文所用的术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.SymposiumSeries的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcomeby the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。
前药为任何共价键合的本发明化合物，当将这种前药给予患者时，其在体内释放母体化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括，例如，其中羟基、氨基或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给予患者时，可以裂解形成羟基、氨基或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的羟基、巯基和氨基官能团的乙酸酯/酰胺、甲酸酯/酰胺和苯甲酸酯/酰胺衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。
药物组合物、制剂和试剂盒
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的活性组分。
用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起配制的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。
本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。
通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。
当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。
还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物，例如，3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等，或者可无限期地持续给药，例如，受试者的余生。在一些实施方案中，长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治疗窗内。
可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度快速提高至有效水平。推注剂量取决于活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过IV静脉滴注)能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过IV静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。
口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，所述化合物通常为较少的组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。
对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是两个至四个口服剂量，典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本发明化合物，优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg，尤其是大约1至大约5mg/kg。
为了提供与使用注射剂量类似的血液水平，或比使用注射剂量更低的血液水平，通常选择透皮剂量，数量为大约0.01至大约20％重量，优选大约0.1至大约20％重量，优选大约0.1至大约10％重量，且更优选大约0.5至大约15％重量。
从大约1至大约120小时，尤其是24至96小时，注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平，还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说，最大总剂量不能超过大约2g/天。
适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述，在这种组合物中，活性化合物典型地为较少的组分，经常为约0.05至10％重量，剩余部分为可注射的赋形剂等。
典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。
本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。
用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。
本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作Captisol。参见，例如，U.S.5,376,645。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如，在水中，10-50％)。
适应症
示例性疾病包括癌症、疼痛、神经疾病、自身免疫疾病和炎症。癌症包括(例如)肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胃和食管癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、炎症性肌纤维母细胞肿瘤和间变性大细胞淋巴瘤。疼痛包括(例如)任一源或病因的疼痛，包括癌症疼痛、化学治疗的疼痛、神经疼痛、损伤疼痛或其它源。自身免疫疾病包括(例如)类风湿性关节炎、休格伦氏综合症(Sjogren syndrome)、I型糖尿病和狼疮。示例性神经疾病包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease)、帕金森氏病(Parkinson’s Disease)、肌萎缩性侧索硬化症和亨廷顿氏病(Huntington’s disease)。示例性炎症疾病包括动脉粥样硬化、过敏和因感染或损伤而炎症。
在一个方面中，本发明的化合物和药物组合物特定靶向酪氨酸受体激酶、具体来说ALK、ROS1和TRK。因此，所述化合物和药物组合物可用于阻止、逆转、减缓或抑制所述激酶中的一或多者的活性。在优选实施方案中，治疗方法靶向癌症。在其它实施方案中，方法用于治疗肺癌或非小细胞肺癌。
在本发明的抑制方法中，“有效量”打算指有效抑制靶标蛋白质的量。所述靶标调节测量可通过常规分析方法(例如那些下文所述者)实施。所述调节可用于各种设置中，包括活体外分析。在所述方法中，细胞优选是由于ALK、ROS1和TRK上调具有异常信号传导的癌症细胞。
在本发明的治疗方法中，“有效量”打算指足以在需要所述治疗的个体中产生所需治疗益处的量或剂量。本发明化合物的有效量或剂量可通过常规方法(例如模型化、剂量递增或临床试验)以及常规因素(例如药物递送的模式或途径、药剂的药代动力学、感染的严重程度和过程、个体的健康状况和体重、和治疗医师的判断)来确定。示例性剂量是在每天约0.1mg到1g、或每天约1mg到50mg、或每天约50mg到250mg或每天约250mg到1g的范围内。总剂量可以单一或分开剂量单位(例如，BID、TID、QID)。
在患者的疾病发生改善后，可调整剂量以便预防性或维持性治疗。例如，可根据症状将给药剂量或给药频率或二者降低到维持所需治疗或预防效应的量。当然，如果症状已减轻到适当程度，那么可停止治疗。然而，任一症状复发时，患者可能需要长期间歇治疗。患者还可需要长期缓慢治疗。
药物组合
本文所述的本发明化合物可与一或多种其它活性成份组合用于药物组合物或方法中以治疗本文所述的疾病和病症。其它额外活性成份包括缓和治疗剂针对预期疾病靶标的不利效应的其它治疗剂或药剂。所述组合可用于增加功效，改善其它疾病症状，降低一或多种负效应，或降低本发明化合物的所需剂量。额外活性成份可调配成与本发明化合物分开的药物组合物或可与本发明化合物包括在单一药物组合物中。额外活性成份可与本发明化合物的给药同时、在其之前或在其之后给药。
组合药剂包括那些已知或观察到在治疗本文所述疾病和病症中有效的额外活性成份，包括那些有效针对与疾病相关的另一靶标。举例来说，本发明的组合物和制剂、以及治疗方法可进一步包含其它药物或医药，例如其它可用于治疗或缓解目标疾病或相关症状或状况的活性剂。对于癌症适应症来说，其它所述药剂包括(但不限于)激酶抑制剂，例如EGFR抑制剂(例如，埃罗替尼、吉非替尼(gefitinib))；Raf抑制剂(例如，维罗非尼(vemurafenib))、VEGFR抑制剂(例如，舒尼替尼(sunitinib))；标准化学治疗剂，例如烷基化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、铂药物、有丝分裂抑制剂、抗体、激素疗法或皮质类固醇。对于疼痛适应症来说，适宜组合药剂包括消炎剂，例如NSAID。本发明的药物组合物可另外包含一或多种所述活性剂，并且治疗方法可另外包含给药有效量的一或多种所述活性剂。
实施例
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
通常，在制备流程中，各反应在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～100℃，优选0℃～80℃)下进行。反应时间通常为0.1-60小时，优选地为0.5-24小时。
实施例1(13R)-11-氟-13-甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥基吡唑并[4,3-f] [1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂十三烷-5(6H)-酮(化合物T-1)的制备。
Figure BDA0002022973950000451
采用以下路线进行合成：
Figure BDA0002022973950000452
步骤1化合物1的合成
向反应瓶中加入5-氟-2-羟基苯甲醛(1.4g，10.0mmol)，R-叔丁基亚磺酰胺(1.21g，10.0mmol)，用20ml二氯甲烷溶解，加入碳酸铯(5.21g，16.0mmol)，氮气保护下室温搅拌反应18小时，加入过量水淬灭反应，二氯甲烷萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析纯化，真空干燥得到产物2.11g，收率：86.8％。
步骤2化合物2和3的合成
向反应瓶中加入化合物1(1.86g，7.67mmol)，氮气保护下加入25ml无水四氢呋喃溶解，-65℃下缓慢滴加3M的甲基溴化镁的无水四氢呋喃溶液(12.8ml，38.4mmol)，加毕，升至室温搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕，冰浴下滴加20ml水淬灭反应，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化得到0.98g化合物2和1.1g化合物3，收率：100％。
步骤3化合物4的合成
在反应瓶中加入化合物3(1.14g，4.4mmol)，加入4N的氯化氢的二氧六环溶液(13.7ml，54.77mmol)，室温下搅拌反应4小时，析出白色固体，过滤得到798mg产物，不用纯化直接投入下一步，收率：95％。
步骤4化合物5的合成
向反应瓶中加入化合物4(382mg，2.0mmol)、5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-α]嘧啶(396mg，2.0mmol)和DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，1.29g，10mmol)，加入8ml无水乙醇，加热至80℃反应1小时，TLC检测反应完毕，浓缩除去溶剂，硅胶柱层析纯化得到538mg产物，收率：85％。LC-MS(APCI):m/z＝318.3(M+1)+。
步骤5化合物6的合成
向反应瓶中加入化合物5(100mg，0.315mmol)、3-羟基丙酸乙酯(55.8mg，0.473mmol)和三苯基膦(124.1mg，0.473mmol)，氮气保护下加入5ml无水四氢呋喃，0℃下滴加DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯，95.6mg，0.473mmol)，加毕，升至室温搅拌反应15小时，浓缩除去溶剂，硅胶柱层析纯化得到51.6mg产物，收率：38％。LC-MS(APCI):m/z＝418.1(M+1)+。
步骤6化合物7的合成
向反应瓶中加入化合物6(192mg，0.46mmol)、用8ml甲醇溶解，加入一水合氢氧化锂(96.6mg，2.3mmol)的4ml水溶液，加热至50℃反应4-5小时，TLC监测反应完毕，降温至0℃，用1N稀盐酸调PH至弱酸性，乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到174mg产物，收率：97％。LC-MS(APCI):m/z＝390.5(M+1)+。
步骤7化合物8的合成
向反应瓶中加入化合物7(174mg，0.45mmol)、用5ml甲醇溶解，加入催化量的Pd/C，充氢气，室温下搅拌反应5-7小时，TLC监测反应完毕后，过滤除去催化剂，滤液浓缩后得到化合物8粗品，不需纯化直接投入到下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝360.4(M+1)+。
步骤8化合物T-1的合成
向反应瓶中加入化合物8(161mg，0.45mmol)、用15ml无水DMF溶解，加入FDPP(五氟苯基二苯基磷酸酯，207.5mg，0.54mmol)和DIPEA(290.8mg，2.25mmol)，氮气保护下室温搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕后，加入过量水稀释，用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后硅胶柱层析纯化得到目标产物106mg，收率69％。LC-MS(APCI):m/z＝342.5(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.56(s,1H),8.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.35(t,J＝4.4Hz,1H),6.98(m,2H),6.52(d,J＝2.3Hz,1H),4.25(t,J＝3.3Hz,2H),4.01(m,1H),2.66(t,J＝3.3Hz,2H),1.21(d,J＝5.5Hz,3H).
实施例2-1(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥基吡唑 并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂十三烷-5(6H)-酮(化合物T-2-A)的制备。
Figure BDA0002022973950000471
采用以下路线进行合成：
Figure BDA0002022973950000472
步骤1化合物9的合成
向反应瓶中加入化合物5(200mg，0.63mmol)、(R)-3-羟基丁酸乙酯(125mg，0.946mmol)和三苯基膦(248.2mg，0.946mmol)，氮气保护下加入10ml无水四氢呋喃，0℃下滴加DIAD(191.2mg，0.946mmol)，加毕，升至室温搅拌反应15小时，浓缩除去溶剂，硅胶柱层析纯化得到78.8mg产物，收率：29％。LC-MS(APCI):m/z＝432.1(M+1)+。
步骤2化合物10的合成
向反应瓶中加入化合物9(200mg，0.46mmol)、用8ml甲醇溶解，加入一水合氢氧化锂(96.6mg，2.3mmol)的4ml水溶液，加热至50℃反应4-5小时，TLC监测反应完毕，降温至0℃，用1N稀盐酸调PH至弱酸性，乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到182mg产物，收率：98％。LC-MS(APCI):m/z＝404.5(M+1)+。
步骤3化合物11的合成
向反应瓶中加入化合物10(209mg，0.52mmol)、用8ml甲醇溶解，加入催化量的Pd/C，充氢气，室温下搅拌反应5-7小时，TLC监测反应完毕后，过滤除去催化剂，滤液浓缩后得到化合物11粗品，不需纯化直接投入到下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝374.6(M+1)+。
步骤4化合物T-2-A的合成
向反应瓶中加入化合物11(168mg，0.45mmol)、用15ml无水DMF溶解，加入FDPP(207.5mg，0.54mmol)和DIPEA(290.8mg，2.25mmol)，氮气保护下室温搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕后，加入过量水稀释，用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后硅胶柱层析纯化得到目标产物81mg，收率51％。LC-MS(APCI):m/z＝356.3(M+1)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.53(s,1H),8.11(d,J＝2.7Hz,1H),7.35(t,J＝4.4Hz,1H),6.99(m,2H),6.50(d,J＝2.7Hz,1H),4.06(m,1H),3.99(m,1H),2.66(t,J＝3.3Hz,2H),1.26-1.21(m,6H).
实施例2-2(7S,13S)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥基吡唑 并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂十三烷-5(6H)-酮(化合物T-2-B)的制备。
Figure BDA0002022973950000481
采用以下路线进行合成：
Figure BDA0002022973950000491
步骤1化合物12的合成
在反应瓶中加入化合物2(1.14g，4.4mmol)，加入4N的氯化氢的二氧六环溶液(13.7ml，54.77mmol)，室温下搅拌反应4小时，析出白色固体，过滤得到798mg产物，不用纯化直接投入下一步，收率：95％。
步骤2化合物13的合成
向反应瓶中加入化合物12(382mg，2.0mmol)、5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-α]嘧啶(396mg，2.0mmol)和DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，1.29g，10mmol)，加入8ml无水乙醇，加热至80℃反应1小时，TLC检测反应完毕，浓缩除去溶剂，硅胶柱层析纯化得到538mg产物，收率：85％。LC-MS(APCI):m/z＝318.3(M+1)+。
步骤3化合物14的合成
向反应瓶中加入化合物13(200mg，0.63mmol)、(R)-3-羟基丁酸乙酯(125mg，0.946mmol)和三苯基膦(248.2mg，0.946mmol)，氮气保护下加入10ml无水四氢呋喃，0℃下滴加DIAD(191.2mg，0.946mmol)，加毕，升至室温搅拌反应15小时，浓缩除去溶剂，硅胶柱层析纯化得到78.8mg产物，收率：29％。LC-MS(APCI):m/z＝432.1(M+1)+。
步骤4化合物15的合成
向反应瓶中加入化合物14(200mg，0.46mmol)、用8ml甲醇溶解，加入一水合氢氧化锂(96.6mg，2.3mmol)的4ml水溶液，加热至50℃反应4-5小时，TLC监测反应完毕，降温至0℃，用1N稀盐酸调PH至弱酸性，乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到182mg产物，收率：98％。LC-MS(APCI):m/z＝404.5(M+1)+。
步骤5化合物16的合成
向反应瓶中加入化合物15(209mg，0.52mmol)、用8ml甲醇溶解，加入催化量的Pd/C，充氢气，室温下搅拌反应5-7小时，TLC监测反应完毕后，过滤除去催化剂，滤液浓缩后得到化合物16粗品，不需纯化直接投入到下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝374.6(M+1)+。
步骤6化合物T-2-B的合成
向反应瓶中加入化合物16(168mg，0.45mmol)、用15ml无水DMF溶解，加入FDPP(207.5mg，0.54mmol)和DIPEA(290.8mg，2.25mmol)，氮气保护下室温搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕后，加入过量水稀释，用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后硅胶柱层析纯化得到目标产物81mg，收率51％。LC-MS(APCI):m/z＝356.3(M+1)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.53(s,1H),8.11(d,J＝2.7Hz,1H),7.35(t,J＝4.4Hz,1H),6.99(m,2H),6.50(d,J＝2.7Hz,1H),4.06(m,1H),3.99(m,1H),2.66(t,J＝3.3Hz,2H),1.26-1.21(m,6H).
实施例3((13R)-11-氟-6,6,13-三甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥基吡唑并 [4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂十三烷-5(6H)-酮(化合物T-3)的制备。
Figure BDA0002022973950000501
采用以下路线进行合成：
Figure BDA0002022973950000511
步骤1化合物17的合成
向反应瓶中加入异丁酸乙酯(2.5g，21.5mmol)，氮气保护下加入40ml无水四氢呋喃，降温至-40℃，缓慢滴加LDA(二异丙基氨基锂，11.8ml，23.6mmol)，加毕升至室温搅拌反应半小时，再降温至-40℃，缓慢滴加二碘甲烷(5.76g，21.5mmol)的10ml无水四氢呋喃溶液，加毕，升至室温反应过夜，加水淬灭反应，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到4.62g产物，收率：84％。
步骤2化合物18的合成
向反应瓶中加入化合物5(300mg，0.95mmol)，化合物17(291mg，1.14mmol)和碳酸钾(525.2mg，3.8mmol)，加入DMF，升温至80℃搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕后，降至室温，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后硅胶柱层析纯化得到目标产物321.3mg，收率：76％，LC-MS(APCI):m/z＝446.1(M+1)+。
步骤3化合物19的合成
向反应瓶中加入化合物18(321mg，0.72mmol)，用10ml甲醇溶解，加入一水合氢氧化锂(151.5mg，3.5mmol)的3ml水溶液，加热至50℃反应4-5小时，TLC监测反应完毕，降温至0℃，用1N稀盐酸调PH至弱酸性，乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到279mg产物，收率：93％。LC-MS(APCI):m/z＝418.3(M+1)+。
步骤4化合物20的合成
向反应瓶中加入化合物19(279mg，0.67mmol)，用10ml甲醇溶解，加入催化量的Pd/C，充氢气，室温下搅拌反应5-7小时，TLC监测反应完毕后，过滤除去催化剂，滤液浓缩后得到化合物20粗品，不需纯化直接投入到下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝387.9(M+1)+。
步骤5化合物T-3的合成
向反应瓶中加入化合物20(259mg，0.67mmol)、用20ml无水DMF溶解，加入FDPP(309mg，0.80mmol)和DIPEA(433mg，3.35mmol)，氮气保护下室温搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕后，加入过量水稀释，用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后硅胶柱层析纯化得到目标产物136mg，收率55％。LC-MS(APCI):m/z＝370.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.56(s,1H),8.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.37(t,J＝4.4Hz,1H),6.99(m,2H),6.52(d,J＝2.3Hz,1H),4.23(s,2H),4.00(m,1H),1.21(d,J＝5.5Hz,3H).
实施例4(14R)-12-氟-14-甲基-5,6,7,8,14,15-六氢-1,16-乙烯桥基吡唑并[4, 3-g][1,4,9,11]苯并氧杂四氮杂十四烷-5(6H)-酮(化合物T-4)的制备。
Figure BDA0002022973950000521
采用以下路线进行合成：
Figure BDA0002022973950000522
步骤1化合物21的合成
向反应瓶中加入化合物5(300mg，0.95mmol)、N-叔丁氧羰基-2-氯乙胺(203.3mg，1.13mmol)和碳酸钾(525.2mg，3.8mmol)，加入20ml无水DMF溶解，加热至80℃反应过夜，TLC检测反应完毕后加入过量水稀释，用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后硅胶柱层析纯化得到产物345mg，收率：79％。LC-MS(APCI):m/z＝461.2(M+1)+。
步骤2化合物22的合成
向反应瓶中加入化合物21(346mg，0.75mmol)，加入12ml无水甲醇溶解，加入催化量的Pd/C，充氢气，室温反应1-2小时，TLC检测反应完毕后过滤，滤液浓缩得到产物346mg，不需纯化直接投入下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝431.3(M+1)+。
步骤3化合物23的合成
向反应瓶中加入化合物22(346mg，0.75mmol)，加入4M的氯化氢二氧六环(10ml，40mmol)，室温下搅拌反应2-3小时，MS监测反应完毕后浓缩除去溶剂，直接投入到下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝331.6(M+1)+。
步骤4化合物T-4的合成
向反应瓶中加入化合物23(200mg，0.61mmol)，加入15ml二氯甲烷溶剂，加入CDI(N,N'-羰基二咪唑，196mg，1.21mmol)，室温下搅拌反应6小时，TLC监测反应完毕，浓缩除去溶剂，硅胶柱层析纯化得到产物134mg，收率：62％。LC-MS(APCI):m/z＝357.5(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.85(s,1H),8.56(s,1H),8.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.35(t,J＝4.4Hz,1H),6.98(m,2H),6.51(d,J＝2.3Hz,1H),4.35(t,J＝3.5Hz,2H),4.01(m,1H),3.85(t,J＝3.5Hz,2H),1.24(d,J＝5.5Hz,3H).
实施例5(14R)-12-氟-14-甲基-5,6,7,8,14,15-六氢-1,16-乙烯桥基吡唑并[4, 3-g][1,4,9,11]苯并四氮杂十四烷-5(6H)-酮(化合物T-5)的制备。
Figure BDA0002022973950000531
采用以下路线进行合成：
Figure BDA0002022973950000541
步骤1化合物24的合成
向反应瓶中加入5-氟-2-碘苯乙酮(3.5g，13.26mmol)、(R)-叔丁基亚磺酰胺(2.41g，19.88mmol)和钛酸四乙酯(7.54g，26.52mmol)，加入50ml无水四氢呋喃，氮气保护下加热至回流搅拌反应12小时，TLC检测反应完毕，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后硅胶柱层析纯化得到产物3.94g，收率：81％。LC-MS(APCI):m/z＝368.4(M+1)+。
步骤2化合物26的合成
向反应瓶中加入化合物24(3.5g，9.54mmol)，加入25ml四氢呋喃和0.5ml水溶解，0℃下分批加入硼氢化钠(0.54g，14.3mmol)，加毕，升至室温搅拌反应12小时，TLC监测反应完成后，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后硅胶柱层析纯化得到产物3.27g，收率：93％。LC-MS(APCI):m/z＝370.6(M+1)+。
步骤3化合物27的合成
向反应瓶中加入化合物26(3.27g，8.87mmol)，加入4M的氯化氢二氧六环(20ml，80mmol)，室温下搅拌反应4-5小时，洗出白色固体，过滤记得产物，真空干燥后直接投入下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝266.4(M+1)+。
步骤4化合物28的合成
向反应瓶中加入化合物27(300mg，1.13mmol)，5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-α]嘧啶(224mg，1.13mmol)，加入10ml乙醇溶解，加入DIPEA(584mg，4.52mmol)，加热至80℃搅拌反应1小时，TLC检测反应完毕，降至室温，浓缩后硅胶柱层析纯化得到产物371mg，收率：77％。LC-MS(APCI):m/z＝428.1(M+1)+。
步骤5化合物29的合成
向反应瓶中加入化合物28(371mg，0.87mmol)，3-酞酰亚胺基-1-丙炔(241mg，1.3mmol)，双三苯基膦二氯化钯(30.5mg，0.043mmol)和碘化亚铜(16.4mg，0.086mmol)，加入10ml无水四氢呋喃，加入DIPEA(337.3mg，2.61mmol)，氮气保护室温下搅拌反应过夜，TLC检测反应完毕，浓缩后硅胶柱层析纯化得到产物274mg，收率：65％。LC-MS(APCI):m/z＝485.5(M+1)+。
步骤6化合物30的合成
向反应瓶中加入化合物29(274mg，0.57mmol)，加入5ml甲醇溶解，再加入催化量的Pd/C，充氢气，室温下搅拌反应过夜，TLC检测反应完毕，过滤得到产物粗品258mg，直接投入到下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝459.4(M+1)+。
步骤7化合物31的合成
向反应瓶中加入化合物30(258mg，0.56mmol)，加入10ml甲醇溶解，再加入过量水合肼，加热至回流反应4-6小时，TLC检测反应完毕，浓缩除去溶剂，加入水稀释，加入氯仿异丙醇(3:1)萃取4-5次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析纯化得到产物71.6mg。收率：39％，LC-MS(APCI):m/z＝329.6(M+1)+。
步骤8化合物T-5的合成
向反应瓶中加入化合物31(71mg，0.22mmol)，加入10ml二氯甲烷溶剂，加入CDI(54mg，0.33mmol)，室温下搅拌反应6小时，TLC监测反应完毕，浓缩除去溶剂，硅胶柱层析纯化得到产物51mg，收率：66％。LC-MS(APCI):m/z＝355.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.56(s,1H),8.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.35(t,J＝4.4Hz,1H),6.98(m,2H),6.52(d,J＝2.3Hz,1H),4.01(m,1H),2.66(t,J＝3.8Hz,2H),2.45(t,J＝5.2Hz,2H),1.75(m,2H),1.21(d,J＝5.5Hz,3H).
实施例6(13R)-11-氟-13-甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥基吡唑并[4,3-f] [1,4,8,10]苯并二氧杂二氮杂十三烷-5(6H)-酮(化合物T-6)的制备。
Figure BDA0002022973950000561
采用以下路线进行合成：
Figure BDA0002022973950000562
步骤1化合物32的合成
向反应瓶中加入5-氟-2-羟基苯乙酮(4.5g，29.2mmol)，加入40ml无水THF溶解，氮气保护下0℃滴加R-CBS(1.46ml，1.46mmol)，加毕，搅拌反应20分钟，再缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液(29.2ml，29.2mmol)，加毕，低温下搅拌反应半小时，TLC检测反应完毕后，加入少量甲醇淬灭反应，浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯和水，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析纯化得到产物4.33g，收率：95％。
步骤2化合物33的合成
向反应瓶中加入化合物32(1.0g，6.41mmol)，5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-α]嘧啶(1.27g，6.41mmol)，加入20ml乙醇溶解，加入NaH(2.48g，19.23mmol)，加热至80℃搅拌反应1小时，TLC检测反应完毕，降至室温，浓缩后硅胶柱层析纯化得到产物1.79g，收率：88％。LC-MS(APCI):m/z＝319.2(M+1)+。
步骤3化合物34的合成
向反应瓶中加入化合物33(1.2g，3.77mmol)、3-羟基丙酸乙酯(0.67g，5.66mmol)和三苯基膦(1.48g，5.66mmol)，氮气保护下加入5ml无水四氢呋喃，0℃下滴加DIAD(1.14g，5.66mmol)，加毕，升至室温搅拌反应15小时，浓缩除去溶剂，硅胶柱层析纯化得到488.5mg产物，收率：31％。LC-MS(APCI):m/z＝419.7(M+1)+。
步骤4化合物35的合成
向反应瓶中加入化合物34(488mg，1.17mmol)，用10ml甲醇溶解，加入一水合氢氧化锂(245mg，5.84mmol)的4ml水溶液，加热至50℃反应4-5小时，TLC监测反应完毕，降温至0℃，用1N稀盐酸调PH至弱酸性，乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到433.4mg产物，收率：95％。LC-MS(APCI):m/z＝391.5(M+1)+。
步骤5化合物36的合成
向反应瓶中加入化合物35(433mg，1.11mmol)，用10ml甲醇溶解，加入催化量的Pd/C，充氢气，室温下搅拌反应5-7小时，TLC监测反应完毕后，过滤除去催化剂，滤液浓缩后得到化合物36粗品，不需纯化直接投入到下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝361.4(M+1)+。
步骤6化合物T-6的合成
向反应瓶中加入化合物36(399mg，1.11mmol)，用25ml无水DMF溶解，加入FDPP(511.8mg，1.33mmol)和DIPEA(717.3mg，5.55mmol)，氮气保护下室温搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕后，加入过量水稀释，用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后硅胶柱层析纯化得到目标产物221mg，收率58％。LC-MS(APCI):m/z＝343.5(M+1)+。LC-MS(APCI):m/z＝342.5(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.59(s,1H),8.10(d,J＝2.3Hz,1H),7.35(t,J＝4.4Hz,1H),6.98(m,2H),6.52(d,J＝2.3Hz,1H),4.25(t,J＝3.3Hz,2H),4.12(m,1H),2.68(t,J＝3.3Hz,2H),1.23(d,J＝5.5Hz,3H).
实施例7 9-氟-13-氧杂-2,17,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二 十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物9a)，
(6R)-9-氟-13-氧杂-2,17,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十 五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物L-1-A)，
和(6S)-9-氟-13-氧杂-2,17,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二 十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物L-1-B)的制备。
Figure BDA0002022973950000581
采用以下路线进行合成：
Figure BDA0002022973950000582
步骤1化合物1a的合成
取2-溴-4-氟苯甲醚(18.95g，93mmol)溶于无水THF(100mL)中，-40℃下缓慢滴加异丙基氯化镁溶液(43.4mL，86.8mmol)，滴毕自然升温至0℃搅拌1h，再于-40℃下缓慢滴加N-叔丁氧羰基-2-吡咯烷酮(11.46g，62.0mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液，滴毕室温搅拌30min。反应液倒入100mL饱和氯化铵溶液中搅拌10min，静置分液，水相用40mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，柱层析得17.68g浅黄色液体即为化合物1a，收率：61.1％。LC-MS(APCI):m/z＝312.1(M+1)+。
步骤2化合物2a的合成
取化合物1a(1.2g，3.85mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入0.7mL浓盐酸，升温至65℃搅拌反应过夜，降至室温，用2M氢氧化钠调PH至14，继续搅拌1h，TLC检测反应完毕。分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析得到557mg黄色液体即为化合物2a，收率：75％。LC-MS(APCI):m/z＝194.3(M+1)+。
步骤3化合物3a的合成
取化合物2a(557mg，2.89mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，加入Pd/C(50mg)，室温氢化过夜。过滤，滤渣用20mL乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩，得556mg无色油状液体即为化合物3a，收率：98.5％，直接投入下一步。LC-MS(APCI):m/z＝196.3(M+1)+。
步骤4化合物4a的合成
取化合物3a(722mg，3.7mmol)和5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶(733mg，3.7mmol)溶于无水乙醇(10mL)中，室温下加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，1.91g，14.8mmol)，加热回流30min。浓缩反应液，柱层析(PE/EA，30％～50％)得1.15g淡黄色固体粉末即为化合物4a，收率：81％。LC-MS(APCI):m/z＝385.5(M+1)+。
步骤5化合物5a的合成
取化合物4a(1.57g，4.1mmol)溶于10ml无水二氯甲烷中，0℃下滴加1M的三溴化硼溶液(20.5ml，20.5mmol)，加毕升至室温反应1-2小时，TLC检测反应完毕后，冰浴下滴加少量水淬灭反应，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后硅胶柱层析纯化得到目标产物880mg，收率：58％。LC-MS(APCI):m/z＝371.6(M+1)+。
步骤6化合物6a的合成
向反应瓶中加入化合物5a(116mg，0.315mmol)、3-羟基丙酸乙酯(55.8mg，0.473mmol)和三苯基膦(124.1mg，0.473mmol)，氮气保护下加入5ml无水四氢呋喃，0℃下滴加DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯，95.6mg，0.473mmol)，加毕，升至室温搅拌反应15小时，浓缩除去溶剂，硅胶柱层析纯化得到53mg产物，收率：38％。LC-MS(APCI):m/z＝444.1(M+1)+。
步骤7化合物7a的合成
向反应瓶中加入化合物6a(204mg，0.46mmol)，用8ml甲醇溶解，加入一水合氢氧化锂(96.6mg，2.3mmol)的4ml水溶液，加热至50℃反应4-5小时，TLC监测反应完毕，降温至0℃，用1N稀盐酸调PH至弱酸性，乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到181mg产物，收率：95％。LC-MS(APCI):m/z＝416.5(M+1)+。
步骤8化合物8a的合成
向反应瓶中加入化合物7a(186mg，0.45mmol)，用5ml甲醇溶解，加入催化量的Pd/C，充氢气，室温下搅拌反应5-7小时，TLC监测反应完毕后，过滤除去催化剂，滤液浓缩后得到化合物8a粗品，不需纯化直接投入到下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝386.4(M+1)+。
步骤9化合物9a的合成
将上步所得产物溶于20ml无水DMF中，室温下加入FDPP(五氟苯基二苯基磷酸酯，240mg，0.62mmol)和DIPEA(336mg，2.6mmol)，氮气保护下搅拌反应过夜，TLC检测反应完毕后，加入水稀释，乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析纯化得到71mg类白色固体即为化合物9a，收率：43％。LC-MS(APCI):m/z＝368.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.87(s,1H),8.04(d,J＝2.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.44(d,J＝3.3Hz,1H),7.28(d,J＝3.3Hz,1H),6.74(d,J＝2.3Hz,1H),4.38(t,J＝4.4Hz,2H),4.12(m,1H),3.61(dd,J＝17.0,9.3Hz,2H),2.36(t,J＝4.4Hz,2H),2.01–1.65(m,2H),1.22(d,J＝4.5Hz,2H)。
步骤10化合物L-1-A和L-1-B的合成
手性制备色谱柱：CHIRALPAK IC(商品名),4.6mm×250mm(内径×长度),5μm(填料粒径)
柱温：30℃
流速：1.0mL/min
紫外检测波长：254nm
流动相：甲基叔丁醚:甲醇＝70:30
在上述手性制备色谱柱和手性拆分条件下，消旋体化合物9a进行分离得到目标产物L-1-A(保留时间：20.33min，相对含量：43.4％)和L-1-B(保留时间：6.31min，相对含量：44.0％)。
实施例8(14S)-9-氟-14-甲基-13-氧杂-2,17,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02 ,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物13a)，
(6R,14S)-9-氟-14-甲基-13-氧杂-2,17,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07 ,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物L-2-A)，
和(6S,14S)-9-氟-14-甲基-13-氧杂-2,17,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02, 6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物L-2-B)的制备。
Figure BDA0002022973950000611
采用以下路线进行合成：
Figure BDA0002022973950000612
步骤1化合物10a的合成
向反应瓶中加入化合物5a(216mg，0.63mmol)、(R)-3-羟基丁酸乙酯(125mg，0.946mmol)和三苯基膦(248.2mg，0.946mmol)，氮气保护下加入10ml无水四氢呋喃，0℃下滴加DIAD(191.2mg，0.946mmol)，加毕，升至室温搅拌反应15小时，浓缩除去溶剂，硅胶柱层析纯化得到77.7mg产物，收率：27％。LC-MS(APCI):m/z＝458.1(M+1)+。
步骤2化合物11a的合成
向反应瓶中加入化合物10a(210mg，0.46mmol)、用8ml甲醇溶解，加入一水合氢氧化锂(96.6mg，2.3mmol)的4ml水溶液，加热至50℃反应4-5小时，TLC监测反应完毕，降温至0℃，用1N稀盐酸调PH至弱酸性，乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到193mg产物，收率：98％。LC-MS(APCI):m/z＝430.5(M+1)+。
步骤3化合物12a的合成
向反应瓶中加入化合物11a(223mg，0.52mmol)、用8ml甲醇溶解，加入催化量的Pd/C，充氢气，室温下搅拌反应5-7小时，TLC监测反应完毕后，过滤除去催化剂，滤液浓缩后得到化合物12a粗品，不需纯化直接投入到下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝400.6(M+1)+。
步骤4化合物13a的合成
向反应瓶中加入化合物12a(180mg，0.45mmol)、用15ml无水DMF溶解，加入FDPP(207.5mg，0.54mmol)和DIPEA(290.8mg，2.25mmol)，氮气保护下室温搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕后，加入过量水稀释，用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后硅胶柱层析纯化得到目标产物103mg，收率60％。LC-MS(APCI):m/z＝382.3(M+1)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.83(s,1H),8.04(d,J＝2.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.42(d,J＝3.3Hz,1H),7.28(d,J＝3.3Hz,1H),6.74(d,J＝2.3Hz,1H),4.31(m,1H),4.12(m,1H),3.55(dd,J＝17.0,9.3Hz,2H),2.32(t,J＝4.4Hz,2H),1.95–1.61(m,2H),1.22(d,J＝4.5Hz,2H),1.15(d,J＝4.4Hz,3H)。
步骤5化合物L-2-A和L-2-B的合成
手性制备色谱柱：CHIRALPAK IC(商品名),4.6mm×250mm(内径×长度),5μm(填料粒径)
柱温：30℃
流速：1.0mL/min
紫外检测波长：254nm
流动相：甲基叔丁醚:甲醇＝70:30
在上述手性制备色谱柱和手性拆分条件下，消旋体化合物13a进行分离得到目标产物L-2-A(保留时间：27.06min，相对含量：27.7％)和L-2-B(保留时间：7.02min，相对含量：67.8％)。
实施例9 9-氟-15,15-二甲基-13-氧杂-2,17,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02 ,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物18a)
(6R)-9-氟-15,15-二甲基-13-氧杂-2,17,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07 ,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物L-3-A)，
和(6S)-9-氟-15,15-二甲基-13-氧杂-2,17,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02, 6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物L-3-B)的制备。
Figure BDA0002022973950000631
采用以下路线进行合成：
Figure BDA0002022973950000632
步骤1化合物14a的合成
向反应瓶中加入异丁酸乙酯(2.5g，21.5mmol)，氮气保护下加入40ml无水四氢呋喃，降温至-40℃，缓慢滴加LDA(11.8ml，23.6mmol)，加毕升至室温搅拌反应半小时，再降温至-40℃，缓慢滴加二碘甲烷(5.76g，21.5mmol)的10ml无水四氢呋喃溶液，加毕，升至室温反应过夜，加水淬灭反应，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到4.62g产物，收率：84％。
步骤2化合物15a的合成
向反应瓶中加入化合物5a(326mg，0.95mmol)，化合物14a(291mg，1.14mmol)和碳酸钾(525.2mg，3.8mmol)，加入DMF，升温至80℃搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕后，降至室温，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后硅胶柱层析纯化得到目标产物300mg，收率：67％，LC-MS(APCI):m/z＝472.1(M+1)+。
步骤3化合物16a的合成
向反应瓶中加入化合物15a(339mg，0.72mmol)、用10ml甲醇溶解，加入一水合氢氧化锂(151.5mg，3.5mmol)的3ml水溶液，加热至50℃反应4-5小时，TLC监测反应完毕，降温至0℃，用1N稀盐酸调PH至弱酸性，乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到296mg产物，收率：93％。LC-MS(APCI):m/z＝444.3(M+1)+。
步骤4化合物17a的合成
向反应瓶中加入化合物16a(297mg，0.67mmol)、用10ml甲醇溶解，加入催化量的Pd/C，充氢气，室温下搅拌反应5-7小时，TLC监测反应完毕后，过滤除去催化剂，滤液浓缩后得到化合物17a粗品，不需纯化直接投入到下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝414.9(M+1)+。
步骤5化合物18a的制备
向反应瓶中加入化合物17a(277mg，0.67mmol)、用20ml无水DMF溶解，加入FDPP(309mg，0.80mmol)和DIPEA(433mg，3.35mmol)，氮气保护下室温搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕后，加入过量水稀释，用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后硅胶柱层析纯化得到目标产物111mg，收率42％。LC-MS(APCI):m/z＝396.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.85(s,1H),8.04(d,J＝2.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.42(d,J＝3.3Hz,1H),7.28(d,J＝3.3Hz,1H),6.74(d,J＝2.3Hz,1H),4.32(t,J＝4.4Hz,2H),4.12(m,1H),3.61(dd,J＝17.0,9.3Hz,2H),2.01–1.65(m,2H),1.22(d,J＝4.5Hz,2H),1.05(s,6H)。
步骤6化合物L-3-A和L-3-B的制备
手性制备色谱柱：CHIRALPAK IC(商品名),4.6mm×250mm(内径×长度),5μm(填料粒径)
柱温：30℃
流速：1.0mL/min
紫外检测波长：254nm
流动相：甲基叔丁醚:甲醇＝70:30
在上述手性制备色谱柱和手性拆分条件下，消旋体化合物18a进行分离得到目标产物L-3-A(保留时间：24.2min，相对含量：33.1％)和L-3-B(保留时间：8.34min，相对含量：61.0％)。
实施例10 9-氟-15-甲基-13-氧杂-2,17,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07 ,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物23a)，
(6R,15R)-9-氟-15-甲基-13-氧杂-2,17,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07 ,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物L-4-A)，
(6R,15S)-9-氟-15-甲基-13-氧杂-2,17,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07 ,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物L-4-B)，
(6S,15R)-9-氟-15-甲基-13-氧杂-2,17,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07 ,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物L-4-C)，和
(6S,15S)-9-氟-15-甲基-13-氧杂-2,17,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07 ,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物L-4-D)的制备。
Figure BDA0002022973950000661
采用以下路线进行合成：
Figure BDA0002022973950000662
步骤1化合物19a的合成
取2-甲基-1,3-丙二醇(2.0g,22.2mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，冰浴下加入三乙胺(3.37g,33.3mmol)，分批加入对甲苯磺酰氯(TsCl，4.23g，22.2mmol)，保持温度不超过5℃，加毕，低温下搅拌反应2-3小时，TLC监测反应完毕后，加入20ml水，分出有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析纯化得到3.52g无色油状液体，即为化合物19a，收率：65％。LC-MS(APCI):m/z＝245.6(M+1)+。
步骤2化合物20a的合成
取化合物5a(800mg,2.33mmol)溶于DMF(20ml)中，加入碳酸钾(805mg,5.82mmol)和化合物19a(854mg,3.49mmol)，升温至80℃搅拌反应4-6小时，TLC监测反应完毕后，降至室温，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析纯化得到淡黄色固体691mg，收率：71.4％。LC-MS(APCI):m/z＝416.1(M+1)+。
步骤3化合物21a的合成
取化合物20a(606mg,1.46mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，冰浴下分批加入Dess-Martin氧化剂(928mg,2.19mmol)，逐渐升至室温搅拌反应1小时，TLC监测反应完毕后，加入二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2-3次，有机相浓缩后直接投入到下一步反应。
将上步所得中间体溶于乙腈(20ml)中，加入磷酸二氢钠(876mg,7.3mmol)，冰浴下加入亚氯酸钠(264mg,2.92mmol)的5ml水溶液，逐渐升至室温搅拌反应1小时，TLC监测反应完成后，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析纯化得到552mg化合物21a，收率：88％。LC-MS(APCI):m/z＝430.4(M+1)+。
步骤4化合物22a的合成
取化合物21a(540mg，1.26mmol)溶于甲醇(15ml)中，加入催化量的Pd/C，充氢气球，室温下搅拌反应过夜，TLC监测反应完全后，过滤除去催化剂，滤液浓缩得化合物22a粗品478mg，直接投入到下一步反应，收率：95％。LC-MS(APCI):m/z＝400.8(M+1)+。
步骤5化合物23a的合成
取化合物22a(447mg,1.12mmol)溶于无水DMF(20ml)中，加入DIPEA(580mg,4.48mmol)和FDPP(516.4mg,1.34mmol)，氮气保护下室温搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕后，加入过量水稀释，用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析得到淡黄色固体184mg，即为化合物23a。收率：43％。LC-MS(APCI):m/z＝382.3(M+1)+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.01–6.87(m,2H),6.44(d,J＝7.6Hz,1H),5.54(s,1H),4.35–4.25(m,1H),4.18(t,J＝10.6Hz,1H),3.90(d,J＝9.2Hz,1H),3.61(s,1H),2.96(s,1H),2.31(s,2H),1.97(d,J＝7.0Hz,1H),1.83(d,J＝5.0Hz,1H),1.23(d,J＝7.1Hz,3H).
步骤6化合物L-4-A、L-4-B、L-4-C和L-4-D的合成
手性制备色谱柱：CHIRALPAK IC(商品名),4.6mm×250mm(内径×长度),5μm(填料粒径)
柱温：30℃
流速：1.0mL/min
紫外检测波长：254nm
流动相：甲基叔丁醚:甲醇＝70:30
在上述手性制备色谱柱和手性拆分条件下，消旋体化合物23a进行分离得到目标产物L-4-A(保留时间：6.28min，相对含量：22.3％)、L-4-B(保留时间：18.46min，相对含量：22.4％)、L-4-C(保留时间：30.45min，相对含量：22.2％)和L-4-D(保留时间：37.26min，相对含量：22.4％)。
实施例11 9-氟-2,17,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷- 1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物28a)，
(6R)-9-氟-2,17,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1 (24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物L-5-A)，和
(6S)-9-氟-2,17,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1 (24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物L-5-B)的制备。
Figure BDA0002022973950000681
采用以下路线进行合成：
Figure BDA0002022973950000691
步骤1化合物24a的合成
取化合物5a(1.0g,2.91mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，加入三乙胺(589.5mg,5.82mmol)，加入N,N-二三氟甲磺酰基苯胺(1.25g,3.49mmol)，室温下，搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕后，浓缩除去溶剂，硅胶柱层析纯化得到1.02g淡黄色固体，即为化合物24a，收率：74％。LC-MS(APCI):m/z＝476.4(M+1)+。
步骤2化合物25a的合成
取化合物24a(1.42g，3mmol)和3-丁炔-1-醇(315mg,4.5mmol)溶于二氧六环(30ml)中，氮气保护下加入双三苯基膦二氯化钯(21mg,0.03mmol)和碘化亚铜(57mg,0.3mmol)，加热至100℃搅拌反应5小时，TLC检测反应完毕后，降至室温，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析纯化，得到854mg淡黄色固体即为化合物25a，收率：72％。LC-MS(APCI):m/z＝396.8(M+1)+。
步骤3化合物26a的合成
取化合物25a(577mg,1.46mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，冰浴下分批加入Dess-Martin氧化剂(928mg,2.19mmol)，渐升至室温搅拌反应1小时，TLC监测反应完毕后，加入二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2-3次，有机相浓缩后直接投入到下一步反应。
将上步所得中间体溶于乙腈(20ml)中，加入磷酸二氢钠(876mg,7.3mmol)，冰浴下加入亚氯酸钠(264mg,2.92mmol)的5ml水溶液，渐升至室温搅拌反应1小时，TLC监测反应完成后，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析纯化得到466mg化合物26a，收率：78％。LC-MS(APCI):m/z＝410.2(M+1)+。
步骤4化合物27a的合成
取化合物26a(515mg，1.26mmol)溶于甲醇(15ml)中，加入催化量的Pd/C，充氢气球，室温下搅拌反应过夜，TLC监测反应完全后，过滤除去催化剂，滤液浓缩得化合物27a粗品468.6mg，直接投入到下一步反应，收率：97％。LC-MS(APCI):m/z＝384.6(M+1)+。
步骤5化合物28a的合成
取化合物27a(429mg,1.12mmol)溶于无水DMF(20ml)中，加入DIPEA(580mg,4.48mmol)和FDPP(516.4mg,1.34mmol)，氮气保护下室温搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕后，加入过量水稀释，用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析得到淡黄色固体160mg，即为化合物28a。收率：39％。LC-MS(APCI):m/z＝366.1(M+1)+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝7.7Hz,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(d,J＝6.6Hz,1H),7.59(d,J＝6.4Hz,1H),7.57(dd,J＝9.9,2.4Hz,1H),7.22(d,J＝6.4Hz,1H),6.60(d,J＝7.7Hz,1H),5.36(t,J＝6.5Hz,1H),4.05(dd,J＝16.9,7.0Hz,2H),3.75(dd,J＝14.0,8.6Hz,1H),3.67–3.51(m,1H),2.95(d,J＝16.9Hz,1H),2.55(dd,J＝14.0,10.9Hz,1H),2.42(dd,J＝13.4,6.5Hz,2H),2.23(dd,J＝12.0,6.2Hz,2H),2.12–1.96(m,1H),1.79–1.66(m,1H).
步骤6化合物L-5-A和L-5-B的合成
手性制备色谱柱：CHIRALPAK IC(商品名),4.6mm×250mm(内径×长度),5μm(填料粒径)
柱温：30℃
流速：1.0mL/min
紫外检测波长：254nm
流动相：甲基叔丁醚:甲醇＝70:30
在上述手性制备色谱柱和手性拆分条件下，消旋体化合物28a进行分离得到目标产物L-5-A(保留时间：6.28min，相对含量：44.6％)和L-5-B(保留时间：18.46min，相对含量：44.8％)。
实施例12 9-氟-15-甲基-2,17,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25] 二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物32a)，
(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,17,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25] 二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物L-6-A)，
(6R,15S)-9-氟-15-甲基-2,17,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25] 二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物L-6-B)，
(6S,15R)-9-氟-15-甲基-2,17,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25] 二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物L-6-C)，和
(6S,15S)-9-氟-15-甲基-2,17,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25] 二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物L-6-D)的制备。
Figure BDA0002022973950000711
采用以下路线进行合成：
Figure BDA0002022973950000721
步骤1化合物29a的合成
取化合物24a(1.42g，3mmol)和2-甲基-3-丁炔-1-醇(364mg,4.5mmol)溶于二氧六环(30ml)中，氮气保护下加入双三苯基膦二氯化钯(21mg,0.03mmol)和碘化亚铜(57mg,0.3mmol)，加热至100℃搅拌反应5小时，TLC检测反应完毕后，降至室温，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析纯化，得到773mg淡黄色固体即为化合物29a，收率：63％。LC-MS(APCI):m/z＝410.1(M+1)+。
步骤2化合物30a的合成
取化合物29a(597mg,1.46mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，冰浴下分批加入Dess-Martin氧化剂(928mg,2.19mmol)，渐升至室温搅拌反应1小时，TLC监测反应完毕后，加入二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2-3次，有机相浓缩后直接投入到下一步反应。
将上步所得中间体溶于乙腈(20ml)中，加入磷酸二氢钠(876mg,7.3mmol)，冰浴下加入亚氯酸钠(264mg,2.92mmol)的5ml水溶液，渐升至室温搅拌反应1小时，TLC监测反应完成后，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析纯化得到550mg化合物30a，收率：89％。LC-MS(APCI):m/z＝424.2(M+1)+。
步骤3化合物31a的合成
取化合物30a(533mg，1.26mmol)溶于甲醇(15ml)中，加入催化量的Pd/C，充氢气球，室温下搅拌反应过夜，TLC监测反应完全后，过滤除去催化剂，滤液浓缩得化合物31a粗品485.7mg，直接投入到下一步反应，收率：97％。LC-MS(APCI):m/z＝398.9(M+1)+。
步骤4化合物32a的合成
取化合物31a(445mg,1.12mmol)溶于无水DMF(20ml)中，加入DIPEA(580mg,4.48mmol)和FDPP(516.4mg,1.34mmol)，氮气保护下室温搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕后，加入过量水稀释，用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析得到淡黄色固体187mg，即为化合物32a。收率：44％。LC-MS(APCI):m/z＝380.1(M+1)+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝7.7Hz,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(d,J＝6.6Hz,1H),7.59(d,J＝6.4Hz,1H),7.57(dd,J＝9.9,2.4Hz,1H),7.22(d,J＝6.4Hz,1H),6.60(d,J＝7.7Hz,1H),5.36(t,J＝6.5Hz,1H),4.05(dd,J＝16.9,7.0Hz,2H),3.75(dd,J＝14.0,8.6Hz,1H),3.67–3.51(m,1H),2.95(d,J＝16.9Hz,1H),2.42(dd,J＝13.4,6.5Hz,2H),2.23(dd,J＝12.0,6.2Hz,2H),2.12–1.96(m,1H),1.88(d,J＝6.9Hz,3H),1.79–1.66(m,1H).
步骤5化合物L-6-A、L-6-B、L-6-C和L-4-D的合成
手性制备色谱柱：CHIRALPAK IC(商品名),4.6mm×250mm(内径×长度),5μm(填料粒径)
柱温：30℃
流速：1.0mL/min
紫外检测波长：254nm
流动相：甲基叔丁醚:甲醇＝70:30
在上述手性制备色谱柱和手性拆分条件下，消旋体化合物32a进行分离得到目标产物L-6-A(保留时间：7.14min，相对含量：21.6％)、L-6-B(保留时间：15.69min，相对含量：22.8％)、L-6-C(保留时间：29.54min，相对含量：17.6％)和L-6-D(保留时间：34.26min，相对含量：16.9％)。
实施例13 9-氟-15-甲基-2,11,17,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021 ,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物41a)，
(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,17,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021 ,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物L-7-A)，
(6R,15S)-9-氟-15-甲基-2,11,17,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021 ,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物L-7-B)，
(6S,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,17,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021 ,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物L-7-C)，和
(6S,15S)-9-氟-15-甲基-2,11,17,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021 ,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物L-7-D)的制备。
Figure BDA0002022973950000741
采用以下路线进行合成：
Figure BDA0002022973950000751
步骤1化合物33a的合成
取2-氯-3-溴-5-氟吡啶(19.53g，93mmol)溶于无水THF(100mL)中，-40℃下缓慢滴加异丙基氯化镁溶液(43.4mL，86.8mmol)，滴毕自然升温至0℃搅拌1h，再于-40℃下缓慢滴加N-叔丁氧羰基-2-吡咯烷酮(11.46g，62.0mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液，滴毕室温搅拌30min。反应液倒入100mL饱和氯化铵溶液中搅拌10min，静置分液，水相用40mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，柱层析得19.5g浅黄色液体即为化合物33a，收率：66.3％。LC-MS(APCI):m/z＝317.2(M+1)+。
步骤2化合物34a的合成
取化合物33a(1.22g，3.85mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入2mL三氟乙酸，室温下搅拌1h，TLC检测反应完毕。加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩，即为化合物34a粗品，直接投入到下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝199.3(M+1)+。
步骤3化合物35a的合成
取化合物34a(764mg，3.85mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，加入Pd/C(50mg)，室温氢化过夜。过滤，滤渣用20mL乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩，得726mg无色油状液体即为化合物35a，收率：95％，直接投入下一步。LC-MS(APCI):m/z＝201.3(M+1)+。
步骤4化合物36a的合成
取化合物35a(742mg，3.7mmol)和5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶(733mg，3.7mmol)溶于无水乙醇(10mL)中，室温下加入DIPEA(1.91g，14.8mmol)，加热回流30min。浓缩反应液，柱层析(PE/EA，30％～50％)得1.09g淡黄色固体粉末即为化合物36a，收率：81％。LC-MS(APCI):m/z＝363.5(M+1)+。
步骤5化合物37a的合成
取化合物36a(1.09g，3mmol)和4-((叔丁基二甲基硅基)氧代)-3-甲基丁炔(893mg,4.5mmol)溶于二氧六环(30ml)中，氮气保护下加入双三苯基膦二氯化钯(21mg,0.03mmol)和碘化亚铜(57mg,0.3mmol)，加热至100℃搅拌反应5小时，TLC检测反应完毕后，降至室温，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析纯化，得到936mg淡黄色固体即为化合物37a，收率：59.5％。LC-MS(APCI):m/z＝525.8(M+1)+。
步骤6化合物38a的合成
取化合物37a(936mg,1.78mmol)溶于无水四氢呋喃(20ml)中，缓慢滴加四丁基氟化铵的1M四氢呋喃溶液(3.6ml，3.6mmol)，加毕室温搅拌反应半小时，TLC检测反应完毕后，浓缩除去溶剂，硅胶柱层析纯化得到599mg化合物38a，收率：82％。LC-MS(APCI):m/z＝411.1(M+1)+。
步骤7化合物39a的合成
取化合物38a(599mg,1.46mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，冰浴下分批加入Dess-Martin氧化剂(928mg,2.19mmol)，渐升至室温搅拌反应1小时，TLC监测反应完毕后，加入二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2-3次，有机相浓缩后直接投入到下一步反应。
将上步所得中间体溶于乙腈(20ml)中，加入磷酸二氢钠(876mg,7.3mmol)，冰浴下加入亚氯酸钠(264mg,2.92mmol)的5ml水溶液，渐升至室温搅拌反应1小时，TLC监测反应完成后，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析纯化得到533mg化合物39a，收率：86.1％。LC-MS(APCI):m/z＝425.7(M+1)+。
步骤8化合物40a的合成
取化合物39a(533mg，1.26mmol)溶于甲醇(15ml)中，加入催化量的Pd/C，充氢气球，室温下搅拌反应过夜，TLC监测反应完全后，过滤除去催化剂，滤液浓缩得化合物40a粗品446.7mg，直接投入到下一步反应，收率：89％。LC-MS(APCI):m/z＝399.7(M+1)+。
步骤9化合物41a的合成
取化合物40a(446.7mg,1.12mmol)溶于无水DMF(20ml)中，加入DIPEA(580mg,4.48mmol)和FDPP(516.4mg,1.34mmol)，氮气保护下室温搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕后，加入过量水稀释，用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析得到淡黄色固体200.2mg，即为化合物41a。收率：47％。LC-MS(APCI):m/z＝381.4(M+1)+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝7.7Hz,1H),8.39(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.66(d,J＝6.6Hz,1H),7.57(dd,J＝9.9,2.4Hz,1H),6.60(d,J＝7.7Hz,1H),5.36(t,J＝6.5Hz,1H),4.03(dd,J＝16.9,7.0Hz,2H),3.75(dd,J＝14.0,8.6Hz,1H),3.67–3.51(m,1H),2.91(d,J＝16.9Hz,1H),2.54(dd,J＝14.0,10.9Hz,1H),2.44(dd,J＝13.4,6.5Hz,1H),2.23(dd,J＝12.0,6.2Hz,2H),2.12–1.96(m,1H),1.79–1.66(m,1H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H).
步骤10化合物L-7-A、L-7-B、L-7-C和L-7-D的合成
手性制备色谱柱：CHIRALPAK IC(商品名),4.6mm×250mm(内径×长度),5μm(填料粒径)
柱温：30℃
流速：1.0mL/min
紫外检测波长：254nm
流动相：甲基叔丁醚:甲醇＝70:30
在上述手性制备色谱柱和手性拆分条件下，消旋体化合物41a进行分离得到目标产物L-7-A(保留时间：4.77min，相对含量：30.21％)、L-7-B(保留时间：15.68min，相对含量：22.5％)、L-7-C(保留时间：26.31min，相对含量：10.66％)和L-7-D(保留时间：29.67min，相对含量：23.4％)。
实施例14 9-氟-2,11,17,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五 烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物45a)，
(6R)-9-氟-2,11,17,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1 (24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物L-8-A)，
(6S)-9-氟-2,11,17,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1 (24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物L-8-B)的制备。
Figure BDA0002022973950000781
采用以下路线进行合成：
Figure BDA0002022973950000782
步骤1化合物42a的合成
取化合物36a(1.09g，3mmol)和3-丁炔-1-醇(315mg,4.5mmol)溶于二氧六环(30ml)中，氮气保护下加入双三苯基膦二氯化钯(21mg,0.03mmol)和碘化亚铜(57mg,0.3mmol)，加热至100℃搅拌反应5小时，TLC检测反应完毕后，降至室温，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析纯化，得到845mg淡黄色固体即为化合物42a，收率：66％。LC-MS(APCI):m/z＝397.1(M+1)+。
步骤2化合物43a的合成
取化合物42a(578mg,1.46mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，冰浴下分批加入Dess-Martin氧化剂(928mg,2.19mmol)，渐升至室温搅拌反应1小时，TLC监测反应完毕后，加入二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2-3次，有机相浓缩后直接投入到下一步反应。
将上步所得中间体溶于乙腈(20ml)中，加入磷酸二氢钠(876mg,7.3mmol)，冰浴下加入亚氯酸钠(264mg,2.92mmol)的5ml水溶液，渐升至室温搅拌反应1小时，TLC监测反应完成后，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析纯化得到485mg化合物43a，收率：81％。LC-MS(APCI):m/z＝411.4(M+1)+。
步骤3化合物44a的合成
取化合物43a(517mg，1.26mmol)溶于甲醇(15ml)中，加入催化量的Pd/C，充氢气球，室温下搅拌反应过夜，TLC监测反应完全后，过滤除去催化剂，滤液浓缩得化合物44a粗品450.4mg，直接投入到下一步反应，收率：93％。LC-MS(APCI):m/z＝385.7(M+1)+。
步骤4化合物45a的合成
取化合物44a(430.5mg,1.12mmol)溶于无水DMF(20ml)中，加入DIPEA(580mg,4.48mmol)和FDPP(516.4mg,1.34mmol)，氮气保护下室温搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕后，加入过量水稀释，用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析得到淡黄色固体232.7mg，即为化合物45a。收率：56.7％。LC-MS(APCI):m/z＝367.6(M+1)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝7.7Hz,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.62(d,J＝6.6Hz,1H),7.57(dd,J＝9.9,2.4Hz,1H),6.60(d,J＝7.7Hz,1H),5.36(t,J＝6.5Hz,1H),4.05(dd,J＝16.9,7.0Hz,2H),3.75(dd,J＝14.0,8.6Hz,1H),3.67–3.51(m,1H),2.91(d,J＝16.9Hz,1H),2.54(dd,J＝14.0,10.9Hz,1H),2.44(dd,J＝13.4,6.5Hz,2H),2.23(dd,J＝12.0,6.2Hz,2H),2.12–1.96(m,1H),1.79–1.66(m,1H).
步骤5化合物L-8-A和L-8-B合成
手性制备色谱柱：CHIRALPAK IC(商品名),4.6mm×250mm(内径×长度),5μm(填料粒径)
柱温：30℃
流速：1.0mL/min
紫外检测波长：254nm
流动相：甲基叔丁醚:甲醇＝70:30
在上述手性制备色谱柱和手性拆分条件下，消旋体化合物45a进行分离得到目标产物L-8-A(保留时间：20.15min，相对含量：43.7％)和L-8-B(保留时间：8.25min，相对含量：44.0％)。
实施例15(4R)-9-氟-4-羟基-2,11,17,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07, 12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物56a)，
(4R,6R)-9-氟-4-羟基-2,11,17,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25] 二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物L-9-A)，
(4R,6S)-9-氟-4-羟基-2,11,17,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25] 二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-酮(化合物L-9-B)的制备。
Figure BDA0002022973950000801
采用以下路线进行合成：
Figure BDA0002022973950000811
步骤1化合物46a的合成
取(R)-4-羟基吡咯烷-2-酮(5.0g，49.4mmol)溶于二氯甲烷(60ml)中，加入咪唑(4.04g,59.3mmol)，冰浴下，加入三异丙基氯硅烷(TISCl,10.5g,54.3mmol)，加毕室温下搅拌反应1-2小时，TLC监测反应完毕后，加入二氯甲烷稀释，用水洗涤3次，有机相浓缩后柱层析纯化得到10.3g无色油状液体，即为化合物46a，收率：81％。LC-MS(APCI):m/z＝258.3(M+1)+。
步骤2化合物47a的合成
取化合物46a(10.3g,40mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，加入三乙胺(6.07g,60mmol)，冰浴下缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(10.5g,48mmol)，加毕升至室温反应3-4小时，TLC监测反应完全后，浓缩除去溶剂，柱层析纯化得到12.73g无色油状液体即为化合物47a，收率：89％。LC-MS(APCI):m/z＝358.3(M+1)+。
步骤3化合物48a的合成
取2-氯-3-溴-5-氟吡啶(19.53g，93mmol)溶于无水THF(100mL)中，-40℃下缓慢滴加异丙基氯化镁溶液(43.4mL，86.8mmol)，滴毕自然升温至0℃搅拌1h，再于-40℃下缓慢滴加化合物47a(22.1g，62.0mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液，滴毕室温搅拌30min。反应液倒入100mL饱和氯化铵溶液中搅拌10min，静置分液，水相用40mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，柱层析得18.5g浅黄色液体即为化合物48a，收率：61.1％。LC-MS(APCI):m/z＝490.2(M+1)+。
步骤4化合物49a的合成
取化合物48a(1.88g，3.85mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入2mL三氟乙酸，室温下搅拌1h，TLC检测反应完毕。加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩，即为化合物49a粗品，直接投入到下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝372.3(M+1)+。
步骤5化合物50a的合成
取化合物49a(1.43g，3.85mmol)溶于无水甲醇(20mL)中，加入Pd/C(100mg)，室温氢化过夜。过滤，滤渣用20mL乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩，得1.36g无色油状液体即为化合物50a，收率：95％，直接投入下一步。LC-MS(APCI):m/z＝374.3(M+1)+。
步骤6化合物51a的合成
取化合物50a(1.38g，3.7mmol)和5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶(733mg，3.7mmol)溶于无水乙醇(10mL)中，室温下加入DIPEA(1.91g，14.8mmol)，加热回流30min。浓缩反应液，柱层析(PE/EA，30％～50％)得1.74g淡黄色固体粉末即为化合物51a，收率：88％。LC-MS(APCI):m/z＝535.5(M+1)+。
步骤7化合物52a的合成
取化合物51a(1.6g，3mmol)和3-羟基丁炔-1-醇(893mg,4.5mmol)溶于二氧六环(30ml)中，氮气保护下加入双三苯基膦二氯化钯(21mg,0.03mmol)和碘化亚铜(57mg,0.3mmol)，加热至100℃搅拌反应5小时，TLC检测反应完毕后，降至室温，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析纯化，得到938mg淡黄色固体即为化合物52a，收率：55％。LC-MS(APCI):m/z＝569.8(M+1)+。
步骤8化合物53a的合成
取化合物52a(1.01g,1.78mmol)溶于无水四氢呋喃(20ml)中，缓慢滴加四丁基氟化铵的1M四氢呋喃溶液(3.6ml，3.6mmol)，加毕室温搅拌反应半小时，TLC检测反应完毕后，浓缩除去溶剂，硅胶柱层析纯化得到565mg化合物53a，收率：77％。LC-MS(APCI):m/z＝413.1(M+1)+。
步骤9化合物54a的合成
取化合物53a(601mg,1.46mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，冰浴下分批加入Dess-Martin氧化剂(928mg,2.19mmol)，渐升至室温搅拌反应1小时，TLC监测反应完毕后，加入二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2-3次，有机相浓缩后直接投入到下一步反应。
将上步所得中间体溶于乙腈(20ml)中，加入磷酸二氢钠(876mg,7.3mmol)，冰浴下加入亚氯酸钠(264mg,2.92mmol)的5ml水溶液，渐升至室温搅拌反应1小时，TLC监测反应完成后，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析纯化得到553mg化合物54a，收率：89％。LC-MS(APCI):m/z＝427.7(M+1)+。
步骤10化合物55a的合成
取化合物54a(536mg，1.26mmol)溶于甲醇(15ml)中，加入催化量的Pd/C，充氢气球，室温下搅拌反应过夜，TLC监测反应完全后，过滤除去催化剂，滤液浓缩得化合物55a粗品449mg，直接投入到下一步反应，收率：89％。LC-MS(APCI):m/z＝401.7(M+1)+。
步骤11化合物56a的合成
取化合物55a(448mg,1.12mmol)溶于无水DMF(20ml)中，加入DIPEA(580mg,4.48mmol)和FDPP(516.4mg,1.34mmol)，氮气保护下室温搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕后，加入过量水稀释，用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析得到淡黄色固体248mg，即为化合物56a。收率：58％。LC-MS(APCI):m/z＝383.4(M+1)+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝7.7Hz,1H),8.41(d,J＝2.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.62(d,J＝6.6Hz,1H),7.57(dd,J＝9.9,2.4Hz,1H),6.62(d,J＝7.7Hz,1H),5.36(t,J＝6.5Hz,1H),4.16(m,1H),4.05(dd,J＝16.9,7.0Hz,2H),3.75(dd,J＝14.0,8.6Hz,1H),3.64–3.51(m,1H),2.91(d,J＝16.9Hz,1H),2.54(dd,J＝14.0,10.9Hz,1H),2.44(dd,J＝13.4,6.5Hz,2H),2.23(dd,J＝12.0,6.2Hz,1H),2.12–1.96(m,1H),1.79–1.66(m,1H).
步骤12化合物L-9-A和L-9-B合成
手性制备色谱柱：CHIRALPAK IC(商品名),4.6mm×250mm(内径×长度),5μm(填料粒径)
柱温：30℃
流速：1.0mL/min
紫外检测波长：254nm
流动相：甲基叔丁醚:甲醇＝70:30
在上述手性制备色谱柱和手性拆分条件下，消旋体化合物56a进行分离得到目标产物L-9-A(保留时间：14.26min，相对含量：45.0％)和L-9-B(保留时间：5.38min，相对含量：42.9％)。
实施例16 9-氟-13-氧杂-2,11,18,21,22,25-六氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022 ,26]二十六烷-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-17-酮(化合物64a)，
(6R)-9-氟-13-氧杂-2,11,18,21,22,25-六氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二 十六烷-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-17-酮(化合物L-10-A)，
(6S)-9-氟-13-氧杂-2,11,18,21,22,25-六氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二 十六烷-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-17-酮(化合物L-10-B)的制备。
Figure BDA0002022973950000841
采用以下路线进行合成：
Figure BDA0002022973950000851
步骤1化合物57a的合成
取2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶(19.16g，93mmol)溶于无水THF(100mL)中，-40℃下缓慢滴加异丙基氯化镁溶液(43.4mL，86.8mmol)，滴毕自然升温至0℃搅拌1h，再于-40℃下缓慢滴加N-叔丁氧羰基-2-吡咯烷酮(11.46g，62.0mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液，滴毕室温搅拌30min。反应液倒入100mL饱和氯化铵溶液中搅拌10min，静置分液，水相用40mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，柱层析得16.2g浅黄色液体即为化合物57a，收率：56％。LC-MS(APCI):m/z＝313.2(M+1)+。
步骤2化合物58a的合成
取化合物57a(1.2g，3.85mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入2mL三氟乙酸，室温下搅拌1h，TLC检测反应完毕。加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩，即为化合物58a粗品，直接投入到下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝195.2(M+1)+。
步骤3化合物59a的合成
取化合物58a(747mg，3.85mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，加入Pd/C(50mg)，室温氢化过夜。过滤，滤渣用20mL乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩，得731mg无色油状液体即为化合物59a，收率：97％，直接投入下一步。LC-MS(APCI):m/z＝197.3(M+1)+。
步骤4化合物60a的合成
取化合物59a(725mg，3.7mmol)和5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶(733mg，3.7mmol)溶于无水乙醇(10mL)中，室温下加入DIPEA(1.91g，14.8mmol)，加热回流30min。浓缩反应液，柱层析(PE/EA，30％～50％)得1.01g淡黄色固体粉末即为化合60a，收率：76％。LC-MS(APCI):m/z＝359.5(M+1)+。
步骤5化合物61a的合成
取化合物60a(1.01g,2.80mmol)溶于甲醇(20ml)中，加入催化量Pd/C，充氢气球，室温下搅拌反应4-5小时，TLC监测反应完成后，过滤除去催化剂，滤液浓缩得到目标产物粗品920mg，直接投入到下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝329.6(M+1)+。
步骤6化合物62a的合成
取化合物61a(920mg,2.8mmol)溶于无水DMF(15ml)中，加入4-氯丁酸(360mg,2.94mmol)和HATU(1.28g,3.36mmol)，再加入DIPEA(1.08g,8.4mmol)，室温下搅拌反应5小时，TLC监测反应完毕后，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析纯化得到679mg淡黄色固体，即为化合物62a，收率：56％。LC-MS(APCI):m/z＝433.6(M+1)+。
步骤7化合物63a的合成
取化合物62a(679mg,1.57mmol)，加入4N的氯化氢二氧六环溶液(10ml)，加热至回流搅拌反应过夜，TLC监测反应完全后，浓缩除去溶剂，直接投入到下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝419.2(M+1)+。
步骤8化合物64a的合成
取化合物63a(655mg,1.57mmol)溶于无水DMF(20ml)中，加入碳酸钾(434mg,3.14mmol)，加热至80℃搅拌反应过夜，TLC监测反应完全后，加入过量水，用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后，浓缩除去溶剂，硅胶柱层析纯化得到白色固体252mg，即为化合物64a，收率：41％。LC-MS(APCI):m/z＝383.3(M+1)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝7.7Hz,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.62(d,J＝6.6Hz,1H),7.57(dd,J＝9.9,2.4Hz,1H),6.60(d,J＝7.7Hz,1H),5.36(t,J＝6.5Hz,1H),4.05(dd,J＝16.9,7.0Hz,2H),3.75(dd,J＝14.0,8.6Hz,1H),3.67–3.51(m,1H),2.91(d,J＝16.9Hz,1H),2.54(dd,J＝14.0,10.9Hz,1H),2.44(dd,J＝13.4,6.5Hz,2H),2.23(dd,J＝12.0,6.2Hz,2H),2.12–1.96(m,1H),1.79–1.66(m,1H).
步骤9化合物L-10-A和L-10-B合成
手性制备色谱柱：CHIRALPAK IC(商品名),4.6mm×250mm(内径×长度),5μm(填料粒径)
柱温：30℃
流速：1.0mL/min
紫外检测波长：254nm
流动相：甲基叔丁醚:甲醇＝70:30
在上述手性制备色谱柱和手性拆分条件下，消旋体化合物64a进行分离得到目标产物L-10-A(保留时间：27.54min，相对含量：49.4％)和L-10-B(保留时间：38.22min，相对含量：49.3％)。
生物活性测试。
生物实施例1：生物化学激酶分析
TRKA、TRKB、TRKC激酶抑制可通过HTRF(强荧光共振能量转移(High FluorescenceResonance Energy Transfer))方法来测量。反应是在23℃下于384孔板中以20μL体积实施。将TRKA、TRKB或TRKC激酶与预先稀释配制的不同浓度的化合物(11个剂量，3倍浓度梯度，起始浓度300nM，2％DMSO终浓度)混合十分钟，每个浓度双复孔。加入对应底物及ATP，室温反应20分钟(其中设置阴阳性对照：阴性为空白对照，阳性为Entrectinib)。反应完毕加入检测试剂(HTRF Kinase TK试剂盒内的试剂)，室温孵育30分钟后，通过PerkinElmerEnvision酶标仪检测，测定在各浓度的本发明化合物存在下的酶活力，并计算不同浓度的化合物对酶活力的抑制活性，之后根据四参数方程，根据Graphpad 5.0软件对不同浓度化合物下酶活力的抑制活性进行拟合，计算出IC50值。此分析中所测试化合物的数据呈现于表1中。
生物实施例2：KM12细胞增殖分析
采用CGT方法检测了本发明化合物对体外培养的肿瘤细胞的体外抗增殖活性。将KM12细胞株维持于含有10％胎牛血清和抗生素的RPMI-1640培养基中，收获对数期生长的细胞并种于96孔板中，置于5％二氧化碳培养箱中于37℃培养过夜。将受试化合物溶于DMSO后，3倍浓度梯度稀释，9个化合物浓度。将预先配制的不同浓度的化合物转移到细胞板中，每个浓度三复孔，继续培养72h。体系中DMSO终浓度为0.1％，受试化合物起始浓度300nM。
向细胞板中加入CellTiter-Glo试剂，室温孵育30分钟使发光信号稳定，通过PerkinElmer Envision酶标仪检测，测定在各浓度的本发明化合物对细胞增殖的抑制活性。根据Graphpad 5.0软件对不同浓度化合物下细胞增殖的抑制活性进行拟合，计算出IC50值。此分析中所测试化合物的数据呈现于表1中。
表1：
Figure BDA0002022973950000881
生物实施例3：Ba/F3细胞增殖分析
采用CGT方法检测了本发明化合物对体外培养的三株细胞的体外抗增殖活性。
将Ba/F3亲本细胞，Ba/F3LMNA-NTRK1和Ba/F3LMNA-NTRK1-G595R细胞分别维持于含有10％胎牛血清和抗生素的RPMI-1640培养基中，收获对数期生长的细胞，并分别种于96孔板中，置于5％二氧化碳培养箱中于37℃培养过夜。其中Ba/F3亲本细胞中加入8ng/mlIL-3。将受试化合物溶于DMSO后，3.16倍浓度梯度稀释，9个化合物浓度。将预先配制的不同浓度的化合物转移到细胞板中，每个浓度三复孔，继续培养72h。体系中DMSO终浓度为0.1％，Ba/F3亲本细胞中受试化合物起始浓度10μM，Ba/F3LMNA-NTRK1和Ba/F3LMNA-NTRK1-G595R细胞中受试化合物起始浓度1μM。向细胞板中加入CellTiter-Glo试剂，室温孵育30分钟使发光信号稳定，通过PerkinElmer Envision酶标仪检测，测定在各浓度的本发明化合物对细胞增殖的抑制活性。根据Graphpad5.0软件对不同浓度化合物下细胞增殖的抑制活性进行拟合，计算出IC50值。结果表明，本发明化合物对Ba/F3亲本细胞几乎没有抑制作用，但是对Ba/F3LMNA-NTRK1和Ba/F3LMNA-NTRK1-G595R细胞具有抑制作用。
生物实施例4：大鼠药代动力学实验
6只雄性Sprague-Dawley大鼠，7-8周龄，体重约210g，分成2组，每组3只，经静脉或口服单个剂量的化合物(静脉3mg/kg，口服10mg/kg)，比较其药代动力学差异。
大鼠采用标准饲料饲养，给予水。试验前16小时开始禁食。药物用PEG400和二甲亚砜溶解。眼眶采血，采血的时间点为给药后0.083小时，0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时。
大鼠吸入乙醚后短暂麻醉，眼眶采集300μL血样于试管。试管内有30μL1％肝素盐溶液。使用前，试管于60℃烘干过夜。在最后一个时间点血样采集完成之后，大鼠乙醚麻醉后处死。
血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血样在4℃ 5000rpm离心5分钟，将血浆与红细胞分离。用移液器吸出100μL血浆到干净的塑料离心管中，标明化合物的名称和时间点。血浆在进行分析前保存在-80℃。用LC-MS/MS测定血浆中本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进行计算。
实验表明，本发明化合物在动物体内具有更好的药代动力学性质，因此具有更好的药效学和治疗效果。代表性实施例化合物的大鼠药代动力学实验结果归纳于下表2和表3中。
表2：
Figure BDA0002022973950000901
表3：
Figure BDA0002022973950000902
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (17)

1.式(I)化合物：
Figure FDA0003125739330000011
其中，
A1为CR1；
A2为CR2；
A3为CR3；
A4为CR4；
其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、卤素、-CN或-NO2；
L1为C(R1a)(R2a)；
L2为C(R1b)(R2b)；
X选自O、S或N(R1c)；
Y选自O、S、N(R1d)或C(R1d)(R2d)；
W选自O、S或N(R1e)；
R选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
m选自1、2、3、4或5；
n选自1、2或3；
其中，
各个R1a和R2a独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；或者，R1a、R2a和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基；
各个R1b和R2b独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R1c选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
各个R1d和R2d独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；或者，R1d、R2d和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基；
R1e选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
-(L2)n-W-中不同原子上存在的取代基可以连接形成3至10元杂环基；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体；
附加条件是，所述化合物不包括以下化合物：
Figure FDA0003125739330000021
Figure FDA0003125739330000031
2.权利要求1的化合物，其为式(II)：
Figure FDA0003125739330000032
其中，
A1为CR1；
A4为CR4；
其中R1、R3和R4独立地选自H、卤素、-CN或-NO2；
X为O；
Y选自N(R1d)或C(R1d)(R2d)；
W选自O或NH；
m选自1、2、3、4或5；
各个R1a和R2a独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；或者，R1a、R2a和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基；
各个R1b和R2b独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
其中，
各个R1d和R2d独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；或者，R1d、R2d和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体。
3.权利要求1的化合物，其为式(III-1)或(III-2)：
Figure FDA0003125739330000041
其中，
A1为CR1；
A4为CR4；
其中R1、R3和R4独立地选自H、卤素、-CN或-NO2；
X为O；
Y选自N(R1d)或C(R1d)(R2d)；
W选自O或NH；
m选自1、2或3；
各个R1a和R2a独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；或者，R1a、R2a和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基；
R1b选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
其中，
各个R1d和R2d独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；或者，R1d、R2d和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体。
4.权利要求1的化合物，其为式(IV-1)或(IV-2)：
Figure FDA0003125739330000051
其中，
R3选自H、卤素、-CN或-NO2；
X为O；
Y选自NH、CH2或C(Me)(Me)；
m选自1、2或3；
各个R1a和R2a独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；或者，R1a、R2a和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基；
R1b选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体。
5.权利要求4的化合物，其中，
R3选自H、卤素、-CN或-NO2；
X为O；
Y选自NH、CH2或C(Me)(Me)；
m选自1、2或3；
R1a和R2a独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R1b选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体。
6.权利要求4的化合物，其中，
R3选自H或卤素；
X为O；
Y选自CH2或C(Me)(Me)；
m选自1、2或3；
R1a和R2a独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R1b选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体。
7.权利要求1的化合物，其为式(V-1)或(V-2)：
Figure FDA0003125739330000061
其中，
R3选自H、卤素、-CN或-NO2；
Y选自NH或CH2；
m选自1、2或3；
各个R1a和R2a独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R1b选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体。
8.权利要求1的化合物，其为式(VI-1)或(VI-2)：
Figure FDA0003125739330000062
其中，
R3选自H或卤素；
R1a和R2a独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R1b选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体。
9.权利要求1的化合物，其为式(I’)化合物：
Figure FDA0003125739330000063
其中，
A1为CR1；
A2为CR2；
A3为CR3；
A4为CR4；
其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、卤素、-CN或-NO2；
L1为C(R1a)(R2a)；
X选自O、S或N(R1c)；
Y选自O、S、N(R1d)或C(R1d)(R2d)；
L3为C(R1f)(R2f)；
L4为C(R1g)(R2g)；
L5为C(R1h)(R2h)；
R选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
m选自1、2、3、4或5；
n选自1、2或3；
其中，
各个R1a和R2a独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；或者，R1a、R2a和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基；
各个R1d和R2d独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；或者，R1d、R2d和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基；
各个R1f和R2f独立地选自H、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
各个R1g和R2g独立地选自H、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
各个R1h和R2h独立地选自H、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体。
10.权利要求9的化合物，其为式(II’)：
Figure FDA0003125739330000071
其中，
A1为CR1；
其中R1和R3独立地选自H、卤素、-CN或-NO2；
L1为C(R1a)(R2a)；
X为O；
Y选自CH2、CH(R1d)或C(R1d)(R2d)；
各个R1a和R2a独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；或者，R1a、R2a和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基；
各个R1d和R2d独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；或者，R1d、R2d和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基；
各个R1f和R2f独立地选自H、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
m选自1、2或3；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体。
11.权利要求9的化合物，其为式(III’-1)或(III’-2)：
Figure FDA0003125739330000081
其中，
A1为CR1；
其中R1和R3独立地选自H、卤素、-CN或-NO2；
X为O；
Y选自CH2或CH(R1d)；
各个R1a和R2a独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；或者，R1a、R2a和它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基；
R1d选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
各个R1f和R2f独立地选自H、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
m选自1、2或3；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体。
12.权利要求9的化合物，其为式(IV’-1)或(IV’-2)：
Figure FDA0003125739330000082
其中，
R3选自H、卤素、-CN或-NO2；
R1a和R2a各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Y为CH2；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体。
13.权利要求9的化合物，其为式(V’-1)或(V’-2)：
Figure FDA0003125739330000091
其中，
R3选自H或卤素；
R1a和R2a各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体。
14.权利要求13的化合物，其中，
R3选自H或卤素；
R1a和R2a各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；且R1a和R2a不同时为H；
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体。
15.化合物，其选自：
Figure FDA0003125739330000092
Figure FDA0003125739330000101
或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体。
16.药物组合物，其含有权利要求1-15中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，和药学上可接受的赋形剂。
17.权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体在制备用于治疗癌症、疼痛、神经疾病、自身免疫疾病和炎症的药物中的用途。
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