JP2002536320A - プテリジン誘導体の免疫抑制作用 - Google Patents

プテリジン誘導体の免疫抑制作用

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JP2002536320A JP2000596920A JP2000596920A JP2002536320A JP 2002536320 A JP2002536320 A JP 2002536320A JP 2000596920 A JP2000596920 A JP 2000596920A JP 2000596920 A JP2000596920 A JP 2000596920A JP 2002536320 A JP2002536320 A JP 2002536320A
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マルク・ヨーゼフ・アルベルト・ウェール
ピート・アンドレ・マウリッツ・マリア・ヘルデウェイン
ボルフガング・オイゲン・プフライデラー
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KU Leuven Research and Development
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、自己免疫障害の治療および/または移植拒絶の治療または予防のための医薬組成物に関し、一般式(I)のプテリジン誘導体、特に第２活性物質と組み合されたルマジンを含む。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、プテリジン誘導体を含む、自己免疫障害の治療または移植拒絶の治
療もしくは予防のための医薬組成物に関する。
【０００２】 本発明は、１以上のプテリジン誘導体および１以上の既知の免疫抑制剤を含み
、組み合された医薬製剤、および新規のプテリジン誘導体などの群に関する。
【０００３】 さらに、本発明は、自己免疫障害および/または移植拒絶を処置する方法にも
関する。
【０００４】 いくつかのプテリジン誘導体は、自然界に知られており、医薬に使用されてい
る。例えば、EP-A-108 890 に記載されている。プテリジン誘導体の他の医薬用
途は、WO 95-31987 に NO-シンターゼ阻害剤として記載されている。例えば、高
い一酸化窒素レベルによる疾患の治療に使用される。さらに、WO-95-32203 に N
O-シンターゼ阻害剤としてのテトラヒドロプテリジン誘導体の使用が記載されて
いる。
【０００５】 上記の両 WO 公表は、病理的に低い血圧、特に敗血病ショックの治療、サイト
カインとの組み合せの腫瘍療法、移植拒絶疾患の治療における、これらの特殊な
プテリジン誘導体の使用も開示している。
【０００６】 これらのプテリジン誘導体のいくつかが移植拒絶疾患の治療のための潜在的活
性物としてクレームされているが、その効果についての直接的証明を欠いている
。したがって、特異的かつ高い活性の免疫抑制化合物、特に共シグナル経路にお
いて活性の免疫抑制化合物がなお求められている。
【０００７】 本発明の第１目的は、高い免疫抑制活性を有する医薬組成物を提供することで
ある。本発明の別の目的は、本発明のプテリジン誘導体および他の免疫抑制剤を
含み、相乗的な作用を有する組み合された免疫抑制製剤を提供することである。
【０００８】 本発明のさらなる別の目的は、かなりの治療費用の軽減をはかるために、少量
で活性の免疫抑制化合物を提供することである。
【０００９】 既知の免疫抑制化合物は、例えば、シクロスポリン A、置換キサンチン、タク
ロリムス(FK506)、ラパマイシン(RPM)、レフルノミド、メフェチル、副腎皮質ホ
ルモン、細胞毒性薬、抗体製剤である。
【００１０】 シクロスポリン A (CyA) はすでに 1972 年から知られている。しかし、神経
毒性などのいくつかの副作用のために、CyA は最適の最終的な選択薬となり得て
いない。
【００１１】 メチルキサンチン、例えば、ペントキシフィリンは、インビトロで免疫抑制作
用を有することが知られている。
【００１２】 最近(Lin Y. et al, Transplantation 63 (1997)、シクロスポリン A(CyA)やF
K506、RPM(ラパマイシン)などの免疫抑制化合物と、メチルキサンチン、特に A8
02715(7-プロピル-1(5-ヒドロキシ-5-メチルヘキシル)-3-メチルキサンチン)と
の併用薬物療法が、免疫抑制作用のおいて相乗的増加をもたらすことがわかった
。
【００１３】 同様に、他の置換キサンチン、特に、置換 8-フェニルキサンチンがインビト
ロで免疫抑制作用を有することが見出された(出願 EP 98.201323.7)。
【００１４】 本発明は、プテリジン誘導体およびその薬学的に許容される塩の適用に特に関
する。これらのものは予想外の望ましい医薬としての性質を有し、すなわち、高
い活性の免疫抑制剤である。
【００１５】 本発明は、自己免疫障害の治療および/または移植拒絶の治療または予防のた
めの医薬組成物の免疫抑制作用を明らかにする。この医薬組成物は、下記一般式
のプテリジン誘導体:
【化３】 ［式中、 R1 および R2 は、独立的に、水素; 飽和または不飽和の脂肪族基; 1 から 7
の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭素鎖; 置換または非置換のアリールまた
はアルキルアリール置換基（炭素原子は酸化されていてもよく、アルコールまた
はカルボニル官能基またはカルボン酸およびそのエステルで示し得る）;
【００１６】 R3 および R4 は独立的に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、ハロア
ルキル、アルコキシ（アルキルおよびアルキル基は分枝または直鎖であり得て、
1 から 4 の炭素原子を含有する）、ホルミル、およびヒドロキシルアミノコン
ジュゲートやアセタールなどの誘導体、シアノ、カルボン酸、およびエステルや
アミドなどのカルボン酸誘導体、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、シ
クロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ベンジルアミノ、
ヒドロキシルアルキルアミノ、モルホリノアルキルアミノ、フェニルヒドラジノ
、モルホリノ、ピペラジノ、メルカプトベンジル、メルカプトアルキル、システ
イニルエステル、スチリル、置換または非置換の芳香族環; プテリジン環と 1
から 4 の炭素原子の芳香族置換基との間にスペーサーで置換された芳香族また
は複素環式の置換基（該スペーサーはアルコール官能基、カルボニル官能基、ハ
ロゲン、エーテルで置換されていることがあり、飽和または不飽和であり得る）
; 1 から 7 の炭素原子を含有し得る分枝または直鎖の、飽和または不飽和の脂
肪族鎖（カルボニル、アルコール、エーテル、カルボキシエステル、ニトロ、チ
オアルキル、ハロゲンまたはその薬学的に許容される塩よりなる群から選ばれる
１以上の官能基を含有し得る)； X およびY は独立的に、酸素または硫黄である］
【００１７】 またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、 を含む。
【００１８】 組成物を含む、好ましいプテリジン誘導体は、請求項２−９で定められる。特
に好ましいものは、請求項１０に記載の組成物である。
【００１９】 本発明は、さらに、1)シクロスポリンＡ、置換キサンチン類、タクロリムス(F
K506)、ラパマイシン(RPM)、レフルノミド、メフェチル, 副腎皮質ステロイド類
、細胞毒性薬および抗体組成物、および 2)上記定義の式(I)のプテリジン誘導体
の少なくとも１つ、および所望により医薬(用)賦形剤を、同時に、別個にまたは
逐次的に(自己)免疫不全および/または移植拒絶の処置で使用すること、を含む
、相乗的作用効果を有する組合せ製剤に関する。
【００２０】 本発明は、さらに、請求項１−１１の医薬組成物を有効量投与することにかか
る自己免疫不全または移植拒絶の処置方法、上記定義等の化合物、自己免疫不全
の治療および/または移植拒絶の治療および/または予防に対するこれらの化合物
の使用、およびMLC、ACD3およびACD28の３つのパラメーターの測定による、効力
のある免疫抑制剤を選択する方法、に関する。
【００２１】 以下に、リンパ球活性化に対するプテリジン誘導体の効能を説明し、そして標
準的な参照化合物(表Ｉ、化合物4、6、7、11、13、19、20、21、22、25、26、28
、30、34、35参照)と比較する。 表Ｉは、試験化合物を要約している。これらのプテリジン誘導体は下記から得
られる：
【００２２】 6-ブロモメチル-1,3-ジメチルルマジン: 氷酢酸(60 ml)中 1,3,6-トリメチルルマジン[1] (2.06 g, 0.01モル)の溶液に
、AcOH(10 ml)中 臭素(3.2 g, 0.02モル) を滴下して加え、それから還流下で１
時間加熱した。冷却した後、蒸発留去し、この残渣をCHCl3(100 ml)に溶かし、H 2 O(3x70 ml)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥し、再び蒸発留去した。この残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、最初にトルエン/EtOAc 9/1を用い
てまず6-ジブロモメチル-1,3-ジメチルルマジン(1.49 g, 41%)を溶出し、次いで
トルエン/EtOAc 4/1で、6-ブロモメチル-1,3-ジメチルルマジンを得た。収量：1
.2 g (42%) M.p. 228℃(分解). UV (MeOH): 244 (4.16); [264 (400)]; 337 (3
.86).
【００２３】 7-ブロモメチル-1,3-ジメチルルマジン: 1,3,7-トリメチルルマジン[1] (2.06 g, 0.01 モル)および臭素(3.2 g, 0.02
モル)を用いて、前記と同様の手順で２時間加熱した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによる単離で、トルエン/EtOAc 9/1を用いて、まず7-ジブロモメチ
ル-1,3-ジメチルルマジン(2.07 g, 57%)、次に7-ブロモメチル-1,3-ジメチルル
マジンを溶出した。収量：0.97 g (34%) M.p.165-166℃. UV (MeOH): 241 (4.2
3); 338 (4.02).
【００２４】 1,3-ジメチルルマジ-6-ニルメチル-トリフェニルホスホニウムブロミド: トルエン(20 ml)中 6-ブロモメチル-1,3-ジメチルルマジン (1.0 g, 3.5ミリ
モル)の懸濁液に、トリフェニルホスファン(1.1 g, 4.2ミリモル)を加え、それ
から油浴中で撹拌しながら80℃で８時間加熱した。冷却した後、沈殿物を集め、
EtOAcで洗浄し、100℃で乾燥して、m.p. 289℃の無色粉末 1.8 g (94%)を得た。
UV (MeOH): 204 (4.74); 227 (4.52); [243 (4.42)]; [262 (4.21)]; 338 (3.88
).
【００２５】 1,3-ジメチルルマジン-7-イルメチル-トリフェニルホスホニウムブロミド: トルエン中 7-ブロモメチル-1,3-ジメチルルマジンおよびトリフェニルホスフ
ァンから、前記と同様の手順で、還流下で１日加熱して得た。収量：1.86 g (97
%). M.p. 261℃. UV (MeOH): 204 (4.76); [221 (4.54)]; 342 (4.09); 414 (4.
38).
【００２６】 1,3-ジメチル-6-(E)-スチリルルマジン類 1, 2, 3, 5の一般的な合成: それぞれ、MeOH (5 ml)中 1,3-ジメチルルマジン-6-イルメチル-トリフェニル
ホスホニウムブロミドおよび1,3-ジメチルルマジン-7-イルメチル-トリフェニル
ホスホニウムブロミド(0.547 g, 1ミリモル)の溶液に、ナトリウムメトキシド(0
.108 g, 2ミリモル)を加え、室温で３０分間撹拌した。それから芳香族または複
素環式芳香族アルデヒド 1.5 ミリモルを加え、そして５時間撹拌を続けた。得
られた沈殿物を濾過して取り除き、MeOHで洗浄し、DMF/H2Oから再結晶して精製
し、黄色がかった粉末を得た。
【００２７】 1,3-ジメチル-6-(E)-スチリルルマジン (1): ベンズアルデヒド(0.16 g)を用いる基本手順から得た。 収量：0.124 g (42%)
. M.p. 238℃. UV (MeOH): [220 (4.17)]; 308 (4.42); 372 (4.03).
【００２８】 1,3-ジメチル-6-[(E)-2-(ピリド-3-イル)ビニル]ルマジン (2): ピリジン-3-カルボキサルデヒド (0.162 g)を用いる基本手順から得た。 収量
： 0.195 g (66%). M.p. 210℃. UV (MeOH): [236 (3.92)]; 308 (4.29); 370 (
3.97).
【００２９】 1,3-ジメチル-6-[(E)-2-(ピリド-4-イル)ビニル]ルマジン (3): ピリジン-4-カルボキサルデヒド(0.162 g)を用いる基本手順から得た。収量： 0.156 g (53%). M.p. 262℃. UV (MeOH): 202 (4.20); [238 (3.92)]; 307 (4.
51); 370 (4.20).
【００３０】 6-(1,2-ジブロモ-2-フェニルエチル)-1,3-ジメチルルマジン (4): CHCl3 (20 ml)中 1,3-ジメチル-6-(E)-スチリルルマジン (1) (0.735 g, 2.5
ミリモル)の溶液に、CHCl3 (5 ml)に溶かした臭素(0.8 g, 5 ミリモル)を加え、
それからこの混合物を室温で４時間撹拌した。蒸発留去して乾燥し、この残渣を
MeOHで処理し、無色の沈殿物を得た。この固体を集め、MeOHで洗浄し、減圧デシ
ケーターで乾燥した。収量： 1.067 g (94%). M.p. 176℃. UV (MeOH): 245 (4.
18); [260 (4.10)]; 341 (3.83).
【００３１】 1,3-ジメチル-6-[(E)-4-(フェニル)ブタジエニル]ルマジン (5): シンナムアルデヒド(0.2 g)を用いる基本手順から得た。収量： 0.138 g (43%
). M.p. 252℃ (分解). UV (MeOH): 228 (4.02); [244 (3.97)]; 330 (4.66); 3
89 (4.23).
【００３２】 6-[(E)-2-メトキシカルボニルエテニル]ルマジン: ジオキサン(3 ml)中 メトキシカルボニルメチル-トリフェニルホスホニウムブ
ロミド (0.415 g, 1 ミリモル)の懸濁液に、DBU(0.23 g, 1.5 ミリモル)を加え
、室温で３０分間撹拌した。それから、1,3-ジメチルルマジン-6-カルボキサル
デヒド [1] (0.2 g, 0.91 ミリモル)を加え、５時間撹拌を続けた。この沈殿物
を集め、MeOHで洗浄し、乾燥し、無色の結晶粉末を得た。収量： 0.158 g (63%)
. M.p. 211-213℃ (分解). UV (MeOH): 202 (4.46); [256 (4.14)]; 286 (4.21)
; 348 (4.08).
【００３３】 6-(1,2-ジブロモ-2-(メトキシカルボニル)エチル)-1,3-ジメチルルマジン (6): CHCl3 (20 ml)中 6-[(E)-2-メトキシカルボニルエテニル]ルマジン (0.7 g, 2
.53 ミリモル)の溶液に、CHCl3 (5 ml)に溶かした臭素(0.64 g, 4 ミリモル)を
加え、それからこの混合物を室温で６時間撹拌した。蒸発留去して乾燥し、その
残渣をMeOHで処理し、無色の沈殿物を得た。固体を集め、MeOHで洗浄し、減圧デ
シケーター中で乾燥した。収量： 0.97 g (88%). M.p. 163℃. UV (MeOH): 247
(4.16); [260 (4.08)]; 339 (3.88).
【００３４】 6-(2-ブロモ-2-メトキシカルボニル-エテニル)-1,3-ジメチルルマジン (7): ジオキサン (20 ml)中 6(0.1 g, 0.23 ミリモル)の溶液に、DBU(70 MG, 0.43
g, 0.43 ミリモル)を加え、それから室温で２時間撹拌した。酢酸エチル(100 ml
)で希釈し、H2O(3x50 ml)で洗浄し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、それか
ら蒸発留去した。この残渣をMeOHで処理し、固体を集め、DMFからの再結晶で精
製し、黄色がかった粉末を得た。収量： 0.055 g (68%). M.p. 204℃. UV (MeOH
): [254 (4.08))]; 285 (4.25); 360 (4.01).
【００３５】 6-クロロカルボニル-1,3-ジメチルルマジン: 乾燥トルエン(80 ml)中 1,3-ジメチルルマジン-6-カルボン酸 [2] (3.0 g, 12
.7 ミリモル)の懸濁液を、蒸留したての塩化チオニル(50 ml)で、３時間還流処
理した。蒸発留去して乾燥し、この残渣を乾燥エーテルで処理し、固体を集め、
エーテルで洗浄し、減圧デシケーター中で乾燥した。収量： 3.13 g (93%). M.p
. 262-264℃. UV (ジオキサン): 256 (4.08); [280 (4.00)]; 333 (4.03).
【００３６】 6-[(2-アセチル-2-エトキシカルボニル)アセチル]-1,3-ジメチルルマジン (8): THF (8 ml)中 アセト酢酸エチル エトキシ-マグネシウム塩 [3] (0.8 g, 4 ミ
リモル)を、THF (10 ml)中 6-クロロカルボニル-1,3-ジメチルルマジン (0.51 g
, 2 ミリモル)の懸濁液に滴下して加え、それからこの混合物を室温で３日間撹
拌した。蒸発留去し、残渣を冷 1 N HCl(20 ml, 0-5℃)で処理した。沈殿物を集
め、H2Oで洗浄し、減圧デシケーター中で乾燥した。精製を、カラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル 3.5x12 cm)でCHCl3/MeOH 95/5を用いて行ない、最初の主
要なフラクションを集めた。蒸発留去後、トルエン(12 ml)から再結晶し、無色
の結晶を得た。収量：0.247 g (36%). M.p. 153-156℃. UV (pH 2.0): 251 (4.0
9); 293 (4.10); 330 (4.11).
【００３７】 6-[2,2-(ジエトキシカルボニル)アセチル]-1,3-ジメチルルマジン (9): THF(12 ml)中 マロン酸エチル エトキシ-マグネシウム塩[4] (0.685 g, 3 ミ
リモル)の溶液に、6-クロロカルボニル-1,3-ジメチルルマジン (0.51 g, 2 ミリ
モル)を加え、それからこの混合物を室温で２０時間撹拌した。蒸発留去し、残
渣を1 N HCl(20 ml)で処理し、得られた固体を集めた。EtOH(40 ml)からの再結
晶で、黄色がかった結晶を得た。収量： 0.585 g (78%). M.p. 124-126℃. UV (
pH 2.0): 253 (4.05); 291 (4.08); 332 (4.04).
【００３８】 6-(1-メトキシ-2-メトキシカルボニル)エテニル)-1,3-ジメチルルマジン (10): 乾燥MeOH (8 ml)中 6(0.2 g, 0.46 ミリモル)の懸濁液を、MeOH (2 ml)中 ナ
トリウム(0.046 g, 2 ミリモル)溶液で、室温で１５分間処理した。それからNH4 Cl(0.1 g)とH2O(10 ml)を加え、それから混合物をCHCl3(2x50 ml)で抽出した。
有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発留去し、残渣をCHCl3/n-ヘキサンから結晶化した
。収量： 0.085 g (60%). M.p. 160℃. UV (MeOH): 204 (4.20); 245 (4.15); 2
88 (4.23); 350 (3.99).
【００３９】 1,3-ジメチル-6-[(2-ニトロ)エテニル]ルマジン (11): ピリジン(10 ml)中 12(0.562 g, 2 ミリモル)の溶液を、0℃に冷却し、それか
ら無水酢酸(4 ml)を滴下して加えた。冷却部を取り除き、混合物を室温で３時間
撹拌した。得られた沈殿物を集め、H2Oで洗浄し、減圧デシケーター中で乾燥し
、クロマトグラフィー的に純粋な生成物を得た。収量： 0.515 g (98%). Crysta
llization from CHCl3. M.p. 232-234℃. UV (MeOH): [239 (3.63)]; 309 (3.87
); 365 (3.95).
【００４０】 6-[(1-ヒドロキシ-2-ニトロ)エチル]-1,3-ジメチルルマジン (12): MeOH (20 ml)中 ニトロメタン(0.61 g, 10 ミリモル)およびトリエチルアミン
(1.44 g, 10 ミリモル)の溶液に、6-ホルミル-1,3-ジメチルルマジン[1](2.0 g
, 9 ミリモル)を加え、それから混合物を室温で５時間撹拌した。沈殿物を集め
、MeOHおよびエーテルで洗浄し、乾燥した。収量： 2.22 g (78%) CHCl3から再
結晶した。 M.p. 166-167℃. UV (MeOH): 240 (4.38); 336 (3.98); [347 (3.89
)].
【００４１】 6-[(1-エチルチオ-2-ニトロ)エチル]-1,3-ジメチルルマジン (13): MeOH (5 ml)およびH2O (5 ml)中 化合物11(0.263 g, 1 ミリモル)の懸濁液に
、エチルメルカプタン(0.093 g, 1.5 ミリモル)およびDBU(0.2 g)を加え、それ
から混合物を室温で１時間撹拌した。この沈殿物を集め、洗浄し、乾燥した。収
量： 0.25 g (77%). M.p. 88℃. UV (MeOH): 203 (4.28); 240 (4.26); [262 (4
.05)]; 341 (3.89).
【００４２】 6-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチルルマジン (14) [1]:
【００４３】 1,3-ジメチル-7-[(E)-2-(ピリド-2-イル)ビニル]ルマジン (15): 基本手順従い、ピリジン-2-カルボキサルデヒド(0.162 g)を用いて得た。 収
量： 0.233 g (79%)。M.p. 282-283℃. UV (MeOH): 203 (4.14); 238 (4.23); 3
12 (3.95); 375 (4.36).
【００４４】 1,3-ジメチル-7-[(E)-2-(ピリド-3-イル)ビニル]ルマジン (16): ピリジン-3-カルボキサルデヒド(0.162 g)を用いる基本手順から得た。収量：
0.195 g (66%). M.p. 264-265℃. UV (MeOH): 208 (4.45); 234 (4.43); [274
(4.09)]; 307 (4.08); 375 (4.48).
【００４５】 1,3-ジメチル-7-[(E)-2-(ピリド-4-イル)ビニル]ルマジン (17): ピリジン-4-カルボキサルデヒド(0.162 g)を用いる基本手順から得た。収量：
0.215 g (73%). M.p. 307-310℃. UV (MeOH): 207 (4.12); 229 (4.01); 282 (
3.79); [296 (3.76)]; 372 (4.00).
【００４６】 1,3-ジメチル-7-[(E)-4-(フェニル)ブタジエニル]ルマジン (18): シンナムアルデヒド(0.2 g)を用いる基本手順から得た。. 収量： 0.195 g (6
1%). M.p. 277-287℃ (分解). UV (MeOH): 239 (3.79); 299 (3.66); 402 (4.15
).
【００４７】 7-[1,2-ジブロモ-2-(メトキシカルボニル)エチル)-1,3-ジメチルルマジン (19): CHCl3 (70 ml)中 7-[(E)-2-メトキシカルボニルエテニル]ルマジン (1.79 g,
6.5 ミリモル)の懸濁液に、CHCl3(10 ml)に溶かした臭素(0.7 g, 14 ミリモル)
を加え、それからこの混合物を室温で３時間撹拌した。蒸発留去し、乾燥し、そ
して残渣をMeOHで処理し、無色の沈殿物を得た。この固体を集め、MeOHで洗浄し
、減圧デシケーター中で乾燥した。収量： 2.34 g (77%) EtOAc/n-ヘキサンから
結晶化。M.p. 144-145℃. UV (MeOH): 240 (4.14); 343 (3.90).
【００４８】 7-[(E)-2-メトキシカルボニルエテニル]ルマジン (20): ジオキサン (5 ml)中 メトキシカルボニルメチル-トリフェニルホスホニウム
ブロミド (0.415 g, 1 ミリモル)の懸濁液に、DBU(0.23 g, 1.5 ミリモル)を加
え、室温で３０分間撹拌した。それから1,3-ジメチルルマジン-7-カルボキサル
デヒド [1] (0.2 g, 0.91 ミリモル)を加え、２０時間撹拌を続けた。この沈殿
物を集め、MeOHで洗浄し、乾燥し、無色の結晶粉末を得た。DMFから再結晶した
。収量： 0.15 g (60%). M.p. 242-245℃ (分解). UV (MeOH): 201 (4.21); 225
(4.29); 252 (4.20); 364 (4.11).
【００４９】 7-(1,2-ジブロモ-2-フェニルエチル)-1,3-ジメチルルマジン (21): CHCl3 (20 ml)中 1,3-ジメチル-7-(E)-スチリルルマジン (23) (0.735 g, 2.5
ミリモル)の溶液に、CHCl3 (5 ml)に溶かした臭素(0.48 g, 3 ミリモル)を加え
、それからこの混合物を室温で３時間撹拌した。蒸発留去して、乾燥し、それか
ら残渣をMeOHで処理し、無色の沈殿物を得た。この固体を集め、MeOHで洗浄し、
減圧デシケーター中で乾燥した。収量： 1.08 g (95%). M.p. 187-188℃. UV (M
eOH): 241 (4.25); 341 (4.06).
【００５０】 7-(1-ブロモ-2-フェニル)エテニル-1,3-ジメチルルマジン (22): 乾燥MeOH (4 ml)中 21(0.2 g, 0.44 ミリモル)の懸濁液に、MeOH(1 ml)中 ナ
トリウム(0.05 g, 2.2 ミリモル)の溶液を加え、それから混合物を室温で３時間
撹拌した。この沈殿物を集め、MeOHで洗浄し、減圧下で乾燥した。収量： 0.117
g (71%). DMFから黄色がかった粉末を得た。M.p. 245-246℃. UV (MeOH): 243
(4.15); 372 (4.15).
【００５１】 7-ベンジル-1,3-ジメチルルマジン: H2O (50 ml)中 5,6-ジアミノ-1,3-ジメチルウラシル モノ塩酸塩 [5] (2.06 g
, 0.01 mole)の溶液を、EtOH (20 ml)中 ベンジルグリオキサル [6] (2.22 g, 0
.015 モル)で処理し、そして還流下で１時間加熱した。これをH2O (50 ml)で希
釈し、それからCHCl3(5x100 ml)で抽出した。この有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸
発留去し、そして残渣を、トルエン/EtOAc 10/1を用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製した。主要なフラクションを集め、蒸発留去し、EtOHから
結晶化した。収量： 1.7 g (61%). M.p. 147-148℃. UV (MeOH): 238 (4.22); 3
32 (4.07).
【００５２】 1,3-ジメチル-6-(E)-スチリルルマジン (23): ベンズアルデヒド(0.16 g)を用いる基本手順から得た。収量： 0.223 g (76%)
. M.p. 259-260℃. UV (MeOH): 203 (4.17); 237 (4.11); 379 (4.29).
【００５３】 7-ベンゾイル-1,3-ジメチルルマジン (24): H2O (30 ml)中 7-ベンジル-1,3-ジメチルルマジン(0.56 g, 2 ミリモル)の懸
濁液をKMnO4(0.6 g)で処理し、そして還流下で３０分間加熱した。冷却後、CHCl 3 (3x100 ml)で抽出し、この有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発留去して乾
燥した。ジオキサン/H2Oから結晶化した。収量： 0.5 g (84%). M.p. 190-191℃
. UV (MeOH): 233 (4.23); [255 (4.10)]; 347 (3.97).
【００５４】 7-クロロ-1,3-ジメチルルマジン (25) [7] 1,3-ジメチル-7-メルカプトルマジン (26) [8] 1,3-ジメチル-6,7-diフェニルルマジン (27) [9]
【００５５】 1,3-ジメチル-6-フェニル-7-メルカプトルマジン (28): 7-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-6-フェニルルマジン [5] (2.84 g, 0.01 モル)お
よびP4S10 (3.3 g)の混合物を、ピリジン(75 ml)中で１時間加熱還流した。冷却
後、H2O(50 ml)で希釈し、数時間放置した後、黄色沈殿物(28-ピリジニウム塩、
3.3 g, 87%)を得た。この塩を熱H2O(100 ml)に溶かし、HClでpH 0に酸性化した
。得られた黄色結晶を集め、洗浄し、オーブン中で乾燥した。収量： 2.22 g (7
4%). M.p. 145℃ (分解). UV (MeOH): 203 (4.37); 227 (4.36); [283 (3.86)];
370 (4.05).
【００５６】 7-メトキシ-1,3-ジメチル-6-フェニルルマジン (29): 0.5 N NaOH(20 ml)およびMeOH (10 ml)中 7-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-6-フェ
ニルルマジン [5] (1.42 g, 0.005 モル)の溶液を、ジメチル硫酸(1 ml)で処理
し、室温で１時間撹拌した。得られた沈殿物を集め、洗浄し、オーブン中で乾燥
した。収量： 1.26 g (81%). M.p. 194℃. UV (MeOH): 205 (4.53); [240 (4.08
)]; 281 (4.22); 343 (4.23).
【００５７】 7-クロロ-1,3-ジメチル-6-フェニルルマジン (30): 7-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-6-フェニルルマジン [5] (2.84 g, 0.01 モルe)
およびNH4Cl(1 g)の混合物を、POCl3中で３６時間加熱還流した。蒸発留去して
シロップ状にし、氷を加え、沈殿物が形成するまで激しく撹拌した。この固体を
集め、H2Oで洗浄し、乾燥し、それからMeOHから再結晶した。収量： 2.36 g (78
%). M.p. 180℃. UV (MeOH): 204 (4.47); 249 (4.23); 273 (4.24); 350 (4.05
).
【００５８】 6-ベンゾイル-7,8-ジヒドロ-1,3-ジメチル-7-(4-メトキシフェニル)ルマジン (3
1a): 乾燥1,2-ジクロロエタン(20 ml)中 6-ベンゾイル-1,3-ジメチルルマジン(0.2
g, 0.68 ミリモル)の溶液を、AlCl3(0.4 g, 3 ミリモル)および蒸留したてのア
ニソール(10 ml, 92 ミリモル)で、室温で処理し、それから２４時間撹拌した。
それから氷(50 g)を加え、水相をCHCl3(3x50 ml)で抽出し、有機相を2%-NaHCO3
溶液(50 ml)およびH2O(50 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして高減圧下で蒸
発留去し、過剰量のアニソールを取り除いた。この残渣をトルエン(50 ml)で処
理し、黄色沈殿物を得た。EtOH/H2O 1/1からの再結晶で黄色結晶を得た。収量：
0.176 g (65%). M.p. 240-244℃ (分解). UV (MeOH): 254 (4.25); [270 (4.21
)]; 406 (4.08).
【００５９】 6-ベンゾイル-1,3-ジメチル-7-(4-メトキシフェニル)ルマジン (31): ジオキサン(40 ml)中 6-ベンゾイル-7,8-ジヒドロ-1,3-ジメチル-7-(4-メトキ
シフェニル)ルマジン (31a) (0.3 g, 0.74 ミリモル)の懸濁液を、室温で1%-KMn
O4溶液(10 ml)を撹拌しながら滴下して処理した。３０分後、過剰量のKMnO4をNa
HSO3で還元し、MnO2を濾過して取り除き、暖EtOH(3x20 ml)で洗浄し、それから
併せた有機相を蒸発留去して乾燥した。この残渣を、CHCl3/MeOH(25/1)を用いる
シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。主要なフラクションを集め、蒸発留
去し、そして木炭を用いて固体をEtOAcから再結晶した。収量： 0.175 g (59%).
M.p. 255-257℃. UV (MeOH): 253 (4.24); 367 (4.10).
【００６０】 6-ベンゾイル-7,8-ジヒドロ-1,3-ジメチル-7-フェニルルマジン (32a): 6-ベンゾイル-1,3-ジメチルルマジン (0.2 g, 0.68 ミリモル)およびベンゼン
(15 ml)から、31aと同様の手順で得た。収量： 0.21 g (83%). UV (MeOH): 254
(4.26); 407 (4.12).
【００６１】 6-ベンゾイル-1,3-ジメチル-7-フェニルルマジン (32): 6-ベンゾイル-7,8-ジヒドロ-1,3-ジメチル-7-フェニルルマジン (32a)(0.3 g,
0.78 ミリモル)から、31と同様の手順で得た。収量： 0.18 g (62%). M.p. 185
-187℃. UV (MeOH): 252 (4.39); [290 (4.08)]; 349 (4.16).
【００６２】 7-メトキシ-1,3-ジメチル-6-スチリルルマジン (33): 乾燥MeOH(6 ml)中 化合物4(0.2 g, 0.44 ミリモル)の懸濁液に、DBU(0.2 ml,
1.34 ミリモル)を加え、それから室温で２時間撹拌した。この沈殿物を濾過して
取り除き、MeOHで洗浄し、減圧デシケーター中で乾燥した。収量： 0.134 (94%)
. DMFから結晶化した。M.p. 271-272℃. UV (MeOH): [232 (4.11)]; 306 (4.36)
; 375 (4.38).
【００６３】 1-メチル-6,7-ジフェニルルマジン (34) [10]. 7-ヒドロキシ-3-メチル-6-フェニルルマジン (35) [5].
【００６４】 7-ヒドロキシ-1,6-ジフェニルルマジン (36). H2O(50 ml)およびEtOH(20 ml)中 6-ジアミノ-5-ニトロソ-1-フェニルウラシル
[11] (2.32 g, 0.01 モル)の懸濁液を、約450 mlの水素を消費するまで、PtO2/
H2を用いて振盪機中で接触還元した。この混合物を加熱し、触媒を濾過して取り
除き、濾液をエチル フェニルグリオキシレート(2.5 g, 0.014 ミリモル)で３０
分間加熱還流処理した。この暖かい溶液を、HClでpH 0に酸性化し、そして冷却
後、得られた沈殿物を集めた。DMFから再結晶した。収量： 2.59 (78%). M.p. 3
30℃. UV (MeOH): 204 (4.54); [222 (4.37)]; 284 (4.17); 346 (4.25).
【００６５】 7-ヒドロキシ-3,6-ジメチル-1-フェニルルマジン (37) [12]:
【００６６】 7-ヒドロキシ-6-フェニル-1,3-ジ-n-プロピルルマジン (38): H2O (30 ml)、EtOH (5 ml)およびAcOH (2 ml)中 5,6-ジアミノ-1,3-ジ-n-プロ
ピルウラシル (1.13 g, 0.005 モル)の懸濁液を、エチル フェニルグリオキシレ
ート(1.25 g, 0.007 ミリモル)で処理し、そして還流下で３０分間加熱し、褐色
がかったオイルを形成させた。冷却後、HClでpH 0に酸性化して、オイルを凝固
させた。濾過し、EtOH/H2Oから再結晶し、黄色がかった針状結晶を得た。収量：
1.28 g (75%). M.p. 245℃. UV (MeOH): 212 (4.30); [243 (4.01)]; 284 (4.0
2); 349 (4.19).
【００６７】 参照文献 [1] Y. Kang, R. Soyka, W. Pfleiderer, J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 59
7. [2] R. Eisele, K. Aritomo, W. Pfleiderer, Pteridines 1993, 4, 178. [3] M. Viscontini, K. Adank, Helv. Chim. Acta 1952, 35, 1342. [4] R.E. Bowman, J. Chem. Soc. 1950, 324. [5] W. Pfleiderer, W. Hutzenlaub, Chem. Ber. 1973, 106, 3149. [6] H.D. Dakin, H.W. Dudley, J. Biol. Chem. 1914, 18, 42. [7] H. Steppan, J. Hammer, R. Baur, R. Gottlieb, W. Pfleiderer, Liebigs
Ann. Chem. 1982, 2135. [8] Z. Kazimierczuk, W. Pfleiferer, Chem. Ber. 1979, 112, 1499. [9] F.F. Blicke, H.C. Godt, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2798. [10] H. Fink, W. Pfleiderer, Chem. Ber. 1963, 96, 2950. [11] J. Litschitz, Ber. Deut. Chem. Ges. 1922, 55, 1619. [12] W. Hutzenlaub, H. Yamamoto, G.B. Barlin, W. Pfleiderer, Chem. Ber.
1973, 106, 3203.
【００６８】 材料および方法 種々のモデルを免疫抑制試験に使用し得る。例えば、インビボでは、異種移植
モデルが可能である。それらは、使用するドナーおよびレシピエントの種に依存
し、そして移植器官の性質に依存して、異種の免疫原性により強力に影響を受け
る。そのため、移植器官の生存時間を用い、免疫応答の抑制を測定し得る。イン
ビトロでも、種々のモデルが存在する。最も使用するものはリンパ球活性化試験
である。通常、活性化は、リンパ球増殖により測定する。そのため、通常、増殖
阻害は、適用する実験条件下での免疫抑制を意味する。リンパ球活性化に種々の
刺激が存在する： −異種のリンパ球の共培養(coculture)：ＨＬＡ−ＤＲ型の異種の少数および多
数の抗原を発現するリンパ球は、互いに非特異的に活性化する。 −ＣＤ３アッセイ：外来的に加えた抗体(ＯＫＴ３)によりＴリンパ球の活性化が
ある。この抗体は、リンパ球膜上に位置するＣＤ３分子に対し反応する。この分
子は、共刺激性機能(costimulatory function)を有する。抗ＣＤ３(＝ＯＫＴ３)
−ＣＤ３の相互作用は、Ｃａ２＋／カルモジュリン／カルシニュリンシステムを
介し進行し、およびＣｙＡにより阻害され得るＴ細胞活性化を生じる。 −ＣＤ２８アッセイ：Ｔリンパ球の特異的活性はまた、ＣＤ２８分子に対し外来
的に加えられた抗体により行う。この分子はまた、リンパ球膜上に位置し、強力
な共刺激性シグナルを伝達する。この活性化は、Ｃａ２＋独立性であり、そのた
め、ＣｙＡにより阻害され得ない。
【００６９】 試薬 すべての誘導体をＤＭＳＯ ０.５ｍｌ中に溶解し、更に、インビトロ実験の使
用前に培養培地中に希釈する。この培養培地は、ＲＰＭＩ−１６４０＋１０％Ｆ
ＣＳからなる。
【００７０】 混合リンパ球反応 末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)を、Lymphoprep(Nycomed, Maorstua, Norway)の密
度勾配遠心分離によりヘパリン化末梢血を単離した。強力にＢ７−１およびＢ７
−２を発現する同種性ＰＢＭＣまたはＥＢＶ形質転換ヒトＢ細胞[RPMI1788(ATCC
名CCL156)]を、３０Ｇｙ放射後のスティミュレーター細胞として使用した。ＭＬ
Ｒを３つの同じウェルにおいて行った。５日の３７℃のインキュベーション後、
１μＣｉ[３Ｈ]−チミジンを各カップに加えた。更に１６時間のインキュベーシ
ョン後、細胞を集め、βカウンターでカウントした。
【００７１】 薬物による増殖の抑制の割合を、式、 阻害率＝(ｃｐｍ＋薬物)−ｃｐｍ Ｃｕｌｔ． Ｍｅｄ ―――――――――――――――――――― x １００ (ｃｐｍ−薬物)−ｃｐｍＣｕｌｔ． Ｍｅｄ を用いカウントした。
【００７２】 Ｔ細胞精製 Ｔ細胞は、非Ｔ細胞を除去することにより精製した。端的には、単球は、寒冷
凝集により取り除かれた。生じたリンパ球様細胞は、更に、陰性選択の方法によ
る細胞富化免疫カラム[Cellect Human T (Biotex, Edmonton, Alberta, Canada)
]により精製した。９５％を超えるＢ細胞は、この方法により除いた。減少後、
生じたＴ細胞製剤は、高純度に精製されており、これらの細胞は、欠失前にＲＢ
ＭＣを刺激し得る濃度でＰＨＡまたはｒＩＬ２単独で活性化され得ないことを明
示する。
【００７３】 抗ＣＤ３ｍＡｂ＋ＰＭＡまたは抗ＣＤ２８ｍＡｂ＋ＰＭＡにより誘導されるＴ細
胞増殖の測定 高純度に精製されたＴ細胞(１０６／ｍｌ)を、ＰＭＡ存在下、固定化抗ＣＤ３
または抗ＣＤ２８ｍＡｂにより刺激した。抗ＣＤ３ｍＡｂ(ＣＬＢ−ＣＤ３；Ｃ
ＬＢ，Amsterdam, The Netherlands)を、ｍＡｂ溶液(培養培地中1/800希釈)５０
μｌを有するウェルをインキュベーションすることにより、９６マイクロウェル
プレート上に固定化する。抗ＣＤ２８ｍＡｂ(ＣＬＢ−ＣＤ２８；ＣＬＢ，Amste
rdam, The Netherlands)５０μｌ(培養培地中1/650希釈)を直接当該ウェルに添
加した。更に、ＰＭＡ(Sigma, St. Louis, MO, USA)溶液(最終濃度０．５ｎｇ／
ｍｌ)２０μｌを加えた。その後、免疫抑制剤２０μｌを、３つの同一のウェル
に連続希釈によって加えた。最終的にＴ細胞懸濁液(１０６／ｍｌ)１００μｌを
加えた。４８時間の、５％ＣＯ２中の３７℃インキュベーション後、ＢｒｄＵ(
１００μＭ溶液)(Cell Proliferation Elisa, Boehringer-Mannheim Belgium)２
０μｌを各ウェルに加えた。更に一晩のインキュベーション後のＴ細胞増殖の測
定に、比色定量性免疫アッセイ(colorimetric immunoassay)を用いた。このアッ
セイでＤＮＡ合成間のＢｒｄＵの組み込みの測定を基に細胞増殖が定性される。
光学的密度(ＯＤ)を、４５０ｎｍのBehring EL311プレートリーダーにより測定
した。薬物による増殖の抑制の割合を式、 阻害率＝(ＯＤ＋薬物)−ＯＤ Ｃｕｌｔ． Ｍｅｄ ―――――――――――――――――――― x １００ (ＯＤ−薬物)−ＯＤ Ｃｕｌｔ． Ｍｅｄ を用いカウントした。
【００７４】 ＭＬＲを用い、および抗ＣＤ３ｍＡｂ＋ＰＭＡまたは抗ＣＤ２８ｍＡｂ＋ＰＭＡ
により誘導されるポリクローナルＴ細胞増殖を含む試験を用いて測定したときの
プテリジン誘導体のインビトロ免疫抑制効果(表II) −表IIにおいて、カラムIIは、ＭＬＲにおける種々物質のＩＣ５０値を示す。
ＩＣ５０値は、ＭＬＲの５０％抑制を生ずる物質の最も低い濃度を示す。
【００７５】 −カラムIIIは、抗ＣＤ３ｍＡｂ＋ＰＭＡ経路の場合の種々物質のＩＣ５０を
示し、列IVは、抗ＣＤ２８ｍＡｂ＋ＰＭＡ経路の場合の種々の物質のＩＣ５０を
示す。
【００７６】 −比較として、表IIIにおける他の免疫抑制剤：ＣｓＡ、ＦＫ５０６、ラパマ
イシン、レフルノミド(Leflunomide)およびミコフェノール酸メタトロキサエー
ト(Mycophenolic acid methatroxate)(ＭＴＸ)および５−フルオロ−ウラシル(
５−ＦＵ)の値を十分に提供する。
【００７７】 全血アッセイ(ＷＢＡ) ＷＢＡは、インビトロで行ったリンパ組織増殖アッセイであるが、インビボで
試験物質を従前に得た動物から採取した、全血中に存在するリンパ球を用いる。
このことによって、インビトロのリードアウトアッセイにより評価するときに、
物質のインビボ効果が反映される。
【００７８】 ラット：近交系、雄６から８週間の、重さ±２００ｇのＲ／Ａラットをレシピ
エントとして用いた。
【００７９】 薬物投与：プテリジン誘導体はＤＭＳＯ中に溶解し、更に、ＰＢＳで希釈した
。生成物を、種々の濃度で、２日間で２度、経口的に与えた。実験を行うため、
最後の投与６−８時間後、血液１ｍｌを、エーテル麻酔後に心臓穿刺により採取
し、１００Ｕ／ｍｌ 保存フリーヘパリン(preservation free heparine)により
抗凝集化した。
【００８０】 全血アッセイ：このアッセイは、従来から述べられているように行った[Use o
f the Methylxanthine Derivatives A802715 in Transplantation Immunology.
II In vitro Experiments.(Yuan Lin, et al., Transplantation 1997, 63, No.
12, 1734-1738)]。
【００８１】 ヘパリン化全血を、完全ＲＰＭＩ培地により希釈(１：２５)し、３７℃および
５％ＣＯ２の９６ウェルマイクロタイタープレート中の３つの同じウェル中にお
いて１５μｇ／ｍｌ コンカナバリンＡ(Ｃｏｎ Ａ)で刺激した。９６時間の培養
後、増殖を、[３Ｈ]−チミジンの取り込み(ｃｐｍ)を測定することにより決定し
た。
【００８２】 試験物質(ｅｘｐ)を受けたラットから採取するリンパ球の増殖を誘導するＣｏ
ｎ Ａを、溶媒(ｃｏｎ)のみを受けたラットから採取したものと比較した。抑制
の割合を以下の通り計算する： 結果
【表１】
【００８３】 第１に、本発明による殆どのプテリジンクラス(Ｉ)は、ＭＬＲ(リンパ球反応
と合わせて)において明らかな免疫抑制効果を有する化合物を含む。ＭＬＲは、
リンパ球応答により、スティミュレーター白血球における同種性ＭＨＣ(主要組
織適合性抗原)の認識に基づく場合、移植拒絶のインビトロ類似体と、みなされ
る。種々の確立された免疫抑制薬物は、ＭＬＲを抑制することが知られ、また、
この詳細が示されている。
【００８４】 これらのデータから、プテリジン誘導体が、他の免疫抑制剤が十分に作用する
臨床的条件に効果的であることが類推され得る。
【００８５】 これらには、器官移植拒絶の予防および／または治療、拒絶およびＢＭ移植後
の対宿主性移植片病の発生の両方の予防および／または治療；真性糖尿病、多発
性硬化症、糸球体腎炎、リュウマトイド関節炎、脈管炎のような乾癬全身性疾患
を含む自己免疫疾患の予防および／または治療；鞏皮症、多発性筋炎、自己免疫
性内分泌異常(甲状腺炎)、目の疾患(ブドウ膜炎)、炎症性腸疾患(クローン病、
潰瘍性大腸炎)、自己免疫性肝疾患(自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変)、自己
免疫性肺炎および自己免疫性心臓炎の予防および／または治療が含まれる。
【００８６】 シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６は抗ＣＤ３＋ＰＭＡ試験においてのみう作
用する一方、本発明のプテリジン誘導体は、抗ＣＤ３ＰＭＡにおいて作用するば
かりでなく、抗ＣＤ２８＋ＰＭＡ試験においても作用する。後者は、Ｃａカルモ
ジュリン耐性であり、ＣｓＡおよびＦＫ５０６に耐性であることが示されている
。抗ＣＤ２８＋ＰＭＡ経路はまた、共シグナル経路と呼ばれており、Ｔ細胞にお
いてエネルギーおよび耐性の誘導に重要である。更に、典型的な化合物では、全
血アッセイにおいて作用することが発見されている。
【００８７】 本明細書における“器官”なる用語は、いくつかの哺乳類、特にヒトにおける
全器官または器官の一部、例えば、腎臓、心臓、皮膚、肝臓、筋肉、角膜、骨、
骨髄、肺、膵臓、腸または胃であると理解される。
【００８８】 器官移植後、レシピエントによる移植器官の拒絶が生ずる(対移植片性宿主反
応)。骨髄移植後もまた、移植した細胞により宿主の拒絶が生じ得る(対宿主性移
植片反応)。拒絶反応は、レシピエントの体の全反応または移植器官の全反応を
意味する。この反応は、移植器官において最終的に細胞または組織に死をもたら
すか、移植器官の機能能力または生存能力に悪影響を及ぼすか、移植器官または
レシピエントの機能能力または生存能力に悪影響を及ぼす。特に、これは、急性
および慢性拒絶反応を意味する。
【００８９】 自己免疫疾患には、とりわけ、全身性エリテマトーデス、リュウマトイド関節
炎、乾癬、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、筋炎、多発性硬化症、ネフローゼ症候群
(特に糸球体腎炎)、潰瘍性大腸炎または若年型糖尿病が含まれる。
【００９０】 プテリジン誘導体と他の免疫抑制剤との相加的または相乗的効果が期待され得
る。このことは、特に、ＣｙＡまたはＦＫ５０６との組合せはＴ細胞活性化のＣ
Ｄ２８経路で抑制性でないが(表III)、除外されるものでなく、殆どのプテリジ
ン誘導体が抑制作用を有するからである。
【００９１】 本発明は、更に、ピコルナウイルス、トガウイルス、ブニアウイルス、オルソ
ミクソウイルス、パラミキソウイルス、ラブドウイルス、レトロウイルス、アレ
ナウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、アデノ
ウイルス、ワクシニアウイルス、パピローマウイルス、ヘルペスウイルス、水痘
帯状疱疹ウイルスまたはヒト免疫不全症ウイルス(ＨＩＶ)のようなウイルスの複
製を阻害するための医薬組成物の製造のため；または肺癌、白血病、卵巣癌、肉
腫、カポジ肉腫、髄膜腫、大腸癌、リンパ節腫、神経膠芽腫多形、前立腺癌また
は皮膚癌のような癌の処置のためのシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６またはラ
パマイシンおよび少なくとも１つの本発明のプテリジン誘導体の使用に関する。
【００９２】 本発明は、更に、シクロスポリンＡまたはＦＫ５０６および器官移植後のヒト
の処置または(自己)免疫疾患の処置用の医薬組成物の製造のための一般式(Ｉ)の
少なくとも１つのプテリジン誘導体の使用に関する。
【００９３】 ここでは、プテリジンを他の免疫抑制剤と組合せた利点は、第１に、個々成分
の作用の治療スペクトルが量的におよび質的に広がることである。第２は、安全
性は向上するが、効率を減少させることなく用量を減少させる方法により、副作
用の結果として免疫抑制治療が今まで示されなかった免疫疾患の処置が考えられ
る。同時に、治療コストが、相当程度減少し得る。
【００９４】 比較として、既知プテリジン誘導体を、本発明のプテリジン誘導体と同じ試験
条件下に付する。これら化合物およびその結果を表IVに示す。特定の免疫抑制活
性を認めない。
【００９５】 すべての錠剤において ０： １５１を超える濃度 ＋： １６−１５０μＭの濃度範囲 ＋＋： １−１５μＭの濃度範囲 ＋＋＋：１μＭ未満の濃度範囲
【００９６】 当業者は、本発明による製剤には、製剤化を意図する使用に依存した広い含有
範囲のプテリジン化合物を含むと認識し得る。通常、製剤の含有量は、０．０１
−５０重量％の範囲内、好ましくは０．０１−１０重量％の範囲内、より好まし
くは０．１−１０重量％の範囲内、および最も好ましくは０．１−５重量％の範
囲内である。したがって、製剤は、最も予想される医薬的な使用に適当な用量摂
取において使用され得る。
【００９７】 本発明の製剤は、そのままで使用されるか、または任意の許容される担体物質
、賦形剤または希釈剤と組合せて使用され得る。
【００９８】 本発明の製剤は、経口的にまたは他の適当な形式で投与され得る。経口投与が
好ましく、当該製剤は、錠剤、水性分散、分散性の粉末または顆粒、エマルジョ
ン、硬または軟カプセル、シロップ、エリクシルまたはゲルの剤形を有する。当
該投与形は、これら医薬組成物を製造する当分野に既知の任意の方法を使用し製
剤され、付加甘味料、香料、着色剤、保存剤などを含み得る。担体物質および賦
形剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまた
はリン酸ナトリウム；粒状化および崩壊剤、結合剤などを含み得る。当該製剤は
、任意の不活性化固体希釈剤または担体物質と混合したゼラチンカプセル中に含
まれ得るか、成分を水または油媒体と混合するソフトゼラチンカプセル形を有し
得る。水性分散には、懸濁剤、分散剤または湿潤剤と組合せた製剤が含まれ得る
。油分散剤には、植物油のような懸濁剤が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 化合物の要約(表Ｉ)
【図２】 化合物の要約(表Ｉ)
【図３】 化合物の要約(表Ｉ)
【図４】 化合物の要約(表Ｉ)
【図５】 化合物の要約(表Ｉ)
【図６】 化合物の要約(表Ｉ)
【図７】 化合物の要約(表Ｉ)
【図８】 化合物の要約(表Ｉ)
【図９】 化合物の要約(表Ｉ)
【図１０】 化合物の要約(表Ｉ)
【図１１】 化合物の要約(表Ｉ)
【図１２】 化合物の要約(表Ｉ)
【図１３】 化合物の要約(表Ｉ)
【図１４】 プテリジン誘導体のインビトロ免疫抑制効果(表II)
【図１５】 プテリジン誘導体のインビトロ免疫抑制効果(表II)
【図１６】 プテリジン誘導体のインビトロ免疫抑制効果(表II)
【図１７】 他の免疫抑制剤の値(表III)
【図１８】 既知プテリジン誘導体化合物およびその結果(表IV)
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年５月１日（２００１．５．１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、 R1 および R2 は、独立的に、水素; 飽和または不飽和の脂肪族基; 1 から 7
の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭素鎖; 置換または非置換のアリールまた
はアルキルアリール置換基; R3 および R4 は独立的に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、ハロア
ルキル、アルコキシ（アルキルおよびアルキル基は分枝または直鎖であり得て、
1 から 4 の炭素原子を含有する）、ホルミル、およびヒドロキシルアミノコン
ジュゲートやアセタールなどの誘導体、シアノ、カルボン酸、およびエステルや
アミドなどのカルボン酸誘導体、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、シ
クロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ベンジルアミノ、
ヒドロキシルアルキルアミノ、モルホリノアルキルアミノ、フェニルヒドラジノ
、モルホリノ、ピペラジノ、メルカプトベンジル、メルカプトアルキル、システ
イニルエステル、スチリル、芳香族環; プテリジン環と 1 から 4 の炭素原子の
芳香族置換基との間にスペーサーで置換された芳香族または複素環式の置換基（
該スペーサーはアルコール官能基、カルボニル官能基、ハロゲン、エーテルで置
換されていることがあり、飽和または不飽和であり得る）; 1 から 7 の炭素原
子を含有し得る分枝または直鎖の、飽和または不飽和の脂肪族鎖（カルボニル、
アルコール、エーテル、カルボキシエステル、ニトロ、チオアルキル、ハロゲン
またはその薬学的に許容される塩よりなる群から選ばれる１以上の官能基を含有
し得る)；但し、R3およびR4が共に水素である場合を除く] またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、 を含む医薬組成物。
【化２】 （式中、R1、R2、R3、R4 は請求項１−１０に同じ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｋ 45/00 38/35 Ａ６１Ｐ 37/00 45/00 37/06 Ａ６１Ｐ 37/00 Ａ６１Ｋ 37/02 37/06 37/40 (31)優先権主張番号 ６０／１１８，２８２ (32)優先日 平成11年２月２日(1999．2．2) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ピート・アンドレ・マウリッツ・マリア・ ヘルデウェイン ベルギー、ベー−3111ロッツェラール／ウ ェゼマール、オリフィールストラート21番 (72)発明者 ボルフガング・オイゲン・プフライデラー ドイツ連邦共和国デー−78464コンスタン ツ、リンダウアーシュトラーセ47番 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA19 BA01 BA08 BA18 BA24 BA44 CA62 DB01 MA02 NA14 ZB011 ZB081 4C086 AA02 AA03 BC67 CB07 CB09 CB14 MA02 MA03 MA05 ZB01 ZB08

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 自己免疫障害の治療または移植拒絶の治療もしくは予防のた
    めの医薬組成物であって、下記一般式のプテリジン誘導体: 【化１】 ［式中、 R1 および R2 は、独立的に、水素; 飽和または不飽和の脂肪族基; 1 から 7
    の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭素鎖; 置換または非置換のアリールまた
    はアルキルアリール置換基（炭素原子は酸化されていてもよく、アルコールまた
    はカルボニル官能基またはカルボン酸およびそのエステルで示し得る）; R3 および R4 は独立的に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、ハロア
    ルキル、アルコキシ（アルキルおよびアルキル基は分枝または直鎖であり得て、
    1 から 4 の炭素原子を含有する）、ホルミル、およびヒドロキシルアミノコン
    ジュゲートやアセタールなどの誘導体、シアノ、カルボン酸、およびエステルや
    アミドなどのカルボン酸誘導体、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、シ
    クロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ベンジルアミノ、
    ヒドロキシルアルキルアミノ、モルホリノアルキルアミノ、フェニルヒドラジノ
    、モルホリノ、ピペラジノ、メルカプトベンジル、メルカプトアルキル、システ
    イニルエステル、スチリル、置換または非置換の芳香族環; プテリジン環と 1
    から 4 の炭素原子の芳香族置換基との間にスペーサーで置換された芳香族また
    は複素環式の置換基（該スペーサーはアルコール官能基、カルボニル官能基、ハ
    ロゲン、エーテルで置換されていることがあり、飽和または不飽和であり得る）
    ; 1 から 7 の炭素原子を含有し得る分枝または直鎖の、飽和または不飽和の脂
    肪族鎖（カルボニル、アルコール、エーテル、カルボキシエステル、ニトロ、チ
    オアルキル、ハロゲンまたはその薬学的に許容される塩よりなる群から選ばれる
    １以上の官能基を含有し得る)； X およびY は独立的に、酸素または硫黄である］ またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、 を含む医薬組成物。
  2. 【請求項２】 R1 および R2 が独立的に、水素、メチル、エチル、プロピ
    ル、イソプロピル、シクロプロピルアリルおよび1 から5 の炭素原子を有する他
    の脂肪族および脂環式の飽和および不飽和の置換基である、請求項１の医薬組成
    物。
  3. 【請求項３】 R4 および R3 が独立的に、水素; ヒドロキシル; ハロゲン; アルコキシ（アルキル基は 1 から4 の炭素原子を有する）; シアノ; カルボン
    酸およびエステルやアミドなどのカルボン酸誘導体; スルフヒドリル; プテリジ
    ン環と 1 から 4 の炭素原子の芳香族置換基との間にスペーサーで置換された芳
    香族または複素環式の置換基（該スペーサーはアルコール官能基、カルボニル官
    能基、カルボキシル、ニトロ、ハロゲン、エーテルを含有することがあり、飽和
    または不飽和、分枝または非分枝であり得る）; 1 から 7 の炭素原子を有する
    分枝または直鎖の、飽和または不飽和の脂肪族鎖（カルボニル、アルコール、エ
    ーテル、アセタール、アミノ、イミノ、アミノ酸、カルボキシルエステル、シア
    ノ、ニトロ、チオアルキル、ハロゲンまたはその薬学的に許容される塩よりなる
    群から選ばれる１以上の官能基を含有し得る）である、請求項１または２の医薬
    組成物。
  4. 【請求項４】 R1 および R2 がメチルである、請求項１−３の医薬組成物
    。
  5. 【請求項５】 R4 が水素である、請求項４の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 R3 がフェニルまたはカルボン酸エステルで置換されたハロ
    エチルまたはハロエチレン; またはニトロで置換されたエチルまたはエチレンで
    ある、請求項５の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 R3 が水素である、請求項４の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 R4 がフェニルまたはカルボン酸エステルで置換されたハロ
    エチルまたはハロエチレン; またはクロロである、請求項７の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 R3 がシアノ、カルボン酸エステル、ジハロメチルから選択
    され; R4 がクロロ、アミノ C4-アルキル、アミノフェニル、チオメチルフェニ
    ル、チオメチル-カルボン酸エステルから選択される、請求項４の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 プテリジン誘導体が、下記： 1,3-ジメチル-6-(E)-スチリルルマジン (1) 1,3-ジメチル-6-[(E)-2-(ピリド-3-イル)ビニル]ルマジン (2) 1,3-ジメチル-6-[(E)-2-(ピリド-4-イル)ビニル]ルマジン (3) 6-(1,2-ジブロモ-2-フェニルエチル)-1,3-ジメチルルマジン (4) 1,3-ジメチル-6-[(E)-4-(フェニル)ブタジエニル]ルマジン (5) 6-(1,2-ジブロモ-2-(メトキシカルボニル)エチル)-1,3-ジメチルルマジン (6) 6-(2-ブロモ-2-メトキシカルボニル-エテニル)-1,3-ジメチルルマジン (7) 6-[(2-アセチル-2-エトキシカルボニル)アセチル]-1,3-ジメチルルマジン (8) 6-[2,2-(ジエトキシカルボニル)アセチル]-1,3-ジメチルルマジン (9) 6-(1-メトキシ-2-メトキシカルボニル)エテニル)-1,3-ジメチルルマジン (10) 1,3-ジメチル-6-[(2-ニトロ)エテニル]ルマジン (11) 6-[(1-ヒドロキシ-2-ニトロ)エチル]-1,3-ジメチルルマジン (12) 6-[(1-エチルチオ-2-ニトロ)エチル]-1,3-ジメチルルマジン (13) 6-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチルルマジン (14) 1,3-ジメチル-7-[(E)-2-(ピリド-2-イル)ビニル]ルマジン (15) 1,3-ジメチル-7-[(E)-2-(ピリド-3-イル)ビニル]ルマジン (16) 1,3-ジメチル-7-[(E)-2-(ピリド-4-イル)ビニル]ルマジン (17) 1,3-ジメチル-7-[(E)-4-(フェニル)ブタジエニル]ルマジン (18) 7-[1,2-ジブロモ-2-(メトキシカルボニル)エチル)-1,3-ジメチルルマジン (19
    ) 7-[(E)-2-メトキシカルボニルエテニル]ルマジン (20) 7-(1,2-ジブロモ-2-フェニルエチル)-1,3-ジメチルルマジン (21) 7-(1-ブロモ-2-フェニル)エテニル-1,3-ジメチルルマジン (22) 1,3-ジメチル-6-(E)-スチリルルマジン (23) 7-ベンゾイル-1,3-ジメチルルマジン (24) 7-クロロ-1,3-ジメチルルマジン (25) 1,3-ジメチル-7-メルカプトルマジン (26) 1,3-ジメチル-6,7-ジフェニルルマジン (27) 1,3-ジメチル-6-フェニル-7-メルカプトルマジン (28) 7-メトキシ-1,3-ジメチル-6-フェニルルマジン (29) 7-クロロ-1,3-ジメチル-6-フェニルルマジン (30) 6-ベンゾイル-7,8-ジヒドロ-1,3-ジメチル-7-(4-メトキシフェニル)ルマジン
    (31a) 6-ベンゾイル-1,3-ジメチル-7-(4-メトキシフェニル)ルマジン (31) 6-ベンゾイル-7,8-ジヒドロ-1,3-ジメチル-7-フェニルルマジン (32a) 6-ベンゾイル-1,3-ジメチル-7-フェニルルマジン (32) 7-メトキシ-1,3-ジメチル-6-スチリルルマジン (33) 1-メチル-6,7-ジフェニルルマジン (34) 7-ヒドロキシ-3-メチル-6-フェニルルマジン (35) 7-ヒドロキシ-1,6-ジフェニルルマジン (36) 7-ヒドロキシ-3,6-ジメチル-1-フェニルルマジン (37) 7-ヒドロキシ-6-フェニル-1,3-ジ-n-プロピルルマジン (38) よりなる群から選ばれる化合物である、請求項１−９の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項１−１０のプテリジン誘導体、およびシクロスポリ
    ン A、置換キサンチン、タクロリムス(FK506)、ラパマイシン(RPM)、レフルノミ
    ド、メフェチル、副腎皮質ホルモン、細胞毒性薬、抗体組成物よりなる群から選
    ばれる化合物を、自己免疫障害の治療および移植拒絶の治療および/または予防
    において、同時的、別時的または継続的な使用のための組み合せ製剤として、含
    有する医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 有効量の請求項１−１１の医薬組成物を投与することによ
    る対象における自己免疫障害または移植拒絶を処置する方法。
  13. 【請求項１３】 下記の式を有する化合物： 【化２】 （式中、R1、R2、R3、R4 は請求項１−１０に同じ）。
  14. 【請求項１４】 自己免疫障害の治療、および/または移植拒絶の治療およ
    び/または予防のための、請求項１０の化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 ３種のパラメーター MLC、ACD3、ACD28の測定を基にして
    強力な免疫抑制剤を選択する方法。
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