JPS63297326A - 抗健忘症活性をもつ薬剤組成物の製法に適するプテリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗健忘症活性をもつ薬剤組成物の製法に適す
るプテリジンに関する。

詳ｍＫは１本発明は、下記の一般式 （式中Ｙ及び２は、同じ或は異なることができる水素、
ＯＨ或はＮＨ２であシ、またＸ、及びＸ２は、同じ或は
異なることができる水素、ＯＨ，Ｃ，−Ｃ４アルキル、
フェニル、ヒドロキシメチル或ハカル？キシルである。

）のグチリジンの抗健忘症活性をもつ組成物の製法に対
する使用に関する。

本発明は、一般式（１）のグチリジンの製造方法にも関
する。

それらのグチリジンは、無背椎動物及び鳥類からヒトを
含む高等哺乳動物までの範囲に及ぶ非常に多くの生きて
いる種で存在する物質の部類である。それらは、人工的
につくることもできる。

それらの生物学的重要性及び多数の酵素反応における参
与は、非常に多くの研究の主題であったけれども、未だ
完全に解明されていない（Ｈ。

Ｒ＠ｍｔｒｏ　１　を及びＷ、　Ｌ　、　Ｇｙｕｒｖ　
、　Ａｎｇ＠ｗ　、Ｉ　Ｃｈ＠ｎ　ａ　Ｉｎｔ＠ｒ−ｎ
ａｔ　、Ｅｄｉｔ　、Ｖｏｌ　ＩＩ　（１９７２）　、
４１２−　ｐｐ　１０６１゜１０７２）。

驚くべきことに当山願人は、一般式（りの天然或は合成
プテリジンが抗健忘症活性の分子を選択するのに伝統的
に用いられる試験、即ち電気シ、。

り治療によって誘発される健忘症に対する活性の試験に
おいて決定的なヌートロビ、り（ｎｏｏｔｒｏｐｌｅ）
型式の活性を証明することを発見した。

Ｂｕｔｌ＠ｒ外によりて説明されるようＫ（Ｊ。

Ｍ＠ｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈ＠ｍｓ　２７　ｚ　６８４　
ａ　１９８４　）　＃上記試験は、評価されるマウスで
電気けいれんショックによって誘発される逆行性健忘症
に対抗できる生成物の活性を容易にする。

との試験は、下記の操″作から成る。即ちａ）単独の試
みで、動物がその足Ｋｍ気シ、ツクを受けるだろう暗室
に入ることを忌避するようにこの動物をｖ８整しく受身
の忌避）、 ｂ）電気ショック治療によシ逆行性健忘症を誘発し、 ｅ）この動物に対し試験中の生成物を投与し、ｄ）それ
ぞれ健忘症の不在或は存在の指数として上記調整の持続
性或は非持続性を評価する。

健忘症の導入後調整の保持を示めす動物の百分率は試験
中の生成物の抗健忘症活性の指数である。

第１表は、前述の試験での式（１）のプテリジンの使用
の結果を示し、電気ショック治療されない対照群と比較
される各種の投与量での健忘症の内反の百分率を示す。

投与量効果曲線は、鐘状であシ、即ち投与量を増加する
ことが先づ効果の増加、次いで効果の減少をもたらす、
このΔターンは、認識機能に影響する生成物の代表的な
ものである。

それらの試験における最大効果は、生成物ＢＲ４７４及
びＢＲ４６７を用いた経口的に投与された量２．５１１
９／に＃で観測された。これらの試験では電気シ、、り
治療の健忘症作用は、調整を保持する動物の百分率が電
気ショック治療を受けない対照群の百分率にほとんど同
じであるという事実によって証明されるように、実際１
零にされる。

それらの生成物は、調整の保持を評価する９０分前に経
口的に投与された。

６０秒内ＫＦＩ！４整室に入らなかった多数の動物は健
忘症なしと考えられた。− 表１ 番号コード　　式（Ｉ）−ブ刊ジン　ＹＺＸＩＸ２＄健
忘症内反Ｉ　　　ＢＲ４８２２−７ミノー４．８．７−
　　　ＯＨＮ）ｂ　　　ＯＨＯＨ３１，８８８，３３１
，８２ＢＲ４８３２−ｙミノ−４，８−ＯＨＮ）Ｉ２　
０ＨＨ９，０２０，８２０，８３ＢＲ４１３５２−ｙミ
ノ−４−ＯＨＮ）ｂ　　　ＣＨｓ　　　　Ｈ３？、５Ｂ
５．９５７．９４　　　ＢＲ４８１３２−７ミノー４−
　　　　　　　ＯＨにＨし　　　ＨＧ（３３８，１５５
，７４２，２５ＢＲ４７Ｇ　　　　２−アミノ−４−Ｏ
ＨＮＯ３ＣｂＨｓ　　　Ｈ２４−９５７，９１８，９８
ｆｌＲ４７７２−７ミノー４−’　　　　　ＯＨＮＯ３
ＨＣｂＨｓ　　３１．７？２．７１８．１表１（続き） ７　　　ＢＲ４８４２−アミノ−４−ＯＨＮＨ２Ｃ１（
２０ＨＨ２１，５３１，８３１，８８ＢＲ４８９２−ア
ミノ−４−ＯＨ順　Ｃ０ＯＨＨ９，０１８，１０９ＢＲ
４１３８２−７ミノー４−　　　　　　　　ＯＨＮＯ３
ＨＨ５４，８５７，２５７−２七ドａキシ−プテリジン １０　　ＢＲ４Ｂ７　　２−アミノ−４−ＯＨＮｌｂ　
　　Ｃ）ｂ　　　　ＣＨ３５Ｇ、３１００．０？１．５
ヒトａキシ−６，７− ′メ　ｈブテト・ １１ＢＲ４？４　　２．４−９７ミ／−６，７ＮＯ３Ｎ
）ｂ　　　（％　　　　（Ｉｂ　　　　　１２．４１０
２．８７１．８−ジメチル　テ１　゛ １２　　ＢＲ４７０２−アミノ−８，７−ＨＮ４ｉ　　
ＣＨｓ　　　　ＣＨｓ　　　　　５１．０　　５９．０
３７．４・メチルブチＩジ゛ １３ＢＲ４７１２，４−ｔｐｏ＋シー　　　　　　ＯＨ
ＯＨＣＨｓ　　　　ＣＨｓ　　　　　５０．８　　７５
．４１３３．３８７−１メチル　−Ｉｆシ １４ＢＲ４７２４−ヒ）’ａ＄シー８．？−ＯＨＨＣＨ
ｓ　　　　ＣＨｓ　　　　　２５．０　　５Ｂ、８２５
．０ジメ　ルブデ　・ この試験で得られた薬理学上の結果は、実験的に誘発さ
れる健忘症を減少させる点での本発明によるグチリジン
の有効性及び従って認識の病状の治療におけるそれらプ
テリジンの使用の重要性を証明し、上記認識の病状とは
、アルツハイマー型式の老人性痴呆、多梗塞性痴呆１代
聡脳障害、コルサコフ徴候、及び一定治療力（不安緩解
剤、神経弛緩剤）の濫用の結果のような若干の病状、老
齢で襲われる記憶及び不眠症陣害を特徴とする。

上記グチリジン類は、注射可能形式もまたタブレット、
ヒル、除放性カブセル、腸溶性夕２Ｌ／ット、サセ、シ
ロップ、即時シロップ、徐放性シロップのような経口見
方及び調剤で通常使用される別の形式に４つくるために
使用することができる。

式（１）のプテリジンは、　Ｃ−Ｂ＋＋８ｔｏｒｍ外に
よってＪ。

Ｏｒｇ、Ｃｈ＠ｍ、、３５．３９２５（１９７１）で説
明されるような各種の方法によってつくられる公知の生
成物である。

有利なことに１式（１）のグチリジンは、制御された声
で亜硫酸ナトリウムの存在下水性媒体で適尚なジカルボ
ニル化合物でピリミジンの適尚なアミノ誘導体を縮合さ
せるととに基礎を置いている本発明の方法によってつく
られる。

本発明による式（１）のグチリジンの製造方法は、下記
の諸段階の実施を特徴とする。即ち、ａ）ジカルボニル
化合物及び亜硫酸ナトリウム水溶液−７〜８から生成さ
れる混合物に対しげりミジンアミノ誘導体の水性懸濁液
を添加し：ｂ）制御されたＰＨ７〜８でジカルボニル化
合物でピリきジン訪導体を縮合し； Ｃ）沈澱物を一過除去しかつ蒸留水に沈澱物を再分散し
； ｄ）アルカリ或は酸処理によって沈澱物を溶解し；・）
活性炭で処理し； ｆ）晶出する。

本発明による方法のこれら及び別の特徴は、これから行
なわれるこのプロセスの若干の実施例の詳細なる説明か
ら明らかとなるだろう。

上記ピリミジンアミノ誘導体は、例えば２，４．５−ト
リアミノ−６−ヒドロキシピリミジン。

２．４，５．６−チトラアきノビリξジン、４，５．６
−　）リアイノ−ピリミジン、５，６−ジアミノ−２−
−ジヒドロキシピリミジン、４，５−シアミノ−６−ヒ
ド四キシピリミジン等であ）、また上記ジカル＆ニル化
合物は、例えば、ジアセチル−（２，３−ブタンジオン
）、グリオキサル等である。

ピリミジンアミノ誘導体は、２００ミクロン以下へ微粉
砕されかつ範囲１０〜２０ｋｇ／１００ｌに対し蒸留水
で懸濁される。

別Ｋ、蒸留水のＮａ２５Ｏ，溶液を、濃度５〜２０に９
／１００Ａでつくる。この溶液は、７〜８に対しそのｐ
Ｈを調節するため６　Ｎ　ＨＣｌで処理され、その後ジ
カルボニル化合物が溶液１〜３ｋｇ／１００ｔの範囲に
対し添加され、６ＮＨＣｌを添加することによってその
ｐＨを７〜８で制御する。

ビリ尖ジンアミノ誘導体懸濁液は、この溶液に対し、攪
拌しながら容積比率１：３〜１　：　５Ｋして添加され
る一方、ＮａＯＨ溶液を添加するととによってそのｐＨ
を７〜８で制御し、かつこの反応が環境温度と７０℃と
の間の温度で１〜２時間行なわれる。

生成された沈澱物は、つくられる化合物の型式に従って
濾過によりて回収され、蒸留水で洗浄され、範囲１．５
〜４ｋｇ／１ｏｏｌに対して蒸留水に再分散されまた環
境温度と沸とう点との間の１度てＮａ　２　ＣＯ５或は
ＨＣｌで処理する仁とによって溶解される。

この溶液は、活性炭での処理によりて透明にされ、溶液
声が８〜９へ修正されかつ晶出が温度４〜２０℃で行な
われ、上記声修正が溶液特性に従って６ＮＨＣｌ或は４
　Ｑ　％　ＮａＯＨを添加して行なわれている。

下記め踏倒は１本発明による一定のプテリジンの製造方
法を例証するが、しかしこれらの例が限定しない例示の
目的に対してしか示されない。

抗健忘症の使用に対して上記グチリジンを含む化合物の
製法の若干例をも示しである。

第１例 蒸留水１００ｌに無水亜硫酸す）　ＩＪウムｌｏｋｇを
溶解しかつそのｐＨを６ＮＩ（ＣＡで８に対して調節す
る。シア七チル−（２，３−ｆタンジオン）１．６ｔを
添加し、６　Ｎ　ＨＣｌを添加してそのｐＨを８で維持
する。

この混合物は、１０分間攪拌される。

別に、２００μに対し微粉砕される２、４．５−　）リ
アミノ−６−ヒドロキシピリ宅ジンスルフニー）４ｋｇ
は蒸留水２５１に、懸濁される。

得られた懸濁液は小部分で上述のようにつくられる混合
物に対し攪拌しながら添加され、４０％ＮａＯＨを添加
してそのｐＨを８で維持する。この添加は、約１５分間
で完了されかつ次いでその反応は環境温度及び−８で約
１時間で完了するようにされた。

強い黄色沈澱が生成しかつ入念に一過除去されかつ洗浄
水から亜硫酸塩が消滅するまで蒸留水で洗浄される。

得られた沈澱物は、蒸留水１００ｌに均一に再分散され
る。

この分散液は、沸とうするまで加熱されかつ完全な溶液
を生成するまでＮａ２ＣＯ３を徐々に添加する。

活性炭０．４　ｋ＃を添加しかつこの混合物を高温で濾
過する。

沸とう点でこの溶液を維持しながら、６ＮＨＣｌでその
ｐＨを８に対して調節しまたこの生成物を温度４℃で晶
出させる。

生成物が一過除去され、入念に蒸留水で洗浄されかつ真
空下乾燥される。

黄色結晶生成物２．６　ｋｇが得られ、この生成物が水
に不溶性であるが、しかし水性アルカリ環境で可溶性で
ある。

ＨＰＬＣ分析（カラム：　ＮＵＣＬＥＯ８ＩＬ　８Ａ　
１０μ２５０Ｘ４關；溶離剤：ｏ、ｏ２ＭＭ散アンモニ
ウＡｐＨ４／２０　％メｐ／−ル、流量１−／分、Ｕ、
Ｖ。

検出器２５４ｎｍ）でこの生成物は、保持時間１１．６
分間をもつ単独ピークを示す。

この生成物のＵＶスペクトルは、Ｅｔ　　％＝１１６３
（乾燥物質で）をもつＱ、　ｌ　Ｎ　ＮａＯＨにおいて
２９２画　で最大吸収を示す。

平均して、この生成物は一分子の結晶水で得られる。

元素分析：　Ｃ，Ｈ，Ｎ５０．Ｈ２Ｏ Ｎ　　　　ＣＲ 計算値：　３３．４８　４５，９３　５．３０実測値：
　３３．５４　４６．０２　５．２５ｆｓ２例 無水亜硫酸ナトリウム１０ｋＰが蒸留水１００ｌに溶解
されかつその−が６　Ｎ　ＨＣｚで７に対して調節され
る＠　６ＮＨＣｌを添加してそのｐＨを７で維持しなか
ら４０−グリオキサル水溶液３．６Ｌを添加する。

Ｉｎ１例の手順を返復するが、しかし反応している間そ
のｐＨを７で維持するとζろが異りている。

反応の終了時強い黄色結晶が得られ、濾過除去されかつ
亜硫酸塩が洗浄水から消滅するまで入念に蒸留水で洗浄
される。

この沈澱物は、蒸留水１００４で均一に再分散される。

その分散液は、沸とうするまで加熱されかつ完全溶液を
生成するまでＮａ２Ｃｏ、が添加される。

溶液の沸とうを維持しながら、そのｐＨを溶解性限界（
約ｐＨ９）ｔで６　Ｎ　ＨＣｌで調節する・その生成物
は、４℃で晶出されるようにし、蒸留水で入念に洗浄し
かつ真空下乾燥冬れる。

黄色結晶生成物２．２ｋｇが得られ、この生成物は水に
不溶性であるが、しかし水性アルカリ環境で可溶性であ
る。

ＨＰＬＣ分析（カラム：　ＮＵＣＬＥＯ８ＩＬ　ＳＡ　
１０μ２５０Ｘ４．：溶離液：０．０２Ｍ蟻酸アンモニ
ウムＰＨ４７２０％メタノール、流量１ｊ／分、ＵＶ検
出器２ｓ４ｎｍ）でこの生成物は、保持時間８．７分間
をもつ単独ピークを示す。

この生成物の紫外スペクトルは、Ｅ＊　＊＝　１２５７
（乾燥物質で）をもつ０．１　Ｎ　ＮａＯＨにおいて２
５１ｎで最大吸収を示す。

平均して、この生成物は、０．５分子の結晶水で得られ
る。

元素分析　０６Ｈ５Ｎ５０．０．５）Ｉ２ＯＮ　　　　
　　　　ＣＲ 計算値：　４０．６８　４１．８６　３．５１実測値：
　４０．５３　４１．５３　３．３９第３例 ２．４−ジアミノ−６，７−シメチルプテリジン（ＢＲ
４７４）の製法 蒸留水１００４に無水亜硫酸す）　ＩＪウム１０ｋｌ？
を溶解しかつそのｐＨを６ＮＨＣ４で８に対し調節する
。

６　Ｎ　ＨＣｊを添加してｐＨを８で維持しながらジア
セチル−（２，３−ブタンジオン）１．６ｔを添加する
。

この混合物は、１０分間攪拌される。

別に、蒸留２５１に２００μへ微粉砕される２、４．５
−テトラアミノピリミジンスルフェート４．１時を懸濁
する。

得られた懸濁液は、前述のようＫつくられる混合物に対
し攪拌しながら小部分て添加し、４０％ＮａＯＨを添加
してｐＨを８で維持する。

この添加は、約１５分間で完了される。この反応混合物
が６０〜７０℃へ加熱されかつ次いで約１時間のうちに
この温度で反応を完成させるようにする。

強い黄色沈澱物が生じかつ冷却後−過除去されかつ洗浄
水から亜硫酸塩が消滅するまで入念に蒸留水で洗浄され
る。得られた沈澱物は蒸留水１５０ＬＫ均一に再分散さ
れかつ−２に対してＨＣｔを添加して再溶解される。

活性炭０．４　ｋＩｉが添加されかつ混合物が炉遇され
る。

このＦ液〆１は、４０　％　ＮｍＯＨで８へ調節して、
生成物を沈澱させる。

沈澱物は、濾過除去され、蒸留水で入念に洗浄されかつ
真空下乾燥される。

黄色結晶生成物２．５　ｋ＃で得られこの生成物は、水
に不溶性であるが、しかし稀薄な鉱酸水溶液に可溶性で
ある。

ＨＰＬＣ分析（カラム：　ＮＵＣＬＥＯ８ＩＬ　ＳＡ’
　１０μ２５０　Ｘ　４　ｍｍ　：溶離液：０．ＯＭ蟻
蟻酸アン−ニウムｐＨ４／３０　％メタノール、流量１
−７分、Ｕｖ検出器２５４　ａｍ　）でこの生成物は、
保持時間１２．６分間をもつ単独ピークを示している。

この生成物の紫外スペクトルはＥ１％＝８４０（乾燥物
質で）をもつ０．１　Ｎ　ＨＣｌにおいて２４４ｎｍで
最大吸収を示している。

平均して、この生成物は０．４分子の結晶水で得られる
。

元素分析　Ｃ８馬。Ｎ６０．０．４Ｈ２ＯＮ　　　　　
ＣＲ 計算値：　４２．５７　４８．６７　５．５１実側値：
　４２．４９　４８．６３　５．４８第４例 の製法 第１例で説明される手順を迫縦するが、しかし２．４．
５−　）リアミノ−６−ヒトロキシピリミジンスルフエ
ートの代シに４．５．６−）リアミノピリミジンスルフ
ェート３．７　ｋｇを使用する。

黄色結晶生成物が得られ、この生成物は、水に不溶性で
あるがしかし水性アルカリ環境で可溶性である。

０ＰＬＣ分析で（カラム：ＮυＣＬＥＯ８ＩＬ　ＳＡ　
１０μ２５０Ｘ４冨翼；溶離液：０．０２Ｍ蟻酸アンモ
ニウムｐＨ４／２０％メタノール、流量１−７分、ＵＶ
検出器２５４　ｎｍ　）でこの生成物は、保持時間９．
５分間をもつ単独ピークを示す。

元素分析　Ｃ８Ｈ，Ｈ５ Ｎ　　　　　ＣＲ 計算値：　３９．９８　５４．８４　５．１８実側値：
　３９．８１　５４．６１　５．１１第５例 第１例で説明される手順を反復するがしかし５．６−ジ
アミノ−２，４−ジヒドロキシｆリミジンスル７エート
を使用しかつ環境温度で操作する代シに第３例でのよう
に６０〜７０℃に対し加熱する。

黄色結晶生成物２．１に＃が得られ、これは、水に不溶
性であるがしかし水性アルカリ環境で可溶性である。

ＨＰＬＣ分析（カラム：　ＮＵＣＬＥＯ８ＩＬ　ＳＡ　
１０μ２５０　Ｘ　４　ｍｒｘ　：溶離液：０．０２Ｍ
蟻酸アンモニウムＰＨ４７２０ｑｂメタノール、流量１
ｍ１７分、ＵＶ検出器２５４　ｎｍ　）でこの生成物は
、保持時間１０．４分間をもつ単独ピークを示す。

平均してこの生成物は、−分子の結晶水で得られる。

元素分析　Ｃ，Ｈ８Ｎ４０−　Ｈ２０ Ｍ　　　　　ＣＩ（ 計算値：　２６．６６　４５．７１　４．８０実測値：
　２６．７３　４５．９２　４．８７第６例 （ＢＲ４７２）の製法 第５例で説明される手順が反復されるがしかし４．５−
ジアミノ−６−ヒトロキシピリミジンスルフエートを使
用する。

黄色結晶生成物２．４　ｋｇが得られ、この生成物は、
水に不溶性であるがしかし水性アルカリ環境で可溶性で
ある。

ＨＰＬＣ分析（カラム：ＮじＣＬＥＯ８ＩＬ　ＳＡ　１
０μ２５０　Ｘ　４　ｍ　：溶離液：０．０２Ｍ蟻酸ア
ンモニウムｐＨ４／　２０　’Ｊメタノール、流量１−
７分、ＵＶ検出器２５４ｎｍ）でこの生成物は、保持時
間９．１分間をもつ単独ピークを示す。

平均してこの生成物は、０．２分子の結晶水で得られる
。

元素分析　Ｃ８Ｈ，Ｎ４０−０．２Ｈ２ＯＮ　　　　　
ＣＲ 計算値：　３１．１７　５３．４５　４．７１実測値：
　３１．０３　５３．３８　４．６５第７例 ａ）ｉｏａｍ９タブレットは下記を含む、即ち架橋カル
がキシメチルセルロース　　　　　　５０１Ｒ９ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　１０ダ微晶質セ
ルａ−ス　　　４００１９に対する不足量ｂ）Ｚｏｏ〜
タブレットは、下記を含む。即ちコーンスターチ　　　
　　　　　　　　　　　　８０ダＩリビニルビロリドン
　　　　　　　　　　　　２０１９ステアリン酸ｉグネ
シウム　　　　　　　　　１０ダｃ）１００１９タプレ
、トは下記を含む、即ち塩化ナトリウム　　　　　　　
　　　　　５０ダＩリビニルビロリドン　　　　　　　
　　　　　２０ダコーンスターチ　　　　　　　　　４
００■に対する不足量ｄ）１００ｍ９タブレツトは、下
記を含む、即ち架橋カルがキシメチルセルロース　　　
　　　５０ηステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
　　１０ダ微晶質セル四−ス　　　　　　　４００■に
対する不足量第８例 ａ）１００１９カプセルは、下記を含む。即ちマン１ト
ール　　　　　　　　　　　　１００ダラクトース　　
　　　　　　　　　　　　１００ダステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　　　１０ダｂ）１００〜力ｆ−
４！ルは下記を含む、即ちマンニトール　　　　　　　
　　　　　１００１１ｆｉ！ラクトース　　　　　　　
　　　　　　　１００■ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　　　ＩＯＪ第９例

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アルツハイマー型式の老人性痴呆、多梗塞性痴呆、
   代謝脳障害、コルサコフ徴候、及び不安緩解剤及び神経
   弛緩剤のような一定の治療力の濫用の結果のような記憶
   及び不眠症障害を特徴とする認識病状の治療用薬剤組成
   物の製法に対して一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｙ及びＺは、同じ或は異なることができる水素、
   ＯＨ或はＮＨ＿２であり、またＸ＿１及びＸ＿２は、同
   じ或は異なることができる水素、ＯＨ、Ｃ＿１＝Ｃ＿４
   アルキル、フェニル、ヒドロキシメチル或はカルボキシ
   ルである）のプテリジンの使用。 ２、アルツハイマー型式の老人性痴呆、多梗塞性痴呆、
   代謝脳障害、コルサコフ徴候、また不安緩衝剤及び神経
   弛緩剤のような一定の治療力の濫用の結果のような記憶
   及び不眠症障害を特徴とする認識病状の治療用薬剤組成
   物において、活性成分として一般式（ I ） （式中Ｙ及びＺは、同じ或は異なることができる水素、
   ＯＨ或はＮＨ＿２であり、またＸ＿１及びＸ＿２は同じ
   或は異なることができる水素、ＯＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル、フェニル、ヒドロキシメチル或はカルボキシル
   である）の少なくとも１つのプテリジンから成る組成物
   。 ３、注射可能形状で提供される請求項２記載の組成物。 ４、タブレット、ピル、カプセル、徐放性カプセル、腸
   溶性タブレット、サシエ、シロップ、即時シロップ及び
   徐放性シロップのような経口使用に適する形状で提供さ
   れる請求項２記載の組成物。 ５、下記の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｙ及びＺは、同じ或は異なることができる水素、
   ＯＨ或はＮＨ＿２であり、またＸ＿１及びＸ＿２は、同
   じ或は異なることができる水素、ＯＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルキル、フェニル、ヒドロキシメチル或はカルボキシ
   ルである）のプテリジンの製造方法においてａ）ジカル
   ボニル化合物及び亜硫酸ナトリウム水溶液ｐＨ７〜８か
   ら生成される混合物に対しピリミジンアミノ誘導体を添
   加する一方、連続的に７〜８にそのｐＨを維持し； ｂ）制御されるｐＨ７〜８でジカルボニル化合物で上記
   ピリミジン誘導体を縮合し； ｃ）沈澱物をろ過除去しかつ蒸留水に再分散し；ｄ）ア
   ルカリ或は酸処理によって沈澱物を再溶解し； ｅ）活性炭で処理し； ｆ）晶出する、 上記諸段階の実施から成る方法。 ６、上記ピリミジンアミノ誘導体が、２，４，５−トリ
   アミノ−６−ヒドロキシピリミジン、２，４，５，６−
   テトラアミノピリミジン、４，５，６−トリアミノピリ
   ミジン、５，６−ジアミノ−２，４−ジヒドロキシピリ
   ミジン、４，５−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン
   等であることを特徴とする請求項５記載の方法。 ７、上記ジカルボニル化合物がジアセチル、グリオキサ
   ル等であることを特徴とする請求項５記載の方法。 ８、上記水性懸濁液が２００ミクロン以下へピリミジン
   アミノ誘導体を粉砕しかつ範囲１０〜２０ｋｇ／ｌに対
   し蒸留水に懸濁することによって生成されることを特徴
   とする請求項５記載の方法。 ９、上記混合物が範囲５〜２０ｋｇ／１００ｌに対し蒸
   留水にＮａ＿２ＳＯ＿３を溶解し、そのｐＨを７〜８に
   対し調節するよう６ＮＨＣｌで処理し、及び溶液の範囲
   １〜３ｋｇ／１００ｌに対しジカルボニル化合物を添加
   する一方、６ＮＨＣｌを添加することによってｐＨを７
   〜８で維持してつくられることを特徴とする請求項５記
   載の方法。 １０、上記ピリミジンアミノ誘導体懸濁液がジカルボニ
   ル化合物及び亜硫酸ナトリウム水溶液の混合物に対し容
   積比１：３〜１．５で添加される一方、ＮａＯＨ溶液を
   添加することによって７と８との間にそのｐＨを維持す
   ることを特徴とする請求項５記載の方法。 １１、上記縮合反応が温度環境と７０°との間で１〜２
   時間行なわれることを特徴とする請求項５記載の方法。 １２、上記沈澱物が範囲１．５〜１４ｋｇ／１００ｌに
   対し蒸留水に再分散されることを特徴とする請求項５記
   載の方法。 １３、上記溶解が環境温度とその溶液沸とう点との間の
   １度てＮａ＿２ＣＯ＿３或はＨＣｌでの処理によって行
   なわれることを特徴とする請求項５記載の方法。 １４、上記晶出に対し溶液がｐＨ８〜９及び温度４〜２
   ０℃に対し調節されることを特徴とする請求項５記載の
   方法。