JP2621925B2 - 抗健忘症活性をもつ薬剤組成物の製法に適するプテリジン - Google Patents
抗健忘症活性をもつ薬剤組成物の製法に適するプテリジンInfo
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- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、抗健忘症活性をもつ薬剤組成物の製法に適
するプテリジンに関する。
するプテリジンに関する。
詳細には、本発明は、下記の一般式 （式中Ｙ及びＺは、同じ或は異なることができる水素、
OH或はNH2であり、またX1及びX2は同じ或は異なること
ができる水素、OH、C1−C4アルキル、フェニル、ヒドロ
キシメチル或はカルボキシルである）のプテリジンの抗
健忘症活性をもつ組成物の製法に対する使用に関する。
OH或はNH2であり、またX1及びX2は同じ或は異なること
ができる水素、OH、C1−C4アルキル、フェニル、ヒドロ
キシメチル或はカルボキシルである）のプテリジンの抗
健忘症活性をもつ組成物の製法に対する使用に関する。
本発明は、一般式（Ｉ）のプテリジンの製造方法にも
関する。
関する。
それらのプテリジンは、無背椎動物及び鳥類からヒト
を含む高等哺乳動物までの範囲に及ぶ非常に多くの生き
ている種で存在する物質の部類である。それらは、人工
的につくることもできる。
を含む高等哺乳動物までの範囲に及ぶ非常に多くの生き
ている種で存在する物質の部類である。それらは、人工
的につくることもできる。
それらの生物学的重要性及び多数の酵素反応における
参与は、非常に多くの研究の主題であったけれども、未
だ完全に解明されていない〔Ｈ・Rembolt及びW.L.Gyur
e,Angew.Chem.Internat.Edit.Vol II（1972）,No.12.pp
1061,1072〕。
参与は、非常に多くの研究の主題であったけれども、未
だ完全に解明されていない〔Ｈ・Rembolt及びW.L.Gyur
e,Angew.Chem.Internat.Edit.Vol II（1972）,No.12.pp
1061,1072〕。
驚くべきことに当出願人は、一般式（Ｉ）の天然或は
合成プテリジンが抗健忘症活性の分子を選択するのに伝
統的に用いられる試験、即ち電気ショック治療によって
誘発される健忘症に対する活性の試験において決定的な
ヌートロピック（nootropic）型式の活性を証明するこ
とを発見した。
合成プテリジンが抗健忘症活性の分子を選択するのに伝
統的に用いられる試験、即ち電気ショック治療によって
誘発される健忘症に対する活性の試験において決定的な
ヌートロピック（nootropic）型式の活性を証明するこ
とを発見した。
Butler外によって説明されるように（J.Medicinal Ch
em.27,684.1984），上記試験は、評価されるマウスで電
気けいれんショックによって誘発される逆行性健忘症に
対坑できる生成物の活性を容易にする。
em.27,684.1984），上記試験は、評価されるマウスで電
気けいれんショックによって誘発される逆行性健忘症に
対坑できる生成物の活性を容易にする。
この試験は、下記の操作から成る。即ち ａ）単独の試みで、動物がその足に電気ショックを受け
るだろう暗室に入ることを忌避するようにこの動物を調
整し（受身の忌避）、 ｂ）電気ショック治療により逆行性健忘症を誘発し、 ｃ）この動作に対し試験中の生成物を投与し、 ｄ）それぞれ健忘症の不在或は存在の指数として上記調
整の持続性或は非持続性を評価する。
るだろう暗室に入ることを忌避するようにこの動物を調
整し（受身の忌避）、 ｂ）電気ショック治療により逆行性健忘症を誘発し、 ｃ）この動作に対し試験中の生成物を投与し、 ｄ）それぞれ健忘症の不在或は存在の指数として上記調
整の持続性或は非持続性を評価する。
健忘症の導入後調整の保持を示めす動物の百分率は試
験中の生成物の抗健忘症活性の指数である。
験中の生成物の抗健忘症活性の指数である。
第１表は、前述の試験での式（Ｉ）のプテリジンの使
用の結果を示し、電気ショック治療されない対照群と比
較される各種の投与量での健忘症の内反の百分率を示
す。
用の結果を示し、電気ショック治療されない対照群と比
較される各種の投与量での健忘症の内反の百分率を示
す。
投与量効果曲線は、鐘状であり、即ち投与量を増加す
ることが先づ効果の増加、次いで効果の減少をもたら
す。このパターンは、認識機能に影響する生成物の代表
的なものである。
ることが先づ効果の増加、次いで効果の減少をもたら
す。このパターンは、認識機能に影響する生成物の代表
的なものである。
それらの試験における最大効果は、生成物BR474及びB
R467を用いた経口的に投与された量2.5mg/kgで観測され
た。これらの試験では電気ショック治療の健忘症作用
は、調整を保持する動物の百分率が電気ショック治療を
受けない対照群の百分率にほとんど同じであるという事
実によって証明されるように、実際上零にされる。
R467を用いた経口的に投与された量2.5mg/kgで観測され
た。これらの試験では電気ショック治療の健忘症作用
は、調整を保持する動物の百分率が電気ショック治療を
受けない対照群の百分率にほとんど同じであるという事
実によって証明されるように、実際上零にされる。
それらの生成物は、調整の保持を評価する90分前に経
口的に投与された。
口的に投与された。
60秒内に調整室に入らなかった多数の動物は健忘症な
しと考えられた。
しと考えられた。
この試験で得られた薬理学上の結果は、実験的に誘発
される健忘症を減少させる点での本発明によるプテリジ
ンの有効性及び従って認識の病状の治療におけるそれら
プテリジンの使用の重要性を証明し、上記認識の病状と
は、アルツハイマー型式の老人性痴呆、多梗塞性痴呆、
代謝脳障害、コルサコフ徴候、及び一定治療力（不安緩
解剤、神経弛緩剤）の濫用の結果のような若干の病状、
老齢で襲われる記憶及び不眠症障害を特徴とする。
される健忘症を減少させる点での本発明によるプテリジ
ンの有効性及び従って認識の病状の治療におけるそれら
プテリジンの使用の重要性を証明し、上記認識の病状と
は、アルツハイマー型式の老人性痴呆、多梗塞性痴呆、
代謝脳障害、コルサコフ徴候、及び一定治療力（不安緩
解剤、神経弛緩剤）の濫用の結果のような若干の病状、
老齢で襲われる記憶及び不眠症障害を特徴とする。
上記プテリジン類は、注射可能形式もまたタブレッ
ト、ピル、除放性カプセル、腸溶性をタブレット、サ
セ、シロップ、即時シロップ、徐放性シロップのような
経口処方及び調剤で通常使用される別の形式にもつくる
ために使用することができる。
ト、ピル、除放性カプセル、腸溶性をタブレット、サ
セ、シロップ、即時シロップ、徐放性シロップのような
経口処方及び調剤で通常使用される別の形式にもつくる
ために使用することができる。
式（Ｉ）のプテリジンは、C.B.Storm外によってJ.Or
g.Chem.,35.3925（1971）で説明されるような各種の方
法によってつくられる公知の生成物である。
g.Chem.,35.3925（1971）で説明されるような各種の方
法によってつくられる公知の生成物である。
有利なことに、式（Ｉ）のプテリジンは、制御された
pHで亜硫酸ナトリウムの存在下水性媒体で適当なジカル
ボニル化合物でピリジンの適当なアミノ誘導体を縮合さ
せることに基礎を置いている本発明の方法によってつく
られる。
pHで亜硫酸ナトリウムの存在下水性媒体で適当なジカル
ボニル化合物でピリジンの適当なアミノ誘導体を縮合さ
せることに基礎を置いている本発明の方法によってつく
られる。
本発明による式（Ｉ）のプテリジンの製造方法は、下
記の諸段階の実施を特徴とする。即ち、 ａ）ジカルボニル化合物及び亜硫酸ナトリウム水溶液pH
7〜８から生成される混合物に対しピリミジンアミン誘
導体の水性懸濁液を添加し； ｂ）制御されたpH7〜８でジカルボニル化合物でピリミ
ジン誘導体を縮合し； ｃ）沈澱物を過除去しかつ蒸留水に沈澱物を再分散
し； ｄ）アルカリ或は酸処理によって沈澱物を溶解し； ｅ）活性炭で処理し； ｆ）晶出する、 本発明による方法のこれら及び別の特徴は、これから
行なわれるこのプロセスの若干の実施例の詳細なる説明
から明らかとなるだろう。
記の諸段階の実施を特徴とする。即ち、 ａ）ジカルボニル化合物及び亜硫酸ナトリウム水溶液pH
7〜８から生成される混合物に対しピリミジンアミン誘
導体の水性懸濁液を添加し； ｂ）制御されたpH7〜８でジカルボニル化合物でピリミ
ジン誘導体を縮合し； ｃ）沈澱物を過除去しかつ蒸留水に沈澱物を再分散
し； ｄ）アルカリ或は酸処理によって沈澱物を溶解し； ｅ）活性炭で処理し； ｆ）晶出する、 本発明による方法のこれら及び別の特徴は、これから
行なわれるこのプロセスの若干の実施例の詳細なる説明
から明らかとなるだろう。
上記ピリミジンアミノ誘導体は、例えば2,4,5−トリ
アミノ−６−ヒドロキシピリミジン、2,4,5,6−テトラ
アミノピリミジン、4,5,6−トリアミノ−ピリミジン、
5,6−ジアミノ−2,4−ジヒドロキシピリミジン、4,5−
ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン等であり、また上
記ジカルボニル化合物は、例えば、ジアセチル−（2,3
−ブタンジオン）、グリオキサル等である。
アミノ−６−ヒドロキシピリミジン、2,4,5,6−テトラ
アミノピリミジン、4,5,6−トリアミノ−ピリミジン、
5,6−ジアミノ−2,4−ジヒドロキシピリミジン、4,5−
ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン等であり、また上
記ジカルボニル化合物は、例えば、ジアセチル−（2,3
−ブタンジオン）、グリオキサル等である。
ピリミジンアミノ誘導体は、200のミクロン以下へ微
粉砕されかつ範囲10〜20kg/100lに対し蒸留水で懸濁さ
れる。
粉砕されかつ範囲10〜20kg/100lに対し蒸留水で懸濁さ
れる。
別に、蒸留水のNa2SO3溶液を、濃度５〜20kg/100lで
つくる。この溶液は、７〜８に対しそのpHを調節するた
め6NHClで処理され、その後ジカルボニル化合物が溶液
１〜3kg/100lの範囲に対し添加され、6NHClを添加する
ことによってそのpHを７〜８で制御する。
つくる。この溶液は、７〜８に対しそのpHを調節するた
め6NHClで処理され、その後ジカルボニル化合物が溶液
１〜3kg/100lの範囲に対し添加され、6NHClを添加する
ことによってそのpHを７〜８で制御する。
ピリミジンアミノ誘導体懸濁液は、この溶液に対し、
攪拌しながら容積比率1:3〜1:5にして添加される一方、
NaOH溶液を添加することによってそのpHを７〜８で制御
し、かつこの反応が環境温度と70℃との間の温度で１〜
２時間行なわれる。
攪拌しながら容積比率1:3〜1:5にして添加される一方、
NaOH溶液を添加することによってそのpHを７〜８で制御
し、かつこの反応が環境温度と70℃との間の温度で１〜
２時間行なわれる。
生成された沈澱物は、つくられる化合物の型式に従っ
て過によって回収され、蒸留水で洗浄され、範囲1.5
〜4kg/100lに対し蒸留水に再分散されまた環境温度と沸
とう点との間の温度でNa2CO3或はHClで処理することに
よって溶解される。
て過によって回収され、蒸留水で洗浄され、範囲1.5
〜4kg/100lに対し蒸留水に再分散されまた環境温度と沸
とう点との間の温度でNa2CO3或はHClで処理することに
よって溶解される。
この溶液は、活性炭での処理によって透明にされ、溶
液pHが８〜９へ修正されかつ晶出が温度４〜20℃で行な
われ、上記pH修正が溶液特性に従って6NHCl或は40％NaO
Hを添加して行なわれている。
液pHが８〜９へ修正されかつ晶出が温度４〜20℃で行な
われ、上記pH修正が溶液特性に従って6NHCl或は40％NaO
Hを添加して行なわれている。
下記の諸例は、本発明による一定のプテリジンの製造
方法を例証するが、しかしこれらの例が限定しない例示
の目的に対してしか示されない。
方法を例証するが、しかしこれらの例が限定しない例示
の目的に対してしか示されない。
抗健忘症の使用に対して上記プテリジンを含む化合物
の製法の若干例をも示してある。
の製法の若干例をも示してある。
第１例 ２−アミノ−４−ヒドロキシ−6,7−ジメチルプテリジ
ン（BR467）の製法 蒸留水100lに無水亜硫酸ナトリウム10kgを溶解しかつ
そのpHを6NHClで８に対して調節する。ジアセチル−
（2,3−ブタンジオン）1.6lを添加し、6NHClを添加して
そのpHを８で維持する。
ン（BR467）の製法 蒸留水100lに無水亜硫酸ナトリウム10kgを溶解しかつ
そのpHを6NHClで８に対して調節する。ジアセチル−
（2,3−ブタンジオン）1.6lを添加し、6NHClを添加して
そのpHを８で維持する。
この混合物は、10分間攪拌される。
別に、200μに対し微粉砕される2,4,5−トリアミノ−
６−ヒドロキシピリミジンスルフエート4kgは蒸留水25l
に懸濁される。
６−ヒドロキシピリミジンスルフエート4kgは蒸留水25l
に懸濁される。
得られた懸濁液は小部分で上述のようにつくられる混
合物に対し攪拌しながら添加され、40％NaOHを添加して
そのpHを８で維持する。この添加は、約15分間で完了さ
れかつ次いでその反応は環境温度及びpH8で約１時間で
完了するようにされた。
合物に対し攪拌しながら添加され、40％NaOHを添加して
そのpHを８で維持する。この添加は、約15分間で完了さ
れかつ次いでその反応は環境温度及びpH8で約１時間で
完了するようにされた。
強い黄色沈澱が生成しかつ入念に過除去されかつ洗
浄水から亜硫酸塩が消滅するまで蒸留水で洗浄される。
浄水から亜硫酸塩が消滅するまで蒸留水で洗浄される。
得られた沈澱物は、蒸留水100lに均一に再分散され
る。
る。
この分散液は、沸とうするまで加熱されかつ完全な溶
液を生成するまでNa2CO3を徐々に添加する。
液を生成するまでNa2CO3を徐々に添加する。
活性炭0.4kgを添加しかつこの混合物を高温で過す
る。
る。
沸とう点でこの溶液を維持しながら、6NHClでそのpH
を８に対して調節しまたこの生成物を温度４℃で晶出さ
せる。
を８に対して調節しまたこの生成物を温度４℃で晶出さ
せる。
生成物が過除去され、入念に蒸留水で洗浄されかつ
真空下乾燥される。
真空下乾燥される。
黄色結晶生成物2.6kgが得られ、この生成物が水に不
溶性であるが、しかし水性アルカリ環境で可溶性であ
る。
溶性であるが、しかし水性アルカリ環境で可溶性であ
る。
HPLC分析（カラム:NUCLEOSIL SA 10μ250×4mm;溶離
剤:0.02M蟻酸アンモニウムpH4/20％メタノール、流量1m
l/分、U.V.検出器254nm）でこの生成物は、保持時間11.
6分間をもつ単独ピークを示す。
剤:0.02M蟻酸アンモニウムpH4/20％メタノール、流量1m
l/分、U.V.検出器254nm）でこの生成物は、保持時間11.
6分間をもつ単独ピークを示す。
この生成物のUVスペクトルは、E1％＝1163（乾燥物質
で）をもつ0.1N NaOHにおいて252nmで最大吸収を示す。
で）をもつ0.1N NaOHにおいて252nmで最大吸収を示す。
平均して、この生成物は一分子の結晶水で得られる。
元素分析：C8H9N5O・H2O Ｎ Ｃ Ｈ 計算値:33.48 45.93 5.30 実測値:33.54 46.02 5.25 第２例 ２−アミノ−４−ヒドロキシプテリジン（BR468）の製
法 無水亜硫酸ナトリウム10kgが蒸留水100lに溶解されか
つそのpHが6NHClで７に対して調節される。6NHClを添加
してそのpHを７で維持しながら40％グリオキサル水溶液
3.6lを添加する。
法 無水亜硫酸ナトリウム10kgが蒸留水100lに溶解されか
つそのpHが6NHClで７に対して調節される。6NHClを添加
してそのpHを７で維持しながら40％グリオキサル水溶液
3.6lを添加する。
第１例の手順を返復するが、しかし反応している間の
pHを７で維持するところが異っている。
pHを７で維持するところが異っている。
反応の終了時強い黄色結晶が得られ、過除去されか
つ亜硫酸塩が洗浄水から消滅するまで入念に蒸留水で洗
浄される。
つ亜硫酸塩が洗浄水から消滅するまで入念に蒸留水で洗
浄される。
この沈澱物は、蒸留水100lで均一に再分散される。
その分散液は、沸とうするまで加熱されかつ完全溶液
を生成するまでNa2CO3が添加される。
を生成するまでNa2CO3が添加される。
溶液の沸とうを維持しながら、そのpHを溶解性限界
（約pH9）まで6NHClで調節する。
（約pH9）まで6NHClで調節する。
その生成物は、４℃で晶出されるようにし、蒸留水で
入念に洗浄しかつ真空下乾燥される。
入念に洗浄しかつ真空下乾燥される。
黄色結晶生成物2.2kgが得られ、この生成物は水に不
溶性であるが、しかし水性アルカリ環境で可溶性であ
る。
溶性であるが、しかし水性アルカリ環境で可溶性であ
る。
HPLC分析（カラム:NUCLEOSIL SA 10μ250×4m;溶離
液:0.02M蟻酸アンモニウムpH4/20％メタノール、流量1m
l/分,UV検出器254nm）でこの生成物は、保持時間8.7分
間をもつ単独ピークを示す。
液:0.02M蟻酸アンモニウムpH4/20％メタノール、流量1m
l/分,UV検出器254nm）でこの生成物は、保持時間8.7分
間をもつ単独ピークを示す。
この生成物の紫外スペクトルは、E1％＝1257（乾燥物
質で）をもつ0.1N NaOHにおいて251mmで最大吸収を示
す。
質で）をもつ0.1N NaOHにおいて251mmで最大吸収を示
す。
平均して、この生成物は、0.5分子の結晶水で得られ
る。
る。
元素分析 C6H5N5O・0.5H2O Ｎ Ｃ Ｈ 計算値:40.68 41.86 3.51 実測値:40.53 41.53 3.39 第３例 2,4−ジアミノ−6,7−ジメチルプテリジン（BR474）の
製法 蒸留水100lに無水亜硫酸ナトリウム10kgを溶解しかつ
そのpHを6NHClで８に対し調節する。6NHClを添加してpH
を８で維持しながらジアセチル−（2,3−ブタンジオ
ン）1.6lを添加する。
製法 蒸留水100lに無水亜硫酸ナトリウム10kgを溶解しかつ
そのpHを6NHClで８に対し調節する。6NHClを添加してpH
を８で維持しながらジアセチル−（2,3−ブタンジオ
ン）1.6lを添加する。
この混合物は、10分間攪拌される。
別に、蒸留25lに200μへ微粉砕される2,4,5−テトラ
アミノピリミジンスルフエート4.1kgを懸濁する。
アミノピリミジンスルフエート4.1kgを懸濁する。
得られた懸濁液は、前述のようにつくられる混合物に
対し攪拌しながら小部分て添加し、40％NaOHを添加して
pHを８で維持する。
対し攪拌しながら小部分て添加し、40％NaOHを添加して
pHを８で維持する。
この添加は、約15分間で完了される。この反応混合物
が60〜70℃へ加熱されかつ次いで約１時間のうちにこの
温度で反応を完成させるようにする。
が60〜70℃へ加熱されかつ次いで約１時間のうちにこの
温度で反応を完成させるようにする。
強い黄色沈澱物が生じかつ冷却後過除去されかつ洗
浄水から亜硫酸塩が消滅するまで入念に蒸留水で洗浄さ
れる。得られた沈澱物は蒸留水150lに均一に再分散され
かつpH2に対してHClを添加して再溶解される。
浄水から亜硫酸塩が消滅するまで入念に蒸留水で洗浄さ
れる。得られた沈澱物は蒸留水150lに均一に再分散され
かつpH2に対してHClを添加して再溶解される。
活性炭0.4kgが添加されかつ混合物が過される。
この液pHは、40％NaOHで８調節して、生成物を沈澱
させる。
させる。
沈澱物は、過除去され、蒸留水で入念に洗浄されか
つ真空下乾燥される。
つ真空下乾燥される。
黄色結晶生成物2.5kgで得られこの生成物は、水に不
溶性であるが、しかし稀薄な鉱酸水溶液に可溶性であ
る。
溶性であるが、しかし稀薄な鉱酸水溶液に可溶性であ
る。
HPLC分析（カラム:NUCLEOSIL SA 10μ250×4mm;溶離
液:0.0M蟻酸アンモニウムpH4/30％メタノール、流量1ml
/分、UV検出器254nm）でこの生成物は、保持時間12.6分
間をもつ単独ピークを示している。
液:0.0M蟻酸アンモニウムpH4/30％メタノール、流量1ml
/分、UV検出器254nm）でこの生成物は、保持時間12.6分
間をもつ単独ピークを示している。
この生成物の紫外スペクトルはE1％＝840（乾燥物質
で）をもつ0.1N HClにおいて244nmで最大吸収を示して
いる。
で）をもつ0.1N HClにおいて244nmで最大吸収を示して
いる。
平均して、この生成物は0.4分子の結晶水で得られ
る。
る。
元素分析 C8H10N6O・0.4H2O Ｎ Ｃ Ｈ 計算値:42.57 48.67 5.51 実測値:42.49 48.63 5.48 第４例 ２−アミノ−6,7−ジメチルプテリジン（BR470）の製法 第１例で説明される手順を追縦するが、しかし2,4,5
−トリアミノ−６−ヒドロキシピリミジンスルフエート
の代りに4,5,6−トリアミノピリミジンスルフエート3.7
kgを使用する。
−トリアミノ−６−ヒドロキシピリミジンスルフエート
の代りに4,5,6−トリアミノピリミジンスルフエート3.7
kgを使用する。
黄色結晶生成物が得られ、この生成物は、水に水溶性
であるがしかし水性アルカリ環境で可溶性である。
であるがしかし水性アルカリ環境で可溶性である。
OPLC分析（カラム:NUCLEOSIL SA 10μ250×4mm;溶離
液:0.02M蟻酸アンモニウムpH4/20％メタノール、流量1m
l/分、UV検出器254nm）でこの生成物は、保持時間9.5分
間をもつ単独ピークを示す。
液:0.02M蟻酸アンモニウムpH4/20％メタノール、流量1m
l/分、UV検出器254nm）でこの生成物は、保持時間9.5分
間をもつ単独ピークを示す。
元素分析 C8H9N5 Ｎ Ｃ Ｈ 計算値:39.98 54.84 5.18 実測値:39.81 54.61 5.11 第５例 2,4−ジヒドロキシ−6,7−ジメチルプテリジン（BR47
1）の製法 第１例で説明される手順を反復するがしかし5,6−ジ
アミノ−2,4−ジヒドロキシピリミジンスルフエートを
使用しかつ環境温度で操作する代りに第３例でのように
60〜70℃に対し加熱する。
1）の製法 第１例で説明される手順を反復するがしかし5,6−ジ
アミノ−2,4−ジヒドロキシピリミジンスルフエートを
使用しかつ環境温度で操作する代りに第３例でのように
60〜70℃に対し加熱する。
黄色結晶生成物2.1kgが得られ、これは、水に水溶性
であるがしかし水性アルカリ環境で可溶性である。
であるがしかし水性アルカリ環境で可溶性である。
HPLC分析（カラム:NUCLEOSIL SA 10μ250×4mm;溶離
液:0.02M蟻酸アンモニウムpH4/20％メタノール、流量1m
l/分、UV検出器254nm）でこの生成物は、保持時間10.4
分間をもつ単独ピークを示す。
液:0.02M蟻酸アンモニウムpH4/20％メタノール、流量1m
l/分、UV検出器254nm）でこの生成物は、保持時間10.4
分間をもつ単独ピークを示す。
平均してこの生成物は、一分子の結晶水で得られる。
元素分析 C8H9N4O・H2O Ｎ Ｃ Ｈ 計算値:26.66 45.71 4.80 実測値:26.73 45.92 4.87 第６例 ４−ヒドロキシ−6,7−ジメチルプテリジン（BR472）の
製法 第５例で説明される手順を反復されるがしかし4,5−
ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジンスルフエートを使
用する。
製法 第５例で説明される手順を反復されるがしかし4,5−
ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジンスルフエートを使
用する。
黄色結晶生成物が2.4kgが得られ、この生成物は、水
に不溶性であるがしかし水性アルカリ環境で可溶性であ
る。
に不溶性であるがしかし水性アルカリ環境で可溶性であ
る。
HPLC分析（カラム:NUCLEOSIL SA 10μ250×4mm;溶離
液:0.02M蟻酸アンモニウムpH4/20％メタノール、流量1m
l/分、UV検出器254nm）でこの生成物は、保持時間9.1分
間をもつ単独ピークを示す。
液:0.02M蟻酸アンモニウムpH4/20％メタノール、流量1m
l/分、UV検出器254nm）でこの生成物は、保持時間9.1分
間をもつ単独ピークを示す。
平均してこの生成物は、0.2分子の結晶水で得られ
る。
る。
元素分析 C8H8N4O・0.2H2O Ｎ Ｃ Ｈ 計算値:31.17 53.45 4.71 実測値:31.03 53.38 4.65 第７例 タブレットの製法 ａ）100mgタブレットは下記を含む。即ち ２−アミノ−４−ヒドロキシ−6,7−ジメチルプテリジ
ン 100mg 架橋カルボキシメチルセルロース 50mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 微晶質セルロース 400mgに対する不足量 ｂ）100mgタブレットは、下記を含む。即ち 2,4−ジアミノ−6,7−ジメチルプテリジン 100mg コーンスターチ 80mg ポリビニルピロリドン 20mg ステアリン酸マグネシウム 10mg ｃ）100mgタブレットは下記を含む。即ち 2,4−ジヒドロキシ−6,7−ジメチルプテリジン 100mg 塩化ナトリウム 50mg ポリビニルピロリドン 20mg コーンスターチ 400mgに対する不足量 ｄ）100mgタブレットは、下記を含む。即ち ２−アミノ−４−ヒドロキシプテリジン 100mg 架橋カルボキシメチルセルロース 50mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 微晶質セルロース 400mgに対する不足量 第８例 カプセルの製法 ａ）100mgカプセルは、下記を含む。即ち ２−アミノ−４−ヒドロキシ−6,7−ジメチルプテリジ
ン 100mg マンニトール 100mg ラクトース 100mg ステアリン酸マグネシウム 10mg ｂ）100mgカプセルは下記を含む。即ち 2,4−ジアミノ−４−ヒドロキシ−6,7−ジメチルプテリ
ジン 100mg マンニトール 100mg ラクトース 100mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 第９例 腸溶性タブレットの製法 ａ）100mgタブレットは下記を含む。即ち ２−アミノ−４−ヒドロキシ−6,7−ジメチルプテリジ
ン 100mg 架橋カルボキシメチルセルロース 70mg 微晶質セルロース 400mgに対する不足量 アセトフタル酸セルロース 20mg ジエチルフタル酸塩 6.4mg シリコーン樹脂 3.6mg ｂ）100mgタブレットは下記を含む。即ち 2,4−ジアミノ−6,7−ジエチルプテリジン 100mg 架橋カルボキシメチルセルロース 70mg 微晶質セルロース 400mgに対する不足量 アセトフタル酸セルロース 20mg ジエチルフタル酸塩 6.4mg シリコーン樹脂 3.6mg ｂ）100mgタブレットは下記を含む。即ち 2,4−ジアミノ−6,7−ジエチルプテリジン 100mg 架橋ポリビニルピロリドン 100mg 塩化ナトリウム 50mg 微晶質セルロース 400mgに対する不足量 アセトフタル酸セルロース 20mg ジエチルフタル酸塩 20mg シリコーン樹脂 3.6mg ｃ）100mgタブレットは下記を含む。即ち ２−アミノ−6,7−ジメチルプテリジン 100mg 重炭酸ナトリウム 100mg クエン酸 50mg アセトフタル酸セルロース 20mg ジエチルフタル酸塩 6.4mg シリコーン樹脂 3.6 mg
ン 100mg 架橋カルボキシメチルセルロース 50mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 微晶質セルロース 400mgに対する不足量 ｂ）100mgタブレットは、下記を含む。即ち 2,4−ジアミノ−6,7−ジメチルプテリジン 100mg コーンスターチ 80mg ポリビニルピロリドン 20mg ステアリン酸マグネシウム 10mg ｃ）100mgタブレットは下記を含む。即ち 2,4−ジヒドロキシ−6,7−ジメチルプテリジン 100mg 塩化ナトリウム 50mg ポリビニルピロリドン 20mg コーンスターチ 400mgに対する不足量 ｄ）100mgタブレットは、下記を含む。即ち ２−アミノ−４−ヒドロキシプテリジン 100mg 架橋カルボキシメチルセルロース 50mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 微晶質セルロース 400mgに対する不足量 第８例 カプセルの製法 ａ）100mgカプセルは、下記を含む。即ち ２−アミノ−４−ヒドロキシ−6,7−ジメチルプテリジ
ン 100mg マンニトール 100mg ラクトース 100mg ステアリン酸マグネシウム 10mg ｂ）100mgカプセルは下記を含む。即ち 2,4−ジアミノ−４−ヒドロキシ−6,7−ジメチルプテリ
ジン 100mg マンニトール 100mg ラクトース 100mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 第９例 腸溶性タブレットの製法 ａ）100mgタブレットは下記を含む。即ち ２−アミノ−４−ヒドロキシ−6,7−ジメチルプテリジ
ン 100mg 架橋カルボキシメチルセルロース 70mg 微晶質セルロース 400mgに対する不足量 アセトフタル酸セルロース 20mg ジエチルフタル酸塩 6.4mg シリコーン樹脂 3.6mg ｂ）100mgタブレットは下記を含む。即ち 2,4−ジアミノ−6,7−ジエチルプテリジン 100mg 架橋カルボキシメチルセルロース 70mg 微晶質セルロース 400mgに対する不足量 アセトフタル酸セルロース 20mg ジエチルフタル酸塩 6.4mg シリコーン樹脂 3.6mg ｂ）100mgタブレットは下記を含む。即ち 2,4−ジアミノ−6,7−ジエチルプテリジン 100mg 架橋ポリビニルピロリドン 100mg 塩化ナトリウム 50mg 微晶質セルロース 400mgに対する不足量 アセトフタル酸セルロース 20mg ジエチルフタル酸塩 20mg シリコーン樹脂 3.6mg ｃ）100mgタブレットは下記を含む。即ち ２−アミノ−6,7−ジメチルプテリジン 100mg 重炭酸ナトリウム 100mg クエン酸 50mg アセトフタル酸セルロース 20mg ジエチルフタル酸塩 6.4mg シリコーン樹脂 3.6 mg
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 475/06 Ｃ０７Ｄ 475/06 475/08 475/08
Claims (13)
- 【請求項１】アルツハイマー型式の老人性痴呆、多梗塞
性痴呆、代謝脳障害、コルサコフ徴候、また不安緩衝剤
及び神経弛緩剤のような一定の治療力の濫用の結果のよ
うな記憶及び不眠症障害を特徴とする認識病状の治療用
薬剤組成物において、活性成分として一般式（Ｉ） （式中Ｙ及びＺは、同じ或は異なることができる水素、
OH或はNH2であり、またX1及びX2は同じ或は異なること
ができる水素、OH、C1−C4アルキル、フェニル、ヒドロ
キシメチル或はカルボキシルである）の少なくとも１つ
のプテリジンから成る組成物。 - 【請求項２】注射可能形状で提供される請求項１記載の
組成物。 - 【請求項３】タブレット、ピル、カプセル、徐放性カプ
セル、腸溶性タブレット、サシエ、シロップ、即時シロ
ップ及び徐放性シロップのような経口使用に適する形状
で提供される請求項１記載の組成物。 - 【請求項４】下記の一般式 （式中Ｙ及びＺは、同じ或は異なることができる水素、
OH或はNH2であり、またX1及びX2は、同じ或は異なるこ
とができる水素、OH、C1−C4アルキル、フェニル、ヒド
ロキシメチル或はカルボキシルである）のプテリジンの
製造方法において ａ）ジカルボニル化合物及び亜硫酸ナトリウム水溶液pH
7〜８から生成される混合物に対しピリミジンアミノ誘
導体を添加する一方、連続的に７〜８にそのpHを維持
し； ｂ）制御されるpH7〜８でジカルボニル化合物で上記ピ
リミジン誘導体を縮合し； ｃ）沈殿物を濾過除去しかつ蒸留水に再分散し； ｄ）アルカリ或は酸処理によって沈殿物を再溶解し； ｅ）活性炭で処理し； ｆ）晶出する、 上記諸段階の実施から成る方法。 - 【請求項５】上記ピリミジンアミノ誘導体が2,4,5−ト
リアミノ−６−ヒドロキシピリミジン、2,4,5,6−テト
ラアミノピリミジン、4,5,6−トリアミノピリミジン、
5,6−ジアミノ−2,4−ジヒドロキシピリミジン、4,5−
ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン等であることを特
徴とする請求項４記載の方法。 - 【請求項６】上記ジカルボニル化合物がジアセチル、グ
リオキサル等であることを特徴とする請求項４記載の方
法。 - 【請求項７】上記水性懸濁液が200ミクロン以下へピリ
ミジンアミノ誘導体を粉砕しかつ範囲10〜20kg/lに対し
蒸留水に懸濁することによって生成されることを特徴と
する請求項４記載の方法。 - 【請求項８】上記混合物が範囲５〜20kg/100lに対し蒸
留水にNa2SO3を溶解し、そのpHを７〜８に対し調節する
ように6NHClで処理し、及び溶液の範囲１〜3kg/100lに
対しジカルボニル化合物を添加する一方、6NHClを添加
することによってpH7〜８で維持してつくられることを
特徴とする請求項４記載の方法。 - 【請求項９】上記ピリミジンアミノ誘導体懸濁液がジカ
ルボニル化合物及び亜硫酸ナトリウム水溶液の混合物に
対し容積比1:3〜1.5で添加される一方、NaOH溶液を添加
することによって７と８との間にそのpHを維持すること
を特徴とする請求項４記載の方法。 - 【請求項１０】上記縮合反応が温度環境と70°との間で
１〜２時間行なわれることを特徴とする請求項４記載の
方法。 - 【請求項１１】上記沈殿物が範囲1.5〜14kg/100lに対し
蒸留水に再分散されることを特徴とする請求項４記載の
方法。 - 【請求項１２】上記溶解が環境温度とその溶液沸とう点
との間の温度でNa2CO3或はHClでの処理によって行なわ
れることを特徴とする請求項４記載の方法。 - 【請求項１３】上記晶出に対し溶液がpH8〜９及び温度
４〜20℃に対し調節されることを特徴とする請求項４記
載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20516A/87 | 1987-05-14 | ||
| IT20516/87A IT1204612B (it) | 1987-05-14 | 1987-05-14 | Pteridine atte alla preparazione di composizioni farmaceutiche ad attivita' antiamnesica |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63297326A JPS63297326A (ja) | 1988-12-05 |
| JP2621925B2 true JP2621925B2 (ja) | 1997-06-18 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| EP (1) | EP0290819B1 (ja) |
| JP (1) | JP2621925B2 (ja) |
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| DE (1) | DE3885933T2 (ja) |
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| IT1229203B (it) * | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
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| JPH0656669A (ja) * | 1992-06-11 | 1994-03-01 | Asahi Breweries Ltd | 活性酸素消去作用を持つプテリン誘導体製剤 |
| JPH09510695A (ja) * | 1994-01-03 | 1997-10-28 | エイシア・ファーマシュウティカルズ，インコーポレイテッド | ８−アザ、６−アザ、および６，８−ジアザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン類およびそのグリシン／ｎｍｄａリセプターに対するアンタゴニストとしての使用 |
| DE4418096A1 (de) * | 1994-05-24 | 1995-11-30 | Cassella Ag | Verwendung von Pteridin-Derivaten als Hemmstoffe der NO-Synthase |
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| DE69920757T2 (de) * | 1998-12-28 | 2005-12-15 | 4 AZA Bioscience N.V. | Immunosuppressive wirkungen von pteridinderivaten |
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| AU780284B2 (en) * | 1999-02-02 | 2005-03-10 | 4-Aza Bioscience Nv | Immunosurpressive effects of pteridine derivatives |
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| CA2534549A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | 4 Aza Bioscience Nv | Pteridine derivatives for the treatment of septic shock and tnf-.alpha.-related diseases. |
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| WO2007118276A1 (en) | 2006-04-14 | 2007-10-25 | Prana Biotechnology Ltd | Method of treatment of age-related macular degeneration(amd) |
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| WO2008009078A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections |
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-
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