JP4490100B2 - 薬剤的に許容されるアモルファス形態のアレンドロ酸塩 - Google Patents
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Description
本発明は、アモルファス形態の4-アミノ-1-ヒドロキシブチリデンビスホスホン酸の薬剤的に許容される塩（アレンドロ酸塩）および前述のものを調製する方法に関する。
アレンドロ酸ナトリウムは、パジェット病および骨粗鬆症などの疾患の治療に有用な骨吸収の阻害剤である。
今までのアレンドロ酸ナトリウムの生産に使用される方法では、結晶性産物を生じる。EP402152は、結晶性のアレンドロ酸一ナトリウム3水和物の標品を開示する。EP462663は、アレンドロ酸およびその結晶性の塩を作製するための改良されたプロセスを開示し、該方法では、強酸性の加水分解培地の使用を回避している。無水の結晶性形態のアレンドロ酸ナトリウムを含む薬学的組成物は、WO96/39149に開示されている。
薬学的組成物中に容易に処方することを容易にするために、アレンドロ酸ナトリウムなどの高い溶解性のアレンドロ酸塩が要求される。また、高い溶解性は、この化合物の薬理学的性質に関する望ましい特徴でもあろう。
本発明は、アモルファス形態の薬剤的に許容されるアレンドロ酸塩が、非吸湿性であり、かつたとえば結晶性のアレンドロ酸ナトリウム三水和物と比べて、驚くほど優れた溶解特性を示すという発見に基づく。特に、本発明のアモルファス形態のアレンドロ酸塩は、結晶性物質よりも迅速に水に溶解する。
したがって、アモルファス形態の薬剤的に許容されるアレンドロ酸塩が、本発明によって提供される。特に、本発明は、アモルファス形態の一価の薬剤的に許容されるアレンドロ酸塩に関する。より詳細には、本発明は、アモルファス形態のアレンドロ酸一ナトリウムを提供する。
本明細書において使用される「アモルファス」の用語は、結晶性ではない生理状態を示し、これは、X線回折並びに偏光顕微鏡法および示差走査熱量測定による観測を含む（しかし、これらに限定されない）その他の手段によって検証されるであろう。より詳細には、本発明に従ったアモルファスアレンドロ酸塩は、好ましくは、いかなる結晶性形態のアレンドロ酸塩をも本質的に含まない。
本発明は、好ましくは、約3%未満および最も好ましくは約1%未満の水を含む、アモルファス形態の薬剤的に許容されるアレンドロ酸塩を提供する。特に、本発明は、好ましくは約3%未満および最も好ましくは約1%未満の水を含む、アモルファス形態の一価の薬剤的に許容されるアレンドロ酸塩に関する。より詳細には、本発明は、好ましくは約3%未満および最も好ましくは約1%未満の水を含む、アモルファス形態のアレンドロ酸一ナトリウムを提供する。
また、本発明は、添付の図に示したとおりのX線回折パターンを有するアモルファスアレンドロ酸一ナトリウムを提供する。
また、本発明は、アモルファス形態の薬剤的に許容されるアレンドロ酸塩（特に、アモルファス形態のアレンドロ酸一ナトリウム）の治療的に有効な量を、薬剤的に許容されるキャリア、希釈液、または賦形剤と共に含む薬学的組成物を含む。
また、本発明は、患者における骨吸収を阻害する方法であって、該方法は、骨吸収に病んでいるか、または感受性の患者に、以前に本明細書に記載された実質的にアモルファス形態の薬剤的に許容されるアレンドロ酸塩、特に以前に本明細書に記載された実質的にアモルファス形態のアレンドロ酸一ナトリウム、または以前に本明細書に記載された実質的に同一のものを含む薬学的組成物の治療的に有効な量を投与することを含む方法を提供する。
本明細書において使用される「骨吸収の阻害」の用語は、骨の損失の治療および予防、特に、たとえば破骨細胞の形成もしくは活性の直接または間接的な変化を介した現存する骨の除去を阻害することをいう。したがって、本発明のアモルファス形態の薬剤的に許容されるアレンドロ酸塩により、たとえば破骨細胞の形成もしくは活性の直接または間接的な変化による骨の損失を予防することができ、患者治療群における骨量を増加するであろう。
本発明に従ったこのような治療方法は、骨折、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット病、骨石灰脱失症、骨軟化症の病的状態から生じ得る欠損症および障害、多発性骨髄腫およびその他の形態の関連した癌から生じる骨損失、活動停止その他の医学的治療（ステロイドなど）の副作用から生じる骨損失、リュウマチに関連したおよび年齢に関連した骨量の損失などを治療する際に有用である。本発明に従った方法は、閉経後の女性患者の治療のために特に有用性を有していてもよい。
本発明の方法に関して、本明細書において使用される「治療」または「阻害」の用語は、患者における骨吸収に関連した実質的に以前に本明細書に記載された疾患状態に関して予防的に作用するために十分な、アモルファス形態の薬剤的に許容されるアレンドロ酸塩の量を患者に提供すること、および／または患者における骨吸収に関連した実質的に以前に本明細書に記載された疾患状態を軽減または実質的に除去するために十分な、アモルファス形態の薬剤的に許容されるアレンドロ酸塩の量を患者に提供することを意味するものとする。
もう1つの側面において、本発明は、アモルファス形態の薬剤的に許容されるアレンドロ酸塩（特に、アモルファス形態のアレンドロ酸一ナトリウム）を生産するための方法であって、該方法は、本発明に従ったアレンドロ酸塩を得るために、アレンドロ酸塩の溶液から溶媒を除去することを含む方法を提供する。
本発明の方法では、アレンドロ酸塩の溶液の中から溶媒を除去して、本発明に従ったアモルファスアレンドロ酸を形成する。アモルファス形態の薬剤的に許容されるアレンドロ酸塩は、水の他の一般的な溶媒に非常に不溶性であるので、好ましい溶媒は、水である。しかし、原則として、どのような溶媒を使用することもできる。
アレンドロ酸塩の溶液は、いかなる結晶性形態のアレンドロ酸塩も本質的に含むべきではない。しかし、溶液は、濁った溶液を形成するために、いくらかの懸濁された（非結晶）のアレンドロ酸塩を含むことができるが、これは好ましくない。
アレンドロ酸塩の溶液は、任意の適切な方法にで作製することができる。たとえば、溶媒に、アレンドロ酸ナトリウム、例えば3水和物または無水産物を溶解することによって調製することができる。溶解を助けるために、混合物を加熱することもでき：水溶液の場合、我々は、約50℃〜60℃に加熱することが有利であり得ることを見出した。
あるいは、アレンドロ酸塩は、インサイチューで溶媒中に形成することができる。この1つの例では、アレンドロ酸の水における懸濁液に水酸化ナトリウム溶液を添加して、水溶液中にアレンドロ酸ナトリウムを形成する。最も好ましくは、アレンドロ酸の体積を、約30体積の水に懸濁して、次いで水酸化ナトリウムでpHを約4.3〜4.4に調製する。
本発明の方法に使用されるアレンドロ酸塩溶液は、使用される溶媒における溶解度に依存して、好ましくは約1：10〜約1：30またはそれ以上の溶媒対アレンドロ酸塩の体積比を有すると考えられる。水溶液については、約1：10の比が好ましい。一般に、存在する溶媒がより少ないほど、アモルファス生成物を形成するために除去する必要が少なくなり、このような理由により、溶媒の質を下げることが好ましい。
溶媒の除去は、簡単な蒸発からより強力な手順まで、当該溶媒に適した任意の適切な手段によって行うことができる。最も一般的な水溶液の場合、我々は、噴霧乾燥を使用することを好む。水溶液を噴霧乾燥する際には、入口温度は、好ましくは120℃〜250℃であり、出口温度は、好ましくは70℃〜120℃であり、流加速度は、好ましくは5〜2ml／分である。しかし、その他の温度および速度を使用することもできる。
生成物は、粉末X線結晶学によって特徴づけることができる。アモルファスアレンドロ酸ナトリウムは、十分に定義された回折図が存在しないことによって特徴づけられる。典型的回折図は、添付の図に示してある。顕微鏡下で観察したときに、本発明のアモルファス生成物は、球状ビーズとみなされるが、対照的に結晶性物質では、ひし形の構造を示す。本発明のアモルファスアレンドロ酸ナトリウムの含水量は、好ましくは重量の約3％以下、より好ましくは、約1%未満である。これらの含水量では、アモルファス生成物が安定する。
以下の実施例は、本発明の方法を例示する。
アレンドロ酸ナトリウム・アモルファスの調製
実施例1
アレンドロ酸ナトリウム三水和物25gの250mlの水溶液を60℃に加熱して透明な溶液を得た。この溶液をラープ酵素植物スプレー乾燥機SD05において、200℃の入口温度、100℃の出口温度、0.3m3/hrの加圧空気速度、および15ml／分の流加速度で噴霧乾燥して、20gの生成物を得た。アモルファス産物を粉末X線回折によって特徴づけた。
実施例1
アレンドロ酸ナトリウム三水和物25gの250mlの水溶液を60℃に加熱して透明な溶液を得た。この溶液をラープ酵素植物スプレー乾燥機SD05において、200℃の入口温度、100℃の出口温度、0.3m3/hrの加圧空気速度、および15ml／分の流加速度で噴霧乾燥して、20gの生成物を得た。アモルファス産物を粉末X線回折によって特徴づけた。
含水量：1%未満である。
実施例2
結晶性アレンドロ酸ナトリウムガラクトース25gの500mlの水溶液を50℃に加熱して、ほとんど透明な溶液を得た。この溶液をLab Plant Spray Drier SD 05において、160℃の入口温度、80℃の出口温度、0.3m3/hrの加圧空気速度、および15ml／分の流加速度で噴霧乾燥して、18gの生成物を得た。
結晶性アレンドロ酸ナトリウムガラクトース25gの500mlの水溶液を50℃に加熱して、ほとんど透明な溶液を得た。この溶液をLab Plant Spray Drier SD 05において、160℃の入口温度、80℃の出口温度、0.3m3/hrの加圧空気速度、および15ml／分の流加速度で噴霧乾燥して、18gの生成物を得た。
アモルファス産物を粉末X線回折によって特徴づけた。
実施例3
25gのアレンドロ酸の50mlの水溶液の懸濁液に、水酸化ナトリウムの20%溶液を添加し、pHを4.3〜4.4に調製して、透明な溶液を得た。この溶液をLab Plant Spray Drier SD 05において、180℃の入口温度、90℃の出口温度、0.3m3/hrの加圧空気速度、および15ml／分の流加速度で噴霧乾燥して、20gの生成物を得た。
25gのアレンドロ酸の50mlの水溶液の懸濁液に、水酸化ナトリウムの20%溶液を添加し、pHを4.3〜4.4に調製して、透明な溶液を得た。この溶液をLab Plant Spray Drier SD 05において、180℃の入口温度、90℃の出口温度、0.3m3/hrの加圧空気速度、および15ml／分の流加速度で噴霧乾燥して、20gの生成物を得た。
アモルファス産物を粉末X線回折によって特徴づけた。
本発明のもう1つの側面において、アモルファスアレンドロ酸ナトリウムは、薬学的組成物中に、たとえば経口投与のためにタブレット（コートされたものまたはコートしていないもの）またはカプセルの形態で処方することができる。適切なキャリアは、たとえば、糖、デンプンおよび誘導体、セルロースおよび誘導体、ガム、並びに多価アルコールを含む。また、本組成物は、潤滑剤、圧縮補助剤、風味料、甘味料、および防腐剤などのさらなる成分を含んでいてもよい。
Claims (10)
- アモルファス形態のアレンドロ酸一ナトリウム。
- 3%未満の水を含む、アモルファス形態のアレンドロ酸一ナトリウム。
- 1%未満の水を含む、請求項2に記載のアモルファス形態のアレンドロ酸一ナトリウム。
- 添付した図に示したとおりのX線回折パターンを有する、アモルファスアレンドロ酸一ナトリウム。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のアモルファス形態のアモルファスアレンドロ酸一ナトリウムを生産するための方法であって、該方法は、請求項1〜4のいずれか1項に記載のアモルファス形態のアモルファスアレンドロ酸一ナトリウムを得るために、アモルファスアレンドロ酸一ナトリウムの溶液から噴霧乾燥により溶媒を除去することを含む方法。
- 前記溶媒が水を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記溶液が、アレンドロ酸を水に懸濁して、水酸化ナトリウムを使用してpHを調整することによって生産される、請求項6に記載の方法。
- アモルファス形態のアレンドロ酸ナトリウムを生産するための方法であって、アレンドロ酸ナトリウム三水和物または結晶性アレンドロ酸ナトリウムガラクトースの溶液から噴霧乾燥により溶媒を除去することを含む方法。
- アモルファス形態のアレンドロ酸ナトリウムを生産するための方法であって、
−アレンドロ酸の水における懸濁液に水酸化ナトリウム溶液を添加して、アレンドロ酸ナトリウム溶液を調製するステップと、
−前記アレンドロ酸ナトリウム溶液から噴霧乾燥により溶媒を除去するステップと
を含んでなる方法。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載のアモルファス形態のアモルファスアレンドロ酸一ナトリウムの治療的に有効な量を、薬剤的に許容されるキャリア、希釈液、または賦形剤と共に含む薬学的組成物。
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