ES2289650T3 - Sal monosodica del acido 3-piridil-1-hidroxietiliden-1,1-bifosfonico amorfa y procedimiento para la preparacion de la misma. - Google Patents
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Abstract
Sal monosódica del ácido 3-piridil-1-hidroxietiliden-1, 1-bifosfónico en forma amorfa caracterizada por un espectro de difracción de rayos X tal como se notifica en la figura 1.
Description
Sal monosódica del ácido
3-piridil-1-hidroxietiliden-1,1-bifosfónico
amorfa y procedimiento para la preparación de la misma.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de sal monosódica del ácido
3-piridil-1-hidroxietiliden-1,1-bifosfónico
en una forma amorfa, preferiblemente liofilizada, al compuesto así
obtenible y a sus formulaciones farmacéuticas.
La sal monosódica del ácido
3-piridil-1-hidroxietiliden-1,1-bifosfónico,
también conocida con el nombre de risedronato sódico (Merck Index,
1996, nº 8396), es un fármaco usado para el tratamiento de
enfermedades relacionadas con el metabolismo del calcio, de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido libre (ácido risedrónico), sus
composiciones farmacéuticas y sales se mencionan, aunque no se
describen específicamente, en el documento US5583122 mientras que
el documento US6410520 describe la preparación y las
características de la sal sódica de las formas cristalinas
monohidratadas y hemipentahidratadas. El documento WO03/086355, por
el contrario, describe nuevas formas cristalinas polimórficas de
risedronato sódico.
En la bibliografía, hasta donde se sabe, nunca
se ha descrito el risedronato sódico tanto en forma amorfa como en
liofilizada, puesto que este compuesto se ha descrito siempre en
forma cristalina.
Se sabe que algunos compuestos farmacéuticos, en
forma amorfa, muestran una biodisponibilidad y adsorción mejoradas
con respecto a las formas cristalinas, tal como se describe por
ejemplo en el documento WO03/033508 para el alendronato sódico, de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
cuya forma amorfa se disuelve más
rápidamente en agua que sus formas
cristalinas.
Se ha descubierto ahora de manera sorprendente
que, incluso para el risedronato sódico, diferente estructuralmente
del alendronato sódico, la forma amorfa, preferiblemente
liofilizada, presenta una solubilidad en agua y biodisponibilidad
mejoradas con respecto a las formas cristalinas disponibles
comercialmente o descritas de otra manera.
Se ha realizado, de hecho, una prueba de
disolución comparativa entre la forma amorfa del risedronato sódico,
objeto de la presente invención, y la forma cristalina
hemipentahidratada preparada según el documento US6410520. A partir
de esta prueba resulta que tras la suspensión de 200 mg de
risedronato sódico amorfo a 20ºC en 25 ml de agua desionizada, bajo
agitación magnética a 25 rpm, se observa disolución completa en el
plazo de 2 minutos, mientras que una cantidad igual de risedronato
sódico hemipentahidratado suspendida en 25 ml de agua desionizada
muestra un residuo no disuelto incluso tras 30 minutos.
Es por tanto un primer objeto de la presente
invención risedronato sódico en forma amorfa, caracterizado por un
espectro de difracción de rayos X tal como se representa en la
figura 1.
Es un objeto adicional de la presente invención
un procedimiento para la preparación de dicho risedronato sódico en
forma amorfa, y su uso para la fabricación de medicamentos para el
tratamiento de enfermedades que derivan de alteraciones del
metabolismo del calcio.
El procedimiento en objeto, de aplicabilidad
industrial sencilla, incluye las etapas de:
- a)
- suspender o disolver ácido risedrónico en un disolvente acuoso,
- b)
- añadir aproximadamente un equivalente molar de una base que tiene sodio como catión, tal como por ejemplo hidróxido de sodio, carbonato de sodio, fosfato de sodio y similares,
- c)
- someter la disolución resultante a liofilización.
\vskip1.000000\baselineskip
Un procedimiento alternativo comprende las
etapas de:
- a')
- disolver risedronato sódico, en cualquier forma cristalina, en un disolvente acuoso, y
- c)
- someter la disolución resultante a liofilización.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos procedimientos permiten la preparación de
risedronato sódico en forma amorfa, tal como se confirma mediante
el difractograma de rayos X del producto en polvo, notificado en la
figura 1.
El ácido risedrónico usado en el procedimiento
puede prepararse mediante técnicas conocidas, por ejemplo, tal como
se ilustra en la patente EP1243592.
En los procedimientos descritos anteriormente,
el disolvente acuoso usado para suspender o solubilizar el ácido
risedrónico o su sal sódica es, generalmente, agua o mezclas de agua
y alcoholes C_{1}-C_{6}, tales como por
ejemplo metanol, etanol, isopropanol, n-propanol,
n-butanol, isobutanol, terbutanol,
n-pentanol y n-hexanol, más
preferiblemente terbutanol.
La forma amorfa, preferiblemente liofilizada,
del risedronato sódico, puede obtenerse en particular según las
etapas descritas anteriormente, suspendiendo o disolviendo ácido
risedrónico o su sal sódica en el disolvente seleccionado,
disolvente que se usa generalmente en una razón comprendida entre
500:1 y 10:1, preferiblemente entre 300:1 y 50:1, más
preferiblemente de manera aproximada 250:1, expresándose dicha razón
en ml de disolvente por gramo de ácido risedrónico.
La base que contiene sodio puede seleccionarse
entre hidróxido de sodio, metilato de sodio, carbonato de sodio,
fosfato de sodio, bicarbonato de sodio, acetato de sodio,
preferiblemente carbonato de sodio o hidróxido de sodio, e incluso
más preferiblemente hidróxido de sodio.
Dicha base se añade en una cantidad más o menos
igual a un equivalente molar. En consecuencia, el pH de la
disolución que resulta de la adición de la base está comprendido
generalmente entre 4 y 5.
Esta disolución se carga entonces en un
liofilizador y se somete a un proceso de liofilización.
Se presentan ahora los siguientes ejemplos
preparativos para ilustrar algunos de los métodos que pueden usarse
para fabricar risedronato sódico en forma amorfa, pero no pretenden
limitar la propia invención de ninguna forma.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargan 21,0 g de ácido risedrónico y 700 ml
de agua desionizada en un reactor de 1 litro, equipado con agitador
mecánico y termómetro. A la suspensión, bajo agitación, se añaden
148,4 ml de NaOH 0,5 N, obteniendo así la disolución completa del
sólido suspendido. El pH de la disolución es 4,67. Se mantiene la
disolución bajo agitación durante 10 minutos y se filtra en un
filtro de papel y se coloca dentro de cámaras Lioguard. Se
introducen las cámaras en un liofilizador que se ajusta según los
siguientes parámetros: a) fase de congelación: temperatura -40ºC,
tiempo de congelación 3 horas; b)fase de liofilización:
tiempo 89 horas, temperatura interna 30ºC, vacío residual 400
\div 450 \mum de Hg. Al final del proceso, se descarga el
producto blanco y blando de las cámaras. Se obtienen así 20,9 g de
risedronato sódico amorfo liofilizado (rendimiento del 92,3%).
Se cargan 18,0 g de ácido risedrónico y 730 ml
de agua desionizada en un reactor de 1 litro, equipado con agitador
mecánico y termómetro. A la suspensión, bajo agitación, se añaden
3,4 g de Na_{2}CO_{3}. Se mantiene la mezcla bajo agitación
durante 30 minutos, hasta la disolución completa de los sólidos no
disueltos. La disolución, cuyo pH es 4,57, se filtra en un filtro
de papel y se coloca dentro de cámaras Lioguard. Se introducen las
cámaras en un liofilizador y se procesan según el ejemplo 1. Al
final, se obtienen así 17 g de risedronato sódico amorfo
liofilizado (rendimiento del 87,6%).
Se cargan 20,0 g de ácido risedrónico, 70 ml de
agua desionizada y 100 ml de terbutanol en un reactor de 1 litro,
equipado con agitador mecánico y termómetro. A la suspensión, bajo
agitación, se añaden 70,7 ml de NaOH 1 M. Se mantiene la mezcla
bajo agitación durante 10 minutos, hasta la disolución completa de
los sólidos no disueltos. La disolución, cuyo pH es 4,60, se filtra
en un filtro de papel y se coloca dentro de cámaras Lioguard. Se
introducen las cámaras en un liofilizador y se procesan según el
ejemplo 1. Al final, se obtienen así 19,8 g de risedronato sódico
amorfo liofilizado (rendimiento del 92,6%).
Se cargan 10,0 g de risedronato sódico y 500 ml
de agua desionizada en un reactor de 1 litro equipado con agitador
mecánico y termómetro. La suspensión, bajo agitación, se calienta a
60ºC y se mantiene en esa condición durante dos horas, hasta la
disolución completa. Se filtra la mezcla en un filtro de papel y se
coloca dentro de cámaras Lioguard. Se introducen las cámaras en un
liofilizador y se procesan según el ejemplo 1. Al final, se
obtienen así 9,3 g de risedronato sódico amorfo liofilizado
(rendimiento del 93%).
Se introducen en un mortero 200 mg de
risedronato sódico amorfo liofilizado, 200 mg de lactosa anhidra y 5
mg de estearato de magnesio. Se mezcla el polvo y se transfiere a
una máquina de preparación de comprimidos Graseby Specac y se
comprime aplicando una fuerza de compresión de 5 toneladas. Se
repite el procedimiento descrito diez veces obteniendo así 10
comprimidos idénticos.
Claims (12)
1. Sal monosódica del ácido
3-piridil-1-hidroxietiliden-1,1-bifosfónico
en forma amorfa caracterizada por un espectro de difracción
de rayos X tal como se notifica en la figura 1.
2. Procedimiento para la preparación de sal
monosódica del ácido
3-piridil-1-hidroxietiliden-1,1-bifosfónico
en forma amorfa, que comprende las etapas de:
- a)
- suspender o disolver ácido 3-piridil-1-hidroxietiliden-1,1-bifosfónico en un disolvente acuoso,
- b)
- añadir aproximadamente un equivalente molar de una base que tiene sodio como catión, y
- c)
- someter la disolución resultante a liofilización
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que dicha sal monosódica del ácido
3-piridil-1-hidroxietiliden-1,1-bifosfónico
en forma amorfa se caracteriza por un espectro de difracción
de rayos X tal como se notifica en la figura 1.
4. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque el disolvente de la etapa a) es
agua.
5. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque el disolvente de la etapa a) es una
mezcla de agua y alcoholes C_{1}-C_{6}.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque el disolvente de la etapa a) es una
mezcla de agua y terbutanol.
7. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque el disolvente de la etapa a) se usa en
una razón comprendida entre 500:1 y 10:1, preferiblemente entre
300:1 y 50:1, más preferiblemente de manera aproximada 250:1,
expresándose dicha razón en ml de disolvente por gramo de ácido
3-piridil-1-hidroxietiliden-1,1-bifosfónico.
8. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque la base en la etapa b) se selecciona
entre hidróxido de sodio, metilato de sodio, carbonato de sodio,
fosfato de sodio, bicarbonato de sodio y acetato de sodio.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque la base en la etapa b) es hidróxido de
sodio.
10. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque la base se añade en cantidad equimolar
con respecto al ácido risedrónico.
11. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque la base se añade en una cantidad tal que
el pH de la disolución resultante está entre 4 y 5.
12. Uso de la sal monosódica del ácido
3-piridil-1-hidroxietiliden-1,1-bifosfónico
en forma amorfa según la reivindicación 1 para la fabricación de
una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades
relacionadas con alteraciones del metabolismo del calcio.
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