ES2959764T3 - Formas cristalinas de n-(4-(4-(ciclopropilmetil) piperazina-1-carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida - Google Patents

Formas cristalinas de n-(4-(4-(ciclopropilmetil) piperazina-1-carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida Download PDF

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Liting Guo
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Abstract

En el presente documento se proporcionan formas de sal de hemisulfato amorfa y cristalina de fórmula (I). También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden las formas de sal de hemisulfato amorfa y cristalina, métodos para su fabricación y usos de las mismas para tratar afecciones asociadas con la piruvato quinasa tales como, por ejemplo, deficiencia de piruvato quinasa. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formas cristalinas de n-(4-(4-(cidopropilmetil) piperazina-1-carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida
APLICACIONES RELACIONADAS
[0001]Esta solicitud reivindica prioridad a la Solicitud provisional de EE.UU. n.° 62/589.822, depositada el 22 de noviembre de 2017 y Solicitud provisional de EE.UU. n° 62/691,709, depositada el 29 de junio de 2018.
FONDO
[0002]La deficiencia de piruvato quinasa (PKD) es una enfermedad de los glóbulos rojos causada por una deficiencia de la enzima piruvato quinasa R (PKR) debida a mutaciones recesivas del gen PKLR (Wijk et al. Human Mutation, 2008, 30 [3] 446-453). Los activadores de la PKR pueden ser beneficiosos para tratar la PKD, la talasemia (por ejemplo, la betatalasemia), la abetalipoproteinemia o el síndrome de Bassen-Kornzweig, la anemia falciforme, la hemoglobinuria paroxística nocturna, la anemiafpor ejemplo, las anemias congénitas (por ejemplo, enzimopatías), anemia hemolítica (por ejemplo, anemia hemolítica hereditaria y/o congénita, anemia hemolítica adquirida, anemia hemolítica crónica causada por deficiencia de fosfoglicerato quinasa, anemia de enfermedades crónicas, anemia hemolítica no esferocítica o esferocitosis hereditaria). El tratamiento de la PKD es de apoyo e incluye transfusiones de sangre, esplenectomía, terapia de quelación para tratar la sobrecarga de hierro y/o intervenciones para otras morbilidades relacionadas con la enfermedad. Sin embargo, en la actualidad no existe ningún medicamento aprobado que trate la causa subyacente de la PKD y, por tanto, la etiología de la anemia hemolítica de por vida.
[0003]La N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-1-carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida, aquí denominada Compuesto1,es un activador alostérico de la isoforma eritrocitaria de la piruvato quinasa (PKR). Véanse, por ejemplo, los documentos WO 2011/002817 y WO 2016/201227. El documento WO2016/201227A1 se refiere a métodos para utilizar compuestos que activan la piruvato quinasa. El documento US8785450B2 se refiere a compuestos y composiciones que comprenden compuestos que modulan la piruvato quinasa M2 (PKM2).
[0004]El compuesto1se desarrolló para tratar la PKD y actualmente se está investigando en ensayos clínicos de fase 2. Véase, por ejemplo, el identificador de ensayos clínicos estadounidense NCT02476916. Dados sus beneficios terapéuticos, existe la necesidad de desarrollar formas alternativas del Compuesto 1enun esfuerzo por facilitar el aislamiento, la fabricación y el desarrollo de formulaciones, así como para mejorar la estabilidad de almacenamiento.
Resumen
[0005]La invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas. En particular, la presente invención proporciona una forma de sal hemisulfato cristalina sesquihidratada de un compuesto que tiene la fórmula.
en la que la forma cristalina es la forma cristalina A caracterizada por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 (± 0,2°) 9,9°, 15,8° y 22,6°.
[0006]También se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden la sal hemisulfato cristalina Forma A, métodos para su fabricación y usos de la misma para tratar afecciones asociadas con la piruvato quinasa como, por ejemplo, la PKD. Los métodos para la fabricación de la sal hemisulfato cristalina Forma A y los métodos terapéuticos no forman parte de la invención.
Breve Descripción de las Figuras
[0007]
La Fig. 1representa un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para la sal hemisulfato cristalina Forma A.
La Fig. 2representa el termograma combinado de análisis termogravimétrico (TGA) y calorimetría diferencial de barrido (DSC) para la sal hemisulfato cristalina Forma A.
La Fig. 3representa el termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para la sal hemisulfato cristalina Forma A
La Fig.4representa la isoterma de sorción dinámica de vapor (DVS) para la forma A de la sal hemisulfato cristalina.
La Fig.5 (i)representa la superposición del patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para la sal hemisulfato cristalina Forma A y después de la exposición a 11%, 48% y 75% de humedad relativa y 40 °C durante dos semanas. El XRPD permaneció inalterado tras dos semanas de prueba en estas tres condiciones de humedad. La Fig. 5 (ii) representa la superposición XRPD para la sal hemisulfato cristalina Forma A y después de la exposición a gránulos de pentóxido de fósforo (<p>2O5) a temperatura ambiente y 50°C durante una semana, así como a temperatura ambiente en un vial durante 24hrs. Se observó que no había cambios en el patrón XRPD a temperatura ambiente después de una semana, pero algunos picos se desplazaron ligeramente a 50°C. Sin embargo, estos picos volvieron a su posición original tras la exposición a temperatura ambiente durante 24 horas, lo que indica que estos cambios eran reversibles.
La Fig. 6representa un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para la sal hemisulfato cristalina Forma B obtenida en MeOH:EtOH (3:7).
La Fig. 7(i)representa el termograma combinado de análisis termogravimétrico (TGA) y calorimetría diferencial de barrido (DSc ) para la sal hemisulfato cristalina Forma B.FIG. 7(ii)representa el XRPD para la sal hemisulfato cristalina Forma B antes y después de la sorción dinámica de vapor (DVS). Tras la DVS, la Forma B se convirtió en otra Forma K.
La Fig. 8representa un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para la sal hemisulfato cristalina Forma D.
La Fig.9representa el termograma de análisis termogravimétrico (TGA) y el termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para la sal hemisulfato cristalina Forma D.
La Fig. 10representa el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para la sal hemisulfato cristalina Forma D antes y después de la sorción dinámica de vapor (DVS).
La Fig. 11representa un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para la sal hemisulfato cristalina Forma E.
La Fig. 12representa un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para la sal hemisulfato cristalina Forma F.
La Fig. 13representa el termograma de análisis termogravimétrico (TGA) y el termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para la sal hemisulfato cristalina Forma F.
La Fig. 14representa un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para la sal hemisulfato cristalina Forma G.
La Fig. 15representa el termograma de análisis termogravimétrico (TGA) y el termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para la sal hemisulfato cristalina Forma G.
La Fig. 16representa un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para la sal hemisulfato cristalina Forma H.
La Fig. 17representa un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para la sal hemisulfato cristalina Forma I.
La Fig. 18representa el termograma de análisis termogravimétrico (TGA) y el termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para la sal hemisulfato cristalina Forma I.
La Fig. 19representa un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para la sal hemisulfato cristalina Forma J.
La Fig. 20representa el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para la forma amorfa de sal hemisulfato del Compuesto1.
La Fig. 21representa el termograma de análisis termogravimétrico (TGA) y el termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la sal hemisulfato amorfa del compuesto1secada en estufa de vacío a 50 °C durante una noche.
La Fig.22representa los perfiles de concentración plasmática media-tiempo de la Forma A cristalina tras una dosis PO en diferentes formas a 200 mg/kg en ratas SD (N=6 ). La dosis de la forma cristalina A se calcula sobre la base de la equivalencia a 200 mg/kg del compuesto 1.
La Fig. 23representa el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para la forma amorfa de base libre del Compuesto1.
La Fig. 24representa los termogramas TGA y DSC para la forma amorfa de base libre del Compuesto1.
La Fig. 25representa el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para la forma cristalina de base libre del Compuesto1.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Definiciones
[0008]Cuando se usan solos, los términos "Forma A", "Forma B", "Forma C", "Forma D", "Forma E", "Forma F", "Forma G", "Forma H", "Forma I", y "Forma J" se refieren a las formas cristalinas de sal hemisulfato A, B, C, D, E, F, G, H, I, y J del Compuesto1,respectivamente. Los términos "forma A", "forma A cristalina" y "sal hemisulfato cristalina forma A del compuesto1"se utilizan indistintamente. Del mismo modo, "forma B", "forma B cristalina" y "sal hemisulfato cristalina forma B del compuesto1"se utilizan indistintamente. Del mismo modo, "forma C", "forma C cristalina" y "sal hemisulfato cristalina forma C del compuesto1"se utilizan indistintamente. Del mismo modo, "Forma D", "Forma D cristalina" y "sal hemisulfato cristalina Forma D del Compuesto1"se utilizan indistintamente. Del mismo modo, "forma E", "forma E cristalina" y "sal hemisulfato cristalina forma E del compuesto1"se utilizan indistintamente. Del mismo modo, "forma F", "forma F cristalina" y "sal hemisulfato cristalina forma F del compuesto1"se utilizan indistintamente. Del mismo modo, "forma G", "forma G cristalina" y "sal hemisulfato cristalina forma G del compuesto1"se utilizan indistintamente. Del mismo modo, "forma H", "forma H cristalina" y "sal hemisulfato cristalina forma H del compuesto1"se utilizan indistintamente. Del mismo modo, "Forma I", "Forma I cristalina" y "Sal hemisulfato cristalina Forma I del Compuesto1"se utilizan indistintamente. Del mismo modo, "Forma J", y "Forma J cristalina", "sal hemisulfato cristalina Forma J del Compuesto1"se utilizan indistintamente.
[0009]"Patrón A", "Patrón B", "Patrón C", "Patrón D", "Patrón E", "Patrón F", "Patrón G", "Patrón H", "Patrón I", y "Patrón J" se refieren al patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para la sal hemisulfato cristalina Forma A, B, C, D, E, F, G, H, I y J respectivamente.
[0010]Los términos "base libre cristalina", "forma cristalina de base libre del Compuesto 1", "forma de base libre cristalina del Compuesto1"y "base libre cristalina del Compuesto1"se utilizan indistintamente y significan la base libre o forma no salina del Compuesto1,que está presente en forma cristalina.
[0011]Tal como se utiliza en el presente documento, "anhidro" significa que la forma cristalina referenciada carece sustancialmente de agua en la red cristalina, por ejemplo, menos del 0 ,1% en peso según lo determinado por el análisis de Karl Fisher.
[0012]El término "amorfo" significa un sólido que está presente en un estado o forma no cristalina. Los sólidos amorfos son arreglos desordenados de moléculas y, por tanto, no poseen una red cristalina o celda unitaria distinguible y, en consecuencia, no tienen un ordenamiento de largo alcance definible. El ordenamiento en estado sólido de los sólidos puede determinarse mediante técnicas estándar conocidas en la técnica, por ejemplo, mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD) o calorimetría diferencial de barrido (DSC). Los sólidos amorfos también pueden diferenciarse de los cristalinos, por ejemplo, por birrefringencia mediante microscopía de luz polarizada.
[0013]Tal como se utiliza en el presente documento, la pureza química se refiere al grado en que la forma divulgada está libre de materiales que tienen estructuras químicas diferentes. Por pureza química del compuesto en las formas cristalinas divulgadas se entiende el peso del compuesto dividido por la suma del peso del compuesto más los materiales/impurezas que tienen estructuras químicas diferentes multiplicado por 100%, es decir, porcentaje en peso. En una realización, el compuesto en las formas cristalinas divulgadas tiene una pureza química de al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, al menos 90%, al menos 95%, o al menos 99% en peso.
[0014]Tal como se utiliza aquí, "cristalino" se refiere a una forma sólida de un compuesto en el que existe un orden atómico de largo alcance en las posiciones de los átomos. La naturaleza cristalina de un sólido puede confirmarse, por ejemplo, examinando el patrón de difracción de rayos X del polvo. Si el XRPD muestra picos de intensidad aguda en el XRPD entonces el compuesto es cristalino.
[0015]El término "solvato" se refiere a un compuesto cristalino en el que una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente, o mezcla de disolventes, se incorpora a la estructura cristalina.
[0016]El término "hidrato" se refiere a un compuesto cristalino en cuya estructura cristalina se incorpora una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua. Un hidrato es un solvato en el que el disolvente incorporado a la estructura cristalina es agua. El término "anhidro" cuando se utiliza con respecto a un compuesto significa sustancialmente sin disolvente incorporado en la estructura cristalina.
[0017]Una única forma cristalina de la sal hemisulfato cristalina divulgada significa que la sal hemisulfato de N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-1-carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida está presente como un único cristal o una pluralidad de cristales en la que cada cristal tiene la misma forma cristalina (es decir, Forma A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J). Cuando la forma cristalina se define como un porcentaje especificado de una forma cristalina única particular del compuesto, el resto se compone de forma amorfa y/o formas cristalinas distintas de la una o más formas particulares que se especifican. En una realización, la forma cristalina es al menos 60% una forma cristalina única, al menos 70% una forma cristalina única, al menos 80% una forma cristalina única, al menos 90% una forma cristalina única, al menos 95% una forma cristalina única, o al menos 99% una forma cristalina única en peso. El porcentaje en peso de una forma cristalina particular se determina dividiendo el peso de la forma cristalina particular por la suma del peso del cristal particular, más el peso de las otras formas cristalinas presentes más el peso de la forma amorfa presente multiplicado por 100%.
[0018]Como se usa aquí, "N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-1-carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida" se usa indistintamente con "Compuesto1","base libre del Compuesto1"con la siguiente estructura:
[0019]Los valores 2-theta de los patrones de difracción de rayos X en polvo para las formas cristalinas aquí descritas pueden variar ligeramente de un instrumento a otro y también dependiendo de las variaciones en la preparación de la muestra y de la variación entre lotes. Por lo tanto, a menos que se defina lo contrario, los patrones / asignaciones XRPD que aquí se recitan no deben interpretarse como absolutos y pueden variar ± 0,2 grados. Los valores 2-theta proporcionados aquí se obtuvieron utilizando radiación Cu Kal.
[0020]Los valores de temperatura, por ejemplo, para los picos DSC aquí indicados pueden variar ligeramente de un instrumento a otro y también en función de las variaciones en la preparación de la muestra, la variación entre lotes y los factores ambientales. Por lo tanto, a menos que se defina lo contrario, los valores de temperatura aquí indicados no deben interpretarse como absolutos y pueden variar ± 5 grados o ± 2 grados.
[0021]"Un patrón XRPD sustancialmente igual" o "un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente similar a" una figura definida significa que, a efectos de comparación, al menos el 90% de los picos mostrados están presentes. Debe entenderse además que, a efectos de comparación, se permite cierta variabilidad en las intensidades de los picos con respecto a las mostradas, como ± 0,2 grados.
[0022]Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto descrito en el presente documento es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una afección o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la afección. Los términos "cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad efectiva" se utilizan indistintamente. En un aspecto, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de la afección. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" puede englobar una cantidad que mejore la terapia global, reduzca o evite los síntomas, signos o causas de la afección, y/o potencie la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico. En ciertas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para provocar una activación mensurable de la PKR de tipo salvaje o mutante. En determinadas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para regular los niveles de 2,3-difosfoglicerato en la sangre que lo necesite o para tratar la deficiencia de piruvato quinasa (PKD), la anemia hemolítica (por ejemplo, anemia hemolítica crónica, anemia hereditaria no esferocítica), la anemia falciforme, la talasemia (por ejemplo, alfa talasemia, beta talasemia o talasemia no dependiente de transfusión), esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria, abetalipoproteinemia (o síndrome de Bassen-Kornzweig), hemoglobinuria paroxística nocturna, anemia hemolítica adquirida (por ejemplo, anemias congénitas (por ejemplo, enzimopatías)), anemia de enfermedades crónicas o tratamiento de enfermedades o afecciones que se asocian a un aumento de los niveles de 2,3-difosfoglicerato (por ejemplo, enfermedades hepáticas). En ciertas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para provocar una activación mensurable de la PKR salvaje o mutante y para regular los niveles de 2,3-difosfoglicerato en la sangre que lo necesite o para tratar la deficiencia de piruvato quinasa (PKD), la anemia hemolítica (por ejemplo, anemia hemolítica crónica, anemia hereditaria no esferocítica), la anemia falciforme, la talasemia (por ejemplo, alfa talasemia, beta talasemia o talasemia no dependiente de transfusión), esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria, abetalipoproteinemia (o síndrome de Bassen-Kornzweig), hemoglobinuria paroxística nocturna, anemia hemolítica adquirida (por ejemplo, anemias congénitas (por ejemplo, enzimopatías)), anemia de enfermedades crónicas o tratamiento de enfermedades o afecciones que se asocian a un aumento de los niveles de 2,3-difosfoglicerato (por ejemplo, enfermedades hepáticas). En un aspecto, la cantidad terapéuticamente eficaz es la cantidad necesaria para generar una respuesta de la hemoglobina del sujeto de >1,0 g/dL (como >1,5 g/dL o >2,0 g/dL) de aumento de la concentración de Hb a partir del valor basal. En un aspecto, la concentración basal de Hb del sujeto es la media de todas las concentraciones de Hb disponibles antes del tratamiento con un compuesto descrito en el presente documento. En ciertos aspectos, la cantidad terapéuticamente eficaz es la cantidad necesaria para reducir la carga transfusional del paciente. En un aspecto, la cantidad terapéuticamente eficaz está comprendida entre 0,01 -100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto proporcionado, como por ejemplo, 0,1 -100 mg/kg de peso corporal/día.
[0023]Tal como se utiliza en el presente documento, la reducción de la carga transfusional significa una reducción de al menos el 20% en el número de unidades de RBC transfundidos en al menos 5 semanas de tratamiento. En ciertas realizaciones, la reducción de la carga transfusional es >33% de reducción en el número de unidades de RBC transfundidos en al menos 5 semanas de tratamiento. En ciertas realizaciones, la reducción de la carga transfusional es >33% de reducción en el número de unidades de RBC transfundidas en al menos 10 semanas (por ejemplo, al menos 20 semanas o al menos 24 semanas) de tratamiento.
[0024]Tal y como se utilizan en el presente documento, los términos enfermedad de células falciformes (SCD), enfermedad de la hemoglobina SS y anemia de células falciformes se utilizan indistintamente. La anemia falciforme (SCD) es un trastorno sanguíneo hereditario causado por la presencia de hemoglobina falciforme (HbS). En ciertas realizaciones, los sujetos con SCD tienen hemoglobina anormal, denominada hemoglobina S o hemoglobina falciforme, en sus glóbulos rojos. En algunos casos, las personas con SCD tienen al menos un gen anormal que hace que el cuerpo produzca hemoglobina S. En algunos casos, las personas con SCD tienen dos genes de hemoglobina S, la hemoglobina SS.
[0025]La talasemia es un trastorno sanguíneo hereditario en el que la proporción normal de producción de a- y p-globina se ve alterada debido a una variante causante de la enfermedad en 1 o más de los genes de la globina. En determinadas realizaciones, los agregados de alfa-globina (como los que se encuentran en la p-talasemia) precipitan fácilmente, lo que altera la membrana de los glóbulos rojos (RBC) y provoca estrés oxidativo. En ciertas realizaciones, los tetrámeros de beta-globina (Hb H, que se encuentra en la a-talasemia) son generalmente más solubles, pero siguen siendo inestables y pueden formar precipitados. El desequilibrio de la síntesis de la cadena de globina puede conducir a una reducción neta de las concentraciones de Hb y tiene efectos dramáticos sobre la supervivencia de los precursores de RBC, lo que en última instancia resulta en su destrucción prematura en la médula ósea y en sitios extramedulares (Cappellini et al, 2014). En algunos casos, el trastorno provoca la destrucción de un gran número de glóbulos rojos, lo que conduce a la anemia. En ciertas realizaciones, la talasemia es alfa talasemia. En ciertas realizaciones, la talasemia es beta talasemia. En otras realizaciones, la talasemia no depende de la transfusión. En otras realizaciones, la talasemia es beta talasemia intermedia. En otras realizaciones, la talasemia es beta talasemia Hb E. En otras realizaciones, la talasemia es beta talasemia con mutaciones de 1 o más genes alfa.
[0026]El término "activador" utilizado en el presente documento se refiere a un agente que aumenta (de forma mensurable) la actividad de la piruvato quinasa R de tipo salvaje (PKR wt) o hace que la actividad de la piruvato quinasa R de tipo salvaje (PKR wt) aumente a un nivel superior a los niveles basales de actividad de la PKR wt.o un agente que aumente (mensurablemente) la actividad de una piruvato quinasa R mutante (mPKR) o haga que la actividad de la piruvato quinasa R mutante (mPKR) aumente a un nivel superior a los niveles basales de actividad de la PKR mutante, por ejemplo, a un nivel del 20%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 100% de la actividad de la PKR salvaje.
[0027]El término "glóbulos rojos empaquetados" o PRBC, tal como se utiliza aquí, se refiere a los glóbulos rojos fabricados a partir de una unidad de sangre total mediante centrifugación y eliminación de la mayor parte del plasma. En ciertas realizaciones, una unidad de PRBC tiene un hematocrito de al menos aproximadamente 95%. En ciertas realizaciones, una unidad de PRBC tiene un hematocrito de al menos aproximadamente 90%. En ciertas realizaciones, una unidad de PRBC tiene un hematocrito de al menos aproximadamente 80%. En ciertas realizaciones, una unidad de PRBC tiene un hematocrito de al menos aproximadamente 70%. En ciertas realizaciones, una unidad de PRBC tiene un hematocrito de al menos aproximadamente 60%. En ciertas realizaciones , una unidad de PRBC tiene un hematocrito de al menos aproximadamente 50%. En ciertas realizaciones, una unidad de PRBC tiene un hematocrito de al menos aproximadamente 40%. En ciertas realizaciones, una unidad de PRBC tiene un hematocrito de al menos aproximadamente 30%. En ciertas realizaciones, una unidad de PRBC tiene un hematocrito de al menos aproximadamente 20%. En ciertas realizaciones, una unidad de PRBC tiene un hematocrito de al menos aproximadamente 10%.
[0028]Los términos "tratamiento", "tratar" y "tratar" se refieren a revertir, aliviar, reducir la probabilidad de desarrollar o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas de los mismos, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el tratamiento puede administrarse después de que se hayan desarrollado uno o más síntomas, es decir, tratamiento terapéutico. En otros casos, el tratamiento puede administrarse en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento puede administrarse a un individuo susceptible antes de la aparición de los síntomas (por ejemplo, a la luz de un historial de síntomas y/o a la luz de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad), esdecir,tratamiento profiláctico. El tratamiento también puede continuar una vez resueltos los síntomas, por ejemplo para reducir la probabilidad de que reaparezcan o retrasar su reaparición.
[0029]Tal como se utilizan aquí, los términos "sujeto" y "paciente" pueden usarse indistintamente, y significan un mamífero que necesita tratamiento, por ejemplo, animales de compañía(porejemplo, perros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares). Normalmente, el sujeto es un ser humano que necesita tratamiento. En ciertas realizaciones, el término "sujeto" se refiere a un sujeto humano que necesita tratamiento para una enfermedad. En ciertas realizaciones, el término "sujeto" se refiere a un sujeto humano que necesita tratamiento para la PKD. En ciertas realizaciones, el término "sujeto" se refiere a un sujeto humano que necesita tratamiento para la talasemia. En ciertas realizaciones, el término "sujeto" se refiere a un sujeto humano que necesita tratamiento para la enfermedad de células falciformes. En ciertas realizaciones, el término "sujeto" se refiere a un adulto humano mayor de 18 años que necesita tratamiento para una enfermedad. En ciertas realizaciones, el término "sujeto" se refiere a un niño humano de no más de 18 años que necesita tratamiento para una enfermedad. En ciertas realizaciones, el sujeto es un paciente que necesita una transfusión de sangre regular. Tal como se utiliza aquí, la transfusión regular de sangre se refiere a al menos 4 episodios de transfusión en un periodo de 52 semanas antes del tratamiento. En ciertas realizaciones, la transfusión regular de sangre se refiere a al menos 5 episodios de transfusión en un periodo de 52 semanas antes del tratamiento. En ciertas realizaciones, la transfusión regular de sangre se refiere a al menos 6 episodios de transfusión en un periodo de 52 semanas antes del tratamiento. En ciertas realizaciones, la transfusión regular de sangre se refiere a al menos 7 episodios de transfusión en un periodo de 52 semanas antes del tratamiento. En ciertas realizaciones, el sujeto con al menos una de las indicaciones seleccionadas entre la enfermedad de células falciformes, talasemia, PKD bajo transfusión regular y PKD no dependiente de transfusión, no ha sido expuesto a sotatercept (ACE-011), luspatercept (ACE-536), ruxolitinib o terapia génica. En ciertas realizaciones, dicho sujeto no está tomando inhibidores del citocromo P450 (CYP)3A4, inductores fuertes del CYP3A4, inhibidores fuertes de la glicoproteína P (P-gp) o digoxina. En ciertas realizaciones, dicho sujeto no recibe terapia anticoagulante crónica, esteroides anabólicos, agentes estimulantes hematopoyéticos (p. ej., eritropoyetinas, factores estimulantes de colonias de granulocitos, trombopoyetinas), ni es alérgico a las sulfonamidas.
[0030] El término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, adyuvante o vehículo no tóxico que no afecta negativamente a la actividad farmacológica del compuesto con el que está formulado, y que también es seguro para el uso humano.
[0031] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente" cuando se utiliza en combinación con un valor numérico o rango de valores utilizados para caracterizar una forma cristalina particular, forma amorfa o mezcla de las mismas de un compuesto significan que el valor o rango de valores puede desviarse en una medida que se considere razonable para un experto en la materia al describir la forma cristalina particular, forma amorfa o mezcla de las mismas.
Compuestos
[0032] Se proporciona aquí una forma cristalina A de una sal hemisulfato de un compuesto que tiene la fórmula (I):
en la que la sal hemisulfato del compuesto en la forma cristalina A es un sesquihidrato.
[0033] Tal como se utiliza en el presente documento, la forma cristalina A es un hemisulfato sesquihidratado del compuesto 1, N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-1-carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida. Debe entenderse que la forma cristalina A puede denominarse "hemisulfato de 1-(ciclopropilmetil)-4-(4-(quinolina-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-io sesquihidratado" de Fórmula A, o alternativamente "1-(ciclopropilmetil)-4-(4-(quinolina-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-io sulfato trihidrato" de Fórmula B, como se muestra a continuación:
[0034] Debe entenderse que la Forma cristalina A puede referirse indistintamente a la Fórmula A o a la Fórmula B.
[0035] Tal como se utiliza en el presente documento, "hemisulfato" significa que la relación estequiométrica entre el compuesto 1 y el H2SO4 es de 2:1 en una forma cristalina (es decir, una forma cristalina contiene dos moléculas de compuesto 1 por una molécula de H2SO4).
[0036] Tal como se utiliza en el presente documento, "sesquihidrato" o "trihidrato" significa que la relación estequiométrica entre el compuesto 1 y el H2O es de 2:3 en la forma cristalina A (es decir, la forma cristalina A contiene dos moléculas de compuesto 1 por tres moléculas de agua).
[0037]La forma cristalina A se caracteriza por picos de difracción de rayos X en ángulos de 20 (± 0,2°) 9,9°, 15,8° y 22,6°. En ciertas realizaciones, la forma cristalina A se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 (± 0,2°) 9,9°, 15,8° y 22,6° y al menos un pico adicional de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 15,0°, 17,1°, 21,3° y 21,9°. En ciertas realizaciones, la forma cristalina A se caracteriza por picos de difracción de rayos X en ángulos de 20 (± 0,2°) 9,9°, 15,8° y 22,6°; y al menos dos picos adicionales de difracción de rayos X en ángulos de 20 (± 0,2°) seleccionados entre 15,0°, 17,1°, 21,3° y 21,9°. En otra alternativa, la forma cristalina A se caracteriza por picos de difracción de rayos X en ángulos de 20 (± 0,2°) de 9,9°, 15,8° y 22,6°; y al menos tres picos adicionales de difracción de rayos X en ángulos de 20 (± 0,2°) seleccionados entre 15,0°, 17,1°, 21,3° y 21,9°. En ciertas realizaciones, la forma cristalina A se caracteriza por picos de difracción de rayos X en ángulos (± 0,2°) de 9,9°, 15,0°, 15,8°, 17,1°, 21,3°, 21,9° y 22,6°. En ciertas realizaciones, la forma cristalina A se caracteriza por picos de difracción de rayos X en ángulos (± 0,2°) de 9,9°, 11,4°, 15,0°, 15,3°, 15,8°, 17,1°, 17,7°, 21,3°, 21,9°, 22,6° y 23,5°. En ciertas realizaciones, la forma cristalina A se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos de 20 (± 0,2°) 4,9°, 9,9°, 11,0°, 11,4°, 11,7°, 12,3°, 12,8°, 13,6°, 13,9°, 14°.2°, 15,0°, 15,3°, 15,8°, 17,1°, 17,4°, 17,7°, 18,8°, 19,1°, 19,8°, 21,3°, 21,9°, 22,6°, 23,0°, 23,2°, 23,5°, 23,8°, 24,1°, 24,5°, 25,3°, 25,6°, 26,1°, 27,1°, 28,1° y 29,8°. En ciertas realizaciones, la forma cristalina A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X sustancialmente similar al dela FIG. 1.En otra alternativa, la Forma A cristalina se caracteriza por un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende picos de endotermia a aproximadamente 159 °C ± 5 °C y 199 °C ± 5 °C. En otra alternativa, la forma cristalina A se caracteriza por un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente similar al representado en laFIG. 2.En otra alternativa, la forma cristalina A se caracteriza por un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) que comprende una pérdida de peso de aproximadamente 4,5 ± 0,5%hasta 180 °C ± 2 °C. En otra alternativa, la forma cristalina A se caracteriza por un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al representado enla FIG 2.En otra alternativa, la forma cristalina A se caracteriza por un DSC sustancialmente similar al representado en laFIG 3.
[0038]Como se discute en mayor detalle en los Ejemplos, se encontró que la forma cristalina A de una sal de hemisulfato de un compuesto que tiene la fórmula (I) tenía una variedad de propiedades fisicoquímicas favorables, incluyendo alta cristalinidad, estabilidad en múltiples sistemas solventes (p. ej., especialmente los que contienen agua), tamaño de partícula relativamente pequeño (por ejemplo, inferior a 20 pm al microscopio para evitar potencialmente la micronización posterior), y estabilidad en humedad (por ejemplo, al menos 20% HR o al menos una actividad de agua de 0,2), y demostrar perfiles de concentración plasmática-tiempo y parámetros farmacocinéticos favorables.
[0039]También se proporciona aquí una forma cristalina B de una sal hemisulfato de un compuesto que tiene la fórmula:
donde la sal hemisulfato del compuesto en la forma cristalina B es un solvato de etanol. La forma cristalina B no forma parte de la invención.
[0040]En un aspecto, la forma cristalina B se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 9,9°, 10,6°, 12,7°, 15,7°, 16,9°, 22,0° y 22,5°. Alternativamente, la forma cristalina B se caracteriza por al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo con ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 9,9°, 10,6°, 12,7°, 15,7°, 16,9°, 22,0° y 22,5°. En otra alternativa, la forma cristalina B se caracteriza por tener al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo con ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 9,9°, 10,6°, 12,7°, 15,7°, 16,9°, 22,0° y 22,5°. En otra alternativa, la forma cristalina B se caracteriza por al menos seis picos de difracción de rayos X en ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 9,9°, 10,6°, 12,7°, 15,7°, 16,9°, 22,0° y 22,5°. En otra alternativa, la forma cristalina B se caracteriza por picos de difracción de rayos X en ángulos (± 0,2°) de 9,9°, 10,6°, 12,7°, 15,7°, 16,9°, 22,0° y 22,5°. En otra alternativa, la forma cristalina B se caracteriza por picos de difracción de rayos X en ángulos (± 0,2°) de 9,9°, 10,6°, 12,7°, 13,9°, 14,6°, 15,7°, 16,9°, 22,0°, 22,5° y 27,6°. En otra alternativa, la forma cristalina B se caracteriza por picos de difracción de rayos X en ángulos (± 0,2°) de 7,0°, 7,8°, 9,9°, 10,6°, 11,7°, 12,7°, 13,1°, 13,5°, 13,9°, 14,6°, 14,9°, 15,3°, 15,7°, 16,1°, 16,9°, 17,6°, 19,3°, 19,7°, 20,7°, 21,2°.6°, 14,9°, 15,3°, 15,7°, 16,1°, 16,9°, 17,6°, 19,3°, 19,7°, 20,7°, 21,2°, 22,0°, 22,5°, 23,3°, 24,0°, 24,7°, 25,1°, 25,7°, 26,1°, 27,2°, 27,6°, 28,4°, 29,3° y 29,8°. En otra alternativa, la forma cristalina B se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X sustancialmente similar al dela FIG. 6.En otra alternativa, la forma cristalina B se caracteriza por un patrón TGA o DSC sustancialmente similar al dela FIG 7.En otra alternativa más, la Forma cristalina B se caracteriza por un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende picos de endotermia a aproximadamente 154 ± 5 °C. En otra alternativa, la forma cristalina B se caracteriza por un TGA que comprende una pérdida de peso de aproximadamente 4,3 ± 0,5 % hasta 200 °C ± 2 °C.
[0041]También se proporciona aquí una forma cristalina C de una sal hemisulfato de un compuesto que tiene la fórmula:
[0042]La forma cristalina C no forma parte de la invención.
[0043]En un aspecto, la forma cristalina C se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 (± 0,2°) 6,9°, 10,4° y 12,0°.
[0044]También se proporciona aquí una forma cristalina D de una sal hemisulfato de un compuesto que tiene la fórmula:
en la que la sal hemisulfato del compuesto de la forma D es anhidra. La forma cristalina D no forma parte de la invención.
[0045]En un aspecto, la forma cristalina D se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X en ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 5,8°, 10,0°, 10,2°, 19,3°, 22,9°, 23,3° y 25,2°. Alternativamente, la forma cristalina D se caracteriza por al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo con ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 5,8°, 10,0°, 10,2°, 19,3°, 22,9°, 23,3° y 25,2°. En otra alternativa, la forma cristalina D se caracteriza por al menos cinco picos de difracción de rayos X en polvo con ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 5,8°, 10,0°, 10,2°, 19,3°, 22,9°, 23,3° y 25,2°. En otra alternativa, la forma cristalina D se caracteriza por al menos seis picos de difracción de rayos X en ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 5,8°, 10,0°, 10,2°, 19,3°, 22,9°, 23,3° y 25,2°. En otra alternativa, la forma cristalina D se caracteriza por picos de difracción de rayos X en ángulos (± 0,2°) de 5,8°, 10,0°, 10,2°, 19,3°, 22,9°, 23,3° y 25,2°. En otra alternativa, la forma cristalina D se caracteriza por picos de difracción de rayos X en ángulos (± 0,2°) de 5,8°, 10,0°, 10,2°, 12,2°, 17,3°, 17,6°, 19,3°, 22,9°, 23,3°, 23,6° y 25,2°. En otra alternativa, la forma cristalina D se caracteriza por picos de difracción de rayos X en ángulos (± 0,2°) de 5,8°, 10,0°, 10,2°, 11,3°, 11,5°, 12,2°, 13,6°, 14,1°, 14,7°, 15,4°, 16,0°, 17,3°, 17,6°, 19,3°, 20,0°, 20,8°.2°, 13,6°, 14,1°, 14,7°, 15,4°, 16,0°, 17,3°, 17,6°, 19,3°, 20,0°, 20,8°, 22,1°, 22,9°, 23,3°, 23,6°, 24,4°, 25,2°, 26,4°, 27,4°, 28,3° y 29,6°. En otra alternativa, la forma cristalina D se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X sustancialmente similar al dela FIG. 8.En otra alternativa, la Forma D cristalina se caracteriza por un patrón de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que tiene un pico a 239,0 °C ± 2 °C. En otra alternativa, la forma cristalina D se caracteriza por un DSC sustancialmente similar al dela FIG. 9.En otra alternativa, la forma cristalina D, se caracteriza por un TGA que comprende una pérdida de peso de aproximadamente 0,62± 0,5%hasta 220 °C ± 2 °C. En otra alternativa, la forma cristalina D se caracteriza por un TGA sustancialmente similar al dela FIG. 9.
[0046]También se proporciona una forma cristalina E de una sal hemisulfato de un compuesto que tiene la fórmula:
[0047]La forma cristalina E no forma parte de la invención.
[0048]En un aspecto, la forma cristalina E se caracteriza por picos de difracción de rayos X en ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 4,6°, 9,0°, 13,5° y 22,5°. En otro aspecto, la forma cristalina E se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 (± 0,2°) 4,6°, 9,0°, 13,5°, 15,1°, 18,5°, 21,7° y 22,5°. En otra alternativa, la forma cristalina E se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 (± 0,2°) 4,6°, 9,0°, 9,9°, 11,0°, 13,5°, 15,1°, 15,8°, 18,5°, 19,8°, 20,4°, 21,7°, 22,5° y 28,1°. En otra alternativa, la forma cristalina E se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X sustancialmente similar al de la FIG. 11.
[0049] También se proporciona aquí una forma cristalina F de una sal hemisulfato de un compuesto que tiene la fórmula:
[0050] La forma cristalina F no forma parte de la invención.
[0051] En un aspecto, la forma cristalina F se caracteriza por picos de difracción de rayos X en ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 5,0°, 9,9° y 14,7°. Alternativamente, la forma cristalina F se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 5,0°, 9,9°, 14,7°, 16,5°, 19,6°, 2 l,6° y 24,4°. En otra alternativa, la forma cristalina F se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 (± 0,2°) 5,0°, 9,9°, 11,1°, 14,7°, 16,5°, 19,6°, 21,6°, 22,8° y 24,4°. En otra alternativa, la forma cristalina F se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X sustancialmente similar al de la FIG. 12. En otra alternativa, la forma cristalina F, se caracteriza por un patrón DSC que tiene un pico a 101,0 °C ± 2 °C. En otra alternativa, la forma cristalina F, se caracteriza por un TGA que comprende una pérdida de peso de aproximadamente 8,8 ± 0,5%hasta 182 °C ± 2 °C. En otra alternativa, la forma cristalina F se caracteriza por un TGA o DSC sustancialmente similar al de la FIG. 13.
[0052] También se proporciona la forma cristalina G de una sal hemisulfato de un compuesto que tiene la fórmula:
[0053] La forma cristalina G no forma parte de la invención.
[0054] En un aspecto, la forma cristalina G se caracteriza por picos de difracción de rayos X en ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 4,7°, 9,4° y 14,1°. Alternativamente, la forma cristalina G se caracteriza por picos de difracción de rayos X en ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 4,7°, 9,4°, 11,0°, 14,1°, 18,9°, 21,2° y 23,8°. En otra alternativa, la forma cristalina G se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 (± 0,2°) 4,7°, 9,4°, 11,0°, 13,3°, 14,1°, 15,9°, 16,2°, 18,9°, 21 ,2°,22 ,8°, 23,8°, 26,7° y 28,5°. En otra alternativa, la forma cristalina G se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X sustancialmente similar al de la FIG 14. En otra alternativa, la forma cristalina G, se caracteriza por un patrón DSC que tiene un pico a 156,7 °C ± 2 °C. En otra alternativa, la forma cristalina G, se caracteriza por un TGA que comprende una pérdida de peso de aproximadamente 2,6 ± 0,5 % hasta 176 °C ± 2 °C. En otra alternativa, la forma cristalina G se caracteriza por un TGA o DSC sustancialmente similar al de la FIG. 15.
[0055] También se proporciona una forma cristalina H de una sal hemisulfato de un compuesto que tiene la fórmula:
[0056] La forma cristalina H no forma parte de la invención.
[0057] En un aspecto, la forma cristalina H se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 4,6°, 7,4°, 9,2°, 11,1°, 13,5°, 14,9° y 22,3°. Alternativamente, la forma cristalina H se caracteriza por al menos cuatro picos de difracción de rayos X en polvo con ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 4,6°, 7,4°, 9,2°, 11,1°, 13,5°, 14,9° y 22,3°. En otra alternativa, la forma cristalina H se caracteriza por al menos cinco picos de difracción de rayosX en polvo con ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 4,6°, 7,4°, 9,2°, 11,1°, 13,5°, 14,9° y 22,3°.
En otra alternativa, la forma cristalina H se caracteriza por al menos seis picos de difracción de rayos X en ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 4,6°, 7,4°, 9,2°, 11,1°, 13,5°, 14,9° y 22,3°. En otra alternativa, la forma cristalina H se caracteriza por picos de difracción de rayos X en ángulos (± 0,2°) de 4,6°, 7,4°, 9,2°, 11,1°, 13,5°, 14,9° y 22,3°. En otra alternativa, la forma cristalina H se caracteriza por picos de difracción de rayos X en ángulos (± 0,2°) de 4,6°, 5,4°, 7,4°, 9°.2°, 10,3°, 11,1°, 13,5°, 13,8°, 14,9°, 16,9°, 17,6°, 18,4°, 19,5°, 20,7°, 22,3°, 22,9°, 23,4°, 24,1°, 24,8°, 26,5°, 27,2° y 29,5°. En otra alternativa, la forma cristalina H se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X sustancialmente similar al dela FIG.
16.
[0058]También se proporciona una forma cristalina I de una sal hemisulfato de un compuesto que tiene la fórmula:
en el que la sal hemisulfato del compuesto en la forma cristalina I es un solvato de etanol. La forma cristalina I no forma parte de la invención.
[0059]En un aspecto, la forma cristalina I se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 (± 0,2°) 6,7°, 9,5° y 19,7°. Alternativamente, la forma cristalina I se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo con ángulos 20 (± 0,2°) de 6,7°, 9,5° y 19,7°; y al menos un pico adicional de difracción de rayos X en polvo con ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 9,9°, 12,6°, 15,8°, 21,9° y 22,3°. En otra alternativa, la Forma cristalina I se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo con ángulos 20 (± 0,2°) de 6,7°, 9,5° y 19,7°; y al menos dos picos adicionales de difracción de rayos X en polvo con ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 9,9°, 12,6°, 15,8°, 21,9° y 22,3°. En otra alternativa, la forma cristalina I se caracteriza por picos de difracción de rayos X en ángulos 20 (± 0,2°) de 6,7°, 9,5° y 19,7°; y al menos tres picos adicionales de difracción de rayos X en ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 9,9°, 12,6°, 15,8°, 21,9° y 22,3°. En otra alternativa, la forma cristalina I se caracteriza por picos de difracción de rayos X en ángulos (± 0,2°) de 6,7°, 9,5°, 9,9°, 12,6°, 15,8°, 19,7°, 21,9° y 22,3°. En otra alternativa, la forma cristalina I se caracteriza por picos de difracción de rayos X en ángulos (± 0,2°) de 6,7°, 7,7°, 9,5°, 9,9°, 10,5°, 11,6°, 12,6°, 13,4°, 13,8°, 14,3°, 15,2°, 15,8°, 16,8°, 17,2°, 19,0°, 19,7°, 20,6°.6°, 13,4°, 13,8°, 14,3°, 15,2°, 15,8°, 16,8°, 17,2°, 19,0°, 19,7°, 20,5°, 20,9°, 21,9°, 22,3°, 23,9°, 24,6°, 25,5°, 26,0°, 27,5°, 28,3° y 29,3°. En otra alternativa, la forma cristalina I se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X sustancialmente similar al dela FIG. 17.En otra alternativa, la forma cristalina I se caracteriza por un patrón DSC que tiene un pico a 134,7 °C ± 2 °C. En otra alternativa, la Forma cristalina I, se caracteriza por un TGA que comprende una pérdida de peso de aproximadamente 6,9 ± 0,5%hasta 180 °C ± 2 °C. En otra alternativa, la forma cristalina I se caracteriza por un TGA o DSC sustancialmente similar al dela FIG. 18.
[0060]También se proporciona una forma cristalina J de una sal hemisulfato de un compuesto que tiene la fórmula:
[0061] La forma cristalina J no forma parte de la invención.
[0062] En un aspecto, la forma cristalina J se caracteriza por picos de difracción de rayos X en ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 12,4°, 13,2°, 14,6°, 20,4° y 23,7°. Alternativamente, la forma cristalina J se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 12,4°, 13,2°, 14,6°, 15,7°, 20,4°, 23,3° y 23,7°. En otra alternativa, la forma cristalina J se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 (± 0,2°) 12,4°, 13,2°, 14,6°, 15,7°, 20,4°, 22,0°, 23,3°, 23,7° y 28,0°. En otra alternativa, la forma cristalina J se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X sustancialmente similar al de la FIG. 19.
[0063] También se proporciona aquí una forma cristalina de base libre del Compuesto 1 que tiene la fórmula:
[0064]Una forma cristalina de base libre no forma parte de la invención.
[0065]En un aspecto, la forma cristalina de base libre del Compuesto1se caracteriza por picos de difracción de polvo de rayos X en ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 6,9°, 13,5°, 19,8° y 20,3°. Alternativamente, la forma cristalina de base libre del Compuesto1se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 6,9°, 13,5°, 19,8°, 20,3° y 25,7°. En otra alternativa, la forma cristalina de base libre del compuesto1se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 (± 0,2°) 6,9°, 13,5°, 15,7°, 15,9°, 19,8°, 20,3°, 23,6° y 25,7°. En otra alternativa, la forma cristalina de base libre del Compuesto1se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X sustancialmente similar a laFIG. 25.
[0066]También se proporciona aquí una forma amorfa de una sal hemisulfato de un compuesto que tiene la fórmula:
[0067] Una forma amorfa no forma parte de la invención.
[0068] En un aspecto, los compuestos descritos en el presente documento tienen al menos un 60% de una forma cristalina única, al menos un 70% de una forma cristalina única, al menos un 80% de una forma cristalina única, al menos un 90% de una forma cristalina única, al menos un 95% de una forma cristalina única o al menos un 99% de una forma cristalina única en peso.
[0069] En un aspecto, los compuestos aquí descritos tienen una pureza química de al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80%, al menos el 90%, al menos el 95% o al menos el 99% en peso.
[0070] En un aspecto, los compuestos aquí descritos están sustancialmente libres de formas amorfas, es decir, menos del 10% de la forma amorfa está presente, por ejemplo, menos del 5%, menos del 3%, menos del 2%, o menos del 1% de la forma amorfa está presente.
[0071] También se proporcionan procesos para fabricar las formas cristalinas y amorfas divulgadas Estos procesos no forman parte de la invención.
[0072] En un aspecto, se proporciona en el presente documento un método para formar la Forma A cristalina, comprendiendo el método hacer reaccionar el Compuesto 1. El Compuesto 1 es una forma cristalina:
con H2SO4 en solución alcohólica. En un aspecto, la relación molar entre el compuesto de Fórmula 1 y el H2SO4 es de aproximadamente 2:1. En otro aspecto, la solución alcohólica comprende además agua. En un aspecto, el método de formación de la forma cristalina A descrito anteriormente comprende además la etapa de, tras la reacción con H2SO4, añadir una cantidad suficiente de agua para precipitar la forma cristalina. En un aspecto, el alcohol es metanol o etanol. En otro aspecto, la solución comprende además un disolvente aromático. En otro aspecto, el disolvente aromático es tolueno.
[0073] En una alternativa, la Forma A cristalina se prepara haciendo reaccionar el Compuesto 1 con H2SO4 en una solución que comprende acetona y agua. En un aspecto, la solución es acetona:agua (9:1/v:v).
[0074] También se proporciona un método para formar una sal hemisulfato de un compuesto que tiene la fórmula:
el método comprende hacer reaccionar la base libre no cristalina del compuesto 1 con una solución de ácido sulfúrico en EtOAc. En un aspecto, la concentración de ácido sulfúrico en EtOAc es de aproximadamente 15%en peso a aproximadamente 30 % en peso. En ciertas realizaciones, la concentración de ácido sulfúrico en EtOAc es de aproximadamente 24 % en peso.
[0075] En una alternativa, la sal hemisulfato se prepara haciendo reaccionar el Compuesto 1 con H2SO4 en una solución que comprende agua y un alcohol tal como MeOH o EtOH.
[0076] También se proporciona un método para formar una forma amorfa de una sal hemisulfato de un compuesto de la fórmula:
el método comprende cristalizar la forma A de una sal hemisulfato de un compuesto que tiene la fórmula:
mediante evaporación del MeOH. Alternativamente, la forma amorfa de la sal de hemisulfato puede prepararse cristalizando la forma cristalina A de una sal de hemisulfato a partir de THF. En un aspecto, la cristalización evaporativa se realiza en metanol o THF a aproximadamente 50 °C.
Composiciones y administración
[0077] Se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden una o más de las formas cristalinas divulgadas (por ejemplo, la forma cristalina A), o la forma amorfa divulgada, junto con un portador farmacéuticamente aceptable. La cantidad de forma cristalina o amorfa en una composición proporcionada es tal que es eficaz para modular de forma mensurable la PKR en un sujeto.
[0078] Las composiciones farmacéuticas aquí descritas pueden prepararse por cualquier método conocido en el arte de la farmacología. En general, tales métodos preparatorios incluyen las etapas de llevar una o más de las formas cristalinas divulgadas (por ejemplo, la forma cristalina A) en asociación con un portador y/o uno o más ingredientes accesorios, y luego, si es necesario y/o deseable, dar forma y/o envasar el producto en una unidad de dosis única o múltiple deseada.
[0079] Los portadores farmacéuticamente aceptables utilizados en la fabricación de las composiciones farmacéuticas proporcionadas incluyen diluyentes inertes, agentes dispersantes y/o granulantes, agentes tensioactivos y/o emulsionantes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes amortiguadores, agentes lubricantes y/o aceites. También pueden estar presentes en la composición portadores como manteca de cacao y ceras para supositorios, colorantes, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
[0080]Los diluyentes ejemplares incluyen carbonato de calcio, carbonato de sodio, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, hidrogenofosfato de calcio, fosfato de sodio, lactosa, sacarosa, celulosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, sorbitol, inositol, cloruro de sodio, almidón seco, almidón de maíz, azúcar en polvo y mezclas de los mismos.
[0081]Los agentes granulantes y/o dispersantes ejemplares incluyen almidón de patata, almidón de maíz, almidón de tapioca, glicolato sódico de almidón, arcillas, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos, agar, bentonita, celulosa y productos de madera, esponja natural, resinas de intercambio catiónico, carbonato cálcico, silicatos, carbonato sódico, poli(vinilpirrolidona) reticulada (crospovidona), carboximetilalmidón sódico (glicolato sódico de almidón), carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica reticulada (croscarmelosa), metilcelulosa, almidón pregelatinizado (almidón 1500), almidón microcristalino, almidón insoluble en agua, carboximetilcelulosa cálcica, silicato de magnesio y aluminio (Veegum), laurilsulfato sódico, compuestos de amonio cuaternario y sus mezclas.
[0082]Entre los agentes tensioactivos y/o emulsionantes ejemplares se incluyen emulsionantes naturales (p. ej., acacia, agar, ácido algínico, alginato de sodio, tragacanto, condrox, colesterol, xantano, pectina, gelatina, yema de huevo, caseína, grasa de lana, colesterol, cera y lecitina), arcillas coloidales (p. ej., bentonita (silicato de aluminio) y Veegum (silicato de magnesio y aluminio), derivados de aminoácidos de cadena larga, alcoholes de alto peso molecular (p. ej., alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol oleílico, monoestearato de triacetina, diestearato de etilenglicol, monoestearato de glicerilo y monoestearato de propilenglicol, alcohol polivinílico), carbómeros (p. ej., carboxipolimetileno, ácido poliacrílico, polímero de ácido acrílico y polímero de carboxivinilo), carragenano, derivados celulósicos (p. ej. carboximetilcelulosa sódica, celulosa en polvo, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa), ésteres de ácidos grasos sorbitánicos (p. ej. monolaurato de sorbitán polioxietilenado (Tween 20), sorbitán polioxietilenado (Tween 60), monooleato de sorbitán polioxietilenado (Tween 80), monopalmitato de sorbitán (Span 40), monoestearato de sorbitán (Span 60), tristearato de sorbitán (Span 65), monooleato de glicerilo, monooleato de sorbitán (Span 80)), ésteres de polioxietileno (p. ej. monoestearato de polioxietileno (Myrj 45), aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, aceite de ricino polietoxilado, estearato de polioximetileno y Solutol), ésteres de ácidos grasos de sacarosa, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol(por ej.Cremophor™), éteres de polioxietileno,(p. ej.polioxietilen lauril éter (Brij 30)), poli(vinilpirrolidona), monolaurato de dietilenglicol, oleato de trietanolamina, oleato de sodio, oleato de potasio, oleato de etilo, ácido oleico, laurato de etilo, lauril sulfato de sodio, Pluronic F-68 , Poloxamer-188, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, docusato sódico y/o mezclas de los mismos.
[0083]Los aglutinantes ejemplares incluyen almidón(p. ej., almidón de maíz y pasta de almidón), gelatina, azúcares (p. ej., sacarosa, glucosa, dextrosa, dextrina, melaza, lactosa, lactitol, manitol,etc.),gomas naturales y sintéticas(p. ej.acacia, alginato sódico, extracto de musgo irlandés, goma panwar, goma ghatti, mucílago de cáscaras de isapol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, acetato de celulosa, poli(vinilpirrolidona), silicato de aluminio y magnesio (Veegum), y arabogalactano de alerce), alginatos, óxido de polietileno, polietilenglicol, sales inorgánicas de calcio, ácido silícico, polimetacrilatos, ceras, agua, alcohol, y/o mezclas de los mismos.
[0084]Los conservantes ejemplares incluyen antioxidantes, agentes quelantes, conservantes antimicrobianos, conservantes antifúngicos, conservantes alcohólicos, conservantes ácidos y otros conservantes. En determinadas realizaciones, el conservante es un antioxidante. En otras realizaciones, el conservante es un agente quelante.
[0085]Los antioxidantes ejemplares incluyen alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de acorbilo, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y sulfito de sodio.
[0086]Los agentes quelantes ejemplares incluyen el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y sus sales e hidratos(por ejemplo, edetato de sodio, edetato disódico, edetato trisódico, edetato disódico de calcio, edetato dipotásico y similares), ácido cítrico y sus sales e hidratos(porejemplo,ácido cítrico monohidratado), ácido fumárico y sus sales e hidratos, y ácido tartárico y sus sales e hidratos, monohidrato de ácido cítrico), ácido fumárico y sus sales e hidratos, ácido málico y sus sales e hidratos, ácido fosfórico y sus sales e hidratos, y ácido tartárico y sus sales e hidratos. Algunos ejemplos de conservantes antimicrobianos son el cloruro de benzalconio, el cloruro de bencetonio, el alcohol bencílico, el bronopol, la cetrimida, el cloruro de cetilpiridinio, la clorhexidina, el clorobutanol, el clorocresol, el cloroxilenol, el cresol, el alcohol etílico, la glicerina, la hexetidina, la imidurea, el fenol, el fenoxietanol, el alcohol feniletil, el nitrato fenilmercúrico, el propilenglicol y el timerosal.
[0087]Algunos conservantes antifúngicos ejemplares son el butilparabeno, el metilparabeno, el etilparabeno, el propilparabeno, el ácido benzoico, el ácido hidroxibenzoico, el benzoato potásico, el sorbato potásico, el benzoato sódico, el propionato sódico y el ácido sórbico.
[0088]Los conservantes alcohólicos ejemplares incluyen etanol, polietilenglicol, fenol, compuestos fenólicos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato y alcohol feniletílico.
[0089]Algunos conservantes ácidos ejemplares son la vitamina A, la vitamina C, la vitamina E, el betacaroteno, el ácido cítrico, el ácido acético, el ácido deshidroacético, el ácido ascórbico, el ácido sórbico y el ácido fítico.
[0090]Otros conservantes incluyen tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT), etilendiamina, lauril sulfato de sodio (SLS), lauril éter sulfato sódico (SLES), bisulfito sódico, metabisulfito sódico, sulfito potásico, metabisulfito potásico, Glydant Plus, Phenonip, metilparabeno, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon y Euxyl.
[0091]Los agentes tampón ejemplares incluyen soluciones tampón de citrato, soluciones tampón de acetato, soluciones tampón de fosfato, cloruro de amonio, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato de calcio, glubionato de calcio, gluceptato de calcio, gluconato cálcico, ácido D-glucónico, glicerofosfato cálcico, lactato cálcico, ácido propanoico, levulinato cálcico, ácido pentanoico, fosfato cálcico dibásico, ácido fosfórico, fosfato cálcico tribásico, hidróxido fosfato cálcico, acetato de potasio, cloruro de potasio, gluconato de potasio, mezclas de potasio, fosfato de potasio dibásico, fosfato de potasio monobásico, mezclas de fosfato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio, citrato sódico, lactato sódico, fosfato sódico dibásico, fosfato sódico monobásico, mezclas de fosfato sódico, trometamina, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, ácido algínico, agua libre de pirógenos, solución salina isotónica, solución de Ringer, alcohol etílico y solución de Ringer.alcohol etílico y sus mezclas.
[0092]Los agentes lubricantes ejemplares incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, sílice, talco, malta, behanato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, lauril sulfato de magnesio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio y mezclas de los mismos.
[0093]Los aceites naturales ejemplares incluyen almendra, semilla de albaricoque, aguacate, babassu, bergamota, semilla de corriente negra, borraja, cade, manzanilla, canola, alcaravea, carnauba, ricino, canela, manteca de cacao, coco, hígado de bacalao, café, maíz, semilla de algodón, emú, eucalipto, onagra, pescado, linaza, geraniol, calabaza, semilla de uva, avellana, hisopo, miristato de isopropilo, jojoba, nuez de kukui, lavandín, lavanda, limón, litsea cubeba, nuez de macademia, malva, semilla de mango, semilla de espuma de los prados, visón, nuez moscada, oliva, naranja, naranjo, palma, semilla de palma, semilla de melocotón, cacahuete, semilla de amapola, semilla de calabaza, colza, salvado de arroz, romero, cártamo, sándalo, sasquana, ajedrea, espino amarillo, sésamo, manteca de karité, silicona, soja, girasol, árbol del té, cardo, tsubaki, vetiver, nuez y aceites de germen de trigo. Los aceites sintéticos ejemplares incluyen, entre otros, estearato de butilo, triglicérido caprílico, triglicérido cáprico, ciclometicona, sebacato de dietilo, dimeticona 360, miristato de isopropilo, aceite mineral, octildodecanol, alcohol oleílico, aceite de silicona y sus mezclas.
[0094]Las composiciones aquí descritas pueden administrarse por vía oral, parenteral, por pulverización inhalatoria, tópica, rectal, nasal, bucal, transmucosa o en una preparación oftálmica. El término "parenteral" aquí empleado incluye las técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. En un aspecto, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se administran por vía oral en una forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, pero no se limita a, cápsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones acuosas, dispersiones y soluciones. En el caso de los comprimidos para uso oral, los soportes que se suelen utilizar son la lactosa y el almidón de maíz. También suelen añadirse agentes lubricantes, como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen la lactosa y el almidón de maíz seco. Cuando se administran por vía oral suspensiones acuosas y/o emulsiones, el principio activo puede suspenderse o disolverse en una fase oleosa se combina con agentes emulsionantes y/o suspensores. Si se desea, pueden añadirse algunos edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
[0095]La cantidad de la forma cristalina o amorfa proporcionada que puede combinarse con los materiales portadores para producir una composición en una única forma de dosificación variará en función del sujeto a tratar y del modo de administración particular. Por ejemplo, la dosis y el régimen de tratamiento específicos para un sujeto concreto dependerán de diversos factores, como la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, el criterio del médico tratante y la gravedad de la enfermedad concreta que se esté tratando. La cantidad de una forma cristalina proporcionada en la composición también dependerá de la forma particular (por ejemplo, Forma A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J) en la composición. En un aspecto, una composición proporcionada puede formularse de manera que pueda administrarse una dosis equivalente a aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto 1 (por ejemplo, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg del compuesto 1) a un sujeto que reciba estas composiciones. Alternativamente, también son aceptables dosis equivalentes a 1 mg/kg y 1000 mg/kg del compuesto 1 cada 4 a 120 horas. Tal como se utiliza aquí, la dosis se refiere a la cantidad de compuesto 1 en la forma cristalina particular. La cantidad de la forma cristalina particular se calculará basándose en la equivalencia con la forma de base libre del compuesto 1.
[0096]En un aspecto, una forma cristalina divulgada (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 2 mg a aproximadamente 3000 mg del compuesto 1. En ciertas realizaciones, la dosis es oral. En ciertas realizaciones, una forma cristalina divulgada (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa se formula equivalente a aproximadamente 2 mg a aproximadamente 3000 mg del compuesto 1. En ciertas realizaciones, una forma cristalina divulgada (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa se formula equivalente a aproximadamente 5 mg a aproximadamente 350 mg del compuesto 1. En ciertas realizaciones, una forma cristalina divulgada (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa se formula equivalente a aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg del compuesto 1. En ciertas realizaciones, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula equivalente a aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg del compuesto 1. En ciertas realizaciones, una forma cristalina divulgada (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa se formula equivalente a aproximadamente 5 mg del compuesto 1. En ciertas realizaciones, una forma cristalina divulgada (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa se formula equivalente a aproximadamente 10 mg del compuesto 1. En ciertas realizaciones, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula equivalente a aproximadamente 15 mg del compuesto 1. En ciertas realizaciones, una forma cristalina divulgada (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa se formula equivalente a aproximadamente 20 mg del compuesto 1. En ciertos 25 mg. En ciertas realizaciones, una forma cristalina divulgada (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa se formula equivalente a aproximadamente 30 mg del compuesto 1. En ciertas realizaciones, una forma cristalina divulgada (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa se formula equivalente a aproximadamente 40 mg del compuesto 1. En ciertas realizaciones, una forma cristalina divulgada (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa se formula equivalente a aproximadamente 45 mg del compuesto 1. En ciertas realizaciones, una forma cristalina divulgada (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa se formula equivalente a aproximadamente 50 mg del compuesto 1. En ciertas realizaciones, una forma cristalina divulgada (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa se formula equivalente a aproximadamente 60 mg del compuesto 1. En ciertas realizaciones, una forma cristalina divulgada (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa se formula equivalente a aproximadamente 70 mg del compuesto 1. En ciertas realizaciones, una forma cristalina divulgada (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa se formula equivalente a aproximadamente 80 mg del compuesto 1. En ciertas realizaciones, una forma cristalina divulgada (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa se formula equivalente a aproximadamente 90 mg del compuesto 1. En ciertas realizaciones, una forma cristalina divulgada (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa se formula equivalente a aproximadamente 100 mg del compuesto 1. En ciertas realizaciones, una forma cristalina divulgada (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa se formula equivalente a aproximadamente 110 mg del compuesto 1. En ciertas realizaciones, una forma cristalina divulgada (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa se formula equivalente a aproximadamente 120 mg del compuesto 1.
[0097]En ciertas realizaciones, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 2 mg a aproximadamente 3000 mg del compuesto 1 por día. En ciertas realizaciones, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg del compuesto 1 por día. En ciertas realizaciones, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg del compuesto 1 por día. En ciertas realizaciones, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 5 mg del compuesto 1 al día. En ciertas realizaciones, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg del compuesto 1 por día. En ciertas realizaciones, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis de aproximadamente 15 mg equivalentes al compuesto 1 al día. En ciertas realizaciones, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 20 mg del compuesto 1 al día. En ciertas realizaciones, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 25 mg del compuesto 1 al día. En ciertas realizaciones, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 30 mg del compuesto 1 al día. En ciertas realizaciones, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 35 mg del compuesto 1 al día. En ciertas realizaciones, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 40 mg del compuesto 1 al día. En ciertas realizaciones, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 45 mg del compuesto 1 al día. En ciertas realizaciones, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 50 mg del compuesto 1 al día. En ciertas realizaciones, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 60 mg del compuesto 1 al día. En ciertas realizaciones, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 70 mg del compuesto 1 al día. En ciertas realizaciones, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 80 mg del compuesto 1 al día. En ciertas realizaciones, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 90 mg del compuesto 1 al día. En ciertas realizaciones, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 100 mg del compuesto 1 al día. En ciertas realizaciones, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 110 mg del compuesto 1 al día. En ciertas realizaciones, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 120 mg del compuesto 1 al día. En ciertas realizaciones, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 130 mg del compuesto 1 al día. En ciertas realizaciones, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 140 mg del compuesto 1 al día. En ciertas realizaciones, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 150 mg del compuesto 1 al día. La dosis puede ser una, dos o tres veces al día. En un aspecto, por ejemplo, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 5 mg del compuesto 1 dos veces al día. En un aspecto, por ejemplo, una forma cristalina divulgada (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 20 mg del compuesto 1 dos veces al día. En un aspecto, por ejemplo, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 50 mg del compuesto 1 dos veces al día. En un aspecto, por ejemplo, una forma cristalina divulgada (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 100 mg del compuesto 1 dos veces al día. En un aspecto, por ejemplo, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 5 mg del compuesto 1 una vez cada dos días. En un aspecto, por ejemplo, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 20 mg del compuesto 1 una vez cada dos días. En un aspecto, por ejemplo, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 50 mg del compuesto 1 una vez cada dos días. En un aspecto, por ejemplo, una forma cristalina (por ejemplo, la forma cristalina A) o amorfa divulgada se formula para su administración a una dosis equivalente a aproximadamente 100 mg del compuesto 1 una vez cada dos días.
[0098]En un aspecto, una forma divulgada (la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, la base libre cristalina, o la forma amorfa) se formula como una composición de comprimidos junto con un portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, el portador se selecciona entre uno o más de celulosa microcristalina, manitol, croscarmelosa sódica y estearil fumarato sódico. En un aspecto, el portador es celulosa microcristalina, por ejemplo, presente en una cantidad de 50% p/p a 70% p/p (±2%), 55% p/p a 65% p/p (±2%), 58% p/p a 62% p/p (±2%), 59% p/p (±2%), 60% p/p (±2%), 61% p/p (±2%), 62% p/p (±2%), 61% p/p, o 62% p/p. En otro aspecto, el portador es manitol, por ejemplo, presente en una cantidad de 15% p/p (±2%) a 35% p/p (±2%), 20% p/p (±2%) a 30% p/p (±2%), 22% p/p (±2%) a 26% p/p (±2%), 22% p/p (±2%), 23% p/p (±2%), 24% p/p (±2%), o 23% p/p. En otro aspecto, el portador es croscarmelosa sódica, por ejemplo, presente en una cantidad de 1% p/p a 5% p/p (±2%), 2% p/p a 4% p/p (±2%), 2% p/p (±2%), 3% p/p (±2%), 4% p/p (±2%) o 3% p/p. En otro aspecto, el portador es fumarato de estearilo, por ejemplo, presente en una cantidad de 1% p/p a 5% p/p (±2%), 2% p/p a 4% p/p (±2%), 1% p/p (±2%), 2% p/p (±2%), 3% p/p (±2%) o 2% p/p. En algunas realizaciones, la forma cristalina A está presente en la composición de comprimidos en una cantidad equivalente a aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la forma cristalina A está presente en la composición de comprimidos en una cantidad equivalente a aproximadamente 1 a aproximadamente 150 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la forma cristalina A está presente en la composición de comprimidos en una cantidad equivalente a aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la forma cristalina A está presente en la composición de comprimidos en una cantidad equivalente a aproximadamente 5 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la forma cristalina A está presente en la composición de comprimidos en una cantidad equivalente a aproximadamente 20 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la forma cristalina A está presente en la composición de comprimidos en una cantidad equivalente a aproximadamente 50 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la forma cristalina A está presente en la composición del comprimido en una cantidad equivalente a aproximadamente 75 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la forma cristalina A está presente en una composición de comprimidos en una cantidad equivalente a aproximadamente 100 mg del compuesto 1.
[0099]Como se usa aquí, la cantidad de dosis de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, o la forma amorfa se basa en la equivalencia a la forma de base libre del compuesto 1. Por ejemplo, "forma cristalina A presente en la composición en una cantidad equivalente a aproximadamente 1,0 mg del compuesto 1" significa que aproximadamente 1,18 mg de la forma cristalina A está presente en la composición y equivale a aproximadamente 1,0 mg del compuesto 1 de base libre.
[0100]En un aspecto, la composición de comprimidos comprende 10% p/p (±1%) de la base libre cristalina; 62% p/p (±2%) de celulosa microcristalina; 23% p/p (±2%) de manitol, 3% p/p (±2%) de croscarmelosa sódica y 2% p/p (±2%) de fumarato de estearilo.
[0101]En un aspecto, la composición del comprimido comprende 11,78% p/p (±1%) de Forma A cristalina; 62% p/p (±2%) de celulosa microcristalina; 23% p/p (±2%) de manitol; 3% p/p (±2%) de croscarmelosa sódica; y 2% p/p (±2%) de fumarato de estearilo.
[0102]En ciertas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica que comprende la Forma A cristalina y un portador farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica que comprende la Forma Cristalina A está sustancialmente libre de Compuesto IM-1 y/o Compuesto IM-2 (ver Ejemplificación). En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica que comprende la Forma A está sustancialmente libre de otras formas cristalinas de la sal hemisulfato del compuesto 1. En ciertas realizaciones, el uno o más portadores se procesan para generar partículas de un tamaño consistente. En ciertas realizaciones, el procesamiento del polvo (es decir, la Forma A cristalina) comprende la molienda del polvo durante un tiempo adecuado para obtener el tamaño de partícula deseado ("polvo molido"). En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas del polvo molido es inferior a 400 pm aproximadamente. En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas del polvo molido es inferior a 300 pm aproximadamente. En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas del polvo molido es inferior a 200 pm aproximadamente. En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas del polvo molido es inferior a aproximadamente 100 pm. En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas del polvo molido es inferior a 90 pm aproximadamente. En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas del polvo molido es inferior a aproximadamente 80 pm. En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas del polvo molido es inferior a aproximadamente 70 |jm. En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas del polvo molido es inferior a aproximadamente 60 jm . En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas del polvo molido es inferior a aproximadamente 50 jm . En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas del polvo molido es inferior a aproximadamente 40 jm . En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas del polvo molido es inferior a aproximadamente 30 jm . En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas del polvo molido es inferior a aproximadamente 20 jm . En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas del polvo molido oscila entre aproximadamente 10 jm y aproximadamente 400 jm . En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas del polvo molido oscila entre aproximadamente 10 jm y aproximadamente 300 jm . En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas del polvo molido oscila entre aproximadamente 10 jm y aproximadamente 200 jm . En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas del polvo molido oscila entre aproximadamente 10 jm y aproximadamente 100 jm . En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas del polvo molido oscila entre aproximadamente 10 jm y aproximadamente 80 jm . En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas del polvo molido oscila entre aproximadamente 10 jm y aproximadamente 70 jm . En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas del polvo molido oscila entre aproximadamente 10 jm y aproximadamente 60 jm . En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas del polvo molido oscila entre aproximadamente 20 jm y aproximadamente 60 jm . El término "aproximadamente", tal como se utiliza aquí con respecto al tamaño de las partículas, significa /- 5 jm .
[0103]En algunas realizaciones, al menos el 90% de una muestra representativa del polvo molido tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 100, aproximadamente 80, aproximadamente 70, aproximadamente 60, aproximadamente 50, aproximadamente 40, aproximadamente 30, aproximadamente 20 o aproximadamente 10 jm . En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 90% de una muestra representativa del polvo molido tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 60 jm .
Métodos de Tratamiento y Usos de Compuestos y Composiciones
[0104]En un aspecto, las formas cristalinas y amorfas descritas aquí y las composiciones de las mismas son activadores alostéricos de PKR, y son generalmente útiles para tratar la condición subyacente de PKD. Los métodos de tratamiento no forman parte de la invención.
[0105]Por lo tanto, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar la deficiencia de piruvato quinasa (PKD) en un sujeto que la necesite, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo. También se proporciona la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I); o una composición farmacéutica del mismo para su uso en el tratamiento de la deficiencia de piruvato quinasa (PKD) en un sujeto que lo necesite. Además, se proporciona el uso de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J, o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar la deficiencia de piruvato quinasa (PKD). Las afecciones relacionadas con la PKD incluyen, entre otras, anemias, colecistolitiasis, cálculos biliares, taquicardia, hemocromatosis, esclerótica ictérica, esplenomegalia, úlceras en las piernas, ictericia, fatiga y dificultad respiratoria. Como se describe en el presente documento, la PKD es una deficiencia de PKR. En ciertas realizaciones, la deficiencia de PKR está asociada a una mutación de PKR.
[0106]La deficiencia de piruvato quinasa (PKD) es una enzimopatía glucolítica que provoca anemia hemolítica de por vida. En ciertas realizaciones, el sujeto que padece PKD es un paciente que tiene al menos 2 alelos mutantes en el gen PKLR. En ciertas realizaciones, el sujeto con PKD es un paciente que tiene al menos 2 alelos mutantes en el gen PKLR y al menos uno es una mutación sin sentido invertida. Véase Canu. et.al, Células sanguíneas, moléculas y enfermedades 2016, 57, pp. 100-109. En ciertas realizaciones, un sujeto con PKD tiene una concentración de Hb menor o igual a 10,0 g/dL. En ciertas realizaciones, el sujeto que padece PKD es un adulto no sometido a transfusiones regulares (por ejemplo, que no haya tenido más de 4 episodios de transfusión en el periodo de 12 meses anterior al tratamiento). En ciertas realizaciones, el sujeto que padece PKD es un adulto independiente de transfusiones (por ejemplo, no ha recibido más de 3 unidades de RBC transfundidos en los 12 meses anteriores al tratamiento). En ciertas realizaciones, el sujeto que padece PKD es un adulto sometido a transfusiones regulares (p. ej., que ha tenido al menos 4 episodios de transfusión (p. ej., al menos 6 episodios de transfusión) en el periodo de 12 meses anterior al tratamiento). En ciertas realizaciones, el sujeto con PKD tiene un número total de al menos 5 episodios de transfusión durante la vida del sujeto. En ciertas realizaciones, el sujeto que padece PKD tiene un número total de al menos 10 episodios de transfusión durante la vida del sujeto. En ciertas realizaciones, el sujeto que padece PKD tiene un número total de al menos 15 episodios de transfusión durante la vida del sujeto. En ciertas realizaciones, el sujeto que padece PKD tiene un número total de al menos 20 episodios de transfusión durante la vida del sujeto. En ciertas realizaciones, el sujeto que padece PKD tiene un número total de al menos 25 episodios de transfusión durante la vida del sujeto. En ciertas realizaciones, el sujeto que padece PKD tiene un número total de al menos 30 episodios de transfusión durante la vida del sujeto. En ciertas realizaciones, el sujeto con PKD tiene un número total de al menos 40 episodios de transfusión durante la vida del sujeto. En ciertas realizaciones, el sujeto que padece PKD tiene un número total de al menos 50 episodios de transfusión durante la vida del sujeto. En ciertas realizaciones, el sujeto que padece PKD tiene un número total de al menos 60 episodios de transfusión durante la vida del sujeto. En ciertas realizaciones, el sujeto que padece PKD tiene un número total de al menos 70 episodios de transfusión durante la vida del sujeto. En ciertas realizaciones, el sujeto que padece PKD no es homocigoto para la mutación R479H o no tiene 2 mutaciones sin sentido invertida en el gen PKLR. En ciertas realizaciones, el sujeto que padece PKD, bajo transfusión regular, tiene hemoglobina (Hb) <12,0 g/dL (si es varón) o <11,0 g/dL (si es mujer), antes del tratamiento. En ciertas realizaciones, el sujeto que padece PKD, bajo transfusión regular, tiene transfusiones que ocurren en promedio menos de o igual a una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, el sujeto con PKD ha recibido al menos 0,8 mg (por ejemplo, al menos 1,0 mg) de ácido fólico al día (por ejemplo, durante al menos 21 días) antes del tratamiento. En ciertas realizaciones, el sujeto con PKD sometido a transfusión regular consigue una reducción de la carga transfusional (por ejemplo, una reducción de al menos el 33% en el número de unidades de RBC transfundidos) durante las 5, 10, 15, 20, 24, 28 ó 32 semanas de tratamiento. En ciertas realizaciones, el sujeto con PKD, no sometido a transfusión regular (no habiendo tenido más de 4 episodios de transfusión en el periodo de 12 meses anterior al tratamiento y/o ninguna transfusión en los 3 meses anteriores al tratamiento), tiene una hemoglobina (Hb) <10,0 g/dL independientemente del sexo antes del tratamiento. En ciertas realizaciones, el sujeto que padece PKD ha sido sometido a una esplenectomía.
[0107]En ciertas realizaciones, el sujeto con PKD logra una respuesta de hemoglobina de al menos 1,0 g/dL de aumento en la concentración de Hb después del tratamiento en comparación con la línea de base de antes del tratamiento. En ciertas realizaciones, el sujeto con PKD alcanza una respuesta de hemoglobina de al menos 1,5 g/dL de aumento en la concentración de Hb desde el valor basal antes del tratamiento. En ciertas realizaciones, el sujeto con PKD alcanza una respuesta de hemoglobina de al menos 2,0 g/dL de aumento en la concentración de Hb desde el valor basal antes del tratamiento.
[0108]En una realización, la PKR mutante se selecciona del grupo que consiste en A31V, A36G, G37Q, R40W, R40Q, L73P, S80P, P82H, R86P, I90N, T93I, G95R, M107T, G111R, A115P, S120F, H121Q, S130P, S130Y, V134D, R135D, A137T, G143S, I153T, A154T, L155P, G159V, R163C, R163L, T164N, G165V, L167M, G169G, E172Q, W201R, I219T, A221Y, D221N, G222A, I224T, G232C, N253D, G263R, G263W, E266K, V269F, L272V, L272P, G275R, G275R, E277K, V280G, D281N, F287V, F287L, V288L, D293N, D293V, A295I, A295V, 1310N, I314T, E315K, N316K, V320L, V320M, S330R, D331N, D331G, D331E, G332S, V335M, A336S, R337W, R337P, R337Q, D339N, D339Q, G341A, G341D, I342F, K348N, A352D, I357T, G358R, G358E, R359C, R359H, C360Y, N361D, G364D, K365M, V368F, T371I, L374P, S376I, T384M, R385W, R385K, E387G, D390N, A392T, N393D, N393S, N393K, A394S, A394D, A394V, V395L, D397V, G398A, M403I, G406R, E407K, E407G, T408P, T408A, T408I, K410E, G411S, G411A, Q421K, A423A, A423A, R426W, R426Q, E427A, E427N, A431T, R449C, I457V, G458D, A459V, V460M, A468V, A468G, A470D, T477A, R479C, R479H, S485F, R486W, R486L, R488Q, R490W, I494T, A495T, A495V, R498C, R498H, A503V, R504L, Q505E, V506I, R510Q, G511R, G511E, R518S, R531C, R532W, R532Q, E538D, G540R, D550V, V552M, G557A, R559G, R559P, N566K, M568V, R569Q, R569L, Q58X, E174X, W201X, E241X, R270X, E440X, R486X, Q501X, L508X, R510X, E538X, R559X. Estas mutaciones se describen en Canu et.al., Blood Cells, Molecules and Diseases 2016, 57, pp. 100-109. En una realización, la PKR mutante se selecciona entre G332S, G364D, T384M, K410E, R479H, R479K, R486W, R532W, R510Q y R490W. En ciertas realizaciones, la PKR mutante se selecciona entre A468V, A495V, I90N, T408I, y Q421K, y R498H. En ciertas realizaciones, la PKR mutante es R532W, K410E o R510Q. En ciertas realizaciones, la PKR mutante es R510Q, R486W o R479H.
[0109]En otros aspectos, se proporcionan métodos para tratar una enfermedad seleccionada entre anemia hemolítica, anemia falciforme, talasemia, esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria, abetalipoproteinemia, síndrome de Bassen-Kornzweig, y hemoglobinuria paroxística nocturna en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo. También se proporciona la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades seleccionadas entre anemia hemolítica, anemia falciforme, talasemia, esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria, abetalipoproteinemia, síndrome de Bassen-Kornzweig y hemoglobinuria paroxística nocturna en un sujeto. Se proporciona además el uso de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada entre anemia hemolítica, anemia falciforme, talasemia, esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria, abetalipoproteinemia, síndrome de Bassen-Kornzweig y hemoglobinuria paroxística nocturna en un sujeto que la necesite. En un aspecto, la enfermedad a tratar es la anemia hemolítica.
[0110]En otros aspectos, se proporcionan en el presente documento métodos para tratar la talasemia (por ejemplo, betatalasemia o talasemia no dependiente de transfusión) en un sujeto que lo necesite, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de la Forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la Forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo. También se proporciona la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo para su uso en el tratamiento de la talasemia (por ejemplo, beta-talasemia o talasemia no dependiente de transfusión). Se proporciona además el uso de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar la talasemia (por ejemplo, beta-talasemia o talasemia no dependiente de transfusión).
[0111]En otros aspectos, se proporcionan en el presente documento métodos para tratar la talasemia (por ejemplo, betatalasemia o talasemia no dependiente de transfusión) en un sujeto que la necesita, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de la Forma A cristalina, o una composición farmacéutica de la misma. También se proporciona la forma cristalina A o una composición farmacéutica de la misma para su uso en el tratamiento de la talasemia (por ejemplo, beta-talasemia o talasemia no dependiente de transfusión). Además, se proporciona el uso de la forma cristalina A, o una composición farmacéutica de la misma, en la fabricación de un medicamento para tratar la talasemia (por ejemplo, betatalasemia o talasemia no dependiente de transfusión).
[0112]En otros aspectos, se proporcionan en el presente documento métodos para tratar la talasemia (por ejemplo, betatalasemia o talasemia no dependiente de transfusión) en un sujeto que la necesita, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de Forma D cristalina, o una composición farmacéutica de la misma. También se proporciona la forma cristalina D, o una composición farmacéutica de la misma para su uso en el tratamiento de la talasemia (por ejemplo, betatalasemia o talasemia no dependiente de transfusión). Además, se proporciona el uso de la forma cristalina D, o una composición farmacéutica de la misma, en la fabricación de un medicamento para tratar la talasemia (por ejemplo, betatalasemia o talasemia no dependiente de transfusión).
[0113]En ciertas realizaciones, el sujeto es un sujeto adulto con talasemia. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene talasemia como p-talasemia intermedia, p-talasemia Hb E, a-talasemia (enfermedad Hb H), o p-talasemia con mutaciones de 1 o más genes a. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene beta-talasemia o talasemia no dependiente de transfusión. En ciertas realizaciones, el sujeto es un varón adulto con talasemia, como beta-talasemia o talasemia no dependiente de transfusión. En ciertas realizaciones, el sujeto es una mujer con talasemia, como beta-talasemia o talasemia no dependiente de transfusión. En ciertas realizaciones, el sujeto es una mujer adulta con talasemia, como beta-talasemia o talasemia no dependiente de transfusión. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene una concentración de hemoglobina inferior o igual a 6,0 g/dL. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene una concentración de hemoglobina inferior o igual a 7,0 g/dL. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene una concentración de hemoglobina inferior o igual a 8,0 g/dL. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene una concentración de hemoglobina inferior o igual a 9,0 g/dL. En ciertos aspectos, el sujeto con talasemia no dependiente de transfusión no tiene antecedentes conocidos (por ejemplo, ha sido diagnosticado en el pasado) de las formas Hb S o Hb C de talasemia. En ciertas realizaciones, el término talasemia "no dependiente de transfusión" se refiere a sujetos con talasemia que no han recibido más de 4 (por ejemplo, cinco) unidades de RBC transfundidos durante un período de 24 semanas hasta el primer día de administración de una forma cristalina o amorfa descrita en el presente documento y/o ninguna transfusión de RBC en las 8 semanas anteriores al primer día de administración de una forma cristalina o amorfa descrita en el presente documento.
[0114]En otros aspectos, se proporcionan en el presente documento métodos para aumentar la vida útil de los glóbulos rojos (RBC) en un sujeto que los necesite, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo. También se proporciona la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo para su uso en el aumento de la vida útil de los glóbulos rojos (RBC) en un sujeto que lo necesite. Además se proporciona el uso de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo en la fabricación de un medicamento para aumentar la vida útil de los glóbulos rojos (RBC). En un aspecto, la Forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la Forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo se añade directamente a sangre total o glóbulos rojos empaquetados extracorpóreamente.
[0115]En otros aspectos, se proporcionan en el presente documento métodos para regular los niveles de 2,3-difosfoglicerato en sangre en un sujeto que lo necesite, que comprenden el contacto de la sangre con una cantidad eficaz de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo. También se proporciona la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo para su uso en la regulación de los niveles de 2,3-difosfoglicerato en sangre en un sujeto que lo necesite. Además se proporciona el uso de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo en la fabricación de un medicamento para regular los niveles de 2,3-difosfoglicerato en sangre.
[0116] En otros aspectos, se proporcionan en el presente documento métodos para tratar la anemia en un sujeto que lo necesite, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo. También se proporciona la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo para su uso en el tratamiento de la anemia en un sujeto que lo necesite. Además se proporciona el uso de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar la anemia. En un aspecto, la anemia a tratar es una anemia diseritropoyética.
[0117]En ciertas realizaciones, la anemia es una anemia diseritropoyética, como la anemia diseritropoyética congénita de tipo I, II, III o IV. En ciertas realizaciones, la anemia es una anemia hemolítica. En ciertas realizaciones, la anemia hemolítica es una forma congénita y/o hereditaria de anemia hemolítica como PKD, anemia falciforme, talasemias (por ejemplo, talasemia alfa o beta o no dependiente de transfusión), esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria), hemoglobinuria paroxística nocturna, abeta-liproteinemia (síndrome de Bassen-Kornzweig). En ciertas realizaciones, la anemia hemolítica es una anemia hemolítica adquirida, como la anemia hemolítica autoinmune, la anemia hemolítica inducida por fármacos. En ciertas realizaciones, la anemia hemolítica es una anemia que forma parte de una enfermedad multisistémica, como la anemia de Púrpura Eritropoyética Congénita, Fanconi, Diamond-Blackfan.
[0118]Como se usa aquí, el término "anemia" se refiere a una deficiencia de glóbulos rojos (RBC) y/o hemoglobina. Tal como se utiliza en el presente documento, la anemia incluye todos los tipos de anemia clínica, por ejemplo (aunque no exclusivamente) anemia microcítica, anemia ferropénica, hemoglobinopatías, defecto de síntesis del hemo, defecto de síntesis de la globina, defecto sideroblástico, anemia normocítica, anemia de enfermedad crónica, anemia aplásica, anemia hemolítica, anemia macrocítica, anemia megaloblástica, anemia perniciosa, anemia dimórfica, anemia del prematuro, anemia de Fanconi, esferocitosis hereditaria, anemia falciforme, anemia hemolítica autoinmune caliente, anemia hemolítica por aglutinina fría, osteopetrosis, talasemia y síndrome mielodisplásico.
[0119]En ciertas realizaciones, la anemia puede diagnosticarse mediante un recuento sanguíneo completo. En ciertas realizaciones, la anemia puede diagnosticarse basándose en la medición de uno o más marcadores de hemólisis (por ejemplo, recuento de RBC, hemoglobina, reticulocitos, esquistocitos, deshidrogenasa láctica (LDH), haptoglobina, bilirrubina y ferritina) y/o volumen corpuscular medio de hemosiderinuria (MCV) y/o anchura de distribución de glóbulos rojos (RDW). En el contexto de la presente invención, la anemia está presente si un individuo tiene una hemoglobina (Hb) inferior al nivel deseado, por ejemplo, la concentración de Hb de menos de 14 g/dL, más preferiblemente de menos de 13 g/dL, más preferiblemente de menos de 12 g/dL, más preferiblemente de menos de 11 g/dL, o más preferiblemente de menos de 10 g/dL.
[0120]En ciertas realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para aumentar la cantidad de hemoglobina en un sujeto mediante la administración de una cantidad eficaz de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo como se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones, también se proporciona en el presente documento un método para aumentar la cantidad de hemoglobina en un sujeto con talasemia que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J, o la base libre cristalina, o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo. Se proporciona además un método para aumentar la cantidad de hemoglobina en sujetos con talasemia no dependiente de transfusión que comprende la administración al sujeto de una cantidad eficaz de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J, o la base libre cristalina, o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo como se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones, los métodos proporcionados aumentan la concentración de hemoglobina en el sujeto. En ciertas realizaciones, los métodos proporcionados aumentan la concentración de Hb a un nivel deseado, por ejemplo, por encima de 10 g/dL, más preferiblemente por encima de 11 g/dL, más preferiblemente por encima de 12 g/dL, más preferiblemente por encima de 13 g/dL, o más preferiblemente por encima de 14 g/dL. En ciertas realizaciones, los métodos proporcionados aumentan la concentración de Hb en al menos aproximadamente 0,5 g/dL. En ciertas realizaciones, los métodos proporcionados aumentan la concentración de Hb en al menos aproximadamente 1,0 g/dL. En ciertas realizaciones, los métodos proporcionados aumentan la concentración de Hb en al menos aproximadamente 1,5 g/dL. En ciertas realizaciones, los métodos proporcionados aumentan la concentración de Hb en al menos aproximadamente 2,0 g/dL. En ciertas realizaciones, los métodos proporcionados aumentan la concentración de Hb en al menos aproximadamente 2,5 g/dL. En ciertas realizaciones, los métodos proporcionados aumentan la concentración de Hb en al menos aproximadamente 3,0 g/dL. En ciertas realizaciones, los métodos proporcionados aumentan la concentración de Hb en al menos aproximadamente 3,5 g/dL. En ciertas realizaciones, los métodos proporcionados aumentan la concentración de Hb en al menos aproximadamente 4,0 g/dL. En ciertas realizaciones, los métodos proporcionados aumentan la concentración de Hb en al menos aproximadamente 4,5 g/dL. En ciertas realizaciones, los métodos proporcionados aumentan la concentración de Hb en al menos aproximadamente 5,0 g/dL. En ciertas realizaciones, los métodos proporcionados aumentan la concentración de Hb en al menos aproximadamente 5,5 g/dL. En ciertas realizaciones, los métodos proporcionados aumentan la concentración de Hb en al menos aproximadamente 6,0 g/dL. En ciertas realizaciones, el aumento de la concentración de Hb se determina a partir del valor basal en una o más evaluaciones entre la semana 1 y la semana 20 (por ejemplo, entre la semana 2 y la semana 15, entre la semana 3 y la semana 15, y entre la semana 4 y la semana 12) de tratamiento con una cantidad eficaz de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I o J, o la base libre cristalina o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo como se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones, los métodos proporcionados aumentan la concentración de Hb como se ha descrito anteriormente en sujetos femeninos con talasemia (por ejemplo, betatalasemia o talasemia no dependiente de transfusión). En ciertas realizaciones, los métodos proporcionados aumentan la concentración de Hb desde el valor basal hasta aproximadamente 12 g/dL en sujetos femeninos con talasemia (por ejemplo, beta-talasemia o talasemia no dependiente de transfusión). En ciertas realizaciones, los métodos proporcionados aumentan la concentración de Hb como se ha descrito anteriormente en sujetos varones con talasemia (por ejemplo, betatalasemia o talasemia no dependiente de transfusión). En ciertas realizaciones, los métodos proporcionados aumentan la concentración de Hb desde el valor basal hasta aproximadamente 13 g/dL en sujetos varones con talasemia (por ejemplo, beta-talasemia o talasemia no dependiente de transfusión).
[0121]En algunos aspectos, se proporcionan en el presente documento métodos para tratar la anemia hemolítica en un sujeto que la necesita, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo. También se proporciona la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo para su uso en el tratamiento de la anemia hemolítica en un sujeto que lo necesite. Se proporciona además el uso de la Forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la Forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar la anemia hemolítica. En un aspecto, la anemia hemolítica a tratar es una anemia hemolítica hereditaria y/o congénita, una anemia hemolítica adquirida o una anemia como parte de una enfermedad multisistémica.
[0122]En algunos aspectos, se proporcionan en el presente documento métodos para tratar la enfermedad de células falciformes en un sujeto que lo necesite, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo. También se proporciona la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo para su uso en el tratamiento de la enfermedad de células falciformes en un sujeto que lo necesite. Además se proporciona el uso de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad de células falciformes.
[0123]En algunos aspectos, se proporcionan aquí métodos para tratar talasemia, esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria, abetalipoproteinemia o síndrome de Bassen-Kornzweig, anemia falciforme, hemoglobinuria paroxística nocturna, anemia hemolítica adquirida, o anemia de enfermedades crónicas en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo. También se proporciona la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo para su uso en el tratamiento de la talasemia, esferocitosis hereditaria eliptocitosis hereditaria, abetalipoproteinemia o síndrome de Bassen-Kornzweig, anemia falciforme, hemoglobinuria paroxística nocturna, anemia hemolítica adquirida o anemia en un sujeto que la necesite. Se proporciona además el uso de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar la talasemia, esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria, abetalipoproteinemia o síndrome de Bassen-Kornzweig, anemia falciforme, hemoglobinuria paroxística nocturna, anemia hemolítica adquirida o anemia.
[0124]En algunos aspectos, se proporcionan en el presente documento métodos para activar la PKR de tipo salvaje o mutante en los glóbulos rojos en un sujeto que lo necesite, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo. También se proporciona la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo para su uso en la activación de PKR de tipo salvaje o mutante en glóbulos rojos en un sujeto que lo necesite. Se proporciona además el uso de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo en la fabricación de un medicamento para activar p Kr de tipo salvaje o mutante en glóbulos rojos.
[0125]La forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J proporcionada o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), y las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son activadores de mutantes PKR que tienen actividades más bajas en comparación con el tipo salvaje, por lo que son útiles para los métodos de la presente divulgación. Tales mutaciones en PKR pueden afectar a la actividad enzimática (eficiencia catalítica), a las propiedades reguladoras (modulación por el bisfosfato de fructosa (FBP)/ATP) y/o a la termoestabilidad de la enzima. Ejemplos de tales mutaciones se describen en Valentini et al, JBC 2002. Algunos ejemplos de los mutantes que son activados por los compuestos aquí descritos incluyen G332S, G364D, T384M, R479H, R479K, R486W, R532W, R510Q, y R490W. Sin estar limitados por la teoría, en ciertas realizaciones, los compuestos aquí descritos afectan a las actividades de mutantes PKR activando mutantes PKR no sensibles a FBP, restaurando la termoestabilidad de mutantes con estabilidad disminuida, o restaurando la eficiencia catalítica de mutantes deteriorados. La actividad activadora de los presentes compuestos frente a mutantes PKR puede ensayarse siguiendo un método descrito en los Ejemplos. Los compuestos aquí descritos también son activadores de la PKR de tipo salvaje.
[0126]En ciertas realizaciones, la Forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J proporcionada o la Forma amorfa del compuesto de fórmula (I), y las composiciones farmacéuticas aquí descritas aumentan la afinidad de PKR al fosfoenolpiruvato (PEP). En ciertas realizaciones, la Forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J proporcionada o la Forma amorfa del compuesto de fórmula (I), y las composiciones farmacéuticas aquí descritas restauran la capacidad de los RBC para cubrir PEP y ADP a piruvato y ATP.
[0127]En ciertas realizaciones, se proporcionan en el presente documento métodos para reducir la frecuencia de transfusión de un sujeto con PKD que comprenden administrar al sujeto la Forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la Forma amorfa del compuesto de fórmula (I), y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. En ciertas realizaciones, se administra la forma cristalina A. En ciertas realizaciones, la frecuencia de transfusión se reduce en al menos un 5% en el número de unidades de RBC transfundidos durante al menos 15 semanas. En ciertas realizaciones, la frecuencia de transfusión se reduce en al menos un 10% en el número de unidades de RBC transfundidos durante al menos 15 semanas. En ciertas realizaciones, la frecuencia de transfusión se reduce en al menos un 15% en el número de unidades de RBC transfundidos durante al menos 15 semanas. En ciertas realizaciones, la frecuencia de transfusión se reduce en al menos un 20% en el número de unidades de RBC transfundidos durante al menos 15 semanas. En ciertas realizaciones, la frecuencia de transfusión se reduce en al menos un 25% en el número de unidades de RBC transfundidos durante al menos 15 semanas. En ciertas realizaciones, la frecuencia de transfusión se reduce en al menos un 30% en el número de unidades de RBC transfundidos durante al menos 15 semanas. En ciertas realizaciones, la frecuencia de transfusión se reduce en al menos un 35% en el número de unidades de RBC transfundidos durante al menos 15 semanas. En ciertas realizaciones, la frecuencia de transfusión se reduce en al menos un 40% en el número de unidades de RBC transfundidos durante al menos 20 semanas. En ciertas realizaciones, la frecuencia de transfusión se reduce en al menos un 5% en el número de unidades de RBC transfundidos durante al menos 20 semanas. En ciertas realizaciones, la frecuencia de transfusión se reduce en al menos un 10% en el número de unidades de RBC transfundidos durante al menos 20 semanas. En ciertas realizaciones, la frecuencia de transfusión se reduce en al menos un 15% en el número de unidades de RBC transfundidos durante al menos 20 semanas. En ciertas realizaciones, la frecuencia de transfusión se reduce en al menos un 20% en el número de unidades de RBC transfundidos durante al menos 20 semanas. En ciertas realizaciones, la frecuencia de transfusión se reduce en al menos un 25% en el número de unidades de RBC transfundidos durante al menos 20 semanas. En ciertas realizaciones, la frecuencia de transfusión se reduce en al menos un 30% en el número de unidades de RBC transfundidos durante al menos 20 semanas. En ciertas realizaciones, la frecuencia de transfusión se reduce en al menos un 35% en el número de unidades de RBC transfundidos durante al menos 20 semanas. En ciertas realizaciones, la frecuencia de transfusión se reduce en al menos un 40% en el número de unidades de RBC transfundidos durante al menos 20 semanas.
[0128]En algunos aspectos, se proporcionan en el presente documento métodos para evaluar a un sujeto, el método comprende: administrar al sujeto la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo; y adquirir un valor para el nivel de la forma cristalina o amorfa, el nivel de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), el nivel de trifosfato de adenosina (ATP), o la actividad de PKR en el sujeto, para evaluar así al sujeto. En algunos aspectos, el valor del nivel se adquiere analizando la concentración plasmática de forma cristalina o amorfa. En algunos aspectos, el nivel de 2,3-DPG se adquiere analizando la concentración sanguínea de 2,3-DPG. En algunos aspectos, el nivel de ATP se adquiere analizando la concentración sanguínea de ATP. En algunos aspectos, la actividad de PKR se adquiere analizando la concentración sanguínea de una marcación 13C en la sangre. En algunos aspectos, el análisis se realiza mediante el análisis de muestras de fluidos corporales. En algunos aspectos, el fluido corporal es sangre. En algunos aspectos, el análisis se realiza mediante espectroscopia de masas. En algunos aspectos, el análisis se realiza por LC-MS.
[0129]En algunos aspectos, se proporcionan en el presente documento métodos para evaluar a un sujeto, comprendiendo el método adquirir, el valor del nivel de la Forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la Forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo, el nivel de 2,3-DPG, el nivel de ATP, o la actividad de PKR en un sujeto que ha sido tratado con la Forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la Forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo, para evaluar así al sujeto. En algunos aspectos, la adquisición comprende recibir una muestra del sujeto. En algunos aspectos, la adquisición comprende la transmisión del valor a otra parte. En algunos aspectos, la otra parte es la parte que administró la Forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la Forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo.
[0130]En algunos aspectos, se proporcionan en el presente documento métodos para tratar a un sujeto, comprendiendo el método: administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, o J o la forma amorfa del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo; y adquirir un valor para el nivel de la forma cristalina o amorfa, el nivel de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), el nivel de trifosfato de adenosina (ATP), o la actividad de PKR en el sujeto, para tratar así al sujeto.
[0131]En otro aspecto, se proporcionan en el presente documento métodos para tratar la Deficiencia de Piruvato Quinasa (PKD) en un sujeto que la necesita, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de la forma cristalina de base libre del Compuesto 1 o una composición farmacéutica del mismo. En ciertas realizaciones, la deficiencia de PKR está asociada a una mutación de PKR. También se proporciona la forma cristalina de base libre del Compuesto 1, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en el tratamiento de la Deficiencia de Piruvato Quinasa (PKD) en un sujeto que lo necesite. Además, se proporciona el uso de la forma cristalina de base libre del compuesto 1, o una composición farmacéutica del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar la deficiencia de piruvato quinasa (PKD).
[0132]En otros aspectos, se proporcionan métodos para tratar una enfermedad seleccionada entre anemia hemolítica, anemia falciforme, talasemia, esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria, abetalipoproteinemia, síndrome de Bassen-Kornzweig y hemoglobinuria paroxística nocturna en un sujeto que lo necesite, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de la forma cristalina de base libre del Compuesto 1, o una composición farmacéutica del mismo. En un aspecto, la enfermedad a tratar es la anemia hemolítica.
[0133]En otros aspectos, se proporcionan en el presente documento métodos para tratar la anemia hemolítica, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de la forma cristalina de base libre del Compuesto 1, o una composición farmacéutica del mismo. También se proporciona la forma cristalina de base libre del Compuesto 1, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en el tratamiento de la anemia hemolítica en un sujeto que lo necesite. Se proporciona además el uso de la forma cristalina de base libre del Compuesto 1, o una composición farmacéutica del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar la anemia hemolítica.
[0134]En otros aspectos, se proporcionan en el presente documento métodos para tratar la enfermedad de células falciformes, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de la forma cristalina de base libre del Compuesto 1, o una composición farmacéutica del mismo. También se proporciona la forma cristalina de base libre del Compuesto 1, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de células falciformes en un sujeto que lo necesite. Se proporciona además el uso de la forma cristalina de base libre del Compuesto 1, o una composición farmacéutica del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar la anemia falciforme.
[0135]En otros aspectos, se proporcionan en el presente documento métodos para tratar la talasemia (por ejemplo, betatalasemia), que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de la forma cristalina de base libre del Compuesto 1, o una composición farmacéutica del mismo. También se proporciona la forma cristalina de base libre del Compuesto 1, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en el tratamiento de la talasemia (por ejemplo, beta-talasemia) en un sujeto que lo necesite. Además, se proporciona el uso de la forma cristalina de base libre del Compuesto 1, o una composición farmacéutica del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar la talasemia (por ejemplo, betatalasemia).
[0136]En otros aspectos, se proporcionan en el presente documento métodos para aumentar la vida útil de los glóbulos rojos (RBC) en un sujeto que los necesita, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de la forma cristalina de base libre del Compuesto 1, o una composición farmacéutica del mismo. En un aspecto, la forma cristalina de base libre del Compuesto 1, o una composición farmacéutica del mismo se añade directamente a sangre total o glóbulos rojos empaquetados extracorpóreamente. También se proporciona la forma cristalina de base libre del Compuesto 1, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en el aumento de la vida útil de los glóbulos rojos (RBC) en un sujeto que lo necesite. Se proporciona además el uso de la forma cristalina de base libre del Compuesto 1, o una composición farmacéutica del mismo, en la fabricación de un medicamento para aumentar la vida útil de los glóbulos rojos (RBC).
[0137]En otros aspectos, se proporcionan en el presente documento métodos para regular los niveles de 2,3-difosfoglicerato en sangre en un sujeto que lo necesite, que comprenden el contacto de la sangre con una cantidad eficaz de la forma cristalina de base libre del Compuesto 1, o una composición farmacéutica del mismo. También se proporciona la forma cristalina de base libre del Compuesto 1, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en la regulación de los niveles de 2,3-difosfoglicerato en sangre en un sujeto que lo necesite. Se proporciona además el uso de la forma cristalina de base libre del Compuesto 1, o una composición farmacéutica del mismo, en la fabricación de un medicamento para regular los niveles de 2,3-difosfoglicerato en sangre.
[0138]En otros aspectos, se proporcionan en el presente documento métodos para tratar la anemia en un sujeto que lo necesite, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de la forma cristalina de base libre del Compuesto 1, o una composición farmacéutica del mismo. En un aspecto, la anemia a tratar es una anemia diseritropoyética. También se proporciona la forma cristalina de base libre del Compuesto 1, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en el tratamiento de la anemia en sangre en un sujeto que lo necesite. Se proporciona además el uso de la forma cristalina de base libre del Compuesto 1, o una composición farmacéutica del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar la anemia.
[0139]En ciertas realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para aumentar la cantidad de hemoglobina en un sujeto mediante la administración de una cantidad eficaz de la forma cristalina de base libre del Compuesto 1, o una composición farmacéutica del mismo. También se proporciona la forma cristalina de base libre del Compuesto 1, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en el aumento de la cantidad de hemoglobina en un sujeto que lo necesite. Además, se proporciona el uso de la forma cristalina de base libre del Compuesto 1, o una composición farmacéutica del mismo, en la fabricación de un medicamento para aumentar la cantidad de hemoglobina.
[0140]En algunos aspectos, puede administrarse una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma divulgada (la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, la base libre cristalina o la forma amorfa) a células en cultivo, por ejemploin vitrooex vivo,o a un sujeto, por ejemploin vivo,para tratar, prevenir y/o diagnosticar una variedad de trastornos, incluidos los descritos en el presente documento.
[0141]En un aspecto, las composiciones divulgadas, los métodos de tratamiento, y los usos de los mismos, que comprenden una forma divulgada (la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, la base libre cristalina, o la forma amorfa) comprenden además la administración o el uso de ácido fólico. La administración o uso de ácido fólico puede ser anterior, durante y/o posterior a la administración o uso de una forma cristalina o amorfa descrita en el presente documento. En un aspecto, sin embargo, el ácido fólico se administra o utiliza antes y/o simultáneamente con una forma divulgada (forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, la base libre cristalina o la forma amorfa). Así, en un aspecto, se proporciona en el presente documento un método para tratar una afección descrita en el presente documento (por ejemplo, PKD, anemia como anemia hemolítica, anemia hemolítica adquirida y anemia falciforme, talasemia (por ejemplo, beta-talasemia, alfatalasemia, talasemia no dependiente de transfusión, etc.), anemia falciforme, esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria, abetalipoproteinemia, síndrome de Bassen-Kornzweig y hemoglobinuria paroxística nocturna); aumentar la vida útil de los RBC; regular los niveles de 2,3-difosfoglicerato en sangre; activar la PKR de tipo salvaje o mutante en los glóbulos rojos; aumentar la cantidad de hemoglobina; evaluar el nivel de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), el nivel de trifosfato de adenosina (ATP), o la actividad de PKR; evaluar el nivel de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), el nivel de trifosfato de adenosina (ATP), o la actividad de PKR; en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de una forma divulgada (forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, la base libre cristalina, o la forma amorfa) y ácido fólico.
[0142]En aspectos en los que el ácido fólico se administra o utiliza antes de una forma divulgada (forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, la base libre cristalina o la forma amorfa), el ácido fólico puede utilizarse al menos 5 días, al menos 10 días, al menos 15 días, al menos 20 días o al menos 25 días antes de la administración o uso de la forma divulgada. En un aspecto, el ácido fólico se administra o utiliza al menos 20, al menos 21, al menos 22, al menos 23, al menos 24 o al menos 25 días antes de la administración o uso de la forma divulgada. En otro aspecto, el ácido fólico se administra al menos 21 días antes de la administración o uso de la forma divulgada. En otro aspecto, el ácido fólico se administra o utiliza de 1 a 30 días antes de la administración o utilización de la forma divulgada. En otro aspecto, el ácido fólico se administra o utiliza de 5 a 25 días antes de la administración o utilización de la forma divulgada. En otro aspecto, el ácido fólico se administra o utiliza de 10 a 30 días antes de la administración o utilización de la forma divulgada. En otro aspecto, el ácido fólico se administra o utiliza de 10 a 25 días antes de la administración o utilización de la forma divulgada. En otro aspecto, el ácido fólico se administra o utiliza de 15 a 25 días antes de la administración o utilización de la forma divulgada. En otro aspecto, el ácido fólico se administra o utiliza de 20 a 25 días antes de la administración o utilización de la forma divulgada.
[0143]Las cantidades específicas de ácido fólico que se administren o utilicen con una forma divulgada variarán en función del sujeto que se vaya a tratar y del modo particular de administración. En ciertos aspectos, la cantidad eficaz de ácido fólico es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg diarios. En ciertos aspectos, la cantidad eficaz de ácido fólico es de al menos 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 o 1,0 mg diarios. En un aspecto, la cantidad eficaz de ácido fólico es de al menos 0,8 mg diarios o al menos 1,0 mg diarios.
[0144]La cantidad de ácido fólico está destinada a combinarse con cualquier cantidad de una forma divulgada descrita en el presente documento. Así, en ciertos aspectos, se proporciona en el presente documento un método para tratar una afección descrita en el presente documento (por ejemplo, PKD, anemia como anemia hemolítica, anemia hemolítica adquirida y anemia falciforme, talasemia (por ejemplo, beta-talasemia, alfa-talasemia, talasemia no dependiente de transfusión, etc.), anemia falciforme, esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria, abetalipoproteinemia, síndrome de Bassen-Kornzweig y hemoglobinuria paroxística nocturna); aumentar la vida útil de los RBC; regular los niveles de 2,3-difosfoglicerato en sangre; activar la PKR de tipo salvaje o mutante en los glóbulos rojos; aumentar la cantidad de hemoglobina; evaluar el nivel de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), el nivel de trifosfato de adenosina (ATP) o la actividad de la PKR; evaluar el nivel de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), el nivel de trifosfato de adenosina (ATP) o la actividad de la PKR; en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de una forma divulgada descrita en el presente documento (forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, la base libre cristalina o la forma amorfa) y ácido fólico, en el que el ácido fólico se administra antes y/o simultáneamente con la forma divulgada (p. ej.g., al menos 21 días antes), la forma divulgada (por ejemplo, la forma A) se administra en una cantidad de 5, 20 o 50 mg BID y en la que el ácido fólico se administra en una cantidad de al menos 0,8 mg/día.
EJEMPLIFICACIÓN
[0145]Como se muestra en los Ejemplos a continuación, las formas cristalinas y amorfas se preparan de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. Los ejemplos que no se refieren a la sal hemisulfato cristalina sesquihidratada Forma A son ejemplos de referencia y no forman parte de la invención.
[0146]A continuación se indican las abreviaturas típicas utilizadas.
[0147]
Solventes
Nombre Abreviatura 1* propanol 1-PA
2-propanol IPA Acetonltrílo ACN
Alcohol bencílico BA Diclorometano DCM Dimetilsulfóxido DMSO Etanol EtOH Acetato de etilo EtOAc Acetato de ¡sopropilo IPAc Metanol MeOH Acetato de metilo MeOAc Metil butil cetona MBK
MetíI etil cetona MEK
Metil isobutil cetona MIBK
N,N-Dimetilacetamida DMAo
N,N-Dimetilfonmamida DMF
N-metil pirrolidona ISIMP
terc-butil metil éter M1BE Tetrahidrofurano THF
Ácido trifluoroacético TFA Trifluoroetanol TFE
Celsius C
Grados 0 Equivalentes eq.
Gramog
Hora h
Kelvin K
Litros I
Miligramos mg
Mililitros mi
Minuto min
Segundo seg
volumen vol
Vatio W
peso wt.
[0148]
La difracción de rayos X en polvo se realizó con un Rigaku MiniFlex 600. Las muestras se prepararon en obleas de Si sin retorno. Una exploración típica es de 20 de 4 a 30 grados, con un tamaño de paso de 0,05 grados durante cinco minutos con 40 kV y 15 mA. Una exploración de alta resolución es de 20 de 4 a 40 grados, con un tamaño de paso de 0,05 grados durante treinta minutos con 40 kV y 15 mA. A continuación, se enumeran los parámetros típicos de XRPD.
Parámetros para el modo de reflexión
Longitud de onda de rayos X Cu Ka1, 1.540598 A,
Configuración del tubo de rayos X 40 kV, 15 mA
Condición de rendija Sistema de rendija variable fija
Modo de exploración Continuo
Intervalo de exploración (°2TH) 4 - 30
Paso angular (°2TH) 0.05
Velocidad de exploración (0/min) 5
[0149]La calorimetría diferencial de barrido se realizó utilizando un Mettler Toledo DSC3+. La cantidad deseada de muestra se pesa directamente en un recipiente hermético de aluminio con orificio para alfileres. Una masa de muestra típica para es de 3-5 mg. Un intervalo de temperatura típico es de 30 °C a 300 °C a una velocidad de calentamiento de 10 °C por minuto (tiempo total de 27 minutos). A continuación, se indican los parámetros típicos del DSC.
Parámetros
Método Rampa
Tamaño de la muestra 3-5 mg
Tasa de calentamiento 10.0 cC/min
Intervalo de temperatura 30 a 300 °C
Gas del método N2a 60.00 ml/min
[0150]El análisis termogravimétrico y la calorimetría diferencial de barrido se realizaron con TGA/DSC3+ de Mettler Toledo. La cantidad deseada de muestra se pesa directamente en un recipiente hermético de aluminio con orificio para alfileres. Una masa de muestra típica para la medición es de 5-10 mg. Un intervalo de temperatura típico es de 30 °C a 300 °C a una velocidad de calentamiento de 10 °C por minuto (tiempo total de 27 minutos). Los gases de protección y purga son nitrógeno (20 - 30 mL/min y 50 - 100 mL/min). A continuación, se indican los parámetros típicos para DSC/t Ga .
Parámetros
Método Rampa
Tamaño de la muestra 5-10 mg
Tasa de calentamiento 100 °C/min
Intervalo de temperatura 30 a 300 °C
[0151]La Sorción Dinámica de Vapor (DVS) se realizó utilizando un DVS Intrinsic 1. La muestra se carga en un platillo de muestras y se suspende de una microbalanza. Una masa de muestra típica para la medición DVS es de 25 mg. El gas nitrógeno burbujeado a través de agua destilada proporciona la humedad relativa deseada. Una medición típica comprende las etapas siguientes:
1. Equilibrar a 50% HR
2,50% a 2%. (50%, 40%, 30%, 20%, 10% y 2%)
a. Mantener un mínimo de 5 minutos y un máximo de 60 minutos en cada humedad. El criterio de aprobación es un cambio inferior al 0 ,002%.
3,2% a 95% (2%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%)
b. Mantener un mínimo de 5 minutos y un máximo de 60 minutos en cada humedad. El criterio de aprobación es un cambio inferior al 0 ,002%.
4. 95% a 2% (95%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 2%)
c. Mantener un mínimo de 5 minutos y un máximo de 60 minutos en cada humedad. El criterio de aprobación es un cambio inferior al 0 ,002%.
5. 2% a 50% (2%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%)
d. Mantener un mínimo de 5 minutos y un máximo de 60 minutos en cada humedad. El criterio de aprobación es un cambio inferior al 0 ,002%.
[0152]La NMR de protones se realizó en un espectrómetro Bruker Avance 300 MHz. Los sólidos se disuelven en 0,75 mL de disolvente deuterado en un vial de 4 mL y se transfieren a un tubo de NMR (Wilmad 5mm pared fina 8" 200MHz, 506-PP-8). Una medición típica suele ser de 16 barridos. A continuación, se indican los parámetros típicos de la NMR.
Parámetros
Espectrómetro Bruker Avance 300 MHz
Instrumento
Espectrómetro Bruker Avance 500 MHz
Temperatura 300 K
Sonda PABBO BB-1H/DZ-GRDZ104275/0170 de 5 mm
Numero de exploraciones 16
Retraso de relajación 1.000 s
Ancho de pulso 14.2500 ps
Tiempo de adquisición 2.9999 s
300.15 Hz
Frecuencia del espectrómetro
500.13 Hz
Núcleo 1H
[0153]La valoración Karl Fischer para la determinación del agua se realizó utilizando un Titrino 785 DMP y un Stand 703 Ti equipado con electrodos de doble hilo de platino 6.0338.100. Las muestras se disuelven en metanol anhidro o de grado HPLC y se valoran con Hydranal-Composite 5. Una masa de muestra típica para la medición es de 0,03 - 0,10 g. Para la calibración se utiliza el patrón de agua Hydranal 1 % en peso.
[0154]El compuesto1, es decir, la base libre no cristalina, puede prepararse siguiendo los procedimientos descritos a continuación.
Preparación de benzoato de etilo -4-(quinolina-8-sulfonamido)
[0156]Una solución que contenía etil-4-aminobenzoato (16,0g, 97mmol) y piridina (14,0g, 177mmol) en acetonitrilo (55mL) se añadió durante 1,2 horas a una suspensión agitada de cloruro de quinolina-8-sulfonilo (20 ,0g, 88mmol) en acetonitrilo anhidro (100 mL) a 65°C. La mezcla se agitó durante 3,5 horas a 65°C, se enfrió a 20°C durante 1,5 horas y se mantuvo hasta que se añadió agua (140 mL) durante 1 hora. Los sólidos se recuperaron por filtración, se lavaron 2 veces (100mL cada una) con acetonitrilo/agua (40/60 peso/peso) y se secaron hasta peso constante en estufa de vacío a 85°C. Los análisis del sólido blanco (30,8 g, 87 mmol) encontraron (A) pureza por HPLC = 99,4% de benzoato de etilo -4-(quinolina-8-sulfonamido), (B) LC-MS coherente con la estructura, (M+1)=357 (columna C18 con elución 95-5, CHaCN/agua, modificada con ácido fórmico, durante 2 minutos), y (C) 1H NMR coherente con la estructura (400 MHz, DMSO-d6) = 8 10.71 (s, 1H), 9,09 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,46 (ddt,J= 15,1, 7,3, 1,5 Hz, 2H), 8,26 (dd, J = 8,3, 1.4 Hz, 1H), 7,84 -7,54 (m, 4H), 7,18 (dd,J= 8 ,6 , 1,3 Hz, 2H), 4,26 -4,07 (m, 2H), 1,19 (td,J= 7,1, 1,2 Hz, 3H).
Preparación del ácido 4-(quinolina-8-sulfonamida) benzoico
[0158]Se añadió una solución de NaOH (16,2g, 122mmol) durante 30 minutos a una suspensión agitada de benzoato de etilo -4-(quinolina-8-sulfonamido) (20,0g, 56,2mmol) en agua (125 mL) a 75°C. La mezcla se agitó a 75°-80°C durante 3 horas, se enfrió 20°C y se mantuvo hasta que se añadió THF (150 mL). Se añadió ácido clorhídrico (11% HCL, 81mL, 132mmol) durante >1 hora hasta alcanzar un pH de 3,0. Los sólidos se recuperaron por filtración a 5°C, se lavaron con agua (2X 100mL) y se secaron hasta peso constante en estufa de vacío a 85°C. El análisis del sólido blanco (16,7 g, 51 mmol) encontró (A) Pureza HPLC = >99,9% ácido 4-(quinolina-8-sulfonamida)benzoico, LC-MS coherente con la estructura (M+1) = 329 (columna C18 eluyendo 95-5 CH3CN/agua, modificada con ácido fórmico, durante 2 minutos.) y 1H NMR coherente con la estructura (400 MHz, DMSO-da) = 812,60 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 9,09 (ddt,J= 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,46 (ddt,J= 13.1, 7,3, 1,5 Hz, 2H), 8,26 (dd,J= 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,77 -7,62 (m, 3H), 7,64 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 7,16 (dd,J= 8,7, 1,4 Hz, 2H).
Preparación de dihidrocloruro de 1-(ciclopropilmetil)piperazina (4)
ciclopropanocarbaldehído (3) (41,4 g, 590,7 mmol), tolueno (500,0 mL) y 2-propanol (50,0 mL). A la solución obtenida se añadió NaBH(OAc)3 (136,6 g, 644,5 mmol) en porciones a 25-35 °C y la mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. Se añadió agua (300,0 mL) seguida de solución de NaOH (30%, 225,0 mL) hasta el pH de 12. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (100,0 mLx2). A la capa orgánica se añadió ácido clorhídrico (37%, 135,0 mL, 1,62 mol) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 6 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se añadió a acetona (2,0 L) a 25 °C en 1h. La suspensión resultante se enfrió a 0 °C. El sólido se filtró a 0 °C, se lavó con acetona (100,0 mLx2) y se secó para obtener 4 (105,0 g) en un 92% de rendimiento aislado. LC-MS (columna C18 eluyendo 90-10 CHaCN/agua en 2 minutos) hallado (M+1)=141.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,93 (s.b., 1H), 10,08 (s.b., 2H), 3,65 (s.b., 2H), 3,46 (s.b., 6H), 3,04 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,14 -1,04 (m, 1H), 0,65 - 0,54 (m, 2H), 0,45 - 0,34 (m, 2H) ppm.
Preparación de N-(4-(4-(cidopropNmetN)piperazma-1-carboml)fenM)qumolma-8-sulfonamida (1)
[0162]En un reactor de 2 L bajo N2 se cargó ácido 4-(quinolina-8-sulfonamido) benzoico (5) (100,0 g, 304,5 mmol) y DMA (500,0 mL). A la suspensión resultante se añadió CDI (74,0 g, 456,4 mmol) en porciones a 25 °C y la mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. A la suspensión resultante se añadió dihidrocloruro de 1-(ciclopropilmetil)piperazina (4) (97,4 g, 457,0 mmol) en una porción a 25 °C y la mezcla se agitó a 25 °C durante 4 h. Se añadió agua (1,0 L) en 2 h. El sólido se filtró a 25 °C, se lavó con agua y se secó al vacío a 65 °C para obtener1(124,0 g) en un rendimiento aislado del 90 %. LC-MS (columna C18 eluyendo 90-10 CHsCN/agua en 2 minutos) encontró (M+1)=451. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,40 (br.s, 1H), 9,11 (dd,J = 4,3,1,6 Hz, 1H), 8,48 (dd,J = 8,4,1,7 Hz, 1H), 8,40 (dt,J = 7,4,1,1 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7..76 - 7,63 (m, 2H), 7,17 -7,05 (m, 4H), 3,57 -3,06 (m, 4H), 2,44 -2,23 (m, 4H), 2,13 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,79 -0,72 (m, 1H), 0,45 - 0,34 (m, 2H), 0,07 - 0,01 (m, 2H) ppm.
[0163]En esta etapa de la síntesis también se identifican dos impurezas. La primera impureza es el compuesto IM-1 (alrededor del 0,11% de porcentaje de área basado en HPLC representativo) con la siguiente estructura:
El compuesto IM-1 se generó debido a la presencia de N-metil piperazina, una impureza en el compuesto 2, y se llevó consigo para reaccionar con el compuesto 5. LC-MS encontrada (M+1) =411,2; (M-1)= 409,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 610,43 (brs, 1H) 9,13-9,12 (m, 1H), 8,52-8,50 (m, 1H), 8,43-8,41 (m, 1H), 8.26 (d, 7=4,0 Hz, 1 H), 7,73-7,70 (m, 2H), 7,15-7,097,69 (m, 4H), 3,60-3,25 (brs, 4H), 2,21 (brs, 4H), 2,13 (s, 3H).
[0164]La segunda impureza es el compuesto IM-2 (aproximadamente 0,07% de porcentaje de área basado en el HPLC representativo) con la siguiente estructura:
El compuesto IM-2 se debió a la presencia de piperazina, una impureza generada por la desprotección del compuesto 2. El residuo de piperazina se transportó para reaccionar con dos moléculas del compuesto 5 y dar el compuesto IM-2. LC-MS encontrada (M+1) =707. 1H NMR (400 MHz, CF3COOD) 69,30-9,23 (m, 4H), 8,51 (s, 4H), 8,20-8,00 (m, 4H), 7,38 7,28 (m, 8H), 4,02-3,54 (m, 8H).
Experimentos de Solubilidad
[0165]Las medidas de solubilidad se realizaron por método gravimétrico en 20 disolventes diferentes a dos temperaturas (23 °C y 50 °C). Se pesaron aproximadamente 20-30 mg de la forma A, cuya síntesis se describe a continuación, y se añadieron 0,75 mL de disolvente para formar una suspensión. A continuación, la suspensión se agitó durante dos días a la temperatura especificada. Se centrifugó el vial y se recogió el sobrenadante para medir la solubilidad mediante el método gravimétrico. El sobrenadante saturado se transfirió a viales HPLC de 2 mL previamente pesados y se pesó de nuevo (vial líquido). A continuación, el vial destapado se dejó sobre una placa caliente a 50 °C para evaporar lentamente el disolvente durante toda la noche. A continuación, los viales se dejaron en la estufa a 50 °C y al vacío para eliminar el disolvente residual de forma que sólo quedara el sólido disuelto. A continuación se pesó el vial (vial sólido). A partir de estos tres pesos, vial, vial+líquido y vial+sólido, se calculó el peso del sólido disuelto y del disolvente. A continuación, utilizando la densidad del disolvente, se calculó la solubilidad como mg de sólido/mL de disolvente. Los datos de solubilidad se resumen en laTabla 1.
Tabla 1
[0166]Dado que la solubilidad en metanol era significativamente alta, la medición se amplió a más sistemas de disolventes mezclados con metanol. Los resultados figuran enel la Tabla 2.Se pesaron 20-30 mg de la Forma A en un vial de 2 mL y se añadieron 500 pL del sistema de disolvente MeOH indicado en la tabla. Si se disolvía, se añadían más sólidos para formar la suspensión. A continuación, las suspensiones se agitaron durante dos días. Los viales se centrifugaron y el sobrenadante se recogió para medir la solubilidad mediante el método gravimétrico por evaporación a 50 °C. Se realizó un análisis XRPD del sólido tras la filtración de las suspensiones.
[0167]El agua tuvo un impacto significativo en la solubilidad de la Forma A. Por ejemplo, en el sistema MeOH:agua (1:1), la solubilidad a temperatura ambiente fue de 208 mg/mL, 118, 39 y 5 para 0 vol%, 1%, 2,5% y 5%, respectivamente. Por lo tanto, la simple adición de 5 vol% de agua disminuyó la solubilidad 42 veces. Se utilizaron tres composiciones de disolventes como MeOH:Agua (99:lvol), (98:2) y (95:5). Se pesaron aproximadamente 25mg de la Forma A en un vial de 2 mL y se añadieron 6 volúmenes de disolvente, luego se calentó lentamente para disolver. Para el experimento con agua al 5%, se realizó una prueba adicional con disolventes de 8 vol. Véase laTabla 3.
Tabla 2
Tabla 3
[0168]En aras de la comparación, la solubilidad del compuesto1, es decir, la base libre no cristalina, también se midió en dos sistemas de disolventes para ver el efecto del agua. 2,5 vol% de agua no tuvo ningún impacto en la solubilidad del Compuesto1. Véase laTabla 4.
Tabla 4
Experimentos de selección
1. Suspensiones de corta duración
[0169]Los sólidos de la suspensión de los experimentos de medición de solubilidad se recogieron para análisis XRPD, mostrados en laTabla 5. El patrón A permaneció inalterado en la mayoría de los sistemas de disolventes a lo largo de dos días de suspensión. En algunos casos, perdió su cristalinidad, lo que indicaba que si se agitaba más tiempo posiblemente cambiaría de forma. Se observaron tres nuevos patrones: Patrón B en EtOH a RT y 50 °C; Patrón A C en IPA a RT; Patrón D en IPA y acetonitrilo a 50 °C. Patrón D base libre cristalina en IPA:DMSO (8:2) a 50 °C.
[0170]Además, se realizó una suspensión de 2 días en mezclas de solvente metanol y los resultados se presentan enla Tabla 6. Cuando había al menos 2,5 vol% de agua, el Patrón A no se modificó. Cuando sólo estaba presente un 1% de agua, el Patrón A perdió su cristalinidad a 50 °C mientras que permaneció inalterado a temperatura ambiente durante dos días de suspensión. En mezclas anhidras en las que había una cantidad sustancial de metanol, el Patrón A no era estable.
Tabla 5
Tabla 6
2. Experimentos con Suspensión de Base Libre Cristalina
[0171]El compuesto 1, es decir, la base libre cristalina, también se disolvió en algunos sistemas de disolventes en los que la sal de hemisulfato mostraba un patrón XRPD diferente a efectos de comparación. La base libre permaneció inalterada tras dos días de suspensión. Los resultados figuran en la Tabla 7.
Tabla 7
FB-A se refiere a la forma cristalina de base libre del Compuesto1
3. Experimentos de Generación Amorfa
[0172]Se realizó la liofilización en ACN:agua (2:1 vol) para generar material amorfo. Se pesaron aproximadamente 250 mg de la Forma A en un vial de 20 mL y se añadieron 6 mL de mezcla de disolvente, después se calentó la mezcla a 40 °C y se mantuvo durante 0,5 h, después se puso en el congelador (-20 °C). Parte de la mezcla congelada (aproximadamente la mitad) se recogió en un filtro antes de fundirla para analizarla. Se fundió otra mitad, luego se añadió 1 mL de ACN:agua (2:1 vol) y 1 mL de agua, y se volvió a poner en el congelador. Por último, esta mezcla se colocó en el liofilizador durante toda la noche. Se realizaron análisis XRPD de los sólidos resultantes. Véase laTabla 8.
Tabla 8
[0173]Basándose en el resultado de la cristalización evaporativa, se observó material amorfo para la muestra en THF. Este experimento se repitió, pero en su lugar se observó el patrón D. Véase laTabla 9.
Tabla 9
[0174]La cristalización evaporativa en disolvente MeOH generó material amorfo. Este experimento se repitió a 55 °C añadiendo 1,5 vol de metanol para disolver la forma A. A continuación, la solución se introdujo en una estufa de vacío a 50 °C durante toda la noche. La DRX mostró que el sólido resultante era amorfo. El TGA/DSC también mostró un pequeño evento endotérmico acompañado de una pérdida gradual de peso del 2,7%. Véase laTabla 10.
Tabla 10
[0175]Se encontró un método para formar la forma amorfa de base libre del Compuesto1y se describió como sigue.
[0176]Se combinaron aproximadamente 4 mL de acetonitrilo con 2 mL de agua. En un vial de centelleo de 20 mL, se suspendió un exceso de sólido del Compuesto1en la mezcla de disolventes de forma que los sólidos no se disolvieran completamente. Se tapó el vial de centelleo y se colocó el sistema en un baño de sonicación a temperatura ambiente durante 10 -15 minutos. La suspensión se filtró a través de un filtro de jeringa de 0,45 pm en un matraz de fondo redondo de 100 mL para obtener una solución clara. La solución se congeló utilizando un baño de hielo seco/acetona y la solución congelada se colocó en un liofilizador durante al menos 18 h para obtener la forma amorfa del compuesto1. La DRX de la forma amorfa obtenida se muestra en laFIG.23. Los termogramas TGA y DSC para la base libre amorfa del Compuesto 1 se muestran enla FIG. 24.
4. Cristalización Evaporativa
[0177]Alrededor de 0,3 mL a 0,5 mL de solución saturada de la Forma A en varios sistemas solventes se evaporaron a sequedad y se realizó el análisis XRPD fueron aplicables. La evaporación se realizó a 50 °C y a presión atmosférica(Tabla 11). El sólido era muy pequeño en muchos casos debido a la baja solubilidad. El patrón XPRD siguió siendo el patrón A para las muestras en MeOH a RT, acetona:agua (8:2) a RT y 50 °C; se observó una base libre poco cristalina en ACN a RT y 50 °C; se generó amorfo en MeOH a 50 °C y en THF a 50 °C.
Tabla 11
[0178]La cristalización evaporativa se realizó en el sistema de disolvente MeOH tras la medición de la solubilidad. Los resultados figuran en la Tabla 12. El sólido era muy pequeño en algunos casos debido a la baja solubilidad. El patrón XRPD siguió siendo el patrón A para las muestras en MeOH:agua (1:1) a 50 °C, MeOH:agua (8:2) a RT y 50 °C, y EtOAc:MeOH:agua (1:1:0.05) a 50 °C; el patrón B se encontró en EtOH:MeOH (1:1) a 50 °C; el patrón F se observó en MeOAc:MeOH (1:1:0,05) a 50 °C; se generó amorfo en EtOAc:MeOH (1:1) a 50 °C y MeOAc:MeOH(1:9) a RT y 50 °C.
Tabla 12
5. Cristalización por Enfriamiento Lento y Rápido
[0179]Se realizaron experimentos de enfriamiento lento y rápido para estudiar el comportamiento polimórfico de la Forma A. En los experimentos de enfriamiento lento, se disolvieron aproximadamente 20-35 mg de Forma A a 55 °C en varios sistemas de disolventes y luego se enfriaron a RT (23 °C) durante 5 horas, y si no se observaba precipitación, las muestras se enfriaron a 5 °C durante 1 hora. En los experimentos de enfriamiento rápido, las soluciones de Forma A a 55 °C se enfriaron rápidamente a 0 °C colocando el vial en un baño de agua helada y, si no se producía precipitación, las muestras se colocaron en el congelador a -20 °C sin mezclar para que se enfriaran aún más.
[0180]En ambos experimentos de enfriamiento rápido y lento, no se observó precipitación en IPA:DMSO (7:3) y en IPA:DMSO:agua (65:30:5). La forma A no se disolvió en 77 volúmenes de MeOH:EtOH (3:7). Se filtró y analizó la suspensión en MeOH:EtOH (3:7), que mostró la conversión al patrón B. En el experimento de enfriamiento rápido, se obtuvieron dos nuevos patrones: Patrón G en Acetona:agua (8:2) y Patrón H en MeOH:EtOAc (1:1). En los experimentos de enfriamiento lento, el patrón sólido resultante fue el patrón A en Acetona:agua (8:2), y el patrón B en MeOH:EtOAc (1:1). Véase laTabla 13.
Tabla 13
6. Cristalización Antidisolvente
[0181]Se realizaron experimentos con antidisolvente para estudiar más a fondo el comportamiento polimórfico de la Forma A. En experimentos directos con antidisolvente, se añadió el antidisolvente a una solución de 20-25 mg de Forma A disuelta en 3 volúmenes de MeOH con incrementos de 25 j l cada vez. En los experimentos de adición inversa, la solución se añadió a 6 volúmenes de antisolvente a la vez. Los experimentos se realizaron a temperatura ambiente. Los resultados figuran en la Tabla 14. Sólo en el sistema MeOH/EtOH se generaron sólidos durante el transcurso de los experimentos.
Tabla 14
7. Experimento de Molienda por Gota de Disolvente del Patrón Salino A
[0182]Se realizaron experimentos de molienda por goteo con disolvente para evaluar el comportamiento polimórfico de la Forma A. Se pesaron aproximadamente 25 mg de Forma A en la cápsula del molino de bolas, después se añadieron 25 jL de disolvente. El sólido se molió tres veces, 30 s cada vez. Cada vez se raspaba el sólido de la pared de la cápsula para evitar que se apelmazara. Además, se diseñó como referencia la molienda en seco de la Forma A sin disolvente. La XRPD mostró que los sólidos resultantes permanecían inalterados tras el proceso de molienda por gota de disolvente, excepto la muestra de molienda en seco, que dio lugar a una baja cristalinidad de la Forma A, casi amorfa. Véase laTabla 15.
Tabla 15
8. Formación de sales de hemisulfato
[0183]La formación de la sal se llevó a cabo mediante una suspensión del Compuesto1, es decir, la base libre no cristalina en varios disolventes, seguida de la adición de una solución de ácido sulfúrico en EtOAc. En primer lugar, se preparó una solución sulfúrica en EtOAc (concentración aproximada de 24 % en peso). A continuación, se pesaron de 25 a 30 mg de base libre no cristalina del Compuesto 1 en un vial de 2 mL y se añadieron 15 vol de disolvente. A continuación, se añadió el número deseado de equivalentes de ácido sulfúrico. Las suspensiones se calentaron a 45 °C y se mantuvieron durante 1 hora, después se enfriaron a RT durante 2 horas y se mantuvieron durante toda la noche. La suspensión se filtró y luego se analizó por XRPD. Los resultados se muestran en laTabla 16.
Tabla 16
* Sin precipitación después de 3-4 horas de agitación, después se evaporó el solvente. FB-A se refiere a la forma de base libre cristalina del Compuesto 1
[0184]El hemisulfato también se formó en mezcla MeOAc:MeOH (1:1) con y sin agua. Una solución de ácido sulfúrico en agua de 43%en peso (densidad: 1,3072 g/mL) y se utilizó para la formación de hemisaltos. Véase laTabla 17.
Tabla 17- Formación de sales en el sistema de disolventes MeOAc:MeOH con solución de ácido sulfúrico 0,52eq en agua (40 a % en peso)
[0185]La formación de la sal de hemisulfato también se llevó a cabo mediante una suspensión del Compuesto1en metanol seguida de la adición de una solución de ácido sulfúrico en agua (43 % en peso al cuadrado). Se pesaron aproximadamente 100 mg del Compuesto1, la base libre no cristalina, en un vial de 4 mL, y se añadieron 6 vol de disolvente. A continuación, se añadieron 0,52 equivalentes de solución de ácido sulfúrico en agua (concentración aproximada del 43 % en peso), lo que dio lugar a una disolución completa a temperatura ambiente. Para el experimento 1, primero se añadió un volumen de agua gota a gota, se añadió una pequeña cantidad del patrón A como semillas y, a continuación, se añadió 5 volúmenes de agua a lo largo de 1 hora; para el experimento 2, no se añadió agua, se añadieron los patrones A y B como semillas; para el experimento 3, se añadieron 6 volúmenes de agua a lo largo de 2 horas, sin semillas. Todos los viales se agitaron durante la noche (O/N). La suspensión se filtró y luego se analizó por XRPD. El rendimiento fue de aproximadamente el 80% en el experimento con adición de agua y de aproximadamente el 60% en el experimento sin adición de agua, véasela Tabla 18.
Tabla 18
[0186]La formación de la sal hemisulfato también se realizó en metanol:agua (95:5) utilizando base libre y ácido sulfúrico. Se pesaron aproximadamente 150 mg del Compuesto1en un vial de 4 mL y se añadieron 8 volúmenes de disolvente. La mezcla se agitó a 500 rpm y, a continuación, se añadió 0,52 eq. de solución de ácido sulfúrico en agua (concentración aproximada de 43 % en peso). Esta mezcla se calentó a 45 °C, lo que produjo una disolución completa, seguida de la adición de 0,5 volúmenes de agua, después se enfrió a RT y se mantuvo O/N. El resultado fue una suspensión fluida. A continuación se añadieron 3,5 vol de agua y se filtró. El análisis XRPD mostró el patrón A. El rendimiento fue de aproximadamente el 84%. Consulte la Tabla 19.
Tabla 19.
[0187]Un experimento de ampliación para la Forma A procedió como sigue.
[0188]Se añadieron aproximadamente 1,0253 g del Compuesto1a un matraz de 100 mL. A continuación, se añadió disolvente MeOH:agua (95:5 vol) (8,2 mL) y se agitó la mezcla a 300 rpm utilizando un impulsor de turbina de palas de 4 pasos (4-PBT) con un diámetro de 3,5 cm. Se añadió manualmente 0,52 eq. de ácido sulfúrico en agua (~43% en peso) (206 |jl) y se calentó la mezcla de 23 °C a 45 °C durante 10 min, lo que produjo la disolución completa. Se añadieron 0,5 vol de agua (0,512 mL) y la solución se mantuvo durante 10 min, se enfrió a 23 °C durante 1 h y se mantuvo agitando toda la noche. No se observaron precipitaciones. A continuación, se añadieron 4 vol de agua durante 1 hora y la solución permaneció transparente durante toda la adición de agua a temperatura ambiente. La precipitación comenzó poco después (15-30 minutos) de terminar de regar. Se analizó una muestra mediante XRPD que mostró el Patrón A. A continuación, la mezcla se enfrió a 15 °C durante 1 hora, se mantuvo durante 3 horas mientras se agitaba, y después se filtró y se lavó con 2 vol de MeOH:agua(1:1). La XRPD de la torta húmeda mostró el patrón A. El producto se secó durante la noche en una estufa de vacío a 50 °C. Rendimiento 1,1143 g de sal Patrón A por XRPD. El metanol residual fue de 0,18 % en peso por NMR. El pH del filtrado se midió utilizando un pH-metro y mostró un valor de 2,63.
9. Sal de hemisulfato Ampliación
[0189]La sal de hemisulfato se produjo a escala de 2 gramos como se detalla a continuación. El sólido resultante fue la sal hemisulfato Forma A. El rendimiento fue de alrededor del 88%.
[0190] Se añadieron aproximadamente 1,9581 g de Compuesto 1 a un matraz de 100 mL. Se añadió disolvente 8 vol MeOH:agua (95:5 vol) (15,9 mL) y se agitó la mezcla a 300 rpm utilizando un impulsor 4-PBT de 3,5 cm de diámetro. Se añadió manualmente 0,52 eq. de ácido sulfúrico en agua (~43% en peso) (399 j L). La mezcla se calentó de 23 °C a 45 °C durante 10 min, lo que produjo una disolución completa. Se añadieron 0,5 vol de agua (0,993 mL), se mantuvo la solución durante 10 minutos y se enfrió a 23 °C durante 1 hora. Se añadieron 4 vol de agua durante 1 hora y se observó nucleación tras aproximadamente 45 min de mantenimiento mientras se agitaba. La mezcla se enfrió a 15 °C durante 1 hora, se mantuvo durante aproximadamente 30 minutos mientras se agitaba, se filtró y se lavó con 2 vol de MeOH:agua (1:1). La XRPD de la torta húmeda mostró el Patrón A. El producto se secó durante la noche en la estufa de vacío a 50 °C. Se obtuvieron 2,04 g (88%) de sal Patrón A por XRPD. El metanol residual era de 0,16 % en peso por NMR.
10. Procedimiento optim izado de escalado de la sal hemisulfato de forma cristalina A
[0191] A continuación se proporciona una preparación optimizada de la Forma A como sal hemisulfato sesquihidrato con y sin siembra.
Preparación de sulfato de 1-(cidopropilmetil)-4-(4-(quinolina-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-io trih idrato (Forma A) con siembra
[0192]
(5) (111,0 g, 246,4 mmol), y un disolvente de proceso premezclado de etanol (638,6 g), tolueno (266,1 g) y agua (159,6 g). La suspensión se agitó y se calentó por encima de 60°C para disolver los sólidos y, a continuación, la solución resultante se enfrió a 50°C. A la solución se añadió una solución acuosa de H2SO4 (2,4 M, 14,1 mL, 33,8 mmol), seguida de sulfato de 1-(ciclopropilmetil)-4-(4-(quinolina-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-io trihidratado (6) (1,1 g, 2,1 mmol). Tras 1 h de agitación, se añadió a la suspensión una disolución acuosa de H2SO4 (2,4 M, 42,3 mL, 101,5 mmol) durante 5 h. La suspensión se enfrió a 22°C y se agitó durante 8 h. Los sólidos se filtraron a 22°C, se lavaron con disolvente de proceso fresco (2 x 175 g) y se secaron para dar el producto (121,6 g) en un 94% de rendimiento aislado. LC-MS (columna C18 eluyendo 90-10 CHsCN/agua en 2 minutos) hallado (M+1) = 451. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 810,45 (s, 1H), 9,11 (dd,J= 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,50 (dd,J= 8,4, 1,7 Hz, 1H), 8,41 (dd,J= 7,3, 1,5 Hz, 1H), 8,27 (dd,J= 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,79 - 7.60 (m, 2H), 7,17 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,11 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 3,44 (d,J= 8,9 Hz, 5H), 3,03 -2,50 (m, 6H), 0,88 (p,J= 6,3 Hz, 1H), 0,50 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 0,17 (d,J= 4,9 Hz, 2H).
Preparación de sulfato de 1-(ciclopropilmetil)-4-(4-(quinolina-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-io trih idrato (Forma A) sin siembra
[0194]
[0195]En un reactor de 50 L se cargó N-(4-(4-(cidopropilmetil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (5) (1,20 kg, 2,66 mol) y agua (23,23 L) a 28°C. Mientras se agitaba la suspensión, se añadió gota a gota durante 2 h una solución acuosa de H2SO4 (1,0 M, 261 g). La reacción se agitó a 25 - 30°C durante 24 h. Los sólidos se filtraron y se secaron al vacío por debajo de 30°C durante 96 h para dar el producto (1,26 kg) en un 90% de rendimiento aislado.
11. Reproducción y preparación de diversos patrones
[0196]Los patrones observados durante los experimentos anteriores se reprodujeron para su caracterización. Los patrones B, D, E, F fueron reproducibles. El patrón G se reprodujo con menor cristalinidad. Se reprodujo el patrón I, aunque le faltaban algunos picos. Consultela Tabla 20.
Tabla 20
Forma B
[0197]La forma B puede prepararse mediante una suspensión de la forma A en aproximadamente 10 volúmenes de etanol a temperatura ambiente durante varios días hasta obtener la forma B. La forma B se seca normalmente Secado a 50 °C al vacío. Otros métodos de formación de la Forma B se describen anteriormente, por ejemplo, en las Tablas5,6,12-14,18y20.
Forma C
[0198]La forma C se forma como una mezcla con la forma A después de una suspensión de la forma A en IPA durante 2 días a aproximadamente 23 °C. Véase, por ejemplo, la Tabla5. Los picos XRPD de la Forma C se obtienen restando los picos de la Forma A.
Forma D
[0199]La forma D se forma añadiendo 15 vol de acetonitrilo y después 0,52 eq. de ácido sulfúrico al compuesto1y calentando la mezcla a 50 °C. A continuación, la mezcla se mantiene a 50 °C durante 30 minutos y se enfría a RT. El producto resultante, la forma D, se filtra y se seca. Como alternativa, la forma A puede someterse a una suspensión en IPA o acetonitrilo a más de 50 °C durante al menos 2 días para convertirla en la forma D. Este último método no es tan sólido como el primer procedimiento en el que se utiliza la base libre. Más arriba se describen otros métodos, por ejemplo, en las Tablas5,6,9,16y20.
Forma E
[0200]La forma E puede prepararse añadiendo 24 volúmenes de acetonitrilo:agua (2:1) a la forma A y calentando la mezcla a 50 °C para disolver el material. A continuación, se enfría la solución a -20 °C y se deja reposar toda la noche. A continuación, se filtra el producto resultante, la forma E. Véanse, por ejemplo, las Tablas8y20.
Forma F
[0201]La forma F puede prepararse secando la forma E a 50 °C al vacío. Véase, por ejemplo, la Tabla 20. Más arriba se describen otros métodos, por ejemplo, en las Tablas8y12.
Forma G
[0202]La forma G puede prepararse añadiendo 72 volúmenes de acetonitrilo: agua (8:2) a la forma A y calentando después la mezcla a 50 °C para disolver los sólidos. A continuación, la solución se enfría rápidamente a -20 °C y se deja toda la noche para producir la Forma G. Véase, por ejemplo, la Tabla20. Más arriba se describen otros métodos, por ejemplo, en la Tabla13.
Forma H
[0203]La forma H puede prepararse disolviendo la forma A en 40 volúmenes de MeOH:EtOAc (1:1) a 50 °C, y luego colocando la solución en hielo para enfriar de golpe la solución y luego enfriando la solución a -20 °C. El precipitado resultante, la forma H, se filtra y se analiza como torta húmeda. Véase, por ejemplo, la Tabla20. La reproducción del patrón H dio como resultado un sólido similar al amorfo que no presenta los picos de la forma H. En las Tablas13se describen métodos adicionales.
Forma I
[0204]La forma I es un posible solvato que puede prepararse añadiendo 15 volúmenes de etanol al compuesto1y calentando la mezcla a 45 °C para obtener una suspensión. A continuación, se añade ácido sulfúrico 0,52 eq. en EtOAc y la mezcla se mantiene durante 1 h, después se enfría a temperatura ambiente durante 2 h, se mantiene durante 1 h y se filtra. A continuación, el producto, Forma I, se seca a 50 °C y al vacío. Véanse, por ejemplo, las Tablas16y20.
Forma J
[0205]La forma J puede formarse añadiendo el compuesto1y 6 volumen MeOAc:MeOH (1:1) a temperatura ambiente. A continuación, se añade 0,52 eq. de ácido sulfúrico diluido al 43% en peso en agua. A continuación, la suspensión se calienta a 60 °C para disolverla, se enfría a temperatura ambiente y se filtra. La forma J se obtuvo como torta húmeda, que se convierte en forma A al secarse. Véase, por ejemplo, la Tabla17.
Forma Cristalina de Base Libre del Compuesto 1
[0206]La forma cristalina de base libre del Compuesto1puede prepararse mediante el método siguiente.
[0207]Se cargan 14,8 kg de S-1 y 120 kg de DMAc en un fondo redondo bajo protección de N2 y se agita la reacción a 30 °C bajo protección de N2 durante 40min, para obtener una solución amarilla clara. Se añaden 7,5 kg de CDI (1,02 eq.) y la reacción se agita a 30 °C durante 2,5h bajo protección de N2. Se añadieron 0,6 kg de CDI (0,08 eq.) a 30 °C y la mezcla se agitó a 30 °C durante 2h bajo protección de N2. Se volvió a comprobar el consumo de material de la reacción.
11,0 kg (1,14 eq.) Se cargó cloruro de 1-(ciclopropilmetil)piperazina en el fondo redondo a 30 °C y se agitó la reacción bajo protección de N2 durante 6h (solución clara). 7,5 X H2O se añadió gota a gota durante 2 h, se formó algo de sólido y la reacción se agitó durante 1 h a 30 °C. Se añadió 16,8 X H2O durante 2,5h y la reacción se agitó durante 2,5h. Se añadieron 3,8 kg (0,25 X) de NaOH (30%, p/p, 0,6 eq.) y la reacción se agitó durante 3h a 30 °C. La reacción se filtró y la torta húmeda se enjuagó con H2O / DMAc=44 kg / 15 kg. Se obtuvieron 23,35 kg de torta húmeda (KF: 4%). La muestra se recristalizó añadiendo 10,0 X DMAc y se agitó durante 1 h a 70 °C, solución clara; se añadieron 4,7 X H2O durante 2 h a 70 °C y la reacción se agitó 2 h a 70 °C; se añadieron 12.8 X H2O se añadió gota a gota durante 3 h y se agitó durante 2 h a 70 °C; la reacción se ajustó a 30 °C durante 5 h y se agitó durante 2 h a 30 °C; la reacción se filtró y la torta húmeda se lavó con DMAc / H2O=15 kg / 29 kg y 150 kg de H2O. Se obtuvieron 19,2 kg de torta húmeda. El material se recristalizó de nuevo de la siguiente manera. A la torta húmeda se añadió 10,0 X DMAc y la reacción se agitó durante 1h a 70 °C, solución clara. 16,4 X H2O se añadió gota a gota a 70 °C y la reacción se agitó durante 2h a 70 °C. La reacción se ajustó a 30 °C durante 5,5 h y se agitó durante 2 h a 30 °C. La reacción se centrifugó y se obtuvieron 21,75 kg de torta húmeda. El material se secó al vacío a 70°C durante 25 h. Se obtuvieron 16,55 kg de la forma cristalina de base libre del compuesto1. Pureza del 99,6%.
12. Solubilidad en Agua y Fluido Simulado
[0208]La solubilidad de los Patrones A, B y D se midió en agua. Los sólidos se licuaron en los fluidos durante dos días y a 37 °C. El sobrenadante se filtró con una jeringa y se utilizó para el análisis por HPLC. Para los Patrones A y D se repitió la medición de la solubilidad y se tomó la muestra después de 1 h de suspensión. Se desarrolló una curva de calibración utilizando el Patrón A. Ésta no fue corregida por el ensayo y, por lo tanto, los valores de solubilidad se basan en la sal hemisulfato, sesquihidrato.
[0209]Ambos Patrones B y D se convirtieron en el Patrón A después de dos días de suspensión. El patrón D también se convirtió en patrón A al cabo de 1 hora de suspensión en líquido gástrico simulado en ayunas (FaSSGF) o en agua. Sólo en el Fluido Intestinal Simulado en Estado de Ayuno (FaSSIF), los Patrones A y B se desproporcionaron a base libre cristalina después de dos días de suspensión y mostraron menor solubilidad. El patrón D, sin embargo, no se desproporcionó en FaSSIF y, en cambio, se convirtió en el patrón D. La solubilidad en agua y en el fluido simulado de los tres patrones no fue significativamente diferente. Esto podría deberse a la conversión de los Patrones B y D en el Patrón A. Los datos de solubilidad y el Patrón XRPD resultante tras la medición se recogen en laTabla 21.
Tabla 21- Solubilidad en fluidos simulados a 37 °C
FB significa base libre cristalina del compuesto 1.
13. Suspensiones competitivas
[0210]Se utilizaron cuatro disolventes diferentes para los experimentos de suspensiones competitivas. Se seleccionaron cuatro sistemas de disolventes para suspensiones competitivas a dos temperaturas diferentes. Los disolventes fueron acetona, acetona:agua (9:1), IPA y MeOH:agua (95:5) y las temperaturas 23 °C y 50 °C. Todos los disolventes se saturaron inicialmente mediante una suspensión del Patrón A a las temperaturas objetivo durante unas 2 horas, después se retiraron las barras agitadoras y se mantuvo el vial a la temperatura objetivo permitiendo que el sólido se asentara. A continuación, el sobrenadante saturado se transfirió a nuevos viales vacíos que ya se habían calentado a las temperaturas objetivo en una placa caliente. A continuación, se añadieron 5-10 mg de cada uno de los patrones A, B y D a estas soluciones saturadas. La mezcla sólida se agitó con una barra agitadora y la primera muestra se tomó después de 2 días de suspensión. La segunda muestra se tomó al cabo de una semana. El patrón A era estable en los disolventes que contenían agua. El patrón D era estable en sistemas anhidros, especialmente a temperaturas elevadas. Parece que el patrón D, que es un sólido anhidro, es el más estable cuando se utilizan disolventes orgánicos anhidros. Véase laTabla 22.
Tabla 22
14. Estudio de Estabilidad
[0211]No se observó degradación en el estudio de estabilidad de la Forma A en las siguientes tres condiciones: un mes bajo 40±2°C/75±5% HR, tres meses bajo 25±2°C /60±5% HR, tres meses a 30±2°C/65±5% HR, tres meses bajo 40±2°C/75% HR, doce meses bajo 25±2°C/60±5% HR.
15. Composición de comprimidos ejemplificada
[0212]La Forma A ha sido formulada en un comprimido, ya sea mediante compresión directa de la formulación de mezcla directa o mediante un proceso de granulación seca o granulación húmeda. Pueden añadirse otros excipientes, como aglutinantes y/o tensioactivos, y películas de recubrimiento para favorecer la integridad del comprimido, el enmascaramiento del sabor y la estética. Una composición de comprimido ejemplificada es la siguiente:
15. Resumen de Caracterización
i). Forma A
[0213]El XRPD para la Forma A se muestra en laFIG. 1y los listados de picos se muestran en laTabla 23.
Tabla 23
[0214]El TGA de la Forma A mostró una pérdida de peso de aproximadamente 4,5% hasta 180 °C. Véase FIG.2.El contenido de agua según Karl Fisher era de aproximadamente el 5,3%. Se observaron dos eventos térmicos en el termograma DSC con el primer pico a 159,9 °C y el segundo pico a 199,1 °C. Véase FIG.3. El primer pico también mostraba un hombro. La sorción dinámica de vapor de la forma salina A a 25 °C mostró que el sólido capta alrededor de aproximadamente 1,3% de humedad entre un 2% y un 95% de humedad relativa. Véase FIG.4.El DVS mostró una rápida pérdida de peso con una humedad inferior al 10%, que fue reversible tras el ciclo de sorción. Una isoterma DVS tomada a 40 °C era esencialmente la misma que la de 25 °C. El XRPD permaneció inalterado tras el DVS a ambas temperaturas. Se realizó una prueba de humedad en la Forma A con exposición al 11%, 48% y 75% de humedad relativa a 40°C durante 2 semanas, seguida de un análisis XRPD. El XRPD permaneció inalterado tras dos semanas de prueba. Véase FIG.
5.Los datos cristalográficos de la Forma A son los siguientes:
Fórmula empírica: C48H6N8O13S3
Peso de la fórmula: 1053,22
Temperatura: 173(2) K
Longitud de onda: 1,54178 A
Sistema cristalino, grupo espacial: Monoclínico,C 2/c
Dimensiones de la celda unitaria:
a= 3,0748(5) A
b=10,2638(4) A
c = 36,1371(12) A
a= 90 gra.
@= 97,340(3) grados.
Y= 90 gra.
Volumen: 4809,8(3) A3
Z=4
Densidad calculada: 1,454 Mg/m3
Coeficiente de absorción: 2,046 mm-1
F(000): 2224
Tamaño del cristal: 0,171 * 0,156 * 0,061 mm3
Rango theta para la recogida de datos: 2,47 a 72,03°. gra. Índices limitadores:
15 < h < 16
12 < k < 12
43 < 1 < 44
Reflexiones recogidas / únicas: 16676 / 4532 [R(int) = 0,0767] Integridad: 95,6% Método de refinamiento: Mínimos cuadrados de matriz completa en Datos / restricciones / parámetros F2: 4532/ 0 / 336 Bondad de ajuste enF2: 1,096
ii). Forma B
[0215]El XRPD para la Forma B se muestra en laFIG. 6y los listados de picos se muestran en laTabla 24.
Tabla 24
[0216]La forma B tiende a retener una cantidad sustancial de disolvente. Sin embargo, los datos de TGA no se correspondían con los datos de NMR del disolvente orgánico, lo que podría deberse a la naturaleza higroscópica de la Forma B. Véase, por ejemplo, laFIG. 7. El DVS de la Forma B mostró que el sólido capta aproximadamente aproximadamente 14% de humedad entre el 2% y el 95% de humedad relativa.
iv). Forma D
[0217]El XRPD para la Forma D se muestra en laFIG. 9y los listados de picos se muestran en laTabla 26.
Tabla 26
[0218]Se determinó que la forma D era anhidra con un pico de fusión a 239 °C. Véase, por ejemplo,FIG. 9.Se realizó el DVS del Patrón D y el sólido recogió aproximadamente aproximadamente 2% de humedad entre el 2% y el 95% de humedad relativa. Véase FIG.10.El patrón XRPD permaneció inalterado tras el DVS y la exposición durante una semana a una humedad relativa del 75% a 40 °C tampoco modificó la forma.
v). Forma E
[0219]El XRPD para la Forma E se muestra en laFIG. 11y los listados de picos se muestran en la Tabla 27.
Tabla 27
vi). Forma F
[0220]El XRPD para la Forma F se muestra en laFIG. 12y los listados de picos se muestran en laTabla 28.Una combinación de TGA y DSC se muestra en laFIG. 13.
Tabla 28
vii). Forma G
[0221]El XRPD para la Forma G se muestra en laFIG. 14y los listados de picos se muestran en laTabla 29. Una combinación de TGA y DSC se muestra en laFIG. 15.
Tabla 29
viii). Forma H
[0222]El XRPD para la Forma H se muestra en laFIG. 16y los listados de picos se muestran en laTabla 30.
Tabla 30
ix). Forma I
[0223]El XRPD para la Forma I se muestra en laFIG. 17y los listados de picos se muestran en laTabla 31. Una combinación de TGA y DSC se muestra en laFIG. 18. El análisis por NMR reveló la presencia de aproximadamente aproximadamente 4,6% de EtOH, lo que indica un posible solvato.
Tabla 31
x). Forma J
[0224]El XRPD para la Forma J se muestra en laFIG. 19y los listados de picos se muestran en laTabla 32.
Tabla 32
xi). Base Libre Cristalina del Compuesto 1
[0225]El XRPD para la forma de base libre cristalina del Compuesto 1 se muestra en laFIG. 25y los listados de picos se muestran en laTabla 33.
Tabla 33
Evaluación Farmacocinética
Métodos:
[0226]Se administraron dosis únicas en suspensión utilizando la Forma Cristalina A micronizada y no micronizada, y la base libre cristalina del Compuesto1a ratas macho Sprague-Dawley a 200 mg/kg. Las muestras de sangre se recogieron en presencia de K2EDTAy se centrifugaron para obtener plasma. A continuación, se analizó el plasma en busca de estos compuestos mediante LC/MS.
Preparación del artículo de ensayo para la dosificación en suspensión en ratas:
[0227]Todos los animales involucrados en el programa de dosificación fueron pesados y se les asignaron números. Todas las formulaciones en suspensión se hicieron en fresco antes de su uso. Cada solución se preparó a 40 mg/mL en una solución de metilcelulosa al 0,5% en agua. Los tubos se agitaron en vórtex durante 2 min y se sonicaron durante 30 min para conseguir una suspensión homogénea blanca.
[0228]Todos los animales (n=6/grupo) fueron dosificados oralmente en un volumen de 5 mL/kg. Tras la dosificación, se sangró a cada rata en cada uno de los puntos temporales designados. Se recogieron muestras de sangre del vientre de la cola. Se recogieron alícuotas de sangre (150 j l ) en tubos recubiertos con K2EDTA, se mezclaron suavemente, se mantuvieron en hielo y se centrifugaron a 2.000 g durante 5 minutos a 4 °C, en los 15 minutos siguientes a la recogida. La capa de plasma se recogió y se mantuvo congelada a -70 °C hasta su posterior procesamiento.
Métodos Bioanalíticos
[0229]Se realizó una cuantificación bioanalítica mediante HPLC/espectrometría de masas cuádruple (HPLC-MS). Se calcularon y comunicaron las concentraciones plasmáticas y la T1/2.
Ensayo en plasma:
[0230]Una solución estándar de 1 mg/mL en DMSO: metanol (20:80, v/v) se diluyó en 50 veces y posteriormente se diluyó en serie en agua con metanol al 50%. Se mezclaron alícuotas (10 j l ) de las diluciones seriadas con 190 ul de plasma de control para utilizarlas como curva estándar. Las muestras de plasma (50 j l ) y las muestras estándar (no diluidas) se diluyeron 10 veces con acetonitrilo helado que contenía 40 ng/ml de dexametasona como estándar interno. Las muestras y los estándares precipitados con acetonitrilo se agitaron en vórtex a 5 g durante 2 min (vórtex IKA) y, a continuación, se centrifugaron a 5000 g durante 10 min.
[0231]Para muestras estándar diluidas 10 veces: se añadió una alícuota de 5 jL de muestra con 45 jL de plasma de control para obtener las muestras diluidas. Si se requería una muestra patrón diluida 50 veces: se añadía una alícuota de 10 jL de muestra diluida 10 veces con 40 jL de plasma blanco para obtener las muestras diluidas finales. A continuación, el procedimiento de extracción de las muestras diluidas fue el mismo que el de las muestras no diluidas.
[0232]Se inyectaron muestras y estándares (10 j l ) en el sistema LC-MS, como se describe a continuación. Las concentraciones de las soluciones de dosis se indicaron en mg/mL.
Análisis LC-MS:
[0233]LC: Se inyectaron 7,5 j l de cada muestra y estándar en una columna Waters BEH C18 (2,1x50 mm, 1,7 jm , mantenida a 60 °C) a 0,6 mL/min mediante un UPLC. La columna se equilibró al 10% de acetonitrilo. Los compuestos se eluyeron con un gradiente al 95% de acetonitrilo. Todas las fases móviles contenían 0,025% (v/v) de ácido fórmico con 1 mM de acetato de amonio.
Tabla 34Condiciones de elución cromatográfica.
[0234]MS: El colum n eluyente se analizó mediante ionización por electrospray en un sistema de espectrómetro de masas cuádruple triple. Se analizó la composición del eluyente para los pares de iones específicos del patrón interno y del analito, respectivamente.
Análisis Farmacocinéticos
[0235]Las muestras experimentales se compararon con las muestras de la curva estándar para determinar las concentraciones de compuestos. Se indicaron las concentraciones medias de compuestos (en ng/mL ± desviación estándar) para cada punto temporal. El límite de detección (LLOQ) se comunicó como la muestra de curva estándar más baja que presentaba una desviación inferior al 20% de la concentración nominal. El análisis PK se realizó en Phoenix Winnonlin; las Cmáx se determinaron como la concentración media máxima observada en un punto dado, el área bajo la curva (AUC) se comunicó para t0 a tlast horas.
[0236]Como se muestra en la FIG.22y laTabla 35, se demostró que la forma cristalina A (micronizada) y la forma cristalina A (sin micronizar) eran más solubles en tampón fosfato pH7,4 en comparación con la base libre cristalina del Compuesto 1. Cuando se compararon los perfiles de concentración plasmática-tiempo y los parámetros farmacocinéticos de la Forma A cristalina (micronizada y no micronizada) con los de la base libre cristalina del Compuesto 1 tras su administración oral como suspensión a ratas macho Sprague-Dawley en ayunas, el AUC y la Cmáx fueron significativamente diferentes. El micronizado y el no micronizado de la Forma A cristalina mostraron AUC 3,8 y 2,7 veces superiores en comparación con la base libre cristalina del Compuesto 1, respectivamente. Del mismo modo, la micronizada y la no micronizada de la forma cristalina A mostraron una Cmax 2 y 1,6 veces superior en comparación con la base libre cristalina del compuesto 1, respectivamente. En cambio, no se observaron diferencias significativas entre las formas micronizadas y no micronizadas de la Forma A cristalina.
Tabla 35Resumen de la caracterización de los compuestos utilizados en el estudio farmacocinético
Tabla 36Parámetros farmacocinéticos tras la administración PO a ratas Sprague-Dawley
*La dosis muestra la equivalencia con la forma de base libre del compuesto 1
[0237]Aunque se han descrito varias realizaciones, el alcance de la invención se define por las reivindicaciones adjuntas, y no por las realizaciones específicas que se han representado a modo de ejemplo. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el significado comúnmente conocido por cualquier experto en la materia.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una forma cristalina de un compuesto que tiene la fórmula:
    en el que el compuesto es un sesquihidrato; y en el que la forma cristalina es la forma cristalina Acaracterizada porpicos de difracción de rayos X en ángulos 20 (± 0,2°) 9,9°, 15,8° y 22,6°.
  2. 2. La forma cristalina de la reivindicación 1, en la que la forma cristalina es la forma cristalina Acaracterizada porpicos de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 (± 0,2°) 9,9°, 15,8° y 22,6°; y al menos uno, al menos dos o al menos tres picos adicionales de difracción de rayos X en polvo en ángulos 20 (± 0,2°) seleccionados entre 15,0°, 17,1°, 21,3° y 21,9°.
  3. 3. La forma cristalina de la reivindicación 2, en la que la forma cristalina es la forma cristalina Acaracterizada porpicos de difracción de rayos X en ángulos de 20 (± 0,2°) 9,9°, 11,4°, 15,0°, 15,3°, 15,8°, 17,1°, 17,7°, 21,3°, 21,9°, 22,6° y 23,5°.
  4. 4. La forma cristalina de la reivindicación 3, en la que la forma cristalina es la forma cristalina Acaracterizada porpicos de difracción de rayos X en ángulos (± 0,2°) de 4,9°, 9,9°, 11,0°, 11,4°, 11,7°, 12,3°, 12,8°, 13,6°, 13,9°, 14,2°, 15,0°, 15,3°, 15,8°, 17,1°, 17,4°, 17,7°, 18,8°, 19,8°.6°, 13,9°, 14,2°, 15,0°, 15,3°, 15,8°, 17,1°, 17,4°, 17,7°, 18,8°, 19,1°, 19,8°, 21,3°, 21,9°, 22,6°, 23,0°, 23,2°, 23,5°, 23,8°, 24,1°, 24,5°, 25,3°, 25,6°, 26,1°, 27,1°, 28,1° y 29,8°.
  5. 5. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  6. 6. Una composición en comprimidos que comprende la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 5 o la composición en comprimidos de la reivindicación 6, en la que el portador se selecciona entre uno o más de celulosa microcristalina, manitol, croscarmelosa sódica y estearil fumarato sódico.
  8. 8. La composición de comprimidos de la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en la que la composición comprende 5,7 a 5,9 mg, 23,4 a 23,6 mg, o 58,7 a 58,9 mg de Forma A cristalina; 62% p/p (±2%) de celulosa microcristalina; 23% p/p (±2%) de manitol, 3% p/p (±2%) de croscarmelosa sódica, y 2% p/p (±2%) de estearil fumarato.
  9. 9. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición farmacéutica o composición en comprimidos de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 para su uso en un método de tratamiento del Déficit de Piruvato Quinasa (PKD) en un sujeto que lo necesite, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicha forma cristalina A o de dicha composición farmacéutica o composición en comprimidos.
  10. 10. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición farmacéutica o composición en comprimidos de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 para su uso en un método de tratamiento de la enfermedad de células falciformes (SCD) en un sujeto que la necesite, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicha forma cristalina A o de dicha composición farmacéutica o composición en comprimidos.
  11. 11. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición farmacéutica o composición en comprimidos de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 para su uso en un método de tratamiento de la talasemia, tal como alfa-talasemia, beta-talasemia, talasemia no dependiente de transfusión y talasemia dependiente de transfusión, en un sujeto que lo necesite, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicha forma cristalina A o de dicha composición farmacéutica o composición en comprimidos.
  12. 12. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición farmacéutica o composición en comprimidos de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 para su uso en un método de tratamiento de la anemia hemolítica en un sujeto que lo necesite, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicha forma cristalina A o de dicha composición farmacéutica o composición en comprimidos.
  13. 13. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición farmacéutica o composición en comprimidos de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad seleccionada entre esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria, abetalipoproteinemia, síndrome de BassenKornzweig y hemoglobinuria paroxística nocturna en un sujeto que lo necesite, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicha forma cristalina A o de dicha composición farmacéutica o composición en comprimidos.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8785450B2 (en) * 2009-06-29 2014-07-22 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
MD3483164T2 (ro) 2017-03-20 2020-07-31 Forma Therapeutics Inc Compoziții pirolopirolice ca activatori ai piruvat kinazei (PKR)
WO2020061255A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r
US20200129485A1 (en) 2018-09-19 2020-04-30 Forma Therapeutics, Inc. Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound
EP3972957A1 (en) * 2019-05-22 2022-03-30 Agios Pharmaceuticals, Inc. Crystalline salt forms of n-(4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)quinoline-8-sulfonamide
US11878049B1 (en) * 2019-06-14 2024-01-23 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mitapivat therapy and modulators of cytochrome P450
WO2021154987A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of mitapivat and process for preparation thereof
IL301596A (en) * 2020-09-25 2023-05-01 Agios Pharmaceuticals Inc Pharmacy composition
KR20240004620A (ko) 2021-04-30 2024-01-11 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 미타피바트를 적정하는 방법
WO2022231627A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods for titrating mitapivat for use in treating thalassemia
WO2023154036A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods for titrating mitapivat
EP4147700A1 (en) * 2021-09-08 2023-03-15 LQT Therapeutics Inc. N-(4-(azaindazol-6-yl)-phenyl)-sulfonamides for use in the treatment of sickle cell disease
TW202329935A (zh) 2021-11-16 2023-08-01 美商阿吉歐斯製藥公司 用於治療ｍｄｓ相關聯之貧血及其他病況之化合物
WO2024084501A1 (en) 2022-10-17 2024-04-25 Mylan Laboratories Limited Crystalline polymorphs of mitapivat and mitapivat hemisulfate
ES2975743A1 (es) * 2022-11-22 2024-07-12 Moehs Iberica Sl Metodo de preparacion de mitapivat, intermedios de sintesis de mitapivat y metodos de preparacion de los mismos

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN191496B (es) 1999-07-30 2003-12-06 Ranbaxy Lab Ltd
GB2383042A (en) 2001-10-18 2003-06-18 Cipla Ltd Amorphous alendronate sodium
US8785450B2 (en) * 2009-06-29 2014-07-22 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
PL3406251T3 (pl) 2011-05-03 2024-04-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Aktywatory kinazy pirogronianowej do stosowania w terapii
WO2013056153A1 (en) * 2011-10-13 2013-04-18 Kung Charles Activators of pyruvate kinase m2 and methods of treating disease
US9921221B2 (en) * 2012-07-26 2018-03-20 Joslin Diabetes Center, Inc. Predicting and treating diabetic complications
US9346800B2 (en) 2012-09-18 2016-05-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
WO2016201227A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators

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