JP2019535746A5 - - Google Patents

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JP2019535746A5
JP2019535746A5 JP2019527358A JP2019527358A JP2019535746A5 JP 2019535746 A5 JP2019535746 A5 JP 2019535746A5 JP 2019527358 A JP2019527358 A JP 2019527358A JP 2019527358 A JP2019527358 A JP 2019527358A JP 2019535746 A5 JP2019535746 A5 JP 2019535746A5
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本出願の全体を通して引用されるすべての参照文（参照文献、発行された特許、公開された特許出願、および同時係属中の特許出願を含む）の内容は、その全体が参照により本明細書に明白に組み入れられる。本明細書において引用される参照文は本出願に対する先行技術であると認められるものではない。
[本発明1001]
式Xの二官能性化合物：
Figure 2019535746
式中、
標的指向性リガンドは、BTKに結合することができ；
リンカーは、標的指向性リガンドおよびデグロンに共有結合している基であり；かつ
デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することができる。
[本発明1002]
前記標的指向性リガンドが、式TL-I、TL-II、もしくはTL-IIIのもの、またはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、本発明1001の二官能性化合物：
Figure 2019535746
式中、
X 1 は、OまたはNR 3a であり；
X 2 は、Oまたは
Figure 2019535746
であり；
各R 1 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH 2 であり；
各R 2 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、CN、OH、またはNH 2 であり；
R 3a およびR 3b はそれぞれ独立に、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、または(C 1 〜C 4 )ハロアルキルであり；
各R 4 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH 2 であり；
n1およびn2はそれぞれ独立に、0、1、または2であり；
n3は、0、1、2、3、または4であり；かつ
n4は、1、2、3、または4である；あるいは

Figure 2019535746
式中、
Aは、フェニル、またはNおよびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは1〜3つのR 8 で置換されていてもよく；
Bは、フェニル、またはNおよびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは1〜3つのR 9 で置換されていてもよく；
Y 2 は、NR 10a またはOであり；
Y 3 は、C(O)NR 10b またはNR 10b C(O)であり；
Y 4 は、NR 5 'であるか、または、BがY 4 に結合している場合は、Y 4 はNであり；
R 5 'は、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、またはハロゲンであり；
各R 5 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、またはオキソであり；
R 6 は、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、または(C 1 〜C 4 )ハロアルキルであり；
各R 7 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、(C 1 〜C 4 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、OH、またはNH 2 であり；
各R 8 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、NH 2 、もしくは(C 3 〜C 6 )シクロアルキルであるか；または2つのR 8 はそれらが結合している原子と一緒に(C 5 〜C 7 )シクロアルキル環を形成し；またはR 8 およびR 10b はそれらが結合している原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有しかつ1〜3つのR 11 で置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
各R 9 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、またはハロゲンであり；
R 10a およびR 10b はそれぞれ独立に、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、もしくは(C 1 〜C 4 )ハロアルキルであるか；またはR 8 およびR 10b はそれらが結合している原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有しかつ1〜3つのR 11 で置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
各R 11 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH 2 であり；かつ
o1およびo2はそれぞれ独立に、0、1、2、または3である；あるいは

Figure 2019535746
式中、
Zは
Figure 2019535746
であり；
各R 12 は独立に、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、または(C 1 〜C 4 )ハロアルキルであり；
R 13 は、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、またはCNであり；
各R 14 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、O-フェニル、OH、またはNH 2 であり；
R 15 は、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、ハロゲン、またはCNであり；
各R 16 は独立に、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、または(C 1 〜C 4 )ハロアルキルであり；
R 17 は、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、または(C 1 〜C 4 )ハロアルキルであり；
各R 18 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、またはオキソであり；
s1およびs5はそれぞれ独立に、0、1、2または3であり；かつ
s2、s3、およびs4はそれぞれ独立に、0または1であり、
前記標的指向性リガンドは、TL-IにおけるX 2 の隣、TL-IIにおける
Figure 2019535746
の隣、およびTL-IIIにおけるZの隣の
Figure 2019535746
を介して前記リンカーに結合している。
[本発明1003]
前記標的指向性リガンドが式TL-Iのものである、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1004]
X 1 がOである、本発明1003の二官能性化合物。
[本発明1005]
R 1 が(C 1 〜C 4 )アルコキシである、本発明1003または1004の二官能性化合物。
[本発明1006]
R 2 がCNである、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1007]
R 3b がHである、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1008]
R 4 が(C 1 〜C 4 )アルコキシまたはハロゲンである、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1009]
n1が1である、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1010]
n2が1である、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1011]
n3が3である、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1012]
n4が3である、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1013]
n4が3である、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1014]
前記標的指向性リガンドが式TL-IIのものである、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1015]
R 6 が(C 1 〜C 4 )アルキルである、本発明1014の二官能性化合物。
[本発明1016]
R 7 が、(C 1 〜C 4 )アルキルまたは(C 1 〜C 4 )ヒドロキシアルキルである、本発明1014または1015の二官能性化合物。
[本発明1017]
Y 2 がNHである、本発明1014〜1016のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1018]
Y 3 がC(O)NR 10b である、本発明1014〜1017のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1019]
Bがフェニルまたはピリジニルである、本発明1014〜1018のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1020]
Aが、1つまたは複数の1〜3つのR 8 で置換されているフェニル、ピリジニル、またはチオフェニルである、本発明1014〜1019のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1021]
R 8 が、(C 1 〜C 4 )アルキル、ハロゲン、または(C 3 〜C 6 )シクロアルキルである、本発明1020の二官能性化合物。
[本発明1022]
R 8 が、2つのR 8 がそれらが結合している原子と一緒に(C 5 〜C 7 )シクロアルキル環を形成するか；またはR 8 およびR 10b がそれらが結合している原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成する、本発明1020の二官能性化合物。
[本発明1023]
前記標的指向性リガンドが式TL-IIIのものである、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1024]
R 12 がHである、本発明1023の二官能性化合物。
[本発明1025]
R 13 がHである、本発明1023または1024の二官能性化合物。
[本発明1026]
R 14 が(C 1 〜C 4 )アルキルまたはO-フェニルである、本発明1023〜1025のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1027]
R 15 がHまたはCNである、本発明1023〜1026のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1028]
R 16 がHまたは(C 1 〜C 4 )アルキルである、本発明1023〜1027のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1029]
s1が2である、本発明1023〜1028のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1030]
s4が0または1である、本発明1023〜1029のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1031]
前記リンカーが、式L1のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1030のいずれかの二官能性化合物：
Figure 2019535746
式中、
p1は、0〜12から選択される整数であり；
p2は、0〜12から選択される整数であり；
p3は、1〜6から選択される整数であり；
各Wは独立に、存在しないか、またはCH 2 、O、S、もしくはNR 24 であり；
Z 1 は、存在しないか、またはC(O)、CH 2 、O、(CH 2 ) j NR 24 、O(CH 2 ) j C(O)NR 24 、C(O)NR 24 、(CH 2 ) j C(O)NR 24 、NR 24 C(O)、(CH 2 ) j NR 24 C(O)、(CH 2 ) k NR 24 (CH 2 ) j C(O)NR 24 、もしくはNR 24 (CH 2 ) j C(O)NR 24 であり；
各R 24 は独立に、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり；
jは、1、2、または3であり；
kは、1、2、または3であり；かつ
Q 1 は、存在しないか、またはC(O)、NHC(O)CH 2 、OCH 2 C(O)、もしくはO(CH 2 ) 1〜2 であり；
前記リンカーは、Q 1 の隣の
Figure 2019535746
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ 1 の隣の
Figure 2019535746
を介して標的指向性リガンドに共有結合している。
[本発明1032]
前記リンカーが、
Figure 2019535746
Figure 2019535746
から選択される、本発明1031の二官能性化合物。
[本発明1033]
前記リンカーが、式L2のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1030のいずれかの二官能性化合物：
Figure 2019535746
式中、
p4およびp4'はそれぞれ独立に、0〜12から選択される整数であり；
p5は、0〜12から選択される整数であり；
p6は、1〜6から選択される整数であり；
各W 1 は独立に、存在しないか、またはCH 2 、O、S、もしくはNR 25 であり；
W 2 は、NR 25 C(O)(CH 2 ) 0〜2 または
Figure 2019535746
であり；
各W 3 は独立に、存在しないか、またはCH 2 、O、S、もしくはNR 25 であり；
Z 2 は、存在しないか、またはC(O)、CH 2 、O、(CH 2 ) j1 NR 25 、O(CH 2 ) j1 C(O)NR 25 、C(O)NR 25 、(CH 2 ) j1 C(O)NR 25 、NR 25 C(O)、(CH 2 ) j1 NR 25 C(O)、(CH 2 ) k1 NR 25 (CH 2 ) j1 C(O)NR 25 、もしくはNR 25 (CH 2 ) j1 C(O)NR 25 であり；
各R 25 は独立に、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり；
j1は、1、2、または3であり；
k1は、1、2、または3であり；かつ
Q 2 は、存在しないか、またはC(O)、NHC(O)CH 2 、もしくはO(CH 2 ) 1〜2 であり；
前記リンカーは、Q 2 の隣の
Figure 2019535746
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ 2 の隣の
Figure 2019535746
を介して標的指向性リガンドに共有結合している。
[本発明1034]
前記リンカーが、
Figure 2019535746
Figure 2019535746
Figure 2019535746
Figure 2019535746
から選択される、本発明1033の二官能性化合物。
[本発明1035]
前記デグロンが、式D1のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1034のいずれかの二官能性化合物：
Figure 2019535746
式中、
Yは、結合、(CH 2 ) 1〜6 、(CH 2 ) 0〜6 -O、(CH 2 ) 0〜6 -C(O)NR 26 、(CH 2 ) 0〜6 -NR 26 C(O)、(CH 2 ) 0〜6 -NH、または(CH 2 ) 0〜6 -NR 27 であり；
Z 3 は、C(O)またはC(R 28 ) 2 であり；
R 26 は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり；
R 27 は、C 1 〜C 6 アルキルまたはC(O)-C 1 〜C 6 アルキルであり；
各R 28 は独立に、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり；
各R 29 は独立に、C 1 〜C 3 アルキルであり；
R 30 は、H、重水素、C 1 〜C 3 アルキル、F、またはClであり；
各R 31 は独立に、ハロゲン、OH、C 1 〜C 6 アルキル、またはC 1 〜C 6 アルコキシであり；
qは、0、1、または2であり；かつ
vは、0、1、2、または3であり、
前記デグロンは
Figure 2019535746
を介して前記リンカーに共有結合している。
[本発明1036]
Z 3 が、C(O)またはCH 2 である、本発明1035の二官能性化合物。
[本発明1037]
Yが、結合、O、またはNHである、本発明1035または1036の二官能性化合物。
[本発明1038]
前記デグロンが、式D1a、D1b、D1c、D1d、D1e、D1f、D1g、D1h、D1i、D1j、D1k、またはD1lのもの：
Figure 2019535746
である、本発明1035〜1037のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1039]
前記デグロンが、式D2のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1034のいずれかの二官能性化合物：
Figure 2019535746
式中、
各R 32 は独立に、C 1 〜C 3 アルキルであり；
q'は、0、1、2、3、または4であり；かつ
R 33 は、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり、
前記デグロンは
Figure 2019535746
を介して前記リンカーに共有結合している。
[本発明1040]
R 33 がメチルである、本発明1039の二官能性化合物。
[本発明1041]
前記デグロンが、式D2a、D2b、D2c、またはD2dのもの：
Figure 2019535746
である、本発明1039の二官能性化合物。
[本発明1042]
治療有効量の、本発明1001〜1041のいずれかの二官能性化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1043]
ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）を阻害するかまたはBTKの量を調節する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1041のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1044]
BTKが役割を果たす疾患を治療または予防する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1041のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1045]
前記疾患が、がんまたは増殖性疾患である、本発明1044の方法。
[本発明1046]
前記がんが、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん（pancreas cancer）、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん（stomach cancer）、皮膚がん、骨がん、胃がん（gastric cancer）、乳がん、膵がん（pancreatic cancer）、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である、本発明1055の方法。
[本発明1047]
BTKが役割を果たす疾患を治療または予防するための医薬の製造における、本発明1001〜1041のいずれかの二官能性化合物の使用。
[本発明1048]
BTKが役割を果たす疾患を治療または予防するための、本発明1001〜1041のいずれかの二官能性化合物。

Claims (15)

  1. 式Xの二官能性化合物：
    Figure 2019535746
    式中、
    標的指向性リガンドは、BTKに結合することができ；
    リンカーは、標的指向性リガンドおよびデグロンに共有結合している基であり；かつ
    デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することができ；ここで
    標的指向性リガンドは、式TL-II、もしくはTL-IIIのもの、またはそれらの立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり：
    Figure 2019535746
    式中、
    Aは、フェニル、またはNおよびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは1〜3つのR 8 で置換されていてもよく；
    Bは、フェニル、またはNおよびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは1〜3つのR 9 で置換されていてもよく；
    Y 2 は、NR 10a またはOであり；
    Y 3 は、C(O)NR 10b またはNR 10b C(O)であり；
    Y 4 は、NR 5 'であるか、または、BがY 4 に結合している場合は、Y 4 はNであり；
    R 5 'は、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、またはハロゲンであり；
    各R 5 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、またはオキソであり；
    R 6 は、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、または(C 1 〜C 4 )ハロアルキルであり；
    各R 7 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、(C 1 〜C 4 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、OH、またはNH 2 であり；
    各R 8 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、NH 2 、もしくは(C 3 〜C 6 )シクロアルキルであるか；または2つのR 8 はそれらが結合している原子と一緒に(C 5 〜C 7 )シクロアルキル環を形成し；またはR 8 およびR 10b はそれらが結合している原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有しかつ1〜3つのR 11 で置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
    各R 9 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、またはハロゲンであり；
    R 10a およびR 10b はそれぞれ独立に、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、もしくは(C 1 〜C 4 )ハロアルキルであるか；またはR 8 およびR 10b はそれらが結合している原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有しかつ1〜3つのR 11 で置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
    各R 11 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH 2 であり；かつ
    o1およびo2はそれぞれ独立に、0、1、2、または3である；あるいは
    Figure 2019535746
    式中、
    Zは
    Figure 2019535746
    であり；
    各R 12 は独立に、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、または(C 1 〜C 4 )ハロアルキルであり；
    R 13 は、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、またはCNであり；
    各R 14 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、O-フェニル、OH、またはNH 2 であり；
    R 15 は、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、ハロゲン、またはCNであり；
    各R 16 は独立に、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、または(C 1 〜C 4 )ハロアルキルであり；
    R 17 は、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、または(C 1 〜C 4 )ハロアルキルであり；
    各R 18 は独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )アルコキシ、(C 1 〜C 4 )ハロアルコキシ、ハロゲン、またはオキソであり；
    s1およびs5はそれぞれ独立に、0、1、2または3であり；かつ
    s2、s3、およびs4はそれぞれ独立に、0または1であり、
    標的指向性リガンドは、TL-IIにおける
    Figure 2019535746
    の隣、およびTL-IIIにおけるZの隣の
    Figure 2019535746
    を介して前記リンカーに結合している。
  2. 前記標的指向性リガンドが式TL-IIのものであり、かつ式中の
    R 6 が(C 1 〜C 4 )アルキルである、および/または
    R 7 が、(C 1 〜C 4 )アルキルもしくは(C 1 〜C 4 )ヒドロキシアルキルである、および/または
    Y 2 がNHである、および/または
    Y 3 がC(O)NR 10b である、および/または
    Bがフェニルもしくはピリジニルである、および/または
    Aが、1〜3つのR 8 で置換されているフェニル、ピリジニル、もしくはチオフェニルである、および/または
    R 8 が、2つのR 8 がそれらが結合している原子と一緒に(C 5 〜C 7 )シクロアルキル環を形成するか；もしくはR 8 およびR 10b がそれらが結合している原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成する、
    請求項1記載の二官能性化合物。
  3. 前記標的指向性リガンドが式TL-IIa、TL-IIbまたはTL-IIc:
    Figure 2019535746
    のものである、請求項2記載の二官能性化合物。
  4. R12がHである、および/または
    R 13 がHである、および/または
    R 14 が(C 1 〜C 4 )アルキルもしくはO-フェニルである、および/または
    R 15 がHもしくはCNである、および/または
    R 16 がHもしくは(C 1 〜C 4 )アルキルである、および/または
    s1が2である、および/または
    s4が0もしくは1である、
    請求項1記載の二官能性化合物。
  5. 前記標的指向性リガンドが式TL-IIIa、またはTL-IIIB:
    Figure 2019535746
    のものである、請求項4記載の二官能性化合物。
  6. 前記リンカーが、式L1のもの、もしくはその立体異性体であるか、または前記リンカーが、式L2のもの、もしくはその立体異性体であり、かつ前記デグロンが、式D1のもの、もしくはその立体異性体であるか、または前記デグロンが、式D2のもの、もしくはその立体異性体である、請求項1記載の二官能性化合物：
    Figure 2019535746
    式中、
    p1は、0〜12から選択される整数であり；
    p2は、0〜12から選択される整数であり；
    p3は、1〜6から選択される整数であり；
    各Wは独立に、存在しないか、またはCH2、O、S、もしくはNR24であり；
    Z1は、存在しないか、またはC(O)、CH2、O、(CH2)jNR24、O(CH2)jC(O)NR24、C(O)NR24、(CH2)jC(O)NR24、NR24C(O)、(CH2)jNR24C(O)、(CH2)kNR24(CH2)jC(O)NR24、もしくはNR24(CH2)jC(O)NR24であり；
    各R24は独立に、HまたはC1〜C3アルキルであり；
    jは、1、2、または3であり；
    kは、1、2、または3であり；かつ
    Q1は、存在しないか、またはC(O)、NHC(O)CH2、OCH2C(O)、もしくはO(CH2)1〜2であり；
    前記リンカーは、Q1の隣の
    Figure 2019535746
    を介してデグロンに共有結合しており、かつZ1の隣の
    Figure 2019535746
    を介して標的指向性リガンドに共有結合している;
    Figure 2019535746
    式中、
    p4およびp4'はそれぞれ独立に、0〜12から選択される整数であり；
    p5は、0〜12から選択される整数であり；
    p6は、1〜6から選択される整数であり；
    各W 1 は独立に、存在しないか、またはCH 2 、O、S、もしくはNR 25 であり；
    W 2 は、NR 25 C(O)(CH 2 ) 0〜2 または
    Figure 2019535746
    であり；
    各W 3 は独立に、存在しないか、またはCH 2 、O、S、もしくはNR 25 であり；
    Z 2 は、存在しないか、またはC(O)、CH 2 、O、(CH 2 ) j1 NR 25 、O(CH 2 ) j1 C(O)NR 25 、C(O)NR 25 、(CH 2 ) j1 C(O)NR 25 、NR 25 C(O)、(CH 2 ) j1 NR 25 C(O)、(CH 2 ) k1 NR 25 (CH 2 ) j1 C(O)NR 25 、もしくはNR 25 (CH 2 ) j1 C(O)NR 25 であり；
    各R 25 は独立に、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり；
    j1は、1、2、または3であり；
    k1は、1、2、または3であり；かつ
    Q 2 は、存在しないか、またはC(O)、NHC(O)CH 2 、もしくはO(CH 2 ) 1〜2 であり；
    前記リンカーは、Q 2 の隣の
    Figure 2019535746
    を介してデグロンに共有結合しており、かつZ 2 の隣の
    Figure 2019535746
    を介して標的指向性リガンドに共有結合している;
    Figure 2019535746
    式中、
    Yは、結合、(CH 2 ) 1〜6 、(CH 2 ) 0〜6 -O、(CH 2 ) 0〜6 -C(O)NR 26 、(CH 2 ) 0〜6 -NR 26 C(O)、(CH 2 ) 0〜6 -NH、または(CH 2 ) 0〜6 -NR 27 であり；
    Z 3 は、C(O)またはC(R 28 ) 2 であり；
    R 26 は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり；
    R 27 は、C 1 〜C 6 アルキルまたはC(O)-C 1 〜C 6 アルキルであり；
    各R 28 は独立に、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり；
    各R 29 は独立に、C 1 〜C 3 アルキルであり；
    R 30 は、H、重水素、C 1 〜C 3 アルキル、F、またはClであり；
    各R 31 は独立に、ハロゲン、OH、C 1 〜C 6 アルキル、またはC 1 〜C 6 アルコキシであり；
    qは、0、1、または2であり；かつ
    vは、0、1、2、または3であり、
    前記デグロンは
    Figure 2019535746
    を介して前記リンカーに共有結合している;
    Figure 2019535746
    式中、
    各R 32 は独立に、C 1 〜C 3 アルキルであり；
    q'は、0、1、2、3、または4であり；かつ
    R 33 は、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり、
    前記デグロンは
    Figure 2019535746
    を介して前記リンカーに共有結合している。
  7. 前記リンカーが式L1のものであり、
    Figure 2019535746
    Figure 2019535746
    から選択されるか;または前記リンカーが式L2のものであり、
    Figure 2019535746
    Figure 2019535746
    Figure 2019535746
    Figure 2019535746
    から選択される、請求項6記載の二官能性化合物。
  8. 前記デグロンが式D1のものであり、Z3が、C(O)またはCH2である、請求項1〜7のいずれか一項記載の二官能性化合物。
  9. 前記デグロンが式D1のものであり、Yが、結合、O、またはNHである、請求項1〜8のいずれか一項記載の二官能性化合物。
  10. 前記デグロンが式D1のものであり、式D1a、D1b、D1c、D1d、D1e、D1f、D1g、D1h、D1i、D1j、D1k、およびD1l：
    Figure 2019535746
    から選択されるか;または前記デグロンが式D2のものであり、式D2a、D2b、D2c、およびD2d：
    Figure 2019535746
    から選択される、請求項1記載の二官能性化合物。
  11. 以下の構造:
    Figure 2019535746
    Figure 2019535746
    Figure 2019535746
    Figure 2019535746
    Figure 2019535746
    Figure 2019535746
    Figure 2019535746
    Figure 2019535746
    Figure 2019535746
    Figure 2019535746
    Figure 2019535746
    Figure 2019535746
    Figure 2019535746
    Figure 2019535746
    Figure 2019535746
    Figure 2019535746
    Figure 2019535746
    並びにその立体異性体、および薬学的に許容される塩のいずれかである、二官能性化合物。
  12. Figure 2019535746
    、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項11記載の二官能性化合物。
  13. 治療有効量の、請求項1〜12のいずれか一項記載の二官能性化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  14. 有効量の請求項1〜12のいずれか一項記載の二官能性化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩を含む、対象におけるブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）を阻害するかまたは調節するための薬学的組成物。
  15. 有効量の請求項1〜12のいずれか一項記載の二官能性化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩を含む、対象におけるBTKが役割を果たす疾患を治療または予防するための薬学的組成物であって、該疾患が、がんまたは増殖性疾患であり、該がんが、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん（pancreas cancer）、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん（stomach cancer）、皮膚がん、骨がん、胃がん（gastric cancer）、乳がん、膵がん（pancreatic cancer）、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である、前記薬学的組成物。
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