JP2015532295A5

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Publication number: JP2015532295A5
Application number: JP2015534985A
Authority: JP
Filing date: 2013-10-01
Publication date: 2018-10-04
Anticipated expiration: 2033-10-01

Description

の化合物、又はその異性体又は異性体の混合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物、又はプロドラッグを提供し、
式中、
Ａは、−ＣＨＲ^２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_１−８アルキレン、Ｃ_２−８アルケニレン、Ｃ_２−８アルキニレン、Ｃ_３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンから選択され、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンは１以上のＲ^３によって任意で置換されてもよく；
Ｙは、−Ｈ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＯＲ^７、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールは１以上のＲ^３によって任意で置換されてもよく及びＲ^２と共に環状構造を形成してもよく；
Ｒ^１は、−Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ_１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、及びＣ_３−６シクロアルキルから選択される１以上によって任意で置換されてもよく；又はさらに好ましくは−Ｈ及びＣ_１−４アルキルから選択され；又は
−Ａ−Ｙと共に、任意の置換がＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、若しくはＣ_３−１０シクロアルキルであってもよい窒素含有の任意で置換された複素環基を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ_１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、及びＣ_３−６シクロアルキルから選択される１以上によって任意で置換されてもよく；
Ｒ^２は、−Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、及びＣ_３−１０シクロアルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ_１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、及びＣ_３−６シクロアルキルから選択される１以上によって任意で置換されてもよく、及びＹと共に環状構造を形成してもよく；
各Ｒ^３は独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｚ−ＮＲ^６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｚ−ＯＲ^７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ^７、−Ｚ−ＳＯＲ^７、−Ｚ−ＳＯ_２Ｒ^７、−Ｚ−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７及び−Ｚ−ＣＯＯＲ^７から選択され、その際、任意のヘテロシクリルは１以上のＲ^４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは１以上のＲ^５によって置換されてもよく；
Ｚは、単結合、Ｃ_１−４アルキレン、ヘテロシクリレン及びＣ_３−６シクロアルキレンから選択され；
各Ｒ^４は独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^１）_２、カルバモイル、及び−ＯＨから選択され；
各Ｒ^５は独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、カルバモイル及び−ＯＨから選択され；
Ｒ^６及びＲ^７のそれぞれは独立して−Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４パーフルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール及び−Ｚ−アリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールは１以上の独立して選択されたＲ^８によって任意で置換されてもよく；又は、代わりに、Ｒ^６及びＲ^７はそれらが結合するＮ原子と一緒に、１以上の独立して選択されたＲ^８によって任意で置換されるＮ−複素環を形成し；
各Ｒ^８は独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｚ−ＯＲ^９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ^９、−Ｚ−ＳＯＲ^９、−Ｚ−ＳＯ_２Ｒ^９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ^９から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール及びアリールは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｚ−ＯＲ^９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ^９、−Ｚ−ＳＯＲ^９、−Ｚ−ＳＯ_２Ｒ^９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ^９から選択される１以上によって任意で置換されてもよく；その際、任意のヘテロシクリルはさらに、上記で定義されたような１以上のＲ^４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールはさらに、上記で定義されたような１以上のＲ^５によって置換されてもよく、及び
各Ｒ^９は独立して−Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、及び−Ｚ−ヘテロアリールから選択され、その際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ^４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上のＲ^５によって置換されてもよく；
Ｒ^１０及びＲ^１１のそれぞれは独立して−Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びアリールから選択され、その際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ^４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上のＲ^５によって置換されてもよく、又は、代わりに、Ｒ^１０及びＲ^１１はそれらが結合するＮ原子と一緒に、上記で定義されたような１以上のＲ^４によって任意で置換されるＮ−複素環を形成し；
ただし、Ａが−ＣＨ_２−である場合、ＹはＨではないという条件がある。

の化合物、又はその異性体又は異性体の混合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物、又はプロドラッグに関するものであり、
式中、
Ａは、−ＣＨＲ^２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_１−８アルキレン、Ｃ_２−８アルケニレン、Ｃ_２−８アルキニレン、Ｃ_３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンから選択され、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンは１以上のＲ^３によって任意で置換されてもよく；
Ｙは、−Ｈ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＯＲ^７、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールは１以上のＲ^３によって任意で置換されてもよく；
Ｒ^１は−Ｈ及びＣ_１−４アルキルから選択され；
Ｒ^２は、−Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、及びＣ_３−１０シクロアルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ_１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、及びＣ_３−６シクロアルキルから選択される１以上によって任意で置換されてもよく；
各Ｒ^３は独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｚ−ＮＲ^６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｚ−ＯＲ^７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ^７、−Ｚ−ＳＯＲ^７、−Ｚ−ＳＯ_２Ｒ^７、−Ｚ−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７及び−Ｚ−ＣＯＯＲ^７から選択され、その際、任意のヘテロシクリルは１以上のＲ^４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは１以上のＲ^５によって置換されてもよく；
Ｚは、単結合、Ｃ_１−４アルキレン、ヘテロシクリレン及びＣ_３−６シクロアルキレンから選択され；
各Ｒ^４は独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^１）_２、カルバモイル、及び−ＯＨから選択され；
各Ｒ^５は独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、カルバモイル及び−ＯＨから選択され；
Ｒ^６及びＲ^７のそれぞれは独立して−Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４パーフルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール及び−Ｚ−アリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールは１以上の独立して選択されたＲ^８によって任意で置換されてもよく；又は、代わりに、Ｒ^６及びＲ^７はそれらが結合するＮ原子と一緒に、１以上の独立して選択されたＲ^８によって任意で置換されるＮ−複素環を形成し；
各Ｒ^８は独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｚ−ＯＲ^９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ^９、−Ｚ−ＳＯＲ^９、−Ｚ−ＳＯ_２Ｒ^９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ^９から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール及びアリールは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｚ−ＯＲ^９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ^９、−Ｚ−ＳＯＲ^９、−Ｚ−ＳＯ_２Ｒ^９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ^９から選択される１以上によって任意で置換されてもよく；その際、任意のヘテロシクリルはさらに、上記で定義されたような１以上のＲ^４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールはさらに、上記で定義されたような１以上のＲ^５によって置換されてもよく、及び
各Ｒ^９は独立して−Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、及び−Ｚ−ヘテロアリールから選択され、その際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ^４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上のＲ^５によって置換されてもよく；
Ｒ^１０及びＲ^１１のそれぞれは独立して−Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びアリールから選択され、その際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ^４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上のＲ^５によって置換されてもよく、又は、代わりに、Ｒ^１０及びＲ^１１はそれらが結合するＮ原子と一緒に、上記で定義されたような１以上のＲ^４によって任意で置換されるＮ−複素環を形成し；
ただし、Ａが−ＣＨ_２−である場合、ＹはＨではないという条件がある。

代わりの態様では、本発明は式１の化合物、又はその異性体又は異性体の混合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物、又はプロドラッグに関するものであり、
式中、
Ａは、−ＣＨＲ^２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_１−８アルキレン、Ｃ_２−８アルケニレン、Ｃ_２−８アルキニレン、Ｃ_３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンから選択され、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンは１以上のＲ^３によって任意で置換されてもよく；
Ｙは、−Ｈ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＯＲ^７、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールは１以上のＲ^３によって任意で置換されてもよく；
Ｒ^１は−Ｈ及びＣ_１−４アルキルから選択され；
Ｒ^２は−Ｈ、Ｃ_１−４アルキル及びＣ_１−４ヒドロキシアルキルから選択され；
各Ｒ^３は独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｚ−ＯＲ^７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ^７、−Ｚ−ＳＯＲ^７、−Ｚ−ＳＯ_２Ｒ^７、−Ｚ−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７及び−Ｚ−ＣＯＯＲ^７から選択され、その際、任意のヘテロシクリルは１以上のＲ^４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは１以上のＲ^５によって置換されてもよく；
Ｚは、単結合、Ｃ_１−４アルキレン、ヘテロシクリレン及びＣ_３−６シクロアルキレンから選択され；
各Ｒ^４は独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^１）_２、カルバモイル、及び−ＯＨから選択され；
各Ｒ^５は独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、カルバモイル及び−ＯＨから選択され；
Ｒ^６及びＲ^７のそれぞれは独立して−Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール及び−Ｚ−アリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールは１以上の独立して選択されたＲ^８によって任意で置換されてもよく；又は、代わりに、Ｒ^６及びＲ^７はそれらが結合するＮ原子と一緒に、１以上の独立して選択されたＲ^８によって任意で置換される複素環を形成し；
各Ｒ^８は独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｚ−ＯＲ^９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ^９、−Ｚ−ＳＯＲ^９、−Ｚ−ＳＯ_２Ｒ^９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ^９から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール及びアリールは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｚ−ＯＲ^９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ^９、−Ｚ−ＳＯＲ^９、−Ｚ−ＳＯ_２Ｒ^９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ^９から選択される１以上によって任意で置換されてもよく；その際、任意のヘテロシクリルはさらに、上記で定義されたような１以上のＲ^４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールはさらに、上記で定義されたような１以上のＲ^５によって置換されてもよく、及び
各Ｒ^９は独立して−Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、及び−Ｚ−ヘテロアリールから選択され、その際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ^４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上のＲ^５によって置換されてもよく；
Ｒ^１０及びＲ^１１のそれぞれは独立して−Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びアリールから選択され、その際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ^４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上のＲ^５によって置換されてもよく、又は、代わりに、Ｒ^１０及びＲ^１１はそれらが結合するＮ原子と一緒に、上記で定義されたような１以上のＲ^４によって任意で置換されるＮ−複素環を形成し；
ただし、Ａが−ＣＨ_２−である場合、ＹはＨではないという条件がある。

本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物はＨＤＭＥを阻害することによってＨＤＭＥ依存性疾患の治療にて使用することができる。ＨＤＭＥを阻害することは癌及び他の増殖性疾患の予防及び治療に新規のアプローチを提供する。単独で、又は任意で抗腫瘍性化合物との併用で投与されて、本発明の化合物はＨＤＭＥ依存性疾患の治療の有効性を高める。以下に示すように、本発明の化合物は癌細胞に対して細胞増殖抑制性の又は抗増殖性の作用を有する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）

の化合物、又はその異性体又は異性体の混合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグ
（式中、
Ａは、−ＣＨＲ^２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_１−８アルキレン、Ｃ_２−８アルケニレン、Ｃ_２−８アルキニレン、Ｃ_３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンから選択され、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンは１以上のＲ^３によって任意で置換されてもよく；
Ｙは、−Ｈ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＯＲ^７、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールは１以上のＲ^３によって任意で置換されてもよく及びＲ^２と共に環状構造を形成してもよく；
Ｒ^１は、−Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ_１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、及びＣ_３−６シクロアルキルから選択される１以上によって任意で置換されてもよく；又はさらに好ましくは−Ｈ及びＣ_１−４アルキルから選択され；又は−Ａ−Ｙと共に、任意の置換がＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、若しくはＣ_３−１０シクロアルキルであってもよい窒素含有の任意で置換された複素環基を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ_１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、及びＣ_３−６シクロアルキルから選択される１以上によって任意で置換されてもよく；
Ｒ^２は、−Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、及びＣ_３−１０シクロアルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ_１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、及びＣ_３−６シクロアルキルから選択される１以上によって任意で置換されてもよく、及びＹと共に環状構造を形成してもよく；
各Ｒ^３は独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｚ−ＮＲ^６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｚ−ＯＲ^７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ^７、−Ｚ−ＳＯＲ^７、−Ｚ−ＳＯ_２Ｒ^７、−Ｚ−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７及び−Ｚ−ＣＯＯＲ^７から選択され、その際、任意のヘテロシクリルは１以上のＲ^４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは１以上のＲ^５によって置換されてもよく；
Ｚは、単結合、Ｃ_１−４アルキレン、ヘテロシクリレン及びＣ_３−６シクロアルキレンから選択され；
各Ｒ^４は独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^１）_２、カルバモイル、及び−ＯＨから選択され；
各Ｒ^５は独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、カルバモイル及び−ＯＨから選択され；
Ｒ^６及びＲ^７のそれぞれは独立して−Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４パーフルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール及び−Ｚ−アリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールは１以上の独立して選択されたＲ^８によって任意で置換されてもよく；又は、代わりに、Ｒ^６及びＲ^７はそれらが結合するＮ原子と一緒に、１以上の独立して選択されたＲ^８によって任意で置換されるＮ−複素環を形成し；
各Ｒ^８は独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｚ−ＯＲ^９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ^９、−Ｚ−ＳＯＲ^９、−Ｚ−ＳＯ_２Ｒ^９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ^９から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール及びアリールは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｚ−ＯＲ^９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ^９、−Ｚ−ＳＯＲ^９、−Ｚ−ＳＯ_２Ｒ^９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ^９から選択される１以上によって任意で置換されてもよく；その際、任意のヘテロシクリルはさらに、上記で定義されたような１以上のＲ^４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールはさらに、上記で定義されたような１以上のＲ^５によって置換されてもよく、
各Ｒ^９は独立して−Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、及び−Ｚ−ヘテロアリールから選択され、その際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ^４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上のＲ^５によって置換されてもよく；
Ｒ^１０及びＲ^１１のそれぞれは独立して−Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びアリールから選択され、その際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ^４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上のＲ^５によって置換されてもよく、又は、代わりに、Ｒ^１０及びＲ^１１はそれらが結合するＮ原子と一緒に、上記で定義されたような１以上のＲ^４によって任意で置換されるＮ−複素環を形成し；
ただし、Ａが−ＣＨ_２−である場合、ＹはＨではないという条件がある）。
（項目２）
Ａが、−ＣＨＲ^２Ｃ（Ｏ）−、又はＣ_１−８アルキレン、又はヘテロシクリレンから選択される項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｙが−ＮＲ^６Ｒ^７である項目１又は２に記載の化合物。
（項目４）
Ａが−ＣＨＲ^２Ｃ（Ｏ）−である項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ａが−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−である項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｙが

（式中、ｎは１〜３であり、Ｒ_１０及びＲ_１１のそれぞれは独立して項目１で定
義されたとおりである）である項目２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｙが、

（式中、ｎは１〜３であり、各ｍは独立して０〜２である）である項目６に記載の化合
物。
（項目８）
Ｙが、１以上のＲ^３によって任意で置換され得るヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールから選択される項目１又は２に記載の化合物。
（項目９）
１３０〜１，０００ｇ／モル、たとえば、１８０〜８００ｇ／モル、たとえば、２２５〜６００ｇ／モル又は２５０〜５００ｇ／モルの分子量を有する上記項目のいずれか１
項に記載の化合物。
（項目１０）
部分−Ａ−Ｙが、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール及び単環式アリールから選択される１〜３環状部分を含む上記項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
項目１〜１０のいずれか１項で定義されるような式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物及び任意で１以上の薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤又はキャリアを含む医薬組成物。
（項目１２）
１以上のさらなる活性物質を含む項目７に記載の医薬組成物。
（項目１３）
薬物として使用するための項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
ＨＤＭＥ依存性疾患の治療で使用するための項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
ＨＤＭＥ依存性疾患の治療のための医薬組成物を調製するための項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目１６）
対象にてＨＤＭＥ依存性疾患を治療する方法であって、前記方法が前記対象に項目１〜１０のいずれか１項で定義されるような式（Ｉ）の治療上有効な量の少なくとも１つの化合物を投与することを含む方法。
（発明の詳細な開示）
式（Ｉ）の化合物

Ｒ^６及びＲ^７（たとえば、部分−ＮＲ^６Ｒ^７の）のそれぞれは、独立して−Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４パーフルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール及び−Ｚ−アリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールは１以上の独立して選択されたＲ^８によって任意で置換されてもよく；又は、代わりに、Ｒ^６及びＲ^７はそれらが結合するＮ原子と一緒に、１以上の独立して選択されたＲ^８によって任意で置換されるＮ−複素環を形成する。

Claims

式（Ｉ）
の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、又は溶媒和物
（式中、
Ａは、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、
（式中、ｎは１〜３である）であり；
Ｒ^１は、−Ｈであり；
Ｚは、単結合、Ｃ_１−４アルキレン、ヘテロシクリレン及びＣ_３−６シクロアルキレンから選択され；
各Ｒ^４は独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^１ '）_２、カルバモイル、及び−ＯＨから選択され；
ここで、Ｒ ^１ 'は、−Ｈ、Ｃ _１−８アルキル、Ｃ _２−８アルケニル、Ｃ _２−８アルキニル、Ｃ _３−１０シクロアルキルから選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ _１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、及びＣ _３−６シクロアルキルから選択される１以上によって任意で置換されてもよく；又は−Ａ−Ｙと共に、窒素含有の任意で置換された複素環基を形成し、ここで任意の置換はＣ _１−８アルキル、Ｃ _２−８アルケニル、Ｃ _２−８アルキニル、若しくはＣ _３−１０シクロアルキルであってもよく、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ _１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、及びＣ _３−６シクロアルキルから選択される１以上によって任意で置換されてもよく；
各Ｒ^５は独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、カルバモイル及び−ＯＨから選択され；
Ｒ^６は−Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール及び−Ｚ−アリールから選択され、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールは１以上の独立して選択されたＲ^８によって任意で置換されてもよく；
各Ｒ^８は独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｚ−ＯＲ^９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ^９、−Ｚ−ＳＯＲ^９、−Ｚ−ＳＯ_２Ｒ^９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ^９から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｚ−ＯＲ^９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ^９、−Ｚ−ＳＯＲ^９、−Ｚ−ＳＯ_２Ｒ^９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ^９から選択される１以上によって任意で置換されてもよく；ここで、任意のヘテロシクリルはさらに、上記で定義された１以上のＲ^４によって置換されてもよく、そしてここで、任意のヘテロアリール及び任意のアリールはさらに、上記で定義された１以上のＲ^５によって置換されてもよく、
各Ｒ^９は独立して−Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、及び−Ｚ−ヘテロアリールから選択され、ここで、任意のヘテロシクリルは上記で定義された１以上のＲ^４によって置換されてもよく、そしてここで、任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義された１以上のＲ^５によって置換されてもよく；そして
Ｒ^１０及びＲ^１１のそれぞれは独立して−Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びアリールから選択され、ここで、任意のヘテロシクリルは上記で定義された１以上のＲ^４によって置換されてもよく、そしてここで、任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義された１以上のＲ^５によって置換されてもよい）。
Ｙが、
（式中、ｎは１〜３であり、各ｍは独立して０〜２である）である請求項１に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、又は溶媒和物。
前記化合物が、

である請求項１または２に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、又は溶媒和物。
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、又は溶媒和物及び任意で１以上の薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤又はキャリアを含む医薬組成物。
１以上のさらなる活性物質を含む請求項４に記載の医薬組成物。
薬物として使用するための組成物であって、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、又は溶媒和物を含む組成物。
ＨＤＭＥ依存性疾患の治療で使用するための組成物であって、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、又は溶媒和物を含む組成物。
ＨＤＭＥ依存性疾患の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、又は溶媒和物の使用。
対象にてＨＤＭＥ依存性疾患を治療するための組成物であって、治療上有効な量の、請求項１〜３のいずれか１項で定義される式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、又は薬学上許容可能なその塩、又は溶媒和物を含む組成物。
以下の式

を有する化合物、又は薬学上許容可能なその塩。