TW201625536A - 抑制組蛋白去甲基酶之化合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本案關於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)及(IIIg)化合物。式(I)化合物具有以下結構： □其中Q、R1、R18、R19、M、A和Y係如本文所定義。本案的該化合物可調節組蛋白去甲基酶(HDME)之活性，且可用於預防及/或治療其中在發病機制上涉及基因組失調的疾病，例如癌症。

Description

抑制組蛋白去甲基酶之化合物及方法 相關申請案之交叉參考
本案主張在2014年8月27日申請之美國臨時申請案號62/042,717之優先權及利益，將其完整內容併入本文以供參考。
本案關於能夠調節組蛋白去甲基酶(HDME)的活性之化合物，該化合物可用於預防及/或治療其中在發病機制上涉及基因組失調的疾病，諸如癌症。
真核細胞的DNA係藉由DNA纏繞於組蛋白以形成核質體而包裝成染色質，該核質體為染色質之基本單元。染色質的重要功能之一係藉由改變有序染色質結構以測定活性和沉默轉錄之區域。該等改變對細胞功能有深遠的影響，因為該等影響如分化、增生及凋亡的基本過程，且常被統稱為〝表觀遺傳〞，因為該等可造成不涉及基因序列變化的遺傳變化(Quina,A.S.等人之(2006), Biochem.Pharmacol.72；1563-1569)。
該等受高度控制之染色質變化係由與核質體中的DNA相關之組蛋白變更所媒介。最顯著的是組蛋白H3及組蛋白H4之N端組蛋白尾部易受到此等共價變化，其包括甲基化、乙醯化、磷酸化和泛素化變化。組蛋白上的該等基團的添加或移除係由特定的酵素媒介，例如用於甲基之組蛋白甲基轉移酶和組蛋白去甲基酶，用於乙醯基之組蛋白乙醯基轉移酶和組蛋白去乙醯酶。在該等〝表觀遺傳〞酵素的活性或表現未經適當的控制及調節的情況中，其可能造成疾病。由於表觀遺傳學在細胞分化、增生及凋亡中的角色，使癌症特別為與失調之表觀遺傳酵素活性有關的高度重要性領域，但表觀遺傳學亦可在其他疾病中扮演重要角色，諸如代謝、發炎、神經變性及心血管疾病。因此，選擇性調節異常作用的表觀遺傳酵素可能對治療人類疾病抱有很大的希望(Kelly,T.K.等人之(2010),Nat.Biotechnol.28；1069-1078及Cloos,P.等人之(2008),Genes.Dev.22；115-1140)。
PCT/EP2013/070457(WO2014/053491)揭示組蛋白去甲基酶(HDME)抑制劑或活性調節劑，將其併入本文以供參考。
本案的實施態樣提供能夠調節組蛋白去甲基酶活性且可用於預防及/或治療其中在發病機制上涉及基因組失調的疾病(例如癌症)之化合物。以另外的實例方式說明，營養不足或營養不良被視為具有相反的表觀遺傳效 應且本案化合物因此可具有治療此等營養不良效應的有利效果。此外，頃發現表觀遺傳變化與行為互相關聯。據此，根據本案之化合物可用於行為矯治。另一選擇或另外，此等化合物可用於探究由類似的化合物抑制不同的甲基酶之程度，作為結構、官能性及作用機制的研究。
本案化合物能夠調節組蛋白去甲基酶的活性。本案的特色在於治療或預防在有其需要之個體中以組蛋白去甲基化扮演一角色的疾病或病症之方法，其係藉由將治療有效量的如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥投予該個體。本案方法可藉由抑制組蛋白去甲基酶而用於治療HDME依賴性疾病。組蛋白去甲基酶之抑制提供預防及治療其中在發病機制上涉及基因組失調的疾病(例如癌症、行為矯治)之新穎方法。
據此，在第一個態樣中，本案化合物關於式(I)之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥，其中在式 (I)中的每一變型於本文定義及例示。
在一個態樣中，式(I)之化合物為式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)中任一者之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥，其中在式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)和(IIIg)中的每一變型於本文定義及例示。
在一個態樣中，本案關於如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥，其用作為有用於治療HDME依賴性疾病之藥劑，諸如治療癌症。
在另一態樣中，本案關於如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥，其用於治療HDME依賴性疾病，諸如治療癌症。
在另一態樣中，本案關於如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥用途，其係用於製備供治療HDME依賴性疾病之醫藥組成物， 諸如治療癌症。
在另一態樣中，本案關於治療有其需要之個體中的HDME依賴性疾病之方法，其中該方法包含將治療有效量的至少一種如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥投予該個體。
在另一態樣中，調節HDME之本案化合物可單獨或與其他化合物組合投予，包括調節HDME之其他化合物或其他治療劑。
在另一態樣中，如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥可藉由抑制HDME而用於治療HDME依賴性疾病。抑制HDME提供預防及治療癌症和其他增生性疾病之方法。單獨或隨意地與抗贅瘤化合物組合投予之本案化合物增加治療HDME依賴性疾病之效能。
除非另有其他定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本案所屬技術領域者共同瞭解的相同意義。在說明書中，單數形式亦包括複數，除非上下文另有明確的指示。雖然可以類似或等同於本文所述的那些方法或材料用於本案的實施及測試，但是適合的方法及材料說明於下文。將本文所述之所有發表、專利申請案、專利及其他參考文獻併入本文以供參考。不承認本文所引用之參考文獻為所主張之申請案的先前技術。在牴觸的情況下，以本案(包括定義)為準。另外，材料、方法及實施例僅為例證而已，並不意欲為限制。
本案的其他特色及優點將從以下的詳細說明連同實施例變得顯而易見。
詳細說明
本案化合物的上文定義在本文以詞句〝本案化合物(a化合物of the application)〞、〝本案化合物(compounds of the application)〞、〝式(I)之化合物(a compound of Formula(I))〞及〝式(I)之化合物(compounds of Formula(I))〞稱之。應瞭解此等稱呼不僅意欲包含在其陳述態樣中的上文通式，並亦意欲包含本文所討論的各及每一實施態樣。亦應瞭解除非有相反的陳述，否則此等稱呼亦包含本案化合物的異構物、異構物之混合物、同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物和前藥。
本案關於以式(I)代表之化合物 其中：Q係選自CO2H、CO2R20、-CH=NR12、-W、-CH2NHR13、-CH=O和-CH(OR17)2；M為CH或N； A係選自-C(R2)2C(O)-、-C(R2)2C(R2)2C(O)-、C3-10烷基、-Z-C3-10伸環烷基、-Z-伸雜環基(heterocyclylene)、-Z-伸雜芳基和-Z-伸芳基，其中該C3-10烷基、-Z-伸環烷基、-Z-伸雜環基、-Z-伸雜芳基和-Z-伸芳基隨意地經一或多個R3取代，或A和Y形成C3-10環烷基或雜環狀環；Y係選自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基和芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基隨意地經一或多個R3取代；R1係選自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6環烷基；或R1和A-Y及與其連接的氮原子一起形成含氮之雜環狀環，其隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6環烷基；或R1和R18與彼等連接的原子一起形成含氮之雜環狀環，其隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳 氧基、雜芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6環烷基；每個R2獨立地選自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-F、C3-6環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7；或在相鄰的碳原子上兩個R2取代基與彼等連接的碳原子一起形成C4-10環烷基或雜環狀環；或在相同的碳原子上的兩個R2取代基與彼等連接的碳原子一起形成C3-10環烷基或雜環狀環；或R2和Y與彼等連接的碳原子一起形成C4-10環烷基或雜環狀環；每個R3獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；或在相同的碳原子上的兩個R3與彼等連接的碳原子一起形成C3-10環烷基或C3-10雜環狀環；Z係選自單鍵、C1-4伸烷基、伸雜環基和C3-6伸環烷基； 每個R4獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C3-10環烷基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-H、-OR7、鹵素、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR6R7和-COOR7；每個R5獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-H、-OR7、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR6R7和-COOR7；每個R6和R7獨立地選自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-雜芳基和-Z-芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基隨意地經一或多個R8取代；或R6和R7可與彼等連接的N-原子一起形成雜環狀環，其隨意地經一或多個R8取代；每個R8獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-雜芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(=O)-NR10R11、-Z-OR9、鹵素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C3-6環烷基、-Z-雜環基、-Z-雜芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、 -Z-C(=O)-NR10R11、-Z-OR9、鹵素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9；其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；每個R9獨立地選自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；R10和R11中之各者獨立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基和C6-14芳基，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；或R10和R11可與彼等連接的N-原子一起形成5-至7-員雜環狀環，其隨意地經一或多個R4取代；當Q為-CH=NR12時，則R12係選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7和-Z-COOR7，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基隨意地經一或多個R3取代；當Q為-CH2NHR13時，則R13係選自-H、-C(O)R7、-C(O)C(O)R7、-C(O)C(O)OR7、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環 基和-Z-單環-雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基和雜芳基隨意地經一或多個R8取代；或R13為-CR14R15NR6R7、-CR14R15CN或-CR14R15OR7，其中每個R14和R15獨立地選自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基和C6-14芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基隨意地經一或多個R3取代；或R14和R15與居間的碳原子一起形成C3-10環烷基或C5-10-環烯基環，其隨意地經一或多個R3取代；當Q為W時，則W係選自1,3-二氮雜環烷-2-基，其經R16N取代，其隨意地經一或多個R3進一步取代且隨意地含有一或兩個側氧基；1,3-硫氮雜環烷-2-基，其經R16N取代，其隨意地經一或多個R3進一步取代且隨意地含有一或兩個側氧基；及1,3-氧氮雜環烷-2-基，其經R16N取代，其隨意地經一或多個R3進一步取代且隨意地含有一或兩個側氧基，其中在所有三個情況中於相同的碳原子上的兩個R3與彼等連接的碳原子一起形成C3-10環烷基或雜環狀環；R16係選自-H、-C(O)R7、-C(O)C(O)R7和-C(O)C(O)OR7；當Q為-CH(OR17)2時，則每個R17獨立為R3；或其中兩個R17與居間的-O-CH-O-一起形成雜環狀環，其隨意地經一或多個R3取代且隨意地含有一至兩個側氧基；R18係選自-H、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-6羥烷基、 C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基和C3-7氧烷基；或R18和A與彼等連接的原子一起形成雜環狀環；或R18和Y與彼等連接的原子一起形成雜環狀環；或R18和R1與彼等連接的原子一起形成雜環狀環；R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、C3-6環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7；且可藉由連接至Y或A而隨意地形成環芳(cyclophane)結構；且當Q為CO2R20時，則R20係選自C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，其中該C1-8烷基、C3-10環烷基和雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個如上文定義之R5取代；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥。
在一個實施態樣中，本案關於以式(I)代表之化合物，其中：Q係選自CO2H、CO2R20、-CH=NR12、-W、-CH2NHR13、-CH=O和-CH(OR17)2；M為CH或N；A係選自-C(R2)2C(O)-、-C(R2)2C(R2)2C(O)-、C3-10烷 基、-Z-C3-10伸環烷基、-Z-伸雜環基、-Z-伸雜芳基和-Z-伸芳基，其中C3-10烷基、-Z-伸環烷基、-Z-伸雜環基、-Z-伸雜芳基和-Z-伸芳基隨意地經一或多個R3取代，或A和Y形成C3-10環烷基或C5-10雜環狀環；Y係選自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、C5-10雜環基、C5-14雜芳基和C6-14芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基隨意地經一或多個R3取代；R1係選自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6環烷基；或R1與A-Y一起形成含氮C5-10雜環狀環，其隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6環烷基；或R1和R18一起形成含氮C5-10雜環狀環，其隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6環烷基； R2係選自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-F、C3-6環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7；或兩個R2取代基形成C3-10環烷基或C5-10雜環狀環；或R2和Y形成C3-10環烷基或C5-10雜環狀環；每個R3獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；或在相同的碳原子上的兩個R3可一起形成螺基團；Z係選自單鍵、C1-4伸烷基、伸雜環基和C3-6伸環烷基；每個R4獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C3-10環烷基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-H、-OR7、鹵素、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR6R7和-COOR7； 每個R5獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-H、-OR7、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR6R7和-COOR7；每個R6和R7獨立地選自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-雜芳基和-Z-芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基隨意地經一或多個R8取代；或R6和R7可與彼等連接的N-原子一起形成C5-10雜環狀環，其隨意地經一或多個R8取代；每個R8獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-雜芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(=O)-NR10R11、-Z-OR9、鹵素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C3-6環烷基、-Z-雜環基、-Z-雜芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(=O)-NR10R11、-Z-OR9、鹵素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9；其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；每個R9獨立地選自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4 羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；R10和R11中之各者獨立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、C5-10雜環基、C5-10雜芳基和C6-14芳基，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；或R10和R11可與彼等連接的N-原子一起形成5-至7-員雜環狀環，其隨意地經一或多個R4取代；當Q為-CH=NR12時，則R12係選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7和-Z-COOR7，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基隨意地經一或多個R3取代；當Q為-CH2NHR13時，則R13係選自-H、-C(O)R7、-C(O)C(O)R7、-C(O)C(O)OR7、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基和-Z-單環-雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基和雜芳基隨意地經一或多個R8取代；或R13為-CR14R15NR6R7、-CR14R15CN或-CR14R15OR7，其中每個R14和R15獨立地選自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基 、C3-10環烷基、C5-10雜環基、C5-10雜芳基和C6-14芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基隨意地經一或多個R3取代；或其中R14和R15與居間的碳原子一起形成C3-10環烷基或C5-10-環烯基環，其隨意地經一或多個R3取代；當Q為W時，則W係選自1,3-二氮雜-C5-7-環烷-2-基，其N經R16取代，其隨意地經一或多個R3進一步取代且隨意地含有一或兩個側氧基；1,3-硫氮雜-C5-7-環烷-2-基，其N經R16取代，其隨意地經一或多個R3進一步取代且隨意地含有一或兩個側氧基；及1,3-氧氮雜-C5-7-環烷-2-基，其N經R16取代，其隨意地經一或多個R3進一步取代且隨意地含有一或兩個側氧基，其中在所有三個情況中於相同的碳原子上的兩個R3可一起形成螺基團；R16係選自-H、-C(O)R7、-C(O)C(O)R7和-C(O)C(O)OR7；當Q為-CH(OR17)2時，則每個R17獨立為R3；或其中兩個R17與居間的-O-CH-O-一起形成C5-10雜環狀環，其隨意地經一或多個R3取代且隨意地含有一或兩個側氧基；R18係選自-H、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-6羥烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基和C3-7氧烷基；或R18和A形成C3-10環烷基或C5-10雜環狀環；或R18和Y形成C3-10環烷基或C5-10雜環狀環；或R18和R1形成C3-10環烷基或C5-10雜環狀環； R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、C3-6環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7；且可藉由連接至Y或A而隨意地形成環芳結構；且當Q為CO2R20時，則R20係選自C1-8烷基，C1-4氟烷基，C1-4羥烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C3-10環烷基，-Z-雜環基，-Z-芳基和-Z-雜芳基，其中該C1-8烷基，C3-10環烷基和雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個如上文定義之R5取代；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，M為CH。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，M為N。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基。在一個實施態樣中，A係選自-Z-伸雜環基、-C(R2)2C(O)-和-Z-伸雜芳基。在一個實施態樣中，A為-Z-伸雜芳基。在一個實施態樣中，A為-Z-伸芳基。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物 中，Y係選自-H、-OR7、-NR6R7、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。在一個實施態樣中，Y係選自-H和C1-8烷基。在一個實施態樣中，Y係選自-H和C1-4烷基。在一個實施態樣中，Y係選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基。在一個實施態樣中，Y為-H。在一個實施態樣中，Y為乙基。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且芳基和雜芳基隨意地經一或多個R5取代。在一個實施態樣中，R3為隨意地經一或多個R5取代之-Z-芳基。在一個實施態樣中，R3為隨意地經一或多個R5取代之苯基。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，Z係選自單鍵、C1-4伸烷基、伸雜環基和C3-6伸環烷基。在一個實施態樣中，Z係選自單鍵和C1-4伸烷基。在一個實施態樣中，Z係選自單鍵、亞甲基、伸乙基、伸丙基和伸丁基。在一個實施態樣中，Z為單鍵。在一個實施態樣中，Z為亞甲基。在一個實施態樣中，Z為伸乙基。在一個實施態樣中，Z為伸丙基。在一個實施態樣中，Z為伸丁基。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，R1係選自-H、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。在一個實施態樣中，R1係選自-H和C1-8烷基。在一個實施態樣中，R1係選自-H和C1-4烷基。在一個實施態樣中，R1 為-H。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，R18係選自-H、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-6羥烷基、C2-7烯基和C2-7炔基。在一個實施態樣中，R18係選自-H和C1-6烷基。在一個實施態樣中，R18為-H。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基。在一個實施態樣中，R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。在一個實施態樣中，R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，該基團隨意地經一或多個-Z-NR6R7或-Z-OR7取代。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基，第三丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。在一個實施態樣中，R19為隨意地經一或多個-Z-OR7取代之C1-8烷基。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-OH取代。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基。在一個實施態樣中，R19係選自甲基和-CH2OH。在一個實施態樣中，R19為甲基。在一個實施態樣中，R19為-CH2OH。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物 中，Q係選自CO2H、W和CO2R20。在一個實施態樣中，Q為CO2H。在一個實施態樣中，Q為W。在一個實施態樣中，Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代之，且Q係選自CO2H、W和CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，且Q係選自CO2H、W和CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，R19為甲基，且Q係選自CO2H、W和CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，R19為-CH2OH，且Q係選自CO2H、W和CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代，且Q為CO2H。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，且Q為CO2H。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，R19為甲基，且Q為CO2H。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物 中，R19為-CH2OH，且Q為CO2H。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代，且Q為W。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，且Q為W。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，R19為甲基，且Q為W。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，R19為-CH2OH，且Q為W。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該其隨意地經一個-Z-OR7取代，且Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，且Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，R19為甲基，且Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，R19為-CH2OH，且Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物 中，Q為CO2H，R1為-H，且R18為-H。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，Q為CO2H，R1為-H，R18為-H，A為-Z-伸雜芳基，且Z為單鍵。在一個實施態樣中，Q為CO2H，R1為-H，R18為-H，A為-Z-伸雜芳基，且Z為C1-4伸烷基。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，Q為CO2H，R1為-H，R18為-H，且A為-Z-伸雜芳基。在一個實施態樣中，Q為CO2H，R1為-H，R18為-H，A為-Z-伸雜芳基，且R3為-Z-芳基。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，Q為CO2H，R1為-H，R18為-H，A為-Z-伸雜芳基，R3為-Z-芳基，且Y為-H。在一個實施態樣中，Q為CO2H，R1為-H，R18為-H，A為-Z-伸雜芳基，R3為-Z-芳基，且Y為C1-8烷基。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，M為CH，A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基，Y係選自-H和C1-8烷基，R1為-H，每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，且R18為-H。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，M為CH，A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基，Y係選自-H和C1-8烷基，R1為-H，每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，R18為-H，且Z係選自單鍵和C1-4伸烷基。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物 中，M為CH，A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基，Y係選自-H和C1-8烷基，R1為-H，每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，R18為-H，Z係選自單鍵和C1-4伸烷基，且Q為CO2H。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，M為CH，A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基，Y係選自-H和C1-8烷基，R1為-H，每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，R18為-H，Z係選自單鍵和C1-4伸烷基，且Q為W。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，M為CH，A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基，Y係選自-H和C1-8烷基，R1為-H，每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，R18為-H，Z係選自單鍵和C1-4伸烷基，且Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，M為CH，A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基，Y係選自-H和C1-8烷基，R1為-H，每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，R18為-H，Z係選自單鍵和C1-4伸烷基，Q為CO2H，且R19為甲基。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，M為CH，A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基，Y係選自-H和C1-8烷基，R1為-H，每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，R18為-H，Z係選自單鍵和C1-4伸烷基，Q為CO2H，且R19為-CH2OH。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，M為CH，A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基，Y係選自-H和C1-8烷基，R1為-H，每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，R18為-H，Z係選自單鍵和C1-4伸烷基，Q為W，且R19為甲基。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，M為CH，A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基，Y係選自-H和C1-8烷基，R1為-H，每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，R18為-H，Z係選自單鍵和C1-4伸烷基，Q為W，且R19為-CH2OH。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，M為CH，A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基，Y係選自-H和C1-8烷基，R1為-H，每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，R18為-H，Z係選自單鍵和C1-4伸烷基，Q為CO2R20，且R19為甲基。
在一個實施態樣中，在任何式(I)之化合物中，M為CH，A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基，Y係選自-H和C1-8烷基，R1為-H，每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，R18為-H，Z係選自單鍵和C1-4伸烷基，Q為CO2R2，且R19為-CH2OH。
在一個實施態樣中，本案關於式(I)之化合物，其另外為式(II)： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥，其中：D為隨意地經1至3個R23取代之Z-伸雜芳基；E為隨意地經1至3個R24取代之Z-芳基或Z-雜芳基；每個R23獨立地選自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、C5-10雜環基、C5-14雜芳基和C6-14芳基；每個R24獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、胺甲醯基和-OH；n為0至3；及Q、R6、R7、R19和Z係如上文所定義。
在一個實施態樣中，n為0。在一個實施態樣中，n為1。在一個實施態樣中，n為2。在一個實施態樣中，n為3。
在一個實施態樣中，D為隨意地經1至3個R23取代之咪唑基。在一個實施態樣中，D為隨意地經1至3個R23取代之吡啶基。在一個實施態樣中，D為隨意地經1至3個R23取代之三唑基。在一個實施態樣中，D 為隨意地經1至3個R23取代之。
在一個實施態樣中，每個R23為-H、OR7或C1-8烷基。
在一個實施態樣中，R23為-H或C1-8烷基。
在一個實施態樣中，R23為-H。
在一個實施態樣中，R23為OR7。在一個實施態樣中，R23為OCH3。在一個實施態樣中，R23為O-Z-芳基。在一個實施態樣中，R23為O-Z-苯基。在一個實施態樣中，R23為O-CH2-苯基。
在一個實施態樣中，R23為C1-8烷基。在一個實施態樣中，R23為C1-6-烷基。在一個實施態樣中，R23為C1-4烷基。在一個實施態樣中，R23為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基或第三丁基。在一個實施態樣中，R23為甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。在一個實施態樣中，R23為甲基。在一個實施態樣中，R23為乙基。在一個實施態樣中，R23為丙基。在一個實施態樣中，R23為異丙基。在一個實施態樣中，R23為丁基。
在一個實施態樣中，E為隨意地經1至3個R24取代之Z-芳基。在一個實施態樣中，E為隨意地經1至3個R24取代之Z-苯基。在一個實施態樣中，E為隨意地經一個R24取代之Z-苯基。
在一個實施態樣中，E為隨意地經1至3個 R24取代之Z-雜芳基。在一個實施態樣中，E為隨意地經1至3個R24取代之Z-硫苯基。
在一個實施態樣中，每個R24獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和-Br。在一個實施態樣中，每個R24獨立地選自C1-6烷基、-F、-Cl和-Br。在一個實施態樣中，每個R24獨立地選自-F、-Cl和-Br。在一個實施態樣中，每個R24獨立地選自-F和-Cl。在一個實施態樣中，每個R24為-F。在一個實施態樣中，每個R24為-Cl。
在一個實施態樣中，D為隨意地經1至3個R23取代之Z-伸雜芳基，且E為隨意地經1至3個R24取代之Z-芳基。
在一個實施態樣中，D為隨意地經1至3個R23取代之Z-伸雜芳基，且E為隨意地經1至3個R24取代之Z-雜芳基。
在一個實施態樣中，D為隨意地經1至3個R23取代之Z-伸雜芳基，其中每個R23為-H、OR7或C1-8烷基，且E為隨意地經1至3個R24取代之Z-芳基，其中每個R24獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和-Br。
在一個實施態樣中，D為隨意地經1至3個R23取代之Z-伸雜芳基，其中每個R23為-H、OR7或C1-8烷基，且E為隨意地經1至3個R24取代Z-雜芳基，其中每個R24獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷 基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和-Br。
在一個實施態樣中，D為隨意地經1至3個R23取代之Z-伸雜芳基，其中每個R23為-H、OR7或C1-8烷基，E為隨意地經1至3個R24取代之Z-芳基，其中每個R24獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和-Br，且n為1。
在一個實施態樣中，D為隨意地經1至3個R23取代之Z-伸雜芳基，其中每個R23為-H、OR7或C1-8烷基，E為隨意地經1至3個R24取代之Z-芳基，其中每個R24獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和-Br，且n為2。
在一個實施態樣中，D為隨意地經1至3個R23取代之Z-伸雜芳基，其中每個R23為-H、OR7或C1-8烷基，E為隨意地經1至3個R24取代之Z-雜芳基，其中每個R24獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和-Br，且n為1。
在一個實施態樣中，D為Z-伸雜芳基隨意地經1至3個R23取代，其中每個R23為-H、OR7或C1-8烷基，E為隨意地經1至3個R24取代之Z-雜芳基，其中每個R24獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和-Br，且n為2。
在一個實施態樣中，在具有式(II)之任何化合物中，Z係選自單鍵、C1-4伸烷基、伸雜環基和C3-6伸環烷基。在一個實施態樣中，Z係選自單鍵和C1-4伸烷基。 在一個實施態樣中，Z係選自單鍵、亞甲基、伸乙基、伸丙基和伸丁基。在一個實施態樣中，Z為單鍵。在一個實施態樣中，Z為亞甲基。在一個實施態樣中，Z為伸乙基。在一個實施態樣中，Z為伸丙基。在一個實施態樣中，Z為伸丁基。
在一個實施態樣中，D為隨意地經1至3個R23取代之Z-伸雜芳基，其中每個R23為-H、OR7或C1-8烷基，E為隨意地經1至3個R24取代之Z-芳基，其中每個R24獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和-Br，n為1，且Z為單鍵或C1-4伸烷基。
在一個實施態樣中，D為隨意地經1至3個R23取代之Z-伸雜芳基，其中每個R23為-H、OR7或C1-8烷基，E為隨意地經1至3個R24取代之Z-芳基，其中每個R24獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和-Br，n為2，且Z為單鍵或C1-4伸烷基。
在一個實施態樣中，D為隨意地經1至3個R23取代之Z-伸雜芳基，其中每個R23為-H、OR7或C1-8烷基，E為隨意地經1至3個R24取代之Z-雜芳基，其中每個R24獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和-Br，n為1，且Z為單鍵或C1-4伸烷基。
在一個實施態樣中，D為隨意地經1至3個 R23取代之Z-伸雜芳基，其中每個R23為-H、OR7或C1-8烷基，E為隨意地經1至3個R24取代之Z-雜芳基，其中每個R24獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和-Br，n為2，且Z為單鍵或C1-4伸烷基。
在一個實施態樣中，在任何式(II)之化合物中，R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基。在一個實施態樣中，R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。在一個實施態樣中，R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，該基團隨意地經一或多個-Z-NR6R7或-Z-OR7取代。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基，第三丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。在一個實施態樣中，R19為隨意地經一或多個-Z-OR7取代之C1-8烷基。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-OH取代。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基。在一個實施態樣中，R19係選自甲基和-CH2OH。在一個實施態樣中，R19為甲基。在一個實施態樣中，R19為-CH2OH。
在一個實施態樣中，在任何式(II)之化合物 中，Q係選自CO2H、W和CO2R20。在一個實施態樣中，Q為CO2H。在一個實施態樣中，Q為W。在一個實施態樣中，Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(II)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代，且Q係選自CO2H、W和CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(II)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，且Q係選自CO2H、W和CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(II)之化合物中，R19為甲基，且Q係選自CO2H、W和CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(II)之化合物中，R19為-CH2OH，且Q係選自CO2H、W和CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(II)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代，且Q為CO2H。
在一個實施態樣中，在任何式(II)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，且Q為CO2H。
在一個實施態樣中，在任何式(II)之化合物中，R19為甲基，且Q為CO2H。
在一個實施態樣中，在任何式(II)之化合物 中，R19為-CH2OH，且Q為CO2H。
在一個實施態樣中，在任何式(II)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代，且Q為W。
在一個實施態樣中，在任何式(II)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，且Q為W。
在一個實施態樣中，在任何式(II)之化合物中，R19為甲基，且Q為W。
在一個實施態樣中，在任何式(II)之化合物中，R19為-CH2OH，且Q為W。
在一個實施態樣中，在任何式(II)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代，且Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(II)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，且Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(II)之化合物中，R19為甲基，且Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(II)之化合物中，R19為-CH2OH，且Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，D為隨意地經1至3個 R23取代之Z-伸雜芳基，其中每個R23為-H、OR7或C1-8烷基，E為隨意地經1至3個R24取代之Z-芳基，其中每個R24獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和-Br，n為1，Z為單鍵或C1-4伸烷基，Q係選自CO2H、W和CO2R20，且R19係選自甲基和-CH2OH。
在一個實施態樣中，D為隨意地經1至3個R23取代之Z-伸雜芳基，其中每個R23為-H、OR7或C1-8烷基，E為隨意地經1至3個R24取代之Z-芳基，其中每個R24獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和-Br，n為2，Z為單鍵或C1-4伸烷基，Q係選自CO2H、W和CO2R20，且R19係選自甲基和-CH2OH。
在一個實施態樣中，D為隨意地經1至3個R23取代之Z-伸雜芳基，其中每個R23為-H、OR7或C1-8烷基，E為隨意地經1至3個R24取代之之Z-雜芳基，其中每個R24獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和-Br，n為1，Z為單鍵或C1-4伸烷基，Q係選自CO2H、W和CO2R20，且R19係選自甲基和-CH2OH。
在一個實施態樣中，D為隨意地經1至3個R23取代之Z-伸雜芳基，其中每個R23為-H、OR7或C1-8烷基，E為隨意地經1至3個R24取代之Z-雜芳基，其中每個R24獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷 基、C1-4烷氧基、-F、-Cl和-Br，n為2，Z為單鍵或C1-4伸烷基，Q係選自CO2H、W和CO2R20，且R19係選自甲基和-CH2OH。
在一個實施態樣中，本案關於式(I)之化合物，其另外為式(III)： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥，其中：Z為N或CRZ；RN、RC和RZ各自獨立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；n為1或2；且Q、R19、R4、R5、R6、R7和Z係如上文所定義。
在一個實施態樣中，Z為N。在一個實施態樣中，Z為CRZ。
在一個實施態樣中，RN係選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-雜芳基。
在一個實施態樣中，RC係選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7和-Z-SR7。
在一個實施態樣中，RZ係選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-C(=O)-R7和-Z-COOR7。
在一個實施態樣中，n為1。在一個實施態樣中，n為2。
在一個實施態樣中，Z為N，RN係選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，RC係選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7和-Z-SR7，且n為1。
在一個實施態樣中，Z為N，RN係選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，RC係選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7和-Z-SR7，且n為2。
在一個實施態樣中，Z為CRZ，RN係選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，RC係選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7和-Z-SR7、RZ係選自 -H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-C(=O)-R7和-Z-COOR7，且n為1。
在一個實施態樣中，Z為CRZ，RN係選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，RC係選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7和-Z-SR7、RZ係選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-C(=O)-R7和-Z-COOR7，且n為2。
在一個實施態樣中，在具有式(III)之任何化合物中，Z係選自單鍵、C1-4伸烷基、伸雜環基和C3-6伸環烷基。在一個實施態樣中，Z係選自單鍵和C1-4伸烷基。在一個實施態樣中，Z係選自單鍵、亞甲基、伸乙基、伸丙基和伸丁基。在一個實施態樣中，Z為單鍵。在一個實施態樣中，Z為亞甲基。在一個實施態樣中，Z為伸乙基。在一個實施態樣中，Z為伸丙基。在一個實施態樣中，Z為伸丁基。
在一個實施態樣中，Z為N，RN係選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，RC係選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7和-Z-SR7，n為1，且Z 為單鍵或C1-4伸烷基。
在一個實施態樣中，Z為N，RN係選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，RC係選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7和-Z-SR7，n為2，且Z為單鍵或C1-4伸烷基。
在一個實施態樣中，Z為CRZ，RN係選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，RC係選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7和-Z-SR7，RZ係選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-C(=O)-R7和-Z-COOR7，n為1，且Z為單鍵或C1-4伸烷基。
在一個實施態樣中，Z為CRZ，RN係選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，RC係選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7和-Z-SR7，RZ係選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-C(=O)-R7和-Z-COOR7，n為2，且Z為單鍵或C1-4伸烷基。
在一個實施態樣中，在任何式(III)之化合物 中，R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基。在一個實施態樣中，R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。在一個實施態樣中，R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，該基團隨意地經一或多個-Z-NR6R7或-Z-OR7取代。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基，第三丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。在一個實施態樣中，R19為隨意地經一或多個取代之-Z-OR7之C1-8烷基。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-OH取代。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基。在一個實施態樣中，R19係選自甲基和-CH2OH。在一個實施態樣中，R19為甲基。在一個實施態樣中，R19為-CH2OH。
在一個實施態樣中，在任何式(III)之化合物中，Q係選自CO2H、W和CO2R20。在一個實施態樣中，Q為CO2H。在一個實施態樣中，Q為W。在一個實施態樣中，Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(III)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代，且Q 係選自CO2H、W和CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(III)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，且Q係選自CO2H、W和CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(III)之化合物中，R19為甲基，且Q係選自CO2H、W和CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(III)之化合物中，R19為-CH2OH，且Q係選自CO2H、W和CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(III)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代，且Q為CO2H。
在一個實施態樣中，在任何式(III)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，且Q為CO2H。
在一個實施態樣中，在任何式(III)之化合物中，R19為甲基，且Q為CO2H。
在一個實施態樣中，在任何式(III)之化合物中，R19為-CH2OH，且Q為CO2H。
在一個實施態樣中，在任何式(III)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代，且Q為W。
在一個實施態樣中，在任何式(III)之化合物 中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，且Q為W。
在一個實施態樣中，在任何式(III)之化合物中，R19為甲基，且Q為W。
在一個實施態樣中，在任何式(III)之化合物中，R19為-CH2OH，且Q為W。
在一個實施態樣中，在任何式(III)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代，且Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(III)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，且Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(III)之化合物中，R19為甲基，且Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(III)之化合物中，R19為-CH2OH，且Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，Z為N，RN係選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，RC係選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7和-Z-SR7，n為1，Z為單鍵或C1-4伸烷基，Q係選自CO2H、W和CO2R20，且R19係選自甲基和-CH2OH。
在一個實施態樣中，Z為N，RN係選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，RC係選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7和-Z-SR7，n為2，Z為單鍵或C1-4伸烷基，Q係選自CO2H、W和CO2R20，且R19係選自甲基和-CH2OH。
在一個實施態樣中，Z為CRZ，RN係選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，RC係選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7和-Z-SR7，RZ係選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-C(=O)-R7和-Z-COOR7，n為1，Z為單鍵或C1-4伸烷基，Q係選自CO2H、W和CO2R20，且R19係選自甲基和-CH2OH。
在一個實施態樣中，Z為CRZ，RN係選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，RC係選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7和-Z-SR7，RZ係選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-C(=O)-R7和-Z-COOR7，n為2，Z為單鍵或C1-4伸烷基，Q係選自CO2H、W和CO2R20，且 R19係選自甲基和-CH2OH。
在一個實施態樣中，本案關於式(I)之化合物，其另外為式(IV)： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥，其中：R30和R31獨立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；且n為1或2；且Q、R19、R4、R5、R6、R7和Z係如上文所定義。
在一個實施態樣中，R30為-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基或-Z-雜芳基，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代。
在一個實施態樣中，R30為C1-6烷基、-Z-芳基或-Z-雜芳基，其中雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代。
在一個實施態樣中，R30為C1-6烷基。
在一個實施態樣中，R30為-Z-芳基或-Z-雜芳基，各者隨意地經一或多個R5取代。
在一個實施態樣中，R30為隨意地經一或多個R5取代之-Z-芳基。在一個實施態樣中，R30為隨意地經一或多個R5取代之-Z-苯基。在一個實施態樣中，R30為隨意地經一或多個-F或-Cl取代之-Z-苯基。在一個實施態樣中，R30為隨意地經一或多個-F取代之-Z-苯基。在一個實施態樣中，R30為隨意地經一個-F取代之-Z-苯基。在一個實施態樣中，R30為隨意地經一或多個-Cl取代之-Z-苯基。在一個實施態樣中，R30為隨意地經一個-Cl取代之-Z-苯基，其。在一個實施態樣中，R30為隨意地經兩個-Cl取代之-Z-苯基。
在一個實施態樣中，R30為-Z-雜芳基，該基團隨意地經一或多個R5取代。
在一個實施態樣中，R31獨立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、鹵素和-Z-SR7，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代。
在一個實施態樣中，R31為-H、C1-6烷基、C1-4羥烷基、C3-10環烷基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7或-Z-SR7。
在一個實施態樣中，R31為-H。
在一個實施態樣中，R31為C1-6烷基。在一個實施態樣中，R31為甲基。在一個實施態樣中，R31為乙基。在一個實施態樣中，R31為丙基。
在一個實施態樣中，R31為C2-6烯基。
在一個實施態樣中，R31為C1-4羥烷基。
在一個實施態樣中，R31為C3-10環烷基。在一個實施態樣中，R31為C3-6環烷基。在一個實施態樣中，R31為環丙基。在一個實施態樣中，R31為環丁基。
在一個實施態樣中，R31為-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7或-Z-SR7。
在一個實施態樣中，R31為-Z-芳基。
在一個實施態樣中，R31為-Z-雜芳基。
在一個實施態樣中，R31為-Z-NR6R7。
在一個實施態樣中，R31為-Z-OR7。
在一個實施態樣中，R31為-Z-SR7。
在一個實施態樣中，n為1。在一個實施態樣中，n為2。
在一個實施態樣中，R30為C1-6烷基、-Z-芳基或-Z-雜芳基，其中雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代，R31獨立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、鹵素和-Z-SR7，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其 中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代，且n為1。
在一個實施態樣中，R30為C1-6烷基、-Z-芳基或-Z-雜芳基，其中雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代，R31獨立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、鹵素和-Z-SR7，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代，且n為2。
在一個實施態樣中，在具有式(IV)之任何化合物中，Z係選自單鍵、C1-4伸烷基、伸雜環基和C3-6伸環烷基。在一個實施態樣中，Z係選自單鍵和C1-4伸烷基。在一個實施態樣中，Z係選自單鍵、亞甲基、伸乙基、伸丙基和伸丁基。在一個實施態樣中，Z為單鍵。在一個實施態樣中，Z為亞甲基。在一個實施態樣中，Z為伸乙基。在一個實施態樣中，Z為伸丙基。在一個實施態樣中，Z為伸丁基。
在一個實施態樣中，R30為C1-6烷基、-Z-芳基或-Z-雜芳基，其中雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代，R31獨立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、鹵素和-Z-SR7，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代，n為1，且Z為單鍵或C1-4伸烷基。
在一個實施態樣中，R30為C1-6烷基、-Z-芳基或-Z-雜芳基，其中雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代，R31獨立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、鹵素和-Z-SR7，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代，n為2，且Z為單鍵或C1-4伸烷基。
在一個實施態樣中，R30為-Z-芳基，其中芳基隨意地經一或多個R5取代，R31獨立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、鹵素和-Z-SR7，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代，n為1，且Z為單鍵或C1-4伸烷基。
在一個實施態樣中，R30為-Z-芳基，其中芳基隨意地經一或多個R5取代，R31獨立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、鹵素和-Z-SR7，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代，n為2，且Z為單鍵或C1-4伸烷基。
在一個實施態樣中，在任何式(IV)之化合物中，R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環 烷基。在一個實施態樣中，R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。在一個實施態樣中，R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，該基團隨意地經一或多個-Z-NR6R7或-Z-OR7取代。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基，第三丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。在一個實施態樣中，R19為隨意地經一或多個-Z-OR7取代之C1-8烷基。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-OH取代。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基。在一個實施態樣中，R19係選自甲基和-CH2OH。在一個實施態樣中，R19為甲基。在一個實施態樣中，R19為-CH2OH。
在一個實施態樣中，在任何式(IV)之化合物中，Q係選自CO2H、W和CO2R20。在一個實施態樣中，Q為CO2H。在一個實施態樣中，Q為W。在一個實施態樣中，Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(IV)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代，且Q係選自CO2H、W和CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(IV)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，且Q係選自CO2H、W和CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(IV)之化合物中，R19為甲基，且Q係選自CO2H、W和CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(IV)之化合物中，R19為-CH2OH，且Q係選自CO2H、W和CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(IV)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代，且Q為CO2H。
在一個實施態樣中，在任何式(IV)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，且Q為CO2H。
在一個實施態樣中，在任何式(IV)之化合物中，R19為甲基，且Q為CO2H。
在一個實施態樣中，在任何式(IV)之化合物中，R19為-CH2OH，且Q為CO2H。
在一個實施態樣中，在任何式(IV)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代，且Q為W。
在一個實施態樣中，在任何式(IV)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二 丁基和第三丁基，且Q為W。
在一個實施態樣中，在任何式(IV)之化合物中，R19為甲基，且Q為W。
在一個實施態樣中，在任何式(IV)之化合物中，R19為-CH2OH，且Q為W。
在一個實施態樣中，在任何式(IV)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代，且Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(IV)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，且Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(IV)之化合物中，R19為甲基，且Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(IV)之化合物中，R19為-CH2OH，且Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，R30為C1-6烷基、-Z-芳基或-Z-雜芳基，其中雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代，R31獨立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、鹵素和-Z-SR7，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代，n為1，Z為單鍵或C1-4伸烷基，Q係選自CO2H、W和CO2R20，且 R19係選自甲基和-CH2OH。
在一個實施態樣中，R30為C1-6烷基、-Z-芳基或-Z-雜芳基，其中雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代，R31獨立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、鹵素和-Z-SR7，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代，n為2，Z為單鍵或C1-4伸烷基，Q係選自CO2H、W和CO2R20，且R19係選自甲基和-CH2OH。
在一個實施態樣中，R30為-Z-芳基，其中芳基隨意地經一或多個R5取代，R31獨立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、鹵素和-Z-SR7，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代，n為1，Z為單鍵或C1-4伸烷基，Q係選自CO2H、W和CO2R20，且R19係選自甲基和-CH2OH。
在一個實施態樣中，R30為-Z-芳基，其中芳基隨意地經一或多個R5取代，R31獨立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、鹵素和-Z-SR7，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5 取代，n為2，Z為單鍵或C1-4伸烷基，Q係選自CO2H、W和CO2R20，且R19係選自甲基和-CH2OH。
在一個實施態樣中，本案關於式(I)之化合物，其另外為式(V)： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥，其中：R32、R33和R34獨立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；且Q、R19、R4、R5、R6、R7和Z係如上文所定義。
在一個實施態樣中，R32為C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基或-Z-雜芳基。
在一個實施態樣中，R33為-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7或-Z-SR7。
在一個實施態樣中，R34為-H、C1-6烷基、 C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-C(=O)-R7或-Z-COOR7。
在一個實施態樣中，R32為C1-6烷基，且R33和R34二者為-H。
在一個實施態樣中，R32為C2-6烯基，且R33和R34二者為-H。
在一個實施態樣中，R32為-Z-芳基，且R33和R34二者為-H。
在一個實施態樣中，R32為-Z-雜芳基，且R33和R34二者為-H。
在一個實施態樣中，R32為-Z-芳基、R33為C1-6烷基、C2-6烯基或C1-4羥烷基，且R34為-H。
在一個實施態樣中，R32為-Z-芳基，且R33和R34各自為C1-6烷基。
在一個實施態樣中，在任何式(V)之化合物中，Z係選自單鍵、C1-4伸烷基、伸雜環基和C3-6伸環烷基。在一個實施態樣中，Z係選自單鍵和C1-4伸烷基。在一個實施態樣中，Z係選自單鍵、亞甲基、伸乙基、伸丙基和伸丁基。在一個實施態樣中，Z為單鍵。在一個實施態樣中，Z為亞甲基。在一個實施態樣中，Z為伸乙基。在一個實施態樣中，Z為伸丙基。在一個實施態樣中，Z為伸丁基。
在一個實施態樣中，R32為C1-6烷基，R33和R34二者為-H，且Z為C1-4伸烷基。
在一個實施態樣中，R32為C1-6烷基，R33和R34二者為-H，且Z為單鍵。
在一個實施態樣中，R32為C2-6烯基，R33和R34二者為-H，且Z為C1-4伸烷基。
在一個實施態樣中，R32為C2-6烯基，R33和R34二者為-H，且Z為單鍵。
在一個實施態樣中，R32為-Z-芳基，R33和R34二者為-H，且Z為C1-4伸烷基。
在一個實施態樣中，R32為-Z-芳基，R33和R34二者為-H，且Z為單鍵。
在一個實施態樣中，R32為-Z-雜芳基，R33和R34二者為-H，且Z為C1-4伸烷基。
在一個實施態樣中，R32為-Z-雜芳基、R33和R34二者為-H，且Z為單鍵。
在一個實施態樣中，R32為-Z-芳基，R33為C1-6烷基、C2-6烯基或C1-4羥烷基，R34為-H，且Z為C1-4伸烷基。
在一個實施態樣中，R32為-Z-芳基，R33為C1-6烷基、C2-6烯基或C1-4羥烷基，R34為-H，且Z為單鍵。
在一個實施態樣中，R32為-Z-芳基，R33和R34各自為C1-6烷基，且Z為C1-4伸烷基。
在一個實施態樣中，R32為-Z-芳基，R33和R34各自為C1-6烷基，且Z為單鍵。
在一個實施態樣中，在任何式(V)之化合物中，R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基。在一個實施態樣中，R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。在一個實施態樣中，R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，該基團隨意地經一或多個-Z-NR6R7或-Z-OR7取代。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基，第三丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。在一個實施態樣中，R19為隨意地經一或多個-Z-OR7取代之C1-8烷基。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-OH取代。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基。在一個實施態樣中，R19係選自甲基和-CH2OH。在一個實施態樣中，R19為甲基。在一個實施態樣中，R19為-CH2OH。
在一個實施態樣中，在任何式(V)之化合物中，Q係選自CO2H、W和CO2R20。在一個實施態樣中，Q為CO2H。在一個實施態樣中，Q為W。在一個實施態樣中，Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(V)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二 丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代，且Q係選自CO2H、W和CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(V)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，且Q係選自CO2H、W和CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(V)之化合物中，R19為甲基，且Q係選自CO2H、W和CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(V)之化合物中，R19為-CH2OH，且Q係選自CO2H、W和CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(V)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代，且Q為CO2H。
在一個實施態樣中，在任何式(V)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，且Q為CO2H。
在一個實施態樣中，在任何式(V)之化合物中，R19為甲基，且Q為CO2H。
在一個實施態樣中，在任何式(V)之化合物中，R19為-CH2OH，且Q為CO2H。
在一個實施態樣中，在任何式(V)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代，且Q為W。
在一個實施態樣中，在任何式(V)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，且Q為W。
在一個實施態樣中，在任何式(V)之化合物中，R19為甲基，且Q為W。
在一個實施態樣中，在任何式(V)之化合物中，R19為-CH2OH，且Q為W。
在一個實施態樣中，在任何式(V)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代，且Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(V)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，且Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(V)之化合物中，R19為甲基，且Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(V)之化合物中，R19為-CH2OH，且Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，R32為C1-6烷基，R33和R34二者為-H，Z為C1-4伸烷基，Q係選自CO2H、W和CO2R20，且R19係選自甲基和-CH2OH。
在一個實施態樣中，R32為C1-6烷基，R33和R34二者為-H，Z為單鍵，Q係選自CO2H、W和CO2R20，且R19係選自甲基和-CH2OH。
在一個實施態樣中，R32為C2-6烯基，R33和R34二者為-H，Z為C1-4伸烷基，Q係選自CO2H、W和CO2R20，且R19係選自甲基和-CH2OH。
在一個實施態樣中，R32為C2-6烯基，R33和R34二者為-H，Z為單鍵，Q係選自CO2H、W和CO2R20，且R19係選自甲基和-CH2OH。
在一個實施態樣中，R32為-Z-芳基，R33和R34二者為-H，Z為C1-4伸烷基，Q係選自CO2H、W和CO2R20，且R19係選自甲基和-CH2OH。
在一個實施態樣中，R32為-Z-芳基，R33和R34二者為-H，Z為單鍵，Q係選自CO2H、W和CO2R20，且R19係選自甲基和-CH2OH。
在一個實施態樣中，R32為-Z-雜芳基，R33和R34二者為-H，Z為C1-4伸烷基，Q係選自CO2H、W和CO2R20，且R19係選自甲基和-CH2OH。
在一個實施態樣中，R32為-Z-雜芳基，R33和R34二者為-H，Z為單鍵、Q係選自CO2H、W和CO2R20，且R19係選自甲基和-CH2OH。
在一個實施態樣中，R32為-Z-芳基，R33為C1-6烷基、C2-6烯基或C1-4羥烷基，R34為-H，Z為C1-4伸烷基，Q係選自CO2H、W和CO2R20，且R19係選自甲基和-CH2OH。
在一個實施態樣中，R32為-Z-芳基，R33為C1-6烷基、C2-6烯基或C1-4羥烷基，R34為-H，Z為單鍵， Q係選自CO2H、W和CO2R20，且R19係選自甲基和-CH2OH。
在一個實施態樣中，R32為-Z-芳基，R33和R34各自為C1-6烷基，Z為C1-4伸烷基，Q係選自CO2H、W和CO2R20，且R19係選自甲基和-CH2OH。
在一個實施態樣中，R32為-Z-芳基，R33和R34各自為C1-6烷基，Z為單鍵，Q係選自CO2H、W和CO2R20，且R19係選自甲基和-CH2OH。
在一個實施態樣中，本案化合物可為式(VI)： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：M為CH或N；A係選自-C(R2)2C(O)-、-C(R2)2C(R2)2C(O)-、C3-10烷基、-Z-C3-10伸環烷基、-Z-伸雜環基、-Z-伸雜芳基和-Z-伸芳基，其中該C3-10烷基、-Z-伸環烷基、-Z-伸雜環基、-Z-伸雜芳基和-Z-伸芳基隨意地經一或多個R3取代，或A和Y形成C3-10環烷基或雜環狀環；Y係選自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、 C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基和芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基隨意地經一或多個R3取代；R1係選自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6環烷基；或R1和A-Y與彼等連接的氮原子一起形成含氮之雜環狀環，其隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6環烷基；或R1和R18與彼等連接的原子一起形成含氮之雜環狀環，其隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6環烷基；每個R2獨立地選自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-F、C3-6環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z- NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7；或在相鄰的碳原子上的兩個R2取代基與彼等連接的碳原子一起形成C4-10環烷基或雜環狀環；或在相同的碳原子上的兩個R2取代基與彼等連接的碳原子一起形成C3-10環烷基或雜環狀環；或R2和Y與彼等連接的碳原子一起形成C4-10環烷基或雜環狀環；每個R3獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；或在相同的碳原子上的兩個R3與彼等連接的碳原子一起形成C3-10環烷基或雜環狀環；Z係選自單鍵、C1-4伸烷基、伸雜環基和C3-6伸環烷基；每個R4獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C3-10環烷基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-H、-OR7、鹵素、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR6R7和-COOR7；每個R5獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、-Z- NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-H、-OR7、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR6R7和-COOR7；每個R6和R7獨立地選自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-雜芳基和-Z-芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基隨意地經一或多個R8取代；或R6和R7可與彼等連接的N-原子一起形成雜環狀環，其隨意地經一或多個R8取代；每個R8獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-雜芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(=O)-NR10R11、-Z-OR9、鹵素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C3-6環烷基、-Z-雜環基、-Z-雜芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(=O)-NR10R11、-Z-OR9、鹵素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9；其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；每個R9獨立地選自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，其中該雜環基隨意地經一或多個R4 取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；R10和R11中之各者獨立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基和C6-14芳基，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；或R10和R11可與彼等連接的N-原子一起形成5-至7-員雜環狀環，其隨意地經一或多個R4取代；R18係選自-H、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-6羥烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基和C3-7氧烷基；或R18和A與彼等連接的原子一起形成雜環狀環；或R18和Y與彼等連接的原子一起形成雜環狀環；或R18和R1與彼等連接的原子一起形成雜環狀環；R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、C3-6環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7；且可藉由連接至Y或A而隨意地形成環芳結構；且其中：R21為(R22)2N-或R22O，其中R22為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基和芳氧基，該基團隨意地經一 或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-F、磺醯胺部分和C3-6環烷基；其中(R22)2N-中的一個R22隨意為-H。
在一個實施態樣中，本案化合物可為式(VI)，其中：M為CH或N；A係選自-C(R2)2C(O)-、-C(R2)2C(R2)2C(O)-、C3-10烷基、-Z-C3-10伸環烷基、-Z-伸雜環基、-Z-伸雜芳基和-Z-伸芳基，其中該C3-10烷基、-Z-伸環烷基、-Z-伸雜環基、-Z-伸雜芳基和-Z-伸芳基隨意地經一或多個R3取代，或A和Y形成C3-10環烷基或C5-10雜環狀環；Y係選自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、C5-10雜環基、C5-14雜芳基和C6-14芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基隨意地經一或多個R3取代；R1係選自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6環烷基；或R1與A-Y一起形成含氮C5-10雜環狀環，其隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳 氧基、-NR6R7、-F和C3-6環烷基；或R1與R18一起形成含氮C5-10雜環狀環，其隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6環烷基；R2係選自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-F、C3-6環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7；或兩個R2取代基形成C3-10環烷基或C5-10雜環狀環；或R2和Y形成C3-10環烷基或C5-10雜環狀環；每個R3獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；或在相同的碳原子上的兩個R3可一起形成螺基團； Z係選自單鍵、C1-4伸烷基、伸雜環基和C3-6伸環烷基；每個R4獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C3-10環烷基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-H、-OR7、鹵素、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR6R7和-COOR7；每個R5獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-H、-OR7、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR6R7和-COOR7；每個R6和R7獨立地選自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-雜芳基和-Z-芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基隨意地經一或多個R8取代；或R6和R7可與彼等連接的N-原子一起形成C5-10雜環狀環，其隨意地經一或多個R8取代；每個R8獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-雜芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(=O)-NR10R11、-Z-OR9、鹵素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代 基取代：C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C3-6環烷基、-Z-雜環基、-Z-雜芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(=O)-NR10R11、-Z-OR9、鹵素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9；其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；每個R9獨立地選自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；R10和R11中之各者獨立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、C5-10雜環基、C5-10雜芳基和C6-14芳基，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；或R10和R11可與彼等連接的N-原子一起形成5-至7-員雜環狀環，其隨意地經一或多個R4取代；R18係選自-H、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-6羥烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基和C3-7氧烷基；或R18和A形成C3-10環烷基或C5-10雜環狀環；或R18和Y形成C3-10環烷基或C5-10雜環狀環；或R18和R1形成C3-10環烷基或C5-10雜環狀環；R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環 烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、C3-6環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7；且可藉由連接至Y或A而隨意地形成環芳結構；且其中R21為(R22)2N-或R22O，其中每個R22可獨立與本文所提供之前藥的實例中任一者一致。每個R22可特別獨立地選自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基和芳氧基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基和芳氧基可隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-F、磺醯胺部分和C3-6環烷基；且在(R22)2N-中的一個R22可為且較佳為-H。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，M為CH。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，M為N。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基。在一個實施態樣中，A係選自-Z-伸雜環基、-C(R2)2C(O)-和-Z-伸雜芳基。在一個實施態樣中，A為-Z-伸雜芳基。在一個實施態樣中，A為-Z-伸芳基。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，Y係選自-H、-OR7、-NR6R7、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。在一個實施態樣中，Y係選自-H和C1-8烷基。在一個實施態樣中，Y係選自-H和C1-4烷基。在一個實施態樣中，Y係選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基。在一個實施態樣中，Y為-H。在一個實施態樣中，Y為乙基。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且芳基和雜芳基隨意地經一或多個R5取代。在一個實施態樣中，R3為隨意地經一或多個R5取代之-Z-芳基。在一個實施態樣中，R3為隨意地經一或多個R5取代之苯基。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，Z係選自單鍵、C1-4伸烷基、伸雜環基和C3-6伸環烷基。在一個實施態樣中，Z係選自單鍵和C1-4伸烷基。在一個實施態樣中，Z係選自單鍵、亞甲基、伸乙基、伸丙基和伸丁基。在一個實施態樣中，Z為單鍵。在一個實施態樣中，Z為亞甲基。在一個實施態樣中，Z為伸乙基。在一個實施態樣中，Z為伸丙基。在一個實施態樣中，Z為伸丁基。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，R1係選自-H、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。在一個實施態樣中，R1係選自-H和C1-8烷基。在一個實施態 樣中，R1係選自-H和C1-4烷基。在一個實施態樣中，R1為-H。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，R18係選自-H、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-6羥烷基、C2-7烯基和C2-7炔基。在一個實施態樣中，R18係選自-H和C1-6烷基。在一個實施態樣中，R18為-H。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基。在一個實施態樣中，R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。在一個實施態樣中，R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，該基團隨意地經一或多個-Z-NR6R7或-Z-OR7取代。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基，第三丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。在一個實施態樣中，R19為隨意地經一或多個-Z-OR7取代之C1-8烷基。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-OH取代。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基。在一個實施態樣中，R19係選自甲基和-CH2OH。在一個實施態樣中，R19為甲基。在一個實施態樣中，R19為-CH2OH。
在一個實施態樣中，R21為(R22)2N-。
在一個實施態樣中，R21為(R22)2N-，且一個R22為-H。
在一個實施態樣中，R21為(R22)2N-，一個R22為-H，且另一個R22為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基。
在一個實施態樣中，R21為(R22)2N-，一個R22為-H，且另一個R22為C1-8烷基或C3-10環烷基。在一個實施態樣中，R21為(R22)2N-，一個R22為-H，且另一個R22為C1-8烷基。在一個實施態樣中，R21為(R22)2N-，一個R22為-H，且另一個R22為C3-10環烷基。
在一個實施態樣中，R21為R22O。
在一個實施態樣中，R22為C1-8烷基，其隨意地經一或多個下列者取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-F、磺醯胺部分和C3-6環烷基。
在一個實施態樣中，R22為隨意地經一或多個-F取代之C1-8烷基。
在一個實施態樣中，R22為甲基。
在一個實施態樣中，R22為乙基。
在一個實施態樣中，R22為丙基。
在一個實施態樣中，R22為2-丙基。
在一個實施態樣中，R22為丁基。
在一個實施態樣中，R22為2-丁基。
在一個實施態樣中，R22為異丁基。
在一個實施態樣中，R22為第三丁基。
在一個實施態樣中，R22為經一或多個-F取代之甲基。
在一個實施態樣中，R22為經一或多個-F取代之乙基-F。
在一個實施態樣中，R22為經一或多個-F取代之丙基。
在一個實施態樣中，R22為經一或多個-F取代之2-丙基。
在一個實施態樣中，R22為經一或多個-F取代之丁基。
在一個實施態樣中，R22為經一或多個-F取代之2-丁基。
在一個實施態樣中，R22為經一或多個-F取代之異丁基。
在一個實施態樣中，R22為經一或多個-F取代之第三丁基。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代，且R21為(R22)2N-。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二 丁基和第三丁基，且R21為(R22)2N-。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，R19為甲基，且R21為(R22)2N-。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，R19為-CH2OH，且R21為(R22)2N-。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代，且R21為R22O。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，且R21為R22O。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，R19為甲基，且R21為R22O。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，R19為-CH2OH，且R21為R22O。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，R1為-H，且R18為-H。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，R1為-H，R18為-H，A為-Z-伸雜芳基，且Z為單鍵。在一個實施態樣中，R1為-H，R18為-H，A為-Z-伸雜芳基，且Z為C1-4伸烷基。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，R1為-H，R18為-H，且A為-Z-伸雜芳基。在一個實 施態樣中，R1為-H，R18為-H，A為-Z-伸雜芳基，且R3為-Z-芳基。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，R1為-H，R18為-H，A為-Z-伸雜芳基，R3為-Z-芳基，且Y為-H。在一個實施態樣中，R1為-H，R18為-H，A為-Z-伸雜芳基，R3為-Z-芳基，且Y為C1-8烷基。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，M為CH，A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基，Y係選自-H和C1-8烷基，R1為-H，每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，且R18為-H。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，M為CH，A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基，Y係選自-H和C1-8烷基，R1為-H，每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，R18為-H，且Z係選自單鍵和C1-4伸烷基。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，M為CH，A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基，Y係選自-H和C1-8烷基，R1為-H，每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，R18為-H，Z係選自單鍵和C1-4伸烷基，且R19為甲基。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，M為CH，A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基，Y係選自-H和C1-8烷基，R1為-H，每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，R18為-H，Z係 選自單鍵和C1-4伸烷基，且R19為-CH2OH。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，M為CH，A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基，Y係選自-H和C1-8烷基，R1為-H，每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，R18為-H，Z係選自單鍵和C1-4伸烷基，R19為甲基，且R21為(R22)2N-。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，M為CH，A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基，Y係選自-H和C1-8烷基，R1為-H，每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，R18為-H，Z係選自單鍵和C1-4伸烷基，R19為-CH2OH，且R21為(R22)2N-。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，M為CH，A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基，Y係選自-H和C1-8烷基，R1為-H，每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，R18為-H，Z係選自單鍵和C1-4伸烷基，R19為甲基，且R21為R22O。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，M為CH，A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基，Y係選自-H和C1-8烷基，R1為-H，每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，R18為-H，Z係選自單鍵和C1-4伸烷基，R19為-CH2OH，且R21為R22O。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，M為CH，A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸 雜芳基，Y係選自-H和C1-8烷基，R1為-H，每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，R18為-H，Z係選自單鍵和C1-4伸烷基，R19為甲基和R21為(R22)2N-，其中一個R22為-H，且另一個R22為C1-8烷基或C3-10環烷基。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，M為CH，A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基，Y係選自-H和C1-8烷基，R1為-H，每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，R18為-H，Z係選自單鍵和C1-4伸烷基，R19為-CH2OH，且R21為(R22)2N-，其中一個R22為-H，且另一個R22為C1-8烷基或C3-10環烷基。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，M為CH，A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基，Y係選自-H和C1-8烷基，R1為-H，每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，R18為-H，Z係選自單鍵和C1-4伸烷基，R19為甲基和R21為R22O，其中R22為C1-8烷基，其隨意地經一或多個-F取代。
在一個實施態樣中，在任何式(VI)之化合物中，M為CH，A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基，Y係選自-H和C1-8烷基，R1為-H，每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，R18為-H，Z係選自單鍵和C1-4伸烷基，R19為-CH2OH，且R21為R22O，其中R22為C1-8烷基，其隨意地經一或多個-F取代。
在一個實施態樣中，本案關於式(I)之化合物，其另外為式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或(IIIg)： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥，且Q和R19係如上文所定義。
在一個實施態樣中，在任何式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或(IIIg)之化合物中，R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基。在一個實施態樣中，R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。在一個實施態樣中，R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，該基團隨意地經一或多個-Z-NR6R7或-Z-OR7取代。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基，第三丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。在一個實施態樣中，R19為隨意地經一或多個-Z-OR7取代之C1-8烷基。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-OH取代。在一個實施態樣中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第 三丁基。在一個實施態樣中，R19係選自甲基和-CH2OH。在一個實施態樣中，R19係選自甲基和-CH2OH。在一個實施態樣中，R19為甲基。在一個實施態樣中，R19為-CH2OH。
在一個實施態樣中，在任何式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或(IIIg)之化合物中，Q係選自CO2H、W和CO2R20。在一個實施態樣中，Q為CO2H。在一個實施態樣中，Q為W。在一個實施態樣中，Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或(IIIg)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代，且Q係選自CO2H、W和CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或(IIIg)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，且Q係選自CO2H、W和CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或(IIIg)之化合物中，R19為甲基，且Q係選自CO2H、W和CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或(IIIg)之化合物中，R19為-CH2OH，且Q係選自CO2H、W和CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或(IIIg)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代，且Q為CO2H。
在一個實施態樣中，在任何式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或(IIIg)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，且Q為CO2H。
在一個實施態樣中，在任何式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或(IIIg)之化合物中，R19為甲基，且Q為CO2H。
在一個實施態樣中，在任何式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或(IIIg)之化合物中，R19為-CH2OH，且Q為CO2H。
在一個實施態樣中，在任何式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或(IIIg)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代，且Q為W。
在一個實施態樣中，在任何式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或(IIIg)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，且Q為W。
在一個實施態樣中，在任何式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或(IIIg)之化合物中，R19為甲 基，且Q為W。
在一個實施態樣中，在任何式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或(IIIg)之化合物中，R19為-CH2OH，且Q為W。
在一個實施態樣中，在任何式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或(IIIg)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，該基團隨意地經一個-Z-OR7取代，且Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或(IIIg)之化合物中，R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，且Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或(IIIg)之化合物中，R19為甲基，且Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在任何式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)或(IIIg)之化合物中，R19為-CH2OH，且Q為CO2R20。
在一個實施態樣中，在本案的任何化合物或式中，Y為
其中n為從1至3。
在一個實施態樣中，在本案的任何化合物或式中，Y為
其中n為從1至3。
在一個實施態樣中，在本案的任何化合物或式中，Y為
其中n為從1至3，且各m獨立為從0至2。
在一個實施態樣中，在本案的任何化合物或式中，Y為雜環基、雜芳基或芳基，該等中任一者可隨意地經一或多個R3取代。
在一個實施態樣中，在本案的任何化合物或式中，Y為-H。
在一個實施態樣中，在本案的任何化合物或式中，Y為C1-8烷基。
在一個實施態樣中，本案的任何化合物或式 之Q為：
其中R25和R26為-H或一起形成1,3-二氮雜-C5-7-環烷-2-基，其N經R16取代，其隨意地經一或多個R3進一步取代且隨意地含有一或兩個側氧基；1,3-硫氮雜-C5-7-環烷-2-基，其N經R16取代，其隨意地經一或多個R3進一步取代且隨意地含有一或兩個側氧基；1,3-氧氮雜-C5-7-環烷-2-基，其N經R16取代，其隨意地經一或多個R3進一步取代且隨意地含有一或兩個側氧基，其中在所有三個情況中於相同的碳原子上的兩個R3與彼等連接的碳原子一起形成C3-10環烷基或C3-10雜環狀環。
在一個實施態樣中，本案的任何化合物或式之Q係選自：
在一個實施態樣中，本案的任何化合物或式之Q係選自：
在一個實施態樣中，本案的任何化合物或式之Q為：
在一個實施態樣中，本案的任何化合物或式之Q為-CH=NR12，其中：R12係選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7和-Z-COOR7。在一個實施態樣中，R12係選自-Z-OR7、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基。
在一個實施態樣中，本案的任何化合物或式之Q為CH2NHR13，其中：R13係選自-H、-C(O)R7、-C(O)C(O)R7、-C(O)C(O)OR7、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-單環-雜芳基、-CR14R15NR6R7和-CR14R15CN。在一個實施態樣中，R13係選自-H、-C(O)R7、C1-8烷基、C3-10環烷基、-CR14R15NR6R7和-CR14R15CN。
在一個實施態樣中，本案的任何化合物或式之每個R7獨立地選自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-雜芳基和-Z-芳基。在一個實施態樣中，每個R7獨立地選自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基和C1-4羥烷基。
在一個實施態樣中，在本案的任何化合物或式中，-A-Y為包括1-3個選自單環狀環烷基、單環狀雜環基、單環狀雜芳基、雙環狀雜芳基和單環狀芳基之環部 分的部分。
在一個實施態樣中，本案化合物為具有下列結構中任一者之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥。
在另一態樣中，本案關於醫藥組成物，其包含至少一種如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥及隨意地一或多種醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑及/或載劑。在一個實施態樣中，醫藥組成物包含一或多種另外的活性物質。
前藥
本案化合物可以前藥提供。本文所使用之術語〝前藥〞意欲指在暴露於某些生理條件時將釋出本案化合物，其接著能夠顯出所欲生物作用之化合物。典型的實例為本案化合物之羧酸的不穩定酯(特別為吡啶羧酸基團)，其能夠釋出有效的羧酸基團。另一實例為本案化合物之胺的胺甲酸，其能夠釋出有效的胺。
羧酸基團(特別為吡啶羧酸)之酯的例證實例為C1-6烷酯，例如甲酯、乙酯、2-丙酯、苯酯、2-胺基乙酯，包括(5-甲基-2-側氧基-2H-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、4-甲氧基苯酯、2-(乙氧基羰基)苯酯、{4-[(乙氧基羰基)(甲基)胺基]苯基}甲酯、2-(二甲基胺基)乙酯、3-(二甲基胺基)丙酯、[(乙氧基羰基)胺基]苯基甲酯、2,6-二甲氧基苯酯、2,6-二甲基苯酯、4-第三丁基苯酯、4-側氧戊-2-酯、4-(三氟乙醯胺基)丁-2-酯、4-(2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺基)丁-2-酯、5-(三氟乙醯胺基)戊-1-烯-3-酯、5-(2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺基)戊-1-烯-3-酯、1,3-雙(十六烷醯氧基)丙-2-酯、2,3-雙(十六烷醯氧基)丙酯、4-側氧基-4-(丙-2-氧基)-1-(三氟乙醯胺基)丁-2-酯、1-側氧基-1-(丙-2- 氧基)-5-(三氟乙醯胺基)戊-3-酯、2,2,2-三氟乙酯、2,6-雙(丙-2-氧基)苯酯、2-氟乙酯、2,2-二氟乙酯及類似者。
定義
如本文所使用之術語〝烷基〞係指飽和直鏈或支鏈烴。在一個實施態樣中，烴鏈含有從1至8個碳原子(C1-8-烷基)。在一個實施態樣中，從1至6個碳原子(C1-6-烷基)。在一個實施態樣中，從1至4個碳原子(C1-4-烷基)。在一個實施態樣中，〝烷基〞包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-甲基丁基、異戊基、新戊基、第三戊基、戊-2-基、戊-3-基、己基、異己基、4-甲基-戊-2-基、庚基和辛基。在一個實施態樣中，〝烷基〞代表C1-4-烷基，其包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基。相應地，如本文所使用之術語〝伸烷基〞意指相應之雙基(biradical)(-烷基-)。
如本文所使用之術語〝環烷基〞係指環狀烷基。在一個實施態樣中，〝環烷基〞含有從3至10個碳原子(C3-10-環烷基)。在一個實施態樣中，從3至8個碳原子(C3-8-環烷基)。在一個實施態樣中，從3至6個碳原子(C3-6-環烷基)，其包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。此外，如本文所使用之術語〝環烷基〞亦可包括多環基團，諸如稠合、橋連、螺及混合型環烷基，諸如雙環[2.2.2]辛基、雙環[2.2.1]庚基、十氫萘基 和金剛烷基。相應地，如本文所使用之術語〝伸環烷基〞意指相應之雙基(-環烷基-)。
如本文所使用之術語〝環烷基〞係指環狀烷基。在一個實施態樣中，〝環烷基〞含有從3至10個碳原子(C3-10-環烷基)。在一個實施態樣中，從3至8個碳原子(C3-8-環烷基)。在一個實施態樣中，從3至6個碳原子(C3-6-環烷基)，其包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。此外，如本文所使用之術語〝環烷基〞亦可包括多環基團，諸如雙環[2.2.2]辛基、雙環[2.2.1]庚基、十氫萘基和金剛烷基。相應地，如本文所使用之術語〝伸環烷基〞意指相應之雙基(-環烷基-)。
如本文所使用之術語〝烯基〞係指含有一或多個雙鍵之直鏈或支鏈烴或環狀烴，包括二烯、三烯和多烯。在一個實施態樣中，烯基包含從2至8個碳原子(C2-8-烯基)。在一個實施態樣中，從2至6個碳原子(C2-6-烯基)。在一個實施態樣中，從2至4個碳原子(C2-4-烯基)。在一個實施態樣中，烯基的實例包括乙烯基；1-或2-丙烯基；1-、2-或3-丁烯基或1,3-丁二烯基；1-、2-、3-、4-或5-己烯基或1,3-己二烯基或1,3,5-己三烯基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛烯基或1,3-辛二烯基或1,3,5-辛三烯基或1,3,5,7-辛四烯基或環戊烯基或環己烯基。相應地，如本文所使用之術語〝伸烯基〞意指相應之雙基(-烯基-)。
如本文所使用之術語〝炔基〞係指係指有一 或多個參鍵之直鏈或支鏈烴，包括二炔、三炔和多炔。在一個實施態樣中，炔基包含從2至8個碳原子(C2-8-炔基)。在一個實施態樣中，從2至6個碳原子(C2-6-炔基)。在一個實施態樣中，從2至4個碳原子(C2-4-炔基)。在一個實施態樣中，炔基的實例包括乙炔基；1-或2-丙炔基；1-、2-或3-丁炔基或1,3-丁二炔基；1-、2-、3-、4-或5-己炔基或1,3-己二炔基或1,3,5-己三炔基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛炔基或1,3-辛二炔基或1,3,5-辛三炔基或1,3,5,7-辛四炔基或環戊炔基。相應地，如本文所使用之術語〝伸炔基〞意指相應之雙基(-炔基-)。
如本文所使用之術語〝鹵基〞及〝鹵素〞係指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和碘(-I)。因此，三鹵甲基代表例如三氟甲基或三氯甲基。在一個實施態樣中，術語〝鹵基〞及〝鹵素〞代表氟或氯。
如本文所使用之術語〝氟烷基〞係指經一或多個氟取代一或多次的如本文所定義之烷基。在一個實施態樣中，氟烷基經一個氟取代。在一個實施態樣中，氟烷基經兩個氟取代。在一個實施態樣中，氟烷基經三或多個氟取代。在一個實施態樣中，如本文所使用之術語〝氟烷基〞經全氟化，如本文所使用之該術語係指其中所有的氫原子經氟原子替代的如本文所定義之烷基。在一個實施態樣中，氟烷基為三氟甲基。在一個實施態樣中，氟烷基為五氟乙基。在一個實施態樣中，氟烷基為七氟丙基。
如本文所使用之術語〝烷氧基〞係指係指 〝烷基-O-〞基團，其中烷基係如本文所定義。
如本文所使用之術語〝羥烷基〞係指其中烷基經羥基取代一或多次的烷基(如本文所定義)。在一個實施態樣中，羥烷基包括HO-CH2-、HO-CH2-CH2-和CH3-CH(OH)-。
如本文所使用之術語〝氧基〞係指〝-O-〞基團。
如本文所使用之術語〝側氧基〞係指〝=O〞基團。
如本文所使用之術語〝胺〞係指一級(R-NH2，R≠H)、二級(R2-NH，R2≠H)和三級(R3-N，R≠H)胺。經取代之胺意欲指其中氫原子中至少一者經取代基替代之胺。
如本文所使用之術語〝胺甲醯基〞係指〝H2N(C=O)-〞基團。
如本文所使用之術語〝芳基〞包括藉由移除氫原子而自芳族烴衍生之碳環狀芳族環系統，除非另有其他指示。此外，芳基包括雙-、三-和多環狀環系統。在一個實施態樣中，芳基包括苯基、萘基、茚基、二氫茚基、芴基、聯苯基、茚基、萘基、蒽基、菲基、並環戊二烯基、薁基和伸聯苯基。在一個實施態樣中，芳基為苯基、萘基或二氫茚基。在一個實施態樣中，芳基為苯基。所使用之任何芳基可隨意地經取代。相應地，如本文所使用之術語〝伸芳基〞意指相應之雙基(-芳基-)。
如本文所使用之術語〝雜芳基〞係指含有一或多個選自O、S和N之雜原子的芳族基團。在一個實施態樣中，雜芳基具有1至4個雜原子。在一個實施態樣中，從1至3個雜原子。在一個實施態樣中，雜芳基含有從5至14個總原子，其中一或多個原子係選自O、S和N。在一個實施態樣中，雜芳基含有從5至10個總原子，其中一或多個原子係選自O、S和N。在一個實施態樣中，雜芳基含有從5至7個總原子，其中一或多個原子係選自O、S和N。在一個實施態樣中，雜芳基含有5個總原子，其中一或多個原子係選自O、S和N。在一個實施態樣中，雜芳基含有6個總原子，其中一或多個原子係選自O、S和N。此外，雜芳基包括雙-、三-和多環基團，其中基團中至少一個環為芳族，且環中至少一者含有選自O、S和N之雜原子。雜芳基亦包括經一或多個側氧部分取代之環系統。在一個實施態樣中，雜芳基包括N-羥基四唑基、N-羥基三唑基、N-羥基咪唑基、呋喃基、三唑基、吡喃基(furanyl)、噻二基、苯並硫苯基、二氫苯並[b]硫苯基、呫噸基、異二氫茚基、吖啶基、苯並異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喋啶基、氮呯基、二氮呯基、咪唑基、噻唑基、咔唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡唑基、吡基、四唑基、呋喃基(furyl)、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、酞基、三基、異吲哚基、嘌岭基、噁二唑基、噻二唑基、呋呫基、 苯並呋呫基、苯並硫苯基、苯並三唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3,a]吡基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、環戊吡啶基、環戊咪唑基、苯並呋喃基、呋並吡啶基、吡咯並嘧啶基、氮雜吲哚基、吡唑啉基和吡唑啶基。部分氫化之衍生物的非限制性實例為1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基和1-八氫萘。相應地，如本文所使用之術語〝伸雜芳基〞意指相應之雙基(-雜芳基-)。
如本文所使用之術語〝雜芳基〞係指含有一或多個選自O、S和N之雜原子的芳族基團。在一個實施態樣中，雜芳基具有1至4個雜原子。在一個實施態樣中，從1至3個雜原子。此外，雜芳基包括雙-、三-和多環基團，其中基團中至少一個環為芳族，且環中至少一者含有選自O、S和N之雜原子。雜芳基亦包括經一或多個側氧部分取代之環系統。在一個實施態樣中，雜芳基包括N-羥基四唑基、N-羥基三唑基、N-羥基咪唑基、呋喃基、三唑基、吡喃基、噻二基、苯並硫苯基、二氫苯並[b]硫苯基、呫噸基、異二氫茚基、吖啶基、苯並異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喋啶基、氮呯基、二氮呯基、咪唑基、噻唑基、咔唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡唑基、吡基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、酞基、三基、異吲 哚基、嘌岭基、噁二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯並呋呫基、苯並硫苯基、苯並三唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[4,3,a]吡基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、環戊吡啶基、環戊咪唑基、苯並呋喃基、呋並吡啶基、吡咯並嘧啶基、氮雜吲哚基、吡唑啉基和吡唑啶基。部分氫化之衍生物的非限制性實例為1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基和1-八氫萘。相應地，如本文所使用之術語〝伸雜芳基〞意指相應之雙基(-雜芳基-)。
如本文所使用之術語〝雜環基〞係指含有一或多個選自O、S和N之雜原子的環狀非芳族基團。在一個實施態樣中，雜環基具有從1至4個雜原子。在一個實施態樣中，1至3個雜原子。在一個實施態樣中，雜環基含有從3至14個總原子，其中一或多個原子係選自O、S和N。在一個實施態樣中，雜環基含有從3至10個總原子，其中一或多個原子係選自O、S和N。在一個實施態樣中，雜環基含有從5至7個總原子，其中一或多個原子係選自O、S和N。在一個實施態樣中，雜環基含有5個總原子，其中一或多個原子係選自O、S和N。在一個實施態樣中，雜環基含有6個總原子，其中一或多個原子係選自O、S和N。此外，雜環基包括雙-、三-和多環非芳族基團，包括稠合、橋連、螺及混合型雜環基，且環中至少一者含有選自O、S和N之雜原子。雜環基亦包括經一 或多個側氧部分取代之環系統。在一個實施態樣中，雜環基的實例包括氧呾、吡咯啶基、吡咯基、3H-吡咯基、氧雜環戊基、呋喃基、硫雜環戊基、硫苯基、吡唑基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啶基、3H-吡唑基、1,2-噁唑基、1,3-噁唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、1,2,5-噁二唑基、哌啶基、吡啶基、噁烷基、2-H-吡喃基、4-H-吡喃基、噻烷基、2H-硫代吡喃基、嗒基、1,2-二哌啶基、嘧啶基、1,3-二哌啶基、吡基、哌基、1,4-二氧雜環己烯基、1,4-二氧雜環己烷基、1,3-二哌啶基、1,4-噁基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,4-氧雜噻烷基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、吲唑基、苯並咪唑基、四氫異喹啉基、環戊吡啶基、喹啉基、異喹啉基、二氫苯並哌喃基、異二氫苯並哌喃基、4H-色烯基、1H-異色烯基、噌啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、酞基、嘌呤基、萘啶基、喋啶基、吲基、1H-吡咯基、4H-喹基和氮雜-8-雙環[3.2.1]辛烷。相應地，如本文所使用之術語〝伸雜環基〞意指相應之雙基(-雜環基-)。
如本文所使用之術語〝雜環基〞係指含有一或多個選自O、S和N之雜原子的環非芳族基團。在一個實施態樣中，雜環基具有從1至4個雜原子。在一個實施態樣中，1至3個雜原子。此外，雜環基包括雙-、三-和多環非芳族基團，且環中至少一者含有選自O、S和N之雜原子。雜環基亦包括經一或多個側氧部分取代之環系統。在一個實施態樣中，雜環基的實例包括氧呾、吡咯啶 基、吡咯基、3H-吡咯基、氧雜環戊基、呋喃基、硫雜環戊基、硫苯基、吡唑基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啶基、3H-吡唑基、1,2-噁唑基、1,3-噁唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、1,2,5-噁二唑基、哌啶基、吡啶基、噁烷基、2-H-吡喃基、4-H-吡喃基、噻烷基、2H-硫代吡喃基、嗒基、1,2-二哌啶基、嘧啶基、1,3-二哌啶基、吡基、哌基、1,4-二氧雜環己烯基、1,4-二氧雜環己烷基、1,3-二哌啶基、1,4-噁基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,4-氧雜噻烷基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、吲唑基、苯並咪唑基、四氫異喹啉基、環戊吡啶基、喹啉基、異喹啉基、二氫苯並哌喃基、異二氫苯並哌喃基、4H-色烯基、1H-異色烯基、噌啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、酞基、嘌岭基、萘啶基、喋啶基、吲哚基、1H-吡咯基、4H-喹基和氮雜-8-雙環[3.2.1]辛烷。相應地，如本文所使用之術語〝伸雜環基〞意指相應之雙基(-雜環基-)。
如本文所使用之術語〝N-雜環狀環〞係指具有至少一個氮原子且經由氮原子結合的如本文所定義之雜環基或雜芳基。在一個實施態樣中，N-雜環狀環的實例包括吡咯啶基、吡咯基、3H-吡咯基、吡唑基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啶基、3H-吡唑基、1,2-噁唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、哌啶基、吡啶基、嗒基、吡基、哌基、嗎啉基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡唑基、吡基、四唑基及類似者。
異構物
本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥可以幾何異構體(亦即順式-反式異構物)、光學異構物或立體異構物，諸如非鏡像異構物，以及互變異構物存在。據此，應瞭解本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥的定義包括相應於本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥的結構式之各及每一個別異構物，包括順式-反式異構物、立體異構物和互變異構物，以及該等之消旋性混合物。因此，本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥的定義亦意欲包含化學結構以任何比率之所有的R-和S-異構物，例如富集可能的異構物中之一者(亦即鏡像異構物過量或非鏡像異構物過量)及相應較低比率之其他異構物。
非鏡像異構物(亦即不可重疊的立體化學異構物)可以習知的方式分離，諸如層析術、蒸餾、結晶或昇華。光學異構物可根據習知的方法解析消旋性混合物而獲得，例如以光學活性酸或鹼處理以形成非鏡像異構物鹽。適合的酸之實例包括而不限於酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸和樟腦磺酸。非鏡像異構物之混合物可藉由結晶，接著自該等鹽釋出光學活性鹼而分離。分離光學異構物之另一替代方法包括使用最優化選擇之手性層析術管柱，使鏡像異構物的分離達到最大。又另一有效的方法包含共價非鏡像異構物分子之合成法，其係藉由將本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑 合物或前藥與活化形式的光學純酸或光學純異氰酸酯反應。合成之非鏡像異構物可以習知的方式分離，諸如層析術、蒸餾、結晶或昇華，且接著水解以獲得鏡像異構性純化合物。本案的光學活性化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥同樣可利用光學活性起始材料及/或利用手性觸媒而獲得。該等異構物可呈游離酸、游離鹼、酯或鹽形式。手性分離技術的實例係由G.Subramanian在第2版Chiral Separation Techniques,A Practical Approach,Wiley-VCH,2001中提出。
醫藥上可接受之鹽
本案化合物可以適合於意欲投予的任何形式提供，特別包括本案化合物的醫藥上可接受之鹽、溶劑合物和前藥。
醫藥上可接受之鹽係指本案化合物之鹽，其被認為是臨床及/或獸醫用途可接受之鹽。典型的藥學上可接受之鹽包括那些藉由本案化合物與無機酸或有機酸或有機鹼或無機鹼反應而製得的鹽。已知此等鹽分別為酸加成鹽及鹼加成鹽。應認知形成任何鹽的一部分之特定的抗衡離子或多種抗衡離子不具有關鍵性質，只要該鹽整體而言為醫藥上可接受及只要抗衡離子整體而言不促成鹽的非所欲品質。該等鹽可以熟習本技術領域者已知的方法製得。醫藥上可接受之鹽為例如那些在Remington's Pharmaceutical Sciences,17.Ed.Alfonso R.Gennaro (Ed.),Mack Publishing Company,Easton,PA,U.S.A.,1985和更新的版本及醫藥科技百科全書中所述且討論之鹽。
醫藥上可接受之加成鹽的實例包括與下列者所形成的酸加成鹽：無機酸，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，氫碘酸，偏磷酸或磷酸；及有機酸，例如琥珀酸，順丁烯二酸，乙酸，反丁烯二酸，檸檬酸，酒石酸，苯甲酸，三氟乙酸，蘋果酸，乳酸，甲酸，丙酸，乙醇酸，葡糖酸，樟腦硫酸、羥乙磺酸，黏液酸，龍膽酸，異菸鹼酸，葡萄糖二酸，葡糖醛酸，糠酸，麩胺酸，抗壞血酸，鄰胺苯甲酸，水楊酸，苯乙酸，扁桃酸，雙羥萘酸(embonic)(雙羥萘酸(pamoic))，乙磺酸，泛酸，硬脂酸，亞磺酸(sulfinilic)、海藻酸和半乳糖醛酸；及芳基磺酸，例如苯磺酸，對-甲苯磺酸，甲磺酸或萘磺酸；及以鹼金屬和鹼土金屬及有機鹼所形成的鹼加成鹽，諸如N,N-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因，膽鹼，二乙醇胺，乙二胺，葡甲胺(meglumine)((N-甲基葡萄糖胺)，離胺酸和普魯卡因；及內部形成之鹽。
溶劑合物
本案化合物可與醫藥上可接受之溶劑一起以可溶解或不可溶解形式提供，諸如水、乙醇及類似者。可溶解形式亦可包括水合形式，諸如單水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物及類似者。
同位素變體
在本文使用之元素符號及元素名稱包括載明之元素的同位素。一個、一些或全部氫可特別為氘。可使用放射活性同位素，例如以加速追蹤在投予之後的化合物或彼等代謝產物的結局。
製備本案化合物之方法
如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥可以習知的化學合成方法(例如那些在操作實施例中所述)及自可輕易取得的起始材料開始製備。在本案中所述之方法的起始材料為已知或可以習知的方法自市場上可取得的化學品輕易地製得。在本文所述之反應的最終產物可以習知的技術分離，例如藉由萃取、結晶、蒸餾或層析術。
本案化合物通常可根據合成路徑A、B、C或D製得。該等合成路徑係以如何可製得本案化合物的非限制性實施例提出。
合成路徑
合成路徑A
合成路徑B
合成路徑C
合成路徑D
製備本案化合物有用的通用程序包括通用程序A-U。該等程序係以如何可製得本案化合物的非限制性實施例提出。
通用程序
通用程序A(酯水解)
將酯溶解在溶劑中，諸如MeOH-THF-H2O(1：1：1)且添加鹼金屬氫氧化物，諸如KOH(1.0當量(eq))。將反應混合物在室溫下攪拌。在真空中移除溶劑，以給出產物之鹼性鹽。將產物隨意地去保護且若要求時以層析術純化。
通用程序B(還原胺化反應)
將溶劑(諸如1,2-二氯乙烷)中的醛及具有隨意地經保護之官能基的胺(1.3當量)之溶液在室溫下攪拌1-24小時，然後添加NaBH(AcO)3(2當量)。將混合物在室溫下攪拌。將產物隨意地去保護且若要求時以層析術純化。
通用程序C(鈴木-宮浦(Suzuki-Miyaura)交叉偶合反應)
將[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(Pd(dppf)2Cl2)(0.03當量)、炔基三氟硼酸鉀(2.0當量)及三乙胺(Et3N)(1.5當量)添加至溶劑(諸如THF)中的溴化物之溶液中。將反應混合物回流。在真空中移除溶劑且若 要求時將產物以層析術純化。
通用程序D(胺之Boc保護作用)
將碳酸二-第三丁酯(Boc2O)(1.2當量)及NaHCO3(4.0當量)添加至THF/H2O中的胺之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌。以蒸發給出標題化合物，若要求時將其以層析術純化。
通用程序E(腈、疊氮化物及肟之還原反應)
將溶劑(諸如MeOH)中的腈、疊氮化物或肟及Pd/C之漿液在H2的存在下攪拌。將產物以過濾分離且若要求時以層析術純化。
通用程序F(磺酸酯之親核性取代作用)
將親核劑(諸如疊氮化物)(2.0當量)添加至溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中的磺酸酯之溶液中且將產物以濃縮反應混合物而分離。以溶劑(諸如二氯甲烷)濕磨且若要求時以層析術純化。
通用程序G(磺酸酯之形成作用)
將溶解在溶劑(諸如二氯甲烷)中的醇以磺醯氯(2當量)及三乙胺(2當量)處理。將產物以水性整理且若要求時以層析術分離。
通用程序H(肟之形成作用)
羥胺鹽酸鹽(1.3當量)及Na2CO3(0.5當量)添加至0℃下在溶劑(諸如H2O)中的醛之懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌。在0℃下過濾以供給標題化合物或將產物在水性整理且若要求時在層析術之後分離。
通用程序I(苯甲醇之氧化反應)
可將苯甲醇之混合物以MnO2、戴斯-馬丁(Dess-Martin)過碘烷或以溶劑(諸如甲苯或二氯甲烷)中的史旺(swern)氧化反應氧化。以過濾、水性整理且若必求時以層析術純化可供給標題化合物。
通用程序J(酞醯亞胺至一級胺)
將單水合肼(1.5當量)添加至溶劑(諸如EtOH(乙醇))中的烷基酞醯亞胺之溶液中。將反應混合物回流3小時。將混合物在0℃下過濾且將過濾物蒸發以給出標題化合物，若要求時將其以層析術純化。
通用程序K(光延(Mitsunobu)反應)
將偶氮二羰基化合物(1.3當量)(諸如1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶，PPh3)(1.3當量)及適合的親核劑(諸如酞醯亞胺)(1.3當量)添加至溶劑(諸如THF)中的醇之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌。將混合物在0℃下過濾且以整理供給標題化合物，若要求時將其以層析術純化。
通用程序L(來自2(或6)-甲基吡啶之2(或6)-羥甲基吡啶)
將m-CPBA(間-氯過氧苯甲酸)(1.2當量)添加至0℃下在DCM(二氯甲烷)中的2-甲基吡啶之溶液中且接著將所得混合物在室溫下攪拌。將來自水性整理之所得殘餘物溶解在DCM及TFAA(三氟乙酸酐)(10當量)。接著將混合物在室溫下攪拌。以水性整理供給標題化合物，若要求時將其以層析術純化。
通用程序M(來自醇的烷基醚)
將NaH(在礦物油中的60%，1.5當量)及烷基鹵(諸如甲基碘)(3.0當量)添加至DMF(二甲基甲醯胺)中的一級醇之溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。以水性整理給出標題化合物，若要求時將其以層析術純化。
通用程序N(芳族化合物之取代作用)
將正丁基鋰(1當量)添加至-78℃下在溶劑(諸如THF)中的芳族化合物之溶液中，接著添加新鮮蒸餾之DMF(1當量)且將所得混合物在0℃下攪拌。以水性整理提供標題化合物，若要求時將其以層析術純化。
通用程序O(經1,5-取代之咪唑合成作用)
將無水溶劑(諸如DMF)中的烷基醛、烷基胺與甲苯磺醯基基甲基異氰化物之混合物在室溫下攪拌。以 水性整理提供標題化合物，若要求時將其以層析術純化。
通用程序P(三唑之合成作用)
以文獻程序(參考：Journal of Medicinal Chemistry,2007,50,1939-1957)自[(第三丁氧基羰基)胺基]乙酸、胺及其他適合的試劑製得。
通用程序Q(保護基之移除)
將酸(諸如氫氯酸、三氟乙酸或乙酸)在室溫下添加至溶劑(諸如水、THF或DCM)中的2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯之溶液中。將反應混合物攪拌1小時至隔夜。將產物濃縮且若要求時以管柱層析術分離。
通用程序R(插入氰基)
將溶劑(諸如DCM)中的化合物(諸如2-甲氧基-5-苯乙氧基吡啶1-氧化物)以試劑(諸如二甲基胺甲醯氯及三甲基氯矽烷)處理12小時。將產物以水性整理且若要求時以層析術分離。
通用程序S(N-氧化物之形成作用)
將氧化劑(諸如m-CPBA(間-氯過氧苯甲酸))添加至0℃下在溶劑(諸如二氯甲烷)中的2-甲氧基-5-(2-苯 基乙氧基)吡啶之溶液中且接著將所得混合物在室溫下攪拌。將產物以水性整理且若要求時以層析術分離。
通用程序T(N或O-烷基化反應)
將溶劑(諸如DMF或THF)中的6-甲氧基吡啶-3-醇添加至鹼(諸如K2CO3)及(2-溴乙基)苯中。可將混合物加熱或在室溫下隔夜。將產物以水性整理且若要求時以層析術分離。
通用程序U(矽醚之形成作用)
將第三丁基二甲基氯矽烷添加至0℃下在溶劑(諸如二氯甲烷)中的醇(2,6-雙(羥甲基)吡啶-4-羧酸甲酯)、三乙胺及4-二甲基胺基吡啶之溶液中，在室溫下攪拌隔夜。將產物以水性整理且若要求時以層析術分離。
可用於製備本案化合物之其他方法包括方法A至Q、AA至EE、VV至ZZ及AB至AS。該等方法係以如何可製得本案化合物的非限制性實施例提出。
用於產生在本案化合物之路徑中的中間物之有用方法說明於實施例1中。
式(I)化合物之製備：Q為C(O)R21
流程1
方法A
式(I)化合物可根據流程1製得，該方法係在室溫下或藉由加熱至多數小時，使用溶劑(諸如DMSO、醇或四氫呋喃)及鹼(諸如LiOH、KOH或NaOH)。若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
方法B
式(I)化合物可根據流程1製得，該方法係在室溫下或藉由加熱至多數小時，使用溶劑(諸如水、DMSO、醇或四氫呋喃)及水性酸。若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
方法C
式(I)化合物(其中R1為適合的胺保護基(亦即第三丁氧基羰基(Boc))或如上文所定義)可根據流程2自鹵化物或三氟甲磺酸酯(ii)(X=鹵素，OTf)製得，該方法係在室溫下或藉由加熱至多數小時，在溶劑(諸如甲苯或四氫呋喃)中，在鹼(諸如碳酸銫或第三丁醇鉀)、觸媒(諸如Pd錯合物)及隨意的鹽(諸如氯化鋰)和一氧化碳的存在下。若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
式(I)化合物之製備：Q為CH2NHR13
方法D
式(I)化合物可根據流程3自中間物(iii)以一鍋法或以逐步程序製得，其中R’為適合的保護基或R1，該方法係藉由與隨意地含有經正交保護之反應位置的胺及還原劑(諸如NaBH4、NaBH(OAc)3、NaCNBH3或Et3SiH)在溶劑(諸如醇、DCE、DCM、水或甲苯)中於室溫下或藉由加熱至多數小時而混合，且隨意地添加觸媒(諸如酸或路 易士酸)。隨意地移除保護基且若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
方法E
式(I)化合物可根據流程4自隨意地含有經正交保護之反應位置的肟(iv)製得，其中R’為適合的保護基或R1，該方法係藉由使用還原劑(諸如氫氣於適合的觸媒上，諸如鈀/木炭)，在適合的溶劑(諸如醇)中。隨意地移除保護基且若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
方法F
式(I)化合物可根據類似於方法D之流程5自中間物(v)製得。
方法G
式(I)化合物可根據流程6製得，該方法係使用適合的溶劑(諸如甲苯或四氫呋喃)，鹼(諸如碳酸銫或第三丁醇鉀)，適合的觸媒(諸如Pd2(dba)3)，隨意適合的鹽(諸如氯化鋰)及所欲親電子劑(諸如芳基溴或雜芳基溴)。式(I)化合物係在室溫下或藉由加熱至多數小時(諸如2至5小時)而產生。隨意地移除保護基且若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
方法H
式(I)化合物可根據方法D之流程6自胺製得。
方法I
式(I)化合物可根據流程6製得，該方法係使用溶劑(諸如DMF或THF)，鹼(諸如氫化鈉或碳酸銫)及適合的親電子劑種類(諸如過氧化物、雜芳族氯化物、脂族烯丙基或苯甲基溴、氯或磺酸酯、或碳醯氯)。隨意地移除保護基且若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
方法J
式(I)化合物可根據流程7自隨意地含有經正交保護之反應位置的醯胺(vii)製得，其中R’為適合的保護基或R1，該方法係使用還原劑(諸如氫化鋰鋁或硼烷複合物)，在適合的溶劑(諸如醚或四氫呋喃)中。隨意地移除保護基且若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
式(I)化合物之製備：Q為CH=NR12
流程8
方法K
式(I)化合物可根據流程8自中間物(viii)製得，其中R’為適合的保護基或R1，該方法係藉由與隨意地含有經正交保護之反應位置的胺在溶劑(諸如醇、DCE、DCM、水或甲苯)中於室溫下或藉由加熱至多數小時而反應且隨意地添加觸媒(諸如路易士酸)。隨意地移除保護基且若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
式(I)化合物之製備：Q為CH=O
方法L
式(I)化合物可根據流程9製得，其中R’為適合的保護基或R1，該方法係藉由醇之史旺或另一選擇的 戴斯-馬丁氧化成醛。隨意地移除保護基且若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
方法M
式(I)化合物可根據流程10自隨意地含有經正交保護之反應位置的酯(x)製得，其中R’為適合的保護基或R1，該方法係藉由使用還原劑(諸如DIBAL-H)，在適合的溶劑(諸如甲苯)。隨意地移除保護基且若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
方法N
式(I)化合物可根據流程11在低溫度(例如在-78℃下)自隨意地含有經正交保護之反應位置的鹵化物(xi)製得，其中R’為適合的保護基或R1(X代表鹵素原子)，該方法係藉由鹵素金屬交換，例如藉由以烷基鋰試劑處理，接著添加在溶劑(諸如二氯甲烷)中的DMF。可隨意地移除保護基且若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
式(I)化合物之製備：Q為CH(OR17)2
方法O
式(I)化合物可根據流程12自中間物(xii)製得，該方法係藉由在醇中於路易士酸或酸(諸如HCl或甲苯-4-磺酸吡錠)的存在下攪拌，隨意地藉由與原甲酸三烷酯或在乾燥劑(諸如無機乾燥鹽)的存在下反應或以共沸移除水，在室溫下或藉由加熱至多數小時(取決於方法而定)。隨意地移除保護基且若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
式(I)化合物之製備：Q為W且R16為H
方法P
式(I)化合物可根據流程12自中間物(xii)製得，該方法係藉由在二胺、胺基醇或胺基硫醇中攪拌，隨意地在酸(諸如HCl或甲苯-4-磺酸吡錠)的存在下，隨意地在乾燥劑(諸如無機乾燥劑)、分子篩的存在下或以共沸移除水，在室溫下或藉由加熱至多數小時(取決於方法而定)。隨意地移除保護基且若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
式(I)化合物之製備：Q為W且R3不為H
方法Q
式(I)化合物可自前述化合物製得，其中Q為W且R16為-H，該方法係藉由與適合的活化醯基(諸如醯基鹵化物或醯基酐)在溶劑(諸如二氯乙烷或THF)中於室溫下或藉由加熱至多數小時而反應。隨意地移除保護基且若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
式(I)化合物之路徑中的試劑及中間物之製備
方法AA
中間物(i)可根據流程13自中間物(xiii)以一鍋法或以逐步程序製得，該方法係藉由與隨意地含有經正交保護之反應位置的胺及還原劑(諸如NaBH4、NaBH(OAc)3、NaCNBH3或Et3SiH)在溶劑(諸如醇、DCE、DCM、水或甲苯)中於室溫下或藉由加熱至多數小時而混合，且隨意地添加觸媒(諸如酸或路易士酸)。可隨意地移除保護基且若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
方法BB
中間物(ii)可根據類似於方法AA的流程14自中間物(xiv)製得。
流程15
方法CC
中間物(ia)可根據流程15自(xv)製得，其中R'為適合的保護基或R1，該方法係藉由使用溶劑(諸如DMF或THF)、鹼(諸如受阻三級胺)、脫水劑(諸如EDCI或DCC)及胺，且藉由在或大於室溫下經至多數小時期間混合。隨意地移除該保護基且若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
方法DD
中間物(iia)可根據類似於方法CC之流程16自(xvi)製得。
方法EE
中間物(xv)可根據流程17自(xvii)製得，其中R'為適合的保護基或R1，且R"為正交保護基。R"可選擇性地移除，諸如在R’：CF3CO-的存在下移除R”：tert-Bu，其係藉由以三氟乙酸在溶劑(諸如二氯甲烷)中於室溫下處理數小時。若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
方法FF
中間物(xvi)可根據類似於方法EE之流程18 自(xviii)製得。
方法GG
中間物(xx)可根據流程19自中間物(xix)以一鍋法或以逐步程序製得，該方法係藉由將胺(R'：R1或適合的保護基)與醛及還原劑(諸如NaBH4、NaBH(OAc)3、NaCNBH3或Et3SiH)在溶劑(諸如醇、DCE、DCM、水或甲苯)中於室溫下或藉由加熱至多數小時而混合，且隨意地添加觸媒(諸如酸或路易士酸)。隨意地移除保護基且若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
方法HH
中間物(xx)可根據流程19自(xix)製得，該方法係使用溶劑(諸如DMF或THF)，隨意的鹼及適合的親電子劑種類(諸如過氧化物、脂族烯丙基或苯甲基溴、氯或磺酸酯)。若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
方法II
中間物(xxii)可根據類似於方法GG之流程20自(xxi)製得。
方法JJ
中間物(xxii)可根據類似於方法HH之流程20自(xxi)製得。
方法KK
中間物(xxiv)係根據流程21自中間物(xxiii)以一鍋法或以逐步程序製得，該方法係藉由與隨意地含有經 正交保護之反應位置的醛或酮及還原劑(諸如NaBH4、NaBH(OAc)3、NaCNBH3或Et3SiH)在溶劑(諸如醇、DCE、DCM、水或甲苯)中於室溫下或藉由加熱至多數小時而反應，且隨意地添加觸媒(諸如酸或路易士酸)。隨意地移除保護基且若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
方法LL
中間物(xxvi)可根據類似於方法KK之流程22自(xxv)製得。
方法MM
中間物(xxviii)(R'：R1或適合的保護基)可根據流程23自中間物(xxvii)製得，該方法係在室溫下或藉由加熱至多數小時，使用溶劑(諸如甲苯或四氫呋喃)、炔基三鹵素硼酸鹽、鹼(諸如三乙胺、碳酸銫或第三丁醇鉀)及觸媒(諸如鈀錯合物)。若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
方法NN
中間物(xxx)可根據類似於方法D之流程24自(xxix)製得。
流程25
方法OO
中間物(xxxii)(其中Pg表示適合的保護基，諸如TBMDS或TIPS)可根據類似於方法D之流程25自(xxxi)製得。
方法PP
中間物(xxxiv)可根據流程26製得，其中R’為適合的保護基或R1，該方法係使用溶劑(諸如DMF或THF)、鹼(諸如受阻三級胺)、脫水劑(諸如EDCI或DCC)及胺，且藉由在或大於室溫下經至多數小時期間混合。可隨意地移除該保護基且若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
方法QQ
中間物(xxxvi)可根據類似於方法PP之流程27自(xxxv)製得。
方法RR
中間物(xxxviii)可根據流程28自中間物(xxxvii)製得，其中R'為適合的保護基或R1，且R"為正交保護基，其可選擇性地移除，諸如在R’：CF3CO-的存在下移除R”：tert-Bu，其係藉由以三氟乙酸在溶劑(諸如二氯甲烷)中於室溫下處理數小時。若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
方法SS
中間物(xxxx)可根據類似於方法RR之流程29製得。
方法TT
中間物(xxxxii)可根據類似於方法RR之流程30製得。
流程31
方法UU
中間物(xxxxiv)可根據類似於方法D之流程31醛及中間物(xxxxiii)製得。
中間物(xxxxiv)可根據類似於方法I之流程31製得。
方法VV
中間物(xxxxvi)可根據類似於方法UU之流程32製得。
中間物(xxxxvi)可根據類似於方法I之流程32製得。
流程33
方法WW
中間物(xxxxviii)可根據類似於方法UU之流程33製得。
中間物(xxxxviii)可根據類似於方法I之流程33製得。
方法XX
中間物(L)可根據類似於方法D之流程34自醛及中間物(xxxxix)製得。
中間物(L)亦可根據類似於方法I之流程34製得。
方法YY
中間物(LII)可根據類似於方法D之流程35自醛製得。
中間物(LII)可根據類似於方法I之流程35製得。
方法ZZ
中間物(LIV)可根據類似於方法D之流程36自醛製得。
中間物(LIV)可根據類似於方法I之流程36製得。
方法AB
中間物(LVI)可根據類似於方法D之流程37製得。
方法AC
中間物(LVIII)可根據類似於方法D之流程38製得。
流程39
方法AD
中間物(LX)可根據類似於方法D之流程39製得。
方法AE
中間物(LXII)可根據流程40自隨意地含有經正交保護之反應位置的酯(LXI)製得，該方法係藉由使用還原劑(諸如DIBAL-H)，在適合的溶劑(諸如甲苯)中。隨意地移除保護基且若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
流程41
方法AF
中間物(LXIV)可根據流程41自隨意地含有經正交保護之反應位置的酯(LXIII)製得，該方法係藉由使用還原劑(諸如氫化鋰鋁或硼烷複合物)，在適合的溶劑(諸如醚或四氫呋喃)中。隨意地移除保護基且若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
方法AG
中間物(LXVI)可根據類似於方法N之流程42製得。
中間物(LXVI)可根據流程42製得，該方法係在室溫下或藉由加熱至多數小時，使用溶劑(諸如甲苯或四氫呋喃)、鹼(諸如碳酸銫或第三丁醇鉀)、觸媒(諸如 Pd2(dba)3)、隨意的鹽(諸如氯化鋰)及所欲親核劑(諸如一氧化碳)。若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
方法AH
中間物(LXVIII)可根據類似於方法DD之流程43製得。
方法AI
中間物(LXX)可根據流程44製備，該方法係使用溶劑(諸如DMF或THF)、鹼(諸如碳酸銫)及親電子劑(諸如烷基鹵、雜芳族鹵、烯基鹵等等)，且藉由在或大於 室溫下混合數小時。若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術或濕磨。
方法AJ
中間物(LXX)可根據流程44製備，該方法係使用在醇中的乙酸觸媒於室溫下或回流下。若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術或濕磨。
方法AK
中間物(LXXII)可根據流程45自4-甲醯基吡啶製得，該方法係藉由與羥胺在溶劑(諸如醇或水)中反應。
流程46
方法AL
中間物(LXXIV)可根據流程46自4-甲醯基吡啶製得，該方法係藉由與隨意地含有經正交保護之反應位置的胺在溶劑(諸如醇，DCE,DCM,THF水或甲苯)中於室溫下或藉由加熱至多數小時而反應，且隨意地添加觸媒(諸如路易士酸)。接著與TMSCN在溶劑(諸如乙腈)中反應。隨意地移除保護基且若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
方法AM
中間物(LXXVI)可根據流程47製得，該方法係在室溫下或藉由加熱至多數小時，使用溶劑(諸如濕甲 苯或四氫呋喃)、鹼(諸如碳酸銫或第三丁醇鉀)、觸媒(諸如Pd2(dba)3)、隨意的鹽(諸如氯化鋰)及所欲親核劑(諸如一氧化碳)。若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
方法AN
中間物(LXXVIII)可根據類似於方法M之流程48自中間物(LXXVII)製得。
方法AO
中間物(LXXX)可根據類似於方法N之流程49自中間物(LXXIX)製得。
方法AP
中間物(LXXXII)可根據類似於方法N之流程50自中間物(LXXXI)製得。
方法AQ
中間物(LXXXIV)可根據類似於方法M之流程51自中間物(LXXXIII)製得。
流程52
方法AR
中間物(LXXXVI)可根據流程52自中間物(LXXXV)製得，該方法係藉由與羥胺在溶劑(諸如醇或水)中反應。
方法AS
中間物(LXXXVIII)可根據流程53自隨意地含有經正交保護之反應位置的肟(LXXXVII)製得，該方法係藉由使用還原劑(諸如氫氣於適合的觸媒上，諸如鈀/木炭)於適合的溶劑(諸如醇)中。隨意地移除保護基且若要求時使用純化方法，諸如矽膠層析術。
生物檢定方法
以試管內AlphaLISA檢定法測試本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥。將酵素溶解在酵素緩衝液中且培育，然後添加至酵素緩衝液中的本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥的DMSO溶液中。接著將反應混合物再經額外的時期培育，然後添加受質溶液且接著再培育所得混合物。添加來自儲液的受體珠粒及懸浮之表觀遺傳緩衝液且再培育緩衝液，然後添加在表觀遺傳緩衝液中的鏈酶親和素予體珠粒之懸浮液。在額外的培育時期之後，讀取平盤。將結果顯示於以下表1中。化合物32及116可分別代謝成化合物4及93。
以用於測定IC50值之組蛋白離胺酸去甲基酶免疫螢光檢定法在轉染及未轉染之細胞中測試本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥，以證明本案化合物抑制人類骨肉瘤癌細胞株中的H3K4之去甲基化的能力。收穫U2OS細胞且接種至含有培養基及本案化合物之多槽孔盤中。在細胞以化合物培育之後，清洗細胞，以固著收穫且再清洗。接著滲透細胞且在室溫下進行阻斷。在以aH3K4me3一次抗體培育之後，清洗細胞，以二次抗體培育且再清洗。最後添加PBS且進行高通量成像且分析。
本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥抑制人類乳房癌細胞株增生的能力係在MCF7細胞中以細胞增生檢定法測試。將細胞接種且培育，然後添 加化合物。將化合物在完全培養基中稀釋且一式兩份添加至盤中。在添加化合物之後，收穫平盤且分析。簡言之，將ATP lite溶液添加至各槽孔中，將盤渦旋，接著在暗處培育且接著以發光分析，以測定EC50值。增生檢定法係以懸浮以及附著型細胞運作。
測試本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥，以測定彼等抑制經轉染以表現特異性組蛋白離胺酸去甲基酶之人類骨肉瘤細胞株中的特異性H3離胺酸之去甲基化的能力。接種U2OS細胞，然後轉染。在轉染之後，收穫細胞且接種至含有培養基及本案化合物之多槽孔盤中。在細胞以化合物培育之後，清洗細胞，以固著收穫且再清洗。接著滲透細胞，進行阻斷且接著以一次抗體培育。在以一次抗體培育之後，清洗細胞，以二次抗體培育且再以PBS清洗3次。最後，以分成HA+(轉染之細胞)及HA-(未轉染之細胞)的個別細胞上進行高通量成像且分析，並測定IC50值。
以試管內增生檢定法測試與標準的護理活性成分組合之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥。將細胞以適當的密度接種在含有本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥及來自護理標準物之活性成分的標準培養基中。接著將細胞經額外的時期培育，然後將培養基隨意地以標準培養基補充或隨意地以含有本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥及來自護理標準物之活性成分的標準培養基補充。培育及補 充循環可重複許多次。細胞生長及藥物耐受性係連續或在某些時間點使用標準的成像技術或用於細胞數目或生存率之標準檢定法監控。增生檢定法係以懸浮以及附著型細胞運作。
治療方法
在另外的態樣中，本案關於治療個體中以HDME扮演一角色的疾病之方法，該方法包含將治療有效量的至少一種如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥投予有其需要之該個體。疾病可為如本文所述及之任何疾病或病症，諸如在〝HDME依賴性疾病〞段落中所述及之實例，且化合物可單獨或以醫藥組成物投予，諸如在〝醫藥組成物〞段落中所述及之實例。
因此，本案亦關於用作為用於治療HDME依賴性疾病之藥劑的如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥。
如本文所使用之術語〝治療(treating和treatment)〞係指逆轉、減輕、抑制此術語適用之疾病、病症或病況的過程，或此等疾病、病症或病況的一或多種徵候或對該等的預防，且包括投予本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥，以預防徵候或併發症的初始或消除疾病、病況或病症，除非另有其他指示。治療較佳為治癒或改善。
在一個實施態樣中，本案關於治療有其需要之個體中的HDME依賴性疾病之方法，其中該方法包含將治療有效量的如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥投予有此等治療需要之之該個體。HDME-依賴性疾病可為如上文所述之任何HDME-依賴性疾病。HDME-依賴性疾病較佳為鱗狀細胞癌或上述癌症病況中任一者。
因此，本案亦關於用於治療HDME依賴性疾病的如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥，諸如用於治療癌症。
另外，本案關於如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥之用途，其係用於製備供治療HDME依賴性疾病之醫藥組成物。
在治療HDME依賴性疾病之方法的一個實施態樣中，將如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥與一或多種另外的活性物質組合投予。活性物質可為任何活性物質，且較佳為如下文以〝組合治療〞之段落中所述之活性物質。一或多種額外的活性物質更佳地選自由抗增生或抗贅瘤劑所組成之群組。
抑制效應
本案亦關於在抑制一或多種HDME的活性之方法中的本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥。本案亦關於用作為用於抑制一或多種HDME之藥 劑的本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥。本案亦關於用於抑制一或多種HDME之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥。本案亦關於本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥用於製備醫藥組成物之用途，該醫藥組成物係用於抑制HDME。在此方面，該一或多種HDME可為任何HDME，然而一或多種HDME較佳地選自JmjC(Jumonji)家族，該一或多種HDME更佳為人類JmjC家族之HDME，且甚至更佳為屬於KDM7、PHF8、KDM6、KDM5、KDM4或KDM2家族之HDME。在一個實施態樣中，HDME係選自KDM4C、KDM2B、PHF8、KDM6A和KDM5B。該方法包括將細胞與本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥接觸。在一個實施態樣中，該方法進一步提供化合物係以有效產生足以抑制細胞中的組蛋白去甲基化之濃度的量存在。
本案化合物亦可對一種HDME的選擇超越另一種HDME。〝選擇〞經定義為化合物的性質，藉以使化合物的量足以達成來自特定的受體類型、亞類型、類別或亞類別的所欲反應，對其他受體類型的活性具有實質上低效應或實質上些微效應或沒有效應。在一個實施態樣中，選擇性化合物可對所欲HDME受體或受體類的活性比對其他HDME受體類型(例如KDM7、PHF8、KDM6、KDM5、KDM4、KDM2)的活性多至少10倍的效應。在一個實施態樣中，選擇性化合物可對所欲受體的活性比對其 他受體類型的活性多至少20倍的效應，或多至少50倍的效應，或多至少100倍的效應，或多至少1,000倍的效應，或多至少10,000倍的效應，或多至少100,000倍的效應，或超過多100,000倍的效應。在一個實施態樣中，本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥對KDM2具有選擇性。在一個實施態樣中，本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥對PHF8具有選擇性。在一個實施態樣中，本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥對KDM4具有選擇性。在一個實施態樣中，本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥對KDM5具有選擇性。在一個實施態樣中，本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥對KDM6具有選擇性。在一個實施態樣中，本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥對KDM7具有選擇性。
在一個實施態樣中，在組蛋白受質以該HDME去甲基化的檢定法中，本案化合物能夠降低或較佳地抑制以該HDME之去甲基化。在一個實施態樣中，該組蛋白受質可為任何組蛋白，但是較佳為組蛋白H3或其片段。在一個實施態樣中，片段包含H3之K4、K9、K27或K36。該抑制較佳地以本案的該化合物關於該去甲基化檢定之IC50測定。
關於組蛋白受質以該HDME中任一者之去甲基化，較佳的本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥具有在或少於1μM之IC50，更佳為少於300 nM，例如少於100nM，諸如少於50nM。在一個實施態樣中，本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥具有或低於1μM之IC50。在一個實施態樣中，該IC50少於500nM。在一個實施態樣中，該IC50少於100nM。在一個實施態樣中，關於在至少一個離胺酸上甲基化之組蛋白H3之去甲基化，該IC50少於50nM。
在一個實施態樣中，IC50係如下文實施例2中所述方式測定。因此，在一個實施態樣中，本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥具有在或少於1μM之IC50。在一個實施態樣中，該IC50少於500nM。在一個實施態樣中，該IC50少於100nM。在一個實施態樣中，當該IC50係如本文實施例中之一所述方式測定時，其少於50nM。
當在異體移植模式中測試時(Morton and Houghton,Nature Protocols,2(2)247-250,2007)，特別佳的本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥為造成腫瘤尺寸及/或轉移數目降低之化合物。
醫藥組成物
在本案的一個態樣中，其提供包含至少一種如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥作為活性成份及隨意的一或多種醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑及/或載劑的醫藥組成物。本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥可單獨或與醫藥 上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑以單一或多重劑量組合投予。適合的醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液及各種有機溶劑。
醫藥組成物可依照習知的技術以醫藥上可接受之載劑或稀釋劑以及任何其他已知的佐劑和賦形劑調配，諸如那些在Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,2000,Lippincott Williams & Wilkins中所述之技術。
藉由組合如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥與醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑所形成的醫藥組成物可以各種劑型輕易地投予，諸如錠劑、粉劑、菱形錠、糖漿、栓劑、注射溶液及類似者。在粉劑中，載體為細碎的固體，諸如滑石或澱粉，其為與細碎的活性組份之混合物。在錠劑中，活性組份與具有必要的黏合性質之載劑以適合的比例混合且緊壓成所欲形狀及尺寸。
醫藥組成物可按特性製備供以任何適合的路徑投予，諸如經口和非經腸(包括皮下、肌肉內、鞘內、靜脈內和經皮)路徑。應認知較佳的路徑係取決於欲治療之個體的一般狀況和年齡、欲治療之病況的性質及所選擇之活性成分而定。
經口投予之醫藥組成物包括固體劑型，諸如膠囊、錠劑、糖衣錠、丸劑、菱形錠、粉劑和顆粒。在適當時，醫藥組成物可經包膜製備(諸如腸溶包膜)或醫藥組 成物可根據本技術中熟知的方法製備，以提供控制釋放之活性成分，諸如持續或延長釋放。
以錠劑或膠囊形式經口投予的如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥可與醫藥上可接受之經口的無毒性載劑適當地組合，諸如乙醇、甘油、水或類似者。此外，若適當時，可將適合的黏合劑、潤滑劑、崩解劑、調味劑及著色劑添加至混合物中。適合的黏合劑包括例如乳糖、葡萄糖、澱粉、明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟或類似者。潤滑劑包括例如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉或類似者。崩解劑包括例如澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠、澱粉乙醇酸鈉、交聯聚維酮、羧甲基纖維素鈉或類似者。另外用於膠囊的賦形劑包括聚乙二醇或脂質。
將用於製備固體組成物(諸如錠劑)之本案活性化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥與一或多種賦形劑(上述者)及其他的醫藥稀釋劑(諸如水)混合，以製造含有本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥之均勻混合物的固體預調配組成物。應瞭解術語〝均勻〞意指本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥平均地分散於整個組成物中，使得組成物可輕易地細分等效的單位劑型，諸如錠劑或膠囊。
用於經口或非經腸投予之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥的液體組成物包括例如 具有食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的水溶液、糖漿、酏劑、水性或油性懸浮液和乳劑。適合於水性懸浮液的分散劑或懸浮劑包括合成或天然膠，諸如黃蓍膠、藻酸鹽、阿拉伯膠、葡聚醣、羧甲基纖維素鈉、明膠、甲基纖維素或聚乙烯基吡咯啶酮。
用於非經腸投予之醫藥組成物包括無菌水性和非水性注射溶液、分散液、懸浮液或乳液，以及在使用前於無菌注射溶液或分散液中重構之無菌粉末。亦可將含有本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥於芝麻油或花生油、水性丙二醇或無菌水溶液中的溶液用於非經腸投予。若必要時，應將此等水溶液適當地緩衝且液體稀釋先以足夠的食鹽水或葡萄糖成為等滲壓。該等特殊的水溶液尤其適用於靜脈內、肌肉內、皮下和腹膜內投予。油性溶液適合於關節內、肌肉內和皮下注射的目的。
所有該等溶液在無菌條件下的製備可以那些熟習本技術領域者熟知的標準製藥技術輕易地完成。
長效注射組成物亦涵蓋於本案的範圍內。
除了前述成分以外，本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥的組成物可包括一或多種額外的成分，諸如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、表面活性劑、增稠劑、防腐劑(例如羥基苯甲酸甲酯，包括抗氧化劑)、乳化劑及類似者。
本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥的適合劑量將取決於病患的年齡和狀況、欲治療 之疾病的嚴重性及執業醫師熟知的其他因素。化合物可根據不同的給藥時程例如經口、非經腸或局部投予，例如每天兩次、每天或間隔，諸如每週間隔。單次劑量通常在從0.01至100毫克/公斤體重之範圍內，較佳為從約0.05至75毫克/公斤體重，更佳為介於0.1與50毫克/公斤體重之間，且最佳為介於0.1與25毫克/公斤體重之間。化合物可以大量(亦即一次投予整個日劑量)或每天二或多次的分次劑量投予。以前述劑量範圍為基礎的變化可由一般技術的醫師斟酌已知的考慮因素進行，諸如欲治療之人的體重、年齡和病況、痛苦的嚴重性、及特殊的投予路徑。
本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥亦可製備在包含單獨或與醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑以單一或多重劑量組合之一或多種另外的活性物質之醫藥組成物中。適合的醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑係如上文所述，且一或多種另外的活性物質可為任何活性物質或較佳為如下文〝組合治療〞段落中所述之活性物質。
臨床病況及化合物的其他用途
根據本案的如本文所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥有用於治療HDME依賴性疾病、病症或病況。治療可包括將治療有效量的根據本案的如本文所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥投予哺乳動物，較佳為人類，更佳為受HDME 依賴性疾病所苦之人類。
在組蛋白H3尾部上的離胺酸殘基之甲基化及去甲基化構成劃定轉錄活性及非活性染色質之重要的表觀遺傳標識物。例如，在組蛋白H3(H3K9)上的離胺酸9之甲基化通常與表觀遺傳學上沉默之染色質相關聯(Fischle,W.等人之(2003),Curr.Opinion Cell Biol.15,172-83；Margueron,R.，等人之(2005),Curr.Opinion Genet.Dev.15,163-76)，而在組蛋白H上的離胺酸4之甲基化與轉錄活性染色質相關聯。同樣地，離胺酸27組蛋白H3(H3K27)標識物係反應其二和三甲基化，而離胺酸36組蛋白H3標識物經發現與基因活化相關聯(Barski,A.等人之(2007),Cell,129,823-37；Vakoc,C.等人之(2006)Mol.Cell.Biol.26,9185-95；Wagner,E.J.& Carpenter,P.B.(2012)Nature Mol.Cell Biol 13,115-26)。然而，有許多豁免於表觀遺傳標識物之甲基化狀態與彼等對轉錄效應之間關聯的該等通用規則。
如以UV39H1基因剃除小鼠的研究之記錄，喪失H3K9標識物的三甲基變型導致染色體畸變且易罹患癌症(Peters,A.H.等人之Cell 107,323-37,2001)。JMJD2C蛋白質(KDM4C，GASC1)經鑑別為H3K9標識物(組蛋白去甲基酶)之擦除物，且若未嚴密地控制其表現及活性，則因此促發癌症(Cloos,P.等人之(2006),Nature 442,307-11；Klose,R.J.等人之(2006),Nature 442,312-16；Liu,G.等人之(2009),Oncogene 28,4491-500)。例如，若 JMJD2C於細胞中過度表現，則顯示其誘發轉變之表現型，如生長因子依賴性生長、非貼附性生長(anchorage independent growth)及球群細胞的形成(Liu,G.等人之(2009),Oncogene 28,4491-500)。該等發現得到JMJD2C在人類腫瘤範圍內過度表現的支持，如鱗狀細胞癌、轉移性肺癌、前列腺癌、乳腺癌及許多其他腫瘤(Yang,Z.Q.等人之(2000)Cancer Res.60,4735-39；Yang,Z.Q.等人之(2001)Jpn.J.Cancer Res.92,423-28；Hu,N.等人之(2005)Cancer Res.65,2542-46；Liu,G.等人之(2009)Oncogene 28,4491-500；Wissmann,M.等人之(2007)Nat.Cell Biol.9,347-53)，顯示JMJD2C作為致癌基因的潛在重要性。
JMJD2A蛋白質(KDM4A、JHDM3A)顯示類似於JMJD2C的性質。JMJD2A顯示在其JmjC催化結構域中與JMJD2C高的序列同一性、為H3K9標識物之擦除物且亦顯示於前列腺癌中過度表現(Cloos,P.等人之Nature 442,307-11,2006)。JMJD2A已顯示與雌激素受體α(ER-α)交互作用，且JMJD2A的表現增強雌激素依賴性轉錄及JMJD2A的向下調節降低精液ER-α靶基因(細胞週期蛋白D1)的轉錄(Kawazu等人之(2011)PLoS One 6；Berry等人之(2012)Int.J.Oncol.41)。另外，催化失活的JMJD2A已顯示出危及其刺激經ER-α媒介之轉錄的能力，示意JMJD2A抑製劑可能有利於治療ER-α陽性乳癌。(Berry等人之(2012)Int.J.Oncol.41)。
同樣地，H3K4標識物JARID1B(KDM5B，PLU1)之三甲基變體的擦除物亦經鑑別為潛在的致癌基因。在癌症中，JARID1B最有可能經由去除H3K4三甲基化而充當腫瘤抑制基因的抑制因子，造成受影響的染色質區域之轉錄活化降低。JARIDIB的致癌潛力係以其在細胞株中的增生刺激證明且以JARID1B表現之shRNA基因剃除研究進一步驗證，在試管內及/或小鼠異種接枝實驗中顯示抑制MCF7人類乳癌細胞、SW780和RT4膀胱癌細胞、A549和LC319肺癌細胞及4T1小鼠腫瘤細胞的增生(Yamane K.等人之(2007),Mol.Cell 25,801-12；Hayami S.等人之(2010)Mol.Cancer 9,59；Catchpole S等人之(2011),Int.J.Oncol.38,1267-77)。最後，JARID1B過度表現在前列腺癌中且與惡化及差的預後相關聯(Xiang Y.等人之(2007)PNAS 104)。另外，JARID1B的高活性與具有雌激素受體陽性乳癌之病患差的結果相關聯(Yamamoto S等人之(2014)Cancer Cell 25)。
JARID1A(KDM5A，RBP2)亦為H3K4標識物之三甲基及二甲基變體的擦除物。JARID1A過度表現在胃癌中(Zeng等人之(2010)Gastroenterology 138)且其基因在子宮頸癌中增強(Hidalgo等人之(2005)BMC Cancer 5)。曾示意JARID1A受到雌激素的微調孕激素受體表現控制(Stratmann and Haendler(2011)FEBS J 278)。JARID1A與JARID1B一起與維持癌細胞群的緩慢生長有牽連，其為腫瘤連續生長所必要的且抵抗細胞毒性和靶定療法(Roesch 等人之(2010)Cell 141；Sharma等人之(2010)Cell 141)。JARID1A為Rb+/-及Men1-缺陷小鼠中的腫瘤發生及發展所必要的(Lin，等人之(2011)PNAS 108)。來自Pasini的數據顯示JARID1A結合至多梳族(Polycomb group)蛋白靶基因，其涉及通過決定細胞結局判決的基因轉錄表現來調節重要的細胞過程，諸如胚胎發生、細胞增生及幹細胞自我更新(Pasini等人之(2008)Genes & Dev 22)。另外，亦顯示JARID1A結合至PRC2複合物且為PRC2靶基因調節劑(Pasini等人之(2008)Genes & Dev 22)。
另一潛在的致癌基因：H3K36標識物之二甲基變體的擦除物JHDM1B(KDM2B，FBXL10)已顯示出高度表現在人類癌症中(Tzatsos A等人之(2009),PNAS 106(8),2641-6；He,J.等人之(2011),Blood 117(14),3869-80)。基因剃除之FBXL10引起小鼠胚胎成纖維細胞(MEF)的衰老，其可由表現催化激活(但不是催化失活)的JHDM1B挽救(Pfau R等人之(2008),PNAS 105(6),1907-12；He J等人之(2008),Nat.Struct.Mol.Biol.15,1169-75)。JHDM1B使腫瘤抑制基因Ink4b(p15Ink4b)上的H3K36me2去甲基化，且從而使MEF及白血病細胞中的此序列媒介之基因的表現沉默(He,J.等人之(2008),Nat.Struct.Mol.Biol.15,1169-75；He,J.等人之(2011),Blood 117(14),3869-80)。JHDM1B的催化依賴性由He等人進一步證明，因為催化活性為在小鼠AML模式中發展出白血病所必要的。
表觀遺傳酵素之組蛋白去甲基酶類別及特別為潛在的致癌基因JARID1B、JARID1A、JMJD2C、JMJD2A和JHDM1B之抑制劑呈示用於干預癌症及其他的增生性疾病之新穎方法。因為是最具破壞性的疾病之一，影響全世界數百萬人，所以仍對對抗癌症有效且特殊的化合物有高度需求。
該HDME可為任何HDME，然而，本案方法的HDME較佳地選自JmjC(Jumonji)家族，如Cloos,P.等人之Genes & Development 22,1115-1140,2008；及Hjfeldt等人之(2013),Nature Reviews Drug Discovery 12,917-30中所述，將該等全文併入本文以供參考。該HDME更佳為人類JmjC家族的HDME。
本案亦關於用於治療HDME依賴性疾病的如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥，諸如用於治療癌症。
如本文所使用之術語〝HDME依賴性疾病〞意指在至少一些疾病情況中以提高的HDME表現及/或活性為特徵的任何疾病或以降低HDME活性而改善之疾病。因此，以HDME抑制劑(亦即本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥)治療之疾病可為增生性或高增生性疾病，其包括良性或惡性腫瘤，例如選自由下列所組成之群組的增生性或高增生性疾病：腦、腎、肝、腎上腺、膀胱、乳房、胃(例如胃腫瘤)、卵巢、食道、結腸、直腸、前列腺、胰、肺、陰道、甲狀腺癌，膠質細胞 瘤、多發性骨髓瘤或胃腸癌，例如結腸癌或結腸直腸腺瘤，或頸和頭部腫瘤、表皮過度增生(例如牛皮癬)、前列腺肥大、贅瘤(包括上皮特徵之贅瘤)、包括乳腺癌及白血病。
在一個實施態樣中，如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥有用於治療一或多種癌症。術語〝癌症〞係指由贅瘤細胞增生所引起的任何癌症，諸如實體腫瘤、贅瘤、癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤及類似者。可以本案化合物、組成物及方法治療之癌症特別包括但不不限於：心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎生成；肺臟：枝氣管原癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細枝氣管)癌、枝氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨缺陷瘤、間皮瘤；胃腸：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(管腺癌、胰島腺瘤、胰高血糖瘤、胃胰瘤、輕癌腫瘤、蛇狀瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、輕癌腫瘤、卡波西(Karposi)氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸或大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、缺陷瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：腎臟(腺癌、威爾姆(Wilm)氏腫瘤、腎胚細胞瘤、淋巴瘤、白血病)、膀胱與尿道(鱗狀細胞癌、轉移細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精細胞瘤、畸胎生成、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞 瘤、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤狀腫瘤、脂肪瘤)；肝臟：肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；骨頭：成骨質肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維狀組織細胞瘤、軟骨肉瘤、伊文(Ewing)氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨纖維瘤(軟骨性外生骨贅)、良性軟骨瘤、軟骨癌、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細胞腫瘤；神經系統：頭顱(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、變形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦部(星細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、腦胚瘤[松果腺瘤]、多形性膠質母細胞瘤、寡樹突膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜胚細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓(神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育異常)、卵巢(卵巢癌瘤、漿囊腺癌、黏液素囊腺癌、未分類癌瘤、粒層-卵囊膜細胞腫瘤、塞萊二氏(Sertoli-Leydig)細胞腫瘤、惡性胚胎瘤、惡性畸胎生成)、女陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌瘤)；血液學：血液(急性髓樣白血病、慢性髓樣白血病、急性淋巴胚細胞白血病、慢性淋巴球白血病、骨髓增生疾病、多發性骨髓瘤、脊髓發育不良症候群)、霍奇金(Hodgkin)氏疾病、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)；皮膚：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細 胞癌、Karposi氏肉瘤、發育不良黑痣、脂肪瘤、血管瘤、皮纖維瘤、瘢瘤、牛皮癬；及甲狀腺：神經母細胞瘤。
在一個實施態樣中，如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥有用於治療一或多種選自由下所組成之群組的癌症：白血病，包括急性白血病和慢性白血病，諸如急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)和毛細胞白血病；淋巴硫，諸如皮膚T細胞淋巴瘤CTCL)、非皮膚周圍T細胞淋巴瘤、與人類T-細胞淋巴球病毒相關之淋巴瘤(HTLV)，諸如成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、霍奇金氏病和非霍奇金氏淋巴瘤，大細胞淋巴瘤，瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)；伯基特(Burkitt)氏淋巴瘤；間皮瘤，原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤；多發性骨髓瘤；兒童實體腫瘤，諸如腦腫瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤，威爾姆氏腫瘤、骨腫瘤和軟組織肉瘤，常見的成人實體腫瘤，諸如頭和頸部癌症(例如口腔，喉和食管)、生殖泌尿癌(例如前列腺、膀胱、腎、子宮、卵巢、睾丸、直腸和結腸)、肺癌、乳癌、胰腺癌、黑色素瘤和其他皮膚癌症、胃癌、腦腫瘤、肝癌和甲狀腺癌。
在一個實施態樣中，如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥有用於治療鱗狀細胞癌。該鱗狀細胞癌較佳為鱗狀上皮細胞癌類型的 癌症，其可發生在許多不同的器官中，包括皮膚、嘴唇、嘴巴、食道、膀胱、前列腺、肺、陰道和子宮頸；腦癌，其為神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤及其他惡性和良性腦腫瘤；乳癌、胰腺癌和多發性骨髓瘤。
在一個實施態樣中，如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥有用於治療腦癌、成人腫瘤，諸如頭和頸部癌症(例如口腔、喉和食管)、生殖泌尿癌(例如前列腺、膀胱、腎、子宮、卵巢、睾丸、直腸和結腸)及乳癌。
以本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥用作為治療的其他癌症形式可見於Stedman’s Medical Dictionary(Lippincott Williams & Wilkins,28th Ed.,2005)中，將其全文併入本文以供參考。
在一個實施態樣中，以如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥治療之疾病係選自持久增生性或過度增生性病況，諸如血管生成，諸如牛皮癬；卡波西氏肉瘤；再狹窄症，例如支架誘發之再狹窄症；子宮內膜異位症；霍奇金氏病；白血病；血管瘤；血管纖維瘤；眼部疾病，諸如新生血管性青光眼；腎疾病，諸如腎小球性腎炎；惡性腎硬化；血栓性微血管病症候群；移植排斥和腎病；纖維化疾病，諸如肝硬化；系膜細胞增生性疾病；神經組織損傷；及抑制用於血管修復術之氣囊導管治療之後或插入機械裝置之後的器官再閉塞，以保持器官開放，諸如作為免疫抑製劑、輔助無疤痕 傷口癒合的支架；及治療老年斑和接觸性皮膚炎。
本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥適合作為醫藥組成物中的活性劑，該醫藥組成物特別有效於治療細胞增生性或過度增生性病痛及/或與失調之基因表現相關之病痛。此等醫藥組成物具有治療有效量的本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥與其他的醫藥上可接受之賦形劑、載劑和稀釋劑。如本文所使用之詞句〝治療有效量〞指示投予宿主或宿主的細胞、組織或器官以達成治療效果(諸如改善)或另一選擇的治癒效果(例如抗腫瘤效果)所必要的量，例如降低或較佳地抑制惡性癌症細胞、良性腫瘤細胞或其他增生性細胞之增生，或任何其他的HDME依賴性疾病。
本案的另一態樣為包含治療有效量的至少一種如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥與至少一種另外的抗贅瘤化合物及醫藥上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之組合的醫藥組成物。
組合治療
本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥亦可與一或多種抗增生劑或抗贅瘤劑組合使用而獲利。此等抗增生劑包括但不限於其他的HDME抑制劑、蛋白酶體抑制劑(包括硼替佐米(bortezomib)(Valcade)和卡非柔米(Carfilzomib))、芳香酶抑制劑；抗雌激素劑；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活性 劑；烷基化劑；組蛋白去乙醯酶抑制劑；誘發細胞分化過程之化合物；環氧化酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅瘤抗代謝物；鉑化合物；靶定/降低蛋白酪胺酸或絲胺酸或蘇胺酸激酶活性之化合物；靶定/降低脂質激酶活性之化合物；靶定/降低碳水化合物活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶定、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；促性腺激素釋放因子促效劑；抗雄激素劑；血管生成抑制性類固醇；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物回應修飾劑；抗增生抗體；乙醯肝素酶抑制劑；Ras致癌基因異構重組物抑制劑；調聚酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液學惡性疾病之化合物；靶定、降低或抑制Flt-3活性之化合物；Hsp90抑制劑；天莫洛醯胺(temozolomide)(TEMOD AL(R))；醛氫葉酸(leucovorin)；免疫刺激劑，諸如BCG、IL-2或IFN-a；抗體，諸如抗CTLA-4單株抗體伊匹單抗(ipilimumab)(Yervoy)、利妥昔單抗(rituximab)或赫賽汀(Herceptin)；及癌症疫苗；粒腺體活性抑制劑/調節劑，諸如二甲雙胍(metformin)。
如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥亦可與已知的治療過程組合使用而獲利，例如投予激素或腫瘤細胞損傷方法，尤其為游離輻射。
如本文所定義之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥亦可用作為放射敏化劑，包括例 如對放射療法顯出差的敏感性之腫瘤的治療。
以術語〝組合〞意指用於組合投予之一個單位劑量形式的固定組合或成分之套組，其中本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥與組合同伴可在相同的時間單獨投予或在時間間隔內分開投予，其尤其容許組合同伴顯示合作(例如協同)效應，或以任何其組合。
如本文所使用之詞句〝芳香酶抑制劑〞關於抑制雌激素產生之化合物，亦即受質雄烯二酮及睪酮分別轉化成雌酮及雌二醇。該術語包括但不限於類固醇，尤其為阿塔美斯坦(atamestane)、約克美斯烷(exemestane)和弗美斯烷(formestane)，且特別為非類固醇，尤其為胺基導眠能(aminoglutethimide)、洛果乙醯胺(roglethimide)、吡啶並苯乙哌啶酮(pyridoglutethimide)、三洛斯坦(trilostane)、睪丸內脂、酮基康唑(ketokonazole)、波羅唑(vorozole)、發德羅唑(fadrozole)、安那史唑(anastrozole)和列特羅唑(letrozole)。約克美斯烷可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標AROMASIN形式。弗美斯烷可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標LENTARON形式。發德羅唑可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標AFEMA形式。安那史唑可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標ARIMIDEX形式。列特羅唑可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標FEMARA或FEMAR形式。胺基導眠能(aminoglutethimide)可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標ORIMETEN形式。包含芳香酶抑制劑之 化學治療劑的本案之組合特別可用於治療激素受體陽性腫瘤，例如乳房腫瘤。
如本文所使用之術語〝抗雌激素劑〞關於拮抗在雌激素受體水平之雌激素效應之化合物。該術語包括但不限於他摩西吩(tamoxifen)、弗爾威斯傳(fulvestrant)、瑞洛西吩(raloxifene)和瑞洛西吩(raloxifene)鹽酸鹽。他摩西吩可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標NOLVADEX形式。瑞洛西吩鹽酸鹽可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標EVISTA形式。弗爾威斯傳(fulvestrant)可如US 4,659,516所揭示之方式調配或可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標FASLODEX形式。包含抗雌激素劑之化學治療劑的本案之組合特別可用於治療雌激素受體陽性腫瘤，例如乳房腫瘤。
如本文所使用之術語〝抗雄激素劑"關於能夠抑制雄激素之生物效應之任何物質，且包括但不限於二卡如醯胺(bicalutamide)(CASODEX)，其可例如以US 4,636,505所揭示之方式調配。
如本文所使用之詞句〝促性腺激素釋放因子促效劑〞包括但不限於阿巴瑞利斯(abarelix)、高舍瑞林(goserelin)和高舍瑞林醋酸鹽。高舍瑞林係揭示於US 4,100,274中且可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標ZOLADEX形式。阿巴瑞利斯可例如以US 5,843,901所揭示之方式調配。
如本文所使用之詞句〝拓樸異構酶I抑制 劑〞包括但不限於拓波提肯(topotecan)、吉馬提肯(gimatecan)、伊利諾提肯(irinotecan)、喜樹鹼及其類似物、9-硝基喜樹鹼及巨分子喜樹鹼共軛物PNU-166148(在WO 99/17804中的化合物A1)。伊利諾提肯可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標CAMPTOSAR形式。拓波提肯可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標HYCAMTIN形式。
如本文所使用之詞句〝拓樸異構酶II抑制劑〞包括但不限於蒽環素(anthracycline)，諸如多克索紅菌素(doxorubicin)(包括微脂粒調配物，例如CAELYX)、道諾紅菌素(daunorubicin)、表紅菌素(epirubicin)、依達紅菌素(idarubicin)和內莫紅菌素(nemorubicin)、蒽醌(anthraquinone)絲裂黃酮(mitoxantrone)和洛索山酮(losoxantrone)，及鬼臼素(podophyllotoxin)衣托糖苷(etoposide)和天尼苷(teniposide)。衣托糖苷可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標ETOPOPHOS形式。天尼苷可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標VM26-BRISTOL。多克索紅菌素可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN形式。表紅菌素可例如以其被銷售時之形式投予，例如以商標FARMORUBICIN形式。依達紅菌素可例如以其被銷售時之形式投予，例如以商標ZAVEDOS形式。絲裂黃酮可例如以其被銷售時之形式投予，例如以商標NOVANTRON形式。
如本文所使用之詞句〝微管活性劑〞關於微管穩定劑、微管去穩定劑及微管素聚合抑制劑，包括但不限於紫衫醇，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)和歐洲紫杉醇(docetaxel)，長春花植物鹼，例如長春花鹼，包括長春花鹼硫酸鹽，長春新鹼，包括長春新鹼硫酸鹽，及長春瑞賓(vinorelbine)、迪斯可得內酯(discodermolide)、秋水仙素(colchicine)和艾波希酮(epothilone)及其衍生物，例如艾波希酮B或D或其衍生物。太平洋紫杉醇可以例如其銷售時之形式投予，例如TAXOL。歐洲紫杉醇可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標TAXOTERE之形式。長春花鹼硫酸鹽可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標VINBLASTIN R.P.之形式。長春新鹼硫酸鹽可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標FARMISTIN之形式。迪斯可得內酯可例如以U.S.5,010,099所揭示之方式獲得。亦包括艾波希酮衍生物，其揭示於WO 98/10121、U.S.6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中。其包括艾波希酮A及/或B。
如本文所使用之詞句〝烷基化劑〞包括但不限於環磷醯胺、依發斯醯胺(ifosfamide)、苯丙胺酸氮芥(melphalan)或亞硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。環磷醯胺可例如以其被銷售時之形式投予，例如以商標CYCLOSTIN之形式。依發斯醯胺可例如以其被銷售時之形式投予，例如以商標HOLOXAN之形式。
如本文所使用之詞句〝組蛋白去乙醯酶抑制劑〞或〝HDAC抑制劑〞關於抑制至少一種已知為組蛋白去乙醯酶之酵素類別的實例之化合物且該化合物通常具有抗增生活性。先前揭示之HDAC抑制劑包括例如WO 02/22577中所揭示之化合物，包括N-羥基-3-[4-{[(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1 H-吲哚3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺及其醫藥上可接受之鹽。其另外包括辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)。其他公開揭示之HDAC抑製劑包括丁酸及其衍生物，包括苯基丁酸鈉、沙利度胺(thalidomide)、曲古抑菌素A(trichostatin A)和曲泊辛(trapoxin)。
如本文所使用之術語〝抗贅瘤抗代謝物〞包括但不限於5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他賓(capecitabine)、吉西他賓(gemcitabine)、DNA去甲基化劑，諸如5-氮雜胞苷和地西他賓(decitabine)、胺甲喋呤及依達曲沙(edatrexate)，及葉酸拮抗劑，諸如培美曲塞(pemetrexed)。卡培他賓可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標XELODA形式。吉西他賓可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標GEMZAR形式。亦包括單株抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)，其可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標HERCEPTIN形式。
如本文所使用之詞句〝鉑化合物〞包括但不限於卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、順鉑 (cisplatinum)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。卡鉑可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標CARBOPLAT形式。奧沙利鉑可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標ELOXATIN形式。
如本文所使用之詞句〝靶定/降低蛋白酪胺酸或絲胺酸或蘇胺酸激酶活性之化合物〞包括但不限於吉非替尼(gefinitib)、埃羅替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、奉替尼(foretinib)、卡博替尼(cabozantinib)、威羅非尼(vemurafenib)或司美替尼(selumetinib)(AZD6244)。吉非替尼可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標IRESSA形式。埃羅替尼可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標TARCEVA形式。拉帕替尼可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標TYKERB和TYVERB形式。卡博替尼可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標COMETRIQ形式。威羅非尼可以例如其銷售時之形式投予，例如以商標CELBORAF形式。奉替尼可以例如US 2012/0282179中所揭示之方式調配。司美替尼(AZD6244)可以例如US 2008/0177082和US 2009/0246274中所揭示之方式調配。其他適合的蛋白激酶抑制劑包括而不限於阿法替尼(Afatanib)(Gilotrif，Boeringer Ingelheim)、阿辛替尼(Axitinib)(Inlyta，Pfizer)、玻蘇替尼(Bosutinib)(Bosulif，Wyeth)、奎柔替尼(Crizotinib)(Xalkori，Pfizer)、達伯非尼(Dabrafenib)(Tafinlar，GSK)、達沙替尼(Dasatinib)(Sprycel，Bristol-Myers Squib)、依羅替尼(Elotinib) (Tarceva，OSI)、依維莫司(Everolimus)(Afinitor，Novartis)、吉非替尼(Gefitinib)(Iressa，Astrazeneca)、依布魯替尼(Ibrutinib)(Imbruvica，Pharmacyclics and J&J)、依狄拉利辛(Idelalisib)(Zydelig，Gilead)、依馬塔尼(Imatanib)(Gleevec，Novartis)、尼羅替尼(Nilotinib)(Tasigna，Novartis)、帕柔潘尼(Pazopanib)(Votrient，GlaxoSmithKline)、波那替尼(Ponatinib)(Iclusig，Ariad)、瑞高拉非尼(Regorafenib)(Stivarga，Bayer)、盧索利替尼(Ruxolitinib)(Jakafi，Incyte)、西若利莫(Sirolimus)(Rapamune，Wyeth)、索拉非尼(Sorafenib)(Nexavar，Bayer)、桑尼替尼(Sunitinib)(Sutent，Pfizer)、托法希替尼(Tofacitinib)(Xeljanz，Pfizer)、提希若利莫(Temsirolimus)(Torisel，Wyeth)、曲米替尼(Trametinib)(Mekinist，GSK)、凡狄塔尼(Vandetanib)(Caprelsa，IPR Pharms)以及可在文獻中發現的其他提出之蛋白激酶抑制劑。
腫瘤細胞損傷方法係指諸如電離輻射之方法。上文及下文述及之詞句〝電離輻射〞意指以電磁射線(諸如X-射線和γ射線)或粒子(諸如α和β粒子)發生之電離輻射。電離輻射提供在但不限於放射療法中且為本技術中已知。參見例如Hellman,Principles of Radiation Therapy,Cancer,in Principles and Practice of Oncology,Devita等人之Eds.,4th Edition,Vol.1,pp.248-275(1993)。
如本文所使用之詞句〝血管生成抑制性類固醇〞係指阻斷或抑制血管生成之劑，諸如阿奈可踏 (anecortave)、曲安西隆(triamcinolone)、氫化可體松(hydrocortisone)、11--α-表氫化皮質醇(epihydrocotisol)、脫氧皮醇(cortexolone)、17-α羥孕酮、皮質酮、去氧皮質酮(desoxycorticosterone)、睾固酮(testosterone)、雌酮及地塞米松(dexamethasone)。
其他的化療劑包括但不限於植物鹼、激素劑和拮抗劑；生物反應修飾劑，較佳為淋巴因子或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；或混雜劑或具有其他或未知的作用機制之劑。
由編號、通用名稱或商標名稱鑑別之活性劑的結構可自標準目錄〝The Merck Index〞之現行版本或自例如Patents International(例如IMS World Publications)之資料庫取得。
可與本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥組合使用的上述化合物可如本技術中所述方式製備及投予，諸如上文引述之文件中。
此外，本案化合物可用於鑑定(profiling)組蛋白去甲基酶的功能及結構相似性之方法，其包含取得至少兩種組蛋白去甲基酶小組及至少兩種式I化合物小組且測定每個該等式I化合物抑制每一該組蛋白去甲基酶活性的程度，且產生反映在組蛋白去甲基酶之間關於以該等化合物的彼等抑制作用之相似性程度的相似性指數。
實施例 實施例1：本案化合物之製備
通用方法及材料
以下表2顯示根據本案之化合物的實施例及指示可用於彼等合成之路徑。所有的化學品係購自Sigma-Aldrich、Alfa Aesar、Matrix、Combiblock、Oakwood和Chembridge。無水溶劑為Aldrich Sure/SealTM品牌。所有的反應均在無水氮氣下使用無水溶劑進行。反應係以在Sigma-Aldrich之0.25毫米矽膠板(60埃，螢光指示劑)上進行的薄層層析術監測。斑點係在UV燈(254奈米)下直觀。快速管柱色析術係在自Silicycle,Inc.獲得的Biotage SNAP快速系統或矽膠60(粒徑0.032-0.063毫米)上進行。低解析ES(電噴霧)質譜係在電噴霧陽(ES+)或陰(ES-)離子模式中使用Micromass Quattro Ultima質譜儀獲得。1H-NMR光譜係記錄在Bruker AM-300光譜儀上且使用殘餘未氘化溶劑作為內參照物校準。光譜係使用Spinworks 2.5版本(由University of Manitoba的化學系之Dr.Kirk Marat開發)處理。製備性HPLC係在具有二極管陣列檢測器、Waters 600控制器、Waters 100泵及Waters 717自動取樣器的Waters 2996上以254及280奈米UV偵測進行。流速：15毫升/分鐘，運行時間30分鐘。溶劑：有或沒有有添加TFA(0.1%)之0-100%(H2O-MeOH)。所使用之管柱為Supelco C18,25公分x 21.2公分，粒徑10微米。
在表2內的化合物之例證性製備作用係如下。
通用程序
通用程序A(酯水解)
將酯溶解在溶劑(諸如MeOH-THF-H2O(1：1：1))中且添加鹼金屬氫氧化物，諸如KOH(1.0當量(eq))。將反應混合物在室溫下攪拌。在真空中移除溶劑，以給出產物之鹼性鹽。將產物隨意地去保護且若要求時以層析術純化。
通用程序B(還原胺化反應)
將溶劑(諸如1,2-二氯乙烷)中的醛及具有隨意地經保護之官能基的胺(1.3當量)之溶液在室溫下攪拌1-24小時，然後添加NaBH(AcO)3(2當量)。將混合物在室溫下攪拌。將產物隨意地去保護且若要求時以層析術純化。
通用程序C(鈴木-宮浦交叉偶合反應)
將[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(Pd(dppf)2Cl2)(0.03當量)、炔基三氟硼酸鉀(2.0當量)及三乙胺(Et3N)(1.5當量)添加至溶劑(諸如THF)中的溴化物之溶液中。將反應混合物回流。在真空中移除溶劑且若要求時將產物以層析術純化。
通用程序D(胺之Boc保護作用)
將碳酸二-第三丁酯(Boc2O)(1.2當量)及NaHCO3(4.0當量)添加至THF/H2O中的胺之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌。以蒸發給出標題化合物，若要求時將其以層析術純化。
通用程序E(腈、疊氮化物及肟之還原反應)
將溶劑(諸如MeOH)中的腈、疊氮化物或肟及Pd/C之漿液在H2的存在下攪拌。將產物以過濾分離且若 要求時以層析術純化。
通用程序F(磺酸酯之親核性取代作用)
將親核劑(諸如疊氮化物)(2.0當量)添加至溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中的磺酸酯之溶液中且將產物以濃縮反應混合物而分離。以溶劑(諸如二氯甲烷)濕磨且若要求時以層析術純化。
通用程序G(磺酸酯之形成作用)
將溶解在溶劑(諸如二氯甲烷)中的醇以磺醯氯(2當量)及三乙胺(2當量)處理。將產物以水性整理且若要求時以層析術分離。
通用程序H(肟之形成作用)
羥胺鹽酸鹽(1.3當量)及Na2CO3(0.5當量)添加至0℃下在溶劑(諸如H2O)中的醛之懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌。在0℃下過濾以供給標題化合物或將產物在水性整理且若要求時在層析術之後分離。
通用程序I(苯甲醇之氧化反應)
可將苯甲醇之混合物以MnO2、戴斯-馬丁過碘烷或以溶劑(諸如甲苯或二氯甲烷)中的史旺氧化反應氧化。以過濾、水性整理且若必求時以層析術純化可供給標題化合物。
通用程序J(酞醯亞胺至一級胺)
將單水合肼(1.5當量)添加至溶劑(諸如EtOH(乙醇))中的烷基酞醯亞胺之溶液中。將反應混合物回流3小時。將混合物在0℃下過濾且將過濾物蒸發以給出標題化合物，若要求時將其以層析術純化。
通用程序K(光延反應)
將偶氮二羰基化合物(1.3當量)(諸如1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶，PPh3)(1.3當量)及適合的親核劑(諸如酞醯亞胺)(1.3當量)添加至溶劑(諸如THF)中的醇之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌。將混合物在0℃下過濾且以整理供給標題化合物，若要求時將其以層析術純化。
通用程序L(來自2(或6)-甲基吡啶之2(或6)-羥甲基吡啶)
將m-CPBA(間-氯過氧苯甲酸)(1.2當量)添加至0℃下在DCM(二氯甲烷)中的2-甲基吡啶之溶液中且接著將所得混合物在室溫下攪拌。將來自水性整理之所得殘餘物溶解在DCM及TFAA(三氟乙酸酐)(10當量)中。接著將混合物在室溫下攪拌。以水性整理供給標題化合物，若要求時將其以層析術純化。
通用程序M(來自醇之烷基醚)
將NaH(在礦物油中的60%，1.5當量)及烷基 鹵(諸如甲基碘)(3.0當量)添加至DMF(二甲基甲醯胺)中的一級醇之溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。以水性整理給出標題化合物，若要求時將其以層析術純化。
通用程序N(芳族化合物之取代作用)
將正丁基鋰(1當量)添加至-78℃下在溶劑(諸如THF)中的芳族化合物之溶液中，接著添加新鮮蒸餾之DMF(1當量)且將所得混合物在0℃下攪拌。以水性整理提供標題化合物，若要求時將其以層析術純化。
通用程序O(經1,5-取代之咪唑合成作用)
將無水溶劑(諸如DMF)中的烷基醛、烷基胺與甲苯磺醯基基甲基異氰化物之混合物在室溫下攪拌。以水性整理提供標題化合物，若要求時將其以層析術純化。
通用程序P(三唑之合成作用)
以文獻程序(參考：Journal of Medicinal Chemistry,2007,50,1939-1957)自[(第三丁氧基羰基)胺基]乙酸、胺及其他適合的試劑製得。
通用程序Q(保護基之移除)
將酸(諸如氫氯酸、三氟乙酸或乙酸)在室溫下添加至溶劑(諸如水、THF或DCM)中的2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4- 三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯之溶液中。將反應混合物攪拌1小時至隔夜。將產物濃縮且若要求時以管柱層析術分離。
通用程序R(插入氰基)
將溶劑(諸如DCM)中的化合物(諸如2-甲氧基-5-苯乙氧基吡啶1-氧化物)以試劑(諸如二甲基胺甲醯氯及三甲基氯矽烷)處理12小時。將產物以水性整理且若要求時以層析術分離。
通用程序S(N-氧化物之形成作用)
將氧化劑(諸如m-CPBA(間-氯過氧苯甲酸))添加至0℃下在溶劑(諸如二氯甲烷)中的2-甲氧基-5-(2-苯基乙氧基)吡啶之溶液中且接著將所得混合物在室溫下攪拌。將產物以水性整理且若要求時以層析術分離。
通用程序T(N或O-烷基化反應)
將溶劑(諸如DMF或THF)中的6-甲氧基吡啶-3-醇添加至鹼(諸如K2CO3)及(2-溴乙基)苯中。可將混合物加熱或在室溫下隔夜。將產物以水性整理且若要求時以層析術分離。
通用程序U(矽醚之形成作用)
將第三丁基二甲基氯矽烷添加至0℃下在溶劑 (諸如二氯甲烷)中的醇(2,6-雙(羥甲基)吡啶-4-羧酸甲酯)、三乙胺及4-二甲基胺基吡啶之溶液中，在室溫下攪拌隔夜。將產物以水性整理且若要求時以層析術分離。
合成路徑
合成路徑A
合成路徑B
合成路徑C
合成路徑D
實施例
2-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-4-羧酸(6)：
以2-({[(第三丁氧基)羰基]({1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基}甲基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A，在蒸發至乾燥之後提供成為棕色固體的標題化合物之鈉鹽。將鈉鹽溶解在HCl(濃縮)中且在真空中蒸發，以供給成為黃色固體的標題化合物之HCl鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.90(s,1 H),7.21(s,1 H),5.75(s,2 H),4.77(s,2 H),1.92(s,3 H)。ES-MS：379[M+1]。
(S)-2-[({5H,6H,7H-環戊[b]吡啶-7-基}胺基)甲基]-6-甲基吡啶-4-羧酸
以(S)-6-[({5H,6H,7H-環戊[b]吡啶-7-基}胺基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A，在蒸發至乾燥之後提供成為棕色固體的標題化合物之鉀鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 8.34(d,1 H),7.21(m,1 H),4.22(t,1 H),4.03(s,2 H),2.56(s,3 H)ppm。ES-MS：282[M-1]。
2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸
以2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A。蒸發至乾燥以供給成為白色固體的標題化合物之鉀鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 8.46(s,1H),7.81(s,1H),7.71(s,1H),7.27(t,2H),7.08(t,2H),5.38(s,2H),4.69(s,2H),3.94(s,2H),3.09(s,2H)ppm。ES-MS：370[M-1]。
2-(羥甲基)-6-[({[5-甲基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸
以2-(羥甲基)-6-[({[5-甲基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A。蒸發至乾燥以供給成為無色膠的標題化合物之鉀鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.82(s,1H),7.69(s,1H),7.30-7.21(m,3H),7.20-7.13(m,2H),4.70(s,2H),4.03(t,2H),3.88(s,2H),3.85(s,2H),2.66(t,2H),2.33(s,3H),2.09-1.98(m,2H)ppm。ES-MS：394[M-1]。
2-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸
以2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}吡啶-4-羧酸乙酯進行通用程序A。蒸發至乾燥以供給標題化合物之鉀鹽。溶解在HCl(濃縮)中且在真空中蒸發，以供給HCl鹽。以製備性HPLC純化以給出成為無色膠的標題化合物之TFA鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.98(s,1H),7.82(s,1H),7.39-7.26(m,4H),7.16-7.09(m,2H),5.38(s,2H),4.78(s,2H),4.37(s,2H),4.34(s,2H)ppm。ES-MS：371[M+1]。
2-[({[6-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}胺基)甲基]-6-甲基吡啶-4-羧酸
以6-[({[6-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}胺基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A。蒸發至乾燥以供給成為白色固體的標題化合物之鉀鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.60(s,1H),7.53(s,1H),7.32-7.14(m,6H),6.57(d,1H),4.15(t,2H),3.86(s,3H),3.80(s,2H),3.73(s,2H),3.04(t,2H),2.52(s,3H)ppm。ES-MS：406[M-1]。
2-(羥甲基)-6-[({[5-甲基-4-(4-甲基戊基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸
以2-(羥甲基)-6-[({[5-甲基-4-(4-甲基戊基)-4H-1,2,4- 三唑-3-基]甲基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A。蒸發至乾燥以供給標題化合物之鉀鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.77(s,1H),7.66(s,1H),4.67(s,2H),4.03(t,2H),3.94(s,2H),3.90(s,2H),2.38(s,3H),1.67(m,2H),1.50(m,1H),1.14(m,2H),0.84(d,6H)。ES-MS：362[M+1]。
2-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(羥甲基)-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸
以2-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(羥甲基)-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸乙酯進行通用程序A。以蒸發至乾燥給出標題化合物之鉀鹽。溶解在HCl(濃縮)且在真空中蒸發，以供給HCl鹽。以製備性HPLC純化以給出成為白色油的標題化合物之TFA鹽。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ ppm 8.00(s,1H),7.70(s,1H),7.20-6.90(m,5H),5.30(s,2H),4.80(s,2H),4.70(s,2H),4.50(s,2H),4.30(s,2H)。ES-MS：401[M+1]。
2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲 基)胺基]甲基}-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸
以2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A。蒸發至乾燥以供給標題化合物之鉀鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.81(s,1H),7.61(s,1H),7.18-7.04(m,4H),5.37(s,2H),4.69(s,2H),3.94(s,2H),3.92(s,2H),2.32(s,3H)ppm。ES-MS：386[M+1]。
2-{[({5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}-6-甲基吡啶-4-羧酸
以6-{[({5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A。蒸發至乾燥以供給成為無色膠的標題化合物之鉀鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.62(s,1H),7.52(s,1H), 7.12-7.01(m,4H),5.35(s,2H),3.90(s,2H),3.86(s,2H),2.64(q,2H),2.49(s,3H),1.21(t,3H)ppm。ES-MS：384[M+1]。
2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}-6-甲基吡啶-4-羧酸
以6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A。蒸發至乾燥以給出成為無色膠的標題化合物之鉀鹽。以製備性HPLC純化以供給成為無色膠的標題化合物之TFA鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.69(s,1H),7.66(s,1H),7.11-6.99(m,4H),5.25(s,2H),4.50(s,2H),4.43(s,2H),2.52(s,3H),2.49(s,3H)ppm。ES-MS：370[M+1]。
2-{[({5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸
以2-{[({5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A。蒸發至乾燥以給出成為無色膠的標題化合物之鉀鹽。溶解在水性TFA中且在真空中蒸發以給出TFA鹽。以製備性HPLC純化以供給成為無色膠的標題化合物之TFA鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.87(s,1H),7.69(s,1H),7.04-6.94(m,4H),5.20(s,2H),4.64(s,2H),4.50(s,2H),4.38(s,2H),2.67(q,2H),3.10(s,3H)ppm。ES-MS：400[M+1]。
2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(硫苯-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸
以2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(硫苯-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A。蒸發至乾燥以供給成為無色膠的標 題化合物之鉀鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.78(s,1H),7.65(s,1H),7.21(d,1H),6.97-6.86(m,4H),6.83(t,1H),6.76(s,1H),5.31(s,2H),4.65(s,2H),4.30(s,2H),3.86(s,2H),3.83(s,2H)ppm。ES-MS：468[M+1]。
2-甲基-6-{[({1-[2-(嘧啶-5-基)乙基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}吡啶-4-羧酸
以2-甲基-6-{[({1-[2-(嘧啶-5-基)乙基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A。蒸發至乾燥以供給成為黃色固體的標題化合物之鈉鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 9.08(s,1H),8.72(s,2H),7.97(s,1H),7.93(s,1H),7.62(s,1H),7.54(s,1H),4.57(t,2H),4.51(s,2H),4.42(s,2H),3.28(t,2H),2.69(s,3H)ppm。ES-MS：353[M+1]。
2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(甲基硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}-6-甲基吡啶-4-羧酸
以2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(甲基硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A。蒸發至乾燥以供給標題化合物之鉀鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.82(s,1H),7.78(s,1H),7.14(d,2H),7.22(t,2H),5.27(s,2H),4.61(s,2H),4.52(s,2H),2.71(s,3H),2.65(s,3H)ppm。
2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸
以2-[(乙醯氧基)甲基]-6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A。蒸發至乾燥以供給標題化合物之鉀鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.08-6.99(m,4H),5.32(s,2H),4.63(s,2H),3.86(s,4H),2.56(t,2H),1.65-1.53(m,2H),0.87(t,3H)ppm。
2-(羥甲基)-6-[({[6-甲氧基-3-(2-甲基丙基)吡啶-2-基]甲基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸
以2-[(乙醯氧基)甲基]-6-[({[6-甲氧基-3-(2-甲基丙基)吡啶-2-基]甲基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A。以三氟乙酸中和，接著蒸發至乾燥以供給標題化合物。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 8.06(s,1H),7.88(s,1H),7.57(d,1H),6.77(d,1H),4.81(s,2H),4.61(s,2H),4.48(s,2H),3.98(s,3H),2.45(d,2H),1.88-1.75(m,1H),0.94(d,6H)ppm。
2-[({[5-乙基-4-(4-甲基戊基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}胺基)甲基]-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸
以2-[(乙醯氧基)甲基]-6-[({[5-乙基-4-(4-甲基戊基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯進行 通用程序A。蒸發至乾燥以供給標題化合物之鈉鹽。溶解在HCl且蒸發至乾燥以供給成為淺黃色固體的標題化合物之HCl鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 8.01(s,1H),7.90(s,1H),4.85(s,2H),4.78(s,2H),4.71(s,2H),4.17(t,2H),3.11(q,2H),1.81-1.69(m,2H),1.61-1.50(m,1H),1.43(t,3H),1.30-1.20(m,2H),0.86(d,6H)ppm。
2-甲基-6-[({[4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸
以2-甲基-6-(((4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基胺基)甲基)吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A供給成為白色固體的標題化合物之鈉鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 8.49(s,1H),7.68(s,1H),7.59(s,1H),7.27(m,2H),7.19(m,3H),4.18(t,2H),3.97(s,2H),3.89(s,2H),2.66(t,2H),2.55(s,3H),2.15(m,2H)ppm。ES-MS：366[M+1]。
2-(羥甲基)-6-[({[4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸
以2-[(乙醯氧基)甲基]-6-[({[4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A供給成為白色固體的標題化合物之鈉鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 8.44(s,1H),7.80(s,1H),7.69(s,1H),7.25-7.13(m,5H),4.68(s,2H),4.13(t,2H),3.92(s,2H),3.87(s,2H),2.70(t,2H),2.12(m,2H)ppm。ES-MS：382[M+1]。
2-[({[5-乙基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}胺基)甲基]-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸
以2-[({[5-乙基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}胺基)甲基]-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A供給成為白色固體的標題化合物之鈉鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.85(s,1H),7.72(s,1H),7.32- 7.20(m,5H),4.72(s,2H),4.07(t,2H),3.90(m,4H),2.68(m,4H),2.06(m,2H),1.32(s,3H)ppm。ES-MS：410[M+1]。
2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(1-羥乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸
以2-[(乙醯氧基)甲基]-6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(1-羥乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A供給成為白色固體的標題化合物之鈉鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.81(s,1H),7.68(s,1H),7.20-7.04(m,4H),5.54(s,2H),4.91(q,1H),3.90(s,2H),3.83(s,2H),1.58(d,3H)ppm。ES-MS：416[M+1]。
2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(1-羥乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}-6-甲基吡啶-4-羧酸
以6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(1-羥乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A供給成為白色固體的標題化合物之鈉鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.82(s,1H),7.76(s,1H),7.25-7.10(m,4H),5.49(s,2H),5.04(q,1H),4.58(s,2H),4.38(d,2H),2.53(s,3H),1.68(d,3H)ppm。ES-MS：400[M+1]。
2-[({[3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}胺基)甲基]-6-甲基吡啶-4-羧酸
以6-[({[3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}胺基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A供給成為白色固體的標題化合物之鈉鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.70(s,1H),7.80(s,1H),7.60(m,5H),7.30(d,1H),6.80(d,1H),4.50(s,2H),3.90(m,7H),2.55(s, 3H)ppm。ES-MS：392[M+1]。
2-[({[3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}胺基)甲基]-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸
以2-[(乙醯氧基)甲基]-6-[({[3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A供給成為白色固體的標題化合物之鈉鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.70(s,1H)7.60(s,1H),7.35(m,6H),6.50(d,1H),5.00(s,2H),4.70(s,2H),3.90(s,2H),3.80(s,5H)ppm。ES-MS：410[M+1]。
2-[({2-[3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙基}胺基)甲基]-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸
以2-[(乙醯氧基)甲基]-6-[({2-[3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧 基吡啶-2-基]乙基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A。蒸發至乾燥以供給成為白色固體的標題化合物之鈉鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.80(s,1H)7.60(s,1H),7.30(m,6H),6.50(d,1H),5.00(s,2H),4.60(s,2H),3.90(s,2H),3.80(s,3H),3.00(s,4H)ppm。ES-MS：422[M+1]。
2-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-5-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-6-甲基吡啶-4-羧酸
以6-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-5-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A。蒸發至乾燥以供給標題化合物之鈉鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.63(s,1H),7.54(s,1H),7.03-6.94(m,5H),6.10(d,1H),5.86-5.76(m,1H),5.32(s,2H),3.87(s,2H),3.83(s,2H),2.51(s,3H),1.84(d,3H)ppm。ES-MS：395[M+1]。
2-{[({5-環丁基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-6-甲基吡啶-4-羧酸
以6-{[({5-環丁基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A。蒸發至乾燥以供給成為棕色固體的標題化合物之鈉鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.61(s,1H),7.52(s,1H),7.01(t,2H),7.12(s,1H),6.93(t,2H),5.20(s,2H),3.84(s,2H),3.76(s,2H),3.37-3.20(m,1H),2.50(s,3H),2.21-1.93(m,4H),1.86-1.74(m,2H)ppm。ES-MS：409[M+1]。
2-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(甲基硫烷基)-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-6-甲基吡啶-4-羧酸
以6-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(甲基硫烷基)-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A。蒸發至乾燥以供給成為棕色固體的標題化合物之鈉鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.63(s,1H),7.54 (s,1H),7.12(s,1H),7.01(d,4H),5.43(s,2H),3.84(s,2H),3.77(s,2H),2.51(s,3H),2.09(s,3H)ppm。ES-MS：401[M+1]。
2-[({[5-乙基-1-(4-甲基戊基)-1H-咪唑-2-基]甲基}胺基)甲基]-6-甲基吡啶-4-羧酸
以6-[({[5-乙基-1-(4-甲基戊基)-1H-咪唑-2-基]甲基}胺基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A。以製備性HPLC純化以供給成為無色膠的標題化合物之TFA鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.86(s,1H),7.82(s,1H),7.26(s,1H),4.35(s,2H),4.24(s,2H),4.14(t,2H),2.75-2.61(m,5H),1.82-1.67(m,2H),1.65-.1.50(m,1H),1.38-1.19(m,5H),0.90(d,6H)ppm。ES-MS：359[M+1]。
2-{[({1-[1-(4-氟苯基)戊-3-炔-1-基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-6-甲基吡啶-4-羧酸
以6-{[({1-[1-(4-氟苯基)戊-3-炔-1-基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A。蒸發至乾燥以供給成為棕色固體的標題化合物之鈉鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.67(s,1H),7.58(s,1H),7.34-7.20(m,3H),7.03(t,2H),6.91(s,1H),5.84(t,1H),4.0-3.77(m,4H),3.06-2.94(m,2H),2.54(s,3H),1.61(t,3H)ppm。ES-MS：407[M+1]。
2-{[({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸
以2-{[({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A。蒸發至乾燥以供給成為棕色固體的標題化合物之鈉鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.77(s,1H),7.65(s, 1H),7.09-6.88(m,4H),6.68(s,1H),5.26(s,2H),4.67(s,2H),3.88(s,2H),3.78(s,2H),2.42(q,2H),1.16(t,3H)ppm。ES-MS：399[M+1]。
2-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-6-甲基吡啶-4-羧酸
以6-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A。以製備性HPLC純化以給出成為無色膠的標題化合物之TFA鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.83(d,2H),7.40(s,1H),7.14-7.00(m,4H),5.47(s,2H),5.34(s,1H),5.10(s,1H),4.39(s,2H),4.36(s,2H),2.56(s,3H),1.91(s,3H)ppm。ES-MS：395[M+1]。
2-[({[5-(2-胺甲醯基乙基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基]甲基}胺基)甲基]-6-甲基吡啶-4-羧酸
以6-({[(第三丁氧基)羰基]({[5-(2-胺甲醯基乙基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基]甲基})胺基}甲基)-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A。蒸發至乾燥以給出成為無色固體的標題化合物之鈉鹽。溶解在TFA中且蒸發至乾燥以供給成為無色膠的標題化合物之TFA鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.83(s,2H),7.33(s,1H),7.17-6.98(m,4H),5.49(s,2H),4.45(s,2H),4.32(s,2H),2.77(t,2H),2.59(s,3H),2.48(t,2H)ppm。ES-MS：426[M+1]。
2-[({[5-乙基-1-(硫苯-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基]甲基}胺基)甲基]-6-甲基吡啶-4-羧酸
以6-[({[5-乙基-1-(硫苯-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基]甲基}胺基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序A。蒸發至乾燥以供給成為棕色固體的標題化合物之鈉鹽。 1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.63(s,1H),7.54(s,1H),7.29(d,1H),6.92(t,1H),6.82(s,1H),6.65(s,1H),5.47(s,2H),3.87(s,4H),2.61-2.50(m,5H),1.21(t,3H)ppm。ES-MS：371[M+1]。
1-[6-(2-{[({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-6-甲基吡啶-4-基)-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基]-2,2,2-三氟乙-1-酮
以N-({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-N-({6-甲基-4-[7-(三氟乙醯基)-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-基]吡啶-2-基}甲基)胺甲酸第三丁酯進行通用程序Q。蒸發至乾燥以供給成為棕色固體的標題化合物之TFA鹽。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.48(s,1H),7.30(s,1H),7.14(s,1H),7.09(t,2H),6.99(t,2H),6.94(s,1H),5.45(s,2H),4.51(s,2H),4.41(s,2H),4.02(d,1H),3.72(d,1H),3.25(t,2H),2.71(s,3H),2.56(q,2H),1.30(t,3H),0.77-0.59(m,2H),0.55-0.40(m,2H)ppm。ES-MS： 546[M+1]。
1-(6-{2-[({[3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}胺基)甲基]-6-(羥甲基)吡啶-4-基}-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮
以N-{[3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}-N-[(6-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-4-[7-(三氟乙醯基)-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-基]吡啶-2-基)甲基]胺甲酸第三丁酯進行通用程序Q。以層析術純化供給成為無色膠的標題化合物之TFA鹽。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.61-7.26(m,7H),7.58(d,1H),6.96-6.62(m,2H),5.13(s,2H),4.77(s,2H),4.52(s,2H),4.42(s,2H),4.13-3.99(m,1H),3.92(s,3H),3.84-3.72(m,1H),3.40-3.08(m,2H),0.72-0.61(m,2H),0.55-0.35(m,2H)ppm。ES-MS：573[M+1]。
中間物
(S)-6-[({5H,6H,7H-環戊[b]吡啶-7-基}胺基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯：
以2-(胺基甲基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯及(S)-5H,6H,7H-環戊[b]吡啶-7-胺進行通用程序B，在以層析術純化之後供給成為黃色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.41(d,1 H),7.76(s,1 H),7.58(s,1 H),7.53(d,1 H),7.10(t,1 H),4.30(t,1 H),4.15(m,2 H),3.93(s,3 H),3.01(m,1 H),2.86(m,1 H),2.62(s,3 H),2.47(m,1 H),1.97(m,1 H)ppm。ES-MS：298[M+1]。
2-(((第三丁氧基羰基)((1-(4-氟苯甲醯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)胺基)甲基)-6-(丙-1-炔-1-基)異菸鹼酸甲酯：
以2-溴-6-({[(第三丁氧基)羰基]({1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基}甲基)吡啶-4-羧酸甲酯及丙炔基三氟硼酸鉀進行通用程序C，在以層析術純化之後供給成為黃色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.74(s,1 H),7.44(s,1 H),7.04(m,4 H),6.92(s,1 H),6.82(s,1 H),5.30(s,2 H),4.74(s,2 H),4.53(s,2 H),3.93(s,3 H),2.09(s,3 H),1.29(m,9 H)。
2-溴-6-({[(第三丁氧基)羰基]({1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基}甲基)吡啶-4-羧酸甲酯：
以2-溴-6-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序D，以供給成為黃色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.85(s,1 H),7.52(s,1 H),7.07(m,4 H),6.85(m,2 H),5.31(s,2 H),4.74(s,2 H),4.56(s,2 H),3.95(s,3 H),1.32(s,9 H)。
2-溴-6-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯：
以1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-甲醛及2-(胺基甲基)-6-溴吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序B，以供給成為淺黃色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.88(s,1 H),7.76(s,1 H),7.02(m,5 H),6.83(s,1 H),5.20(s,2 H),3.96(s,2 H),3.94(s,3 H),3.86(s,2 H)。
2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸甲酯
以2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-{[({4-[(4- 氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序Q。以層析術純化供給成為無色膠的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.08(s,1H),7.73(s,1H),7.70(s,1H),7.15(t,2H),7.05(t,2H),5.28(s,2H),4.81(s,2H),3.99-3.93(m,7H)ppm。
2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯
以2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-甲醯基吡啶-4-羧酸甲酯及{4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺進行通用程序B。以層析術純化供給成為無色膠的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.08(s,1H),7.95(s,1H),7.65(s,1H),7.14(t,2H),7.05(t,2H),5.29(s,2H),4.86(s,2H),3.98-3.93(m,7H),0.98(s,9H),0.14(s,6H)ppm。
2-(羥甲基)-6-[({[5-甲基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯
以2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-[({[5-甲基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序Q。以層析術純化供給成為無色膠的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.73(s,1H),7.70(s,1H),7.33-7.21(m,3H),7.17-7.11(m,2H),5.47(brs,2H),4.80(s,2H),4.00-3.90(m,7H),2.67(t,2H),2.35(s,3H),2.10-1.97(m,2H)ppm。
2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-[({[5-甲基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯
以2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-甲醯基吡 啶-4-羧酸甲酯及[5-甲基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲胺進行通用程序B。以層析術純化供給成為無色膠的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.94(s,1H),7.67(s,1H),7.33-7.19(m,3H),7.16-7.11(m,2H),4.85(s,2H),3.99-3.86(m,9H),2.67(t,2H),2.36(s,3H),2.10-1.93(m,2H),0.98(s,9H),0.14(s,6H)ppm。
2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-{[({1-[(4-氟苯基甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}吡啶-4-羧酸乙酯
以2-(胺基甲基)-6-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}吡啶-4-羧酸乙酯及1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-甲醛進行通用程序B。以層析術純化供給成為淺黃色膠的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.94(s,1H),7.69(s,1H),7.27(s,1H),7.12-6.95(m,4H),6.84(s,1H),5.21(s,2H),4.84(s,2H),4.41(q,2H),3.94(s,2H),3.87(s,2H),1.41(t,3H),0.98(s,9H),0.14(s,6H)ppm。
6-[({[6-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}胺基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
以6-甲醯基-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯及[6-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)吡啶-2-基]甲胺進行通用程序B。以層析術純化供給成為淺黃色膠的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.73(s,1H),7.58(s,1H),7.33-7.20(m,5H),7.12(d,1H),6.55(d,1H),4.13(t,2H),3.95(s,2H),3.94(s,3H),3.90(s,3H),3.89(s,2H),3.07(t,2H),2.61(s,3H)ppm。
2-(羥甲基)-6-[({[5-甲基-4-(4-甲基戊基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯
以2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-[({[5-甲基-4-(4-甲基戊基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序Q。以水性整理供給成為無色 膠的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.8(brs,2H),4.8(s,2H),4.1-3.9(m,9H),2.4(s,3H),1.7(m,2H),1.5(m,1H),1.3(m,2H),0.85(d,6H)。
2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-[({[5-甲基-4-(4-甲基戊基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯
以2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-甲醯基吡啶-4-羧酸甲酯及[5-甲基-4-(4-甲基戊基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲胺進行通用程序B。以層析術純化供給標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.8(s,1H),7.6(s,1H),4.8(s,2H),4.1-3.9(m,9H),2.4(s,3H),1.6(m,2H),1.5(m,1H),1.3(m,2H),1.0(s,9H),0.85(d,6H),0.1(s,6H)。
2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(羥甲基)-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}吡啶-4-羧酸乙酯
以1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(羥甲基)-1H-咪唑-2-甲醛及2-(胺基甲基)-6-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}吡啶-4-羧酸乙酯進行通用程序B。以層析術純化供給成為黃色油的標題化合物。1H NMR 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ ppm 7.90(s,1H),7.60(s,1H),7.00-6.80(m,5H),5.10,5.30(2s,2H),4.70(s,2H),4.45(2s,2H),4.40(q,2H),4.00(s,2H),3.80(2s,2H),1.35(t,3H),1.00(s,9H),0.20(s,6H)。
2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸甲酯
以2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序Q。以層析術純化供給成為無色膠的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CD3OD)： δ 7.89(s,1H),7.72(s,1H),7.19-7.03(m,4H),5.35(s,2H),4.72(s,2H),3.99(s,4H),3.95(s,3H),2.31(s,3H)。
2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯
以2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-甲醯基吡啶-4-羧酸甲酯及{4-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺進行通用程序B。以層析術純化供給成為無色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.93(s,1H),7.63(s,1H),7.04-6.96(m,4H),5.23(s,2H),4.83(s,2H),3.96(s,3H),3.94(s,2H),3.92(s,2H),2.34(s,3H),0.98(s,9H),0.14(s,6H)ppm。
6-{[({5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
以6-甲醯基-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯及{5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺進行通用程序B。以層析術純化供給成為無色膠的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.55(s,2H),7.03-6.93(m,4H),5.22(s,2H),3.94-3.84(m,7H),2.60(q,2H),2.56(s,3H),1.28(t,3H)ppm。
6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
以6-甲醯基-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯及{4-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺進行通用程序B。以層析術純化供給成為無色膠的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.56(s,1H),7.55(s,1H),7.00(s,2H),6.98(s,2H),5.23(s,2H),3.96-3.86(m,4H),3.91(s,3H),2.56(s,3H),2.32(s,3H)ppm。
2-{[({5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸甲酯
以2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-{[({5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序Q。以層析術純化供給成為無色膠的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.76(s,1H),7.59(s,1H),6.99-6.92(m,4H),5.21(s,2H),4.76(s,2H),3.91-3.86(m,4H),3.87(s,3H),2.58(q,2H),1.25(t,3H)ppm。
2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-{[({5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯
以2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-甲醯基吡啶-4-羧酸甲酯及{5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺進行通用程序B。以層析術純化供給成為無色膠的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.89(s,1H),7.60(s,1H),7.01-6.93(m,4H),5.21(s,2H),4.79(s,2H),3.93(s,3H),3.90(s,2H),3.88(s,2H),2.59(q,2H),1.28(t,3H),0.95(s,9H),0.10(s,6H)ppm。
2-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(硫苯-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸甲酯
以2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(硫苯-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序Q。以層析術純化供給成為無色膠的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.73(s,1H),7.63(s,1H),7.15(d,1H),6.97-6.83(m,5H),6.75(s,1H),5.14(s,2H),4.77(s,2H),4.21(s,2H),3.96-3.87(m,5H),3.82(s,2H)ppm。
2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(硫苯-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯
以2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-甲醯基吡啶-4-羧酸甲酯及{4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(硫苯-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺進行通用程序B。以層析術純化供給成為無色膠的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.91(s,1H),7.60(s,1H),7.15(d,1H),6.97-6.83(m,5H),6.76(s,1H),5.14(s,2H),4.80(s,2H),4.21(s,2H),3.93(s,3H),3.91(s,2H),3.88(s,2H),0.96(s,9H),0.12(s,6H)ppm。
2-甲基-6-{[({1-[2-(嘧啶-5-基)乙基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯
以1-[2-(嘧啶-5-基)乙基]-1H-咪唑-2-甲醛及2-(胺基甲基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序B。以層析術純化給出成為淺黃色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 9.08(s,1H),8.43(s,2H),7.27(s,1H),6.96(s,1H),6.93(s,1H)。6.75(s,1H),4.28(t,2H),3.90(s,3H),3.81(s,2H),3.45(s,2H),3.09(t,2H),2.58(s,3H)ppm。
6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(甲基硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
以6-甲醯基-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯及{4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(甲基硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺進行通用程序B。以層析術純化供給標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.58(s,1H),7.56(s,1H),7.14(d,2H),7.22(t,2H),5.33(s,2H),4.81(s,2H),4.78(s,2H),3.90(s,3H),2.75(s,3H),2.73(s,3H)ppm。
2-[(乙醯氧基)甲基]-6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯
以{4-[(4-氟苯基)甲基]-5-丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺及2-[(乙醯氧基)甲基]-6-甲醯基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序B。以層析術純化供給標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3),δ ppm：7.73(s,1H),7.67(s,1H),7.02-6.93(m,4H),5.22(s,2H),5.19(s,2H),3.93(s,5H),3.88(s,2H),2.56(t,2H),2.24(bs,1H),2.16(s,3H),1.77-1.65(m,2H),0.94(t,3H)ppm。
2-[(乙醯氧基)甲基]-6-[({[6-甲氧基-3-(2-甲基丙基)吡啶-2-基]甲基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯
以自[6-甲氧基-3-(2-甲基丙基)吡啶-2-基]甲胺及2-[(乙醯氧基)甲基]-6-甲醯基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序B。以層析術純化供給標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.92(s,1H),7.76(s,1H),7.30(d,1H),6.56(d, 1H),5.26(s,2H),4.07(s,2H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),3.88(s,2H),2.38(d,2H),2.18(s,3H),1.83-1.68(m,1H),0.88(d,6H)ppm。
2-[(乙醯氧基)甲基]-6-[({[5-乙基-4-(4-甲基戊基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯
以[5-乙基-4-(4-甲基戊基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲胺及2-[(乙醯氧基)甲基]-6-甲醯基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序B。以層析術純化供給成為黃色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.78(s,2H),5.26(s,2H),4.01(s,2H),3.99(s,2H),3.97(s,3H),3.92(t,2H),2.72(q,2H),2.31(s,1H),2.20(s,3H),1.74-1.63(m,2H),1.58-1.48(m,1H),1.42(t,3H),1.23-1.15(m,2H),0.87(d,6H)ppm。
2-甲基-6-[({[4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯
以(2-甲醯基-6-甲基)吡啶-4-羧酸甲酯及(4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺進行通用程序B。以層析術純化供給成為白色固體的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.09(s,1H),7.61(s,2H),7.27(m,3H),7.13(d,2H),4.07(t,2H),4.00(s,2H),3.93(m,7H),2.66(t,2H),2.61(s,3H),2.15(m,2H)ppm。
2-[(乙醯氧基)甲基]-6-[({[4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯
以2-(乙醯氧基甲基)-6-甲醯基-4-羧酸甲酯及(4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺進行通用程序B。以層析術純化供給成為無色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.11(s,1H),7.78(s,1H),7.76(s, 1H),7.32-7.13(m,5H),5.26(s,2H),4.08(t,2H),3.95(s,3H),3.99(d,2H),3.80(s,2H),2.67(t,2H),2.19(s,3H),2.12(m,2H)ppm。
2-[({[5-乙基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}胺基)甲基]-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸甲酯
以2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-[({[5-乙基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序Q，以供給標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.74(s,1H),7.70(s,1H),7.32-7.13(m,5H),4.81(s,2H),3.97-3.88(m,9H),2.14(m,4H),2.04(m,2H),1.36(s,3H)ppm。
2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-[({[5-乙基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯
以2-((第三丁基二甲基矽氧基)甲基)-6-甲醯基吡啶-4-羧酸甲酯及(5-乙基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺進行通用程序B。以製備性TLC純化以供給成為無色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.94(s,1H),7.66(s,1H),7.31-7.12(m,5H),4.82(s,2H),3.98-3.84(m,9H),2.66(m,4H),2.02(m,2H),1.368(s,3H),0.98(s,9H),0.12(s,6H)ppm。
2-[(乙醯氧基)甲基]-6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(1-羥乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯
以2-(乙醯氧基甲基)-6-甲醯基-4-羧酸甲酯及1-[5-(胺基甲基)-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]乙-1-醇進行通用程序B。以製備性TLC純化以供給成為無色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.73(s,1H), 7.69(s,1H),7.07-6.94(m,4H),5.20(s,2H),4.87(q,1H),3.94(s,3H),3.92(s,2H),3.80(s,2H),2.17(s,3H),1.58(d,3H)ppm。
6-{[({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(1-羥乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
以2-甲醯基-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯及1-(5-(胺基甲基)-4-(4-氟苯甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙醇進行通用程序B。以層析術純化供給成為無色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.57(s,1H),7.55(s,1H),7.08-6.95(m,4H),5.47(s,2H),4.87(q,1H),3.93(s,3H),3.89(s,2H),3.81(s,2H),2.57(s,3H),1.60(d,3H)ppm。
6-[({[3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}胺基基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
以2-甲醯基-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯及(3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基)甲胺進行通用程序B。以層析術純化供給成為無色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.75(s,1H),7.57(s,1H),7.38-7.32(m,5H),7.20(d,2H),5.02(s,2H),4.02(s,2H),4.01(s,2H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),2.59(s,3H)ppm。
2-[(乙醯氧基)甲基]-6-[({[3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯
以2-(乙醯氧基甲基)-6-甲醯基吡啶-4-羧酸甲酯及(3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基)甲胺進行通用程序B。以層析術純化供給成為無色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.90(s,1H)7.75(s,1H),7.35(m,5H),7.10(d,1H),6.50(d,1H),5.20(s,2H),5.00(s,2H),4.05(s,2H),4.00(s,2H),3.90(s,3H),3.80(s,3H),2.20(s,3H)ppm。
2-[(乙醯氧基)甲基]-6-[({2-[3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙基}胺基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯
以2-(乙醯氧基甲基)-6-甲醯基吡啶-4-羧酸甲酯及2-(3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-胺進行通用程序B。以層析術純化供給成為無色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.82(s,1H),7.77(s,1H),7.40-7.32(m,5H),7.21(d,1H),6.55(d,1H),5.22(s,2H),5.02(s,2H),4.08(s,2H),3.96(s,3H),3.88(s,3H),3.12(m,4H),2.19(s,3H)ppm。
6-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-5-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
以1-[(4-氟苯基)甲基]-5-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]-1H-咪唑-2-甲醛及6-(胺基甲基)-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序B。以層析術純化供給標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.59(s,1H),7.56(s,1H),7.06(s,1H), 7.00-6.90(m,4H),5.99(d,1H),5.82-5.71(m,1H),5.24(s,2H),3.93(m,5H),3.87(s,2H),2.58(s,3H),1.88(d,3H)ppm。
6-{[({5-環丁基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
以6-(胺基甲基)-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯及5-環丁基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-甲醛進行通用程序B。以層析術純化供給成為黃色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.58(s,1H),7.55(s,1H),7.05-6.84(m,4H),6.76(s,1H),5.11(s,2H),3.92(s,3H),3.91(s,2H),3.79(s,2H),3.26-3.11(m,1H),2.57(s,3H),2.20-1.75(m,6H)ppm。
6-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(甲基硫烷基)-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
以6-(胺基甲基)-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯及1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(甲基硫烷基)-1H-咪唑-2-甲醛進行通用程序B。以層析術純化給出成為黃色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.60(s,1H),7.56(s,1H),7.19(S,1H),6.98(d,4H),5.37(s,2H),3.94(s,3H),3.92(s,2H),3.81(s,2H),2.59(s,3H),2.07(s,3H)ppm。
6-[({[5-乙基-1-(4-甲基戊基)-1H-咪唑-2-基]甲基}胺基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
以6-(胺基甲基)-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯及5-乙基-1-(4-甲基戊基)-1H-咪唑-2-甲醛進行通用程序B。以層析術純化給出成為黃色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.68(s,1H),7.58(s,1H),6.68(s,1H),3.99(s,2H),3.94(s,3H),3.89(s,2H),3.84(t,2H),2.60(s,3H),2.52(q,2H),1.79-1.44(m,4H),1.35-.1.11(m,4H),0.90(d,6H)ppm。
6-{[({1-[1-(4-氟苯基)戊-3-炔-1-基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
以6-(胺基甲基)-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯及1-[1-(4-氟苯基)戊-3-炔-1-基]-1H-咪唑-2-甲醛進行通用程序B。以層析術純化給出成為黃色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.67(s,1H),7.58(s,1H),7.34-7.20(m,3H),7.03(t,2H),6.91(s,1H),5.84(t,1H),4.0-3.77(m,7H),3.06-2.94(m,2H),2.54(s,3H),1.61(t,3H)ppm。
2-{[({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸甲酯
以2-(胺基甲基)-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸甲酯及5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-甲醛進行通用程序B。以層析術純化給出成為黃色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.70(s,1H),7.67(s,1H),7.07-6.87(m,4H),6.78(s,1H),5.31(s,2H),4.80(s,2H),3.99(s,2H),3.95(s,3H),3.82(s,2H),2.39(q,2H),1.20(t,3H)ppm。
6-{[({1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
以2-(胺基甲基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯及1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑-2-甲醛進行通用程序B。以層析術純化給出成為黃色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.59(s,1H),7.55(s,1H),7.09-6.82(m,5H),5.30(s,2H),5.01(s,1H),4.82(s,1H),3.93(s,3H),3.91(s,2H),3.78(s,2H),2.58(s,3H),2.01(s,3H)ppm。
6-({[(第三丁氧基)羰基]({[5-(2-胺甲醯基乙基)-1-[(4-氟苯 基)甲基]-1H-咪唑-2-基]甲基})胺基}甲基)-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
以6-[({[5-(2-胺甲醯基乙基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基]甲基}胺基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序D。以層析術純化給出成為黃色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.55(s,1H),7.38(s,1H),7.00(t,2H),6.88(t,2H),6.76(s,1H),5.31(s,2H),4.71(s,2H),4.46(s,2H),3.93(s,3H),2.71(t,2H),2.58(s,3H),2.45(t,2H),1.22(s,9H)ppm。
6-[({[5-(2-胺甲醯基乙基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基]甲基}胺基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
以2-(胺基甲基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯及3-{1-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲醯基-1H-咪唑-5-基}丙醯胺進行通用程序B。以層析術純化給出成為黃色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.55(s,1H),7.37(s,1H),6.99(t,2H),6.87(t,2H),6.76(s,1H),5.31(s,2H),3.97(s,2H),3.92(s,2H),3.93(s,3H),2.71(t,2H),2.58(s,3H),2.45(t,2H)ppm。
6-[({[5-乙基-1-(硫苯-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基]甲基}胺基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
以2-(胺基甲基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯及5-乙基-1-(硫苯-2-基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛進行通用程序B。以層析術純化給出成為黃色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.63(S,1H),7.57(s,1H),7.24(d,1H),6.94(t,1H),6.83(s,1H),6.73(s,1H),5.37(s,2H),3.96(s,2H),3.93(s,3H),3.92(s,2H),2.59(s,3H),2.53(q,2H),1.24(t,3H)ppm。
N-({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-N-({6-甲基-4-[7-(三氟乙醯基)-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-基] 吡啶-2-基}甲基)胺甲酸第三丁酯
將三氟乙酸酐添加至1,2-二氯乙烷中的N-({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-N-[(6-甲基-4-{5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-基}吡啶-2-基)甲基]胺甲酸第三丁酯之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。以層析術純化供給成為棕色固體的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.08-6.92(m,3H),7.90-6.70(m,5H),5.28(s,2H),4.72(s,2H),4.46(s,2H),4.08(d,1H),3.74(d,1H),3.24-2.95(m,2H),2.54(s,3H),2.36(q,2H),1.42-1.07(m,12H),0.78-0.57(m,2H),0.52-0.29(m,2H)ppm。
N-({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-N-[(6-甲基-4-{5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-基}吡啶-2-基)甲基]胺甲酸第三丁酯
將1,2-二氯乙烷中的N-({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-N-[(4-甲醯基-6-甲基吡啶-2-基)甲基]胺甲酸第三丁酯與[1-(胺基甲基)環丙基]甲醇之混合物在室溫下攪拌3小時且濃縮，以供給標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.08-6.92(m,3H),7.90-6.70(m,5H),5.28(s,2H),4.72(s,2H),4.46(s,2H),4.08(d,1H),3.74(d,1H),3.24-2.95(m,2H),2.54(s,3H),2.36(q,2H),1.42-1.07(m,12H),0.78-0.57(m,2H),0.52-0.29(m,2H)ppm。
N-({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-N-[(4-甲醯基-6-甲基吡啶-2-基)甲基]胺甲酸第三丁酯
以N-({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-N-{[4-(羥甲基)-6-甲基吡啶-2-基]甲基}胺甲酸第三丁酯進行通用程序I，以給出成為無色油的標題產物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.96(s,1H),7.35(s,1H),7.19(s,1H),6.97(t,2H),6.84(t,2H),6.71(s,1H),5.27(s,2H),4.69(s,2H),4.47(s,2H),2.58(s,3H),2.31(q,2H),1.40-1.07(m,12H)ppm。
N-({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-N-{[4-(羥甲基)-6-甲基吡啶-2-基]甲基}胺甲酸第三丁酯
以N-({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-N-{[4-(羥甲基)-6-甲基吡啶-2-基]甲基}胺甲酸第三丁酯進行通用程序D，以供給成為無色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 6.98-6.90(m,3H),6.84-6.77(m,2H),6.73(s,1H),6.68(s,1H),5.20(s,2H),4.62(s,2H),4.49(s,2H),4.26(s,2H),2.39(s,3H),2.30(q,2H),1.31-1.09(m,12H)ppm。
(2-{[({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-6-甲基吡啶-4-基)甲醇
將NaBH4添加至乙醇中的6-{[({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯之溶液中且回流2小時。以層析術純化供給成為無色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.01-6.85(m,6H),6.70(s,1H),5.19(s,2H),4.57(s,2H),3.74(s,2H),3.71(s,2H),2.45(s,3H),2.36(q,2H),1.17(t,3H)ppm。
6-{[({5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲基)胺基]甲基}-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
以5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-甲醛及6-(胺基甲基)-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序B。以層析術純化供給成為黃色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.57(s,1H),7.54(s,1H),7.00-6.85(m,4H),6.74(s,1H),5.17(s,2H),3.91(m,5H),3.80(s,2H),2.56(s,3H),2.36(q,2H),1.17(t,3H)ppm。
N-{[3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}-N-[(6-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-4-[7-(三氟乙醯基)-5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-基]吡啶-2-基)甲基]胺甲酸第三丁酯
將三氟乙酸酐添加至1,2-二氯乙烷中的N-{[3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}-N-[(6-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-4-{5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-基}吡啶-2-基)甲基]胺甲酸第三丁酯之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。以層析術純化給出成為無色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.40-7.03(m,9H),6.55(d,1H),4.99(s,2H),4.85-4.49(m,6H),4.17-4.01 (m,1H),3.87(s,3H),3.83-3.70(m,1H),3.39-3.12(m,1H),3.07-2.97(m,1H),1.44-1.36(m,9H),0.94(s,9H),0.77-0.60(m,2H),0.45-0.28(m,2H),0.10(d,6H)ppm。
N-{[3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}-N-[(6-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-4-{5-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-6-基}吡啶-2-基)甲基]胺甲酸第三丁酯
將1,2-二氯乙烷中的N-{[3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}-N-[(6-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-4-甲醯基吡啶-2-基)甲基]胺甲酸第三丁酯與[1-(胺基甲基)環丙基]甲醇之混合物在室溫下攪拌3小時且濃縮，以供給成為無色油的標題化合物，其為密閉形式(標題化合物)與開放型式(亞胺)的1：1之混合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.19(s,0.5H),7.66(d,0.5H),7.52(d,0.5H),7.44(s,0.5H),7.39-7.28(m,5.5H),7.17-7.11(m,1H),6.56-6.51(m,1H),5.18(d,0.5H),5.00-4.96(m,2H),4.81-4.75(m,3H),4.73-4.69(m,1H),4.65-4.61(m,1H),4.58- 4.52(m,1H),4.24(d,0.5H),3.89(s,1.5H),3.88(s,1.5H),3.67-3.64(m,2H),3.47(d,0.5H),3.36(d,0.5H),2.42(d,0.5H),1.44-1.36(m,9H),0.97(s,4.5H),0.96(s,4.5H),0.66-0.34(m,4H),0.13(s,3H),0.11(s,3H)ppm。
N-{[3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}-N-[(6-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-4-甲醯基吡啶-2-基)甲基]胺甲酸第三丁酯
以N-{[3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}-N-[(6-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-4-(羥甲基)吡啶-2-基)甲基]胺甲酸第三丁酯進行通用程序I，以供給成為無色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：10.05(d,1H),7.76(s,1H),7.58(d,1H),7.39-7.27(m,5H),7.15(d,1H),6.53(d,1H),4.98(d,2H),4.84(s,2H),4.80(s,1H),4.74(s,1H),4.67(s,1H),4.59(s,1H),3.86(s,3H),1.40(s,9H),0.97(s,9H),0.14(s,6H)ppm。
N-{[3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}-N-[(6-{[(第 三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-4-(羥甲基)吡啶-2-基)甲基]胺甲酸第三丁酯
將NaBH4添加至乙醇中的2-[({[3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}[(第三丁氧基)羰基]胺基)甲基]-6-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯之溶液中且回流2小時。以層析術純化供給成為無色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.38-7.28(m,6H),7.19(d,1H),7.14(dd,1H),6.53(d,1H),4.97(s,2H),4.77(s,2H),4.74-4.68(m,4H),4.61(s,1H),4.55(s,1H),3.87(s,3H),2.27-2.15(m,1H),1.40(d,9H),0.96(s,9H),0.11(s,6H)ppm。
2-[({[3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}[(第三丁氧基)羰基]胺基)甲基]-6-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯
以2-[({[3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}胺基)甲基]-6-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序D。以層析術純化給出成為無色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.90(s,1H),7.72(s,1H),7.38-7.30(m,5H),7.15(d,1H),6.54(d,1H),4.99(s,2H),4.81(s,2H),4.78(s,1H),4.73(s,1H),4.65(s,1H),4.57(s,1H),3.95(s,3H),3.88(s,3H),1.41(d,9H),0.97(s,9H),0.13(s,6H)ppm。
2-[({[3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲基}胺基)甲基]-6-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}吡啶-4-羧酸甲酯
以[3-(苯甲醯氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲胺及2-{[(第 三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-甲醯基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序B。以層析術純化供給成為黃色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.92(s,1H),7.81(s,1H),7.38-7.30(m,5H),7.20(d,1H),6.56(d,1H),5.02(s,2H),4.86(s,2H),4.02(s,2H),4.00(s,2H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),0.98(s,9H),0.13(s,6H)ppm。
試劑
(S)-5H,6H,7H-環戊[b]吡啶-7-胺：
以(S)-7-疊氮基-5H,6H,7H-環戊[b]吡啶進行通用程序E，以供給標題化合物。標題產物可用作為本文所述之合成路徑中之一或多者中的試劑。以未特徵化而用於下一步驟中。
(S)-7-疊氮基5H,6H,7H-環戊[b]吡啶：
以甲磺酸(R)-5H,6H,7H-環戊[b]吡啶-7-酯進行通用程序F，以供給標題化合物。以未純化而用於下一步驟中。
甲磺酸(R)-5H,6H,7H-環戊[b]吡啶-7-酯：
以(R)-5H,6H,7H-環戊[b]吡啶-7-醇進行通用程序G，以供給標題化合物。以未純化而用於下一步驟中。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.51(d,1 H),7.61(d,1 H),7.19(m,1 H),5.37(m,1 H),3.23(m,1 H),3.15(s,3 H),2.93(m,1 H),2.65(m,1 H),2.45(m,1 H)ppm。
(R)-5H,6H,7H-環戊[b]吡啶-7-醇：
將硼烷-THF(在THF中的1M)(0.2當量)添加至THF中的(S)-Me-CBS(1當量)之溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著將THF中的5H,6H,7H-環戊[b]吡啶-7-酮(1當量)(自文獻程序製得(Pereira,C.S.等人之Synlett 2013,24(7),837-838)添加至反應混合物中，接著逐滴添加硼烷-THF(在THF中的1M)(1.0當量)。將所得混合物攪拌隔夜且接著以甲醇淬滅。以水性整理且以管柱層析術純化供給成為棕色固體的標題產物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.44(d,1 H),7.58(d,1 H),7.15(m,1 H),5.32-5.22(m,1 H),3.05(m,1 H),2.86(m,1 H),2.56(m,1 H),2.07(m,1 H)ppm。
2-(胺基甲基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯：
以2-[(羥基亞胺基)甲基]-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序E，以提供成為黃色油標題化合物。標題化合物可用作為本文所述之合成路徑中之一或多者中的試劑。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.61(s,1 H),7.54(s,1 H),3.97(s,2 H),3.91(s,3 H),2.58(s,3 H),2.12(s(br),2 H)。
2-[(羥基亞胺基)甲基]-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯：
以2-甲醯基-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序 H，以供給成為白色固體的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.30(s,1 H),8.18(s(br),1 H),8.13(s,1 H),7.71(s,1 H),3.97(s,3 H),2.97(s,3 H)。
2-甲醯基-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯：
以2-(羥甲基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序I，以供給成為白色固體的標題化合物。標題化合物可用作為本文所述之合成路徑中之一或多者中的試劑。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 10.07(s,1 H),8.26(s,1 H),7.93(s,1 H),3.96(s,3 H),2.72(s,3 H)。
2-(羥甲基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯：
將水中的(NH4)2S2O8之溶液添加至回流下在甲醇中的2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯之溶液中。接著將所得反應混合物在回流下攪拌。以水性整理且自DCM再結晶，以供給成為白色固體的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.60(s,2 H),4.78(s,2 H),3.93(s,3 H),3.81(s(br),1 H),2.61(s,3 H)。
2-(胺基甲基)-6-溴吡啶-4-羧酸甲酯：
以2-溴-6-[(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序J，以供給成為黃色油的標題化合物。標題化合物可用作為本文所述之合成路徑中之一或多者中的試劑。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.84(s,1 H),7.76(s,1 H),3.97(s,2 H),3.91(s,3 H),2.65(s(br),2 H)。
2-溴-6-[(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)甲基]吡啶-4-羧酸甲酯：
以2-溴-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸甲酯及酞醯亞胺進行通用程序K，以供給成為白色固體的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.89(m,3 H),7.78(m,2 H),7.70(s,1 H),4.72(s,2 H),3.93(s,3 H)。
2-溴-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸甲酯：
以6-溴-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序L，以供給成為淺黃色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.91(s,1 H),7.85(s,1 H),4.81(s,2 H),3.96(s,3 H)。
2-(胺基甲基)-6-(甲氧基甲基)吡啶-4-羧酸甲酯：
以2-[(羥基亞胺基)甲基]-6-(甲氧基甲基)吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序E，以供給成為黃色油的標題化合物。標題化合物可用作為本文所述之合成路徑中之一或多者中的試劑。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.83(s,1 H),7.74(s,1 H),4.62(s,2 H),4.03(s,2 H),3.95(s,3 H),3.50(s,3 H),2.03(s(br),2 H)。
2-[(羥基亞胺基)甲基]-6-(甲氧基甲基)吡啶-4-羧酸甲酯：
以2-甲醯基-6-(甲氧基甲基)吡啶-4-羧酸甲酯進行通 用程序H，以供給成為白色固體的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.29(s,1 H),8.23(s,1 H),7.98(s,1 H),7.86(s(br),1 H),4.67(s,2 H),3.98(s,3 H),3.53(s,3 H)。
2-甲醯基-6-(甲氧基甲基)吡啶-4-羧酸甲酯：
以2-(羥甲基)-6-(甲氧基甲基)吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序I，以供給成為黃色固體的標題化合物。標題化合物可用作為本文所述之合成路徑中之一或多者中的試劑。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 10.06(s,1 H),8.32(s,1 H),8.17(s,1 H),4.68(s,2 H),3.96(s,3 H),3.51(s,3 H)。
2-(羥甲基)-6-(甲氧基甲基)吡啶-4-羧酸甲酯：
以2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序L，以供給成為淺黃色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.86(s,1 H),7.74(s,1 H),4.80(s,2 H),4.61(s,2 H),3.94(s,3 H),3.49(s,3 H)。
2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯：
以2-(羥甲基)-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序M，以供給成為無色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.77(s,1 H),7.62(s,1 H),4.60(s,2 H),3.94(s,3 H),3.50(s,3 H),2.61(s,3 H)。
5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-甲醛：
以5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑進行通用程序N，以供給成為無色油的標題產物。標題產物可用作為本文所述之合成路徑中之一或多者中的試劑。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 9.73(s,1 H),7.12(s,1 H),7.03-6.86(m,4 H),5.58(s,2 H),2.50(q,2 H),1.22(t,3 H)ppm。ES-MS：233[M+1]。
5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑：
以丙醛及4-氟苯甲胺進行通用程序O，以供給成為黃色油的標題產物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.38(s,1 H),6.99-6.80(m,4 H),6.74(s,1 H),4.93(s,2 H),2.31(q,2 H),1.08(t,3 H)ppm。ES-MS：205[M+1]。
1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(丙-2-基)-1H-咪唑-2-甲醛：
以1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(丙-2-基)-1H-咪唑進行通用程序N，以供給成為無色油的標題產物。標題化合物可用作為本文所述之合成路徑中之一或多者中的試劑。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 9.75(s,1 H),7.20(s,1 H),7.06-6.90(m,4 H),5.63(s,2 H),2.94-2.77(m,1 H),1.22(d,6 H)ppm。ES-MS：247[M+1]。
1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(丙-2-基)-1H-咪唑：
以異丁醛及4-氟苯甲胺進行通用程序O，以給出成為黃色油的標題產物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.41(s,1 H),7.02(d,4 H),6.87(s,1 H),5.07(s,2 H),2.79-2.64(m,1 H),1.19(d,6 H)ppm。ES-MS：219[M+1]。
5-(丁-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-甲醛：
以5-(丁-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑進行通用程序N，以供給成為無色油的標題產物。標題產物可用作為本文所述之合成路徑中之一或多者中的試劑。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 9.77(s,1 H),7.18(s,1 H),7.08-6.92(m,4 H),5.63(s,2 H),2.71-2.55(m,1 H),1.69-1.48(m,2 H),1.17(d,3 H),0.82(t,3 H)ppm。ES-MS：261[M+1]。
5-(丁-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑：
以2-甲基丁醛及4-氟苯甲胺進行通用程序O，以供給成為黃色油的標題產物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.41(s,1 H),7.02(d,4 H),6.85(s,1 H),5.05(s,2 H),2.56-2.41(m,1 H),1.67-1.48(m,2 H),1.14(d,3 H),0.82(t,3 H)ppm。ES-MS：233[M+1]。
1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(戊-2-基)-1H-咪唑-2-甲醛：
以1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(戊-2-基)-1H-咪唑進行通用程序N，以供給成為無色油的標題產物。標題產物可用作為本文所述之合成路徑中之一或多者中的試劑。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 9.77(s,1 H),7.18(s,1 H),7.06-6.92(m,4 H),5.64(s,2 H),2.78-2.63(m,1 H),1.61-1.44(m,2 H),1.30-1.13(m,5 H),0.80(t,3 H)ppm。ES-MS：275[M+1]。
1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(戊-2-基)-1H-咪唑：
以2-甲基戊醛及4-氟苯甲胺進行通用程序O，以供給成為黃色油的標題產物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.42(s,1 H),7.02(d,4 H),6.84(s,1 H),5.05(s,2 H),2.63-2.49(m,1 H),1.60-1.35(m,2 H),1.31-1.15(m,2 H),1.12(d,3 H),0.82(t,3 H)ppm。ES-MS：247[M+1]。
{4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺
以[(第三丁氧基羰基)胺基]乙酸及(4-氟苯基)甲胺進行通用程序P，以供給成為無色膠的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.08(s,1H),7.20-7.02(m,4H),5.23(s,2H),3.97(s,2H),1.60(br s,2H)ppm。
[5-甲基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.37-7.16(m,5H),3.94-3.85(m,4H),2.70(t,2H),2.35(s,3H),2.10-1.99(m,2H),1.51(br s,2H)ppm。
[6-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)吡啶-2-基]甲胺
以6-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)吡啶-2-甲腈進行通用程序E。若要求時以層析術純化供給成為淺黃色膠的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.49(d,1H),7.35-7.20(m,5H),7.76(d,1H),4.29(t,2H),4.03(s,2H),3.92(s,3H),3.10(t,2H)ppm。
6-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)吡啶-2-甲腈
以2-甲氧基-5-(2-苯基乙氧基)吡啶-1-鎓-1-醇鹽進行通用程序R。以層析術純化供給成為橘色固體的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.38-7.22(m,6H),6.89(d,1H),4.25(t,2H),3.91(s,3H),3.16(t,2H)ppm。
2-甲氧基-5-(2-苯基乙氧基)吡啶-1-鎓-1-醇鹽
以2-甲氧基-5-(2-苯基乙氧基)吡啶進行通用程序S，以層析術純化給出成為淺黃色固體的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.02(d,1H),7.36-7.23(m,5H),6.89(m,1H),6.79(d,1H),4.14(t,2H),4.03(s,3H),3.08(t,2H)ppm。
2-甲氧基-5-(2-苯基乙氧基)吡啶
以6-甲氧基吡啶-3-醇進行通用程序T。以層析術純化供給成為棕色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.81(d,1H),7.37-7.17(m,6H),6.68(d,1H),4.17(t,2H),3.90(s,3H),3.09(t,2H)ppm。
[5-甲基-4-(4-甲基戊基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲胺
以N-{[(4-甲基戊基)硫代胺甲醯基]甲基}胺甲酸第三丁酯及乙醯肼進行通用程序P。以層析術純化供給標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 4.4(brs,2H),3.8(t, 2H),2.4(s,3H),1.6(m,2H),1.5(m,1H),1.2(m,2H),1.4(s,9H),1.2(m,2H),0.85(d,6H)。
1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(羥甲基)-1H-咪唑-2-甲醛
以{1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-4-基}甲醇進行通用程序N。以水性整理且以層析術純化供給成為黃色油的標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ ppm 9.80(s,1H),6.90-7.20(m,5H),5.50(s,2H),4.55(s,2H)。
{1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-4-基}甲醇
以1H-咪唑-4-基甲醇及1-(溴甲基)-4-氟苯進行通用程序T。以層析術純化供給成為黃色油的標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ ppm 7.40(s,1H),6.90-7.20(m,4H),6.80(s,1H),5.00(s,2H),4.50(s,2H)。
2-(胺基甲基)-6-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}吡啶-4-羧酸乙酯
以2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-氰基吡啶-4-羧酸乙酯進行通用程序E。以層析術純化供給成為無色油的標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ ppm 8.00(s,1H),7.80(s,1H),4.80(s,2H),4.50(s,2H),4.35(m,2H),1.35(t,3H),1.00(s,9H),0.20(s,6H)。
2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-氰基吡啶-4-羧酸乙酯
以2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-4-(乙氧基羰基)吡啶-1-鎓-1-醇鹽進行通用程序R。以層析術純化供給成為無色油的標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ ppm 8.25(s,1H),8.00(s,1H),4.90(s,2H),4.30(m,2H),1.35(t,3H),1.00(s,9H),0.20(s,6H)。
2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-4-(乙氧基羰基)吡 啶-1-鎓-1-醇鹽
以2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-4-(乙氧基羰基)吡啶-1-鎓-1-醇鹽進行通用程序S。以層析術純化供給成為白色固體的標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ ppm 8.10(m,2H),7.70(d,1H),4.90(s,2H),4.30(m,2H),1.35(t,3H),1.00(s,9H),0.20(s,6H)。
{4-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺
以[(第三丁氧基羰基)胺基]乙酸、(4-氟苯基)甲胺及乙醯肼進行通用程序P，以給出成為黃色膠的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 6.97(s,2H),6.95(s,2H),5.14(s,2H),3.87(s,2H),2.26(s,3H)ppm。
{5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺
以[(第三丁氧基羰基)胺基]乙酸、(4-氟苯基)甲胺及丙肼進行通用程序P，以供給成為黃色膠的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 6.98(s,2H),6.95(s,2H),5.15(s,2H),3.86(s,2H),2.58(q,2H),1.21(t,3H)ppm。
2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-甲醯基吡啶-4-羧酸甲酯
以2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序I。以層析術純化供給成為無色膠的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 10.07(s,1H),8.34(s,1H),8.29(s,1H),4.96(s,2H),3.99(s,3H),0.98(s,9H),0.16(s,6H)ppm。
2-{[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基}-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸甲酯
以2,6-雙(羥甲基)吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序U。以層析術純化給出成為無色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.96(s,1H),7.69(s,1H),4.88(s,2H),4.80(s,2H),3.97(s,3H),3.69(s,1H),0.98(s,9H),0.15(s,6H)ppm。
2,6-雙(羥甲基)吡啶-4-羧酸甲酯
以文獻程序合成(Ref：Org.Lett.2014,16,2787-2789)。將水中的(NH4)2S2O8之溶液添加至回流下在甲醇中的吡啶-4-羧酸甲酯之溶液中。以水性整理且以管柱層析術供給成為無色膠的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.23(s,2H),4.16(s,4H),3.24(s,3H)ppm。
{4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(硫苯-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺
以[(第三丁氧基羰基)胺基]乙酸、(4-氟苯基)甲胺及2-(硫苯-2-基)乙醯肼進行通用程序P，以供給成為黃色膠的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.06(d,1H),6.92-6.77(m,5H),6.70(s,1H),5.05(s,2H),4.15(s,2H),3.81(s,2H),1.60(s,2H)ppm。
1-[2-(嘧啶-5-基)乙基]-1H-咪唑-2-甲醛
以1H-咪唑-2-甲醛及5-(2-氯乙基)嘧啶進行通用程序T。以層析術純化供給成為無色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 9.83(s,1H),9.11(s,1H),8.52(s,2H),7.28(s,1H),6.97(s,1H),4.64(t,2H),3.11(t,2H)ppm。
5-(2-氯乙基)嘧啶
將SOCl2在0℃下添加至DCM中的2-(嘧啶-5-基)乙-1-醇之溶液中且在室溫下攪拌2小時。以濃縮供給成為黃色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 9.13(s,1H),8.65(s,2H),3.75(t,2H),3.08(t,2H)ppm。
{4-[(4-氟苯基)甲基]-5-(甲基硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺
以(4-(4-氟苯甲醯基)-5-(甲硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基胺甲酸第三丁酯進行通用程序Q，以供給標題化合物，其未進一步特徵化而用於下一步驟中。
(4-(4-氟苯甲醯基)-5-(甲硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基胺甲酸第三丁酯
將乙醇中的(4-(4-氟苯甲醯基)-5-巰基-4H-1,2,4-三唑- 3-基)甲基胺甲酸第三丁酯之溶液添加至1N NaOH中，接著在0℃下添加在EtOH中的MeI之溶液，在室溫下攪拌12小時。以水性整理且若必要時以層析術供給標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.12(t,2H),7.04(t,2H),5.16(s,2H),5.15-5.08(br s,1H),4.45(s,2H),2.70(s,3H),1.40(s,9H)ppm。
N-({4-[(4-氟苯基)甲基]-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)胺甲酸第三丁酯
標題化合物係自Pct.Int.Appl.,2011130661,20 Oct 2011中概述之通用程序獲得。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.38(t,2H),7.10(t,2H),5.34(s,2H),4.22(s,2H),1.40(s,9H)ppm。
{4-[(4-氟苯基)甲基]-5-丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲胺
以[(第三丁氧基羰基)胺基]乙酸、(4-氟苯基)甲胺及丁肼進行通用程序P，以供給標題化合物，其未進一步特徵化而用於下一步驟中。
[6-甲氧基-3-(2-甲基丙基)吡啶-2-基]甲胺
以6-甲氧基-3-(2-甲基丙基)吡啶-2-甲腈進行通用程序E。以層析術純化供給標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.31(d,1H),6.56(d,1H),3.95(s,3H),3.88(s,2H),2.40(d,2H),1.86-1.70(m,3H),0.91(d,6H)ppm。
6-甲氧基-3-(2-甲基丙基)吡啶-2-甲腈
以2-甲氧基-5-(2-甲基丙基)吡啶-1-鎓-1-醇鹽進行通用程序R。以層析術純化供給標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.48(d,1H),6.90(d,1H),3.95(s,3H),2.65(d,2H),2.01-1.87(m,1H),0.97(d,6H)ppm。
2-甲氧基-5-(2-甲基丙基)吡啶-1-鎓-1-醇鹽
以2-甲氧基-5-(2-甲基丙基)吡啶進行通用程序S。以層析術純化供給標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.12(s,1H),7.10(d,1H),6.83(d,1H),4.07(s,3H),2.39(d,2H),1.91-1.77(m,1H),0.92(d,6H)ppm。
2-甲氧基-5-(2-甲基丙基)吡啶
以5-溴-2-甲氧基吡啶及異丁基硼酸進行通用程序C。以層析術純化供給標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.94(s,1H),7.37(dd,1H),6.68(d,1H),3.93(s,3H),2.40(d,2H),1.88-1.74(m,1H),0.91(d,6H)ppm。
[5-乙基-4-(4-甲基戊基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲胺
以4-甲基戊-1-胺、N-Boc甘胺酸及丙肼進行通用程序P，以供給成為黃色液體的標題化合物。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ 4.00(s,2H),3.87(t,2H),2.73(q,2H),1.75-1.51(m,5H),1.41(t,3H),1.27-1.18(m,2H),0.90(d,6H)ppm。
[4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲胺
以[(第三丁氧基羰基)胺基]乙酸、3-苯基丙-1-胺及N-Boc甘胺酸和甲醯肼進行通用程序P，以供給標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.09(s,1H),7.34-7.15(m,5H),4.00(m,4H),2.68(t,2H),2.16(m,2H)ppm。
[5-乙基-4-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲胺
以[(第三丁氧基羰基)胺基]乙酸、3-苯基丙-1-胺及N-Boc甘胺酸和丙肼進行通用程序P，以供給標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.32-7.15(m,5H),4.05(s, 2H),3.98(t,2H),2.68(t,2H),2.58(q,2H),2.02(m,2H),1.31(t,3H)ppm。
2-[(乙醯氧基)甲基]-6-甲醯基吡啶-4-羧酸甲酯
以2-[(乙醯氧基)甲基]-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序I，以供給成為灰白色固體的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 10.12(s,1H),8.41(s,1H),8.13(s,1H),5.38(s,2H),4.01(s,3H),2.22(s,3H)ppm。
2-[(乙醯氧基)甲基]-6-(羥甲基)吡啶-4-羧酸甲酯
以6-[(乙醯氧基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯進行通用程序L，以供給標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.78(s,2H),5.27(s,2H),4.82(s,2H),3.96(s,3H),2.18(s,3H)ppm。
6-[(乙醯氧基)甲基]-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
將6-(羥甲基)-2-甲基吡啶-4-羧酸甲酯在DCM中於室溫下以乙酸酐及三乙胺處理。以水性整理供給標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.65(s,1H),7.61(s,1H),5.20(s,2H),3.92(s,3H),2.59(s,3H),2.15(s,3H)ppm。
1-[5-(胺基甲基)-4-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]乙-1-醇
以4-甲基戊-1-胺、N-Boc甘胺酸及丙肼進行通用程序P，以供給成為黃色液體的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.06(m,4H),5.42(s,2H),4.90(q,1H),3.79(s,2H),1.61(d,3H)ppm。
2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙肼
將2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙酸甲酯、肼及乙醇加熱至回流。以層析術純化供給成為無色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.70(br,1H),4.31(m,1H),3.84(br s,2H),1.41(d,3H),0.93(s,9H),0.12(s,3H),0.11(s,3H)ppm。
2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙酸甲酯
以2-羥基丙酸甲酯進行通用程序U，以供給成為無色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 4.31(m,1H),3.71(s,3H),1.39(d,3H),0.89(s,9H),0.09(s,3H),0.06(s,3H)ppm。
(3-(苯甲氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基)甲胺
以3-(苯甲氧基)-6-甲氧基吡啶-2-甲腈通用程序E，以供給成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.30(m,6H)7.15(d,1H)6.50(d,1H),5.00(s,2H),3.90(s,2H),3.80(s,3H)ppm。
3-(苯甲氧基)-6-甲氧基吡啶-2-甲腈
以5-(苯甲氧基)-2-甲氧基吡啶-1-鎓-1-醇鹽進行通用程序R，以供給標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.30(m,6H)6.85(d,1H),5.00(s,2H),3.90(s,3H)ppm。
5-(苯甲氧基)-2-甲氧基吡啶-1-鎓-1-醇鹽
以5-(苯甲氧基)-2-甲氧基吡啶進行通用程序S，以供給成為黃色固體的標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.10(d,1H)7.40(m,5H),6.95(dd,1H),6.80 (d,1H),5.00(s,2H),4.10(s,3H)ppm。
5-(苯甲氧基)-2-甲氧基吡啶
以6-甲氧基吡啶-3-醇進行通用程序T，以供給標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.80(s,1H)7.30(m,6H),6.70(d,1H),5.00(s,2H),3.90(s,3H)ppm。
2-[3-(苯甲氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙-1-胺
以2-(3-(苯甲氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基)乙腈進行通用程序E，以供給成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.40(m,5H),7.20(d,1H),6.60(d,1H),5.00(s,2H),3.90(s,3H),3.20(m,2H),3.00(m,2H)ppm。
2-(3-(苯甲氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基)乙腈
將NaCN添加至DMSO中的3-(苯甲氧基)-2-(氯甲基)-6-甲氧基吡啶之溶液中且在60℃下加熱4小時。以水性整理且以純化供給成為黃色固體的標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.40(m,5H),7.30(d,1H),6.70(d,1H),5.05(s,2H),3.90(s,3H),3.80(s,2H)ppm。
3-(苯甲醯氧基)-2-(氯甲基)-6-甲氧基吡啶
將三甲胺添加至DCM中的(3-(苯甲氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇之溶液中。在0℃下逐滴添加SOCl2。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。以水性整理供給成為灰白色固體的標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.40(m,5H),7.30(d,1H),6.60(d,1H),5.10(s,2H),4.70(s,2H),3.90(s,3H)ppm。
[3-(苯甲氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲醇
以3-(苯甲氧基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶進行通用程序L，以供給標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.39(m,5H),7.24(d,1H),6.61(d,1H),5.07(s,2H),4.76(s,2H),3.94(s,3H)ppm。
3-(苯甲氧基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶
將甲苯中的3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶、苯甲醇、CuI、1,10-菲啉、Cs2CO3之混合物在100℃下攪拌48小時。以層析術純化供給成為無色油的標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.35(m,5H)7.15(d,1H),6.50(d,1H),5.00(s,2H),3.89(s,2H),2.50(s,3H)ppm。
1-[(4-氟苯基)甲基]-5-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]-1H-咪唑-2-甲醛
以2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-5-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]-1H-咪唑進行通用程序Q。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 9.81(s,1H),7.41(s,1H),7.09-6.96(m,4H),6.19-6.03(m,2H),5.62(s,2H),1.95(d,3H)ppm。
2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-5-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]-1H-咪唑
自文獻程序(參考：J.Org.Chem.2007,72,3741-3749)以2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-5-碘-1H-咪唑及三丁基(1Z)-丙-1-烯-1-基錫烷於DMF中製得。以層析術純化以給出標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.11(s,1H),7.06-6.97(m,4H),5.97-5.89(m,1H),5.94(s,1H),5.85-5.73(m,1H),5.24(s,2H),4.11-3.97(m,4H),1.86(d,3H)ppm。
2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-5-碘-1H-咪唑
以2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑及碘進行通用程序N。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.19(s,1H),7.08-6.98(m,4H),5.88(s,1H),5.29(s,2H),4.08-3.96(m,4H)ppm。
5-環丁基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-甲醛
以5-環丁基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑進行通用程序N，以供給成為無色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 9.76(s,1H),7.23(s,1H),7.05-6.89(m,4H),5.52(s,2H),3.43-3.26(m,1H),2.32-1.84(m,6H)ppm。
5-環丁基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑
以丙醛及4-甲基戊-1-胺進行通用程序O，以給出成 為黃色油的標題產物。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.43(s,1H),7.01(d,4H),6.90(s,1H),4.96(s,2H),3.30-3.14(m,1H),2.23-1.76(m,6H)ppm。
1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(甲基硫烷基)-1H-咪唑-2-甲醛
以2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(甲基硫烷基)-1H-進行通用程序Q。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 9.73(s,1H),7.31(s,1H),7.21-7.08(m,2H),7.07-6.94(m,2H),5.64(s,2H),2.54(s,3H),2.13(s,3H)ppm。
2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(甲基硫烷基)-1H-咪唑
以2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑及二甲硫進行通用程序N。1H-NMR(300MHz， CD3OD)：δ 7.17-7.07(m,2H),7.06-6.96(m,2H),6.71(s,1H),5.88(s,1H),5.37(s,2H),4.14-3.93(m,4H),2.07(s,3H)ppm。
5-乙基-1-(4-甲基戊基)-1H-咪唑-2-甲醛
以5-乙基-1-(4-甲基戊基)-1H-咪唑進行通用程序N，以供給成為無色油的標題產物。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 9.70(s,1H),7.07(s,1H),4.24(t,2H),2.61(q,2H),1.75-1.60(m,2H),1.61-1.48(m,2H),1.32(t,3H),1.26-1.15(m,1H),0.86(d,6H)ppm。
5-乙基-1-(4-甲基戊基)-1H-咪唑
以丙醛及4-甲基戊-1-胺進行通用程序O，以給出成為黃色油的標題產物。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.43(s,1H),6.76(s,1H),3.80(t,2H),2.54(q,2H),1.80-1.65(m,2H),1.63-1.47(m,2H),1.28(t,3H),1.25-1.14(m,1H),0.89(d,6H)ppm。
1-[1-(4氟苯基)戊-3-炔-1-基]-1H-咪唑-2-甲醛
以2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)戊-3-炔-1-基]-1H-咪唑進行通用程序Q。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 9.83(s,1H),7.34(s,1H),7.32(s,1H),7.27(t,2H),7.05(t,2H),6.57(t,1H),3.03-2.95(m,2H),1.69(t,3H)ppm。
2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)戊-3-炔-1-基]-1H-咪唑
將TMEDA及正丁基鋰添加至-78℃下在溶劑(諸如THF)中的2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑之溶液中。在相同的溫度下攪拌3分鐘，添加1-溴丁-2-炔且在相同的溫度下繼續攪拌1小時，接著將反應混合物溫熱至室溫。以水性整理給出標題化合物，若要求時將其以層析術純化。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.34(s,1H),7.32(s,1H),7.27(t,2H),7.05(t,2H),5.97 (s,1H),5.77(t,1H),4.23-3.97(m,4H),3.03-2.93(m,2H),1.71(t,3H)ppm。
5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-2-甲醛
以5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑進行通用程序N。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 9.77(s,1H),7.16(s,1H),7.00(d,4H),5.60(s,2H),2.54(q,2H),1.26(t,3H)ppm。
5-乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑
以丙醛及4-氟苯甲胺進行通用程序O。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.38(s,1H),6.99-6.80(m,4H),6.74(s,1H),4.93(s,2H),2.31(q,2H),1.08(t,3H)ppm。
1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑-2-甲醛
以1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑進行通用程序N。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 9.76(s,1H),7.29-7.19(m,2H),7.06-6.92(m,3H),5.67(s,2H),5.32(s,1H),5.08(s,1H),2.03(s,3H)ppm。
1-[(4-氟苯基)甲基]-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑
以2-甲基丙-2-烯醛及4-氟苯甲胺進行通用程序O，以給出成為黃色油的標題產物。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.46(s,1H),7.37-7.14(m,2H),7.13-6.89(m,3H),5.21(s,2H),5.05(s,1H),4.90(s,1H),2.03(s,3H)ppm。
3-{1-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲醯基-1H-咪唑-5-基}丙醯胺
以3-{1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基}丙醯胺進行通用程序N。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 9.83(s,1H),7.19(s,1H),7.05-6.99(m,4H),5.68(s,2H),2.73(t,2H),2.47(t,2H)ppm。
3-{1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基}丙醯胺
將MeOH中的7N氨中的3-{1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基}丙酸甲酯之混合物在密封的容器中加熱至85℃經12小時。以管柱層析術純化給出成為無色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.43(s,1H),7.08-6.92(m,4H),6.79(s,1H),6.66(br s,1H),5.95(br s,1H),5.03(s,2H),2.73(t,2H),2.45(t,2H)ppm。
3-{1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基}丙酸甲酯
以4-側氧丁酸甲酯及4-氟苯甲胺進行通用程序O。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.48(s,1H),7.04(d,4H),6.85(s,1H),5.08(s,2H),3.67(s,3H),2.74(t,2H),2.57(t,2H)ppm。
5-乙基-1-(硫苯-2-基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛
以[5-乙基-1-(硫苯-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基]甲醇進行通用程序I，以給出成為無色油的標題產物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 9.73(s,1H),7.19(d,1H),7.08(s,1H),6.92(s,1H),6.88(t,1H),5.71(s,2H),2.67(q,2H),1.29(t,3H)ppm。
[5-乙基-1-(硫苯-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基]甲醇
將無水DMSO中的甲基5-乙基-1-(硫苯-2-基甲基)-1H-咪唑、三聚甲醛與粉狀分子篩之混合物在密封的容器中以140℃加熱15小時。以水性整理且以層析術純化供給成為無色油的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.21(d,1H),6.92(t,1H),6.82(s,1H),6.63(s,1H),5.36(s,2H),4.63(s,2H),2.50(q,2H),1.21(t,3H)ppm。
5-乙基-1-(硫苯-2-基甲基)-1H-咪唑
以丙醛及硫苯-2-基-甲胺進行通用程序O。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.48(s,1H),7.27(d,1H),6.96(t,1H),6.88(s,1H),6.82(s,1H),5.19(s,2H),2.54(q,2H),1.25(t,3H)ppm。
實施例2：用於IC50值測定之組蛋白離胺酸去甲基酶AlphaLISA檢定法
在試管內測定本案化合物抑制不同酵素的組蛋白離胺酸去甲基酶活性的能力。(表3)。
檢定法係以類似PerkinElmer(Roy等人之PerkinElmer Technical Note：AlphaLISA #12,Apr.2011)所述之議定進行。將酵素(最終檢定濃度0.1-2.5nM)溶解在 酵素緩衝液中且培育10分鐘，然後以5微升添加至5微升在酵素緩衝液中的化合物之3% DMSO溶液中。將反應混合物再培育10分鐘，然後添加5微升受質溶液且接著將所得混合物在室溫下培育。添加來自儲液的10微升受體珠粒及懸浮之表觀遺傳緩衝液(Perkin Elmer AL008)且將懸浮液在室溫下於暗處培育，然後添加在表觀遺傳緩衝液中的10微升鏈酶親和素予體珠粒懸浮液。在室溫下於暗處培育之後，讀取平盤。將結果顯示於表1中。化合物32及116可分別代謝成化合物4及93。
受質：
BK9M2：生物素-ARTKQTAR(KMe2)STGGKAPRKQ-NH2(AnaSpec 64359)(SEQ ID.：1)
BK9M3：生物素-ARTKQTAR(KMe3)STGGKAPRKQ-NH2(Caslo，Denmark)(SEQ ID.：2)
H3K4M3B：H-ART(Kme3)QTARKSTGGKAPRKQLA-NH-生物素(Caslo,Denmark) (SEQ ID.：3)
BK27M3：生物素-ATKAAR(Kme3)SAPATGGVKKPHRY-NH2(Caslo，Denmark)(SEQ ID.：4)
BH3K36M2：RKAAPATGGVK(Me2)KPHRYRPGTVK-(BIOTIN)(Anaspec)(SEQ ID.：5)
受質溶液：受質(最終檢定濃度50-200nM)、50mM Hepes(pH 7.4-8.0)、0.003% Tween-20、0.1% BS、25μM L-Asc、10μM α-KG。酵素緩衝液：50mM Hepes(pH 7.4-8.0)、0.003-0.01% Tween-20、0.1% BSA、5μM(NH4)2Fe(SO4)2。
實施例3：用於細胞中測定IC50值之組蛋白離胺酸去甲基酶免疫螢光檢定法
測定本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥抑制人類骨肉瘤癌細胞株中的H3K4之去甲基化的能力，如本文所述。
收穫U2OS細胞且接種至含有化合物之培養基的多槽孔盤中。所使用之培養基為5% FBS及pen/strep之DMEM。在細胞以化合物培育後20小時，將細胞在PBS中清洗1次，以4%甲醛水溶液固著收穫且在PBS中清洗2次。接著將細胞在具有0.2% Triton X-100之PBS中於室溫下經10分鐘滲透。在具有0.2% Triton X-100及5% FBS之PBS中於室溫下進行45分鐘阻斷。將細胞在4℃下以在阻斷溶液中1：1000稀釋之aH3K4me3一次抗體(Cell Signaling,#9751S)經隔夜培育。在以一次抗體培育之後，將細胞以PBS清洗3次，以在阻斷溶液中1：1000稀釋之二次抗體(Alexa fluor 594山羊抗兔(goat anti rabbit)IgG，Invitrogen，A11012)及20克/毫升之Hoechst(Sigma，33342)培育且再以PBS清洗3次。最後添加PBS且以IN Cell Analyzer 1000(GE Healthcare)進行高通量成像及分析。IC50值係以細胞中染色之H3K4me3標識物的平均測量值為基礎。
實施例4：用於測定EC50值之細胞增生檢定法
測定本案化合物抑制人類乳癌細胞株增生的 能力，如本文所述。
將MCF7細胞以1250細胞/槽孔接種在黑色96槽孔盤中的50微升培養基/槽孔中。將細胞培育24小時，然後添加本案化合物。將化合物在完全培養基(50微升/槽孔)中稀釋且以一式兩份添加至盤中。在槽孔中的培養基總體積為100微升且DMSO的最終濃度為0.5%。所使用之完全培養基為含有10% FBS及pen/strep之GlutaMAX的DMEM。
在添加化合物之後120小時。收穫盤且根據製造商建議以ATPlite 1步驟(Perkin Elmer,cat no 6016739)分析。簡言之，將100微升ATP lite溶液添加至各槽孔中，將盤在700rpm下渦旋2分鐘，接著在暗處培育20分鐘且接著在EnSpire 2300 Multilabel讀取機(Perkin Elmer)上以發光分析。使用GraphPad Prism 6計算EC50值。
實施例5：用於細胞中測定IC50值之組蛋白離胺酸去甲基酶免疫螢光檢定法
測定本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥抑制經轉染以表現特異性組蛋白離胺酸去甲基酶之人類骨肉瘤細胞株中的特異性H3離胺酸之去甲基化的能力，如本文所述。
將U2OS細胞接種24小時，然後轉染。如製造商建議以Eugene HD轉染劑進行轉染。在轉染後6小時 收穫細胞且接種在含有化合物之培養基的多槽孔盤中。所使用之培養基為5% FBS及pen/strep之DMEM。在細胞以化合物培育後20小時，將細胞在PBS中清洗1次，以4%甲醛水溶液固著收穫且在PBS中清洗2次。接著將細胞在具有0.2% Triton X-100之PBS中於室溫下經10分鐘滲透。在具有0.2% Triton X-100及5% FBS之PBS中於室溫下進行45分鐘阻斷。將細胞在4℃下以在阻斷溶液中稀釋成1微克/毫升之一次抗體經隔夜培育。在檢定中所使用之一次抗體為HA.11(Covance,MMS-101P)且將偵測標識物之抗體列入以下表4中。在以一次抗體培育之後，將細胞以PBS清洗3次，以在阻斷溶液中1：1000稀釋之二次抗體(Alexa fluor 594山羊抗兔IgG，Invitrogen，A11012；Alexa flour 488驢抗小鼠(donkey anti mouse)IgG，Invitrogen，A21202)及20克/毫升之Hoechst(Sigma，33342)培育且再以PBS清洗3次。最後添加PBS且以IN Cell Analyzer 1000(GE Healthcare)進行高通量成像及分析。機器人軟體分析個別細胞且分成HA+(經轉染之細胞)及HA-(未轉染之細胞)。IC50值係以經轉染之細胞中染色的標識物(列入以下表4中)的平均測量值為基礎。
實施例6：與其他活性治療劑組合的試管內增生檢定法
以試管內增生檢定法測試與標準的護理活性成分組合之本案化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或前藥。將細胞以適當的密度接種在含有化合物及活性成分的標準培養基中。接著將細胞經額外的時期培育，然後將培養基隨意地以標準培養基補充或隨意地以含有化合物及活性成分的標準培養基補充。培育及補充循環可重複許多次。細胞生長或藥物耐受性係連續或在某些時間點使用標準的成像技術或用於細胞數目或生存率之標準檢定法監控。
同等意義
本案可以其他特定形式具體化而不違背其精神及基本特徵。前述實施態樣因此被認為是所有方面的例證而不受限於本文所述之申請案。申請案的範圍因此係以所附申請專利範圍而不以前述說明內容指出，且意欲使所有落在申請專利範圍的同等意義之含義及範圍內的所有變化包含在本文中。

Claims (94)

  1. 一種式(I)之化合物： 其中：Q係選自CO2H、CO2R20、-CH=NR12、-W、-CH2NHR13、-CH=O和-CH(OR17)2；M為CH或N；A係選自-C(R2)2C(O)-、-C(R2)2C(R2)2C(O)-、C3-10烷基、-Z-C3-10伸環烷基、-Z-伸雜環基(heterocyclylene)、-Z-伸雜芳基和-Z-伸芳基，其中該C3-10烷基、-Z-伸環烷基、-Z-伸雜環基、-Z-伸雜芳基和-Z-伸芳基隨意地經一或多個R3取代，或A和Y形成C3-10環烷基或雜環狀環；Y係選自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基和芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基隨意地經一或多個R3取代；R1係選自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、 雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6環烷基；或R1和A-Y及與其連接的氮原子一起形成含氮之雜環狀環，其隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6環烷基；或R1和R18與彼等連接的原子一起形成含氮之雜環狀環，其隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6環烷基；每個R2獨立地選自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-F、C3-6環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7；或在相鄰的碳原子上的兩個R2取代基與彼等連接的碳原子一起形成C4-10環烷基或雜環狀環；或在相同的碳原子上的兩個R2取代基與彼等連接的碳原子一起形成C3-10環烷基或雜環狀環； 或R2和Y與彼等連接的碳原子一起形成C4-10環烷基或雜環狀環；每個R3獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；或在相同的碳原子上的兩個R3與彼等連接的碳原子一起形成C3-10環烷基或雜環狀環；Z係選自單鍵、C1-4伸烷基、伸雜環基和C3-6伸環烷基；每個R4獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C3-10環烷基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-H、-OR7、鹵素、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR6R7和-COOR7；每個R5獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-H、-OR7、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR6R7和-COOR7；每個R6和R7獨立地選自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-Z- 雜環基、-Z-雜芳基和-Z-芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基隨意地經一或多個R8取代；或R6和R7可與彼等連接的N-原子一起形成雜環狀環，其隨意地經一或多個R8取代；每個R8獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-雜芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(=O)-NR10R11、-Z-OR9、鹵素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C3-6環烷基、-Z-雜環基、-Z-雜芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(=O)-NR10R11、-Z-OR9、鹵素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9；其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；每個R9獨立地選自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；R10和R11中之各者獨立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基和C6-14芳基，其中該雜環基隨意地經一 或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；或R10和R11可與彼等連接的N-原子一起形成5-至7-員雜環狀環，其隨意地經一或多個R4取代；當Q為-CH=NR12時，則R12係選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7和-Z-COOR7，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基隨意地經一或多個R3取代；當Q為-CH2NHR13時，則R13係選自-H、-C(O)R7、-C(O)C(O)R7、-C(O)C(O)OR7、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基和-Z-單環-雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基和雜芳基隨意地經一或多個R8取代；或R13為-CR14R15NR6R7、-CR14R15CN或-CR14R15OR7，其中每個R14和R15獨立地選自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基和C6-14芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基隨意地經一或多個R3取代；或其中R14和R15與居間的碳原子一起形成C3-10環烷基或C5-10-環烯基環，其隨意地經一或多個R3取代；當Q為W時，則W係選自1,3-二氮雜環烷-2-基，其經R16N取代，其隨意地經一或多個R3進一步取代且隨意地含有一或兩個側氧基；1,3-硫氮雜環烷-2-基，其經R16N 取代，其隨意地經一或多個R3進一步取代且隨意地含有一或兩個側氧基；及1,3-氧氮雜環烷-2-基，其經R16N取代，其隨意地經一或多個R3進一步取代且隨意地含有一或兩個側氧基，其中在所有三個情況中於相同的碳原子上的兩個R3與彼等連接的碳原子一起形成C3-10環烷基或雜環狀環；R16係選自-H、-C(O)R7、-C(O)C(O)R7和-C(O)C(O)OR7；當Q為-CH(OR17)2時，則每個R17獨立為R3；或其中兩個R17與居間的-O-CH-O-一起形成雜環狀環，其隨意地經一或多個R3取代且隨意地含有一至或兩個側氧基；R18係選自-H、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-6羥烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基和C3-7氧烷基；或R18和A與彼等連接的原子一起形成雜環狀環；或R18和Y與彼等連接的原子一起形成雜環狀環；或R18和R1與彼等連接的原子一起形成雜環狀環；R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、C3-6環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7；且可藉由連接至Y或A而隨意地形成環芳(cyclophane)結構；且 當Q為CO2R20時，則R20係選自C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，其中該C1-8烷基、C3-10環烷基和雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個如上文定義之R5取代；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中A為-Z-伸雜芳基。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中A為-Z-伸芳基。
  5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中Y為-H或C1-8烷基。
  6. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R3為-Z-芳基。
  7. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中Z為單鍵或C1-4伸烷基。
  8. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中R1為-H。
  9. 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中R18為-H。
  10. 根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其中R19為C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，其隨意 地經一或多個-Z-NR6R7或-Z-OR7取代。
  11. 根據申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其中R19為C1-8烷基，其隨意地經一個-Z-OR7取代。
  12. 根據申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物，其中R19為甲基。
  13. 根據申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物，其中R19為-CH2OH。
  14. 根據申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物，其中M為CH。
  15. 根據申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物，其中Q為CO2H。
  16. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為式(II)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：D為Z-伸雜芳基，其隨意地經1至3個R23取代；E為Z-芳基或Z-雜芳基，其隨意地經1至3個R24取代；每個R23獨立地選自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、C5-10雜環基、C5-14雜 芳基和C6-14芳基；每個R24獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、胺甲醯基和-OH；且n為0至3。
  17. 根據申請專利範圍第16項之化合物，其中D為咪唑基，其隨意地經1至3個R23取代。
  18. 根據申請專利範圍第16項之化合物，其中D為吡啶基，其隨意地經1至3個R23取代。
  19. 根據申請專利範圍第16項之化合物，其中D為三唑基，其隨意地經1至3個R23取代。
  20. 根據申請專利範圍第16至19項中任一項之化合物，其中每個R23獨立地選自-H、-OR7、C1-8烷基。
  21. 根據申請專利範圍第16至20項中任一項之化合物，其中每個R23為-H。
  22. 根據申請專利範圍第16至20項中任一項之化合物，其中R23為-OR7。
  23. 根據申請專利範圍第16至20項中任一項之化合物，其中R23為C1-8-烷基。
  24. 根據申請專利範圍第16至20或23項中任一項之化合物，其中R23為C1-4-烷基。
  25. 根據申請專利範圍第16至20、23或24項中任一項之化合物，其中R23為甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。
  26. 根據申請專利範圍第16至20或23至25項中任一項之化合物，其中R23為乙基。
  27. 根據申請專利範圍第16至26項中任一項之化合物，其中E為Z-芳基，其隨意地經1至3個R24取代。
  28. 根據申請專利範圍第16至27項中任一項之化合物，其中每個R24為C1-6烷基、-F、-Cl或-Br。
  29. 根據申請專利範圍第16至28項中任一項之化合物，其中R24為-F。
  30. 根據申請專利範圍第16至29項中任一項之化合物，其中R19為-CH2OH。
  31. 根據申請專利範圍第16至29項中任一項之化合物，其中R19為甲基。
  32. 根據申請專利範圍第16至31項中任一項之化合物，其中Q為CO2H。
  33. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為式(III)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：Z為N或CRZ；RN、RC和RZ各自獨立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)- NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；且n為1或2。
  34. 根據申請專利範圍第33項之化合物，其中Z為CRZ。
  35. 根據申請專利範圍第33或34項之化合物，其中RZ係選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-C(=O)-R7和-Z-COOR7。
  36. 根據申請專利範圍第33項之化合物，其中Z為N。
  37. 根據申請專利範圍第33至36項中任一項之化合物，其中RC為-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7和-Z-SR7。
  38. 根據申請專利範圍第33至37項中任一項之化合物，其中RN係選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基和-Z-雜芳基。
  39. 根據申請專利範圍第33至38項中任一項之化合物，其中n為1。
  40. 根據申請專利範圍第33至38項中任一項之化合物，其中n為2。
  41. 根據申請專利範圍第33至40項中任一項之化合物，其中R19為-CH2OH。
  42. 根據申請專利範圍第33至40項中任一項之化合物，其中R19為甲基。
  43. 根據申請專利範圍第33至42項中任一項之化合物，其中Q為CO2H。
  44. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為式(IV)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：R30和R31獨立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；且n為1或2。
  45. 根據申請專利範圍第44項之化合物，其中R30為-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基或-Z-雜芳基。
  46. 根據申請專利範圍第44或45項之化合物，其中 R30為C1-6烷基、-Z-芳基或-Z-雜芳基。
  47. 根據申請專利範圍第44至46項中任一項之化合物，其中R31為-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7、鹵素或-Z-SR7。
  48. 根據申請專利範圍第44至47項中任一項之化合物，其中R31為-H、C1-6烷基、C1-4羥烷基、C3-10環烷基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-OR7或-Z-SR7。
  49. 根據申請專利範圍第44至48項中任一項之化合物，其中n為1。
  50. 根據申請專利範圍第44至48項中任一項之化合物，其中n為2。
  51. 根據申請專利範圍第44至50項中任一項之化合物，其中R19為-CH2OH。
  52. 根據申請專利範圍第44至50項中任一項之化合物，其中R19為甲基。
  53. 根據申請專利範圍第44至52項中任一項之化合物，其中Q為CO2H。
  54. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為式(V)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R32、R33和R34獨立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7、其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代。
  55. 根據申請專利範圍第54項之化合物，其中R32為C1-6烷基、C1-4氟烷基、C2-6烯基、-Z-芳基或-Z-雜芳基。
  56. 根據申請專利範圍第54或55項之化合物，其中R33為-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7或-Z-SR7。
  57. 根據申請專利範圍第54至56項中任一項之化合物，其中R34為-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-C(=O)-R7或-Z-COOR7。
  58. 根據申請專利範圍第54至57項中任一項之化合物，其中R19為-CH2OH。
  59. 根據申請專利範圍第54至57項中任一項之化合物，其中R19為甲基。
  60. 根據申請專利範圍第54至59項中任一項之化合物，其中Q為CO2H。
  61. 一種式(VI)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：M為CH或N；A係選自-C(R2)2C(O)-、-C(R2)2C(R2)2C(O)-、C3-10烷基、-Z-C3-10伸環烷基、-Z-伸雜環基、-Z-伸雜芳基和-Z-伸芳基，其中該C3-10烷基、-Z-伸環烷基、-Z-伸雜環基、-Z-伸雜芳基和-Z-伸芳基隨意地經一或多個R3取代，或A和Y形成C3-10環烷基或雜環狀環；Y係選自-H、-NR6R7、-OR7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基和芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基隨意地經一或多個R3取代；R1係選自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6環烷基；或R1和A-Y與其連接的氮原子一起形成含氮之雜環狀環，其隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中 該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6環烷基；或R1和R18與彼等連接的原子一起形成含氮之雜環狀環，其隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-NR6R7、-F和C3-6環烷基；每個R2獨立地選自-H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-F、C3-6環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7；或在相鄰的碳原子上的兩個R2取代基與彼等連接的碳原子一起形成C4-10環烷基或雜環狀環；或在相同的碳原子上的兩個R2取代基與彼等連接的碳原子一起形成C3-10環烷基或雜環狀環；或R2和Y與彼等連接的碳原子一起形成C4-10環烷基或雜環狀環；每個R3獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6- C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；或在相同的碳原子上的兩個R3與彼等連接的碳原子一起形成C3-10環烷基或雜環狀環；Z係選自單鍵、C1-4伸烷基、伸雜環基和C3-6伸環烷基；每個R4獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C3-10環烷基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-H、-OR7、鹵素、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR6R7和-COOR7；每個R5獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-H、-OR7、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR6R7和-COOR7；每個R6和R7獨立地選自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-雜芳基和-Z-芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基隨意地經一或多個R8取代；或R6和R7可與彼等連接的N-原子一起形成雜環狀環，其隨意地經一或多個R8取代；每個R8獨立地選自C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷 基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-雜芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(=O)-NR10R11、-Z-OR9、鹵素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C3-6環烷基、-Z-雜環基、-Z-雜芳基、-Z-芳基、-Z-NR10R11、-Z-C(=O)-NR10R11、-Z-OR9、鹵素、-CN、-Z-SR9、-Z-SOR9、-Z-SO2R9和-Z-COOR9；其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；每個R9獨立地選自-H、C1-8烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；R10和R11中之各者獨立地選自-H、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基、雜環基、雜芳基和C6-14芳基，其中該雜環基隨意地經一或多個R4取代，且其中該雜芳基和芳基隨意地經一或多個R5取代；或R10和R11可與彼等連接的N-原子一起形成5-至7-員雜環狀環，其隨意地經一或多個R4取代；R18係選自-H、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-6羥烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基和C3-7氧烷基；或R18 和A與彼等連接的原子一起形成雜環狀環；或R18和Y與彼等連接的原子一起形成雜環狀環；或R18和R1與彼等連接的原子一起形成雜環狀環；R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C3-10環烷基，其中該烷基、烯基、炔基和環烷基隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、C3-6環烷基、-Z-雜環基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR6R7、-Z-C(=O)-NR6R7、-Z-NR6-C(=O)-R7、-Z-C(=O)-R7、-Z-OR7、鹵素、-Z-SR7、-Z-SOR7、-Z-SO2R7、-Z-SO2NR6R7和-Z-COOR7，且可藉由連接至Y或A而隨意地形成環芳(cyclophane)結構；且其中：R21為(R22)2N-或R22O，其中R22為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10環烷基和芳氧基，其隨意地經一或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、芳基、C1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-F、磺醯胺部分和C3-6環烷基；其中(R22)2N-中的一個R22隨意為-H。
  62. 根據申請專利範圍第61項之化合物，其中：M為CH；A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基；Y係選自-H和C1-8烷基；R1為H；每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基； R18為H；Z係選自單鍵和C1-4伸烷基；且R19為甲基。
  63. 根據申請專利範圍第61項之化合物，其中：M為CH；A係選自-Z-伸雜環基、-Z-伸芳基和-Z-伸雜芳基；Y係選自-H和C1-8烷基；R1為H；每個R3獨立地選自-Z-雜環基、-Z-芳基和-Z-雜芳基；R18為H；Z係選自單鍵和C1-4伸烷基；且R19為-CH2OH。
  64. 根據申請專利範圍第61至63項中任一項之化合物，其中R21為(R22)2N-。
  65. 根據申請專利範圍第64項之化合物，其中一個R22為-H，及另一R22為C1-8烷基或C3-10環烷基。
  66. 根據申請專利範圍第61至63項中任一項之化合物，其中R21為R22O。
  67. 根據申請專利範圍第66項之化合物，其中R22為C1-8烷基，其隨意地經一或多個-F取代。
  68. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為式(IIIa)： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  69. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為式(IIIb)： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  70. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為式(IIIc)： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  71. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為式(IIId)： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  72. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為式(IIIe)： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  73. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為式(IIIf)： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  74. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為式(IIIg)： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  75. 根據申請專利範圍第68至74項中任一項之化合物，其中R19係選自C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，其隨意地經一或多個-Z-NR6R7或-Z-OR7取代。
  76. 根據申請專利範圍第68至75項中任一項之化合物，其中R19係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基和第三丁基，其隨意地經一個-OH取代。
  77. 根據申請專利範圍第68至76項中任一項之化合物，其中Q係選自CO2H、W和CO2R2。
  78. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列中之任一者： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  79. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列中之任一者： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  80. 一種醫藥組成物，其包含至少一種根據申請專利範圍第1至79項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，及隨意地一或多種醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑及/或載劑。
  81. 根據申請專利範圍第80項之醫藥組成物，其包含一或多種另外的活性物質。
  82. 一種根據申請專利範圍第1至79項中任一項之化 合物，其係用作為有用於治療HDME依賴性疾病之藥劑。
  83. 一種根據申請專利範圍第1至79項中任一項之化合物，其係用於治療HDME依賴性疾病。
  84. 一種根據申請專利範圍第1至79項中任一項之化合物的用途，其係用於製備供治療HDME依賴性疾病之醫藥組成物。
  85. 一種治療有其需要之個體的HDME依賴性疾病之方法，其中該方法包含將治療有效量的至少一種根據申請專利範圍第1至79項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該個體。
  86. 一種抑制HDME之方法，其包含將細胞與根據申請專利範圍第1至79項中任一項之化合物接觸，該化合物之量有效產生足以抑制細胞中的組蛋白去甲基化之濃度。
  87. 根據申請專利範圍第86項之方法，其中該HDME為KDM7家族、PHF8家族、KDM6家族、KDM5家族、KDM4家族或KDM2家族之成員。
  88. 根據申請專利範圍第86或87項之方法，其中該HDME為KDM4C、KDM2B、PHF8、KDM6A或KDM5B。
  89. 一種根據申請專利範圍第1至79項中任一項之化合物的用途，其係用於製備供抑制HDME之醫藥組成物，其中該HDME為KDM7家族、PHF8家族、KDM6家族、KDM5家族、KDM4家族或KDM2家族之成員。
  90. 一種根據申請專利範圍第1至79項中任一項之化合物的用途，其係用於製備供抑制HDME之醫藥組成物，其中該HDME為KDM4C、KDM2B、PHF8、KDM6A或KDM5B。
  91. 一種根據申請專利範圍第1至79項中任一項之化合物，其係用作為用於抑制HDME之藥劑，其中該HDME為KDM7家族、PHF8家族、KDM6家族、KDM5家族、KDM4家族或KDM2家族之成員。
  92. 一種根據申請專利範圍第1至79項中任一項之化合物，其係用作為用於抑制HDME之藥劑，其中該HDME為KDM4C、KDM2B、PHF8、KDM6A或KDM5B。
  93. 一種根據申請專利範圍第1至79項中任一項之化合物，其係用於抑制HDME，其中該HDME為KDM7家族、PHF8家族、KDM6家族、KDM5家族、KDM4家族或KDM2家族之成員。
  94. 一種根據申請專利範圍第1至79項中任一項之化合物，其係用於抑制HDME，其中該HDME為KDM4C、KDM2B、PHF8、KDM6A或KDM5B。
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