JPWO2020061101A5 - - Google Patents

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JPWO2020061101A5
JPWO2020061101A5 JP2021539487A JP2021539487A JPWO2020061101A5 JP WO2020061101 A5 JPWO2020061101 A5 JP WO2020061101A5 JP 2021539487 A JP2021539487 A JP 2021539487A JP 2021539487 A JP2021539487 A JP 2021539487A JP WO2020061101 A5 JPWO2020061101 A5 JP WO2020061101A5
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第7の態様では、SHP2を阻害する方法であって、SHP2を、式(IA’)、(I’)、(I)、(IA)、(II)もしくは(IIA)の化合物(または本明細書に記載されるその実施形態のいずれか)または薬学的に許容されるその塩と接触させるステップ、あるいはSHP2を、式(IA’)、(I’)、(I)、(IA)、(II)もしくは(IIA)の化合物(または本明細書に記載されるその実施形態のいずれか)あるいは薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物と接触させるステップを含む、方法が提供される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
式(IA’)の化合物
Figure 2020061101000013
[式中、
環A は、R 、R 、および/またはR で置換されている縮合三環式ヘテロアリールまたはシクロアルキル縮合二環式ヘテロアリール環であり、R およびR は、独立に、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、R は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、-S(O)R、S(O) R、-C(O)R、-OR’、-NR’C(O)R、-NR’SO R、-OC(O)NR’R’’、-C(O)NR’R’’、-S(O) NR’R’’、-NR’R’’、または-NR’C(O)C(O)Rであり、Rは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、R’およびR’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、またはR’およびR’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、あるいは
およびR が、縮合ヘテロアリール環の同じ炭素に結合している場合には、R およびR は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンまたはヘテロシクリレンを形成することができ、
は、NまたはCR であり、R は、水素または重水素であり、
は、NもしくはCH、またはCDであり、
は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-CD OH、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、またはアルコキシカルボニルであり、
Lは、結合、O、S、S(O)、S(O) 、またはCR であり、R およびR は、独立に、水素またはアルキルであり、
Figure 2020061101000014
は、式(a)または(b)の環
Figure 2020061101000015
であり、
式中、
mは、0、1、または2であり、
nは、0、1、または2であり、nが2である場合には、CH の1つは、O、S、またはSO で置き換えられていてもよく、ただし、m+nは、1、2、または3であり、
kは、0、1、または2であり、
zは、0、1、または2であり、
各R は、独立に、水素、アルキル、またはハロゲンであり、
およびR e1 は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノもしくはオキソであり、または
およびR e1 が、同じ炭素原子に結合している場合には、R およびR e1 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成することができ、
およびR は、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
各R は、独立に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノもしくはオキソであり、または
1つのR が、ピペリジン(b)環の炭素2もしくは3に接続しており、第2のR が、ピペリジン(b)環の炭素5もしくは6に結合しており、窒素原子が位置1にある場合には、前記第1および第2のR は、合わさってアルキレン鎖を形成することができ、
環Dは、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリール環であり、前記環は、XおよびX を含めて、N、O、およびSから独立に選択される1~3個のヘテロ原子を含有し、環Dは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアシルアミノから独立に選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
XおよびX は、独立に、NまたはCであり、ただし、XおよびX の一方だけが、Nであることができ、
は、アミノまたはアミノアルキルであり、
は、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、5員もしくは6員のヘテロアリール、または4~6員のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリール自体またはヘテロアラルキルの一部としてのヘテロアリール、およびヘテロシクリル自体またはヘテロシクロアルキルの一部としてのヘテロシクリルは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルスルホキシド、およびアルキルスルホニルから独立に選択されるR および/またはR で置換されており、あるいは
およびR は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式(c)の環
Figure 2020061101000016
を形成し、
式中、
m1は、0、1、または2であり、
n1は、0、1、または2であり、ただし、m1+n1は、1、2、または3であり、
およびR は、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
YおよびZの一方は、CH 、O、S、S(O)、S(O) 、またはNHであり、XおよびYの他方は、CH であり、式(c)の環は、水素、アルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立に選択されるR および/もしくはR で置換されており、または
およびR が、同じ炭素原子に結合している場合には、R およびR は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成する]、または
薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
式(I’)の構造
Figure 2020061101000017
[式中、環Aは、R 、R 、および/またはR で置換されている縮合三環式ヘテロアリールである]
を有する、項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目3)
式(IA)
Figure 2020061101000018
[式中、
およびR は、独立に、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、R は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、-SOR、SO R、-COR、-NR’C(O)R、-NR’S(O) R、-C(O)NR’R’’、-S(O) NR’R’’、-NR’R’’、または-NR’C(O)C(O)Rであり、Rは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、R’およびR’’は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアラルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリールもしくは必要に応じて置換されているヘテロアラルキルであり、またはR’およびR’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているヘテロシクリルを形成し、
Figure 2020061101000019
は、式(a)または(b)の環
Figure 2020061101000020
であり、
式中、
mは、0、1、または2であり、
nは、0、1、または2であり、ただし、m+nは、1、2、または3であり、
kは、0、1、または2であり、
zは、0、1、または2であり、
各R は、独立に、水素、アルキル、またはハロゲンであり、
は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノまたはオキソであり、
およびR は、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
各R は、独立に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノもしくはオキソであり、または
1つのR が、ピペリジン(b)環の炭素2もしくは3に接続しており、第2のR が、ピペリジン(b)環の炭素5もしくは6に結合しており、窒素原子が位置1にある場合には、前記第1および第2のR は、合わさってアルキレン鎖を形成することができ、
環Dは、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリール環であり、前記環は、XおよびX を含めて、N、O、およびSから独立に選択される1~3個のヘテロ原子を含有し、環Dは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアシルアミノから独立に選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
XおよびX は、独立に、NまたはCであり、ただし、XおよびX の一方だけが、Nであることができ、
は、アミノまたはアミノアルキルであり、
は、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、5員もしくは6員のヘテロアリール、または4~6員のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリール自体またはヘテロアラルキルの一部としてのヘテロアリール、およびヘテロシクリル自体またはヘテロシクリルアルキルの一部としてのヘテロシクリルは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルスルホキシド、およびアルキルスルホニルから独立に選択されるR および/またはR で置換されており、あるいは
およびR は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式(c)の環
Figure 2020061101000021
を形成し、
式中、
m1は、0、1、または2であり、
n1は、0、1、または2であり、ただし、m1+n1は、1、2、または3であり、
およびR は、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
YおよびZの一方は、CH 、O、S、S(O)、S(O) 、またはNHであり、XおよびYの他方は、CH であり、式(c)の環は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立に選択されるR および/またはR で置換されている]、または
薬学的に許容されるその塩を有する、項目2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目4)
式(III)の構造
Figure 2020061101000022
を有する、項目2もしくは3に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目5)
式(IV)の構造
Figure 2020061101000023
を有する、項目2もしくは3に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目6)
式(V)の構造
Figure 2020061101000024
を有する、項目2もしくは3のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目7)
式(VI)の構造
Figure 2020061101000025
を有する、項目2もしくは3に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目8)
が、水素である、項目2~5のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩。
(項目9)
が、重水素である、項目2~5のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩。
(項目10)
Lが、Sである、項目2~9のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩。
(項目11)
Lが、S(O)またはS(O) である、項目2~9のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩。
(項目12)
が、ヒドロキシアルキルである、項目2~11のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目13)
が、ヒドロキシメチルである、項目2~11のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目14)
が、-CD OHである、項目2~11のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目15)
が、アルキルである、項目2~11のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目16)
が、ハロである、項目2~11のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目17)
Figure 2020061101000026
が、式(a)の環
Figure 2020061101000027
である、項目2~16のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目18)
Figure 2020061101000028
が、
Figure 2020061101000029
である、項目2~16のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目19)
Figure 2020061101000030
が、
Figure 2020061101000031
であり、
式中、
が、アミノまたはアミノアルキルであり、
が、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、5員もしくは6員のヘテロアリール、または4~6員のヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホキシド、およびアルキルスルホニルから独立に選択されるR および/またはR で置換されている、
項目2~16のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目20)
zが、0であり、R が、アミノメチルであり、R が、メチルである、項目19に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目21)
Figure 2020061101000032
が、
Figure 2020061101000033
であり、
およびR が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式(c)の環
Figure 2020061101000034
を形成する、項目2~16のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目22)
Figure 2020061101000035
が、
Figure 2020061101000036
である、項目21に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目23)
およびR が、独立に、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、およびシアノから選択され、R が、水素または-NR’R’’であり、R’およびR’’が、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、または必要に応じて置換されているヘテロシクリルである、項目2~22のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目24)
およびR が、独立に、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、およびシアノから選択され、R が、水素である、項目2~22のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目25)
環Aが、式(d)の縮合三環式ヘテロアリールであって
Figure 2020061101000037
[式中、
tは、0、1、または2であり、
環Eは、O、N、S、およびSO から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、残りの原子が炭素である、4~7員の複素環であり、Wは、O、CH 、またはNである]、
、R 、および/またはR で置換されている縮合三環式ヘテロアリールであり、R およびR が、独立に、水素、アミノ、アルキル、アルキルジエニル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、R が、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシもしくはアルコキシであり、または
およびR が、同じ炭素原子に結合している場合、R およびR は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成することができる、
項目2~22のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目26)
環Aが、
Figure 2020061101000038
である、項目25に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目27)
環Aが、式(d)の縮合三環式ヘテロアリールであり
Figure 2020061101000039
[式中、
tは、0、1、または2であり、
環Eは、O、N、S、およびSO から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、残りの原子が炭素である、4~7員の複素環であり、Wは、O、CH 、またはNである]、
、R 、および/またはR で置換されている、
項目2~22のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目28)
環Aが、
Figure 2020061101000040
である、項目27に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目29)
項目1~28のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項目30)
患者におけるSHP2の阻害によって処置可能な疾患を処置する方法であって、このような処置を必要とする前記患者に、治療有効量の項目1~28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含むか、あるいはこのような処置を必要とする前記患者に、項目1もしくは28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目31)
前記疾患が、がんである、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記がんが、肺がん、胃がん、肝臓がん、結腸がん、腎臓がん、乳がん、膵炎、若年性骨髄単球性白血病、神経芽腫、黒色腫、および急性骨髄性白血病から選択される、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記疾患が、ヌーナン症候群およびレオパード症候群から選択される、項目30に記載の方法。

Claims (11)

  1. 式(I’)の化合物
    Figure 2020061101000001
    または薬学的に許容されるその塩であって、
    式中、
    環Aは、式(d)のヘテロアリールであって
    Figure 2020061101000002
    [式中、
    tは、0、1、または2であり、
    環Eは、O、N、S、およびSO から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、残りの原子が炭素である、4~7員の複素環であり、Wは、O、CH 、またはNである]、
    、R 、および/またはR で置換されているヘテロアリールであり、R およびR が、独立に、水素、アミノ、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選択され、R が、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシもしくはアルコキシであり、または
    およびR が、同じ炭素原子に結合している場合、R およびR は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンもしくはヘテロシクリレンを形成することができ、
    は、NまたはCR であり、R は、水素または重水素であり、
    は、NもしくはCH、またはCDであり、
    は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-CD OH、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、またはアルコキシカルボニルであり、
    Lは、結合、O、S、S(O)、S(O) 、またはCR であり、R およびR は、独立に、水素またはアルキルであり、
    Figure 2020061101000003
    は、式(a)の環
    Figure 2020061101000004
    であり、
    式中、
    mは、0、1、または2であり、
    nは、0、1、または2であり、nが2である場合には、CH の1つは、O、S、またはSO で置き換えられていてもよく、ただし、m+nは、1、2、または3であり、
    は、水素、アルキル、またはハロゲンであり、
    は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノもしくはオキソであり、
    環Dは、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリール環であり、前記環は、XおよびX を含めて、N、O、およびSから独立に選択される1~3個のヘテロ原子を含有し、環Dは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアシルアミノから独立に選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
    XおよびX は、独立に、NまたはCであり、ただし、XおよびX の一方だけが、Nであり、
    ただし、
    Figure 2020061101000005

    Figure 2020061101000006
    ではない、化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  2. 式(III)~(VI)のいずれか1つの構造
    Figure 2020061101000007
    または
    Figure 2020061101000008
    を有する、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  3. Lが、S、S(O)またはS(O) である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  4. が、ヒドロキシアルキル、アルキル、またはハロである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  5. が、ヒドロキシメチルまたは-CD OHである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  6. Figure 2020061101000009
    が、
    Figure 2020061101000010
    Figure 2020061101000011

    である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  7. 環Aが、
    Figure 2020061101000012
    である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  8. 請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  9. 患者におけるSHP2の阻害によって処置可能な疾患を処置するための組成物であって、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
  10. 前記疾患が、がんである、請求項9に記載の組成物。
  11. 前記がんが、肺がん、胃がん、肝臓がん、胃、頭頸部のがん、結腸がん、腎臓がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、若年性骨髄単球性白血病、神経芽腫、脂肪肉腫、黒色腫、および急性骨髄性白血病から選択される、請求項10に記載の組成物。
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