MX2013002011A - Derivados ciclicos de carboxamida y urea sustituidos como ligandos del receptor vainiloide. - Google Patents

Derivados ciclicos de carboxamida y urea sustituidos como ligandos del receptor vainiloide.

Info

Publication number
MX2013002011A
MX2013002011A MX2013002011A MX2013002011A MX2013002011A MX 2013002011 A MX2013002011 A MX 2013002011A MX 2013002011 A MX2013002011 A MX 2013002011A MX 2013002011 A MX2013002011 A MX 2013002011A MX 2013002011 A MX2013002011 A MX 2013002011A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
substituted
case
methyl
unsubstituted
Prior art date
Application number
MX2013002011A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Schiene
Thomas Christoph
Robert Frank
Gregor Bahrenberg
Jean De Vry
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of MX2013002011A publication Critical patent/MX2013002011A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

La invención se refiere a derivados cíclicos de carboxamida y urea sustituidos, a métodos para su producción, a medicamentos que contienen estos compuestos y al uso de estos compuestos para producir medicamentos.

Description

DERIVADOS CICLICOS DE CARBOXAMIDA Y UREA SUSTITUIDOS COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR VAINILOIDE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se refiere a derivados cíclicos de i carboxamida y urea sustituidos, a métodos para su producción, a medicamentos que contienen estos compuestos asi como al uso de estos compuestos para la producción de medicamentos.
El tratamiento de estados de dolor crónicos y no crónicos tiene una gran importancia en la medicina. ¡Existe una necesidad a nivel mundial de terapias analgésicas efectivas. La urgente demanda de acción por un tratamiento de estados de dolor crónicos y no crónicos satisfactorio para el paciente y orientado selectivamente, siendo que por esto se debe entender el tratamiento del dolor exitoso y j satisfactorio para el paciente, también esta documentada por la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido a t últimas fechas en el campo de la analgesia aplicada y el estudio con respecto a los fundamentos de la nocicepción.
Un punto de partida adecuado para el tratamiento de dolor, en particular de dolor seleccionado del grupo que consta de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral, de manera particularmente preferida dé dolor neuropático lo constituye el receptor vanilloide del subtipo 1 (VR1/TRPV1), que frecuentemente también se designa como receptor de capsaicina. Este receptor es estimulado entre otras cosas por vanilloides como por ejemplo caps|aicina, calor y protones y desempeña un papel central ¡ en la generación de dolor. Adicionalmente tiene importancia para una multitud de procesos fisiológicos y patiofisiológicos adicionales, y constituye un blanco adecuado para la terapia de una multitud de enfermedades adicionales como por ejemplo migraña, depresiones, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cognitivas, estados de ansiedad, epilepsia, tos, diarrea, prurito, inflamaciones, trastornos del sistema i cardiovascular, trastornos en la ingestión de alimento, dependencia de medicamentos, abuso de medicamentos: y en particular la incontinencia urinaria. l Existe una necesidad de compuestos adicionales con propiedades comparables o mejores, no solamente en lo !que se i refiere a la afinidad a receptores vanilloide 1 (receptores i VR1/TRPV1) como tales (potencia, eficacia) .
Asi puede ser conveniente mejorar la estabilidad metabólica, la solubilidad en medios acuosos , I o la 1 permeabilidad de los compuestos. Estos factores pueden tener un efecto favorable sobre la biodisponibilidad oral o pueden cambiar el perfil PK/PD (farmacocinético/farmacodinámico) , lo cual puede conducir a una duración de actividad más favorable. 1 También se debe calificar como indicación] de una mejor biodisponibilidad y en todo caso menores efectos recíprocos de medicamentos un efecto recíproco débil o no existente con moléculas de transporte que participa en la absorción y excreción de sustancias medicinales. Además también debieran ser lo menor posibles los jefectos recíprocos con los encimas que participan en el metabolismo i y la excreción de sustancias medicinales, en virtudjde que estos resultados de pruebas indican caso sólo se esperan pocos o ningunos medicamentos. j Por lo tanto, un objeto de la invención consistió en proporcionar nuevos compuestos que tienen ventajas en comparación con los compuestos del estado de la tLcnica. Estos compuestos deberán ser en particular adecuados como principios activos farmacológicos en medicamentos, preferiblemente en medicamentos para el tratamiento jy/o la profilaxis de desordenes o enfermedades que al menos en parte son mediadas por receptores vanilloide 1 (receptores VR1/TRPV1) . j Este problema se resuelve mediante el objjeto de las reivindicaciones. j Inesperadamente se descubrió ahora que los ! compuestos sustituidos de la fórmula general (I) indicada a continuación tienen un excelente afinidad al receptor vanilloide del subtipo 1 (receptor VR1/TRPV1) , y | por lo tanto son adecuados en particular para la profilaxisi y/o el tratamiento de desordenes o enfermedades mediadas al menos parcialmente por receptores vanilloide 1 (VR1/TRPV1) . Los compuestos sustituidos de la fórmula general (I) indicada a continuación tienen asimismo una actividad antiinflamatoria.
Por lo tanto son objeto de la presente invención los compuestos sustituidos de la fórmula general (I) en la que X significa siendo que R3 significa H; alquilo-Ci_i0, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustit ido o i sustituido una o varias veces; ! A significa N, C o CH j significa N, C o CR , el símbolo *, / significa que el anillo no aromáti!co ta opcionalmente puede tener al menos un enlace insaturado con la condición de que si A es N, A no es i parte de un enlace insaturado, y con la condición de que si T es N, T no es parte de un enlace insaturado, ! significa 1, 2 o 3, preferiblemente 1; j significa 0, 1, 2, 3 o 4, preferiblemente es ?¡ 0; de I manera particularmente preferida es 1; significa alquilo-Ci-io, saturado o insaturado, alquilo-Ci-8 , en cada caso saturado o insaturado, I insustituido o sustituido una o varias veces, siendo que la cadena de alquilo en cada caso puede ¡estar ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, insustituida, sustituida una o varias veces; o áralo o heteroarilo puenteado por via de alquilo-Ci-a, enj cada caso insustituido o sustituido una o varias veces, siendo que la cadena de alquilo en cada caso puede estar ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, insustituida, sustituida una o varias veces ; significa H; alquilo-Ci-io, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces; cicloalquilo1-C3-io o heterociclilo1, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o i sustituido una o varias veces; arilo o heteroarilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces; cicloalquilo1-C3-io o heterociclilo1 puenteado por vía de alquilo-Ci-8, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces, siendo que la cadena de alquilo en cada caso puede estar ramificada o no ramificada, saturada o insatjurada, insustituida, sustituida una o varias veces; o ajrilo o heteroarilo puenteado por vía de alquilo-Ci-8, caso insustituido o sustituido una o varias siendo que la cadena de alquilo en cada casoj puede estar ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, insustituida, sustituida una o Jvarias veces; C(=0)R°; C(=0)-OH; C(=0)-OR°; C(=0)-NHR°; ¡C(=0)-N(R°)2; OH; 0-R°; SH; S-R°; S(=0)2-R°; S(=0)2-OR°; S(=0)2-NHR°; S (=0)2-N(R°)2; NH2; NHR°; N(R°)2; NH-S (=0) 2-R°; N(R°) (S(=0)2-R°; o SC13; j significa H; R°; N02; CN; OH; SH; F; Cl; Br; I; CF3;¡ CF2H; CFH2; CF2CI; CFC12; CH2CF3; 0CF3; 0CF2H; 0CFH2; <DCF2C1; 0CFC12; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFC12 S (=0) 2-CF3; S (=0) 2-CF2H; S (=0)2-CFH2; o SF5; preferiblemente es ? H; R significa H; F; Cl; Br; I; OH; alquilo-Ci_i0, saturado o i insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces; R5, R6 y R8 significan, en cada caso independientemente uno de otro H; F; Cl; Br; I; OH; 0R°; o R7a significa R°; C(=0)-R°; C(=0)0H; C(=0)-OR°; C(=0) -N(R°)2; OH; 0- R°; SH; S- R°; S(=0)2- R°; S(=0)2-0R°; S(=0)2-NHR°; S (=0)2-N(R°)2; NH2; NHR0; N(R°)2; NH-S (j=0) 2-R°; N(R°) (S(=0)2-R°) ; R7b significa H; F; Cl; Br; I; u OH; con la condición de que R7a no puede ser OH si Ties CR7 y R7b significa OH; con la condición de que R7a no puede significar NH2; NHR0; N(R°)2; NH-S (=0)2-R°; N (R°) (S (=0) 2-R°) si T significa N; en donde "sustituido con alquilo", "sustituido con heterociclilo" y "sustituido con cicloalquilo" en los radicales correspondientes significa la sustitución dé uno o varios átomos de hidrógeno en cada caso independientemente uno de otro por F; Cl; Br; I; N02; CN; =0; =NH; CF3; CF2H; CFH2; CF2C1; CFC12; R°; C(=0)H; C(=0)R°; C02H; C(=0)0R°; C0NH2; C(=0)NHR°; C(=0)N(R°)2; OH; 0CF3; 0CF2H; 0CFH2; 0CF2C1; 0CFC12; 0R°; 0-C(=0)- °; 0-C (=0) -0-R0; 0- (C=0) -NH-R0; OjC(=0)-N(R°)2; 0-S(=0)2-R°; 0-S(=0)2OH; 0-S(=0)20R°; 0-S(=0)2NH2; 0-S(=0)2NHR°; 0-S (=0) 2N (R°) 2; NH2; NH-R°; N(R°)2; NH-C(=0)-R°; NH- S(=0)2NH2; NH-S (=0)2NHR°; NH-S (=0) 2N (R°) 2; NR°-S (=0) 20Hi; NR°-S(=0)2R°; NR°-S (=0)20R°; NR°-S (=0) 2NH2; NR°-S (=0) 2NHR0' NR°- i S (=0)2N(R°)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2C1; SCFC1¿; SR°; S(=0)R°; S(=0)2R°; S(=0)20H; S(=0)20R°; S(=0)2NH2; S(=0)2NHR°; o S(=0)2N(R°)2; i en donde "sustituido con cicloalquilo1" y "sustituido con í heterociclilo " en los radicales correspondientes equivale a la sustitución de uno o varios átomos de hidrógeno n cada i caso independientemente uno de otro por F; Cl; Br; 1; N02; CN; =0; =C(NH2)2; CF3; CF2H CFH2; CF2C1; CFC12; R°; C(=0)H; SCF2H; SCFH2; SCF2C1; SCFC12; SR°; S(=0)R°; S(=0)2R°; S(=0)20H; S(=0)20R°; S(=0)2NH2; S(=0)2NHR°; o S (=0) 2N (R°) 2; : en donde "sustiruido con arilo" y "sustituido con heteroarilo" en los radicales correspondientes equivale a la sustitución de uno o varios átomos de hidrógeno en cada caso independientemente uno de otro por F; Cl; Br; I; N0¿; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2C1; CFC12; R°; C(=0)H; C(=0)R°; ; C02H; C(=0)0R°; C0NH2; C(=0)NHR°; C(=0)N(R°)2; OH; 0CF3; 0CF2H; 0CFH2; i i I S(=0)2NHR°; o S (=0) 2N (R°) 2; j en la forma de los compuestos libres; de los tautómeros; de los óxidos de N; del racemato; de los enantiómeros , diastereómeros, mezclas de los enantiómeros y diastereómeros o de un enantiómero o diastereómero individual; o en la forma de las sales de los ácidos o bases fisiológicamente tolerables; u opcionalmente erl forma de solvatos. I Las espresiones "alquilo" y "alquiloj-Ci-10" , "alquilo-Ci-s" , "alquilo-Ci-6" , "alquilo-Ci-4" en el sentido de esta invención los radicales de hidrocarburo alifáticos, aciclicos, saturados o insaturados, esj decir I radicales alifáticos-Ci-10, radicales alifáticos-Ci-e, radicales alifáticos-Ci-6 y radicales alifáticos-Ci-4 , los 1 I cuales en cada caso pueden estar ramificados ! o no ramificados asi como insustituidos o sustituidos i una o I varias veces, con 1 a 10 o bien 1 a 8 o bien 1 a 6 o bien 1 a 4 átomos de carbono, es decir alcanilos-Ci-io , alquenilos-C2-10 y alquinilos-C2-io/ o bien alcanilos-Ci-e, alquenilos-C2-8 y alquinilos-C2-8f o bien alcanilos-Ci-6, alquenilos-C2-6 y alquinilos-C2-6f o bien alcanilos-Ci-4, alquenilos-C2_4 y alquinilos-C2- . Los alquenilo tienen al menos un! doble enlace C-C y los alquinilos al menos un triple enlace C-C. Preferiblemente el alquilo se selecciona del grupo que comprende metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-putilo, iso-butilo, sec. -butilo, tert . -butilo, n-pentilo,1 iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octiío, n- j nonilo, n-decilo, etenilo (vinilo) , etinilo, properiilo (- 1 CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C (=CH2) -CH3) , propinilo (-CH-C=CH, -C=C-CH3) , butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo y hexinilo, heptenilo, heptinilo, octenilo, octinilo, nonenilo, noninilo, decenilo y decinilo.
Las expresiones "cicloalquilo" o ! bien I "cicloalquilo-C3-io y "cicloalquilo1" o bien "cicloalquilo1-C3-10 significan para los fines de esta invención hidrocarburos alifáticos cíclicos (cicloalifáticos) con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, es decir, radicales cicloalifáticos-C3-io, siendo que los hidrocarburos pueden estar saturados o insaturados (pero no aromáticos) , i insustituidos o sustituidos una o varias veces. La unión del cicloalquilo a la respectiva estructura general superior se puede efectuar por vía de cualquier miembro de j anillo posible del radical de cicloalquilo. Los radicales cicloalquilo también se pueden condensar con otros sistemas cíclicos saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero) cíclicos, aromáticos o heteroaromáticos, es decir, con cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilp, los cuales a su vez pueden estar insustituidos o sustituidos una o varias veces. Además, los radicales de cicloalquilo pueden estar puenteados de manera sencilla o múltiple como por ejemplo en el caso de adamantilo, biciclo [2.2.1] heptilo o biciclo[2.2.2] octilo. Preferiblemente el cicloalquilo se selecciona del grupo"' que comprende ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptlo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, adamantilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo ciclooctenilo .
Los conceptos "heterociclilo" o j bien "heterocicloalquilo" y "heterociclilo1" o 1 bien "heterocicloalquilo1" comprenden cicloalquilos ali saturados o insaturados (pero no aromáticos) con Itres a diez, es decir, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros de1 anillo en los que al menos uno, opcionalmente: también dos o tres átomos de carbono está(n) sustituido (s ) por un heteroátomo o un grupo de heteroátomos, seleccionados en cada caso independientemente uno de otro del grupo que consta dé O, S, S(=0)2, N, NH y N (alquilo-Ci-is) , preferiblemente N(CH3) , siendo que los miembros de anillo pueden estar insustituidos o sustituidos una o varias veces. Por consiguiente los heterociclos son radicales heterocicloalifáticos . El | enlace I del heterociclilo a la estructura general superior puede i efectuarse a discreción por vía de cualquier miembro de anillo posible del radical heterociclilo. Los raáicales heterociclilo también se pueden condensar con otros sistemas cíclicos saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero) cíclicos o aromáticos o heteroaromáticos, es jdecir, i con cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilp, los imidazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxiranilo, oxetanilo, pirrdidnilo, piperazinilo, 4-methilopiperázinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, piranilo, tetrahidropirrolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroquinólinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroindólinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-piridoindolilo, tetrahidronaftilo, tetrahidrocarbolinilo, tetrahidroisoxazolo-piridinilo, tiazolidinilo y tiomorfolinilo .
El concepto "arilo" significa en el sentido de esta invención hidrocarburos aromáticos con hasta 14 miembros de anillo, entre otros fenilos y naftilos. Cada radical arilo puede estar presente en forma insustituida o sustituido una o varias veces, siendo que los sustitutos de arilo pueden ser iquales o diferentes y encontrarse en cualquier posición posible a discreción del arilo. El¡ enlace del arilo a la estructura general superior se puede efectuar a discreción por vía de cualquier miembro posible del ¡anillo del radical arilo. Los radicales arilo también se 'pueden condensar con otros sistemas cíclicos saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero) cíclicos, aromáticos o heteroaromáticos, es decir, con cicloalquilo, heterociclilo, i arilo o heteroarilo, los cuales a su vez puedenj estar insustituidos o sustituidos una o varias veces. Los ejemplos de los radicales arilo condensados son benzodioxolahilo y benzodioxanilo . El arilo preferiblemente se seleccio!na del grupo que contiene fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, cuales en cada caso pueden estar insustituidos o sustituidos una o varias veces. Un arilo especialmente preferido es el íenilo, insustituido o sustituido una o varias veces.
El concepto "heteroarilo" significa un radical aromático cíclico de 5 o 6 miembros, el cual contiene al menos 1, opcionalmente también 2, 3, 4 o 5 hetero tomos, siendo que los heteroátomos se seleccionan en cada caso independientemente uno de otro del ngrupo S, N y Q, y el radical heteroarilo puede estar insustituido o sustituido una o varias veces; en el caso de la sustitución en el heteroarilo los sustitutos pueden ser iguales o diferentes y i I estar en cualquier posición posible a discreción del heteroarilo. La unión a la estructura general superior se puede efectuar a discreción por vía de cualquier miembro de anillo posible del radical de cicloalquilo . El heteroarilo I también puede ser parte de un sistema bi o policíclico con hasta 14 miembros de anillo, siendo que el sistema de ' anillo se puede formar con otros anillos saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero) cíclicos o aromáticos o heteroaromáticos, es decir, con cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, los cuales a su vez pueden ¡ estar insustituidos o sustituidos una o varias veces. Se prefiere que el radical heteroarilo se seleccione del grupo que comprende benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, dibenzotienilo, furilo, iraidazotiazolilo, indazolilo isoquinolinilo, isoxazoilo, naftiridinilo, oxazolilo, fenotiazinilo, ftalazinilo, pirazolilo, piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo) , pirrolilo, piridajzinilo, pirimidinilo, pirazinilo, purinilo, fenazinilo, jtienilo (tiofenilo) , triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo o triazinilo umfasst. Se prefieren particularmente 'furilo, piridilo y tienilo.
Las expresiones "arilo, heteróarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilo1 o cicloalquilo1 puenteado por vía de alquilo-Ci-4 o alquilo-Ci_8" significan j en el sentido de la invención que alquilo-Ci_4 o alquilo-Ci-s y arilo o bien heteróarilo o bien heterociclilo b bien cicloalquilo o bien heterociclilo 1 o bien cicloal 'quilo 1 tienen los significados definidos en lo precedente,; y el radical arilo o bien heteróarilo o bien heterociclilo o bien cicloalquilo o bien heterociclilo1 o bien cicloalquilo1 se une por vía de un grupo alquilo-Ci-4 o alquilo-Ci-ei a la respectiva estructura general superior. La cadena de alquilo del grupo alquilo puede en todos los casos estar ramificada i o no ramificada, insustituida o sustituida una o varias veces. Además, la cadena de alquilo del grupo alquiló puede en todos los casos estar saturada o insaturada, es I decir, puede ser un grupo alquileno, es decir un grupo alqúileno-C1-4 o un grupo alquileno-Ci-8, un grupo alquenileno, e¿ decir un grupo alquenileno-C2- o un grupo alquenileno-C2-8, un grupo alquinileno, es decir un grupo alquinileno-C2- o un gru alquinileno-Ci-s . Preferiblemente el alquilo-Ci_4 se selecciona del grupo que comprende -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3) -CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2- (CH2) 2-CH2-, -CH(CH3) -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH (CH3) -CH (CH3) -¦ , CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH (CH2CH2CH3) -, -C(CH3) (CH2CH3)-, I -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C (CH3) =CH2-, -CH=CH-CH2-CH2- , -CH2-'CH=CH- ¡ CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C (CH3) =CH-CH2- , -CH=C (CH3) -CH2¡-, C(CH3)=C(CH3)-, -C(CH2CH3)=CH-, -C=C-, -C=C-CH2-, -C=C-CH2-CH2-, -C=C-CH(CH3) -, -CH2-C=C-CH2- y -C=C-C=C- y el alquilo-Gi-8 se selecciona del grupo que comprende -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)- , -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH (CH2CH3) -, -CH2- (CH2) 2-CH2-, -CH(CH3) -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH (CH3) -CH (CH3) -, CH(CH2CH3)-CH2-, -C (CH3) 2-CH2-, -CH (CH2CH2CH3) -, -C (CH3) (CH2CH3) -, - - - C(CH3) (CH2CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2-, -CH2-(CH2) -CH=CH-CH2-, -C (CH3) =CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-., -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C (CH3) -CH2-J - C (CH3) =C (CH3) -, -C (CH2CH3) =CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH2-CH2-CH2-, -CH=CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH2-CH-CH=CH2-, -C=C-, -C=C-CH2-, -C=C-CH2-CH2-, -C=C-CH (CH3) -, -CH2-C=C-CH2- , -CsC-CsC-, -C=C-C (CH3) 2-, -C=C-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C=C-CH2-CH2- , -C=C-C=C-CH2- y -C=C-CH2-C=C-.
En conexión con "alquilo", "heterociclilo" y C (=0) -N(R°) 2; NR°-C (=0) -R°; NR°-C (=0) -0-R°; NR°-C (=0) -NH2J NR°-C (=0) -NH-R0; NRO-C (=0) -N (R°)2; NH-S (=0) 20H; NH-S(=0)2R°; NH- S(=0)20R°; NH-S(=0)2NH2; NH-S (=0) 2NHR°; NH-S (=0) 2N (R°) 2; NR°-S(=0)20H; NR°-S (=0)2R°; NR°-S (=0)20R°; NRU-S (=0)2NH2; NR°- S(=0)2NHR°; NR°-S(=0)2N(R° ) 2 ; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2C1; SCFC12; SR°; S(=0)R°; S(=0)2R°; S(=0)2OH; S(=0)2OR°; S(=0)2NH2; S(=0)2NHR°; o S (=0) 2N (R°) 2 siendo que por radicales sustituidos varias veces se entienden aquellos radicales que se sustituyen varias veces, por ejemplo dos, tres o cuatro veces o bien en átomos diferentes o en átomos iguales, por ejemplo tres veces en el mismo átomo de C como en el caso de CF3 o CH2CFL o en sitios diferentes como en el caso de CH (OH) -CH=CH-CHCL2. Opcionalmente un sustituto puede a su vez estar sustituido una o varias veces. La sustitución múltiple se ¡ puede efectuar con los mismos o diferentes sustitutos.
En conexión con "cicloalquilo" y "heterociclilo" , en el sentido de la invención se entiende por el concepto de "sustituido una o varias veces" la sustitución de una o varias veces, por ejemplo doble, triple o cuádruple de uno o varios átomos de hidrógeno en cada caso independientemente uno de otro por sustitutos que se seleccionan del grjupo de F; Cl; Br; I; N02; CN; =0; =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2C1; CFC12; R°; C(=0)H; C(=0)R°; C02H; C(=0)0R°; CONH2; C(=0)NHR°; C(=0)N(R°)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR°; 0-C(=0)-R°; 0-C (=0) -0-R°; 0- (C=0) -NH-R0; 0-C (=0) -N (R°) 2; 0-S(=0)2-R°; O- S(=0)2OH; SH; SCF3; S(=0)20H; que por aquellos radicales que se sustituyen varias veces, por ejemplo dos, tres o cuatro veces o bien en átomos diferentes o en átomos iguales, por ejemplo tres veces en el mismo átomo de C como en el caso de 1, 1-difluorciclohexilo, o en ' sitios diferentes como en el caso de 1, 2-difluorciclohexilo. Opcionalmente un sustituto puede a su vez estar sustituido una o varias veces. La sustitución múltiple se¡ puede efectuar con los mismos o diferentes sustitutos.
Los sustitutos preferidos de "alquilo", "heterociclilo" y "cicloalquilo" se seleccionan del grupo de F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; =0; =NH; R°; C(=0) (R°| o H) ; C(=0)0(R° o H); C(=0)N(R° o H)2; OH; 0R°; 0-C(=0)^R°; 0-(alquilo-Ci-e) -OH; 0- (alquilo-Ci_8) -0-alquilo-Ci-8; 0CF3;' N(R° o H)2; N(R° o H)-C(=0)-R°; N(R° o H) -C (=0) -N (R° o H)2; SH!; SCF3; SR°; S(=0)2R°; S(=0)20(R° o ?) Y S(=0)2-N(R° o H)2. i Los sustitutos de "alquilo", "heterociclilo" y "cicloalquilo" particularmente preferidos se seleccionan del grupo de F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; =0; alquilo-Ci_8; arilo; heteroarilo; cycloalquilo-C3_io; heterociclilo; arilo, heteroarilo puenteado por vía de alquilo-Ci-8; cicloalquilo-C3-io o heterociclilo; CH0; C (=0) alquilo-Ci-e; C(=0)| arilo; C (=0) heteroarilo; C02H; C (=0) 0-alquilo-Ci_8; C (=0) O-arilo; C(=0)0-heteroarilo; C0NH2; C (=0) NH-alquilo-Ci-8; C (=0)N (alquilo-Ci-a)2; C (=0) NH-arilo; C (=0) N (arilo) 2; c(=0)NH-heteroarilo; C (=0) N (heteroarilo) 2; C (=0) (alquilo-Ci-e) i (arilo); C (=0) N (alquilo-Ci-8) {heteroarilo) ; ¡ C(=0)N I (heteroarilo) (arilo) ; OH; 0-alquilo-Ci_8; 0CF3; 0- (alquilo-Ci-8)-0H; 0- (alquilo-Ci-s) -O-alquilo-Ci-g; 0-bencilo; 0-arilo; 0-heteroarilo; 0-C (=0) alquilo-Ci-8; 0-C (=0) arilo; j 0-C(=0) heteroarilo; NH2; NH-alquilo-Ci_8; N (alquilo-Ci_8)j 2; NH-C(=0)alquilo-Ci_8; NH-C (=0) -arilo; NH-C (=0) -heteroariljo; SH; S-alquilo-Ci-8; SCF3; S-bencilo; S-arilo; S-heterloarilo; S (=0)2alquilo-Ci_8; S(=0)2arilo; S (=0) 2heteroarilo; S(=0)20H; S (=0)20-alquilo-Ci-8; S (=0) 20-arilo; S (=0) 20-heterbarilo; S (=0)2-NH-alquilo-Ci-8; S (=0) 2-NH-arilo; y S(=0)2-NH- I heteroarilo-Ci-8.
Los sustitutos preferidos de "cicloalquilo " y "heterociclilo1" se seleccionan del grupo de F; N02; CF3; CN; =0; R°; C(=0)(R° o H) ; C(=0)0(R° o H) ; H)2; OH; 0R°; 0-C(=0)-R°; 0- (alquilo-Ci_8) -OH; 0- (alquilo-CiL8) -0-alquilo-Ci-ß; 0CF3; SH; SCF3; SR°; S(=0)2R°; S(=0)20(R° o H) y S(=0)2-N(R° o H)2. ! Los sustitutos particularmente preferidós de "cicloalquilo1" y "heterociclilo1" se seleccionan del grupo de F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; =0; alquilo-Ci_8; ; arilo; heteroarilo; cicloalquilo-C3_i0; heterociclilo; jarilo, heteroarilo puenteado por vía de alquilo-Ci-ß; cicloalquilo-C3-10 o heterociclilo; CHO; C (=0) alquilo-Ci_8; C(=0)jarilo; C (=0) heteroarilo; C02H; C (=0) 0-alquilo-Ci-8; C (=0) C (=0) O-heteroarilo; C0NH2; C (=0) NH-alquilo-Ci-s; (alquilo-Ci-8) 2; C (=0) NH-arilo; C (=0) N (arilo) 2; C(=0)NH-heteroarilo; C (=0) N (heteroarilo) 2; C (=0) N (alquilo-Ci-8) (arilo); ¡ C (=0) N (alquilo-Ci-e) (hetero|arilo) ; C (=0) N (heteroarilo) (arilo) ; OH; 0-alquilo-Ci-8; 0CF3; 0- (alquilo-Ci-s) -OH; 0- (alquilo-Ci-8) -0-alquilo-Ci-8; 0-bjencilo; varios átomos de hidrógeno del sistema cíclico, en cáela caso independientemente uno de otro, por sustitutos ¿[ue se seleccionan del grupo de F; Cl; Br; I; N02; CN; CF3'; CF2H; CFH2; CF2C1; CFC12; R°; C(=0)H; C(=0)R°; C02H; C(=0)0R°;¡ C0NH2; C(=0)NHR°; C(=0)N(R°)2; OH; 0CF3; 0CF2H; 0CFH2; 0CF2C1; 0CFC12; 0R°; 0-C(=0)-R°; 0-C (=0) -0-R°; 0- (C=0) -NH-R0; 0-C (=0) -N (R°) 2; 0-S(=0)2-R°; 0-S(=0)20H; 0-S(=0)20R°; 0-S(=0)2NH2; 0-S (=0) 2NHR°; 0-S (=0)2N (R°)2; NH2; NH-R°; N(R°)2; NH-C(=0)-R°; NH-C (=0) -0-|R°; NH-C(=0)-NH2; NH-C (=0) -NH-R0; NH-C (=0) -N (R°) 2; NR°-C (=0) -R°; NR°-C(=0)-0-R°; NR°-C (=0 ) -NH2; NR°-C (=0) -NH-R0; NR°-C (=0) |N (R°) 2; NH-S(=0)2OH; NH-S(=0)2 °; NH-S (=0) 20R°; NH-S (=0) 2NH¿; NH-S(=0)2NHR°; NH-S(=0)2N(R°)2; NR°-S (=0) 20H; NR°-S (=0) 2R°; NR°- S(=0)20R°; NR°-S(=0)2NH2; NR°-S (=0) 2NHR°; NR°-S (=0) 2N (R0)' 2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2C1; SCFC12; SR°; S(=0)R°; s|(=0)2R°; S(=0)20H; S(=0)20R°; S(=0)2N¾; S(=0)2NHR°; o S (=0) 2N (RP) 2, en uno u opcionalmente diferentes átomos, siendo que a su ¡vez un sustituto nuevamente puede estar sustituido una o j varias veces. La sustitución múltiple se efectúa con los mijsmos o diferentes sustitutos.
Los sustitutos preferidos de "arilo-" y "heteroarilo-" son F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; R°; C(=0) (R° o H); C(=0)0(R° o H) ; C(=0)N(R° o H)2; OH; 0R°; 0-C(=0)†R°; 0- (alquilo-Ci-8) -0-alquilo-Ci-8; 0CF3; N(R° o H)2; N (R° o H) rC (=0) -R°; N(R° o H)-C(=0)-N(R° o H)2; SH; SCF3; SR°; S(=0)2R°; S( o)20(R° o H) ; S(=0)2-N(R° o H)2. ! I Los sustitutos particularmente preferidos de "arilo-" y "heteroarilo-" se seleccionan del grupo que ¡consta de F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; alquilo-Ci-8; arilo; heteroarilo; cicloalquilo-C3-io; ; heterociclilo; arilo, heteroarilo puenteado por vía de alquilo-Ci-8; , cicloalquilo-C3-10 o heterociclilo; CHO; C (=0) alquilo-Ci-8; C^oyarilo ! C (=0) heteroarilo; C02H; C (=0) 0-alquilo-Ci-8; C(=0)0-arilo C(=0)0-heteroarilo; C0NH2; C (=0) NH-alquilp-Ci-8 C(=0)N(alquilo-Ci_8)2; C (-0) NH-arilo; C (=0) N (arilo) 2; C(!=0)NH-heteroarilo; C (=0) N (heteroarilo) 2; C (=0) N (alquiló-Ci_8) (arilo); C (=0) N (alquilo-Ci_8 ) (heteroarilo) ; C(=0)N(heteroarilo) (arilo) ; 0H; Oalquilo-Ci-8 0CF3; 0- (alquilo-Ci-g) -0H; 0- (alquilo-Ci-8) -0-alquilo-Ci_8; 0-bencilo; 0-arilo; O-heteroarilo; 0-C (=0) alquilo-Ci_8; 0-C (=0) arilo; 0-C (=0) heteroarilo; NH2; NH-alquilo-Ci-8; N (alquilo-Ci-8) 2; NH-C(=0)alquilo-Ci-8; NH-C (=0) -arilo; NH-C (=0) -heteroarilo; SH; S-alquilo-Ci-8; SCF3; S-bencilo; S-arilo; S-heteroarilo; S (=0)2alquilo-Ci-8; S(=0)2arilo; S (=0) 2heteroarilo; S(j=0)20H; S (=0)20alquilo-Ci_8; S (=0) 20-arilo; S (=0) 20-heteroarilo; S(=0)2-NH-alquilo-Ci-g; S (=0) 2-NH-arilo; S (=0) 2-NH-heteroarilo-cJ_8 .
Los compuestos de conformidad con la invención se definen mediante sustitutos, por ejemplo mediante R1, R2 y R3 (sustitutos de la 1. generación), los cuales a su vez están sustituidos (sustitutos de la 2. generación). En función de la definición, estos sustitutos de los sustitutos pueden a su vez estar nuevamente sustituidos (sustitutos de la 3. generación) . Si por ejemplo R1 = arilo (sustituto de la 1. generación), entonces arilo a su vez puede estar sustituido, por ejemplo con alquilo-Ci-8 (sustituto de la 2. generación). DeJ esto resulta el grupo funcional aril-alquilo-Ci-8. Alquilo-Ci-8 puede entonces estar a su vez nuevamente sustituido!, por ejemplo resulta los sustitutos de la 3. generación ya no se pueden sujstituir nuevamente, es decir que entonces no existen sustitutos de la 4. generación.' En otra forma de realización preferida no se| pueden sustituir nuevamente los sustitutos de la 2. generación, es decir que entonces no existen sustitutos de la 3. generación. Con otras palabras, en esta forma de realización, por ejemplo en el caso de la fórmula general (I) , es posible que los un arilo o heteroarilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido. Tanto estos radicales como los sistemas de anillos aromáticos modo pueden estar condensados dado el caso con C3-io-cicloalquilo o heterociclo, es decir con un aril como fenilo, saturado o insaturado respectivamente, o con arilo o heteroarilo, es decir con un C3-io-cicloalquilo como ciclopentilo o con un heterociclilo como morfolinilo, o un arilo como fenilo o un heteroarilo como piridilo, en donde los radicales C3-10-cicloalquilo o heterociclilo, arilo o heteroarilo condensados de este modo, pueden a su vez en cada caso estar sin sustituir o forma simple o múltiple.
En algunos casos los compuestos de conformidad con la invención se definen mediante sustitutos que significan o llevan un radical cicloalquilo-C3-io o heterociclilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces o ¡que en unión con el/los átomo (s) de carbono o heteroátomo (|s ) que los une forman un anillo como miembro del anillo o miembros i del anillo, por ejemplo un cicloalquilo-C3L10 o heterociclilo, en cada caso insustituido o sustituido^ una o varias veces. Tanto estos radicales cicloalquilo-C3_io o i heterociclilo como también los sistemas cíclicos alifáticos formados se pueden condensar opcionalmente con arilo o heteroarilo o con cicloalquilo -io o heterociclilo, es decir, con un arilo como fenilo o un heteroarilo como piridilo o un cicloalquilo-C3-i0 como ciclohexilo o un heterociclilo como morfolinilo, siendo que los radicales de arilo o heteroarilo o cicloalquilo-C3-io o heterociclilo condensados de esta manera pueden a su vez en cada caso estar insustituidos o sustituidos una o varias veces, j Dentro del aspecto de la invención, el símbolo que se usa en las fórmulas designa un enlace del radical correspondiente a la respectiva estructura general superior.
La expresión " (R° o H) " dentro de un radical significa que R° y H pueden existir dentro de este radical en cualquier combinación posible. Asi, por ejemplo, el ¡radical "N(R° o H)2" puede significar "NH2" , "NHR°" y "N(R°)2"| Si R° existe varias veces dentro de un radical como en el caso de "N(R°)2", entonces R° puede tener en cada caso significados iguales o diferentes: en el presente ejemplo de "N(R°)2" R° puede significar por ejemplo dos veces arilo, mediante lo cual resulta el grupo funcional "N(aril)2", o R° puede significar una vez arilo y una vez alquilo-Ci_i0, mediante lo cual resulta el grupo funcional "N (arilo) (alquilo-Ci-io) " . I Si un radical existe varias veces dentro de una molécula, como por ejemplo el radical R°, entonces este radical puede tener en cada caso significados diferentes para diferentes sustitutos: si por ejemplo son tanto R1 = R° como también R2 = R°, entonces puede significar R° para R1 = arilo y R° para R2 = alquilo-Ci-i0. ; Por el concepto de una sal formada con un, ácido i fisiológicamente tolerable se entienden en el sentido de esta invención las sales del principio activo respectiyo con ácidos inorgánicos o bien orgánicos que son fisiológicamente tolerables, en particular si se usan con el ser humano y/o j mamífero. Se prefiere particularmente el clorhidrato. Los I ejemplos de ácidos fisiológicamente tolerables sori ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónicov ácido p-toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ! ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido cítrico, j ácido glutámico, ácido sacárido, ácido monometilsebácico, j 5-oxo- i prolina, ácido hexan-l-sulfónico, ácido nicotínico,¡ ácido i 2,3 o 4-aminobenzóico, ácido 2 , 4 , 6-trimetilbenzóico,j ácido a-lipónico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico, ácido aspargínico. Se prefieren particularmente el' ácido cítrico y el ácido clorhídrico. ¡ Las sales fisiológicamente tolerables con cationes o bases son las sales del compuesto respectivo - como anión con al menos un catión preferiblemente inorgánico - que son fisiológicamente tolerables, en particular si se usan con el ser humano y/o mamífero. Se prefieren particularmente las sales de los metales alcalinos y alcalinotérreosi pero también sales de amonio [NHXR4.X]+, en donde es x = 0, 1, 2, 3 o 4 y R significa un radical de alquilo-Ci-4 ramificado o no ramificado, en particular sales (mono) o (di) sódicas, (mono) o (di) potásicas, de magnesio o de calcio.
Otro objeto de la presente invención son compuestos de la fórmula general (I) en la que ; X significa CR o N siendo que significa alquilo-Ci-io, saturado o insaturado,; ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces; A significa N, C o CH T significa N, C o CR7b, símbolo significa que el anillo no aromático ta opcionalmente puede tener al meijios un enlace insaturado con la condición de que si A es N, A no es parte de un enlace insaturado, y con la condición de que si T es N, T no es parte de un enlace insaturado, significa 1, 2 o 3; significa 1, 2, 3 o 4 ; significa alquilo-Ci-io, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces; cicloalquilo-C3_io y heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces; arilo o heteroarilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces; cicloalquilo-C3_io o heterociclilo puenteado por vía de alquilo-Ci-8/ en cada caso saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces, siendo que la cadena de alquilo en cada caso puedej estar ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, insustituida, sustituida una o varias veces; o arilo o heteroarilo puenteado por vía de alquilo-Ci-s, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces, siendo que la cadena de alquilo en cada caso puede estar ramificada ramificada, saturada insaturada, insustituida, sustituida una o varias veces; siqnifica H; alquilo-Ci-io, saturado o insatjurado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces; cicloalquilo1-C3-i0 o heterocielilo1, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces; arilo o heteroarilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces; cicloalquilo1-C3-io o heterocielilo1 puenteado por 'vía de alquilo-Ci-8, en cada caso insustituido o sustituido una que la cadena de alquilo en ramificada o no ramificada, insustituida, sustituida una o varias veces; o arilo o heteroarilo puenteado por vía de alquilo-Ci-e, erl cada caso insustituido o sustituido una o varias veces, siendo que la cadena de alquilo en cada caso | puede estar ramificada o no ramificada, saturacla o S(=0)2-CF2H; S(=0)2-CFH2; o SF5; significa H; R6 y R8 significan, en cada caso independientemente uno de otro H; F; Cl; Br; I; OH; 0R°; o R°; j R 7a significa R°; C(=0)-R°; C(=0)OH; C(=0)-OR°; C(=0|-NHR°; C(=0)-N(R°)2; OH; 0-R7c; SH; S-R°; S(=0)2-R°; S(Oj)2-0R°; 2-R°; R 7b significa H; F; Cl; Br; I; u OH; con la condición de que R7a no puede ser OH si T es CR y R7b significa OH; con ía condición de que R7a no puede significar NH2;'| NHRU; NH-S (=0)2-R°; N(R°) (S (=0)2-R°) si T significa N; R 7c alquilo-Ci-10, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces; arilo o heteroarilo; i en donde "sustituido con alquilo", "sustituidlo con heterociclilo" y "sustituido con cicloalquilo" en los radicales correspondientes significa la sustitución de uno o varios átomos de hidrógeno en cada caso independientemente en donde "sustituido con cicloalquilo1" y "sustituido con heterociclilo1" en los radicales correspondientes equivale a i la sustitución de uno o varios átomos de hidrógeno en cada ¡ ? j i R°; O- (C=0) -NH-R0; 0-C (=0) -N (R°) 2; 0-S(=0)2-R°; O-S(=0)12OH; 0-S(=0)20R°; 0-S(=0)2NH2; 0-S (=0) 2NHR°; 0-S (=0) 2N (R°) 2; SR; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2.C1; SCFC12; SR°; S(=0)R°; S(=0)2R°; S(=0)20H; S(=0)20R°; S(=0)2NH2; S(=0)2NHR°; o S (=0) 2N (R°) 2; en donde "sustiruido con arilo" y "sustituido con heteroarilo" en los radicales correspondientes equivale a la I sustitución de uno o varios átomos de hidrógeno en ca†a caso independientemente uno de otro por F; Cl; Br I; NÓ2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2C1; CFC12; R°; C(=0)H; C(=0)R°;¡ C02H; C(=0)0R°; C0NH2; C(=0)NHR°; C(=0)N(R°)2; OH; 0CF3; 0CF2H;'¡ 0CFH2; 0CF2C1; 0CFC12; 0R°; 0-C(=0)-R°; 0-C (=0) -0-R°; 0- (C=0) j-NH-R°; 0-C (=0) -N (R°) 2; 0-S (=0) -R°; 0-S(=0)20H; 0-S (=0) 20R°; 0- S(=0)2NH2; 0-S (=0)2NHR°; 0-S (=0) 2N (R°) 2; NH2; NH-R°; N(R°j2; NH- C(=0)-R°; NH-C (=0) -0-R°; NH-C (=0) -NH2; NH-C (=0) -NH-R1]; NH-C(=0)-N(R°)2; NR°-C (=0) -R°; NR°-C (=0) -0-R°; NR°-C (=0) -NH2; NR°- S(=0)2NHR°; o S (=0) 2N (R°) 2; en la forma de los compuestos libres; de los tautómerós; de los óxidos de N; del racemato; de los enantiómeros , diastereómeros , mezclas de los enantiómeros y diastereómeros o de un enantiómero o diastereómero individual; o en la forma de las sales de los ácidos o bases fisiológicamente tolerables.
En formas de realización preferidas de los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la Se prefieren muy particularmente los compuestos de la fórmula (la) .
El símbolo en la fórmula general (I) significa que el anillo no aromático ta opcionalmentej puede tener al menos uno, preferiblemente exactamente un ¡enlace insaturado, con la condición de que si A significa N, A no es parte del enlace insaturado, y además con la condición de que si T significa N, T no es parte del enlace insaturado. Por consiguiente resulta claro para el experto que si A significa N, A no puede formar un enlace doble en común con un átomo de carbono adyacente a A, es decir un enlace N=C, y que si T significa N, T no puede formar un enlace doble en común con un átomo de carbono adyacente a T, es decir un enlace N=C. Para el experto también resulta claró que los átomos que participan en la formación de un enlace doble como un enlace C=C o enlace C=N tienen en cada caso un sustituto menos que si estos mismos átomos forman en común un enlace sencillo como un enlace C-C o un enlace C-N. Si el anillo ta tiene por ejemplo un enlace insaturado entre T y el átomo de carbono adyacente del grupo (CHR8)p=i, entonces T significa C (y no CR7b) , y en total se produce la formación de un enlace doble C(R7a)=CR8, es decir, ya no existe el sustituto H.
Otras formas de realización preferidas de los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la invención tienen la fórmula general (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1) , (Id-1), (Ib-2), (Ib-3), (Ic-2), (Ic-3) , (Id-2) , (Id-3) y (Id-4) 20 25 (W-4) En especial se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula general (Ia-1).
En una forma de realización particularmente preferida de los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la invención es el radical R1 ? H.
En otra forma de realización preferida de los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la invención el radical R1 significa H; Calquilo-Ci_i0, C (=0) -Calquilo-Ci_i0, C(=0)- NH-Calquilo-Ci-io, C (=0) -N (alquilo-Ci-io) 2, O-alquilo-Ci- io, S-alquilo-Ci-10, NH (alquilo-Ci-10) , N (alquilo-Ci-10) 2 NH-S (=0) 2-alquilo-Ci-io, N (alquilo-Ci-i0) -S (=0) 2-alquilo- C1-10, S (=0) 2-alquilo-Ci-io, S (=0) 2-NH-alquilo-Ci-i0, S (=0) 2~ (alquilo-Ci-10) 2, en que el alquilo-Ci-10 en cada caso puede estar saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, =0, 0-alquilo-Ci_4 , OCF3 CF3, NH2, NH (alquilo-Ci-4) , N (alquilo-Ci-4) 2, SH, S-alquilo-Ci- 4, SCF3, fenilo y piridilo, siendo que fenilo o piridilo en cada caso están insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-alquilo-Ci-4, 0CF3, alquilo-d-4, C(=0)-0H, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci-4 ) , N (alquilo-Ci-4 ) 2, SH, S-alquilo-Ci- , SCF3 y S(=0)20H; o cicloalquilo1-C3-io o heterociclilo1, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, =0, 0-alquilo-Ci-4/ alquilo-Ci-4, OCF3, CF3, SH, S-alquilo-Ci_4, SCF3, fenilo o piridilo, siendo que fenilo o piridilo en cada caso están insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-alquilo-Ci_ , 0CF3, alquilo-Ci-4, C(=0)-0H, CF3, NH2, NH(alquilo-Ci_4) , N (alquilo-Ci_4) 2, SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3 y S(=0)20H; o cicloalquilo1-C3_io o heterociclilo1 puenteado por via de alquilo-Ci-8, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, =0, 0-alquilo-Ci_4, alquilo-Ci_4, OCF3, CF3, SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3, fenilo y piridilo, siendo que fenilo o piridilo en cada caso están insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-alquilo-Ci_4 , 0CF3, alquilo-Ci-4, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo-Ci- ) , N (alquilo-C1.4 ) 2, SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3 y S(=0)20H; siendo que la cadena de alquilo en cada caso puede estar ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, insustituida, sustituida una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, y O-alquilo-Ci-4; o C (=0) -cicloalquilo-C3-io, 0-cicloalquilo-C3_io o S-cicloalquilo-C3-io, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, =0, 0-alquilo-Ci-4 , 0CF3, CF3, NH2, NH(alquiio-Ci-4) , N (alquilo-Ci_4) 2, SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3, alquilo-Ci-4, fenilo y piridilo, siendo que fenilo o piridilo en cada caso están insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-alquilo-Ci-4, 0CF3, alquilo-Ci_4, C(=0)-0H, CF3, NH2, NH(alquilo-Ci-4) , N (alquilo-Ci-4) 2 , SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3 y S(=0)20H; o arilo, heteroarilo, C(=0)-arilo, C (=0) -heteroarilo, 0-arilo, O-heteroarilo, NH (arilo), (arilo) 2, NH (heteroarilo) , N (heteroarilo) 2, S (=0) 2-arilo, S(=0)2-heteroarilo, o arilo o heteroarilo puenteado por vía de alquilo-Ci-i8, que en cada caso puede estar insustituido o sustituido · una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, =0, Q-alquilo-Ci-4, alquilo-Ci_4, alquilo-Ci-4 sustituido una o dos veces con OH, OCF3, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci-4 ) , N (alquilo-Ci- ) 2, SH, S-alquilo-Ci_4, SCF3, S(=0)20H y NH-S (=0)2-alquilo-Ci_4, y siendo que opcionalmente la cadena de alquilo en cada caso puede estar ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, insustituida, sustituida una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, y 0-alquilo-Ci-4.
En otra forma de realización preferida de los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la invención el radical R1 significa la estructura parcial (TI) - -(V)o-(CR11eR11b)m-Z (T1) en la que Y significa C(=0), 0, S, S(=0)2 o NR12, siendo que R12 significa H; alquilo-Ci-s o S (=0) 2-alquilo- C1-8, en que el alquilo-Ci_8 puede en cada caso estar saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo-Ci-4, OCF3, NH2, NH (alquilo-Ci-4 ) y N (alquilo-Ci-4)2 o significa 0 o 1, Rlla y Rllb en cada caso independiente uno de otro significan H; F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; OH; OCF3; NH2; alquilo-Ci-4 , 0-alquilo-Ci_4, NH (alquilo-Ci-4 ) , N (alquilo-Ci-4) 2, en que alquilo-Ci- puede en cada caso estar saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, O-alquilo-Ci-4, OH y 0CF3; con la condición de que si Rlla y Rllb están ligados al mismo átomo de carbono, solamente una de los sustitutos. Rlla y Rllb puede significar OH, 0CF3, NH2, 0-alquilo-Ci-4, NH(al:quilo-Ci-4) o N (alquilo-Ci-4) 2; m significa 0, 1, 2, 3 o 4; Z significa alquilo-Ci_4, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, =0, 0-alquilo-Ci-4, 0CF3, C(=0)-0H, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci_4) , N (alquilo-Ci_ ) 2, SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3 y S(=0)2-OH; cicloalquilo1-C3-i0 o heterociclilo1, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-alquilo-Ci_4, OCF3, alquilo-Ci-4 , C(=0)-OH, CF3, SH, S-alquilo-Ci-4 , SCF3, S(=0)2OH, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, siendo que bencilo, fenilo, pridilo o tienilo pueden en cada caso estar insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, O-alquilo-Ci- 4 , OCF3, alquilo-Ci-4 , C(=0)-OH, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci_4 ) , N (alquilo-Ci-4 ) 2, SH, S-alquilo-Ci-4 , SCF3 y S(=0)20H; arilo o heteroarilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-alquilo-Ci_4 , OCF3, alquilo-Ci-4, alquilo-Ci-4 sustituido una o dos veces con OH, C(=0)-0H, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci- ) , N (alquilo-Ci-4 ) 2, SH, S-alquilo-Ci-4 , SCF3, S(=0)2OH, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, siendo que bencilo, fenilo, pridilo o tienilo pueden en cada caso estar insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-alquilo-Ci-8 , OCF3, alquilo-C^ , C(=0)- OH, CF3, NH2, NH(alquilo-Ci-4) , N (alquilo-Ci-4) 2, SH, S-alquilo-C!-4 , SCF3 y S(=0)2OH.
Si m ? 0, entonces teniendo en cuenta la ; condición precedente los radicales Rlla y Rll pueden significar, tanto en el mismo átomo de carbono como también en átomos de carbono diferentes, en cada caso independientemente uno de otro, H; F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; OH; OCF3; NH2; alquilo-Ci-4 , 0-alquilo-Ci-4 , NH (alquilo-Ci-4 ) , N (alquilo-Ci-4 ) 2, en que alquilo-Ci_4 puede en cada caso estar saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, 0-alquilo-Ci-4, OH y 0CF3.
Preferiblemente el radical R1 significa la estructura parcial (TI), en la cual Y significa C(=0), 0, S, S(=0)2 o NR12, siendo que R12 significa H; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; S (=0) 2-metilo; S (=0)2-etilo; o significa 0 o 1; Rlla y Rllb en cada caso independiente uno de otro significan H; F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; CH2CF3; OH; 0-metilo; 0-etilo; 0- (CH2) 2-0-CH3; 0-(CH2)2-0H; 0CF3; NH2; NH-metilo; N (metilo) 2; NH-etilo; (etilo) 2; o N (metilo) (etilo) ; con la condición de que si R a y R están ligados al mismo átomo de carbono, solamente una de los sustitutos Rlla y RUb puede significar OH; OCF3; O-metilo; O-etilo; 0- (CH2) 2-0-CH3; 0-(CH2)2-OH; NH2; NH-metilo; (metilo) 2; NH-etilo; (etilo) 2; o N (metilo) (etilo); m significa 0, 1 o 2; Z significa alquilo-Ci-? , saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, =0, 0-alquilo-Ci_4, 0CF3, C(O)-0H y CF3; fenilo, naftilo, furilo, piridilo o tienilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-alquilo-Ci-4, 0CF3, alquilo-Ci_ , CF3, NH2; NH (alquilo-Ci-4 ) , N (alquilo-Ci-4) 2, SH, S-alquilo-Ci-8, SCF3, alquilo-Ci-4 sustituido una o dos veces con OH, bencilo y fenilo, siendo que bencilo y fenilo en cada caso pueden estar insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-alquilo-Ci_4 , 0CF3, alquilo-Ci-4, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci-4 ) , N (alquilo-Ci_4 ) 2, SH, S-alquilo-Ci-4 y SCF3; cicloalquilo1-C3-io o heterociclilo1, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo ue consta de F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-alquilo-Ci-4 , 0CF3, alquilo-Ci_4, CF3, bencilo, fenilo y piridilo, siendo que bencilo, fenilo y pridilo pueden en cada caso estar insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-alquilo-Ci_8, 0CF3, alquilo-Ci-4 , CF3, NH2, NH(alquilo-Ci-4) , N (alquilo-Ci_4) 2, SH, S-alquilo-Ci_4 y SCF3.
Si m ? 0, entonces teniendo en cuenta la condición precedente los radicales Rlla y Rllb pueden significar, tanto en el mismo átomo de carbono como también en átomos de carbono diferentes, en cada caso independientemente uno de otro, H; F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; CH2CF3; OH; O-metilo; O-etilo; 0- (CH2) 2-0-CH3; 0-(CH2)2-OH; 0CF3; NH2; NH-metilo; (metilo) 2; NH-etilo; N (etilo) 2; o N (metilo) (etilo) .
De manera particularmente preferida el radical R1 significa la estructura parcial (TI) en la que Y significa C(=0), 0, S, S(=0)2 o NR12, siendo que R12 significa H; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; S (=0) 2-metilo; S (=0)2-etilo; o significa O o 1; Rna y Riib en cada caso independiente uno de otro significan H; F; Cl; Br; I; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; OH; O-metilo; O-etilo; con la condición de que si Rlla y Rllb están ligados al mismo átomo de carbono, solamente una de los sustitutos RUa y Rllb puede significar OH; O-metilo; O-etilo; m significa 0, 1 o 2; Z significa alquilo-Ci-4, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, 0-alquilo-Ci-4 , OCF3, y CF3; cicloalquilo1-C3-10, saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, 0-alquilo-Ci_4, 0CF3, alquilo-Ci_4, CF3, bencilo y fenilo, siendo que bencilo y fenilo pueden en cada caso éstar insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo-Ci-8, 0CF3, alquilo-Ci_4, CF3, y SCF3; morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, 4-metilpiperacinilo, piperacinilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, 0-alquilo-Ci-4 , OCF3, alquilo-Ci-4, CF3, bencilo y fenilo, siendo que bencilo y fenilo pueden en cada caso estar insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, 0-alquilo-Ci-8, OCF3, alquilo-Ci_4, CF3, y SCF3; fenilo, naftilo, piridilo o tienilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-alquilo-Ci-4, 0CF3, alquilo-Ci_4, CF3, SH, S-alquilo-Ci-8, alquilo-Ci-4 sustituido una o dos veces con OH, SCF3, bencilo y fenilo, siendo que bencilo y fenilo en cada caso pueden estar insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, 0-alquilo-Ci-4, 0CF3, alquilo-Ci_4, CF3, y SCF3.
Si m ? 0, entonces teniendo en cuenta la condición precedente los radicales Rlla y Rllb pueden significar, tanto en el mismo átomo de carbono como también en átomos de carbono diferentes, en cada caso independientemente uno de otro, H; F; Cl; Br; I; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; OH; 0-metilo; 0-etilo.
De manera muy particularmente preferida el radical R1 significa la estructura parcial (TI) -{Y)o-(CR11eR1b)m-Z (TI) en la que Y significa C(=0), O, S, S(=0)2 o NR12, preferiblemente C(=0) o S(=0)2, siendo que R12 significa H; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; S (=0) 2_metilo; o significa 0 o 1; Rlla y Rllb en cada caso independiente uno de otro significan H; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; m significa 0, 1 o 2; Z significa alquilo-Ci_ , saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, 0-alquilo-Ci-4; cicloalquilo1-C3_i0, saturado o insaturado, morfolinilo, piperidinilo, 4-metilpiperacinilo, piperacinilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, 0-alquilo-Ci-4 y alquilo-Ci_ ; fenilo o piridilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes: uno de otro del grupo que corista de F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-alquilo-Ci_4 , OCF3, alquilo-Ci-4 , alquilo-Ci-4 sustituido una o dos veces con OH, CF3r SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3.
Si m ? 0, entonces los radicales Rlla y Rllb pueden significar, tanto en el mismo átomo de carbono como también en átomos de carbono diferentes, en cada caso independientemente uno de otro, H; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo.
Idealmente R1 significa la estructura parcial (Tl-1) - (C 11¿R11),n-Z ( M) en la que Rlla y Rllb en cada caso independiente uno de otro significan H; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; m significa 0, 1 o 2; Z significa alquilo-Ci-4 , saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo-Ci- 4; cicloalquilo^Ga-io, saturado o insaturado, morfolinilo, piperidinilo, 4-metilpiperacinilo, piperacinilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, 0-alquilo-Ci_4 y alquilo-Ci-4; fenilo o piridilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-alquilo-Ci-4, 0CF3, alquilo-Ci-4 , alquilo-Ci-4 sustituido una o dos veces con OH, CF3, SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3.
Si m ? 0, entonces los radicales Rlla y Rllb pueden significar, tanto en el mismo átomo de carbono como también en átomos de carbono diferentes, en cada caso independientemente uno de otro, H; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo.
En otra forma de realización preferida de los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la invención, el radical R2 significa H; F; Cl; Br; I; CN; N02; CF3; CF2H; CFH2; CF2C1; CFC12; OH; OCF3; OCF2H; 0CFH2; 0CF2C1; 0CFC12; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2C1; SCFC12; alquilo-Ci-i0, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, =0, O-alquilo-Ci-4 , 0CF3, C(=0)-0H, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci- ) , N (alquilo-Ci_ ) 2, SH, S-alquilo-Ci_4 , SCF3 y S(=0)2-0H, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, siendo que bencilo, fenilo, pridilo, tienilo pueden en cada caso estar insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-alquilo-Ci-8, 0CF3, alquilo-Ci-4 , C(=0)-0H, CF3, NH2, NH (alquilo-C1-4 ) , N (alquilo-Ci-4 ) 2, SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3 y S(=0)20H; cicloalquilo-C3_io o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, =0, alquilo-Ci-4 , 0-alquilo-C1-4 , 0CF3, C(=0)-0H y CF3; o cicloalquilo-C3-i0 o heterociclilo puenteado por vía de alquilo-Ci-e, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, =0, alquilo-C1-4, O-alquilo-Ci-4, 0CF3, C(=0)-0H y CF3, siendo que la cadena de alquilo en cada caso puede estar ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, insustituida, sustituida una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, =0 y 0-alquilo-Ci_4; arilo o heteroarilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-alquilo-Ci-4f 0CF3, alquilo-Ci-4, C(=0)-0H, CF3, NH2, NH(alquilo-Ci-4) , N (alquilo-Ci-4 ) 2, SH, S-alquilo-Ci-8, SCF3, S(=0)20H, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, siendo que bencilo, fenilo, pridilo, tienilo pueden en cada caso estar insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, O-alquilo-Ci-8, 0CF3, alquilo-Ci-4, C(=0)-0H, CF3, NH2, NH(alquilo-Ci-4) , N (alquilo-Ci-4) 2, SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3 y S(=0)20H; o arilo o heteroarilo puenteado por vía de alquilo-Ci-8, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, O-alquilo-Ci- 4 , OCF3, alquilo-Ci_ , C(=0)-0H, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci-4 ) ,· N (alquilo-Ci- 4 ) 2i SH, S-alquilo-Ci-8, SCF3, S(=0)2OH, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, siendo que bencilo, fenilo, pridilo, tienilo pueden en cada caso estar insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-alquilo-Ci-8, OCF3, alquilo-Ci- 4 , C(=0)-OH, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci- ) , N (alquilo-Ci- ) 2, SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3 y . S(=0)20H, siendo que la cadena de alquilo en cada caso puede estar ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, insustituida, sustituida una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, =0 y 0-alquilo-Ci_4.
Preferiblemente el radical significa H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; CF2H; CFH2; 'CF2C1; CFC12; OH; 0CF3; 0CF2H; 0CFH2; 0CF2C1; 0CFC12; SH,\ SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2C1; SCFC12; alquilo-Ci-10, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, CN, OH, =0, O-alquilo-Ci-4 , OCF3, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci-4) , N (alquilo-Ci-4 ) 2 SH, S-alquilo-Ci- 4 , SCF3; cicloalquilo-C3-10, saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uño de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, =0, alquilo-C 1-4 , 0-alquilo-Ci_4 , 0CF3 y CF3; o cicloalquilo-C3_io puenteado por vía de alquilo-Ci-s, saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, =0, alquilo-Ci-4 , 0-alquilo-Ci-4 , 0CF3 y CF3, siendo que la cadena de alquilo en cada caso puede estar ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, insustituida; arilo o heteroarilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, CN, OH, O-alquilo-Ci- 4 , 0CF3, alquiló-Ci-4 , CF3, NH2, NH(alquilo-Ci-4) , N (alquilo-Ci-4 ) 2, SH, S-alquilo-Ci-8, SCF3, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, siendo que bencilo, fenilo, pridilo, tienilo pueden en cada caso estar insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-alquilo-Ci-8, OCF3, alquilo-Ci-4, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci_4 ) , N (alquilo-Ci_4)2, SH, S-alquilo-Ci_4, SCF3 y S(=0)2OH; o arilo o heteroarilo puenteado por vía de alquilo-Ci-s, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-alquilo-Ci-4 , OCF3, alquilo-Ci-4 , CF3, NH2, NH (alquilo-Ci-4) , N (alquilo-Ci-4 ) 2, SH, S-alquilo-Ci-s, SCF3, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, siendo que bencilo, fenilo, pridilo, tienilo pueden en cada caso estar insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-alquilo-Ci-8, OCF3, alquilo-Ci-4, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci-4 ) , N (alquilo-Ci-4) 2 , SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3 y S(=0)2OH, siendo que la cadena de alquilo en cada caso puede estar ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, insustituida .
De manera particularmente preferida el radical significa H; F; Cl; Br; I; CN; alquilo-Ci-10, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I y OH; cicloalquilo-C3-i0/ saturado o insaturado, insustituido o cicloalquilo-C3-i0 puenteado por vía de alquilo-Ci-4 , saturado o insaturado, insustituido, siendo que la cadena de alquilo en cada caso puede estar ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, insustituida; o fenilo, piridilo, tienilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de alquilo-Ci-4, 0- alquilo-Ci-4 , F, Cl, Br, I, CF3, 0CF3, OH, SH y SCF3; o fenilo, piridilo, tienilo puenteado por vía de alquilo- C1-4 , en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de alquilo-Ci_4, 0-alquilo-Ci-4, F, Cl, Br, I, CF3, 0CF3, OH, SH y SCF3, siendo que la cadena de alquilo en cada caso puede estar ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, insustituida.
De manera muy particularmente preferida el ituto se selecciona del grupo que consta de H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; ciclopropilo; ciclobutilo; alquilo-Ci-10, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br; fenilo, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de alquilo-Ci-4, 0-alquilo-Ci_4, F, Cl, Br, I, CF3 y OCF3.
Idealmente, el sustituto R2 significa H F; Cl; Br; I; CF3; CN; metilo; etilo; n- propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; ciclopropilo; ciclobutilo; fenilo, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de alquilo-Ci-4 , 0- alquilo-Ci-4, F, Cl, Br, I, CF3 y 0CF3.
En una forma de realización particularmente preferida de los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la invención es el radical R2 ? H.
En particular se prefiere particularmente que R2 signifique ter-butilo o CF3.
En otra forma de realización preferida de los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la invención X significa CR3 o N, preferiblemente CR3, siendo que R3 significa H; alquilo-Ci-i0, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I y OH.
Preferiblemente X significa CR3 o N, preferiblemente CR3, siendo que R3 significa H; alquilo-Ci-io, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o CF3.
De manera particularmente referida X significa CR3 o N, preferiblemente CR3, siendo que R3 significa H; metilo; etilo; n-propilo; iso- propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo CF3.
De manera muy particularmente preferida X significa CR3 o N, preferiblemente CR3, sendo que R3 significa H.
En otra forma de realización preferida de los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la invención p significa 1 o 2, preferiblemente 1 En otra forma de realización preferida de los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la invención el radical R4 significa H; alquilo-Ci-io, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH y O-alquilo-Ci- 4; preferiblemente H.
Preferiblemente el radical R4 significa H; o alquilo-Ci-10, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido; preferiblemente H.
De manera particularmente preferida el radical R4 significa H; metilo; etilo; n-propilo o iso-propilo; preferiblemente H.
De manera muy particularmente preferida, el radical R4 significa H.
En otra forma de realización preferida de los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la invención los radicales R5,R6 y R8 significan, en cada caso independientemente uno de otro, H; alquilo-Ci-10, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de O-alquilo-Ci-4, F, Cl, Br, I y OH.
Preferiblemente los radicales R5,R6 y R8 significan, en cada caso independientemente uno de otro, H; alquilo-Ci-10, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido .
De manera particularmente preferida los radicales : R5,R6 y R8 significan, en cada caso independientemente uno de otro, H.
En otra forma de realización preferida de los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la invención el radical R7a significa la estructura parcial (T2) - - (V)r—(CR3eR3b)s-ü (T2) en la que V significa C(=0), C(=0)NH; C (=0) -N (alquilo-Ci-10) o S(=0)2, o V significa NH, N (alquilo-Ci-io) o NH-S(=0)2, si T significa CH, r significa 0 o 1, preferiblemente 0; R13a y R13b significan, en cada caso independientemente uno de otro, H; F, Cl, Br, I, N02, CF3, CN, OH, OCF3, NH2, alquilo-Ci-4 , 0-alquilo-Ci-4, NH (alquilo-Ci-4 ) , N (alquilo-Ci-4) 2, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o noi ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I O-alquilo-Ci-4 , OH y OCF3; con la condición de que si R13a y R13b están ligados al mismo átomo de carbono, solamente una de los sustitutos R13a y R13b puede significar OH, OCF3, NH2, O-alquilo-Ci-4, NH (alquilo-Ci-4 ) o N (alquilo-Ci-4 ) 2; significa 0, 1, 2, 3 o 4; significa alquilo-Ci-4, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos «seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, =0, O-alquilo-Ci-4, 0CF3, C(=0)-0H, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci- ) , N (alquilo-Ci- ) 2, SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3 y S(=0)2-0H; cicloalquilo-C3-io o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, O-alquilo-Ci-4 , OCF3, alquilo-d-4, C(=0)-0H, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci- ) , N (alquilo-Ci-4 ) 2, SH, S-alquilo-Ci_4 , SCF3, S(=0)2OH, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, siendo que bencilo, fenilo, piridilo o tienilo pueden en cada caso estar insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Brr I, N02, CN, OH, 0-alquilo-Ci-4, OCF3, alquilo- C1-4, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci-4 ) , N (alquilo-Ci- 4)2 SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3 y S(=0)2OH; arilo o heteroarilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02 CN, OH, 0- alquilo-Ci-4, 0CF3, alquilo-Ci-4, alquilo-Ci-4 sustituido una o dos veces con OH, C(=0)-0H, CF3, NH2, NH(alquilo- C1-4) , N (alquilo-Ci-4 ) 2 , SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3, S(=0)20H, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, siendo que bencilo, fenilo, pridilo o tienilo pueden en cada caso estar insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-alquilo-Ci_8, 0CF3, alquilo- C1-4, C(=0)-0H, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci-4) , N (alquilo-Ci- 4)2, SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3 y S(=0)20H, significa H si al menos uno de los parámetros r o s es ? 0.
Si s ? 0, entonces teniendo en cuenta la condición cedente los radicales R13a y R13b pueden significar, tanto en el mismo átomo de carbono como también en átomos de carbono diferentes, en cada caso independientemente uno de otro, H; F; :C1; Br; I; N02; CF3; CN; OH; OCF3; NH2; alquilo-Ci-4, O-alquilo-Ci-4, NH (alquilo-Ci-4 ) , N (alquilo-Ci-4 ) 2, en que alquilo-Ci-4 puede en cada caso estar saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, 0-alquilo-Ci-4, OH y OCF3.
Preferiblemente el radical R7a significa la estructura parcial (T2), en que V signifca C(=0) o S(=0)2, r significa 0 o 1, preferiblemente 0; R13a y R13b en cada caso independiente uno de otro significan H; F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; metilo; etilo; n- propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter- butilo; CH2CF3; OH; O-metilo; O-etilo; 0-(CH2)2-0- CH3; 0-(CH2)2-OH; OCF3; NH2; NH-metilo; N (metilo) 2; NH-etilo; N(etilo)2; o (metilo) (etilo) ; con la condición de que si R13a y R13b están ligados al mismo átomo de carbono, solamente una de los sustitutos R a y Ri3 puecle significar OH; OCF3; O-metilo; O-etilo; 0-(CH2)2-0-CH3; 0-(CH2)2-OH; NH2; NH-metilo; N (metilo) 2; NH-etilo; N(etilo)2; o N (metilo) (etilo) ; significa O, 1, 2, 3 o 4; de preferencia significa 0, 1 o 2; significa alquilo-Ci-4, , saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, =0, 0-alquilo-Ci-4, 0CF3, CF3, NH2, NH (alquilo-C^ ) , N (alquilo-Ci-4) 2, SH, S-alquilo-Ci-4 y SCF; cicloalquilo-C3-io o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-alquilo-Ci-4 , 0CF3, alquilo-Ci_4, CF3, NH2, NH(alquilo-Ci_4) , N (alquilo-Ci_ ) 2, SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3/ bencilo y fenilo, siendo que bencilo y fenilo pueden en cada caso estar insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-alquilo-C!-4, 0CF3/ alquilo-Ci-4, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci-4), N (alquilo-Ci-4) 2, SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3 y; fenilo, pridilo o tienilo en cada caso insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0- alquilo-Ci-4, 0CF3, alquilo-Ci_4, alquilo-Ci_4 sustituido una o dos veces con OH, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci_4 ) , N (alquilo-Ci-4 ) 2, SH, S-alquilo-Ci_4 , SCF3, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, siendo que bencilo, fenilo, pridilo, tienilo pueden en cada caso estar insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-alquilo-Ci-8, OCF3, alquilo-Ci-4 , CF3, NH2, NH (alquilo-Ci-4 ) , N (alquilo-Ci_4 ) 2, SH, S-alquilo-Ci-4 y SCF3, o U significa H si al menos uno de los parámetros r o s es ? 0.
Si s ? 0, entonces teniendo en cuenta la condición precedente los radicales R13a y R13b pueden significar, tanto en el mismo átomo de carbono como también en átomos de carbono diferentes, en cada caso independientemente uno de otro, H; F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; CH2CF3; OH; 0-metilo; O-etilo; O- (CH2) 2-0-CH3; 0-(CH2)2-0H; 0CF3; NH2; NH-metilo; (metilo) 2; NH-etilo; N (etilo) 2; o N (metilo) (etilo) .
De manera particularmente preferida el radical R7a significa la estructura parcial (T2) , en que V signifca C(=0) o S(=0)2, r significa 0 o 1, preferiblemente 0; : R13a y R13b en cada caso independiente uno de otro significan H; F; Cl; Br; I; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; OH; O-metilo; 0- etilo; con la condición de que si R13a y R13b están ligados al mismo átomo de carbono, solamente una de los sustitutos Ri3a y Ri3b puede significar OH; O-metilo; 0-etilo; significa 0, 1, 2, 3 o 4; de preferencia significa 0, 1 o 2; significa alquilo-Ci-4, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo-Ci- 4, 0CF3 y CF3; cicloalquilo-C3-io, saturado o insaturado, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, 4-metilpiperacinilo, piperacinilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, 'N02, CN, OH, 0-alquilo-Ci- , 0CF3, alquilo-Ci- 4, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci- ) , N (alquilo-Ci-4) 2, SH, S- alquilo-Ci-4 , SCF3; fenilo, pridilo o tienilo en cada caso insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios : sustitutos seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, O-alquilo-Ci-4 , OCF3, alquilo- C 1-4 , alquilo-Ci-4 sustituido una o dos veces con OH, CF3, NH2, NH(alquilo-Ci-4) , N (alquilo-Ci-4 ) 2, SH, S- alquilo-Ci-4 y SCF3; o U significa H si al menos uno de los parámetros r o s es ? 0.
Si s ? 0, entonces teniendo en cuenta la condición precedente los radicales R13a y R13b pueden significar, tanto en el mismo átomo de carbono como también en átomos de carbono diferentes, en cada caso independientemente uno de otro, H; F; Cl; Br; I; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; OH; O-metilo; O-etilo.
De manera muy particularmente preferida el radical R7a significa la estructura parcial (T2) , en que V signifca C(=0) o S(=0)2/ r significa 0 o 1, preferiblemente 0; R1 a y R13b en cada caso independiente uno de otro significan H; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo;; significa O, 1, 2, 3 o 4; de preferencia significa 0, 1 o 2; significa alquilo-Ci-4, ¦ saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada- caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo-Ci- 4 , OCF3 y CF3 ; cicloalquilo-C3-io, saturado o insaturado, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, 4- metilpiperacinilo, piperacinilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-alquilo-Ci-4 , 0CF3 , alquilo-Ci-4, CF3; fenilo, pridilo o tienilo en cada caso insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-alquilo-Ci-4, OCF3 , alquilo-Ci-4 , alquilo-Ci_4 sustituido una o dos veces con OH, CF3; significa H si al menos uno de los parámetros r o s es ? 0. ? 0, entonces teniendo en cuenta la condición precedente radicales R13a y R13b pueden significar, tanto en el' mismo átomo de carbono como también en átomos de carbono diferentes, en cada caso independientemente uno de otro, H; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; . sec-butilo; ter-butilo.
Se prefiere particularmente que R7a signifique la estructura parcial (T2), - - (V)r—(CR13eR13b)s-U (T2) en que V signifca C(=0) o S(=0)2, r significa 0 o 1, R13a y R13b en cada caso independiente uno de otro significan H; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; s significa 0, 1, 2, 3 o 4; de preferencia significa 0, 1 o 2; U significa alquilo-Ci-4, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo-Ci- 4, OCF3 y CF3; cicloalquilo-C3-io, saturado o insaturado, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, 4- metilpiperacinilo, piperacinilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-alquilo-Ci-4, OCF3, alquilo-Ci-4, CF3; fenilo, pridilo o tienilo en cada caso insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-alquilo-Ci-4, 0CF3, alquilo-Ci_4 , CF3; o U significa H si al menos uno de los parámetros r o s es ? 0.
Si s ? 0, entonces teniendo en cuenta la condición precedente los radicales R13a y R13 pueden significar, tanto en el mismo átomo de carbono como también en átomos de carbono diferentes, en cada caso independientemente uno de otro, H; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo.
En otra forma de realización preferida, el radical R7b significa H; F; Cl; Br; u OH.
En otra forma de realización preferida, el radical R7 significa H; u OH.
En otra forma de realización preferida, el radical R7b significa H; F; u OH.
En una forma de realización particularmente preferida, el radical R significa H.
En otra forma de realización particularmente preferida adicional los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la invención tienen la fórmula general (le) (le). en que X significa CR3 o N, preferiblemente CR3; siendo que R3 significa H; alquilo-Ci-io, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces; A significa N, C o CH T significa N, C o CR7b, siendo que R7b significa H; F; Cl; Br; I; u OH; *v el símbolo " significa que el anillo no aromático ta opcionalmente puede tener al menos uno, preferiblemente exactamente un enlace insaturado, con la condición de que si A significa N, A no es parte de un enlace insaturado, y con la condición; de que si T significa N, T no es parte de un enlace insaturado.
R1 significa la estructura parcial (Tl-1) s?-D en la que Rlla y Rllb en cada caso independiente uno de otro significan H; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; m significa 0, 1 o 2; Z significa alquilo-Ci-4, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo-Ci- 4; cicloalquilo1-C3_io, saturado o insaturado, morfolinilo, piperidinilo, 4-metilpiperacinilo, piperacinilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo-Ci-4 y alquilo-Ci-4; fenilo o piridilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-alquilo-Ci-4, OCF3, alquilo-Ci_4, alquilo-Ci-4 sustituido una o dos veces con OH, CF3, SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3; R2 significa H; F; Cl; Br; I; CF3; CN; metilo; etilo; n- propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; ciclopropilo; ciclobutilo; fenilo, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de alquilo-Ci-4, 0- alquilo-Ci-4, F, Cl, Br, I, CF3 y 0CF3.
R4 significa H; metilo; etilo; . n-propilo; iso-propilo; preferiblemente H; R5,R6 y R8 significan, en cada caso independientemente uno de otro, H; alquilo-Ci-10, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido.
R7a significa la estructura parcial (T2) - - (V)r—(CR3eR13b)s-U (T2) en la que signifca C(=0) o S(=0)2, significa 0 o 1, ,y R13b en cada caso independiente uno de otro significan H; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo;; significa 0, 1, 2, 3 o 4; de preferencia significa 0, 1 o 2; significa alquilo-Ci_4, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo-Ci- 4, OCF3 y CF3; cicloalquilo-C3_io, saturado o insaturado, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, 4- metilpiperacinilo, piperacinilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-alquilo-Ci-4, OCF3, alquilo-Ci-4 , CF3; fenilo, pridilo o tienilo en cada caso insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-alquilo-Ci-4, 0CF3 alquilo-Ci_4 , CF3; U significa H si al menos uno de los parámetros r o s es ? 0.
Se prefieren particularmente los compuestos del grupo 1 N-( (3-ter-butil-l- (3-clorfenil) -lH-pirazol-5-il) - metil) -4- (3- (trifluormetil ) piridin-2-il) piperacin-1- carboxamida; 2 N-( (3-ter-butil-l- ( 3-clorfenil ) -lH-pirazol-5-il ) -metil) - 4- (3-clorpiridin-2-il) piperacin-l-carboxamida; 3 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- (3-clorpiridin-2-il ) piperacin-l-carboxamida; 4 N- ( (1- (4-clorfenil) -3- (trifluormetil } -lH-pirazol-5- il)metil) -4- ( 3clorpiridin-2-il ) piperacin-l-carboxamida; 5 N- ( (3-ter-butil-l- (3-clorfenil) -lH-pirazol-5-il) -metil) - 4- { 2-fluorfenil) piperacin-l-carboxamida; 6 N- ( (3-ter-butil-l- (3-clor-4-fluorfenil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- (3-clorpiridin-2-il) -piperacin-l- carboxamida; 7 N- ( {3-ter-butil-l- (piridin-2-il ) -lH-pirazol-5-il ) - metil) -4- { 3-clorpiridin-2-il) piperacin-l-carboxamida; 8 4- (3-clorpiridin-2-il) -N- ( ( l-m-tolil-3- (trifluormetil) - lH-pirazol-5-il ) metil ) piperacin-1 -carboxamida; 9 N- ( (1- (3-clorfenil) -4-metil-3- (trifluormetil) -1H- pirazol-5-il)metil) -4- (3-clorpiridin-2-il) -piperacin) -1- carboxamida; 10 N- ( (1- (3-clorfenil) -3-ciclopropil-lH-pirazol-5-il)metil) - 4- (3-clorpiridin-2-il) piperacin-l-carboxamida; 11 4- (3-clorpiridin-2-il) -N- ( (1- (4-metoxibencil) -3- ( trifluormetil) -lH-pirazol-5-il)metil) piperacin-1 carboxamida; 12 4- (3-clorpiridin-2-il) -N- ( (l-pentil-3- (trifluormetil) - lH-pirazol-5-il ) metil ) piperacin-l-carboxamida; 13 4- ( 3-clorpiridin-2-il ) -N- ( (1- (tetrahidro-2H-piran-4- il) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol- 5-il)metil) piperacin-l-carboxamida ; 14 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il) metil) -4-metilpiperacin-l-carboxamida; 15 N- ( ( 1- ( 3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il ) metil ) -4-etilpiperacin-l-carboxamida; 16 4-ter-butil-N- ( (1- ( 3-clorfenil ) -3- (trifluormetil) -1H- pirazol-5-il) metil ) piperacin-1-carboxamida; 17 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il) metil) -4-ciclohexilpiperacin-l-carboxamida; 18 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- (tiofen-2-il ) piperacin-l-carboxamida; 19 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil ) -lH-pirazol-5- il ) metil ) -4-fenilpiperacin-1-carboxamida ; 20 4-bencil-N- ( ( 3-ter-butil-l- (3-clorfenil) -lH-pirazol-5- il ) metil ) piperacin-1-carboxamida ; 21 N- ( (3-ter-butil-l- ( 3-clorfenil ) -lH-pirazol-5-il ) metil ) - 4- ( 1-feniletil ) piperazin-l-carboxamida; 22 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- (1- (4-fluorfenil) etil) piperacin-l- carboxamida; 23 N-( (l-(3-clorfenil)-3-(trifluormetil)-lH-pirazol-5- il)metil) -4- (metilsulfonil) piperacin-l-carboxamida; 24 4-acetil-N- ( ( 1- ( 3-clorfenil ) -3- (trifluormetil) -1H- pirazol-5-il ) metil) piperacin-l-carboxamida; 25 4-benzoil-N- ( (1- ( 3-clorfenil) -3- (trifluormetil ) -1H- pirazol-5-il ) metil ) piperacin-l-carboxamida ; 26 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il) metil) -4-fenilpiperidin-l-carboxamida; 27 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il) metil) -4- (2-metoxifenil) piperidin-l-carboxamida; 28 N- ( (1- ( 3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- (2, -difluorfenil) piperidin-l-carboxamida; 29 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il) metil) -4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-carboxamida; 30 N- ( (l-{ 3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -1-metilpiperidin) -4-carboxamida; 31 1-acetil-N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -1H- pirazol-5-il) metil) piperidin-4-carboxamida; 32 1-benzoil-N- ( ( 1- ( 3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -1H- pirazol-5-il) metil) piperidin-4-carboxamida; 33 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il) metil) -4-isopropilciclohexancarboxamida; 34 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- (4-fluorfenil) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) - carboxamida; 35 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il) metil) -4-hidroxiciclohex-l-encarboxamida; 36 N-( (l-{3-clorfenil) -3- (trifluormetil ) -lH-pirazol-5- il)metil) -1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4- carboxamida; 37 N- ( (1- ( 3-clorfenil ) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -1- (4-fluorfenilsulfonil) -1,2,3,6- tetrahidropiridin- -carboxamida; 38 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4-etilciclohex-3-encarboxamida; 39 (S) -4- ( 3-clor-5- (1, 2-dihidroxietil ) piridin-2-il ) -N- ( ( 1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) piperacin-1-carboxamida; 40 (S) -4- (3-clor-5- (1, 2-dihidroxietil ) piridin-2-il ) -N- ( (1- ( 3-clorfenil ) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5-il)metil) - 5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxamida; 41 (S) -4- (3-clor-5- (1, 2-dihidroxietil ) piridin-2-il ) -N- ( (1- ( 3-clorfenil ) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5-il ) metil ) - 4-fluorpiperidin-l-carboxamida; 42 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil ) -lH-pirazol-5- il)metil) -1- (3-clorpiridin-2-il) -1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-carboxamida; 43 N- ( (3-ter-butil-l- ( 3-clorfenil ) -1H-1, 2, 4-triazol-5- il) metil) -4- ( 3-clorpiridin-2-il) piperacin-l-carboxamida; 44 N- ( (3-ter-butil-l- ( 3-clorfenil) -1H-1 , 2 , 4-triazol-5- il)metil) -4- (1- (4-fluorfenil) etil) piperacin-l- carboxamida; 45 4- (1- (4-fluorfenil) etil) -N- ( (l-hexil-3- (trifluormetil) - 1H-1, 2, 4-triazol-5-il)metil) -piperacin-l-carboxamida; en cada caso en la forma de sus compuestos libres; del racemato; de los enantiómeros , diaestereómeros, mezclas de los enantiómeros o diaestereómeros o de un solo enantiómero o diaestereómero; o en la forma de las sales de los ácidos o bases fisiológicamente tolerables; o en la forma de solvatos .
Se prefieren en particular también los compuestos que se seleccionan del grupo que consta de los compuestos 1 a 45 precedentemente mencionados y 46 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- (2-fluorofenil ) piperazin-l-carboxamida; 47 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- (4-fluorofenil) piperazin-l-carboxamida; 48 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- (2-metoxifenil) piperazin-l-carboxamida; 49 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- (3-metoxifenil) piperazin-l-carboxamida; 50 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- ( 4-metoxifenil ) piperazin-l-carboxamida; 51 4- (2-clorofenil) -N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) - lH-pirazol-5-il) metil) piperazin-l-carboxamida; 52 N- ( (3-ter-butil-l- ( 3-clorofenil ) -lH-pirazol-5-il)metil) - 4- (3-clorofenil) piperazin-l-carboxamida; 53 N- ( (3-ter-butil-l- (3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il)metil) - 4- (4-clorofenil) piperazin-l-carboxamida; 54 4- (4-clorofenil) -N- ( ( 1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) - lH-pirazol-5-il) metil ) piperazin-l-carboxamida; 55 N- ( (3-ter-butil-l- (3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il)metil) - 4- (3-trifluorfenil) piridin-2-il) piperazin-l-carboxamida; y 56 N- ( (1- (3-clorofenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il) metil) -4- (3-trifluorfenil) piridin-2-il) piperazin-l- carboxamida; en cada caso en la forma de los compuestos libres, del racemato, de los enantiómeros, diaestereómeros, mezclas de los enantiómeros o diaestereómeros o de un enantiómero o diaestereómero individual; o en la forma de las sales de ácidos o bases fisiológicamente tolerables .
Además pueden ser preferibles los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la invención que en el ensayo FLIPR con células CHO Kl que se transíectaron con el gen VR1 humano, en una concentración inferior a 2000 nM, preferiblemente inferior a 1000 nM, de manera particularmente preferida inferior a 300 nM, de manera muy particularmente preferida inferior a 100 nM, todavía de manera más preferida inferior a 75 nM, más preferida todavía inferior a 50 nM, idealmente inferior a 10 nM tienen por efecto un desplazamiento de 50 por ciento de la capsaicina, la cual se encuentra en una concentración de 100 nM.
En el ensayo FLIPR se cuantifica la afluencia de Ca2+ con la ayuda de un colorante sensitivo al Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Países Bajos) en el lector de placa de imagen fluorescente (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, E.U.A.), como se describe a continuación.
Otro objeto de la presente invención es un método para producir los compuestos de la fórmula general (I) precedentemente indicada, conforme al cual al menos un compuesto de la fórmula general (II) (10 en la que X, R1, R2, R4 y n tienen uno de los significados precedentes, se hace reaccionar en un medio de reacción, opcionalmente en presencia de al . menos un reactivo de acoplamiento adecuado, opcionalmente en la presencia de al menos una base, con un compuesto de la fórmula general (III) o (IV) flli) (IV) en la que Hal significa un halógeno, preferiblemente significa Cl o Br, y R5, R6, R7a, R8, p y T tienen uno de los significados precedentes y A significa CH o C, en un medio de reacción, opcionalmente en la presencia de al menos un reactivo de acoplamiento, opcionalmente en la presencia de al menos una base para obtener un compuesto de la fórmula general ( I ) , en la que X, R1, , , , , , , n, p, y T tienen uno de los significados precedentes y A significa CH o C; o que al menos un compuesto de la fórmula general (II) 00 en la que X, R1, R2, R4 y n tienen uno de los significados precedentes se hacen reaccionar para obtener un compuesto de la fórmula general (V) (V), en la que X, R1, R2, R4 y n tienen uno de los significados precedentes, en un medio de reacción, en presencia de fenilcloroformato, opcionalmente en presencia de al menos una base y/o un reactivo de acoplamiento, y esta opcionalmente se purifica y/o aisla, y un compuesto de la fórmula general (V) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general (VI) (VI), en la que R5, R6, R7a, R8, p y T tienen uno de los significados precedentes y A significa N, en un medio de reacción, opcionalmente en la presencia de al menos un reactivo de acoplamiento adecuado, opcionalmente en la presencia de al menos una base para obtener un compuesto de la fórmula general (I) (I). en la que X, R1, R2, R4, R5, R6, R7a, R8, n, p, O y t tienen uno de los significados precedentes y A significa N.
La reacción de compuestos de las fórmulas generales (II) y (VI) precedentemente indicadas con ácidos carboxilicos de las fórmulas generales (III) precedentemente indicadas para obtener compuestos de la fórmula general (I) precedentemente indicada se efectúa preferiblemente en un medio de reacción que se selecciona del grupo que consta de dietiéter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, ( 1, 2 ) -dicloroetano, dimetilformamida, diclorometano y las mezclas equivalentes, opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento, preferiblemente seleccionado del grupo que consta de 1-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1 - (3-dimetilamiopropil) -N-etilcarbodiimida (EDCI) , diisopropilcarbodiimida, 1, 11 -carbonil-diimidazol (CDI), N-óxido de hexafluorfosfato de [ (dimetilamino) -1H-1, 2, 3-triazol [4, 5-b] piridin-l-ilmetilen] -N-metilmetanaminio (HATU) , hexafluorfosfato de O- (benzotriazol-l-il ) -N, , N ' 1 -tetrametiluronio (HBTU) , tetrafluorborato de 0- (benzotriazol-l-il) -?,?,?'?' -tetrametiluronio (TBTU) , N-hidroxibenzotriazol (HOBT) y l-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) , opcionalmente en presencia de al menos una base orgánica que preferiblemente se selecciona del grupo que consta de trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina y diisopropiletilamina, preferiblemente a temperaturas de -70°C a 100°C.
Alternativamente la reacción de los compuestos de las fórmulas generales (II) y (VI) precedentemente indicadas con los derivados de ácido carboxilico de la fórmula general (IV) precedentemente indicada, en donde Hal significa un halógeno como grupo perdido, preferiblemente un átomo de cloro o bromo, para obtener compuestos de la fórmula general (I) precedentemente indicada se lleva a cabo en un medio de reacción que preferiblemente se selecciona del grupo que consta de dietileter. tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, dimetilformamida, diclorometano y las mezclas equivalentes, opcionalmente en presencia de una base orgánica o inorgánica que preferiblemente se selecciona del grupo que consta de trietilamina, dimetilaminopiridina, piridina o diisopropilamina, a temperaturas de -70°C a 100°C.
Los compuestos de las fórmulas (II), (III), (IV), (V) y (VI) precedentemente indicadas se obtienen en cada caso en el comercio y/o se pueden producir de acuerdo a métodos convencionales conocidos por el experto.
Las reacciones precedentemente descritas se pueden llevar a cabo en cada caso en las condiciones convencionales conocidas por el experto, por ejemplo en lo referente a la presión o la secuencia de la adición de los componentes. Eventualmente es posible que la conducción óptima del proceso en las respectivas condiciones sea determinada por el experto mediante sencillas pruebas preliminares. Los productos intermedios y finales que se: obtienen de acuerdo a las reacciones precedentemente descritas se pueden purificar y/o aislar en cada caso, en caso de ser deseado y/o necesario de acuerdo a métodos convencionales conocidos por el experto. Los procesos de purificación adecuados son por ejemplo los procesos de extracción y los procesos cromatográficos como la cromatografía en columna o la cromatografía preparatoria. Todas las etapas de proceso precedentemente descritas así como en cada caso también la purificación y/o el aislamiento de productos intermedios o finales se pueden llevar a cabo parcialmente o completamente bajo una atmósfera de gas inerte, preferiblemente bajo atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos sustituidos de conformidad con la invención de la fórmula general (I) precedentemente mencionada así como los estereoisómeros correspondientes se pueden aislar tanto en forma de sus bases libres, de sus ácidos libres, como también en forma de sus sales correspondientes, en particular de sales fisiológicamente tolerables .
Las bases libres de los compuestos sustituidos de conformidad con la invención de la fórmula general (I) precedentemente mencionada así como los estereoisómeros correspondientes se pueden transformar por ejemplo mediante reacción con un ácido inorgánico u orgánico, preferiblemente con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido sacárico, ácido' monometil-sebácico, 5-oxo-prolina, ácido hexan-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzóico, ácido 2 , 4 , 6-trimetil-benzóico, ácido cc-lipónico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico y/o ácido aspargínico en las sales correspondientes, preferiblemente sales fisiológicamente tolerables. Las bases libres de los respectivos compuestos sustituidos de la fórmula general (I) precedentemente mencionada y los estereoisómeros correspondientes también se pueden transformar en las correspondientes sales fisiológicamente tolerables con el ácido libre o una sal de una sustancia sustituta de azúcar como por ejemplo sacarina, ciclamato o acesulfam.
De manera análoga es posible transformar los ácidos libres de los compuestos sustituidos de la fórmula general (I) precedentemente mencionada y los estereoisómeros correspondientes en las correspondientes sales fisiológicamente tolerables mediante la reacción con una base adecuada. Se nombran a guisa de ejemplo las sales de metales alcalinos, las sales de metales alcalinotérreos y las sales¡ de amonio [NHXR4_X]+, en donde íes x = 0, 1, 2, 3 o 4 y R significa un radical de alquilo-Ci_4 ramificado o no ramificado .
Los compuestos sustituidos de conformidad con la invención de la fórmula general (I) precedentemente mencionada también se pueden obtener en la forma de sus solvatos, preferiblemente en la forma de sus hidratos, opcionalmente de igual manera como los ácidos correspondientes, las bases o sales correspondientes de estos compuestos de acuerdo a métodos usuales conocidos por el experto.
En cuanto los compuestos sustituidos de conformidad con la invención de la fórmula general (I) precedentemente mencionada se obtienen después de su producción en la forma de una mezcla de sus estereoisómeros, preferiblemente en la forma de sus racematos u otras mezclas de sus diferentes enantiómeros y/o diaestereómeros, estos se pueden separar y opcionalmente aislar de acuerdo a métodos usuales conocidos por el experto. Se nombran a guisa de ejemplo los procesos de separación cromatográficos, en particular los métodos de cromatografía líquida a presión normal o a presión incrementada, preferiblemente procesos MPLC y HPLC, así como los procesos de cristalización fraccionada. Es posible separar en particular enantiómeros individuales, por ejemplo mediante HPLC en fase estacionaria quiral o mediante cristalización con ácidos quirales, por ejemplo ácido tartárico- (+) , ácido tartático- (-) o ácido 10-canfosulfónico- (+) una de otra de sales diaestereómeras formadas .
Los compuestos sustituidos de conformidad con la invención de la fórmula general (I) precedentemente mencionada y los estereoisómeros correspondientes asi como respectivamente los ácidos, bases, sales y solvatos correspondientes son toxicológicamente inocuos y por lo tanto son adecuados como principios activos farmacéuticos en medicamentos .
Por lo tanto, un objeto adicional de la presente invención es un medicamento que contiene al menos un compuesto de conformidad con la invención de la fórmula general (I) precedentemente indicada, en cada caso opcionalmente en la forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diaestereómeros , de sus racematos o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular de los enantiómeros y/o diaestereómeros, en cualquier proporción de mezcla a discreción, o en cada caso en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en la forma de un solvato correspondiente, asi como opcionalmente uno o varios coadyuvantes farmacéuticos tolerables.
Estos medicamentos de conformidad con la invención son particularmente adecuados para la regulación del receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1), preferiblemente para la inhibición del receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1) y/o la estimulación del receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1) , es decir, tienen un efecto agonista o antagonista.
Los medicamentos de conformidad con la invención de preferencia también son adecuados para la profiláxis y/o el tratamiento de transtornos o enfermedades mediados al menos parcialmente por receptores vanilloide 1.
El medicamento de conformidad con la invención es adecuado para la administración a adultos y niños, incluso bebes y lactantes.
El medicamento de conformidad con la invención puede estar presente como forma de medicamento liquida, semisólida y sólida, por ejemplo en forma de soluciones inyectables, gotas, jugos, jarabes, spray, suspensiones, tabletas, .parches, cápsulas, emplastos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, gel, emulsiones, aerosoles o en forma multiparticular, por ejemplo en forma de aglomerados o granulados, opcionalmente comprimido en tabletas, envasado en cápsulas o suspendido en un liquido, y se puede administrar como tal.
Además de al menos un compuesto sustituido de conformidad con la invención de la fórmula general (I) precedentemente mencionada, opcionalmente en la forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diaestereómeros, de su racemato o en forma de mezclas de los estereoisómeros, en particular de los enantiómeros y/o diaestereómeros, en cualquier proporción de mezcla a discreción, u opcionalmente en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en la forma de un solvato correspondiente, el medicamento de conformidad con la invención contiene usualmente otros coadyuvantes farmacéuticos fisiológicamente tolerables que se pueden seleccionar, por ejemplo, del grupo que consta de sustratos, sustancias de relleno, disolventes, diluyentes, sustancias con actividad tenso-activa, colorantes, conservantes, agentes de aspersión, lubricantes, lubrificantes, aromas y aglutinantes .
La elección de los coadyuvantes fisiológicamente tolerables asi como las cantidades de los mismos a ser usadas depende de que el medicamento se deba aplicar en forma oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitonial, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones de la piel, de las mucosas y de los ojos. Para la aplicación oral son preferiblemente adecuadas las preparaciones en forma de tabletas, grajeas, cápsulas, granulados, aglomerados, gotas, jugos y jarabes, para la aplicación parenteral, tópica y de inhalación las soluciones, suspensiones, preparaciones anhidras de fácil reconstitución asi como los spray. Los compuestos ¡sustituidos de conformidad con la invención que se usan en el medicamento de conformidad con la invención en un depósito en forma disuelta o en un parche, opcionalmente con la adición de medios que promueven la penetración cutánea son preparaciones adecuadas de aplicación percutánea. Las formas de preparación de uso oral o percutáneo también pueden liberar de manera retardada el respectivo compuesto sustituido de conformidad con la invención.
La producción de los medicamentos de conformidad con la invención se efectúa con la ayuda de los medios, dispositivos, métodos y procesos usuales conocidos por el estado de la técnica, como se describen, por ejemplo en "Remington's Pharmaceutical Sciences", editada por A.R. Gennaro, 17. Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pennsilvanya 1985, en particular en la parte 8, capitulo 76 a 93. La correspondiente descripción se introduce mediante el presente como referencia y constituye parte de la revelación. La cantidad de los respectivos compuestos sustituidos de conformidad con la invención de la fórmula general I precedentemente indicada que se debe administrar a los pacientes puede variar y depende por ejemplo del peso o la edad del paciente asi como de la forma de aplicación, de la indicación y de la gravedad de la enfermedad. Usualmente se aplican 0.001 a 100 mg/kg, preferiblemente 0.05 a 75 mg/kg, de manera particularmente preferida 0.05 a 50 mg/kg, peso corporal del paciente, de al menos uno de estos compuestos de conformidad con la invención.
El medicamento de conformidad con la invención es adecuado preferiblemente para el tratamiento y/o la profilaxis de una o varias enfermedades que se seleccionan del grupo que consta de dolores seleccionadas del grupo que consta de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral; dolor de las articulaciones; hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresiones; padecimientos neuróticos; lesiones de los nervios; enfermedades neurodegenerativas, preferiblemente seleccionadas del grupo que consta de esclerosis múltiple, morbus Alzheimer, morbus Parkinson y morbus Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades de las vías respiratorias, preferiblemente seleccionadas del grupo que consta de asma, bronquitis y pulmonía; tos; incontinencia urinaria; una vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB según se conoce en inglés) ; enfermedades y/o lesiones del tracto estomacal-intestinal; tumores del duodeno, tumores estomacales; síndrome de intestino irritado; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades cutáneas neuróticas; enfermedades cutáneas alérgicas; soriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones, preferiblemente inflamaciones del intestino, de los ojos, de la vejiga, de la piel o de la mucosa nasal; diarrea; prurito; osteoporosis; artritis; osteoartritis ; enfermedades reumáticas; trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente seleccionados del grupo que constan de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia frente a . medicamentos, preferiblemente frente a los opioides naturales o sintéticos; dependencia de drogas; drogadicción; síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de drogas; dependencia de alcohol; alcoholismo y síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de alcohol; para la diuresis, como anti-natriurético; para influir en el sistema cardiovascular; para incrementar la vigilancia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios seccionados; para incrementar la libido; para modular la motilidad; para la ansiedad; para la anestesia local y/o para inhibir efectos secundarios indeseados, preferiblemente seleccionados del grupo que consta de hipertermia, hipertensión sanguínea y contracción de los bronquios, desencadenadas por la administración de agonistas del receptor vanilloide 1 (receptores VR1/TRPV1) , preferiblemente seleccionados del grupo constituido por capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, nuvanil y capsavanil .
El medicamento de conformidad con la invención es adecuado de manera particularmente preferida para el tratamiento y/o la profilaxis de una o varias enfermedades que se seleccionan del grupo que consta de dolores, preferiblemente de dolores seleccionados del grupo que consta de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral; dolor de las articulaciones; migraña; depresiones; enfermedades neurodegenerativas, preferiblemente seleccionadas del grupo que consta de esclerosis múltiple, morbus Alzheimer, morbus Parkinson y morbus Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida trastornos de la memoria; inflamaciones, preferiblemente inflamaciones del intestino, de los ojos, de la vejiga, de la piel o de la mucosa nasal; incontinencia urinaria; una vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB según se conoce en inglés) ; dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia frente a medicamentos, preferiblemente desarrollo de tolerancia frente a los opioides naturales o sintéticos; dependencia de drogas; drogadicción; síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de drogas; dependencia de alcohol; alcoholismo y síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de alcohol.
De manera muy particularmente preferida el medicamento de conformidad con la invención es adecuado para el tratamiento y la profilaxis del dolor, preferiblemente de dolor seleccionado del grupo gue consta de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral, y/o incontinencia urinaria.
Otro objeto de la presente invención es el uso de al menos un compuesto de conformidad con la invención así como opcionalmente uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente tolerables para la producción de un medicamento para la regulación del receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1) , preferiblemente para inhibir el receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1) y/o para estimular el receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1) .
Se prefiere el uso de al menos un compuesto sustituido de conformidad con la invención así como opcionalmente uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente tolerables para la producción de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos o enfermedades mediadas al menos parcialmente por los receptores vanilloide Se prefiere particularmente el uso de al menos un compuesto de conformidad con la invención asi como opcionalmente de uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente tolerables para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una o varias enfermedades que se seleccionan del grupo que consta de dolor, preferiblemente de dolor seleccionado del grupo que consta de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral y dolor de las articulaciones.
Se prefiere particularmente el uso de al menos un compuesto de conformidad con la invención así como opcionalmente de uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente tolerables para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una o varias enfermedades que se seleccionan del grupo que consta de hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresiones; padecimientos neuróticos; lesiones de los nervios; enfermedades neurodegenerativas, preferiblemente seleccionadas del grupo que consta de esclerosis múltiple, morbus Alzheimer, morbus Parkinson y morbus Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades de las vías respiratorias, preferiblemente seleccionadas del grupo que consta de asma, bronquitis y pulmonía; tos; incontinencia urinaria; una vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB según se conoce en inglés) ; enfermedades y/o lesiones del itracto estomacal-intestinal; tumores del duodeno, tumores estomacales; síndrome de intestino irritado; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades cutáneas neuróticas; enfermedades cutáneas alérgicas; soriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones, preferiblemente inflamaciones del intestino, de los ojos, de la vejiga, de la piel o de la mucosa nasal; diarrea; prurito; osteoporosis; artritis; osteoartritis; enfermedades reumáticas; trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente seleccionados del grupo que constan de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia frente a medicamentos, preferiblemente frente a los opioides naturales o sintéticos; dependencia de drogas; drogadicción; síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de drogas; dependencia de alcohol; alcoholismo y síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de alcohol; para la diuresis, como anti-natriurético; para influir en el sistema cardiovascular; para incrementar la vigilancia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios seccionados; para incrementar la libido; para modular la motilidad; para la ansiedad; para la anestesia local y/o para inhibir efectos secundarios indeseados, preferiblemente seleccionados del grupo que consta de hipertermia, hipertensión sanguínea y contracción de los bronquios, desencadenadas por la administración de agonistas del receptor vanilloide 1 (receptores VR1/TRPV1), preferiblemente seleccionados del grupo constituido por capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil.
Se prefiere muy particularmente el uso de al menos un compuesto sustituido de conformidad con la invención así como opcionalmente de uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente tolerables para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una o varias enfermedades que se seleccionan del grupo que consta de dolores, preferiblemente de dolores seleccionados del grupo que consta de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral; dolor de las articulaciones; migraña; depresiones; enfermedades neurodegenerativas, preferiblemente seleccionadas del grupo que consta de esclerosis múltiple, morbus Alzheimer, morbus Parkinson y morbus Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida trastornos de la memoria; inflamaciones, preferiblemente inflamaciones del intestino, de los ojos, de la vejiga, de la piel o de la mucosa nasal; incontinencia urinaria; una vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB según se conoce en inglés) ; dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia frente a medicamentos, preferiblemente desarrollo de tolerancia frente a los opioides naturales o sintéticos; dependencia de drogas; drogadicción; síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de drogas; dependencia de alcohol; alcoholismo y síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de alcohol.
En particular se prefiere el uso de al menos un compuesto sustituido de conformidad con la invención así como opcionalmente de uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente tolerables para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de dolor, preferiblemente seleccionado del grupo que consta de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral; y/o incontinencia urinaria.
Otro objeto de la presente invención es al menos un compuesto sustituido de conformidad con la invención así como opcionalmente al menos uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente tolerables para el uso en la regulación del receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1), preferiblemente para inhibir el receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1) y/o para estimular el receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1) .
Se prefiere al menos un compuesto sustituido de conformidad con la invención asi como opcionalmente uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente tolerables para el uso en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos o enfermedades mediadas al menos parcialmente por receptores vanilloide 1.
Se prefiere particularmente al menos un compuesto de conformidad con la invención asi como opcionalmente uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente tolerables para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de una o varias enfermedades que se seleccionan del grupo que consta de dolor, preferiblemente de dolor seleccionado del grupo que consta de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral y dolor de las articulaciones.
Se prefiere particularmente al menos un compuesto de conformidad con la invención asi como opcionalmente de uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente tolerables para el uso en el tratamiento y/o la profilaxis de una o varias enfermedades que se seleccionan del grupo que consta de hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresiones; padecimientos neuróticos; lesiones de los nervios; enfermedades neurodegenerativas, preferiblemente seleccionadas del grupo que consta de esclerosis múltiple, morbus Alzheimer, morbus Parkinson y morbus Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades de las vías respiratorias, preferiblemente seleccionadas del grupo que consta de asma, bronquitis y pulmonía; tos; incontinencia urinaria; una vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB según se conoce en inglés) ; enfermedades y/o lesiones del tracto estomacal-intestinal ; tumores del duodeno, tumores estomacales; síndrome de intestino irritado; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades cutáneas neuróticas; enfermedades cutáneas alérgicas; soriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones, preferiblemente inflamaciones del intestino, de los ojos, de la vejiga, de la piel o de la mucosa nasal; diarrea; prurito; osteoporosis ; artritis; osteoartritis ; enfermedades reumáticas; trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente seleccionados del grupo que constan de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia frente a medicamentos, preferiblemente frente a los opioides naturales o sintéticos; dependencia de drogas; drogadicción; síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de drogas; dependencia de alcohol; alcoholismo y síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de alcohol; para la diuresis, como anti-natriurético; para influir en el sistema cardiovascular; para incrementar la vigilancia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios seccionados; para incrementar la libido; para modular la motilidad; para la ansiedad; para la anestesia local y/o para inhibir efectos secundarios indeseados, preferiblemente seleccionados del grupo que consta de hipertermia, hipertensión sanguínea y contracción de los bronquios, desencadenadas por la administración de agonistas del receptor vanilloide 1 (receptores VR1/TRPV1), preferiblemente seleccionados del grupo constituido por capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil.
Se prefiere muy particularmente al menos un compuesto sustituido de conformidad con la invención así como opcionalmente de uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente tolerables para ser usado en el tratamiento y/o la profilaxis de una o varias enfermedades que se seleccionan del grupo que consta de dolores, preferiblemente de dolores seleccionados del grupo que consta de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral; dolor de las articulaciones; migraña; depresiones; enfermedades neurodegenerativas, preferiblemente seleccionadas del grupo que consta de esclerosis múltiple, morbus Alzheimer, morbus Parkinson y morbus Huntington; disfunciones cognitivas, ¡preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida trastornos de la memoria; inflamaciones, preferiblemente inflamaciones del intestino, de los ojos, de la vejiga, de la piel o de la mucosa nasal; incontinencia urinaria; una vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB según se conoce en inglés); dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia frente a medicamentos, preferiblemente desarrollo de tolerancia frente a los opioides naturales o sintéticos; dependencia de drogas; drogadicción; síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de drogas; dependencia de alcohol; alcoholismo y síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de alcohol.
En particular se prefiere al menos un compuesto sustituido de conformidad con la invención así como opcionalmente de uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente tolerables para el uso en el tratamiento y/o la profilaxis de dolor, preferiblemente seleccionado del grupo que consta de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral; y/o incontinencia urinaria.
Otro objeto de la presente invención es el uso de al menos un compuesto sustituido de conformidad con la invención asi como opcionalmente uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente tolerables para la regulación del receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1), preferiblemente para inhibir el receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1) y/o para estimular el receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1) , preferiblemente de manera que a un ser humano o mamífero se le administra al menos un compuesto sustituido de conformidad con la invención en una cantidad terapéuticamente efectiva.
Se prefiere el uso de al menos un compuesto sustituido de conformidad con la invención así como opcionalmente uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente tolerables para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos o enfermedades mediadas al menos parcialmente por los receptores vanilloide 1, preferiblemente de manera que a un ser humano o mamífero se le administra al menos un compuesto sustituido de conformidad con la invención en una cantidad terapéuticamente efectiva.
Se prefiere particularmente el uso de al menos un compuesto de conformidad con la invención así como opcionalmente de uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente tolerables para el tratamiento y/o la profilaxis de una o varias enfermedades que se seleccionan del grupo que consta de dolor, preferiblemente de dolor seleccionado del grupo que consta de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral y dolor de las articulaciones, preferiblemente de manera que a un ser humano o mamífero se le administra -: al menos un compuesto sustituido de conformidad con la invención en una cantidad terapéuticamente efectiva.
Se prefiere particularmente el uso de al menos un compuesto de conformidad con la invención así como opcionalmente de uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente tolerables para el tratamiento y/o la profilaxis de una o varias enfermedades que se seleccionan del grupo que consta de hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresiones; padecimientos neuróticos; lesiones de los nervios; enfermedades neurodegenerativas, preferiblemente seleccionadas del grupo que consta de esclerosis múltiple, morbus Alzheimer, morbus Parkinson y morbus Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades de las vías respiratorias, preferiblemente seleccionadas del grupo que consta de asma, bronquitis y pulmonía; tos; incontinencia urinaria; una vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB según se conoce en inglés) ; enfermedades y/o lesiones del tracto estomacal-intestinal ; tumores del duodeno, tumores estomacales; síndrome de intestino irritado; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades cutáneas neuróticas; enfermedades cutáneas alérgicas; soriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones, preferiblemente inflamaciones del intestino, de los ojos, de la vejiga, de la piel o de la mucosa nasal; diarrea; prurito; osteoporosis; artritis; osteoartritis ; enfermedades reumáticas; trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente seleccionados del grupo que constan de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia frente a medicamentos, preferiblemente frente a los opioides naturales o sintéticos; dependencia de drogas; drogadicción; síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de drogas; dependencia de alcohol; alcoholismo y síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de alcohol; para la diuresis, como anti-natriurético; para influir en el sistema cardiovascular; para incrementar la vigilancia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios seccionados; para incrementar la libido; para modular la motilidad; para la ansiedad; para la anestesia local y/o para inhibir efectos secundarios indeseados, preferiblemente seleccionados del grupo que consta de hipertermia, hipertensión sanguínea y contracción de los bronquios, desencadenadas por la administración de agonistas del receptor vanilloide 1 (receptores VR1/TRPV1), preferiblemente seleccionados del grupo constituido por capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil, preferiblemente de manera que a un ser humano o mamífero se le administra al menos un compuesto sustituido de conformidad con la invención en una cantidad terapéuticamente efectiva.
Se prefiere muy particularmente el uso de al menos un compuesto de conformidad con la invención asi como opcionalmente de uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente tolerables para el tratamiento y/o la profilaxis de una o varias enfermedades que se seleccionan del grupo que consta de dolores, preferiblemente de dolores seleccionados del grupo que consta de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral; dolor de las articulaciones; migraña; depresiones; enfermedades neurodegenerativas, preferiblemente seleccionadas del grupo que consta de esclerosis múltiple, morbus Alzheimer, morbus Parkinson y morbus Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida trastornos de la memoria; inflamaciones, preferiblemente inflamaciones del intestino, de los ojos, de la vejiga, de la piel o de la mucosa nasal; incontinencia urinaria; una vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB según se conoce en inglés); dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia frente; a medicamentos, preferiblemente desarrollo de tolerancia frente a los opioides naturales o sintéticos; dependencia de drogas; drogadicción; síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de drogas; dependencia de alcohol; alcoholismo y síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de alcohol, preferiblemente de manera que a un ser humano o mamífero se le administra al menos un compuesto sustituido de conformidad con la invención en una cantidad terapéuticamente efectiva.
En particular se prefiere el uso de al menos un compuesto de conformidad con la invención así como opcionalmente de uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente tolerables para el tratamiento y/o la profilaxis de dolor, preferiblemente seleccionado del grupo que consta de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral; y/o incontinencia urinaria, preferiblemente de manera que a un ser humano o mamífero se le administra al menos un compuesto sustituido de conformidad con la invención en una cantidad terapéuticamente efectiva.
Métodos farmacológicos 1. Análisis funcional en el receptor vanilloide 1 (receptor VRI/TRPV1) El efecto agonista y antagonista de las sustancias a ser analizadas en el receptor vanilloide 1 (receptor VRI/TRPV1) de la-, especie rata se puede determinar con el siguiente ensayo. De acuerdo a este ensayo la afluencia de Ca2+ a través del canal receptor se cuantifica con el auxilio de un colorante sensible a Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Países Bajos) en el lector de placas de imagen fluorescente (Fluorescent Imaging Píate Reader o FLIPR según se conoce en inglés) (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, E.U.A.) Método : Medio completo: 50 mi de mezcla nutriente HAMS F12 (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) con 10% en volumen de FCS (suero de becerro fetal, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania, activado por calor) ; 2 mM de L-glutamina (Sigma, Munich, Alemania) ; 1% en peso de solución AA (solución antibiótica/antimicótica, PAA, Pasching, Austria) y 25 ng/ml de medio NGF (25 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) .
Placa de cultivo celular: placas de 96 pocilios negros revestidas con Poly-D-Lisina con fondo claro (96 well black/clear píate, BD Biosciences, Heldelberg, Alemania) se revisten adicionalmente con Laminin (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) , al diluir la laminina con PBS (PBS libre de Ca-Mg, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) a una concentración de 100 µg/ml. Se toman alícuotas con una concentración de 100 pg/ml de laminina y se almacenan a -20°C. Las alícuotas se diluyen con PBS en la relación 1:10 sobre 10 µg/ml, y se introducen mediante pipeta en cada caso 50 µ? de la solución en una cavidad de la placa de cultivo celular. Las placas de cultivo celular se incuban al menos dos horas a 37°C, la solución sobresaliente se extrae por succión y las cavidades se lavan en cada caso dos veces con PBS. Las placas de cultivo revestidas se conservan con PBS sobresaliente y este solamente se elimina directamente antes de la aplicación de las células.
Preparación de las células: A ratas decapitadas se les extrae la columna vertebral y esta se coloca directamente en regulador HBSS (Hank's buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) frío, es decir que se encuentra en un baño de hielo, mezclado con 1% en volumen (por ciento en volumen) de una solución de AA (solución antibiótica/antimicótica, PAA, Pasching, Austria) . La columna vertebral se separa a lo largo y se extrae junto con facías del conducto vertebral. A continuación se extraen los ganglios de raíz dorsal (DRGs: dorsal root ganglia según se conoce en inglés) y nuevamente se conservan en regulador HBSS frío mezclado con 1% en volumen de una solución AA. Los DRGs librados completamente de residuos de sangre y nervios espinales se transfieren en cada caso dentro de 500 µ? de colagenasa fría tipo 2 (PAA, Pasching, Austria) y se incuban 35 minutos a 37°C. Tras la adición de 2.5% de volumen de tripsina (PAA, Pasching, Austria) se incuba durante 10 minutos adicionales a 37°C. Tras la incubación completa la solución de enzima se extrae cuidadosamente mediante pipeta y los DRGs que quedaron se mezclan en cada caso con 500 µ? de medio completo. Los DRGs se suspenden en cada caso varias veces, mediante una jeringa se hacen pasar a través de cánulas No. 1, No. 12 y No. 16 y se transfieren a tubitos Falcon de 50 mi y estos se rellenan a 15 mi con medio completo. El contenido de cada tubito Falcon se centrifuga en cada caso a través de un inserto de filtro Falcon de 70 µp? y se centrifuga 10 minutos a 1200 rpm y la temperatura ambiente. El aglomerado resultante se absorbe en cada caso en 250 µ? de medio completo y se determina el número de células .
La cantidad de las células que se encuentran en la suspensión se ajusta en 3 veces 105 por mi, y en cada caso 150 µ? de esta suspensión se introducen en una cavidad de las placas de cultivo celular revestidas como se describió en lo precedente. En el armario de incubación las placas se dejan reposar dos a tres días a 37°C, con 5% en volumen de C02 y 95% de humedad relativa. A continuación las células se cargan con 2 µ? de Fluo-4 y 0.01% en volumen de Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden, Países Bajos) en regulador HBSS (Hank's buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) durante 30 minutos a 37°C, se lavan 3 x con regulador HBSS y tras una incubación adicional de 15 minutos a la temperatura ambiente se pasan al ensayo FLIPR para la medición de Ca2+. La fluorescencia dependiente de Ca2+ se mide antes y después de la adición de sustancias {Xex = 488 nm, e = 540 nm) . La cuantificación se efectúa mediante la medición de la mayor intensidad de fluorescencia (FC, Fluorescence Counts según se conoce en inglés) a lo largo del tiempo.
Ensayo FLIPR El protocolo FLIPR consta de 2 adiciones de sustancia. Primero se aplican mediante pipeta los compuestos a ser ensayados (10 µ ) sobre las células, y se compara la afluencia de Ca2+ con el control (10 µ? de capsaicina) . De esto resulta la indicación en % de activación con relación a la señal de Ca2+ después de la adición de 10 µ? de capsaicina (CP) . Después de 5 minutos de incubación se aplican 100 nM de capsaicina y se determina asimismo la afluencia de Ca2+.
Los agonistas y antagonistas insensibilizantes provocan una supresión de la afluencia de Ca2+. Se calculan los % de inhibición en comparación con la inhibición máxima que se puede obtener con 10 µ? de capsaicina.
Se llevan a cabo determinaciones triples (n=3) y estas se repiten en al menos 3 experimentos independientes (N-4) .
A partir del desplazamiento porcentual mediante diferentes concentraciones de los compuestos de la fórmula general I a ser probados se calcularon concentraciones de inhibición IC50, las cuales tienen por efecto un 50 por ciento de desplazamiento de capsaicina. Mediante la transformación por medio de la relación Cheng-Prusoff se obtuvieron valores Ki para las sustancias de prueba (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973) .
II. Análisis funcionales en el receptor vanilloide (VR1) El efecto agonista y antagonista de las sustancias a ser analizadas en el receptor vanilloide (VR1) también se puede determinar con el siguiente ensayo. De acuerdo con este ensayo la afluencia de Ca2+ a través del canal se cuantifica con el auxilio de un colorante sensible a Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Países Bajos) en el lector de placas de imagen fluorescente (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, E.U.A.) Método : Las células ováricas de ratas de trigo (marmotas) chinas (células CHO Kl, Colección Europea de Cultivos Celulares (ECACC) Gran Bretaña) se transfectan de manera estable con el gen VR1. Para los análisis funcionales estas células se colocan sobre placas negras de 96 pocilios con fondo claro revestidas con Poly-D-Lisina (BD Biosciences, Heldelberg, Alemania) con una densidad de 25,000 células/cavidad. Durante la noche las células se incuban a 37°C y 5% de CO2 en un medio de cultivo (Nutrient Mixture 'am's F12, 10% en volumen de FCS (suero de becerro fetal), 18 pg/ml - de L-prolina) . Al día siguiente las células se incuban durante 30 minutos a 37 °C con Fluo-4 (2 µ de Fluo-4, 0.01% en volumen de Pluronic F127, pruebas moleculares en HBSS (Hank's buffered saline solution) Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) . A continuación las placas se lavan 3 veces con regulador HBSS, y tras otra incubación de 15 minutos a la temperatura ambiente se pasan al FLIPR para la medición de Ca2+. La fluorescencia dependiente de Ca2+ se mide antes y después de la adición de sustancias (longitud de onda Xex = 488 nm, e = 540 nm) . La cuantificación se efectúa mediante la medición de la mayor intensidad de fluorescencia (FC, Fluorescence Counts según se conoce en inglés) a través del paso del tiempo.
Ensayo FLIPR El protocolo FLIPR consta de 2 adiciones de sustancia. Primero se aplican mediante pipeta los compuestos a ser ensayados (10 µ?) sobre las células, y se compara la afluencia de Ca2+ con el control (10 µ? de capsaicina) (% de activación con relación a la señal de Ca2+ tras la adición de 10 µ? de capsaicina) . Después de 5 minutos de incubación se aplican 100 nM de capsaicina y se determina asimismo la afluencia de Ca2+.
Los agonistas y antagonistas insensibilizantes provocan una supresión de la afluencia de Ca2+. Se calculan los % de inhibición en comparación con la inhibición máxima que se puede obtener con 10 µ? de capsaicina.
A partir del desplazamiento porcentual mediante diferentes concentraciones de los compuestos de la fórmula general I a ser probados se calcularon concentraciones de inhibición IC50, las cuales tienen por efecto un 50 por ciento de desplazamiento de capsaicina. Mediante la transformación por medio de la relación Cheng-Prusoff se obtuvieron valores Ki para las sustancias de prueba (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973) .
III. Prueba de formalina en el ratón El análisis para determinar el efecto antinociceptivo de los compuestos de conformidad con la invención se lleva a cabo con la prueba de formalina en ratones macho (NMRI, 20 a 30 g de peso corporal, Iffa, Credo, Bélgica) .
En la prueba de formalina se diferencian de acuerdo a D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174 la primera fase (temprana) (0 a 15 minutos tras la inyección de formalina) y la segunda fase (tardía) 15 a 60 minutos tras la inyección de formalina) . La fase temprana constituye, como reacción directa a la inyección de formalina, :un modelo para el dolor agudo, en tanto que la fase tardía se considera como modelo para el dolor persistente (crónico) (T.J. Coderre et al., Pain 1993, 52, 259-285). Las descripciones correspondientes en la literatura se incorporan en el presente documento como referencia y son validas como parte de la revelación.
Los compuestos de conformidad con la invención se analizan en la segunda fase de la prueba de formalina para obtener testimonios de los efectos de sustancias sobre dolor crónico/inflamatorio .
En función de la forma de aplicación de los compuestos de conformidad con la invención se elige el momento de la aplicación de los compuestos de conformidad con la invención antes de la inyección de formalina. La aplicación intravenosa de 10 mg/kg de peso corporal de las sustancias de prueba se efectúa 5 minutos antes de la inyección de formalina. Esta se efectúa mediante una única inyección de formalina subcutánea (20 \i , solución acuosa al 1%) en el costado dorsal de la pata trasera derecha, de manera que en los animales de prueba con libertad de movimiento se induce una reacción nociceptiva que se externa con claras lamidas y mordidas de la pata respectiva.
A continuación, durante un periodo de tiempo de tres minutos, en la segunda fase (tardía) de la prueba de formalina (21 a 24 minutos tras la inyección de formalina) se registra continuamente el comportamiento nociceptivo mediante observación de los animales. La cuantificación del comportamiento de dolor se efectúa mediante la suma de los segundos en los que los animales muestran un lamido y mordido de la pata afectada durante el periodo de investigació .
La comparación se efectúa en cada caso con animales de control que en lugar de los compuestos de conformidad con la invención obtienen vehículo (solución acuosa al 0.9% de cloruro de sodio) antes de la aplicación de formalina. En base a la cuantificación del comportamiento al dolor, el efecto de la sustancia en la prueba de formalina se determina como cambio en por ciento en comparación con el control correspondiente.
Tras la inyección de sustancias que tienen efecto antinoceptivo en la prueba de formalina se reducen y eliminan las formas de comportamiento de los animales que se describieron, es decir, el lamido y mordido.
A continuación la invención se explica con la ayuda de algunos ejemplos. Estas explicaciones únicamente son ejemplares y no limitan la idea inventiva general.
Ej emplos La indicación "equivalentes" ("Aq.") significa equivalentes de cantidad de sustancia, "RT" temperatura ambiente, "M" y "N" son indicaciones de concentración en mol/1, "aq." acuoso, "ges." saturado, "Lsg." solución, "konz." concentrado.
Otras abreviaturas AcOH Acido acético d Días BOP Hexafluorfosfato de 1-benzotriazoliloxi-tris- (dimetilamino) fosfonio Brine Salmuera = Solución acuosa saturada de cloruro de sodio (solución NaCl) DCC N, N ' -diciclohexilcarbodiimida DC Diclorometano DIPEA N, N-diisopropiletilamina DMF N, N-dimetilformamida D AP 4-dimetilamino-piridina EDC N- (3-dimetilaminopropil) -N 1 -etil-carbodiimida EDC1 Clorhidrato de N-etil-N '-( 3-dimetilaminopropil ) - carbodiimida EE Acetato de etilo Eter Dietileter EtOH Etanol ges. Saturado h Hora(s) H20 Agua HOBt N-hidroxibenzotriazol LG Grupo perdido m/z Relación masa a carga MeCN Acetonitrilo MeOH Metanol min Minutos MS Espectrometría de masa N/A No disponible NEt3 Trietilamina SC Cromatografía en columna sobre gel de sílice THF Tetrahidrofurano VV Relación volumétrica No se optimizó el rendimiento de los compuestos producidos Todas las temperaturas son sin corrección Todas las sustancias iniciales no explícitamente descritas o bien se podían en el comercio (los fabricantes como por ejemplo Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood, etc. se pueden buscar por ejemplo en la base de datos Symyx® Available Chemicals Datábase de la compañía MDL, San Ramón, E.U.A., o en la base de datos SciFinder de la ACS, Washington, D.C., E.U.A.) o su síntesis ya se encuentra escrita con exactitud en la literatura del ramo (las indicaciones experimentales se pueden buscar por ejemplo en la base de datos Reaxys® de la compañía Elsevier, Amsterdam, NL o en la base de datos SciFinder de la compañía ACS, Washington, D.C., E.U.A.) o se pueden producir de acuerdo a métodos convencionales conocidos por el experto.
Como fase estacionaria para la cromatografía en columna se usó gel de sílice 60 (0.04-0.063 mm) de la compañía E. Merck, Darmstadt.
Los análisis cromatográficos en capa delgada se llevaron a cabo con placas prefabricadas HPTLC, gel de sílice 60 F 254 de la compañía E. Merck, Darmstadt.
Las relaciones de mezcla de los disolventes, eluyentes o para los análisis cromatográficos se indican siempre en volumen/volumen.
La caracterización analítica de todos los productos intermedios y compuestos comparativos se puede efectuar mediante espectroscopia RMN 1H. Adicionalmente es posible que para todos los compuestos ejemplares y los productos intermedios seleccionados se llevan a cabo análisis de espectrometría de masa (MS, indicación m/z para [M+H]+).
Esquema de reacción general (esquema la) En la etapa jOl es posible esterificar un haluro de ácido J-0, en el cual Hal preferiblemente significa Cl o Br, con el uso de metanol mediante métodos con los que está familiarizado el experto para obtener el compuesto J-I.
En la etapa j 02 es posible transformar el pivalato de metilo J-I en un oxoalquilonitrilo J-II con X = CR3 mediante métodos conocidos por el experto y con el uso de un alquilonitrilo R3CH2-CN, opcionalmente en la presencia de una base.
En la etapa j 04 es posible transformar un compuesto de amino J-III en un derivado de pirazolilo sustituido con ciano J-IV con X = CR3 mediante métodos conocidos por el experto y por ejemplo con el uso de nitrito primero en una sal de diazonio, y la transformación de esta con escisión de nitrógeno mediante el uso de un cianuro, opcionalmente en la presencia de un reactivo de acoplamiento.
En la etapa j05 es posible sustituir en la posición N el compuesto J-IV mediante métodos conocidos por el experto, por ejemplo con el uso de un haluro R^Hal, opcionalmente en la presencia de una base y/o de un reactivo de acoplamiento, siendo que Hal preferiblemente es Cl, Br o I, o mediante el uso de un ácido bórico B(OH)2 1 o un éster de ácido bórico correspondiente, opcionalmente en la presencia de un reactivo de acoplamiento y/o una base y asi obtener el compuesto J-V con X = CR3. Si R1 se encuentra ligado por vía de un heteroátomo a la fórmula general (I) (R1 significa por ejemplo la estructura parcial (T-l) en la que o significa 1 e Y entre otros puede significar O, S, S(=0)2 o NR12) , entonces la sustitución se puede efectuar de acuerdo a métodos conocidos por el experto, por ejemplo con la ayuda de ácido hidroxilamin-O-sulfónico y la subsiguiente transformación en aminas secundarias o terciarias con Y = NR13. En el caso de que Y = 0, la sustitución se puede efectuar de acuerdo a métodos conocidos por el experto, por ejemplo con la ayuda de reactivos peroxi y la subsiguiente transformación en éter. En el caso de Y S(=0)2, la sustitución se puede efectuar por ejemplo mediante sulfonilación con cloruros de sulfonilo. En el caso de Y = S es posible que la preparación se efectúe mediante de métodos conocidos por el experto, por ejemplo, mediante la reacción con disulfuros o de otro modo con cloruros de sulfenilo o sulfenamidas, o de otro modo también mediante transformación en el mercaptano y subsiguiente transformación en el tioéter .
Para la preparación del compuesto J-V con X = CR3 es adecuada alternativamente una segunda vía de síntesis en la cual en la etapa kOl primero se reduce un éster K-0 en el aldehido K-I mediante de métodos conocidos por el experto, por ejemplo con el uso de reactivos de hidratación adecuados como hidruros de metal.
En la etapa k02 es posible entonces mediante métodos conocidos por el' experto transformar el aldehido K-I en la hidracina K-II mediante escisión de agua con una hidracina K-V que se puede obtener en la etapa k05 a partir de la amina primaria K-IV mediante métodos conocidos por el experto .
En la etapa k03 es posible halogenar, preferiblemente clorinar la hidracina K-II conservando el doble enlace mediante métodos conocidos por el experto, como por ejemplo con el uso de un reactivo de clorinación como NCS y asi obtener el compuesto K-III.
En la etapa k04 el hidrazonoilhaluro K-III se puede transformar con cierre de anillo en un compuesto J-V sustituido con ciano con X = CR3 mediante métodos conocidos por el experto, como por ejemplo con el uso de un nitrilo sustituido con halógeno.
En la etapa j 06 se puede hidratar el compuesto J-V mediante métodos conocidos por el experto, por ejemplo con el uso de un catalizador adecuado como paladio/carbón activo o mediante el uso de reactivos de hidratación adecuados y asi obtener el compuesto (II).
En la etapa j 07 es posible transformar el compuesto (II) en el compuesto (V) mediante métodos conocidos por el experto, como por ejemplo con el uso de cloroformiato de fenilo, opcionalmente en presencia de un reactivo de acoplamiento y/o una base. Además del método mostrado aquí para la producción de ureas asimétricas con el uso de cloroformiato de fenilo existen métodos adicionales con los que está familiarizado el experto, los que se fundan en el uso de derivados de ácido carbónico opcionalmente activado o isocianatos.
En la etapa j 08 es posible transformar la amina (VI) en el compuesto de urea (I) (con A = N) . Esto se puede lograr mediante la reacción con (V) por medio de métodos con los que está familiarizado el experto, opcionalmente en la presencia de una base.
En la etapa j 09 es posible transformar la amina (II) en la amida (I) (con A = CH o C) . Esto se puede lograr, por ejemplo mediante la reacción con un haluro de ácido, preferiblemente de un cloruro de la fórmula (IV) mediante métodos con los que está familiarizado el experto, opcionalmente en la presencia de una base o mediante la reacción con un ácido de la fórmula (III), opcionalmente en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, por ejemplo HATU o CDl, opcionalmente con la adición de una base. La amina (II) también se puede transformar en la amida (I) (con A = CH o C) mediante reacciones conocidas por el experto con un compuesto (IVa), opcionalmente en la presencia de al menos una base.
Esquema de reacción general (esquema Ib) : Para la preparación de los compuestos (II) y (I) con X = N es necesario seguir una tercera ruta de síntesis de acuerdo al esquema de reacción general Ib. Los compuestos (II) con X = N que entonces se obtienen se pueden transformar a continuación adicionalmente de acuerdo a las etapas j07-j09 precedentemente descritas.
En la etapa 101 es posible que un alquiléster de ácido carbónico L-0, preferiblemente un metil o etiléster se transforme en la hidracida L-1 con hidrato de hidracina mediante métodos con los que está familiarizado el experto.
En la etapa 102 es posible que el nitrilo L-2 sustituido con amino o sus sales se transforme en el uretano L-3 con anhídrido Boc mediante métodos con los que está familiarizado el experto.
En la etapa 103 es posible L-l y L-3 se condensen para obtener el triazol L--4 con X = N en la presencia de una base, preferiblemente un alcalialcoholato, de manera particularmente preferida metanolato de sodio por medio de métodos con los que el experto está familiarizado.
En la etapa 104 es posible que el compuesto L-4 con X = N se sustituya en la posición N de manera análoga a la etapa j05 de acuerdo al esquema de reacción general la mediante métodos conocidos por el experto de acuerdo a los métodos precedentemente descritos y asi obtener el compuesto L-5 con X = N.
En la etapa 105 es posible que el grupo de éster en L-4 se escinda en la presencia de un ácido, preferiblemente ácido trifluoracetico o ácido clorhídrico mediante métodos conocidos por el experto y así obtener la amina (II ) .
Los compuestos (I) con A = N se pueden preparar además mediante una ruta de síntesis de acuerdo al esquema de reacción general le. squema de reacción general (esquema En la etapa vi es posible transformar el compuesto (VI) en el compuesto (Vía) mediante métodos conocidos por el experto como por ejemplo con el uso de cloroformiato de fenilo, opcionalmente en presencia de un reactivo de acoplamiento y/o una base.
Además del método mostrado aquí para la producción de ureas asimétricas con el uso de cloroformiato de fenilo existen métodos adicionales con los que está familiarizado el experto, los cuales se basan en el uso de derivados de ácido carbónico opcionalmente activados o isocianatos.
En la etapa v2 es posible que la amina (II) se transforme en la urea (I)¦. (con A = N) mediante reacciones conocidas por el experto con un compuesto (Vía) , opcionalmente en la presencia de al menos una base.
Los métodos con los que está familiarizado el experto para llevar a cabo las etapas de reacción jOl a j 09 así como kOl a k05 e 101 a 105 así como vi y v2 se pueden tomar de las sobras estándar de la química orgánica, (como por ejemplo J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6. Edición, 2007; F.A. Carey, R.J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, partes A y B, Springer, 5. Edición, 2007); colectivo de autores, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley & Sons. Adicionalmente a esto es posible que métodos y remisiones de literatura adicionales se obtengan de las bases de datos convencionales como, por ejemplo la base de datos Reaxys® de la compañía Elsevier, Amsterdam, NL o la base de datos SciFinder® de la American Chemical Society, Washington, E.U.A.
Síntesis de productos intermedios 1. Síntesis de 3-ter-butil-l-metil-lH-pirazol-5-il- metanamina (etapas j01-j06) Etapa jOl: A una solución de MeOH (120 mi) se le adicionó por goteo a 0°C dentro de 30 min pivaloilcloruro (J-0) (1 Equivalente, 60 g) y se agito 1 h a la temperatura ambiente. Tras la adición de agua (120 mi) la fase orgánica separada se lavó con agua (120 mi) se secó sobre sulfato de sodio y se co-destiló con diclorometano (150 mi) . El producto liquido J-I se pudo obtener con una pureza de 98.6% (57 g) .
Etapa j 02 : Se disolvió NaH (50% en aceite de parafina) (1.2 Equivalentes, .6 g) en 1,4-dioxano (120 mi) y se agitó durante algunos minutos. Dentro de 15 min se adicionó por goteo acetonitrilo (1.2 Equivalentes, 4.2 g) y se agitó durante 30 min adicionales. El metilpivalato (J-I) (1 Equivalente, 10 g) se adicionó por goteo dentro de 15 min y la mezcla de la reacción se mantuvo 3 h a reflujo. Tras la completa reacción la mezcla de la reacción se transfirió a agua helada (200 g) se acidificó a pH 4.5 y se extrajo con diclorometano (12 x 250 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se destilaron y tras la recristalización con hexano (100 mi) fue posible obtener 5 g del producto (J-II) (51% de rendimiento) como sustancia sólida parda.
Etapa j03: A la temperatura ambiente se absorbió 4 , 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (J-II) (1 Equivalente, 5 g) en EtOH (100 mi), se mezcló con hidrato de hidracina (2 Equivalentes, 4.42 g) y se mantuvo 3 h reflujo. El residuo obtenido tras la separación por destilación del EtOH se absorbió en agua (100 mi) y se extrajo con EE (300 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, el disolvente se eliminó al vacio y tras la recristalización con hexano (200 mi) se obtuvo el producto (J-III) (5 g, 89% de rendimiento) como sustancia sólida de color rojo claro.
Etapa j04: Se disolvió 3-ter-butil-lH-pirazol-5-amina (J-III) (1 Equivalente, 40 g) en ácido clorhídrico diluido (120 mi de HC1 en 120 mi de agua) y a 0-5°C se mezcló gota a gota · durante un periodo de 30 min con NaNO2(l-03 Equivalentes, 25 g en 100 mi). Después de agitar durante 30 minutos la mezcla de la reacción se neutralizó con Na2C03. Una sal de diazonio obtenida mediante la transformación de KCN (2.4 Equivalentes, 48 g) , agua (120 mi) y CuCN (1.12 Equivalentes, 31 g) se adicionó por goteo dentro de 30 min a la mezcla de la reacción y se agitó otros 30 min a 75°C. Tras la transformación completa la mezcla de la reacción se extrajo con EE (3 x 500 mi), las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20% EE/hexano) del residuo dio por resultado un sólido blanco (J-IV) (6.5 g, 15.1% de rendimiento) .
Etapa j05 (método 1): A una suspensión de NaH (60%) (12.5 mmol) en DMF (20 mi) se adicionó a la temperatura ambiente con agitación 3-ter-butil-lH-pirazol-5-carbonitrilo (J-IV) (10 mmol) .
Después de agitar durante 15 minutos a esta mezcla reactiva se le adicionó por goteo a la temperatura ambiente metilyoduro (37.5 mmol) . Después de agitar 30 min a 100°C la mezcla de la reacción se mezcló con agua (150 mi) y se extrajo con diclorometano (3 x 75 mi) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (100 mi) y solución saturada de NaCl (100 mi) y se secaron sobre sulfato de magnesio. Tras la eliminación del disolvente al vacio el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, diferentes mezclas de EE y ciclohexano como eluyente) y se obtuvo el producto J-V.
Etapa j06: Método 1: J-V se disolvió junto con paladio sobre carbón (10%, 500 mg) y ácido clorhídrico concentrado (3 mi) en MeOH (30 mi) y se expuso durante 6 horas a la temperatura ambiente a una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de la reacción se filtró sobre celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, EE/hexano) y así se obtuvo el producto (II) .
Método 2: J-V se disolvió en THF (10 mi) y se adicionó BH3»S(CH3)2 (2.0 M en THF, 3 mi, 3 equivalentes). La mezcla de la reacción se calentó 8 horas a reflujo, se adicionó HC1 (2N) acuoso 2N y la mezcla de la reacción se sometió nuevamente 30 minutos a reflujo. La mezcla de la reacción se mezcló con solución de NaOH acuosa (2N) y se lavó con EE. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl y se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se elimina al vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna (S1O2, diferentes mezclas de diclorometano y metanol como eluyente) y así se obtuvo el producto (II) (3-ter-butil-l-metil-lH-pirazol-5-il) metanoamina) .
Alternativamente la etapa j 05 también se puede llevar a cabo como sigue (método 2) : Etapa j05 (método 2) Se preparan en diclorometano (200 mi) una mezcla de 3-ter-butil-lH-pirazol-5-carbonitrilo (J-IV) (10 mmol) , un ácido bórico B(OH)2R1 o un éster correspondiente de ácido bórico (20 mmol) y acetato de cobre(II) (15 mmol), se mezclan con agitación a la temperatura ambiente con piridina (20 mmol) y se agitan 16 h. Tras la eliminación del disolvente al vacío el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (Si02, diferentes mezclas de EE y ciclohexano como eluyente) y así se obtiene el producto J-V.
De esta manera se produjeron los siguientes productos intermedios adicionales (etapas j 01—j 06) : ( 3-ter-butil-l- (4-clorofenil) -lH-pirazol-5-il ) metanoamina ( 3-ter-butil-l- ( 3-cloro-4-fluorfenil ) -lH-pirazol-5-il) metanoamina 2. Síntesis de 1- ( 3-clorofenil ) -3- (trifluormetil ) -1H-pirazol-5-il) metanoamina (Etapas k01-k05 y j 06) Etapa kOl Se disolvió LAIH (hidruro de litio y aluminio) (0.25 Equivalentes, 0.7 g) bajo atmósfera de gas protector en dietiléter anhidro (30 mi) y se agitó 2 h a la temperatura ambiente. La suspensión obtenida se absorbió en dietiléter (20 mi) . En dietiléter anhidro (20 mi) se absorbió 2 , 2 , 2-trifluoracetato de etilo (K-0) (1 Equivalente, 10 g) y se adicionó por goteo a la suspensión a -78 °C durante un periodo de 1 h. Luego se agitó durante 2 h adicionales a -78°C. Ahora se adicionó por goteo EtOH. (95%) (2.5 mi), la mezcla de la mixtura reactiva se calentó a la temperatura ambiente y se vertió en agua helada (30 mi) con H2S04 concentrado (7.5 mi). La fase orgánica se, separó, se concentró al vacío y el producto de la reacción K-I se introdujo directamente a la siguiente etapa de reacción k02.
Etapa k05: 3-cloranilina (K-IV) (1 Equivalente, 50 g) se disolvió a -5 a 0°C en HC1 concentrado (300 mi) y se agitó 10 min. Se adicionó por goteo durante un periodo de 3 h una mezcla de NaN02 (1.2 Equivalentes, 32.4 g) , agua (30 mi), SnCl2»2H20 (2.2 Equivalentes, 70.6 g) y HC1 concentrado manteniendo la temperatura:. Después de otras 2 h ,de agitación a -5 a 0°C la mezcla de la reacción se ajustó a pH 9 con solución de NaOH y se extrajo con EE (250 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó al vacio. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 8% EE/hexano) dio por resultado 40 g (72% de rendimiento) de (3-clorofenil) hidracina (K-IV) como aceite marrón.
Etapa k02: El aldehido (K-I) (2 Equivalentes, 300 mi) obtenido de kOl y la ( 3-clorofenil ) hidracina (K-IV) (1 Equivalente, 20 g) se vertieron en EtOH (200 mi) y se mantuvieron a reflujo 5 h. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, hexano) y el producto (25 g, 72% de rendimiento) se obtuvo como aceite marrón.
Etapa k03: La hidracina K-II (1 Equivalente, 25 g) se disolvió en DMF (125 mi) . A la temperatura ambiente se adicionó en porciones dentro de 15 minutos N-clorosuccinimida (1.3 Equivalentes, 19.5 g) y se agitó 3 h. El DMF se separó por destilación y el residuo se absorbió en EE. El EE se eliminó al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, hexano) y el producto K-III (26.5 g, 92% de rendimiento) se obtuvo como aceite de color rosado.
Etapa k04: El cloruro de hidrazonoil K-III (1 Equivalente, 10 g) se absorbió a la temperatura ambiente en tolueno (150 mi) y se mezcló con 2-cloracrilonitrilo (2 Equivalentes, 6.1 mi) y TEA (2 Equivalentes, 10.07 mi). Esta mezcla reactiva se agitó 20 h a 80°C. Luego se diluyó con agua (200 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 5% EE/hexano) y el producto (5.5 g, 52% de rendimiento) se obtuvo como sólido blanco J-V.
Etapa j 06 (método 3) : El carbonitrilo J-V (1 Equivalente, 1 g) se disolvió en solución metanólica de amoniaco (150 mi, 1:1) y se hidrató en un cubo H (10 bar, 80°C, 1 ml/min, 0.25 mol/1) . Tras la eliminación del disolvente al vacío se pudo obtener (1- ( 3-clorofenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5-il ) metanoamina (II) como sólido blanco (0.92 g, 91% de rendimiento) .
La síntesis de los siguientes productos intermedios adicionales se puede efectuar de manera análoga de acuerdo a uno de los procesos precedentemente descritos: ( l-m-toluil-3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5-il ) metanoamina (l-m-pentil-3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5-il ) metanoamina 3. Preparación de compuestos seleccionados de la fórmula general (VI) 3.1 preparación de compuestos de la fórmula general (VI) con T = N y A = N J-VI J.VII En la etapa jlO es posible monosustituir el compuesto J-VI en la posición N mediante métodos conocidos por el experto, o bien mediante el uso de un halogenuro R7a-Hal, opcionalmente en la presencia de una base y/o de un reactivo de acoplamiento, siendo que Hal preferiblemente es Cl, Br o I. 3.1.1 Preparación de 1- ( 3-cloropiridin-2-il ) piperacina Una solución de piperacina (de acuerdo a J-VI) (71 mmol, 6.1 g) y 2 , 3-diclorpiridina (6.75 mmol, 1 g) se disolvió en 1-butanol (55 mi) y se mantuvo 3 h a reflujo. Tras la concentración de la mezcla reactiva al vacio el residuo se absorbió en EE (20 mi) y se lavó con agua (2 x 20 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacio. El producto J-VII se .obtiene como aceite amarillento (1.25 g, rendimiento 94%). 3.1.2 Preparación de 1- (1- (4-fluorfenil) etil) piperacina Etapa jll: A una mezcla de A1C13 (1.2 Equivalentes, 416 g) y fluorobenceno (1 Equivalente, 250 g) se adicionó por goteo hidruro de acetano (1.2 Equivalentes, 320 g) a 4°C durante un periodo de 1 h y se agito 2 h. La mezcla reactiva se vertió en una solución de agua helada (2.5 kg) y HC1 (250 mi), la fase orgánica se separó y se destiló a 150°C/10 mm se obtuvo 1- ( -fluorfenil ) etanona con un 30% de rendimiento (108 g) como liquido amarillo claro.
Etapa j 12 : La 1- (4-fluorfenil) etanona (1 Equivalente, 25 g) se disolvió en MeOH (200 mi) y dentro de 45 min a 4°C se adicionó en porciones NaBH4 (1 Equivalente, 6.5 g) y se agitó 30 min. Tras la adición de agua (100 mi) la mezcla reactiva se extrajo con EE (3 x 100 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio. Tras la eliminación del disolvente al vacio fue posible obtener .el producto 1- (4-fluorfenil) etanol liquido (25 g, 99% de rendimiento) .
Etapa j 13 : El 1- (4-fluorfenil) etanol (1 Equivalente, 25 g) se absorbió en diclorometano (150 mi) y a 4°C se adicionó por goteo PBr3 (0.7 Equivalentes, 12 mi) durante un periodo de 20 min. La mezcla reactiva se agitó 4 h a la temperatura ambiente, tras esto se vertió en agua helada (200 g) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron al vacio y se obtuvo el' producto 1-( 1-bromoetil) -4-fluorbenceno líquido (30 g, 83% de rendimiento) .
Etapa j 14 : A una solución de ter-butil-piperacin-1-carboxilato (1 Equivalente, 15 g) en DMF (15 mi) se adicionaron a la temperatura ambiente 1- ( 1-bromoetil) -4-fluorbenceno (1.2 Equivalentes, 18 g) y K2CO3 (2 Equivalentes, 22 g) y se agito 2 h. Tras la adición de agua fría (20 mi) se extrajo con hexano (10 x 60 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se acidificaron con HC1 al 10%. El sedimento precipitado se separó por succión, se lavó con hexano (3 x 100 mi) se ajustó en pH9 con K2CO3 y se extrajo nuevamente con hexano (5 x 100 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio. La eliminación del disolvente al vacío dio por resultado un producto de viscosidad espesa (ter-butil 4-{1- (4-fluorfenil) etil) -piperacin-l-carboxilato) (12.5 g, 50% de rendimiento) .
Etapa j 15 : El ter-butil 4- (1- (4-fluorfenil) etil) -piperacin-l-carboxilato (16.2 mmol, 5 g) se disolvió en MeOH (100 mi), a 4°C se adicionó por goteo HC1 isopropanólico (106 mi) y se agitó 12 h a la temperatura ambiente. Tras la eliminación del disolvente al vacío el residuo se absorbió en dietiléter (100 mi). El sedimento generado se separó por succión, se lavó con dietiléter (2 x 50 mi) y el producto 1-(1- (4-fluorfenil)etil)piperacina (4.59 g, 100% de rendimiento) se obtuvo como sólido blanco. 4. Preparación de fenilésteres de ácido carbámico de la fórmula general (V) 4.1 Preparación de fenil ( 3-ter-butil-l- ( 3-clorofenil ) -1H-pirazol-5-il) metilcarbamato (usado para la síntesis de los ejemplos 1, 2, 5, 22 y se puede usar para la síntesis del ejemplo 20) Etapa j07: A una solución de ( 3-ter-butil-l- ( 3-clorofenil ) -lH-pirazol-5-il) metanoamina (5g, 18 mmol, 1 equivalente) en DMF (25 mi) se ¡adicionó carbonato de potasio^ (9.16 g, 66 mmol, 3.5 equivalentes) y la mezcla reactiva resultante se enfrió a 0°C a continuación se adicionó por goteo cloroformiato de fenilo (3.28 g (2.65 mi), 20 mmol, 1.1 equivalentes) durante una duración de 15 minutos y la mezcla se agitó otros 15 minutos a 0°C. La mezcla se filtró, el filtrado se diluyó con agua fría (100 mi) y luego se extrajo con etiléster de ácido acético (3 x 25 mi) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (100 mi), se secaron sobre Na2SC>4 y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02/ EE/hexano 1/9, v/v) y el producto deseado (3.2 g, 45% de rendimiento) se obtuvo como sólido blanco.
La síntesis de los siguientes fenilésteres de ácido carbánico adicionales se puede efectuar de manera análoga de acuerdo al método precedentemente descrito: fenil (3-ter-butil-l- (4-clorofenil) -lH-pirazol-5-il ) metilcarbamato (para la síntesis del ejemplo 4); fenil (3-ter-butil-l- (3-cloro-4-fluorfenil) -1H-pirazol-5-il) metilcarbamato (para la síntesis del ejemplo 6) ; fenil (3-ter-butil-l- (piridin-2-il ) -lH-pirazol-5-il ) metilcarbamato ¡ (para la síntesis del; ejemplo 7); fenil (1- ( 3-clorofenil ) -3-ciclopropil-lH-pirazol-5-il) metilcarbamato (para la síntesis del ejemplo 10) ; fenil (3-ter-butil-l- (3-clorofenil) -1H-1, 2, -triazol-5-il) metilcarbamato (para la síntesis del ejemplo 43 y 44) . 4.2 Preparación de fenil (1- ( 3-clorofenil ) -3- ( trifluormetil ) -lH-pirazol-5-il) metilcarbamato (para la síntesis de los ejemplos 3, 14-19 y 23-42) .
Etapa j07: A la temperatura ambiente una solución de (1- ( 3-clorofenil ) -3- (trifluormetil ) -lH-pirazol-5-il) metanoamina (2.5 g, 9.1 mmol, 1 equivalente) en diclorometano (50 mi) se mezcló bajo agitación con cloroformiato de fenilo (1.28 mi, 10.2 mmol, 1.12 equivalentes) y trietilamina (1.5 mi, 10.9 mmol, 1.2 equivalentes) . Tras 12 h de agitación a la temperatura ambiente la mezcla reactiva se extrajo con solución de Na2C03 (1 x 25 mi) y diclorometano (2 x 25 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacio. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, ciclohexano/dietileter 1/1, v/v) del producto crudo dio por resultado un sólido blanco (2.9 g, 81% de rendimiento).
La síntesis de los siguientes fenilésteres de acido carbámico adicionales se puede efectuar de manera análoga de acuerdo al método precedentemente descrito: fenil ( l-m-tolil-3- (trifluormetil ) -lH-pirazol-5-il) metilcarbamato (para la síntesis del ejemplo 8); fenil (1- (3-clorofenil) -4-metil-3- (trifluormetil ) -lH-pirazol-5-il ) metilcarbamato (para la síntesis del ejemplo 9) ; fenil (1- ( -metoxibencil ) -3- (trifluormetil ) -1H-pirazol-5-il) metilcarbamato (para la síntesis del ejemplo 11) ; fenil (l-pentil-3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5-il) metilcarbamato (para la síntesis del ejemplo 12); fenil (1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3-( trifluormetil) -lH-pirazol-5-il ) metilcarbamato (para la síntesis del ejemplo 13); fenil (l-hexil-3- (trifluormetil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) metilcarbamato (para la síntesis del ejemplo 45). 5.¡ Preparación de otros derivados de pirazol de la fórmula general (II) seleccionados 5.1 Preparación de 1- (3-clorofenil) -4-metil-3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5-il) metanoamina (para la síntesis del ejemplo 9) .
Etapa a: A una solución de diisopropilamina (57 mi, 404 mmol, 2.3 equivalentes) en THF (400 mi) se adicionó por goteo n-buli (1.6 molar, 258.3 mi, 380 mmol, 2.2 equivalentes) a -20°C durante un periodo de 2 h y se agitó 45 min a 0°C. Tras el enfriamiento de la mezcla reactiva a -75°C se adicionó por goteo 2, 2, 2-trifluoracetato de etilo (25 g, 170 mmol) en THF 200 mi dentro de 2 h y se agitó 1 h a -75°C y una hora adicional a la temperatura ambiente. Tras la transformación completa la reacción se extinguió con agua helada (700 mi) y el disolvente se eliminó por destilación. El producto crudo obtenido se ;lavó con diclorometano (3 x 300 mi) se acidificó con solución al 30% de HC1 y el producto se extrajo con dietiléter (3 x 400 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacio. El producto se obtuvo como un aceite incoloro (17 g, 64% de rendimiento) .
Etapa b: El , 4 , -trifluor-2-metil-3-oxobutanonitrilo (10 g, 66 mmol, 1 equivalente) se absorbió en solución etanólica de HC1 (300 mi) y se adicionó 3-clorofenilhidracina (9.43 g, 66 mmol, 1 equivalente). Después de agitar 2 h a reflujo el disolvente se eliminó al vacio y el residuo obtenido se absorbió en agua (200 mi) . Después de ajustar el valor pH en 12 mediante NaOH 1 N fue posible obtener un sólido mediante filtración. Este se absorbió en EtOAc (200 mi) , la solución se secó sobre sulfato de sodio y se secó al vacio. El producto se pudo obtener como sólido rojo (12 g, 65% de rendimiento).
Etapa c: El bromuro de cobre (11.33 g, 51.1 mmol, 1.2 equivalentes) se absorbió en acetonitrilo (176 mi) y se calentó a 150°C. Después de la adición de n-butilnitrito (6.59 g (7.47 mi), 63 mmol, 1.5 equivalentes) se adicionó por goteo durante un periodo de 30 minutos la l-(3-clorofenil) -4-metil-3- (tri luormetil) -lH-pirazol-5-amina obtenida en la etapa b (11.75 g, 42 mmol) en acetonitrilo (176 mi) y esta mezcla se agitó 15 min a 150°C. El acetonitrilo se eliminó por destilación y el resto obtenido se absorbió en agua helada (300 mi) y se extrajo con EtOAc (5 x 100 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron al vacio el producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, n-hexano) . El producto (16 g) se obtuvo como aceite rojo y se usó directamente en la etapa siguiente: Etapa d: El producto de la etapa c (13 g, 38 mmol, 1 equivalente) se absorbió en NMP (130 mi) y se adicionaron cianuro de cobre (6.8 g, 76 mmol, 2 equivalentes) y yoduro de sodio (100 mg, catalítico) y se agitó 8 h a 180°C. La mezcla reactiva se diluyó con agua (200 mi) y se extrajo con EtOAc (5 x 100 mi) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua fría (5 x 50 mi) se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. Tras la purificación mediante cromatografía en columna (Si02, EtOAc/n-hexano 2/98, v/v) se obtuvo el producto como sólido amarillo (8 g) .
Etapa e: Se disolvió 1- (3-clorofenilo) -4-metil-3-(trifluormetil) -lH-pirazol-5-carbonitrilo (5 g, 17 mmol) en THF anhidro (30 mi) . A 5°C se adicionó por goteo borano-THF en THF (70 mi) dentro de 30 min. La mezcla reactiva se calentó lentamente a 50°C y se agitó 12 h. Tras la transformación completa la mezcla reactiva se acidificó a 5°C con HC1 concentrado y se agito 2 h a la temperatura ambiente. Luego la mezcla de la reacción se alcalinizó a pH~?12 con NaOH al 10% y el producto se extrajo con EtOAc (5 x 50 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacio. El sólido obtenido se lavó con una mezcla de dietiléter/n-hexano al 10% y se secó. El producto se pudo obtener como sólido, blanco (3 g, 59% de rendimiento) . 5.2 Preparación de clorhidrato de (1- (3-clorofenil) -3-ciclopropil-lH-pirazol-5-il) metanoamina (para la síntesis del ejemplo 10) .
Etapa a: A una solución de etanolato de sodio acabada de preparar (producida mediante disolución de sodio (1 ,q, 8.2 mmol, 1.2 equivalentes) en EtOH (30 mi)) se le adicionó dietiloxalato (0.92 mi, 6.85 mmol, 1 equivalente) a la temperatura ambiente y tras esto se adicionó por goteo ciclopropilmetilcetona (0.74 mi, 7.5 mmol, 1.1 equivalentes) a 0°C. La mezcla reactiva se calentó lentamente a la temperatura ambiente y se agitó otras 3 h. Se adicionó agua helada (10 mi) y el EtOH se separó por destilación a presión reducida. La fase acuosa residuo se diluyó con ácido clorhídrico 2N (15 mi) y se extrajo con dietiléter (2 x 25 mi) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida. Como producto se obtuvo un líquido marrón tenue (400 mg, 31% de rendimiento) .
Etapa b: Al producto obtenido de la etapa a (200 mg, 0.543 mmol, 1 equivalente) en EtOH (8 mi) se le adicionó clorhidrato de metoxilamina (solución al 30% en agua, 0.4 mi, 0.651 mmol, 1.2 equivalentes) a la temperatura ambiente y la mezcla reactiva se agito 1 h a la temperatura ambiente. El EtOH se evaporó a presión reducida y la fase acuosa residuo se extrajo con EA (15 mi) . La fase orgánica se lavó con agua (10 mi) , solución saturada de cloruro de sodio (10 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. Como producto se obtuvo un líquido amarillo tenue (180 mg, 79% de rendimiento) .
Etapa c: Una mezcla del producto obtenido de la etapa b (1.1 g, 5.164 mmol, 1 equivalente) y clorhidrato de 3-clorofenilhidracina (1.84 g, 10.27 mmol, 2 equivalentes) se vertió en una mezcla de ácido acético (20 mi) , 2-metoxietanol (10 mi) y la mezcla resultante se calentó a 105°C por la duración de 3 h. El disolvente se eliminó por destilación y la mezcla residuo se extrajo con EA (60 mi). La fase orgánica se lavó con agua (10 mi), solución saturada de cloruro de sodio (10 mi), se secó sobre Na2SC>4 y se concentró a presión reducida. Después de la cromatografía en columna (Si02, EA/éter de petróleo 4/96, v/v) se obtuvo un semisólido marrón tenue como el producto deseado (1.15 g, 77% de rendimiento) .
Etapa d: A una solución del producto obtenido de la etapa c (2.5 g, 8.62 mmol, 1 equivalente) en THF- eOH-agua (15 mi - 9 mi - 3 mi) se adicionó LiOH (1.08 g, 25.71 mmol, 3 equivalentes) a 0°C y la mezcla se agitó durante 2 h a la temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron por destilación y el residuo se acidificó a pH~3 con ácido clorhídrico 2N (1.2 mi). La solución ácida se extrajo luego con EA (2 x 60 mi) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (10 mi), solución saturada de cloruro de sodio (10 mi) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida. Se obtuvo un sólido blanco (1.4 g, 62% de rendimiento) .
Etapa e: A una solución del producto obtenido de la etapa d (1.4 g, 5.34 mmol, 1 equivalente) en 1,4-dioxano (30 mi) se adicionaron piridina (0.25 mi, 3.2 mmol, 0.6 equivalentes) y di-ter-butildicarbonato (1.4 mi, 6.37 mmol, 1.2 equivalentes) a 0°C y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C. Se adicionó bicarbonato de amonio (0.84 g, 10.63 mmol, 2 equivalentes) a 0°C y la mezcla se agitó durante la noche a la temperatura ambiente y luego se diluyó con agua (10 mi) . La fase acuosa se extrajo con EA (2 x 30 mi) . La fase orgánica se lavó con HC1 2N (20 mi) , agua (10 mi), solución saturada de cloruro de sodio (10 mi), se secó sobre Na2SO,a y se concentró a presión reducida. Tras la cromatografía en columna (Si02, EA/éter de petróleo 16/84, v/v) se obtuvo un sólido blanco (1 g, 72% de rendimiento).
Etapa f: A una solución del producto obtenido de la etapa e (2 g, 7.66 mmol, 1 equivalente) en THF (25 mi) se le adicionó BH3DMS (1.44 mi, 15.32 mmol, 2 equivalentes) a 0°C y luego la mezcla se calentó durante 3 h a 70°C. Luego la mezcla reactiva se enfrió a 0°C y se adicionó MeOH (15 mi) y luego a continuación se mantuvo durante 1 h a reflujo. Luego se enfrió a la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se disolvió en éter (15 mi), se enfrió a 0°C y luego se adicionó una solución de HC1 en 1,4-dioxano (3 mi) (hasta pH ~4 ) . El sólido que entonces se precipita se separó por filtración y se lavó con dietiléter (5 mi) y así se obtuvo la sal en forma de clorhidrato como sólido blanco (600 mg, 28% de rendimiento) . 5.3 Preparación de (3-ter-butil-l- (piridin-2-il) -lH-pirazol- 5-il) metanoamina (para la síntesis del ejemplo 7) .
Etapa a: A una solución de 2-cloropiridina (20 g, 170 mmol) en EtOH (100 mi) se adicionó hidrato de hidracina (132 mi) y la mezcla reactiva se mantuvo a reflujo durante 15 horas. El desarrollo de la reacción se siguió mediante cromatografía en capa delgada (40% de EA en n-hexano, Ri~0.1). Después de terminada la reacción se eliminó completamente por destilación a 100°C el clorhidrato de hidracina etanólico y el residuo se absorbió en DCM (500 mi) y se lavó con solución saturada de Na2C03 (100 mi) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. El producto crudo (11 g) gue tiene un bajo punto de fusión se usó directamente en la siguiente etapa sin mayor purificación.
Etapa b: A una solución en EtOH (110 mi) del producto (11 g) obtenido en la etapa a se adicionó, en porciones 4 , 4-dimetil-3-oxopentanoeritrito (11.3 g, 90 mmol, 0.9 equivalentes), seguido esto de una cantidad catalítica efectiva de HC1. La mezcla se calentó a 100°C y luego se mantuvo durante 6 h a reflujo. El EtOH se eliminó por destilación y el residuo se absorbió en agua (200 mi) y el residuo se extrajo con EA (2 x 100 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida. Después de la cromatografía en columna (Si02, EA/n-hexano 1:9, v/v) se obtuvo un sólido blanco (18 g) .
Etapa c: A una solución en acetonitrilo (80 mi) del producto (4 g, 10 mmol) obtenido en la etapa b se adicionó cloruro de cobre (12.3 g, 90 mmol, 5 equivalentes) y luego se adicionó por goteo a lo largo de una duración de 10 minutos una solución de ter-butilnitrito (2.8 g (3.3 mi), 23 mmol, 1.5 equivalentes) en acetonitrilo (40 mi (total 120 mi) ) , y la mezcla luego se calentó todavía durante 5 h a la temperatura ambiente. El acetonitrilo se eliminó por destilación, el residuo se absorbió en agua (100 mi) y luego la mezcla se extrajo con EA (2 x 200 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre NaS04 y se concentraron a presión reducida. Después de la¦· cromatografía en columna (S1O2, EA/n-hexano 4:96, v/v) se obtuvo un aceite levemente amarillo como el producto deseado (2.1 g, 48% de rendimiento) .
Etapa d: A una solución en NMP (21 mi) del producto (2.1 g, 8 mmol) obtenido en la etapa c se adicionó en porciones cianuro de cobre (1.56 g, 17 mmol, 2 equivalentes) , seguido esto de una cantidad catalítica activa de Nal. Luego la mezcla se calentó a 180°C y se agitó durante 4 h a esta temperatura. Luego se diluyo con EA, se filtró sobre celite y el filtrado se lavó con agua fría (50 mi) . La fase orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró a presión reducida. Después de la cromatografía en columna (SÍO2, EA/n-hexano 8:92, v/v) se obtuvo un sólido blanco (800 mg, 40% de rendimiento) .
Etapa e: A una solución en MeOH (20 mi) del producto (1.5 g, 6 mmol) obtenido en la etapa d se adicionó níquel Raney en una cantidad catalítica activa y luego se llevó a cabo una hidratación con hidrógeno (1 h a 0.07031 kg/cm2) . El desarrollo de la reacción se siguió mediante cromatografía en capa delgada (EA/n-hexano, 15:85, Rj.~0.1). Después de terminada la reacción se filtró sobre celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, EA/n- hexano/ 6/94, v/v) . El producto se obtuvo como aceite color crema (1.4 g, 97% de rendimiento) . ¦¦ 5.4 Preparación de (1- (4-metoxibencil) -3- (trifluormetil) -1H- pirazol-5-il) metanoamina (para la síntesis del ejemplo 11) Etapa a: 4-dimetilaminopiridina (4.25 g, 34 mmol, 0.01 equivalentes) se adicionó a DC (3000 mi) y se enfrió a -10°C. Se adicionó anhídrido de ácido trifluoracético (765 g (510 mi), 3200 mmol, 1.05 equivalentes) y luego se adicionó por goteo etilviniléter (250 g, 3040 mmol) durante 45 minutos a -10°C. Luego se agitó durante 8 h a 0°C y seguidamente se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. Se extinguió con solución saturada de NaHC03 (600 mi) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 500 mi) . Las f aséis orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 1000 mi) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida y asi se obtuvo el producto crudo como aceite marrón (450 g) .
Etapa b: Diclorhidrato de hidracina (225 g, 2140 mmol, 1.6 equivalentes) se absorbió en EtOH (1400 mi) y luego la mezcla se agitó. Luego se adicionó TEA (135.4 g (185.4 mi), 1340 mmol, 1 equivalente) gota a gota durante 45 minutos a la temperatura ambiente. Luego se adicionó el producto de la etapa a (225 g, producto crudo) gota a gota a la temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. El EtOH se eliminó por destilación y el residuo se absorbió en agua helada (500 mi) y la mezcla se extrajo luego con EA (2 x 400 mi) . Los extractos reunidos se lavaron con agua helada (300 mi) , se secaron sobre Na2S04 y concentraron a presión reducida, y de esta manera se obtuvo el producto crudo como sólido blanco (195 g) .
Etapa c: NaH (33.08 g (19.85, 60%), 1.5 equivalentes) se adicionó a una pequeña cantidad de n-hexano y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Los n-hexanos se decantaron, por goteo se adicionó DMF (500 mi) bajo atmósfera de N2 y la mezcla se agitó. Una solución del producto obtenido en la etapa b (75 g, 550 mmol) en DMF (125 mi se adicionó gota a gota bajo atmósfera de N2. Luego se adicionó por goteo una solución de cloruro de 4-metoxilbenzoilo (86.3 g, 550 mmol, 1 equivalente) en DMF (125 mi) y la mezcla se agitó durante 12 h a la temperatura ambiente y luego se vertió en agua helada (500 mi) y la mezcla se extrajo con EA (2 x 400 mi) . Luego se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida y de esta manera se obtuvo el producto crudo como aceite marrón (125 g, 88% de rendimiento) .
Etapa d: Diisopropilamina (28.4 g (39.4 mi), 1.2 equivalentes) se absorbió en 'THF (500 mi), se agitó y se enfrió a 0°C. Se adicionó por goteo n-buli (234.4 mi, 1.5 equivalentes) a 0°C y la mezcla se enfrió luego a -78°C una solución del producto obtenido en la etapa c (62 g, 240 mmol) en THF (200 mi) se adicionó gota a gota a lo largo de la duración de 30 minutos y la mezcla se agitó 30 minutos a -78°C. Luego se hizo pasar gas C02 anhidro durante 1.5 horas a través de la mezcla. El desarrollo de la reacción se siguió mediante cromatografía en capa delgada (10% de EA en n-hexano 15:85, R1~0.1). Después de terminada la reacción la mezcla se vertió en agua helada (300 mi) y la fase acuosa se alcalinizó y se extrajo con EA (2 x 200 mi). Luego la fase acuosa se acidificó con una solución al 20% de HC1 y se extrajo con EA (2 x 200 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida.
El producto deseado se obtuvo como sólido blanco (42 g, 58% de rendimiento) .
, Etapa e: A una solución agitada del producto obtenido de la etapa d (50 g, 160 mol) en DCM (750 mi) se adicionó DMF en una cantidad con actividad catalítica y la mezcla se enfrió a 0°C. Por goteo se adicionó cloruro de tionilo (99.3 g (61 mi), 830 mmol, 5 equivalentes) durante 30 minutos a 0°C. Luego la mezcla se calentó lentamente y se calentó 2 h a reflujo. Después de terminada la reacción el DCM se eliminó por destilación. El producto crudo se absorbió en DCM (500 mi) y la solución resultante se adicionó por goteo a 0°C a una solución acuosa de amoniaco (600-700 mi). Luego se agitó durante 1 hora más. Luego se adicionó agua helada (200 mi) y la mezcla se extrajo con EA (2 x 200 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida, y así se obtuvieron 37 g del producto crudo el cual se usó directamente sin mayor purificación en la siguiente etapa.
Etapa f: Hidruro de litio y aluminio (4.7 g, 120 mmol, 1 equivalente) se adicionó a una pequeña cantidad de n-hexano y la solución se agitó luego durante 10 minutos. El n-hexano se decantó y se adicionó THF (250 mi) al hidruro de litio y aluminio. Una solución del producto obtenido en la etapa e (37 g, 120 mmol) en THF (125 mi) se adicionó gota a gota a 0°C y la mezcla se calentó luego durante 5 h a reflujo. Luego se volvió a adicionar hidruro de litio y aluminio y la mezcla se mantuvo nuevamente a reflujo durante 4 h. Luego la mezcla se adicionó a una solución saturada de Na2S04 (1000 mi) y se extrajo con EA (2 x 500 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S0 y se concentraron a presión reducida, y asi se obtuvieron 32.5 g del producto crudo blanco, el cual se usó directamente sin mayor purificación en la siguiene etapa.
Etapa g: A una solución del producto obtenido en la etapa f (80 g, 280 mmol) en DCM (600 mi) se adicionó por goteo TEA (22.7 g (30.2 mi), 0.026 mol, 0.8 equivalentes) a 0°C a lo largo de la duración de 10 minutos. Luego se adicionó por goteo a 0°C el di-ter-butildicarbonato (61.2 g (62.5 mi), 280 mmol, 1 equivalente) absorbido en DCM (200. mi) a lo largo de la duración de 20-30 minutos. Luego se agitó durante media hora a 0°C y media hora a la temperatura ambiente. El DCM se eliminó por destilación y el residuo se absorbió en agua helada (500 mi) y el producto se extrajo con EA (2 x 300 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S0 y se concentraron a presión reducida, y de esta manera se obtuvo el producto crudo, el cual mediante recristalización con n-hexano (200 mi) se obtuvo como sólido blanco (80 g, 74% de rendimiento) .
Etapa h: El producto de la etapa g (5 g, 12 mmol) se absorbió en DCM (30 mi) y se enfrió a 0°C. A través de la mezcla se hizo pasar gas de HC1 durante 45 minutos a 0°C. Luego el DCM se eliminó por destilación y el residuo se absorbió en agua helada (200 mi) y¡ el producto se extrajo con 20% de acetato de etilo (EA) en n-hexano (2 x 100 mi) . La fase acuosa se alcalinizó a pH~10 con una solución de NaOH 2N y luego se extrajo con EA (5 x 100 mi) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 200 mi) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida, y asi se obtuvieron 2.4 g (64% de rendimiento) del producto como aceite amarillo. 5.5 Preparación de 1- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) -3-(trifluormetil) -lH-pirazol-5-il) metanoamina (para la síntesis del ejemplo 13) Etapa a: Tetrahidropiran-4-ona (7.5 g, 75 mmol, 1 equivalente) en MeOH (75 mi) se enfrió a 0°C. Na NaB04 (1.425 g, 37.5 mmol, 0.5 equivalentes) se adicionó en porciones a 0°C. La mezcla se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante una hora a la temperatura ambiente. El MeOH se eliminó por destilación y la mezcla se diluyo con agua helada, se neutralizó con ácido acético y se extrajo con EA (3 x 30 mi) . La fase orgánica se concentró a presión reducida y el producto se obtuvo como aceite incoloro (4.3 g, 56% de rendimiento).
Etapa b: Al producto de la etapa a (4.3 g, 43 mmol, 1 equivalente) en DCM (43 mi) se adicionó TEA (13 g, 129 mmol, 3 equivalentes) y se enfrió a 0°C. Se adicionó cloruro de mesilo (4.47 g, 43 mmol, 1 equivalente) y se agitó una hora a 0°C. Luego se lavó con agua helada (1 x 50 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida, y de esta manera se obtuvieron 7 g (90% de rendimiento) del producto como sólido amarillo.
Etapa c: A una solución agitada de ter-butil ( 1- ( 4-metoxibencil) -3- (trifluormetil ) -lH-pirazol-5-il ) metil-carbamato (20 g, 52 mmol) en tolueno (300 mi), enfriada a 0°C se adicionó en porciones A1C13 (17.34 g, 129 mmol, 2.5 equivalentes) durante 30 minutos. La mezcla reactiva se calentó a 50-60°C y se agitó durante 2 h a esta temperatura.
Luego se adicionó HC1 diluido y agua helada (300 mi) y se extrajo con EA (2 x 100 mi) la fase acuosa se alcalinizó con una solución de NaOH y luego se extrajo con EA, se secó sobre Na2SC y se concentró a presión reducida, y de esta manera se obtuvo un producto crudo de coloración marrón (4.6 g) . El producto crudo obtenido se usó directamente sin mayor purificación en la siguiente etapa.
Etapa d: El producto de la etapa c (0.7 g, 42 mmol, 1 equivalente) se absorbió en DCM (70 mi) y a esto luego se le adicionó TEA (5.86 mi, 72 mmol, 1 equivalente) a la temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos, y luego se enfrió hasta 0 a -5°C. Se adicionó por goteo di-ter-butildicarbonato (9.24 g, 42 mmol, 1 equivalente) durante 30 minutos y la mezcla se conservó durante 3 h a 0 a -5°C. Luego la mezcla se calentó a la temperatura ambiente y el DCM se eliminó por destilación. El residuo se absorbió en agua (50 mi) y se extrajo con EA (3 x 100 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida. Después de la cromatografía en columna (Si02, EA/n-hexano 1:9, v/v) se obtuvo un sólido blanco (500 mg, 44% de rendimiento) .
Etapa e: NaH (0.54 g, 22 mmol, 2 equivalentes) en DMF (10 mi) se enfriaron a 0°C. El producto de la etapa d (3 g, 11.3 mmol, 1 equivalente) se adicionó a 0°C y la solución 1 se conservó a 0°C. El producto de la etapa b (3.46 g, 19 mmol, 1.7 equivalentes) se adicionó y la mezcla se calentó a la temperatura ambiente y luego se calentó lentamente a 90°C y se agitó durante 12 h a 90°C. Luego la mezcla se vertió en agua helada (20 mi) y se extrajo con EA (3 x 15 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida. Después de la cromatografía en columna (Si02, EA/n-hexano 5:95, v/v) se obtuvo un sólido blanco (600 mg, 15% de rendimiento).
Etapa f: El producto de la etapa e (390 mg, 1.1 mmol, 1 equivalente) se absorbió en MeOH (3 mi) y se adicionó HCl en alcohol isopropílico (279 µ?, 1.7 mmol, 1.5 equivalentes) , y la mezcla se agitó durante 16 h a la temperatura ambiente. El MeOH se eliminó por destilación. El residuo se absorbió en dietiléter (10 mi) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a la temperatura ambiente. El producto precipitado se separó por filtración y se lavó con dietiléter y se pudo obtener como sólido blanco (133 mg, 42% de rendimiento. 5.6 Preparación de diclorhidratos de 3-ter-butil-l- ( 3-clorofenil) -1H-1, 2, -triazol-5-il ) metanoamina (para la síntesis de los ejemplos 43 y 44) Etapa a: Se preparó diclorometano (30 mi) en clorhidrato de aminoacetonitrilo (5 g, 54 mmol) . A esto se dosificó una solución de di-ter-butildicarbonato (11.9 g, 54.6 mmol, 1.01 equivalentes) y TEA (24.6 g, 33.7 mi, 243 mmol, 4.5 equivalentes) en diclorometano (25 mi). Después de terminada la dosificación la mezcla se calentó 16 h a reflujo. La mezcla reactiva se filtró después de enfriada, el filtrado se lavó con agua (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se liberó del disolvente a presión reducida. Quedaron N-Boc-aminoacetonitrilo (5.58 g, 60% de rendimiento) como aceite marrón, los cuales se usaron sin mayor purificación.
Etapa b: Se preparó N-Boc-aminoacetonitrilo (5.75 g, 36.8 mmol) en metanol (90 mi). A la solución se le adicionó en porciones metanolato de sodio (383 mg, 7.36 mmol, 0.2 equivalentes). La mezcla se siguió agitando durante 2.5 h a la temperatura ambiente, se adicionó pivaloilhidracida (4.28 g, 36.8 mmol, 1 equivalente) y la mezcla; se calentó 18 h a reflujo. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en diclorometano (150 mi), se lavó con solución saturada de cloruro de sodio (120 mi), la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 mi) , las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se liberaron del disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, metil-ter-butiléter/diclorometano 1/1, v/v) . Se obtuvo ter-butil- (3-ter-butil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il)metilcarbamato (5.67 g, 61% de rendimiento) en la forma de un sólido incoloro.
Etapa c: En un frasco para microondas se prepararon yoduro de cobre (28 mg, 0.16 mmol, 0.05 equivalentes), carbonato de potasio (906 mg, 6.57 mmol, 2.1 equivalentes) y ter-butil- (3-ter-butil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il) metilcarbamato (752 mg, 3.13 mmol). Se evacuó tres veces y se lavó con nitrógeno. Bajo corriente de nitrógeno se adicionó 3-cloro-yodobenceno (893 mg, 3.76 mmol, 1.2 equivalentes), Ni, N2-dimetilciclohexan-l, 2-diamina (60 mg, 0.47 mmol, 0.15 equivalentes) y dimetilformamida (8 mi). El recipiente de la reacción se cerró herméticamente al aire y se agitó 24 h a 100°C. La mezcla reactiva se enfrió a la temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en EtOAc (70 mi) y se extrajo con solución saturada de bicarbonato de sodio (70 mi). La fase acuosa se extrajo con . EtOAc (2 x 10 mi), las fases orgánicas reunidas se secaron y concentraron sobre sulfato de magnesio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, EtOAc/n-hexano 1/4, v/v) . Se obtuvo ter-butil- (3-ter-butil-l- ( 3-clorofenil ) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) metilcarbamato (773 mg, 68% de rendimiento) en la forma de un sólido incoloro.
Etapa d: Se preparó ter-butil- ( 3-ter-butil-l- ( 3-clorofenil) -1H-1,2, 4-triazol-5-il) metilcarbamato (753 mg, 2.06 mmol) en un matraz de reacción. A este se le adicionó HC1 en 1,4-dioxano (3.3 mi, c = 4 mol/1, 13.2 mmol, 6.4 equivalentes) y 1,4-dioxano (14 mi). La mezcla se agitó 60 h a la temperatura ambiente. Se produjo una suspensión blanco amarillenta. El precipitado se separó por succión, se lavó con 1,4-dioxano (2 x 5 mi) y se secó. Se obtuvo diclorhidrato de (3-ter-butil-l- ( 3-clorofenil ) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) metanoamina (753 mg, cuantitativo) en forma de un sólido incoloro. 5.7 Preparación de diclorhidrato de (l-hexil-3-( trifluormetil) -1H-1, 2 , 4-triazol-5-il) metanoamina (para la síntesis del ejemplo 45) .
Etapa a: En etanol (1.4 mi) se disolvieron etiléster de ácido trifluoracético (1.03 g, 0.865 mi, 7.25 mmol) y monohidrato de hidracina (80% peso/peso, 0.498 g, 0.475 mi, 7.97 mmol, 1.1 equivalentes) y se . calentó 3 h a reflujo. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en EtO/Ac (10 mi) y se extrajo con agua (10 mi). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 10 mi), las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (5 mi) , se secaron sobre sulfato de magnesio y se liberaron del disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, EtOAc/n-hexano 1/2, v/v) . Se obtuvieron 504 mg de hidracida del ácido trifluoracético (3.94 mmol, 54% de rendimiento) en la forma de un aceite incoloro.
Etapa b: Se preparó clorhidrato de aminoacetonitrilo (5.00 g, 54.0 mmol) en 30 mi de diclorometano. A esto se le dosificó una solución de di-ter-butildicarbonato (11.9 g, 54.6 mmol, 1.01 equivalentes) y TEA (24.6 g, 33.7 mi, 243 mmol, 4.5 equivalentes) en diclorometano (25 mi) . Después de terminada la dosificación la mezcla se calentó 16 h a reflujo. La mezcla reactiva se filtró después de enfriada, el filtrado se lavó con agua (50 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio y se liberó del disolvente a presión reducida. Quedó N-Boc-aminoacetonitrilo (5.58 g, 66% de rendimiento) como aceite marrón el cual se usó sin mayor purificación.
Etapa c: Se preparó N-Boc-aminoacetonitrilo (3.81 g, 24.4 mmol) en metanol (75 mi). A la solución se le adicionó en porciones metanolato de sodio (254 mg, 4.88 mmol, 0.2 equivalentes). La mezcla se siguió agitando durante 2.5 h a la temperatura ambiente, se adicionó hidracida del ácido trifluoracético (3.12 g, 24.4 mmol, 1 equivalente) disuelta en MeOH (10 mi) y la mezcla se calentó 18 h a reflujo. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en diclorometano (200 mi), se lavó con solución saturada de cloruro de sodio (120 mi) , la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 mi), las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se liberaron del disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02/ metil-ter-butiléer/diclorometano 1/2, v/v) . Se obtuvo ter-butil- ( 3- ( trifluormetil) -lH-l,2,4-triazol-5-il) metilcarbamato (3.84 g, 59% de rendimiento) en forma de un sólido incoloro.
Etapa d: A una suspensión de hidruro de sodio (60% peso/peso en aceite mineral, 18 mg, 0.47 mmol, 1.25 equivalentes) en dimetilformamida (1.2 mi) se le adicionó ter-butil- (3- (trifluormetil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) metil-carbamato (101 mg, 0.379 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó 45 minutos a 0°C, se calentó a la temperatura ambiente y se adicionó n-hexalyoduro (301 mg, 1.42 mmol, 3.75 equivalentes) . La mezcla se agitó 18 h a la temperatura ambiente, se mezcló con agua (10 mi y se extrajo con EtOAc (6 x 15 mi) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (5 mi) y solución saturada de cloruro de sodio (10 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se liberaron del disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, EtOAc/n-hexano 1/9, v/v). Se obtuvo ter-butil- ( l-hexil-3- (trifluormetil ) -1H-1, 2, -triazol-5-il) metilcarbonato (141 mg, 86% de rendimiento) .
Etapa e: Se preparó ter-butil- ( l-hexil-3-( trifluormetil) -1H-1, 2, 4 -triazol-5-il) metilcarbonato (549 mg, 1.57 mmol en un matraz de reacción. A este se le adicionaron HC1 en 1,4-dioxano (2.5 mi, c = 4 mol/1, 10 mmol, 6.4 equivalentes) y 1,4-dioxano (10 mi). La mezcla se agitó 60 h a la temperatura ambiente*. La mezcla reactiva se liberó del disolvente a presión reducida. Se obtuvo diclorhidrato de (l-hexil-3- (trifluormetil ) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) metanoamina (465 mg, 92% de rendimiento) en forma de un sólido incoloro.
Síntesis de ejemplos comparativos 1. Producción de amidas (? = CH o C) Instrucción general para la transformación de aminas de la fórmula general (II) con ácidos carboxílicos de la fórmula general (III) o derivados de ácido carboxílico de la fórmula general (iV) en compuestos de la fórmula general (I) con A = CH o C (amidas) conforme al esquema la (etapa j09) . 1.1 Método A: El ácido de la fórmula general (III) (1 equivalente), la amina de la fórmula general (II) (1.2 equivalentes) y EDC1 (1.2 equivalentes) se agitan 12 horas a la temperatura ambiente en DMF (10 mmol de ácido/20 mi), y a continuación se agrega agua. La mezcla reactiva se extrae varias veces con EE, la fase acuosa se satura con NaCl y a continuación se vuelve a extraer con EE. Las fases orgánicas reunidas se lavan con HC1 1 N y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se elimina al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea (Si02, EE/hexano en diferentes proporciones de mezclas como por ejemplo 1:2) y así se obtiene el producto (I). 1.2 Método B El ácido de la fórmula general (III) (1 equivalente), la amina de la fórmula general (II) (1.1 equivalentes) se disuelven en diclorometano (1 mmol de ácido en 6 mi) y se mezclan a 0°C con EDC1 (1.5 equivalentes), HOBt (1.4 equivalentes) y trietilamina (3 equivalentes). La mezcla reactiva se agita 20 h a la temperatura ambiente y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (Si02, n-hexano/EE en diferentes proporciones de mezclas como por ejemplo 2:1) y así se obtiene (I). 1.3 Método C: El ácido de la fórmula general (III) (1 equivalente) primero se mezcla con un agente de clorinación, preferiblemente con cloruro de tionilo, y la mezcla que se obtiene de esta manera se hierve a reflujo y el ácido (III) se transforma así en el correspondiente cloruro de ácido (IV). La amina de la fórmula general (II) (1.2 equivalentes) se disuelve en diclorometano (1 mmol de ácido en 6 mi) y se mezclan a 0°C con trietilamina (3 equivalentes). La mezcla reactiva se agita 20 h a la temperatura ambiente y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (Si02, n-hexano/EE en diferentes proporciones de mezclas como por ejemplo 2:1) y asi se obtiene (I). 1.4 Método D: El fenilester (IVa) (1 equivalente) y la amina (II) (1.1 equivalentes) se disuelven en THF (10 mmol de la mezcla reactiva en 120 mi) y tras la adición de DBU (1.5 equivalentes) se aqitan por la duración de 16 h a la temperatura ambiente. Tras eliminar el disolvente por destilación a presión reducida el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (Si02, n-hexano/EE en diferentes proporciones de mezclas como por ejemplo 2:1) y así se obtiene (I) .
Los siguientes ejemplos comparativos 30-33, 35-38 y 42 se pueden obtener de acuerdo a uno de los métodos precedentemente descritos. 30 N- ( ( 1- { 3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -1-metilpiperidin) -4-carboxamida; 31 1-acetil-N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -1H- pirazol-5-il)metil) piperidin-4-carboxamida ; 32 1-benzoil-N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -1H- pirazol-5-il)metil) piperidin-4-carboxamida; 33 ' N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il) metil) -4-isopropilciclohexancarboxamida; 35 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il ) metil ) -4-hidroxiciclohex-l-encarboxamida; 36 N- ( (l-{ 3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4- carboxamida; 37 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -1- (4-fluorfenilsulfonil) -1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-carboxamida; 38 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il) metil ) -4-etilciclohex-3-encarboxamida; 42 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil ) -lH-pirazol-5- il)metil) -1- ( 3-clorpiridin-2-il ) -1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-carboxamida; 2. Producción de ureas (A = N) Instrucción general para la reacción de aminas de la fórmula general (II) o (VI) con cloroformiato de fenilo en compuestos de la fórmula (V) o (Vía) (etapa j07 y vi) y las subsiguientes reacciones con aminas de las fórmulas generales (VI) o (II) en compuestos de la fórmula general (I) con A = N conforme al esquema la o le (etapa j08 y v2) : Etapa j07/vl: La amina de la fórmula general (II) o (VI) (1 equivalente) se prepara en diclorometano (10 mmol de amina en 70 mi) y a la temperatura ambiente se adiciona cloroformiato de fenilo (1.1 equivalentes) y se agita 30 minutos. Tras la eliminación del disolvente al vacio el residuo se purifica mediante cromatografía instantánea (Si02, mezclas de disolvente de dietiléter/hexano en proporciones como 1:2) y así se obtiene (V) o (Vía).
Etapa j08/v2: El feniléster de ácido carbámico (V) 0 (Vía) (1 equivalente) y la correspondiente amina (VI) o (II) (1.1 equivalentes) se disuelven . en THF (10 mmol de la mezcla reactiva en 120 mi) y tras la adición de DBU (1.5 equivalentes) se agitan 16 h a la temperatura ambiente. Tras eliminar el disolvente por destilación a presión reducida el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía instantánea (Si02, mezclas de disolvente de dietiléter/hexano en proporciones como 1:1) y así se obtiene (I) · Los siguientes ejemplos comparativos 1-3, 5, 9, 10, 22, 24-26, 34 así como 46-56 se obtuvieron de acuerdo a uno de los métodos precedentemente descritos. Los siguientes ejemplos comparativos 4, 6-8, 11-21, 23, 27-33 y 35-45 se pueden obtener de acuerdo a uno de los métodos precedentemente descritos. 1 N- ( (3-ter-butil-l- ( 3-clorfenil ) -lH-pirazol-5-il ) - metil) -4- (3- (trifluormetil) piridin-2-il) piperacin-l- carboxamida; 2 N- ( (3-ter-butil-l- ( 3-clorfenil ) -lH-pirazol-5-il) -metil) - 4- (3-clorpiridin-2-il) piperacin-l-carboxamida; 3 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- (3-clorpiridin-2-il) piperacin-l-carboxamida; 4 N- ( (1- (4-clorfenil) -3- (trifluormetil } -lH-pirazol-5- il)metil) -4- ( 3clorpiridin-2-il ) piperacin-l-carboxamida; 5 N- ( (3-ter-butil-l- (3-clorfenil) -lH-pirazol-5-il) -metil) - 4- (2-fluorfenil) piperacin-l-carboxamida; 6 N- ( (3-ter-butil-l- (3-clor-4-fluorfenil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- ( 3-clorpiridin-2-il ) -piperacin-1- carboxamida; 7 N- ( (3-ter-butil-l- (piridin-2-il) -lH-pirazol-5-il) - metil) -4- (3-clorpiridin-2-il) piperacin-l-carboxamida; 8 4 - ( 3-clorpiridin-2-il ) -N- ( ( l-m-tolil-3- (trifluormetil ) - lH-pirazol-5-il)metil) piperacin-1 -carboxamida; 9 N- ( (1- ( 3-clorfenil ) -4-metil-3- (trifluormetil) -1H- pirazol-5-il)metil) -4- (3-clorpiridin-2-il) -piperacin) -1- carboxamida; 10 N- ( (1- (3-clorfenil) -3-ciclopropil-lH-pirazol-5-il ) metil ) - 4- (3-clorpiridin-2-il) piperacin-l-carboxamida; 11 4- (3-clorpiridin-2-il) -N- ( (1- (4-metoxibencil) -3- (trifluormetil ) -lH-pirazol-5-il) metil ) piperacin-1 carboxamida; 12 4- ( 3-clorpiridin-2-il ) -N- ( (l-pentil-3- (trifluormetil ) - lH-pirazol-5-il) metil) piperacin-l-carboxamida; 13 4- (3-clorpiridin-2-il) -N- ( (1- (tetrahidro-2H-piran-4- il) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol- 5-il ) metil) piperacin-1-carboxamida ; 14 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil ) -lH-pirazol-5- il)metil) -4-metilpiperacin-l-carboxamida; 15 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4-etilpiperacin-l-carboxamida; 16 4-ter-butil-N- ( ( 1- ( 3-clorfenil ) -3- ( trifluormetil) -1H- pirazol-5-il) metil) piperacin-l-carboxamida; 17 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il) metil) -4-ciclohexilpiperacin-l-carboxamida; 18 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- (tiofen-2-il) piperacin-l-carboxamida; 19 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il ) metil ) -4-fenilpiperacin-l-carboxamida; 20 4-bencil-N- ( (3-ter-butil-l- (3-clorfenil) -lH-pirazol-5- il ) metil ) piperacin-l-carboxamida ; 21 N- ( (3-ter-butil-l- ( 3-clorfenil) -lH-pirazol-5-il)metil) - 4- (1-feniletil) piperazin-l-carboxamida; 22 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil ) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- (1- (4-fluorfenil) etil) piperacin-l- carboxamida; 23 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- (metilsulfonil ) piperacin-l-carboxamida; 24 4-acetil-N- ( ( 1- ( 3-clorfenil ) -3- (trifluormetil) -1H- pirazol-5-il)metil) piperacin-l-carboxamida; 25 4-benzoil-N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil ) -1H- pirazol-5-il) metil ) iperacin-l-carboxamida ; 26 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il) metil) -4-fenilpiperidin-l-carboxamida; 27 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il) metil) -4- (2-metoxifenil ) piperidin-l-carboxamida; 28 N- ( (1- ( 3-clorfenil ) -3- (trifluormetil ) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- (2, 4-difluorfenil) piperidin-l-carboxamida; 29 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil ) -lH-pirazol-5- il)metil) -4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-carboxamida; 34 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- (4-fluorfenil) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) - carboxamida; 39 (S) -4- (3-clor-5- ( 1 , 2-dihidroxietil ) piridin-2-il ) -N- ( (1- ( 3-clorfenil ) -3- (trifluormetil ) -lH-pirazol-5- il) metil) piperacin-l-carboxamida; 40 (S) -4- (3-clor-5- (1, 2-dihidroxietil) piridin-2-il ) -N- ( (1- ( 3-clorfenil ) -3- (trifluormetil ) -lH-pirazol-5-il) metil) - 5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxamida; 41 (S) -4- (3-clor-5- (1, 2-dihidroxietil) piridin-2-il) -N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5-il ) metil ) - 4-fluorpiperidin-l-carboxamida; 43 N- ( (3-ter-butil-l- (3-clorfenil) -1H-1, 2, 4-triazol-5- il)metil) -4- ( 3-clorpiridin-2-il ) piperacin-l-carboxamida; 44 N- ( (3-ter-butil-l- (3-clorfenil) -1H-1, 2, -triazol-5- il)metil) -4- (1- (4-fluorfenil) etil) piperacin-l- carboxamida; 45 4- (1- (4-fluorfenil) etil) -N- ( (l-hexil-3- (trifluormetil ) - 1H-1, 2, -triazol-5-il) metil) -piperacin-l-carboxamida; 46 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il) metil) -4- (2-fluorofenil ) piperazin-l-carboxamida; N-( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5-il) metil) -4- (4-fluorofenil) piperazin-l-carboxamida; N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5-il)metil) -4- (2-metoxifenil) piperazin-l-carboxamida; N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5-il)metil) -4- (3-metoxifenil) piperazin-l-carboxamida; N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5-il)metil) -4- (4-metoxifenil) piperazin-l-carboxamida; 4- (2-clorofenil) -N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5-il) metil) piperazin-l-carboxamida; N- ( (3-ter-butil-l- (3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il) metil) -4- ( 3-clorofenil ) piperazin-l-carboxamida; N- ( (3-ter-butil-l- (3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il) metil) -4- (4-clorofenil) piperazin-l-carboxamida; 4- (4-clorofenil) -N- ( ( 1- ( 3-clorfenil ) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5-il) metil) piperazin-l-carboxamida; N- ( (3-ter-butil-l- (3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il) metil) -4- (3-trifluorfenil) piridin-2-il) piperazin-l-carboxamida; y N- ( (1- (3-clorofenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5-il)metil) -4- (3-trifluorfenil) piridin-2-il) piperazin-l-carboxamida; Para algunos de los compuestos ejemplares a continuación se exponen ejemplarmente los datos espectrometría de masa que se obtuvieron experimentalmente Datos farmacológicos La afinidad de los compuestos de conformidad con la invención para el receptor vanilloid 1 (receptor VRl/TRPVl) se determinó como se escribió en lo precedente (métodos farmacológicos I y II) Los compuestos de conformidad con la invención de la fórmula (I) precedentemente especificada tienen una excelente afinidad al receptor VRl/TRPVl (Tabla 1) .
En la tabla 1 las abreviaturas siguientes tienen los siguientes significados: Cap = capsaicina FTm = resultado de la prueba de formalina p.o. = peroral El valor después del símbolo "@" indica la concentración a la que se determinó en cada caso la inhibición (en por ciento) . Tabla 1

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES compuestos sustituidos de la fórmula general a), en la que X significa CR3 o N siendo que R3 significa H; o alquilo-Ci-io/ saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces; A significa N, C o CH; T significa N, C o CR7b, el símbolo -'" significa que el anillo no aromático ta opcionalmente puede tener al menos un enlace insaturado con la condición de que si A es N, A no es parte de un enlace insaturado, y con la condición de que si T es N, T no es parte de un enlace insaturado, significa 1, 2 o 3; significa 1, 2, 3 o 4; significa alquilo-Ci-io, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces; cicloalquilo-C3-i0 o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces; arilo o heteroarilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces; cicloalquilo-C3-io o heterociclilo puenteado por vía de alquilo-Ci-8 , en cada caso saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces, siendo que la cadena de alquilo en cada caso puede estar ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, insustituida, sustituida una o varias veces; o arilo o heteroarilo puenteado por vía de alquilo-Ci-e, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces, siendo que la cadena de alquilo en cada caso puede estar ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, insustituida, sustituida una o varias veces; significa H; alquilo-Ci-io, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces; cicloalquilo1-C3_io o heterociclilo1, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces; arilo o heteroarilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces; cicloalquilo1-C3-io o heterociclilo1 puenteado por vía de alquilo-Ci-8, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces, siendo que la cadena de alquilo en cada caso puede . estar ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, insustituida, sustituida una o varias veces; o arilo o heteroarilo puenteado por vía de alquilo-Ci-8, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces, siendo que la cadena de alquilo en cada caso puede estar ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, insustituida, sustituida una o varias veces; C(=0)R°; C(=0)-OH; C(=0)-OR°; C(=0)-NHR°; C(=0)-N(R°)2; OH; 0-R°; SH; S-R°; S(=0)2-R°; S(=0)2-OR°; S(=0)2-NHR°; S(=0)2-N(R°)2; NH2; NHR°; N(R°)2; NH-S (=0) 2-R°; N(R°) (S(=0)2-R°; o SC13; significa H; R°; N02; CN; OH; SH; F; Cl; Br; I; CF3; CF2H; CFH2; CF2C1; CFC12; CH2CF3; 0CF3; 0CF2H; 0CFH2; 0CF2C1; 0CFC12; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2C1; SCFC12 S(=0)2-CF3; S(=0)2-CF2H; S(=0)2-CFH2; o SF5; denota H; y R8 significan, en cada caso independientemente uno de otro H; F; Cl; Br; I; OH; 0R°; o R°; Ra significa R°; C(=0)-R°; C(=0)OH; C(=0)-OR°; C(=0)-NHR°; C(=0)-N(R°)2; OH; 0-R7c; SH; S-R°; S(=0)2-R°; S(=0)2-OR°; S(=0)2-NHR°; S(=0)2-N(R°)2; NH2; NHR°; N(R°)2; NH-S (=0) 2-R°; o N(R°) (S(=0)2-R°) ; R7 significa H; F; Gl; Br; I; u OH; con la condición de que R7a no puede ser OH si T es CR7b y R7 significa OH; con la condición de que Ra no puede significar NH2; NHR°; N(R°)2; NH-S (=0)2-R°; N (R°) (S (=0) 2-R°) si T significa N; Rc significa alquilo-Ci_io, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces; arilo o heteroarilo; en donde "sustituido con alquilo" y "sustituido con cicloalquilo" en los radicales correspondientes significa la sustitución de uno o varios átomos de hidrógeno en cada caso independientemente uno de otro por F; Cl; Br; I; N02; CN; =0 =NH; =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2C1; CFC12; R°; C(=0)H C(=0)R°; C02H; C(=0)0R°; C0NH2; C(=0)NHR°; C(=0)N(R°)2; OH 0CF3; 0CF2H; 0CFH2; 0CF2C1; 0CFC12; 0R°; 0-C(=0)-R°; 0-C(=0)-0-R°; 0- (C=0) -NH-R0; 0-C (=0) -N (R°) 2; 0-S(=0)2-R°; 0-S(=0)20H; 0-S(=0)20R°; 0-S(=0)2NH2; 0-S (=0) 2NHR°; 0-S (=0) 2N (R°) 2; NH2; NH-R°; N(R°)2; NH-C(=0)-R°; NH-C (=0) -0-R°; NH-C (=0) -NH2; NH-C(=0)-NH-R°; NH-C(=0)-N(R°)2; NR°-C (=0) -R°; NR°-C (=0) -0-R°; NR°-C(=0)-NH2; NR°-C (=0) -NH-R0; NR°-C (=0) -N (R°) 2; NH-S(=0)20H; NH-S(=0)2R°; NH-S (=0) 20R°; NH-S (=0) 2NH2; NH-S (=0) 2NHR°; NH- S (=0)2N(R°)2; NR°-S (=0)20H; NR°-S (=0) 2R°; NR°-S (=0) 20R°; NR°-S(=0)2NH2; NR°-S (=0)2NHR°; NR°-S (=0) 2N (R°) 2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2C1 SCFC12; SR°; S(=0)R°;; S(=0)2R°; S(=0)20H; S(=0)20R°; S(=0)2NH2; S(=0)2NHR°; o S (=0) 2N (R°) 2; en donde "sustituido con heterociclilo" en los radicales correspondientes significa la sustitución de uno o varios átomos de hidrógeno en cada caso independientemente uno de otro por F; Cl; Br; I; N02; CN; -0; =NH; =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2C1; CFC12; alquilo C1-10, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces, cicloalquilo C3-io o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, pero no aromático, insustituido o sustituido una o varias veces; cicloalquilo C3-10 o heterociclilo puenteados por medio de alquilo Ci-8, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces, pudiendo la cadena de alquilo estar en cada caso ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, insustituida o sustituida una o varias veces; o arilo o heteroarilo puenteados por vía de alquilo Ci-8, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces, pudiendo la cadena de alquilo estar en cada caso ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, insustituida o sustituida una o varias veces; C(=0)R°; C02H; C(=0)0R°; C0NH2; C(=0)NHR°; C(=0)N(R°)2; OH; 0CF3; 0CF2H; 0CFH2; 0CF2C1; 0CFC12; 0R°; 0-C(=0)-R°; 0-C(=0) -0-R0; 0- (C=0) -NH-R0; 0-C (=0) -N (R°) 2; 0-S(=0)2-R°; 0-S(=0)2OH; 0-S(=0)2OR°; 0-S(=0)2NH2; 0-S (=0) 2NHR°; 0-S(=0)2N(R°)2; NH2; NH-R°; N(R°)2; NH-C(=0)-R°; NH-C (=0) -0-R°; NH-C(=0) -NH2; NH-C (=0) -NH-R0; NH-C (=0) -N (R°) 2; NR°-C (=0) -R°; NR°-C (=0) -0-R°; NR°-C (=0) -NH2; NR°-C (=0) -NH-R0; NR°-C(=0)-N(R°)2; NH-S (=0)20H; NH-S(=0)2R°; NH-S (=0) 20R°; NH-S (=0) 2NH2; NH-S (=0)2NHR°; NH-S (=0) 2N (R°) 2; NR°-S (=0) 20H; NR°-S (=0) 2R°; NR°-S(=0)20R°; NR°-S (=0)2NH2; NR°-S (=0) 2NHR°; NR°-S (=0) 2N (R°) 2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2C1; SCFC12; SR°; S(=0)R°; S(=0)2R°; S(=0)20H; S(=0)20R°; S(=0)2NH2; S(=0)2NHR°; o S (=0) 2N (R°) 2; en donde "sustituido con cicloalquilo1" y "sustituido con heterociclilo1" en los radicales correspondientes equivale a la sustitución de uno o varios átomos de hidrógeno en cada caso independientemente uno de otro por F; Cl; Br; I; N02; CN; =0; =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2C1; CFC12; R°; C(=0)H; C(=0)R°; C02H; C(=0)0R°; C0NH2; C(=0)NHR°; C(=0)N(R°)2; OH; 0CF3; 0CF2H; 0CFH2; 0CF2C1; 0CFC12; 0R°; 0-C(=0)-R°; 0-C(=0)-0-R°; 0- (C=0) -NH-R0; 0-C (=0) -N (R°) 2; 0-S (=0) 2-R°; O-S(=0)2OH 0-S(=0)20R°; 0-S (=0)2NH2; 0-S (=0) 2NHR°; 0-S (=0) 2N (R°) 2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2C1; SCFC12; SR°; S(=0)R°; S(=0)2R°; S(=0)20H; S(=0)20R°; S(=0)2NH2; S(=0)2NHR°; o S (=0) 2N (R°) 2; en donde "sustiruido con arilo" y "sustituido con heteroarilo" en los radicales correspondientes equivale a la sustitución de uno o varios átomos de hidrógeno en cada caso independientemente uno de otro por F; Cl; Br; I; N02; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2C1; CFC12; R°; C(=0)H; C(=0)R°; C02H; C(=0)OR°; CONH2; C(=0)NHR°; C(=0)N(R°)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR°; O-C(=O)-R0; O-C (=0) -0-R°; O- (C=0) -NH-R0; 0-C (=0) -N (R°) 2; 0-S(=0)2-R°; 0-S(=0)2OH; 0-S(=0)2OR°; O-S(=0)2NH2; 0-S (=0)2NHR°; 0-S (=0) 2N (R°) 2; NH2; NH-R°; N(R°)2; NH-C(=0)-R°; NH-C (=0) -0-R°; NH-C (=0) -NH2; NH-C (=0) -NH-R0; NH-C(=0)-N(R°)2; NR°-C (=0) -R°; NR°-C (=0) -0-R°; NR°-C (=0) -NH2; NR°-C (=0) -NH-R0; NR°-C (=0) -N (R°) 2; NH-S (=0) 20H; NH-S(=0)2R°; NH-S(=0)2OR°; NH-S (=0)2NH2; NH-S (=0) 2NHR°; NH-S (=0) 2N (R°) 2; NR°-S(=0)2OH; NR°-S (=0)2R°; NR°-S (=0) 20R° NR°-S (=0) 2NH2; NR°-S(=0)2NHR°; NR°-S (=0) 2N (R°) 2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2C1; SCFC12; SR°; S(=0)R°; S(=0)2R°; S(=0)2OH; S(=0)2OR°; S(=0)2NH2; S(=0)2NHR°; o S (=0) 2N (R°) 2; en la forma de los compuestos libres; de los tautómeros; de los óxidos de N; del racemato; de los enantiómeros , diastereómeros, mezclas de los enantiómeros o diastereómeros o de un enantiómero o diastereómero individual; o en la forma de las sales de los ácidos o bases fisiológicamente tolerables . 2. Compuestos sustituidos según se reclama en la reivindicación 1, caracterizados porque X significa CR3 o N, siendo que R3 significa H; o alquilo-Ci-i0, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido, p significa 1. 3. Compuestos sustituidos según se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque R1 significa la estructura parcial (TI) -j- (Y)0-(CR11eR1b)m- Z en la que Y significa C(=0), 0, S, S(=0)2 o NR12, siendo que R12 significa H; alquilo-Ci-9 o S (=0) 2-alquilo- Ci-8 en que el alquilo-Ci-8 puede en cada caso estar saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo-Ci-4, 0CF3, NH2, NH (alquilo-Ci_4 ) y N (alquilo-Ci- ) 2; o significa 0 o 1, Rlla y Rllb en cada caso independiente uno de otro significan H; F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; OH; 0CF3; NH2; alquilo-Ci-4 , 0-alquilo-Ci-4, NH (alquilo-Ci-4) o N (alquilo-Ci-4) 2, en que alquilo-Ci-4 puede en cada caso estar saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, 0-alquilo-Ci-4, OH y 0CF3; con la condición de que si R y R están ligados al mismo átomo de carbono, solamente una de los sustitutos Rlla y Rllb puede significar OH, 0CF3, NH2, 0-alquilo-Ci-4, NH (alquilo-Ci_4) o N (alquilo-Ci-4) 2; m significa 0, 1, 2, 3 o 4; Z significa alquilo-Ci_4, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, =0, O-alquilo-Ci-4, 0CF3, C(=0)-0H, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci-4 ) , N (alquilo-Ci-4 ) 2, SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3 y S(=0)2-OH; cicloalquilo1-C3_io o heterociclilo1, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-alquilo-Ci_4, OCF3, alquilo-Ci-4, C(=0)-0H, CF3, SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3, S(=0)20H, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, siendo que bencilo, fenilo, piridilo o tienilo pueden en cada caso estar insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-alquilo-Ci-4, 0CF3, alquilo-C!-4, C(=0)-0H, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci-4 ) , N (alquilo-Ci-4) 2/ SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3 y S(=0)2OH; arilo o heteroarilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces¦ con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, O-alquilo-Ci-4, OCF3, alquilo-Ci-4, alquilo-Ci_4 sustituido una o dos veces con OH, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci-4 ) , . N (alquilo-Ci-4 ) 2, SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3, S(=0)2OH, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, siendo que bencilo, fenilo, piridilo o tienilo pueden en cada caso estar insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-alquilo-Ci_8, OCF3 alquilo-Ci-4, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH (alquilo-C1-4 ) , N (alquilo-Ci-4) 2, SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3 y S(=0)2OH. . Compuestos sustituidos según se reclama en la reivindicación 3, caracterizados porque Y significa C(=0), 0, S, S(=0)2 o NR12, siendo que R12 significa H; metilo; etilo; n-propilo; iso- propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; o S(=0)2_ metilo; S (=0) 2-etilo; o significa 0 o 1; Rlla y Rllb en cada caso independiente uno de otro significan H; F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; metilo; etilo; n-propilo; iso- propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; CH2CF3; OH; 0-metilo; 0-etilo; 0- (CH2) 2-0-CH3; 0-(CH2)2-0H; 0CF3; NH2; NH-metilo; (metilo) 2; NH-etilo; (etilo) 2; o N (metilo) (etilo) ; con la condición de que si Rlla y Rllb están ligados al mismo átomo de carbono, solamente una de los sustitutos Rlla y Rllb puede significar OH; 0CF3; 0-metilo; 0-etilo; 0- (CH2) 2-0-CH3; 0-(CH2)2-0H; NH2; NH-metilo; (metilo) 2; NH-etilo; (etilo) 2; o N (metilo) (etilo); m significa 0, 1 o 2; Z significa alquilo-Ci-4, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, =0, 0-alquilo-Ci-4, 0CF3, C(=0)-0H y CF3; fenilo, naftilo, furilo, piridilo o tienilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, CN, OH, O-alquilo-Ci-4, 0CF3, alquilo-Ci_4, alquilo-Ci- sustituido una o dos veces con OH, CF3, NH2; NH (alquilo-Ci-4 ) , N (alquilo-Ci-4 ) 2, SH, S-alquilo-Ci-s, SCF3, bencilo y fenilo, siendo que bencilo y fenilo en cada caso pueden estar insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-alquilo-Ci-4, OCF3, alquilo-Ci-4, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci_4) , N (alquilo-Ci_4 ) 2, SH, S-alquilo-Ci-4 y SCF3; cicloalquilo1-C3-io o heterociclilo1, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-alquilo-Ci-4, 0CF3, alquilo-Ci_4, CF3, bencilo, fenilo y piridilo, siendo que bencilo, fenilo y piridilo pueden en cada caso estar insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, CN, OH, O-alquilo-Ci-4, 0CF3, alquilo-Ci_4, CF3, NH2, NH(alquilo-Ci_4) , N (alquilo-Ci-4 ) 2 , SH, S-alquilo-Ci-4 y SCF3. 5. Compuestos sustituidos según se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R2 significa H; F; Cl; Br; I; CN; N02; CF3; CF2H; CFH2; CF2C1; CFC12; OH; 0CF3; 0CF2H; 0CFH2; 0CF2C1; 0CFC12; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2C1; SCFC12; alquilo-Ci-10, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, =0, 0-alquilo-Ci_4, 0CF3, C(=0)-0H, CF3, NH2, NH(alquilo-Ci_4) , N (alquilo-Ci-4) 2, SH, S-alquilo-Ci-4 , SCF3 y S(=0)2-OH, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, siendo que bencilo, fenilo, piridilo, tienilo pueden en cada caso estar insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-alquilo-Ci-4, OCF3, alquilo-Ci-4, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci-4) , N (alquiló-Ci-4 ) 2, SH, S-alquilo-Ci-4 , SCF3 y S(=0)2OH; cicloalquilo-C3_io o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, =0, alquilo-Ci-4, 0-alquilo-Ci-4, 0CF3, C(=0)-0H y CF3; o cicloalquilo-C3-i0 o heterociclilo puenteado por vía de alquilo-Ci-ß, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, =0, alquilo-C1-4, 0-alquilo-Ci-4, 0CF3, C(=0)-0H y CF3, siendo que la cadena de alquilo en cada caso puede estar ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, insustituida, sustituida una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, =0 y O-alquilo-Ci-4; arilo o heteroarilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02/ CN, OH, 0-alquilo-Ci_4, 0CF3 alquilo-Ci-4, C(=0)-0H, CF3, NH2, NH(alquilo-Ci-4) , N (alquilo-d-4 ) 2, SH, S-alquilo-Ci-8, SCF3, S (=0)2011, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, siendo que bencilo, fenilo, piridilo, tienilo pueden en cada caso estar insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-alquilo-Ci_8, 0CF3, alquilo-Ci-4, C(=0)-0H, CF3, NH2, NH(alquilo-Ci_4) , N (alquilo-Ci-4 ) 2, SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3 y S(=0)20H; o arilo o heteroarilo puenteado por vía de alquilo-Ci-8, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, O-alquilo-Ci-4, 0CF3, alquilo-Ci-4, C(=0)-0H, CF3, NH2, NH(alquilo-Ci_4) , N (alquilo-Ci-4 ) 2 , SH, S-alquilo-Ci-8, SCF3, S(=0)20H, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, siendo que bencilo, fenilo, piridilo, tienilo pueden en cada caso estar insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-alquilo-Ci-8, OCF3, alquilo-Ci- 4 , C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo-Ci-4) , N (alquilo-Ci_4 ) 2, SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3 y S(=0)2OH, siendo que la cadena de alquilo en cada caso puede estar ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, insustituida, sustituida una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, =0 y 0-alquilo-Ci-4. 6. Compuestos sustituidos según se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R5,R6 y R8 significan, en cada caso independientemente uno de otro, H; OH; o alquilo-Ci-i0; saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de 0-alquilo-Ci-4, F, Cl, Br, I y OH . 7. Compuestos sustituidos según se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R7a significa la estructura parcial (T2) - ~ (V)r—(CR^ ^Js-U (T2) la que significa C(=0), C(=0)NH; C (=0) -N (alquilo-Ci-io) o S(=0)2, significa NH, N (alquilo-Ci-io) o NH-S(=0)2, si T significa CH, significa O o 1, y R13b significan, en cada caso independientemente uno de otro, H; F, Cl, Br, I, N02, CF3, CN, OH, OCF3, NH2, alquilo-Ci-4, 0-alquilo-Ci_4, NH (alquilo-Ci_4 ) o N (alquilo-Ci_4) 2, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I 0-alquilo-Ci-4, OH y 0CF3; con la condición de que si R13a y R13 están ligados al mismo átomo de carbono, solamente una de los sustitutos R13a y R13b puede significar OH, 0CF3, NH2, O-alquilo-Ci-4, NH (alquilo-Ci-4 ) o N (alquilo-Ci-4 ) 2; significa 0, 1, 2, 3 o 4; significa alquilo-Ci-4, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =0, O-alquilo-Ci-4, 0CF3, C(=0)-0H, CF3, NH2 NH (alquilo-Ci-4 ) , N (alquilo-Ci-4 ) 2, SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3 y S(=0)2-0H; cicloalquilo-C3_io o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-alquilo-Ci-4/ OCF3, alquilo-Ci-4, C(=0)-0H, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci-4 ) , N (alquilo-Ci-4) 2, SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3, S(=0)20H y bencilo, siendo que bencilo, puede en cada caso estar insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, O-alquilo-Ci-4, 0CF3, alquilo-Ci-4, C(=0)-0H, CF3, NH2, NH(alquilo-Ci_4) , N (alquilo-Ci_4) 2, SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3 y S(=0)20H; arilo o heteroarilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, 0-alquilo-Ci-4, 0CF3, alquilo-Ci-4, alquilo-Ci-4 sustituido una o dos veces con OH, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH (alquilo-Ci-4) , N (alquilo-Ci_4 ) 2, SH, S-alquilo-Ci-4, SCF3, S(=0)2OH, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, siendo que bencilo, fenilo, piridilo o tienilo pueden en cada caso estar insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, O-alquilo-Ci-8, OCF3, alquilo-Ci_4, C(=0)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo-Ci_4) , N (alquilo-Ci_4 ) 2, SH, S-alquilo-Ci- 4, SCF3 y S(=0)2OH. 8. Compuestos sustituidos según se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque tienen la fórmula general (le) (le). en que X significa CR3 o N, siendo que R3 significa H; o alquilo-Ci_i0, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido; A significa N, C o CH T significa N, C o CR7b, siendo que R7b significa H; F; Cl; Br<; I; u OH; el símbolo significa que el anillo no aromático ta opcionalmente puede tener al menos un enlace insaturado, con la condición de que si A significa N, A no es parte de un enlace insaturado, y con la condición de que si T significa N, T no es parte de un enlace insaturado. Rl significa la estructura parcial (Tl-1) - (C 11aR11VZ s?- en la que Rlla y Rllb en cada caso independiente uno de otro significan H; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; o ter-butilo; m significa 0, 1 o 2; Z significa alquilo-Ci_4, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, y O-alquilo-Ci-4; cicloalquilo1-C3-io, saturado o insaturado, morfolinilo, piperidinilo, 4-metilpiperacinilo, piperacinilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo-Ci-4 y alquilo-Ci-4; fenilo o piridilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, CN, OH, 0-alquilo-Ci_4, OCF3, alquilo-Ci_4, alquilo-Ci-4 sustituido una o dos veces con OH, CF3 SH, S-alquilo-Ci-4, y SCF3; significa H; F; Cl; Br; I; CF3; CN; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; ter-butilo; ciclopropilo; ciclobutilo; o fenilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de alquilo-Ci- 4 , 0-alquilo-Ci-4, F, Cl, Br, I, CF3 y OCF3. significa H; y R8 significan, en cada caso independientemente uno de otro, H; o alquilo-Ci_i0, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido. R7a significa la estructura parcial (T2) -f- (V)r—(éR13eR¾-U <T2) en la que V signifca C(=0) o S(=0)2, r significa 0 o 1, R13a y R13b en cada caso independiente uno de otro significan H; metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; o ter-butilo; s significa 0, 1, 2, 3 o 4; ü significa alquilo-Ci-4, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo-Ci- 4 , OCF3 y CF3; cicloalquilo-C3-i0, saturado o insaturado, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, 4- metilpiperacinilo, piperacinilo, en cada caso insustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustitutos seleccionados en cada caso independientes uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, CN, OH, O-alquilo-Ci-4 / 0CF3, alquilo-Ci_4, y CF3; fenilo, piridilo o tienilo en cada caso insustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustitutos, seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consta de F, Cl, Br, I, CN, OH, O-alquilo-Ci-4, OCF3, alquilo-Ci-4 sustituido una o dos veces con OH y CF3. 9. Compuestos sustituidos según se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque se seleccionan del grupo 1 N- ( (3-ter-butil-l- (3-clorfenil) -lH-pirazol-5-il ) - metil) -4- (3- (trifluormetil) piridin-2-il) piperacin-l- carboxamida ; 2 N- ( (3-ter-butil-l- (3-clorfenil) -lH-pirazol-5-il) -metil) - 4- (3-clorpiridin-2-il) piperacin-l-carboxamida; 3 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il) metil) -4- (3-clorpiridin-2-il) piperacin-l-carboxamida ; 4 N- ( (1- (4-clorfenil) -3- (trifluormetil } -lH-pirazol-5- il)metil) -4- ( 3clorpiridin-2-il ) piperacin-l-carboxamida; 5 N- ( (3-ter-butil-l- (3-clorfenil) -lH-pirazol-5-il) -metil) - 4- { 2-fluorfenil ) piperacin-l-carboxamida; 6 N- ( (3-ter-butil-l- (3-clor-4-fluorfenil) -lH-pirazol-5- il) metil) -4- ( 3-clorpiridin-2-il ) -piperacin-l- carboxamida; 7 N- ( {3-ter-butil-l- (piridin-2-il ) -lH-pirazol-5-il ) - metil) -4- { 3-clorpiridin-2-il) iperacin-l-carboxamida; 8 4- (3-clorpiridin-2-il) -N- ( (l-m-tolil-3- (trifluormetil) - lH-pirazol-5-il)metil) piperacin-1 -carboxamida; N- ( (1- (3-clorfenil) -4-metil-3- (trifluormetil ) -1H-pirazol-5-il) metil) -4- (3-clorpiridin-2-il) -piperacin) -1-carboxamida; N- ( (1- (3-clorfenil) -3-ciclopropil-lH-pirazol-5-il ) metil ) -4- (3-clorpiridin-2-il ) piperacin-l-carboxamida; 4- (3-clorpiridin-2-il) -N- ( (1- (4-metoxibencil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5-il ) metil ) piperacin-1 carboxamida; 4- (3-clorpiridin-2-il) -N- ( (l-pentil-3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5-il) metil) piperacin-l-carboxamida; 4- ( 3-clorpiridin-2-il ) -N- ( (1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol- 5-il ) metil ) piperacin-1-carboxamida; N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5-il)metil) -4-metilpiperacin-l-carboxamida; N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5-iDmetil) -4-etilpiperacin-1-carboxamida; 4-ter-butil-N- ( ( 1- ( 3-clorfenil ) -3- (trifluormetil) -1H-pirazol-5-il) metil) piperacin-1-carboxamida; N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5-il)metil) -4 -ciclohexilpiperacin-1-carboxamida; N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5-il)metil) -4- (tiofen-2-il) iperacin-l-carboxamida; N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5-il)metil) -4-fenilpiperacin-l-carboxamida; 20 4-bencil-N- ( (3-ter-butil-l- (3-clorfenil) -lH-pirazol-5- il) metil) piperacin-l-carboxamida; 21 N- ( (3-ter-butil-l- (3-clorfenil) -lH-pirazol-5-il)metil) - 4- ( 1-feniletil) piperazin-l-carboxamida; 22 N-( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- (1- (4-fluorfenil) etil) piperacin-l- carboxamida; 23 N-( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- (metilsulfonil) piperacin-l-carboxamida; 24 4-acetil-N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil ) -1H- pirazol-5-il) metil ) piperacin-l-carboxamida; 25 4-benzoil-N- ( (1- ( 3-clorfenil) -3- (trifluormetil ) -1H- pirazol-5-il) metil ) piperacin-l-carboxamida; 26 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil ) -lH-pirazol-5- il)metil) -4-fenilpiperidin-l-carboxamida; 27 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- (2-metoxifenil) piperidin-l-carboxamida; 28 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- (2, 4-difluorfenil) piperidin-l-carboxamida; 29 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il )metil ) -4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-carboxamida; 30 N- ( (l-{3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -1-metilpiperidin) -4-carboxamida; 31 1-acetil-N- ( ( 1- ( 3-clorfenil ) -3- (trifluormetil) -1H- pirazol-5-il)metil) piperidin-4-carboxamida; 32 1-benzoil-N- ( ( 1- ( 3-clorfenil ) -3- (trifluormetil ) -1H- pirazol-5-il) metil ) piperidin-4-carboxamida ; 33 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il) metil) -4-isopropilciclohexancarboxamida; 34 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- (4-fluorfenil) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) - carboxamida; 35 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il ) metil) -4-hidroxiciclohex-l-encarboxamida ; 36 N- ( ( 1- { 3-clorfenil ) -3- (trifluormetil ) -lH-pirazol-5- il) metil) -l-etil-l, 2,3, 6-tetrahidropiridin-4- carboxamida; 37 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil ) -lH-pirazol-5- il) metil) -1- (4-fluorfenilsulfonil) -1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-carboxamida; 38 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4-etilciclohex-3-encarboxamida; 39 (S) -4- (3-clor-5- (1, 2-dihidroxietil ) piridin-2-il ) -N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) piperacin-l-carboxamida; 40 (S) -4- (3-clor-5- (1, 2-dihidroxietil ) piridin-2-il) -N- ( (1- ( 3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5-il) metil) - 5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxamida; 41 (S) -4- (3-clor-5- ( 1 , 2-dihidroxietil ) piridin-2-il ) -N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5-il)metil) - 4-fluorpiperidin-l-carboxamida; 42 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil ) -lH-pirazol-5- il)metil -1- (3-clorpiridin-2-il) -1, 2, 3> 6- tetrahidropiridin-4-carboxamida; 43 N- ( (3-ter-butil-l- (3-clorfenil) -1H-1, 2, 4-triazol-5- il) metil) -4- ( 3-clorpiridin-2-i1) piperacin-l-carboxamida; 44 N- ( (3-ter-butil-l- (3-clorfenil) -1H-1 , 2 , 4-triazol-5- il) metil) -4- (1- (4-fluorfenil) etil) piperacin-l- carboxamida; 45 4- (1- (4-fluorfenil) etil) -N- ( (l-hexil-3- (trifluormetil ) - 1H-1, 2, 4-triazol-5-il) metil) -piperacin-l-carboxamida; 46 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il) metil) -4- (2-fluorofenil) piperazin-l-carboxamida; 47 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il) metil) -4- (4-fluorofenil) piperazin-l-carboxamida; 48 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- (2-metoxifenil) piperazin-l-carboxamida; 49 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- (3-metoxifenil) piperazin-l-carboxamida; 50 N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il)metil) -4- (4-metoxifenil ) piperazin-l-carboxamida; 51 4- (2-clorofenil ) -N- ( (1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil) - lH-pirazol-5-il) metil) piperazin-l-carboxamida; 52 N- ( (3-ter-butil-l- (3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il)metil) - 4- (3-clorofenil) piperazin-l-carboxamida; 53 N- ( (3-ter-butil-l- (3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il)metil) - 4- (4-clorofenil) piperazin-l-carboxamida; 54 4- (4-clorofenil) -N- ( ( 1- (3-clorfenil) -3- (trifluormetil ) - lH-pirazol-5-il) metil ) piperazin-l-carboxamida; 55 N-( (3-ter-butil-l- (3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il) metil) - 4- (3-trifluormetil) piridin-2-il) piperazin-l-carboxamida; 56 N- ( (1- (3-clorofenil) -3- (trifluormetil) -lH-pirazol-5- il) metil) -4- (3-trifluormetil) piridin-2-il) piperazin-l- carboxamida; en cada caso en la forma de los compuestos libres, del racemato, de los enantiómeros, diaestereómeros, mezclas de los enantiómeros o diaestereómeros o de un enantiómero o diaestereómero individual; o en la forma de las sales de ácidos o bases fisiológicamente tolerables. 10. Un medicamento, caracterizado porque contiene al menos un ompuesto sustituido según se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la forma de un estereoisómero individual o sus mezclas de los compuestos libres y/o sus sales fisiológicamente aceptables, asi como opcionalmente aditvos y/o coadyuvantes adicionales y/u opcionalmente principios activos adicionales . 11. Un compuesto sustituido según se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 9, en la forma de un estereoisómero individual o sus mezclas de los compuestos libres y/o sus sales fisiológicamente aceptables, caracterizados porque se usa en el tratamiento o la profilaxis de una o varias enfermedades que se seleccionan del grupo que consta de dolor, preferiblemente de dolor seleccionado del grupo que consta de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor de las articulaciones; hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresiones; padecimientos neuróticos; lesiones de los nervios; enfermedades neurodegenerativas, preferiblemente seleccionadas del grupo que consta de esclerosis múltiple, morbus Alzheimer, morbus Parkinson y morbus Huntington; disfunciones cognitivas, preferiblemente estados de deficiencia cognitiva, de manera particularmente preferida trastornos de: la memoria; epilepsia; enfermedades de las vías respiratorias, preferiblemente seleccionadas del grupo que consta de asma, bronquitis y pulmonía; tos; incontinencia urinaria; una vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB según se conoce en inglés) ; enfermedades y/o lesiones del tracto estomacal-intestinal ; tumores del duodeno, tumores estomacales; síndrome de intestino irritado; apoplejías; irritaciones de los ojos; irritaciones de la piel; enfermedades cutáneas neuróticas; enfermedades cutáneas alérgicas; soriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones, preferiblemente inflamaciones del intestino, de los ojos, de la vejiga, de la piel o de la mucosa nasal; diarrea; prurito; osteoporosis ; artritis; osteoartritis ; enfermedades reumáticas; trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente seleccionados del grupo que constan de bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia frente a medicamentos, preferiblemente frente a los opioides naturales o sintéticos; dependencia de drogas; drogadicción; síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de drogas; dependencia de alcohol; alcoholismo y síntomas de desintoxicación en el caso de dependencia de alcohol; para la diuresis, como anti-natriurético; para influir en el sistema cardiovascular; para incrementar la vigilancia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios seccionados; para incrementar la libido; para modular la motilidad; para la ansiedad; para la anestesia local y/o para inhibir efectos secundarios indeseados, preferiblemente seleccionados del grupo que consta de hipertermia, hipertensión sanguínea y contracción de los bronquios, desencadenadas por la administración de agonistas del receptor vanilloide 1 (receptores VR1/TRPV1) , preferiblemente seleccionados del grupo constituido por capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, nuvanil y capsavanil . 12. Un método para producir un compuesto según se reclama en cualquiera de las reivindicaciones l a 9, caracterizado porque al menos un compuesto de la fórmula general (II) (II) en la que X, R1, R , R4 y n tienen el significado de conformidad con cualquiera o varias de las reivindicaciones precedentes se hacen reaccionar para obtener un compuesto de la fórmula general (V) (V). en la que X, R1, R2, R4 y n tienen el significado de conformidad con cualquiera o varias de las reivindicaciones precedentes, en un medio de reacción, en presencia de fenilcloroformiato, opcionalmente en presencia de al menos una base y/o un reactivo de acoplamiento, y esta opcionalmente se purifica y/o aisla, y un compuesto de la fórmula general (V) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general (VI) (VI), en la que R5, R6, R7a, R8, p y T tienen el significado de conformidad con cualquiera o varias de las reivindicaciones precedentes y A significa N, en un medio de reacción, opcionalmente en la presencia de al menos un reactivo de acoplamiento adecuado, opcionalmente en la presencia de al menos una base para obtener un compuesto de la fórmula general (I) en la que X, R , R , R , R , R , R , R , n, p, y tienen el significado de conformidad con cualquiera o varias 213 de las reivindicaciones precedentes y A significa N, o caracterizado porque al menos un compuesto de la fórmula general (II) ¡ 00 en la que X, R1, R2, R4 y n tienen el significado de conformidad con cualquiera o varias de las reivindicaciones precedentes, se hace reaccionar en un medio de reacción, opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento adecuado, opcionalmente en la presencia de al menos una base, con un compuesto de la fórmula general (III) en la que Hal significa un halógeno, preferiblemente Cl o Br, y R5, R6, R7a, R8, p y T tienen en cada caso el significado de conformidad con cualquiera o varias de las reivindicaciones precedentes y A significa CH o C, en un medio de reacción, opcionalmente en la presencia de al menos un reactivo de acoplamiento, opcionalmente en la presencia de al menos una base para obtener un compuesto de la fórmula general ( I ) , (I). en la que X, R1, R2, R4, R5, R6, R7a, R8, n, p, Q y T tienen el significado de conformidad con cualquiera o varias de las reivindicaciones precedentes y A significa CH o C.
MX2013002011A 2010-08-20 2011-08-19 Derivados ciclicos de carboxamida y urea sustituidos como ligandos del receptor vainiloide. MX2013002011A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10008723 2010-08-20
PCT/EP2011/004183 WO2012022487A1 (de) 2010-08-20 2011-08-19 Substituierte cyclische carboxamid- und harnstoff-derivate als liganden des vanilloid-rezeptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2013002011A true MX2013002011A (es) 2013-03-25

Family

ID=42985573

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013002011A MX2013002011A (es) 2010-08-20 2011-08-19 Derivados ciclicos de carboxamida y urea sustituidos como ligandos del receptor vainiloide.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20120046301A1 (es)
EP (1) EP2606033A1 (es)
JP (1) JP2013534229A (es)
AR (1) AR082498A1 (es)
AU (1) AU2011291034A1 (es)
BR (1) BR112013003815A2 (es)
CA (1) CA2806634A1 (es)
MX (1) MX2013002011A (es)
TW (1) TW201211029A (es)
WO (1) WO2012022487A1 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013164773A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Lupin Limited Substituted pyrazole compounds as crac modulators
JP2016501264A (ja) 2012-12-14 2016-01-18 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 動物有害生物を防除するためのマロノニトリル化合物
RS61159B1 (sr) 2014-03-07 2021-01-29 Biocryst Pharm Inc Pirazoli supstituisani trifluorometilom kao inhibitori humanog kalikreina plazme
JP6682719B2 (ja) 2014-04-17 2020-04-15 ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド 寄生生物から動物を保護するためのマロノニトリル化合物の使用
US10464896B2 (en) 2015-06-11 2019-11-05 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
AU2017275657B2 (en) 2016-06-02 2021-08-19 Novartis Ag Potassium channel modulators
EA036668B1 (ru) 2017-01-23 2020-12-07 Кадент Терапеутикс, Инк. Модуляторы калиевых каналов
CN109232422B (zh) * 2018-09-17 2020-07-07 烟台万润药业有限公司 一种塞来昔布的制备方法
WO2020061103A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Nikang Therapeutics, Inc. Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
JP2022508945A (ja) 2018-10-22 2022-01-19 カデント セラピューティクス，インコーポレーテッド カリウムチャネルモジュレーターの結晶形態
CN112480004B (zh) * 2020-11-04 2022-08-12 华南理工大学 一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物及其合成方法与应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6387900B1 (en) * 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
MXPA03000458A (es) * 2000-07-20 2004-06-02 Neurogen Corp Ligandos receptores de capsaicina.
US20050209297A1 (en) * 2000-08-31 2005-09-22 Pfizer Inc Pyrazole derivatives
ES2327684T3 (es) * 2003-07-24 2009-11-02 Euro-Celtique S.A. Compuestos heteroaril-tetrahidropiridilo utiles para el tratamiento o la prevencion del dolor.
US7453002B2 (en) * 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
TW200633990A (en) * 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
US20060116368A1 (en) * 2004-11-29 2006-06-01 Calvo Raul R 4-Piperidinecarboxamide modulators of vanilloid VR1 receptor
EP1828171B1 (en) * 2004-12-10 2014-03-12 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Heterocycle derivatives as histone deacetylase (hdac) inhibitors
WO2008010061A2 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Glenmark Pharmaceuticals S.A. 3-azabicyclo [3.1.0] hexane vanilloid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and processes for their preparation
JP4785881B2 (ja) * 2007-02-27 2011-10-05 大塚製薬株式会社 医薬
EP2164493A2 (en) * 2007-05-25 2010-03-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
TW200916447A (en) * 2007-08-29 2009-04-16 Methylgene Inc Sirtuin inhibitors
US20100261708A1 (en) * 2007-10-25 2010-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diazepane Compounds Which Modulate The CB2 Receptor

Also Published As

Publication number Publication date
CA2806634A1 (en) 2012-02-23
AU2011291034A1 (en) 2013-03-14
EP2606033A1 (de) 2013-06-26
BR112013003815A2 (pt) 2019-09-24
TW201211029A (en) 2012-03-16
JP2013534229A (ja) 2013-09-02
AR082498A1 (es) 2012-12-12
WO2012022487A1 (de) 2012-02-23
US20120046301A1 (en) 2012-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2013002011A (es) Derivados ciclicos de carboxamida y urea sustituidos como ligandos del receptor vainiloide.
RU2553392C2 (ru) Замещенные фенилмочевины и фениламиды в качестве лигандов ваниллоидных рецепторов
ES2402805T3 (es) Derivados de carboxamida y urea aromáticos sustituidos como ligandos del receptor vanilloide
JP2013545740A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての置換された複素芳香族カルボキサミド誘導体および尿素誘導体
US7285554B2 (en) Pyrazole derivative
JP2008545756A (ja) 癌化学療法剤として有用な１−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド類
JP2014532746A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての、ｃｏ含有基で置換されたフェニル部分を担持する置換ピラゾリルをベースとするカルボキサミドおよび尿素誘導体
CA2563042C (en) 4-2-(cycloalkylamino)pyrimidin-4-yl-(phenyl)-imidazolin-2-one derivatives as p38 map-kinase inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
JP2014532744A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての、ｓｏ２含有基で置換されたフェニル部分を担持する置換ピラゾリルをベースとするカルボキサミドおよび尿素誘導体
BR112014011262B1 (pt) Carboxamidas à base de pirazolila substituída e derivados de ureia, seu uso, e composição farmacêutica
US20120115893A1 (en) Substituted Bicyclic Carboxamide and Urea Compounds as Vanilloid Receptor Ligands
JP2014532743A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての、ｎ−環式基で置換されたフェニル部分を担持する置換ピラゾリルをベースとするカルボキサミドおよび尿素誘導体