KR20200099530A - 알로스테릭 shp2 억제제로서의 다환식 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 SHP2의 억제제 및 질병 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다. 이를 포함하는 약학적 조성물이 또한 개시된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 12월 15일에 출원된 미국 가출원 제62/599,583호 및 2018년 5월 31일에 출원된 미국 가출원 제62/678,891호의 이익을 주장하며, 이의 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다.
본 발명은 질병 또는 장애의 치료에 유용한 단백질 티로신 포스파타제 SHP2의 억제제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 SHP2를 억제하는 화합물 및 조성물, SHP2와 관련된 질병의 치료 방법, 및 이들 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
SH2 도메인 함유 단백질 티로신 인산가수분해효소-2(SH2 domain-containing protein tyrosine phosphatase-2, SHP2)는 증식, 분화, 세포 주기 유지 및 이동을 포함한 여러 세포 기능에 기여하는, PTPNl 1 유전자에 의해 암호화된 비수용체 단백질 티로신 인산가수분해효소이다. SHP2는 Ras-미토겐-활성화 단백질 키나제, JAK-STAT 또는 포스포이노시톨 3-키나제-AKT 경로를 통한 신호 전달에 관여한다.
SHP2는 2개의 N-말단 Src 상동성 2 도메인(N-SH2 및 C-SH2), 촉매성 도메인(PTP) 및 C-말단 꼬리를 가지고 있다. 2개의 SH2 도메인은 SHP2의 세포이하 국재화(subcellular localization) 및 기능 조절을 제어한다. 이 분자는 N-SH2 및 PTP 도메인 둘 다로부터의 잔기가 관여된 결합망에 의해 안정화된 비활성의 자가-억제된 입체구조로 존재한다. 예를 들어, 사이토카인 또는 성장 인자에 의한 자극은 촉매 부위를 노출시켜 SHP2의 효소적 활성화를 가져온다.
PTPNl 1 유전자의 돌연변이 및 그에 따른 SHP2의 돌연변이는 누난 증후군(Noonan Syndrome), 레오파드 증후군(Leopard Syndrome), 연소성 골수단핵구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 폐암 및 대장암과 같은 몇몇 인간 질병에서 확인되었다. 따라서, SHP2는 다양한 질병의 치료를 위한 신규 치료법 개발에 있어 매우 매력적인 표적에 해당한다. 본 발명의 화합물은 SHP2의 활성을 억제하는 소분자에 대한 필요성을 충족시킨다.
본 발명은 SHP2의 활성을 억제할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 제제, 및 SHP2의 비정상적인 활성과 관련된 질병 또는 장애의 관리에 있어서 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 일 양태는 화학식 I'의 화합물:
[화학식 I']
및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 및 이성질체에 관한 것이고, 상기 식에서,
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5원 내지 12원 단환식 또는 5원 내지 12원 다환식이고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단환식 또는 다환식 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 옥소이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH2- 또는 -S(O)-이고;
X1은 N 또는 CR2이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로아릴이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -O-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)- 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합되고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C3-C8시클로알킬, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 헤테로시클릴 또는 -(CH2)n-아릴이고, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되거나, 2개의 Ra는 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 3원 내지 8원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -H, -NH2, -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, -(CH2)n-Rb 또는 -(CH2)nC(O)NR5R6이고, 여기서 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합되어 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
단 X1이 N이고; X2가 CH이고, Y1이 NH일 때; R1은 C3-C8시클로알킬 또는 헤테로아릴이 아니다.
본 발명의 일 양태는 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 및 이성질체에 관한 것이고, 상기 식에서,
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5원 내지 12원 단환식 또는 5원 내지 12원 다환식이고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단환식 또는 다환식 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 옥소이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH2- 또는 -S(O)-이고;
X1은 N 또는 CR2이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로아릴이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)- 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합되고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C3-C8시클로알킬, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 헤테로시클릴 또는 -(CH2)n-아릴이고, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되거나, 2개의 Ra는 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 3원 내지 8원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -H, -NH2, -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb이고, 여기서 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합되어 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 II'의 화합물:
[화학식 II']
및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 및 이성질체에 관한 것이고, 상기 식에서,
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5원 내지 12원 단환식 또는 5원 내지 12원 다환식이고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단환식 또는 다환식 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 옥소이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH2- 또는 -S(O)-이고;
X1은 N 또는 CR2이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로아릴이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -O-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)- 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합되고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C3-C8시클로알킬, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 헤테로시클릴 또는 -(CH2)n-아릴이고, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되거나, 2개의 Ra는 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 3원 내지 8원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -H, -NH2, -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, -(CH2)n-Rb 또는 -(CH2)nC(O)NR5R6이고, 여기서 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합되어 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
단 X1가 N이고; X2가 CH이고, Y1이 NH일 때; R1은 C3-C8시클로알킬 또는 헤테로아릴이 아니다.
본 발명의 일 양태는 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 및 이성질체에 관한 것이고, 상기 식에서,
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5원 내지 12원 단환식 또는 5원 내지 12원 다환식이고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단환식 또는 다환식 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 옥소이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH2- 또는 -S(O)-이고;
X1은 N 또는 CR2이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로아릴이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)- 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합되고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C3-C8시클로알킬, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 헤테로시클릴 또는 -(CH2)n-아릴이고, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되거나, 2개의 Ra는 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 3원 내지 8원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -H, -NH2, -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb이고, 여기서 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합되어 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 III'의 화합물:
[화학식 III']
및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 및 이성질체에 관한 것이고, 상기 식에서,
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5원 내지 12원 단환식 또는 5원 내지 12원 다환식이고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단환식 또는 다환식 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 옥소이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
X1은 N 또는 CR2이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로아릴이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -O-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)- 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합되고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C3-C8시클로알킬, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 헤테로시클릴 또는 -(CH2)n-아릴이고, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되거나, 2개의 Ra는 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 3원 내지 8원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -H, -NH2, -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, -(CH2)n-Rb 또는 -(CH2)nC(O)NR5R6이고, 여기서 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합되어 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 및 이성질체에 관한 것이고, 상기 식에서,
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5원 내지 12원 단환식 또는 5원 내지 12원 다환식이고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단환식 또는 다환식 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 옥소이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
X1은 N 또는 CR2이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로아릴이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)- 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합되고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C3-C8시클로알킬, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 헤테로시클릴 또는 -(CH2)n-아릴이고, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되거나, 2개의 Ra는 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 3원 내지 8원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -H, -NH2, -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb이고, 여기서 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합되어 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 IV'의 화합물:
[화학식 IV']
및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 및 이성질체에 관한 것이고, 상기 식에서,
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5원 내지 12원 단환식 또는 5원 내지 12원 다환식이고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단환식 또는 다환식 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 옥소이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
X1은 N 또는 CR2이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로아릴이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -O-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)- 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합되고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C3-C8시클로알킬, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 헤테로시클릴 또는 -(CH2)n-아릴이고, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되거나, 2개의 Ra는 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 3원 내지 8원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -H, -NH2, -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, -(CH2)n-Rb 또는 -(CH2)nC(O)NR5R6이고, 여기서 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합되어 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
본 발명의 일 양태는 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 및 이성질체에 관한 것이고, 상기 식에서,
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5원 내지 12원 단환식 또는 5원 내지 12원 다환식이고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단환식 또는 다환식 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 옥소이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
X1은 N 또는 CR2이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로아릴이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)- 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합되고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C3-C8시클로알킬, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 헤테로시클릴 또는 -(CH2)n-아릴이고, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되거나, 2개의 Ra는 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 3원 내지 8원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -H, -NH2, -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb이고, 여기서 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합되어 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 V의 화합물:
[화학식 V]
및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 및 이성질체에 관한 것이고, 상기 식에서,
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 5원 내지 12원 단환식 또는 5원 내지 12원 다환식이고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단환식 또는 다환식 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 옥소이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
Y1은 -S-, -O-, -NH- 또는 -CH2-이고;
X1은 N 또는 CR2이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로아릴이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)mO-, -O- 또는 -C(O)N(Ra)-이고, 여기서 Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합되고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -H, -NH2, -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)nC(O)NR5R6이고, 여기서 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -ORb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합되어 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴,-(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
단 X1이 N이고; X2가 CH이고, Y1이 NH일 때; R1은 C3-C8시클로알킬 또는 헤테로아릴이 아니다.
본 발명의 일 양태는 화학식 VI의 화합물:
[화학식 VI]
및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 및 이성질체에 관한 것이고, 상기 식에서,
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5원 내지 12원 단환식 또는 5원 내지 12원 다환식이고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단환식 또는 다환식 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 옥소이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH2- 또는 -S(O)-이고;
X1은 N 또는 C이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 C이고;
부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로아릴이고;
부착점의 원자를 포함하여 D는 단환식의 5원 내지 7원 헤테로사이클, 또는 단환식의 5원 내지 7원 헤테로아릴이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -O-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)- 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합되고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C3-C8시클로알킬, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 헤테로시클릴 또는 -(CH2)n-아릴이고, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되거나, 2개의 Ra는 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 3원 내지 8원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -H, -NH2, -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb이고, 여기서 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, -(CH2)nC(O)NR5R6, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합되어 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 화학식 I, I', II, II', III, III', IV, IV', V 또는 VI의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 SHP2를 억제하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 유효량의 화학식 I, I', II, II', III, III', IV, IV', V 또는 VI의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I, I', II, II', III, III', IV, IV', V 또는 VI의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 부형제, 희석제 또는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 데 효과적일 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 SHP2 조절과 관련된 질병을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 화학식 I, I', II, II', III, III', IV, IV', V 또는 VI의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 SHP2 조절과 관련된 질병을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I, I', II, II', III, III', IV, IV', V 또는 VI의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 SHP2를 억제하는 데 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명의 상세한 내용은 하기 동반된 설명에 기재되어 있다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료를 이하 설명한다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수형은 문맥에서 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수형도 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
용어
관사 "a" 및 "an"은 이 관사의 1개 또는 1개 초과(즉, 적어도 1개)의 문법적 객체를 지칭하고자 본 발명에서 사용된다. 예로서, "요소"는 1개의 요소 또는 1개 초과의 요소를 의미한다.
용어, "및/또는"은 달리 지시되지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미하고자 본 발명에서 사용된다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이후에 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있다는 점, 그리고 이 설명은 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다는 점을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"은 본 설명에 정의된 바와 같은 "아릴" 및 "치환된 아릴" 둘 다를 포괄한다. 당업자라면, 1개 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여 이러한 기가, 입체 구조적으로 불가능하고/하거나, 합성적으로 실현 불가능하고/하거나, 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하고자 하는 것이 아님을 이해할 것이다.
용어 "선택적으로 치환된"은 주어진 화학적 모이어티(예컨대, 알킬 기)가 다른 치환기(예컨대, 이종원자)에 결합될 수 있음(그러나 반드시 결합될 필요는 없음)을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 선택적으로 치환된 알킬 기는 완전히 포화된 알킬 사슬(즉, 순수한 탄화수소)일 수 있다. 대안적으로, 동일한, 선택적으로 치환된 알킬 기는 수소와는 다른 치환기를 가질 수 있다. 예를 들어, 그것은 그 사슬을 따라 임의의 지점에서, 할로겐 원자, 하이드록실 기, 또는 본원에 기술된 임의의 기타 치환기에 결합될 수 있다. 따라서, 용어 "선택적으로 치환된"은 주어진 화학적 모이어티가 다른 작용기를 함유할 가능성이 있지만, 반드시 임의의 추가적인 작용기를 갖는 것은 아님을 의미한다.
용어 "아릴"은 페닐, 비페닐 또는 나프틸과 같은 단환식 또는 이환식 기를 포함하여 1개 내지 2개의 방향족 고리를 갖는 고리형 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 2개의 방향족 고리(이환식 등)를 함유하는 경우, 아릴 기의 방향족 고리는 단일 지점에서 결합되거나(예컨대, 비페닐), 융합될 수 있다(예컨대, 나프틸). 아릴 기는 임의의 부착점에서 선택적으로 1개 이상의 치환기, 예컨대, 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 -H, -할로겐, -O-C1-C6알킬, -C1-C6알킬, -OC2-C6알케닐, -OC2-C6알키닐, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -OC(O)OC1-C6알킬, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -S(O)2-C1-C6알킬, -S(O)NHC1-C6알킬 및 -S(O)N(C1-C6알킬)2를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 치환기는 그 자체가 선택적으로 치환될 수 있다.
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, "헤테로아릴"은 N, S, P 및 O로부터 선택되는 1개 이상의 고리 이종원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 C인 5개 내지 24개의 고리 원자의 1가 또는 다가의 단환식 방향족 라디칼 또는 다환식 방향족 라디칼을 의미한다. 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴은 이종원자가 N, S, P 및 O로부터 선택되는 이환식 헤테로방향족 기를 의미한다. 상기 용어는 또한 적어도 하나의 이러한 방향족 고리를 갖는 다중 축합 고리 시스템을 포함하고, 다중 축합 고리 시스템은 하기에 추가로 기재되어 있다. 이 용어는 또한 다중 축합 고리 시스템(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개의 고리를 포함하는 고리 시스템)을 포함하고, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기는 (예를 들어, 1,8-나프티리디닐과 같은 나프티리디닐을 형성하는) 헤테로아릴, (예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐과 같은 1,2,3,4-테트라하이드로나프티리디닐을 형성하는) 헤테로사이클, (예를 들어, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴을 형성하는) 카보사이클 및 (예를 들어, 인다졸릴을 형성하는) 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 고리와 축합되어 다중 축합 고리 시스템을 형성할 수 있다. 원자가 요건에 의해 허용되는 경우, 다중 축합 고리 시스템의 고리는 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 다중 축합 고리 시스템의 개별 고리는 서로에 대해 임의의 순서로 연결될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. (헤테로아릴에 대해 상기 정의된 바와 같은) 다중 축합 고리 시스템의 부착점은 다중 축합 고리 시스템의 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴 또는 카보사이클 부분을 포함하는 다중 축합 고리 시스템의 임의의 위치일 수 있고, 탄소 원자 및 이종원자(예컨대, 질소)를 포함하는 다중 축합 고리 시스템의 임의의 적합한 원자일 수 있다는 것도 이해되어야 한다. 헤테로방향족 라디칼은 선택적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 독립적으로 치환된다. 그 예는 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 인돌릴, 티오펜-2-일, 퀴놀릴, 벤조피라닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸, 인다졸, 벤즈이미다졸릴, 티에노[3,2-b]티오펜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 이미다조[1,2-b]피라졸릴, 퓨로[2,3-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인돌리노닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조푸란, 크로마닐, 티오크로마닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로벤조티아진, 디하이드로벤즈옥사닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,6-나프티리디닐, 벤조[데]이소퀴놀리닐, 피리도[4,3-b][1,6]나프티리디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 퀴나졸리닐, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 이소인돌릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[3,4-b]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 이미다조[5,4-b]피리디닐, 피롤로[1,2-a]피리미디닐, 테트라하이드로 피롤로[1,2-a]피리미디닐, 3,4-디하이드로-2H-1λ2-피롤로[2,1-b]피리미딘, 디벤조[b,d] 티오펜, 피리딘-2-온, 퓨로[3,2-c]피리디닐, 퓨로[2,3-c]피리디닐, 1H-피리도[3,4-b][1,4] 티아지닐, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 퓨로[2,3-b]피리디닐, 벤조티오페닐, 1,5-나프티리디닐, 퓨로[3,2-b]피리딘, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 벤조 [1,2,3]트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸, 1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온, 3,4-디하이드로-2H-피라졸로 [1,5-b][1,2]옥사지닐, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-d]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, 티에노[2,3-b]피롤릴, 3H-인돌릴 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 지칭한다. C1-C6알킬 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. C1-C6알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 이소펜틸 및 네오펜틸을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 사슬 내에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 특정 알케닐 기는 사슬 내에 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는다. 측쇄는 메틸, 에틸, 또는 프로필과 같은 1개 이상의 저급 알킬 기가 선형 알케닐 사슬에 부착된 것을 의미한다. 예시적인 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐 및 i-부테닐을 포함한다. C2-C6 알케닐 기는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기이다.
용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며, 사슬 내에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 특정 알키닐 기는 사슬 내에 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는다. 측쇄는 메틸, 에틸, 또는 프로필과 같은 1개 이상의 저급 알킬 기가 선형 알키닐 사슬에 부착된 것을 의미한다. 예시적인 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐 및 n-펜티닐을 포함한다. C2-C6 알키닐 기는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기이다.
용어 "시클로알킬"은 3개 내지 18개 탄소 원자를 함유하는 단환식 또는 다환식 포화 탄소 고리를 의미한다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵타닐, 시클로옥타닐, 노르보라닐, 노르보레닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐 또는 비시클로[2.2.2]옥테닐을 제한 없이 포함한다. C3-C8 시클로알킬은 3개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 기이다. 시클로알킬 기는 융합되거나(예컨대, 데칼린) 또는 가교될될 수 있다(예컨대, 노르보르난).
용어 "시클로알케닐"은 4개 내지 18개 탄소 원자를 함유하는 단환식, 비방향족 불포화 탄소 고리를 의미한다. 시클로알케닐 기의 예는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 및 노르보레닐이 제한 없이 포함한다. C4-C8 시클로알케닐 기는 4개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알케닐 기이다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로사이클"은 탄소 및, 산소, 인, 질소 및 황으로부터 선택된 이종원자를 함유하며, 고리 탄소 또는 이종원자 사이에 공유된 비국재화된 π 전자(방향족성)가 없는 단환식 또는 다환식의 3원 내지 24원 고리를 지칭한다. 헤테로시클릴 고리는 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S-디옥사이드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐 및 호모트로파닐을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 헤테로시클릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 융합되거나 가교될 수도 있고, 예를 들어 이환식일 수 있다.
일부 구현예에서 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로사이클"은 3개 내지 24개 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 단환식 또는 이환식 고리이고, 상기 원자들 중 적어도 하나의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되고, 달리 명시되지 않는 한, 탄소 또는 질소가 연결될 수 있고, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-로 선택적으로 대체될 수 있거나, 고리 황 원자는 선택적으로 산화되어 S-옥사이드를 형성할 수 있다. "헤테로시클릴"은 5개 또는 6개 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 단환식 또는 이환식 고리이고, 상기 원자들 중 적어도 하나의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되고, 달리 명시되지 않는 한, 탄소 또는 질소가 연결될 수 있고, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-로 선택적으로 대체될 수 있거나, 고리 황 원자는 선택적으로 산화되어 S-옥사이드(들)를 형성할 수 있다. 용어 "헤테로시클릴"의 비제한적인 예 및 적합한 값은 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2-벤즈옥사졸리노닐, 1,1-디옥소테트라하이드로 티에닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 2-옥소-1,3,4-(4-트리아졸리닐), 2-옥사졸리디노닐, 5,6-디하이드로 우라실릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 4-티아졸리도닐, 모르폴리노, 2-옥소테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리딜, 1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌릴, 피페라지닐, 티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 테트라하이드로피라닐, 1,3-디옥솔라닐, 호모피페라지닐, 티에닐, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 피라닐, 인돌릴, 피리미딜, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 4-피리도닐, 퀴놀릴 및 1-이소퀴놀로닐이다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 기를 의미한다.
용어 "카보닐"은 산소 원자에 이중 결합된 탄소 원자를 포함하는 작용기를 지칭한다. 카보닐은 본원에서 "옥소", C(O) 또는 C=O로 약칭될 수 있다.
"스피로사이클" 또는 "스피로사이클릭"은 고리 둘 다가 단일 원자를 통해 연결된 카보젠형(carbogenic) 이환식 고리 시스템을 의미한다. 이 고리는 크기와 속성이 다르거나, 크기와 속성이 동일할 수 있다. 그 예는 스피로펜탄, 스피로헥산, 스피로헵탄, 스피로옥탄, 스피로노난 또는 스피로데칸을 포함한다. 스피로사이클의 고리 중 하나 또는 둘 다는 또 다른 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 융합될 수 있다. 스피로사이클에서의 1개 이상의 탄소 원자는 이종원자(예컨대, O, N, S, 또는 P)로 치환될 수 있다. C5-C12 스피로사이클은 5개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 스피로사이클이다. 일부 구현예에서, C5-C12 스피로사이클은 5개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 스피로사이클이다. 탄소 원자 중 1개 이상은 이종원자로 치환될 수 있다.
용어 "스피로사이클릭 헤테로사이클", "스피로헤테로시클릴" 또는 "스피로헤테로사이클"은 고리 중 적어도 하나가 헤테로사이클(예컨대, 고리 중 적어도 하나가 푸라닐, 모르폴리닐 또는 피페라디닐)인 스피로사이클을 의미하는 것으로 이해된다. 스피로사이클릭 헤테로사이클은 5 내지 12개의 원자를 함유할 수 있으며, 상기 원자들 중 적어도 하나는 N, O, S 및 P로부터 선택된 이종원자이다. 일부 구현예에서, 스피로사이클릭 헤테로사이클은 5개 내지 12개의 원자를 함유할 수 있으며, 상기 원자들 중 적어도 하나는 N, O, S 및 P로부터 선택된 이종원자이다.
본 발명은 개시된 화합물의 유효량 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 또한 포함한다. 대표적인 "약학적으로 허용 가능한 염"은 예를 들어 수용성 및 수불용성 염, 예컨대 아세테이트, 암소네이트(4,4-디아미노스틸벤-2,2-디설포네이트), 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중탄산염, 중황산염, 중주석산염, 보론산염, 브롬화물, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 탄산염, 염화물, 시트르산염, 클라불라리에이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜리라사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 마그네슘, 말산염, 말레인산염, 만델레이트, 메실레이트, 브롬화메틸, 질산메틸, 황산메틸, 뮤케이트, 납실레이트, 질산염, N-메틸글루카민 암모늄염, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모에이트(1,1-메텐-비스-2-하이드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토텐산염, 포스페이트/디포스페이트, 피크르산염, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아르산염, 서브아세테이트, 석신산염, 황산염, 설포살리실레이트, 서라메이트, 타닌산염, 주석산염, 테오클산염, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레르산염을 포함한다.
용어 "호변이성체들"은 동일한 원자 수와 원자 종류를 갖지만, 결합 연결성이 상이하고 서로 평형 상태에 있는 화합물 세트를 지칭한다. "호변이성질체"는 이러한 화합물 세트의 단일 구성원이다. 전형적으로 단일 호변이성체가 도출되지만, 이 단일 구조는 존재할 수 있는 모든 가능한 호변이성체들을 나타내도록 의도된다고 이해된다. 예로는 에놀-케톤 호변이성질 현상이 포함된다. 케톤이 도출되는 경우, 에놀 및 케톤 형태 둘 다가 본 발명의 일부인 것으로 이해된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I, I', II, II', III, III', IV, IV', V 또는 VI의 일부 구현예에서, X1은 CR2일 수 있고, R2는 산소일 수 있고, X2는 질소일 수 있고, 화합물의 호변이성체는 평형으로 존재할 수 있다:
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 원자 번호는 동일하지만 질량수는 상이한 원자들을 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 이중수소를 포함한다. 본 발명의 화합물의 하나 이상의 구성성분 원자는 자연 또는 비자연 풍부도의 원자의 동위원소로 대체되거나 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 이 화합물은 적어도 하나의 중수소 원자를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물에서의 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 대체되거나 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 이 화합물은 2개 이상의 중수소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 이 화합물은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개의 중수소 원자를 포함한다. 유기 화합물에 동위원소를 포함하기 위한 합성 방법은 해당 분야에서 널리 공지되어 있다.
본 발명에 사용된 바와 같은 용어 "전구약물"은 대사 수단(예를 들어, 가수분해)에 의해 생체내 개시된 화합물로 전환 가능한 화합물을 의미한다. 더욱이, 본원에 사용된 바와 같이, 전구약물은 체내에서 불활성이지만, 위장관으로부터 흡수하는 동안 또는 흡수 후에 체내에서 전형적으로 활성 화합물로 변환되는 약물이다. 체내에서 활성 화합물로의 전구약물의 전환은 화학적으로 또는 생물학적으로 (즉, 효소를 이용하여) 이루어질 수 있다.
용어 "용매화물"은 용질 및 용매에 의해 형성된 가변적인 화학량론의 복합체를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예는 물, MeOH, EtOH 및 AcOH를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 물이 용매 분자인 용매화물은 전형적으로 수화물로 지칭된다. 수화물은 화학량적인 양의 물을 함유하는 조성물뿐만 아니라, 가변적인 양의 물을 함유하는 조성물도 포함한다.
용어 "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 갖지만, 물리적 및/또는 화학적 특징이 다른 화합물을 지칭한다. 구조(기하이성질체) 또는 편광면을 회전시키는 능력(입체이성질체)에서 구조적 차이가 존재할 수 있다. 입체이성질체와 관련하여, 화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 라세미체, 라세미 혼합물, 및 개별적인 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다.
용어 "입체이성질체들"은 동일한 원자 수 및 원자 종류를 가지며 그러한 원자들 사이의 동일한 결합 연결성을 공유하지만 3차원 구조가 상이한 화합물 세트를 지칭한다. 용어 "입체이성질체"는 이 화합물 세트의 임의의 구성원을 지칭한다. 예를 들어, 입체이성질체는 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체일 수 있다.
용어 "거울상 이성질체들"은 서로 중첩되지 않는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체들을 지칭한다. 용어 "거울상 이성질체"는 이 입체이성질체들의 쌍의 단일 구성원을 지칭한다. 용어 "라세미"는 한 쌍의 거울상 이성질체들의 1:1 혼합물을 지칭한다.
용어 "부분입체이성질체들"은 단일 결합 주위로 회전에 의해 중첩될 수 없는 입체이성질체들의 세트를 지칭한다. 예를 들어, 시스- 및 트랜스- 이중 결합, 이환식 고리 시스템 상의 엔도- 및 엑소-치환 및 상이한 상대적 입체배치를 갖는 다수의 입체발생 중심을 함유하는 화합물은 부분입체이성질체로 간주된다. 용어 "부분입체이성질체"는 이 화합물 세트의 임의의 구성원을 지칭한다. 제시된 일부 실시예에서, 합성 경로는 단일 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 생성할 수 있다.
"유효량"은 화합물과 관련하여 사용되는 경우, 본원에 기술된 바와 같이, 대상체에서 질병을 치료하거나 예방하는 데 효과적인 양이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "담체"는 부형제 및 희석제를 포함하며, 약제를 대상체의 신체의 한 기관 또는 일부로부터 신체의 다른 기관 또는 일부로 운반하거나 수송하는 데 관여하는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
대상체와 관련하여 용어 "치료(treating)"는 대상체의 장애의 적어도 하나의 증상을 호전시킴을 지칭한다. 치료는 장애를 치유하는 것, 호전시키는 것 또는 적어도 부분적으로는 개선하는 것을 포함한다.
대상체와 관련하여 용어 "예방하다(prevent)" 또는 "예방(preventing)"은 질병 또는 장애가 대상체를 괴롭게 하는 것을 막는 것을 지칭한다. 예방은 예방적 치료를 포함한다. 예를 들어, 예방은 대상체가 질환으로 고통받기 전에 본원에 개시된 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 이러한 투여는 대상체가 질병으로부터 고통받는 것을 막아줄 것이다.
용어 "장애"는, 달리 명시되지 않는 한, 본 발명에서 용어 질병, 질환 또는 병을 의미하며, 이들 용어와 상호 교환적으로 사용된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여하다", "투여하는", 또는 "투여"는 개시된 화합물 또는 개시된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 조성물을 대상체에 직접적으로 투여하는 것, 또는 대상체의 신체 내에서 동등한 양의 활성 화합물을 형성할 수 있는, 화합물의 전구약물 유도체 또는 유사체 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 지칭한다.
"환자" 또는 "대상체"는 포유동물, 예컨대, 인간, 마우스, 래트, 기니 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비인간 영장류, 예컨대, 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 붉은털원숭이이다.
개시된 화학식의 화합물
제1 양태에서, 화학식 I'의 화합물:
[화학식 I']
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체가 기술되고, 여기서 B, X1, X2, R3, R4 및 Y2는 상기와 같이 표시된다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체가 기술되고, 여기서 B, X1, X2, R3, R4 및 Y2는 상기와 같이 표시된다.
다른 양태에서, 화학식 II'의 화합물:
[화학식 II']
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체가 기술되고, 여기서 A, B, X1, X2, R1, R3, Y1, Y2 및 n은 상기와 같이 표시된다.
다른 양태에서, 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체가 기술되고, 여기서 A, B, X1, X2, R1, R3, Y1, Y2 및 n은 상기와 같이 표시된다.
다른 양태에서, 화학식 III'의 화합물:
[화학식 III']
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체가 기술되고, 여기서 A, B, X1, X2, R1, R3, Y2 및 n은 상기와 같이 표시된다.
다른 양태에서, 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체가 기술되고, 여기서 A, B, X1, X2, R1, R3, Y2 및 n은 상기와 같이 표시된다.
다른 양태에서, 화학식 IV'의 화합물:
[화학식 IV']
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체가 기술되고, 여기서 A, B, X1, X2, R1, R3, Y2 및 n은 상기와 같이 표시된다.
다른 양태에서, 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체가 기술되고, 여기서 A, B, X1, X2, R1, R3, Y2 및 n은 상기와 같이 표시된다.
다른 양태에서, 화학식 V의 화합물:
[화학식 V]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체가 기술되고, 여기서 A, B, X1, X2, R1, R3, Y1, Y2 및 n은 상기와 같이 표시된다.
다른 양태에서, 화학식 VI의 화합물:
[화학식 VI]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체가 기술되고, 여기서 A, B, D, X1, X2, X3, R1, R3, Y1, Y2 및 n은 상기와 같이 표시된다.
화학식 I 및 I'의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 I-A:
[화학식 I-A]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체가 기술되고, 여기서 XB1은 N, CH, S 또는 O이고; XB2는 N, CH, S 또는 O이고; XB3은 N, CH, S 또는 O이다.
특정 구현예에서, XB1은 N이다. 특정 구현예에서, XB1은 CH이다. 특정 구현예에서, XB1은 S이다. 특정 구현예에서, XB1은 O이다. 특정 구현예에서, XB2는 N이다. 특정 구현예에서, XB2는 CH이다. 특정 구현예에서, XB2는 S이다. 특정 구현예에서, XB2는 O이다. 특정 구현예에서, XB3은 N이다. 특정 구현예에서, XB3은 CH이다. 특정 구현예에서, XB3은 S이다. 특정 구현예에서, XB3은 O이다.
특정 구현예에서, XB1은 N 또는 CH이고; XB2는 N 또는 CH이고; XB3은 N 또는 CH이다. 특정 구현예에서, XB1은 N이다. 특정 구현예에서, XB1은 CH이다. 특정 구현예에서, XB2는 N이다. 특정 구현예에서, XB2는 CH이다. 특정 구현예에서, XB3은 N이다. 특정 구현예에서, XB3은 CH이다.
화학식 I 및 I'의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 I-B:
[화학식 I-B]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체가 기술되고, 여기서 XB4는 N 또는 CH이고; XB5는 N 또는 CH이고; XB6은 N 또는 CH이고; XB7은 N 또는 CH이다.
특정 구현예에서, XB4는 N이다. 특정 구현예에서, XB4는 CH이다. 특정 구현예에서, XB5는 N이다. 특정 구현예에서, XB5는 CH이다. 특정 구현예에서, XB6은 N이다. 특정 구현예에서, XB6은 CH이다. 특정 구현예에서, XB7은 N이다. 특정 구현예에서, XB7은 CH이다.
화학식 I 및 I'의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 I-C:
[화학식 I-C]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체이다.
화학식 I 및 I'의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 I-D:
[화학식 I-D]
및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 및 이성질체이고, 상기 식에서,
C는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께 3원 내지 12원 단환식 헤테로사이클, 3원 내지 12원 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH 또는 -NH2로 선택적으로 치환된다.
화학식 I-D의 특정 구현예에서, C 고리는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 3원 내지 12원 단환식 헤테로사이클이다. 특정 구현예에서, C 고리는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 3원 내지 12원 다환식 헤테로사이클이다. 특정 구현예에서, C 고리는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클이다.
화학식 I-D의 특정 구현예에서, C는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께 3원 내지 12원 단환식 헤테로사이클, 3원 내지 12원 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -NH2로 선택적으로 치환된다.
화학식 I 및 I'의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 I-E:
[화학식 I-E]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체이고, 여기서 XB4는 N 또는 CH이고; XB5는 N 또는 CH이고; XB6은 N 또는 CH이고; XB7은 N 또는 CH이다.
화학식 I 및 I'의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 I-F:
[화학식 I-F]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체이고, 여기서 XB4는 N 또는 CH이고; XB5는 N 또는 CH이고; XB6은 N 또는 CH이고; XB7은 N 또는 CH이다.
화학식 II 및 II'의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 II-A:
[화학식 II-A]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체이고, 여기서 XB1은 N, CH, S 또는 O이고; XB2는 N, CH, S 또는 O이고; XB3은 N, CH, S 또는 O이다.
특정 구현예에서, XB1은 N이다. 특정 구현예에서, XB1은 CH이다. 특정 구현예에서, XB1은 S이다. 특정 구현예에서, XB1은 O이다. 특정 구현예에서, XB2는 N이다. 특정 구현예에서, XB2는 CH이다. 특정 구현예에서, XB2는 S이다. 특정 구현예에서, XB2는 O이다. 특정 구현예에서, XB3은 N이다. 특정 구현예에서, XB3은 CH이다. 특정 구현예에서, XB3은 S이다. 특정 구현예에서, XB3은 O이다.
특정 구현예에서, XB1은 N 또는 CH이고; XB2는 N 또는 CH이고; XB3은 N 또는 CH이다. 특정 구현예에서, XB1은 N이다. 특정 구현예에서, XB1은 CH이다. 특정 구현예에서, XB2는 N이다. 특정 구현예에서, XB2는 CH이다. 특정 구현예에서, XB3은 N이다. 특정 구현예에서, XB3은 CH이다.
화학식 II 및 II'의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 II-B:
[화학식 II-B]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체이고, 여기서 XB4는 N 또는 CH이고; XB5는 N 또는 CH이고; XB6은 N 또는 CH이고; XB7은 N 또는 CH이다.
특정 구현예에서, XB4는 N이다. 특정 구현예에서, XB4는 CH이다. 특정 구현예에서, XB5는 N이다. 특정 구현예에서, XB5는 CH이다. 특정 구현예에서, XB6은 N이다. 특정 구현예에서, XB6은 CH이다. 특정 구현예에서, XB7은 N이다. 특정 구현예에서, XB7은 CH이다.
화학식 II 및 II'의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 II-C:
[화학식 II-C]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체이다.
화학식 II 및 II'의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 II-D:
[화학식 II-D]
및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 및 이성질체이고, 상기 식에서,
C는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께 3원 내지 12원 단환식 헤테로사이클, 3원 내지 12원 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH 또는 -NH2로 선택적으로 치환된다.
화학식 II-D의 특정 구현예에서, C 고리는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 3원 내지 12원 단환식 헤테로사이클이다. 특정 구현예에서, C 고리는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 3원 내지 12원 다환식 헤테로사이클이다. 특정 구현예에서, C 고리는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클이다.
화학식 II-D의 특정 구현예에서, C는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께 3원 내지 12원 단환식 헤테로사이클, 3원 내지 12원 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -NH2로 선택적으로 치환된다.
화학식 II 및 II'의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 II-E:
[화학식 II-E]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체이고, 여기서 XB4는 N 또는 CH이고; XB5는 N 또는 CH이고; XB6은 N 또는 CH이고; XB7은 N 또는 CH이다.
화학식 II 및 II'의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 II-F:
[화학식 II-F]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체이고, 여기서 XB4는 N 또는 CH; XB5는 N 또는 CH이고; XB6은 N 또는 CH이고; XB7은 N 또는 CH이다.
화학식 III 및 III'의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 III-A:
[화학식 III-A]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체이고, 여기서 XB1은 N, CH, S 또는 O이고; XB2는 N, CH, S 또는 O이고; XB3은 N, CH, S 또는 O이다.
특정 구현예에서, XB1은 N이다. 특정 구현예에서, XB1은 CH이다. 특정 구현예에서, XB1은 S이다. 특정 구현예에서, XB1은 O이다. 특정 구현예에서, XB2는 N이다. 특정 구현예에서, XB2는 CH이다. 특정 구현예에서, XB2는 S이다. 특정 구현예에서, XB2는 O이다. 특정 구현예에서, XB3은 N이다. 특정 구현예에서, XB3은 CH이다. 특정 구현예에서, XB3은 S이다. 특정 구현예에서, XB3은 O이다.
특정 구현예에서, XB1은 N 또는 CH이고; XB2는 N 또는 CH이고; XB3은 N 또는 CH이다. 특정 구현예에서, XB1은 N이다. 특정 구현예에서, XB1은 CH이다. 특정 구현예에서, XB2는 N이다. 특정 구현예에서, XB2는 CH이다. 특정 구현예에서, XB3은 N이다. 특정 구현예에서, XB3은 CH이다.
화학식 III 및 III'의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 III-B:
[화학식 III-B]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체이고, 여기서 XB4는 N 또는 CH이고; XB5는 N 또는 CH이고; XB6은 N 또는 CH이고; XB7은 N 또는 CH이다.
특정 구현예에서, XB4는 N이다. 특정 구현예에서, XB4는 CH이다. 특정 구현예에서, XB5는 N이다. 특정 구현예에서, XB5는 CH이다. 특정 구현예에서, XB6은 N이다. 특정 구현예에서, XB6은 CH이다. 특정 구현예에서, XB7은 N이다. 특정 구현예에서, XB7은 CH이다.
화학식 III 및 III'의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 III-C:
[화학식 III-C]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체이다.
화학식 III 및 III'의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 III-D:
[화학식 III-D]
및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 및 이성질체이고, 상기 식에서,
C는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께 3원 내지 12원 단환식 헤테로사이클, 3원 내지 12원 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH 또는 -NH2로 선택적으로 치환된다.
화학식 III-D의 특정 구현예에서, C 고리는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 3원 내지 12원 단환식 헤테로사이클이다. 특정 구현예에서, C 고리는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 3원 내지 12원 다환식 헤테로사이클이다. 특정 구현예에서, C 고리는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클이다.
화학식 III-D의 특정 구현예에서, C는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께 3원 내지 12원 단환식 헤테로사이클, 3원 내지 12원 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -NH2로 치환된다.
화학식 III 및 III'의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 III-E:
[화학식 III-E]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체이고, 여기서 XB4는 N 또는 CH이고; XB5는 N 또는 CH이고; XB6은 N 또는 CH이고; XB7은 N 또는 CH이다.
화학식 III 및 III'의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 III-F:
[화학식 III-F]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체이고, 여기서 XB4는 N 또는 CH이고; XB5는 N 또는 CH이고; XB6은 N 또는 CH이고; XB7은 N 또는 CH이다.
화학식 IV 및 IV'의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-A:
[화학식 IV-A]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체이고, 여기서 XB1은 N, CH, S 또는 O이고; XB2는 N, CH, S 또는 O이고; XB3은 N, CH, S 또는 O이다.
특정 구현예에서, XB1은 N이다. 특정 구현예에서, XB1은 CH이다. 특정 구현예에서, XB1은 S이다. 특정 구현예에서, XB1은 O이다. 특정 구현예에서, XB2는 N이다. 특정 구현예에서, XB2는 CH이다. 특정 구현예에서, XB2는 S이다. 특정 구현예에서, XB2는 O이다. 특정 구현예에서, XB3은 N이다. 특정 구현예에서, XB3은 CH이다. 특정 구현예에서, XB3은 S이다. 특정 구현예에서, XB3은 O이다.
특정 구현예에서, XB1은 N 또는 CH이고; XB2는 N 또는 CH이고; XB3은 N 또는 CH이다. 특정 구현예에서, XB1은 N이다. 특정 구현예에서, XB1은 CH이다. 특정 구현예에서, XB2는 N이다. 특정 구현예에서, XB2는 CH이다. 특정 구현예에서, XB3은 N이다. 특정 구현예에서, XB3은 CH이다.
화학식 IV 및 IV'의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-B:
[화학식 IV-B]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체이고, 여기서 XB4는 N 또는 CH이고; XB5는 N 또는 CH이고; XB6은 N 또는 CH이고; XB7은 N 또는 CH이다.
특정 구현예에서, XB4는 N이다. 특정 구현예에서, XB4는 CH이다. 특정 구현예에서, XB5는 N이다. 특정 구현예에서, XB5는 CH이다. 특정 구현예에서, XB6은 N이다. 특정 구현예에서, XB6은 CH이다. 특정 구현예에서, XB7은 N이다. 특정 구현예에서, XB7은 CH이다.
화학식 IV 및 IV'의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-C:
[화학식 IV-C]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체이다.
화학식 IV 및 IV'의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-D:
[화학식 IV-D]
및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 및 이성질체이고, 상기 식에서,
C는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께 3원 내지 12원 단환식 헤테로사이클, 3원 내지 12원 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH 또는 -NH2로 선택적으로 치환된다.
화학식 IV-D의 특정 구현예에서, C 고리는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 3원 내지 12원 단환식 헤테로사이클이다. 특정 구현예에서, C 고리는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 3원 내지 12원 다환식 헤테로사이클이다. 특정 구현예에서, C 고리는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클이다.
화학식 IV-D의 특정 구현예에서, C는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께 3원 내지 12원 단환식 헤테로사이클, 3원 내지 12원 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -NH2로 선택적으로 치환된다.
화학식 IV 및 IV'의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-E:
[화학식 IV-E]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체이고, 여기서 XB4는 N 또는 CH이고; XB5는 N 또는 CH이고; XB6은 N 또는 CH이고; XB7은 N 또는 CH이다.
화학식 IV 및 IV'의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-F:
[화학식 IV-F]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체이고, 여기서 XB4는 N 또는 CH이고; XB5는 N 또는 CH이고; XB6은 N 또는 CH이고; XB7은 N 또는 CH이다.
화학식 I-IV 및 I'-IV' 및 V-VI의 특정 구현예는 하기에 기재된다.
특정 구현예에서, Y1은 -S-이다. 특정 구현예에서, Y1은 직접 결합이다. 특정 구현예에서, Y1은 -NH-이다. 특정 구현예에서, Y1은 -C(=CH2)- 또는 -CH2-이다. 특정 구현예에서, Y1은 -S(O)2-, -S(O)2-NH- 또는 -S(O)-이다.
특정 구현예에서, X1은 N이다. 특정 구현예에서, X1은 CR2이다. 특정 구현예에서, R2는 -H, -NH2, -ORb 또는 -C1-C6알킬이다. 특정 구현예에서, R2는 -H, -NH2, -OH 또는 -CH3이다.
특정 구현예에서, X2는 N이다. 특정 구현예에서, X2는 CH이다.
특정 구현예에서, X1은 N이고, X2는 N이다. 특정 구현예에서, X1은 N이고, X2는 CH이다. 특정 구현예에서, X1은 CR2이고, X2는 N이다. 특정 구현예에서, X1은 C이고, X2는 CR2이다. 특정 구현예에서, R2는 -H, -NH2, -OH 또는 -C1-C6알킬이다.
특정 구현예에서, R2는 독립적으로 -H, -NH2, -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, R2는 독립적으로 -H, -NH2, -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, R2가 아릴이면, 아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, R2는 -H이다. 특정 구현예에서, R2는 -NH2이다. 특정 구현예에서, R2는 OH이다. 특정 구현예에서, R2는 CH3이다. 특정 구현예에서, R2는 ORb이다. 특정 구현예에서, R2는 -C1-C6알킬이다. 특정 구현예에서, R2는 -CN이다. 특정 구현예에서, R2는 -C2-C6알케닐이다. 특정 구현예에서, R2는 -C4-C8시클로알케닐이다. 특정 구현예에서, R2는 -C2-C6알키닐이다. 특정 구현예에서, R2는 -C3-C8시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R2는 아릴이다. 특정 구현예에서, R2는 N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴이다. 하나 이상의 구현예에서, R2는 N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이다.
특정 구현예에서, 부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식 또는 다환식의 5 내지 12원 헤테로사이클이다. 특정 구현예에서, 부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식의 5원 내지 6원 헤테로사이클이다. 특정 구현예에서, 부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식의 7원 내지 12원 헤테로사이클이다.
특정 구현예에서, 부착점의 원자를 포함하여 B는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로시클릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로시클릴 고리는 융합된다. 특정 구현예에서, 헤테로시클릴 고리는 가교된다.
하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식 또는 다환식의 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식의 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식의 7원 내지 12원 헤테로아릴이다.
특정 구현예에서, 부착점의 원자를 포함하여 B는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 다환식 헤테로아릴은 전술한 바와 같은 다중 축합 고리이다. 원자가 요건에 의해 허용되는 경우, 다중 축합 고리 시스템의 고리는 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다.
특정 구현예에서, 부착점의 원자를 포함하여 B는 이고, 상기 식에서 XB1은 N, CH, S 또는 O이고; XB2는 N, CH, S 또는 O이고; XB3은 N, CH, S 또는 O이고; 은 원자가 규칙을 만족시키는 단일 결합 또는 이중 결합이다.
특정 구현예에서, XB1은 N이다. 특정 구현예에서, XB1은 CH이다. 특정 구현예에서, XB1은 S이다. 특정 구현예에서, XB1은 O이다. 특정 구현예에서, XB2는 N이다. 특정 구현예에서, XB2는 CH이다. 특정 구현예에서, XB2는 S이다. 특정 구현예에서, XB2는 O이다. 특정 구현예에서, XB3은 N이다. 특정 구현예에서, XB3은 CH이다. 특정 구현예에서, XB3은 S이다. 특정 구현예에서, XB3은 O이다.
특정 구현예에서, XB1은 N 또는 CH이고; XB2는 N 또는 CH이고; XB3은 N 또는 CH이다. 특정 구현예에서, XB1은 N이다. 특정 구현예에서, XB1은 CH이다. 특정 구현예에서, XB2는 N이다. 특정 구현예에서, XB2는 CH이다. 특정 구현예에서, XB3은 N이다. 특정 구현예에서, XB3은 CH이다.
특정 구현예에서, 부착점의 원자를 포함하여 B는 이고, 상기 식에서 XB4는 N 또는 CH이고; XB5는 N 또는 CH이고; XB6은 N 또는 CH이고; XB7은 N 또는 CH이고; 은 원자가 규칙을 만족시키는 단일 결합 또는 이중 결합이다.
특정 구현예에서, XB4는 N이다. 특정 구현예에서, XB4는 CH이다. 특정 구현예에서, XB5는 N이다. 특정 구현예에서, XB5는 CH이다. 특정 구현예에서, XB6은 N이다. 특정 구현예에서, XB6은 CH이다. 특정 구현예에서, XB7은 N이다. 특정 구현예에서, XB7은 CH이다.
화학식 VI의 특정 구현예에서, 부착점의 원자를 포함하여 D는 단환식의 5원 내지 7원 헤테로사이클이다. 특정 구현예에서, 부착점의 원자를 포함하여 D는 단환식의 5원 내지 6원 헤테로사이클이다.
화학식 VI의 특정 구현예에서, 부착점의 원자를 포함하여 D는 단환식의 5원 내지 7원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 부착점의 원자를 포함하여 D는 단환식의 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
화학식 VI의 특정 구현예에서, X3은 N이다. 화학식 VI의 특정 구현예에서, X3은 C이다.
특정 구현예에서, A는 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, A는 헤테로시클로알킬이다. 특정 구현예에서, A는 단환 헤테로시클로알킬이다. 특정 구현예에서, A는 이환식 헤테로시클로알킬이다. 특정 구현예에서, A는 아릴이다. 특정 구현예에서, A는 페닐이다. 특정 구현예에서, A는 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, A는 피리딜이다.
특정 구현예에서, A는 5원 내지 12원 단환식 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, A는 5원 내지 12원 다환식 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, A는 5원 내지 12원 단환식 아릴이다. 특정 구현예에서, A는 5원 내지 12원 다환식 아릴이다. 특정 구현예에서, A는 5원 내지 12원 단환식 헤테로시클로알킬이다. 특정 구현예에서, A는 5원 내지 12원 다환식 헤테로시클로알킬이다. 특정 구현예에서, A는 5원 내지 12원 단환식 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, A는 5원 내지 12원 다환식 시클로알킬이다.
특정 구현예에서, R1은 독립적으로 -OH, -NO2, -CN, 할로겐 또는 -NR5R6이다. 특정 구현예에서, n은 1이다. 특정 구현예에서, n은 2이다. 특정 구현예에서, n은 3이다. 특정 구현예에서, n은 4이다.
특정 구현예에서, R1을 포함하여 A는 , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R1을 포함하여 A는 , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R1을 포함하여 A는 이다. 특정 구현예에서, R1을 포함하여 A는 이다.
특정 구현예에서, Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-,-C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)- 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합된다.
특정 구현예에서, Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-,-C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-,-N(Ra)C(S)N(Ra)-,-N(Ra)C(S)- 또는 -C(S)N(Ra)-이고; 여기서 Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합된다.
특정 구현예에서, Y2는 -NRa-,-C(Ra)2NH-,-C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-,-OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)- 또는 -C(S)N(Ra)-이고; 여기서 Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합된다.
특정 구현예에서, Y2는 -NRa-이다. 특정 구현예에서, Y2는 -(CRa 2)m-이다. 특정 구현예에서, Y2는 -C(O)-이다. 특정 구현예에서, Y2는 -C(Ra)2NH- 또는 -(CRa 2)mO-이다. 특정 구현예에서, Y2는 -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(S)- 또는 -C(S)N(Ra)-이다. 특정 구현예에서, Y2는 -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O- 또는 -C(O)N(Ra)O-이다. 특정 구현예에서, Y2는 -C(O)O-, -OC(O)- 또는 -OC(O)O-이다. 특정 구현예에서, Y2는 -O-이다.
특정 구현예에서, Ra는 -H이다. 특정 구현예에서, Ra는 -OH이다. 하나 이상의 구현예에서, Ra는 -C3-C8시클로알킬이다. 특정 구현예에서, Ra는 -C1-C6알킬이다.
특정 구현예에서, R3은 -C1-C6알킬이다. 특정 구현예에서, R3은 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클이다. 특정 구현예에서, R3은 3원 내지 12원 단환식 헤테로사이클이다. 특정 구현예에서, R3은 5원 내지 12원 다환식 헤테로사이클이다. 특정 구현예에서, R3은 -(CH2)nC(O)NR5R6이다.
특정 구현예에서, R3 및 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 3원 내지 12원 단환식 헤테로사이클을 형성한다. 특정 구현예에서, R3 및 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 3원 내지 12원 다환식 헤테로사이클을 형성한다. 특정 구현예에서, R3 및 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성한다.
특정 구현예에서, R3 및 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 을 형성한다. 특정 구현예에서, R3 및 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 을 형성한다. 특정 구현예에서, R3 및 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 을 형성한다.
특정 구현예에서, R3 및 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성하고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 C1-C6알킬, -OH, 할로겐, -NH2, -NHRb, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상으로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, 1개 이상의 치환기는 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb,-(CH2)nNH2, -(CH2)nOH,, -CF3, -CHF2, -CH2F 및 =O로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 1개 이상의 치환기는 -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb 및 -NHCOORb로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 1개 이상의 치환기는 -O-C(O)-NR5R6이다. 특정 구현예에서, 1개 이상의 치환기는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, R3 및 Ra는 치환기를 포함하여 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 을 형성한다. 특정 구현예에서, R3 및 Ra는 치환기를 포함하여 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 을 형성한다. 특정 구현예에서, R3 및 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 을 형성한다. 특정 구현예에서, R3 및 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 을 형성한다. 특정 구현예에서, R3 및 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 을 형성한다.
특정 구현예에서, Rb는 H이다. 하나 이상의 구현예에서, Rb는 C1-C6 알킬이다. 하나 이상의 구현예에서, Rb는 -C1-C6시클로알킬이다. 하나 이상의 구현예에서, Rb는 -C2-C6알케닐이다. 하나 이상의 구현예에서, Rb는 N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴이다.
특정 구현예에서, R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3 또는 -CN이다.
특정 구현예에서, R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3 또는 -CN이다.
상기에 기재된 바대로, R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환된다.
상기에 기재된 바대로, m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 특정한 경우에, m은 1이다. 특정한 경우에, m은 2이다. 특정한 경우에, m은 3이다. 특정한 경우에, m은 4이다. 특정한 경우에, m은 5이다. 특정한 경우에, m은 6이다.
상기에 기재된 바대로, n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 특정한 경우에, n은 0이다. 특정한 경우에, n은 1이다. 특정한 경우에, n은 2이다. 특정한 경우에, n은 3이다. 특정한 경우에, n은 4이다. 특정한 경우에, n은 5이다. 특정한 경우에, n은 6이다. 특정한 경우에, n은 7이다. 특정한 경우에, n은 8이다. 특한 경우에, n은 9이다. 특정한 경우에, n은 10이다.
화학식 I, I', II, II', III, III', IV, IV', V 및 VI의 하나의 변형에서, X1은 CR2이고; R2는 H, -NH2, -OH 또는 -C1-C6알킬이고, 부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식의 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 화학식 I, I', II, II', III, III', IV, IV', V 및 VI의 특정한 경우에, X1은 CR2이고; R2는 H, -NH2, -OH 또는 -C1-C6알킬이고, 부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식의 5원 헤테로아릴이다. 화학식 I, I', II, II', III, III', IV, IV', V 및 VI의 특정한 경우에, X1은 CR2이고; R2는 H, -NH2, -OH 또는 -C1-C6알킬이고, 부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식의 6원 헤테로아릴이다.
화학식 I, I', II, II', III, III', V 및 VI의 하나의 변형에서, Y1은 S이고, A는 시클로알킬이다. 화학식 I, I', II, II', III, III', V 및 VI의 특정한 경우에, Y1은 S이고, A는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 I, I', II, II', III, III', V 및 VI의 특정한 경우에, Y1은 S이고, A는 아릴이다. 화학식 I, I', II, II', III, III', V 및 VI의 특정한 경우에, Y1은 S이고, A는 헤테로아릴이다.
화학식 I, I', II, II', IV, IV', V 및 VI의 하나의 변형에서, Y1은 직접 결합이고, A는 시클로알킬이다. 화학식 I, I', II, II', IV, IV', V 및 VI의 특정한 경우에, Y1은 직접 결합이고, A는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 I, I', II, II', IV, IV', V 및 VI의 특정한 경우에, Y1은 직접 결합이고, A는 아릴이다. 화학식 I, I', II, II', IV, IV', V 및 VI의 특정한 경우에, Y1은 직접 결합이고, A는 헤테로아릴이다.
화학식 V의 하나의 변형에서, Y1은 -S-이고, A 고리는 헤테로아릴(예를 들어, 피리딘)이다. 특정한 경우에, Y1은 -S-이고, A 고리는 아릴이다. 특정 구현예에서, Y1은 -S-이고; A 고리는 헤테로아릴(예를 들어, 피리딘)이고; R1은 NH2 및 Cl이다. 특정 구현예에서, Y1은 -S-이고; A 고리는 아릴이고; R1은 NH2 및 Cl이다.
화학식 V의 하나의 변형에서, R3은 Ra와 결합되어 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -OH 또는 -(CH2)nOH(예를 들어, -CH2OH)로 선택적으로 치환된다.
화학식 V의 하나의 변형에서, Y2는 -NRa-이고; Ra는 H이고; R3은 독립적으로 -C1-C6알킬이고, 여기서 알킬은 1개 이상의 -OH로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I 또는 I’의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성체는 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다:
a) X1은 CR2임;
b) R2는 -H, -NH2, -OH 또는 -CH3임;
c) X2는 N임;
d) 부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식의 5원 내지 6원 헤테로사이클임;
e) Y1은 -S-임;
f) A는 아릴임.
일부 구현예에서, 화학식 I 또는 I’의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성체는 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다:
a) X1은 CR2임;
b) R2는 -H, -NH2, -OH 또는 -CH3임;
c) X2는 N임;
d) 부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식의 5원 내지 6원 헤테로사이클임;
e) Y1은 직접 결합임;
f) A는 아릴임.
일부 구현예에서, 화학식 I 또는 I’의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성체는 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다:
a) X1은 CR임2;
b) R2는 -H, -NH2, -OH 또는 -CH3임;
c) X2는 N임;
d) 부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식의 5원 내지 6원 헤테로사이클임;
e) Y1은 -S-임;
f) A는 헤테로아릴임.
일부 구현예에서, 화학식 I 또는 I’의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성체는 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다:
a) X1은 CR2임;
b) R2는 -H, -NH2, -OH 또는 -CH3임;
c) X2는 N임;
d) 부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식의 5원 내지 6원 헤테로사이클임;
e) Y1은 직접 결합임;
f) A는 헤테로아릴임.
일부 구현예에서, 화학식 I 또는 I’의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성체는 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다:
a) X1은 CR2임;
b) R2는 -H, -NH2, -OH 또는 -CH3임;
c) X2는 N임;
d) 부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식의 5원 내지 6원 헤테로사이클임;
e) Y2는 -NRa-임;
f) R3 및 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 5원 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성함.
일부 구현예에서, 화학식 I 또는 I’의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성체는 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다:
a) X1은 CR2임;
b) R2는 -H, -NH2, -OH 또는 -CH3임;
c) X2는 N임;
d) 부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식의 5원 내지 6원 헤테로사이클임;
e) Y2는 -NRa-임;
f) R3 및 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 3원 내지 12원의 헤테로사이클을 형성함.
본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 제공한다:
본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 제공한다:
개시된 화합물의 합성 방법
본 발명의 화합물은 표준 화학을 비롯한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 합성 경로는 아래에 제시된 반응식들로 도시된다.
본원에 기술된 임의의 화학식의 화합물은 다음의 합성 반응식 및 실시예에 의해 부분적으로 제시된 바와 같은 유기 합성의 기술 분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 아래에 기술된 반응식에서, 일반적인 원칙 또는 화학에 따라 필요한 경우, 민감성 또는 반응성 기를 위한 보호기가 이용된다는 점은 잘 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). 이들 기는 당업자에게 용이하게 명백한 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 선택 공정뿐만 아니라, 반응 조건 및 이의 실행의 순서도 화학식 I, I', II, II', III, III', IV, IV', V 또는 VI의 화합물의 제조와 일치할 것이다.
당업자라면 입체 중심이 본 발명의 임의의 화합물에 존재하는지를 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 (합성법에서 명시되지 않는 한) 가능성 있는 입체이성질체 둘 다를 포함하고, 라세미 화합물뿐만 아니라, 개별적인 거울상 이성질체 및/또는 부분입체이성질체도 포함한다. 화합물이 단일한 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체로서 바람직한 경우, 이는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분해에 의해 또는 입체특이적인 합성에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분해는 당해 분야에서 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 영향 받을 수 있다. 예를 들어, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994)]를 참조한다.
화합물의 제조
본원에 기술된 화합물은 상업적으로 이용 가능한 출발 물질로부터 제조되거나, 알려진 유기, 무기, 및/또는 효소 공정을 이용하여 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 주지된 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 예로서, 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 알려진 합성 방법, 또는 당업자에 의해 이해되는 변형예와 함께, 아래에 기술된 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 이들 방법은 아래 기술된 방법을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
반응식 1. 8-(페닐티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-아민(또는 대안적인 이환식 구조)의 일반 합성
8-(페닐티오)이미다조피리미딘-5-아민의 일반적인 합성을 반응식 1에 개략적으로 나타내었다. 반응식에서, Z 고리는 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 지칭한다. 8-브로모-5-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘(또는 대안적인 이환식 구조)은 치환된 1차 또는 2차 아민에 커플링되어 8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘-5-아민을 생성시킬 수 있다. 생성된 중간체는 구리 촉매(예를 들어, CuI)의 존재 하에 또는 SNAr 조건 하에 치환된 아릴- 또는 헤테로아릴-티올에 커플링될 수 있다. 대안적으로, 생성된 중간체는 Pd 촉매의 존재 하에 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산에 커플링될 수 있다. 최종 화합물을 제조하기 위해 추가적인 탈보호 및/또는 작용기화 단계가 필요할 수 있다.
개시된 화합물의 사용 방법
본 발명의 또 다른 양태는 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 SHP2 조절과 관련된 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, I', II, II', III, III', IV, IV', V 또는 VI의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 질병은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소성 골수단핵구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 폐암 및 대장암일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. SHP2는 혈소판 유래 성장 인자(PDGF-R), 섬유모세포 성장 인자(FGF-R) 및 상피 성장 인자(EGF-R)의 수용체를 포함하여 다양한 수용체 티로신 키나제를 위한 중요한 하류 신호전달 분자이다. SHP2는 또한, 암 발병의 전제 조건인 세포 형질전환을 초래할 수 있는 미토겐 활성화 단백질(MAP) 키나제 경로의 활성화를 위한 중요한 하류 신호전달 분자이다. SHP2의 녹다운은 SHP2 돌연변이 또는 EML4/ALK 전위가 있는 폐암 세포주의 세포 성장뿐만 아니라, EGFR 증폭 유방암 및 식도암도 상당히 억제하였다. SHP2는 또한, 위 암종, 역형성 대세포 림프종 및 아교모세포종의 종양 유전자의 하류에서 활성화된다.
또한, SHP2는 예정 세포사 단백질 1(PD-1) 및 세포독성 T 림프구 관련된 단백질 4(CTLA-4)를 포함하는(이에 한정되는 것은 아님) 면역 관문 분자로부터 유래하는 신호를 전달하는 역할을 한다. 이러한 맥락에서, SHP2 기능의 조절은 면역 활성화, 특히 항암 면역 반응을 일으킬 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 SHP2를 억제하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 유효량의 화학식 I, I', II, II', III, III', IV, IV', V 또는 VI의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 SHP2의 활성을 조절(예를 들어, 억제)할 수 있는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 화합물의 치료적 용도에 관한 것이다.
개시된 화합물은 대상체에서 장애를 치료하거나 예방하기 위한 그리고/또는 장애의 발병을 예방하기 위한 유효량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 SHP2 조절과 관련된 질병을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 화학식 I, I', II, II', III, III', IV, IV', V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이체에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 질병은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소성 골수단핵구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 폐암 및 대장암이다. SHP2는 혈소판 유래 성장 인자(PDGF-R), 섬유모세포 성장 인자(FGF-R) 및 상피 성장 인자(EGF-R)의 수용체를 포함하여 다양한 수용체 티로신 키나제를 위한 중요한 하류 신호전달 분자이다. SHP2는 또한, 암 발병의 전제 조건인 세포 형질전환을 초래할 수 있는 미토겐 활성화 단백질(MAP) 키나제 경로의 활성화를 위한 중요한 하류 신호전달 분자이다. SHP2의 녹다운은 SHP2 돌연변이 또는 EML4/ALK 전위가 있는 폐암 세포주의 세포 성장뿐만 아니라, EGFR 증폭 유방암 및 식도암도 상당히 억제하였다. SHP2는 또한, 위 암종, 역형성 대세포 림프종 및 아교모세포종의 종양 유전자의 하류에서 활성화된다.
다른 양태에서, 본 발명은 질병을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I, I', II, II', III, III', IV, IV', V 또는 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이체의 용도에 관한 것이다.
개시된 화합물의 투여는 임의의 치료제 투여 방식을 통해 달성될 수 있다. 이들 방식은 전신 또는 국소 투여, 예컨대 구강, 비강, 비경구, 경피, 피하, 질, 협측, 직장 또는 국소 투여 방식을 포함한다.
의도된 투여 방식에 따라, 개시된 화합물 또는 약학적 조성물은, 예를 들어 주사제, 정제, 좌제, 환제, 지속 방출형 캡슐, 엘릭시르, 팅크제, 에멀젼, 시럽제, 산제, 액제, 현탁액 등과 같은 고체, 반고체 또는 액체 제형일 수 있고, 때때로 단위 제형일 수 있고, 통상적인 제약 관행과 일치할 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한, 정맥내(볼루스 및 주입 둘 다), 복강내, 피하 또는 근육내 형태, 및 제약 분야의 당업자에게 잘 알려진 모든 이용 형태로 투여될 수 있다.
예시적인 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대, a) 희석제, 예를 들어, 정제수, 트리글리세라이드 오일, 예컨대 수소화 또는 부분 수소화 식물성 오일, 또는 이의 혼합물, 옥수수유, 올리브유, 해바라기유, 홍화유, 어유, 예컨대 EPA 또는 DHA, 또는 그의 에스테르 또는 트리글리세라이드 또는 이의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 나트륨, 사카린, 글루코스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 정제용으로 또한; c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 탄산마그네슘, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 필요한 경우; d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 메틸 셀룰로스, 벤토나이트, 잔탄 검, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 포화제(effervescent mixture); e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미료; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대 Tween 80, 라브라솔(Labrasol), HPMC, DOSS, 카프로일 909, 라브라팍, 라브라필, 페세올, 트랜스큐톨, 캅물 MCM, 캅물 PG-12, 카프텍스 355, 겔루시어, 비타민 E TGPS 또는 기타 허용 가능한 유화제; 및/또는 g) 화합물의 흡수를 증진시키는 작용제, 예컨대 시클로덱스트린, 히드록시프로필-시클로덱스트린, PEG400, PEG200을 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.
액제, 특히 주사 가능한, 조성물은, 예를 들어, 용해, 분산 등에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대, 예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등에 용해되거나 혼합되어, 주사 가능한 등장 용액 또는 현탁액을 형성한다. 개시된 화합물의 가용화를 위해 단백질, 예컨대 알부민, 킬로미크론 입자 또는 혈청 단백질이 사용될 수 있다.
개시된 화합물은 프로필렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜을 담체로 사용하여, 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있는 좌제로 제형화될 수도 있다.
개시된 화합물은 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단일라멜라 소포, 대형 단일라멜라 소포 및 다중라멜라 소포의 형태로 투여될 수도 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린을 함유하는 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 지질 성분의 필름은 약물의 수용액으로 수화되어, 예를 들어 미국 특허 제5,262,564호에 기재된 바와 같이 약물을 캡슐화하는 지질 층을 형성하며, 이의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
개시된 화합물은 단일 클론 항체를 개시된 화합물이 커플링되는 개별 담체로서 사용하여 전달될 수도 있다. 개시된 화합물은 또한, 표적화 가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스파나미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드 폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 개시된 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 중합체의 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교결합형 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다. 일 구현예에서, 개시된 화합물은 중합체, 예를 들어, 폴리카복실산 중합체 또는 폴리아크릴레이트에 공유 결합되지 않는다.
비경구 주사제 투여는 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사 및 주입에 이용된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액 또는 주사 전에 액체에 용해시키기에 적합한 고체 형태로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 약학적으로 허용가능한 담체는 부형제, 희석제 또는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다.
조성물은 각각 종래의 혼합 방법, 과립화 방법 또는 코팅 방법에 따라 제조될 수 있고, 본 약학적 조성물은, 중량 또는 부피 기준으로, 개시된 화합물을 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20% 함유할 수 있다.
개시된 화합물을 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 질환의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 사용된 특정 개시된 화합물을 포함한 여러 가지의 인자에 따라 선택된다. 당해 분야의 통상의 기술자인 의사 또는 수의사는 질환의 진행을 예방하거나 대응하거나 저지하는 데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
개시된 화합물의 효과적인 투여량은, 지시된 효과를 위해 사용되는 경우, 질환을 치료하기 위해 필요에 따라 개시된 화합물의 약 0.5 mg 내지 약 5000 mg의 범위이다. 생체내 또는 시험관내 사용을 위한 조성물은 개시된 화합물을 약 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, 또는 5000 mg, 또는 이 용량 목록 중 한 가지 양으로부터 또 다른 양까지의 범위로 함유할 수 있다. 일 구현예에서, 조성물은 분할선을 새길 수 있는 정제 형태이다.
예시적인 구현예
본 발명의 일부 구현예는 다음과 같은 구현예 I이다.
구현예 I-1. 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체, 상기 식에서,
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5원 내지 12원 단환식 또는 5원 내지 12원 다환식이고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단환식 또는 다환식 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 옥소이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
Y1는 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH2- 또는 -S(O)-이고;
X1은 N 또는 CR2이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로아릴이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)- 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합되고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C3-C8시클로알킬, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 헤테로시클릴 또는 -(CH2)n-아릴이고, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되거나, 2개의 Ra는 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 3원 내지 8원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -H, -NH2, -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb이고, 여기서 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합되어 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
구현예 I-2. 구현예 I-1에 있어서, Y1은 -S인 화합물.
구현예 I-3. 구현예 I-1에 있어서, Y1은 직접 결합인 화합물
구현예 I-4. 구현예 I-1 내지 I-3 중 어느 하나에 있어서, X1은 N인 화합물.
구현예 I-5. 구현예 I-1 내지 I-3 중 어느 하나에 있어서, X1은 CR2인 화합물.
구현예 I-6. I-5에 있어서, R2는 -H, -NH2, -OH 또는 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 I-7. 구현예 I-1 내지 I-3 중 어느 하나에 있어서, X2는 N인 화합물.
구현예 I-8. 구현예 I-1 내지 I-3 중 어느 하나에 있어서, X2는 CH인 화합물.
구현예 I-9. 구현예 I-1 내지 I-3 중 어느 하나에 있어서, X1은 N이고, X2는 N인 화합물.
구현예 I-10. 구현예 I-1 내지 I-3 중 어느 하나에 있어서, X1은 N이고, X2는 CH인 화합물.
구현예 I-11. 구현예 I-1 내지 I-3 중 어느 하나에 있어서, X1은 CR2이고, X2는 N인 화합물.
구현예 I-12. 구현예 I-1 내지 I-3 중 어느 하나에 있어서, X1은 CR2이고, X2는 CH인 화합물.
구현예 I-13. 구현예 I-11 내지 I-12 중 어느 하나에 있어서, R2는 -H, -NH2, -OH 또는 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 I-14. 구현예 I-1 내지 I-13 중 어느 하나에 있어서, 부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식의 5원 내지 12원 헤테로아릴인 화합물.
구현예 I-15. 구현예 I-1 내지 I-14 중 어느 하나에 있어서, 부착점의 원자를 포함하여 B는 이고, 여기서 XB1은 N, CH, S 또는 O이고; XB2는 N, CH, S 또는 O이고; XB3은 N, CH, S 또는 O인 화합물.
구현예 I-16. 구현예 I-1 내지 I-14 중 어느 하나에 있어서, 부착점의 원자를 포함하여 B는 이고, 여기서 XB4는 N 또는 CH이고; XB5는 N 또는 CH이고; XB6은 N 또는 CH이고; XB7은 N 또는 CH인 화합물.
구현예 I-17. 구현예 I-1 내지 I-16 중 어느 하나에 있어서, A는 시클로알킬인 화합물.
구현예 I-18. 구현예 I-1 내지 I-16 중 어느 하나에 있어서, A는 헤테로시클로알킬인 화합물.
구현예 I-19. 구현예 I-1 내지 I-16 중 어느 하나에 있어서, A는 아릴인 화합물.
구현예 I-20. 구현예 I-1 내지 I-16 중 어느 하나에 있어서, A는 페닐인 화합물.
구현예 I-21. 구현예 I-1 내지 I-16 중 어느 하나에 있어서, A는 헤테로아릴인 화합물.
구현예 I-22. 구현예 I-1 내지 I-16 중 어느 하나에 있어서, A는 피리딜인 화합물.
구현예 I-23. 구현예 I-1 내지 I-22 중 어느 하나에 있어서, R1은 독립적으로 -OH, -NO2, -CN, 할로겐 또는 -NR5R6인 화합물.
구현예 I-24. 구현예 I-1 내지 I-23 중 어느 하나에 있어서, Y2는 -NRa-인 화합물.
구현예 I-25. 구현예 I-1 내지 I-23 중 어느 하나에 있어서, Y2는 -(CRa 2)m-인 화합물.
구현예 I-26. 구현예 I-1 내지 I-25 중 어느 하나에 있어서, Ra는 -H인 화합물.
구현예 I-27. 구현예 I-1 내지 I-25 중 어느 하나에 있어서, Ra는 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 I-28. 구현예 I-1 내지 I-27 중 어느 하나에 있어서, R3은 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 I-29. 구현예 I-1 내지 I-27 중 어느 하나에 있어서, R3은 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클인 화합물.
구현예 I-30. 구현예 I-1 내지 I-27 중 어느 하나에 있어서, R3은 3원 내지 12원 단환식 헤테로사이클인 화합물.
구현예 I-31. 구현예 I-1 내지 I-27 중 어느 하나에 있어서, R3은 5원 내지 12원 다환식 헤테로사이클인 화합물.
구현예 I-32. 구현예 I-1 내지 I-25 중 어느 하나에 있어서, R3 및 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 3원 내지 12원 단환식 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
구현예 I-33. 구현예 I-1 내지 I-25 중 어느 하나에 있어서, R3 및 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 3원 내지 12원 다환식 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
구현예 I-34. 구현예 I-1 내지 I-25 중 어느 하나에 있어서, R3 및 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성하는 화합물.
구현예 I-35. 구현예 I-32 내지 I-34 중 어느 하나에 있어서, R3 및 Ra에 의해 형성된 헤테로사이클 또는 스피로사이클은 C1-C6알킬, -OH, 할로겐, -NH2, -NHRb, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 화합물.
구현예 I-36. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
구현예 I-37. 구현예 I-1 내지 I-36 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 I-38. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 구현예 I-1 내지 I-36 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 I-39. 구현예 II-38에 있어서, 질병은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소성 골수단핵구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 폐암 및 대장암으로부터 선택되는 방법.
구현예 I-40. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 구현예 I-1 내지 I-36 중 어느 하나의 화합물.
구현예 I-41. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 구현예 I-1 내지 I-36 중 어느 하나의 화합물의 용도.
본 발명의 일부 구현예는 다음과 같은 구현예 II이다:
구현예 II-1. 화학식 II'의 화합물:
[화학식 II']
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체, 상기 식에서,
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5원 내지 12원 단환식 또는 5원 내지 12원 다환식이고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단환식 또는 다환식 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 옥소이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH2- 또는 -S(O)-이고;
X1은 N 또는 CR2이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로아릴이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -O-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)- 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합되고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C3-C8시클로알킬, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 헤테로시클릴 또는 -(CH2)n-아릴이고, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되거나, 2개의 Ra는 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 3원 내지 8원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -H, -NH2, -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, -(CH2)n-Rb 또는 -(CH2)nC(O)NR5R6이고, 여기서 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합되어 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
단 X1이 N이고; X2가 CH이고, Y1이 NH일 때; R1은 C3-C8시클로알킬 또는 헤테로아릴이 아니다.
구현예 II-2. 구현예 II-1에 있어서, Y1은 -S인 화합물.
구현예 II-3. 구현예 II-1에 있어서, Y1은 직접 결합인 화합물
구현예 II-4. 구현예 II-1 내지 II-3 중 어느 하나에 있어서, X1은 N인 화합물.
구현예 II-5. 구현예 II-1 내지 II-3 중 어느 하나에 있어서, X1은 CR2인 화합물.
구현예 II-6. 구현예 II-5에 있어서, R2는 -H, -NH2, -OH 또는 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 II-7. 구현예 II-1 내지 II-3 중 어느 하나에 있어서, X2는 N인 화합물.
구현예 II-8. 구현예 II-1 내지 II-3 중 어느 하나에 있어서, X2는 CH인 화합물.
구현예 II-9. 구현예 II-1 내지 II-3 중 어느 하나에 있어서, X1은 N이고, X2는 N인 화합물.
구현예 II-10. 구현예 II-1 내지 II-3 중 어느 하나에 있어서, X1은 N이고, X2는 CH인 화합물.
구현예 II-11. 구현예 II-1 내지 II-3 중 어느 하나에 있어서, X1은 CR2이고, X2는 N인 화합물.
구현예 II-12. 구현예 II-1 내지 II-3 중 어느 하나에 있어서, X1은 CR2이고, X2는 CH인 화합물.
구현예 II-13. 구현예 II-11 내지 II-12 중 어느 하나에 있어서, R2는 -H, -NH2, -OH 또는 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 II-14. 구현예 II-1 내지 II-13 중 어느 하나에 있어서, 부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식의 5원 내지 12원 헤테로아릴인 화합물.
구현예 II-15. 구현예 II-1 내지 II-14 중 어느 하나에 있어서, 부착점의 원자를 포함하여 B는 이고, 여기서 XB1은 N, CH, S 또는 O이고; XB2는 N, CH, S 또는 O이고; XB3은 N, CH, S 또는 O인 화합물.
구현예 II-16. 구현예 II-1 내지 II-14 중 어느 하나에 있어서, 부착점의 원자를 포함하여 B는 이고, 여기서 XB4는 N 또는 CH이고; XB5는 N 또는 CH이고; XB6은 N 또는 CH이고; XB7은 N 또는 CH인 화합물.
구현예 II-17. 구현예 II-1 내지 II-16 중 어느 하나에 있어서, A는 시클로알킬인 화합물.
구현예 II-18. 구현예 II-1 내지 II-16 중 어느 하나에 있어서, A는 헤테로시클로알킬인 화합물.
구현예 II-19. 구현예 II-1 내지 II-16 중 어느 하나에 있어서, A는 아릴인 화합물.
구현예 II-20. 구현예 II-1 내지 II-16 중 어느 하나에 있어서, A는 페닐인 화합물.
구현예 II-21. 구현예 II-1 내지 II-16 중 어느 하나에 있어서, A는 헤테로아릴인 화합물.
구현예 II-22. 구현예 II-1 내지 II-16 중 어느 하나에 있어서, A는 피리딜인 화합물.
구현예 II-23. 구현예 II-1 내지 II-22 중 어느 하나에 있어서, R1은 독립적으로 -OH, -NO2, -CN, 할로겐 또는 -NR5R6인 화합물.
구현예 II-24. 구현예 II-1 내지 II-23 중 어느 하나에 있어서, Y2는 -NRa-인 화합물.
구현예 II-25. 구현예 II-1 내지 II-23 중 어느 하나에 있어서, Y2는 -(CRa 2)m-인 화합물.
구현예 II-26. 구현예 II-1 내지 II-25 중 어느 하나에 있어서, Ra는 -H인 화합물.
구현예 II-27. 구현예 II-1 내지 II-25 중 어느 하나에 있어서, Ra는 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 II-28. 구현예 II-1 내지 II-27 중 어느 하나에 있어서, R3은 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 II-29. 구현예 II-1 내지 II-27 중 어느 하나에 있어서, R3은 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클인 화합물.
구현예 II-30. 구현예 II-1 내지 II-27 중 어느 하나에 있어서, R3은 3원 내지 12원 단환식 헤테로사이클인 화합물.
구현예 II-31. 구현예 II-1 내지 II-27 중 어느 하나에 있어서, R3은 5원 내지 12원 다환식 헤테로사이클인 화합물.
구현예 II-32. 구현예 II-1 내지 II-25 중 어느 하나에 있어서, R3 및 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 3원 내지 12원 단환식 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
구현예 II-33. 구현예 II-1 내지 II-25 중 어느 하나에 있어서, R3 및 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 3원 내지 12원 다환식 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
구현예 II-34. 구현예 II-1 내지 II-25 중 어느 하나에 있어서, R3 및 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성하는 화합물.
구현예 II-35. 구현예 II-32 내지 II-34 중 어느 하나에 있어서, R3 및 Ra에 의해 형성된 헤테로사이클 또는 스피로사이클은 C1-C6알킬, -OH, 할로겐, -NH2, -NHRb, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 화합물.
구현예 II-36. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
구현예 II-37. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
구현예 II-38. 구현예 II-1 내지 II-37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 II-39. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 구현예 II-1 내지 II-37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 II-40. 구현예 II-39에 있어서, 질병은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소성 골수단핵구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 폐암 및 대장암으로부터 선택되는 방법.
구현예 II-41. 의약으로 사용하기 위한 구현예 II-1 내지 II-37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체.
구현예 II-42. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 구현예 II-1 내지 II-37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체.
구현예 II-43. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 구현예 II-1 내지 II-37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체의 용도.
구현예 II-44. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 구현예 II-38의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 II-45. 구현예 II-44에 있어서, 질병은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소성 골수단핵구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 폐암 및 대장암으로부터 선택되는 방법.
구현예 II-46. 의약으로 사용하기 위한 구현예 II-38의 약학적 조성물.
구현예 II-47. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 구현예 II-38의 약학적 조성물.
구현예 II-48. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 구현예 II-38의 약학적 조성물의 용도.
본 발명의 일부 구현예는 다음과 같은 구현예 III이다:
구현예 III-1. 화학식 II'의 화합물:
[화학식 II']
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체, 상기 식에서,
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5원 내지 12원 단환식 또는 5원 내지 12원 다환식이고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단환식 또는 다환식 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 옥소이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH2- 또는 -S(O)-이고;
X1은 N 또는 CR2이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로아릴이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -O-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)- 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합되고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C3-C8시클로알킬, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 헤테로시클릴 또는 -(CH2)n-아릴이고, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되거나, 2개의 Ra는 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 3원 내지 8원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -H, -NH2, -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, -(CH2)n-Rb 또는 -(CH2)nC(O)NR5R6이고, 여기서 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합되어 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
단 X1이 N이고; X2가 CH이고, Y1이 NH일 때; R1은 C3-C8시클로알킬 또는 헤테로아릴이 아니다.
구현예 III-2. 화학식 VI의 화합물:
[화학식 VI]
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체, 상기 식에서,
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5원 내지 12원 단환식 또는 5원 내지 12원 다환식이고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단환식 또는 다환식 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 옥소이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH2- 또는 -S(O)-이고;
X1은 N 또는 C이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 C이고;
부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로아릴이고;
부착점의 원자를 포함하여 D는 단환식의 5원 내지 7원 헤테로사이클, 또는 단환식의 5원 내지 7원 헤테로아릴이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -O-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)- 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합되고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C3-C8시클로알킬, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 헤테로시클릴 또는 -(CH2)n-아릴이고, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되거나, 2개의 Ra는 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 3원 내지 8원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -H, -NH2, -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb이고, 여기서 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, -(CH2)nC(O)NR5R6, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합되어 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
구현예 III-3. 구현예 III-1 또는 III-2에 있어서, Y1은 -S인 화합물.
구현예 III-4. 구현예 III-1 또는 III-2에 있어서, Y1은 직접 결합인 화합물
구현예 III-5. 구현예 III-1 내지 III-4 중 어느 하나에 있어서, X1은 N인 화합물.
구현예 III-6. 구현예 III-1 내지 III-4 중 어느 하나에 있어서, X1은 CR2인 화합물.
구현예 III-7. 구현예 III-6에 있어서, R2는 -H, -NH2, -OH 또는 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 III-8. 구현예 III-1 내지 III-4 중 어느 하나에 있어서, X2는 N인 화합물.
구현예 III-9. 구현예 III-1 내지 III-4 중 어느 하나에 있어서, X2는 CH인 화합물.
구현예 III-10. 구현예 III-1 내지 III-4 중 어느 하나에 있어서, X1은 N이고, X2는 N인 화합물.
구현예 III-11. 구현예 III-1 내지 III-4 중 어느 하나에 있어서, X1은 N이고, X2는 CH인 화합물.
구현예 III-12. 구현예 III-1 내지 III-4 중 어느 하나에 있어서, X1은 CR2이고, X2는 N인 화합물.
구현예 III-13. 구현예 III-1 내지 III-4 중 어느 하나에 있어서, X1은 CR2이고, X2는 CH인 화합물.
구현예 III-14. 구현예 III-12 내지 III-13 중 어느 하나에 있어서, R2는 -H, -NH2, -OH 또는 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 III-15. 구현예 III-1 내지 III-14 중 어느 하나에 있어서, 부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식의 5원 내지 12원 헤테로아릴인 화합물.
구현예 III-16. 구현예 III-1 내지 III-15 중 어느 하나에 있어서, 부착점의 원자를 포함하여 B는 이고, 여기서 XB1은 N, CH, S 또는 O이고; XB2는 N, CH, S 또는 O이고; XB3은 N, CH, S 또는 O인 화합물.
구현예 III-17. 구현예 III-1 내지 III-15 중 어느 하나에 있어서, 부착점의 원자를 포함하여 B는 이고, 여기서 XB4는 N 또는 CH이고; XB5는 N 또는 CH이고; XB6은 N 또는 CH이고; XB7은 N 또는 CH인 화합물.
구현예 III-18. 구현예 III-1 내지 III-17 중 어느 하나에 있어서, A는 시클로알킬인 화합물.
구현예 III-19. 구현예 III-1 내지 III-17 중 어느 하나에 있어서, A는 헤테로시클로알킬인 화합물.
구현예 III-20. 구현예 III-1 내지 III-17 중 어느 하나에 있어서, A는 아릴인 화합물.
구현예 III-21. 구현예 III-1 내지 III-17 중 어느 하나에 있어서, A는 페닐인 화합물.
구현예 III-22. 구현예 III-1 내지 III-17 중 어느 하나에 있어서, A는 헤테로아릴인 화합물.
구현예 III-23. 구현예 III-1 내지 III-17 중 어느 하나에 있어서, A는 피리딜인 화합물.
구현예 III-24. 구현예 III-1 내지 III-23 중 어느 하나에 있어서, R1은 독립적으로 -OH, -NO2, -CN, 할로겐 또는 -NR5R6인 화합물.
구현예 III-25. 구현예 III-1 내지 III-24 중 어느 하나에 있어서, Y2는 -NRa-인 화합물.
구현예 III-26. 구현예 III-1 내지 III-24 중 어느 하나에 있어서, Y2는 -(CRa 2)m-인 화합물.
구현예 III-27. 구현예 III-1 내지 III-26 중 어느 하나에 있어서, Ra는 -H인 화합물.
구현예 III-28. 구현예 III-1 내지 III-26 중 어느 하나에 있어서, Ra는 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 III-29. 구현예 III-1 내지 III-28 중 어느 하나에 있어서, R3은 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 III-30. 구현예 III-1 내지 III-28 중 어느 하나에 있어서, R3은 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클인 화합물.
구현예 III-31. 구현예 III-1 내지 III-28 중 어느 하나에 있어서, R3은 3원 내지 12원 단환식 헤테로사이클인 화합물.
구현예 III-32. 구현예 III-1 내지 III-28 중 어느 하나에 있어서, R3은 5원 내지 12원 다환식 헤테로사이클인 화합물.
구현예 III-33. 구현예 III-1 내지 III-26 중 어느 하나에 있어서, R3 및 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 3원 내지 12원 단환식 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
구현예 III-34. 구현예 III-1 내지 III-26 중 어느 하나에 있어서, R3 및 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 3원 내지 12원 다환식 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
구현예 III-35. 구현예 III-1 내지 III-26 중 어느 하나에 있어서, R3 및 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성하는 화합물.
구현예 III-36. 구현예 III-33 내지 III-35 중 어느 하나에 있어서, R3 및 Ra에 의해 형성된 헤테로사이클 또는 스피로사이클은 C1-C6알킬, -OH, 할로겐, -NH2, -NHRb, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 화합물.
구현예 III-37. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
구현예 III-38. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
구현예 III-39. 구현예 III-1 내지 III-38 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 III-40. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 구현예 III-1 내지 III-38 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 III-41. 구현예 III-40에 있어서, 질병은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소성 골수단핵구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 폐암 및 대장암으로부터 선택되는 방법.
구현예 III-42. 의약으로 사용하기 위한 구현예 III-1 내지 III-38 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체.
구현예 III-43. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 구현예 III-1 내지 III-38 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체.
구현예 III-44. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 구현예 III-1 내지 III-38 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체의 용도.
구현예 III-45. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 구현예 III-39의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 III-46. 구현예 III-45에 있어서, 질병은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소성 골수단핵구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 폐암 및 대장암으로부터 선택되는 방법.
구현예 III-47. 의약으로 사용하기 위한 구현예 III-39의 약학적 조성물.
구현예 III-48. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 구현예 III-39의 약학적 조성물.
구현예 III-49. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 구현예 III-39의 약학적 조성물의 용도.
실시예
다음의 실시예 및 합성예에 의해 본 발명이 추가로 설명되나, 실시예 및 합성예가 본 발명을 범위 또는 사상면에서 본원에 기술된 특정 절차로 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 실시예는 특정 구현예를 설명하기 위해 제공된 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아닌 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 사상 및/또는 첨부된 청구범위의 범위를 벗어나지 않으면서, 당업자에게 제안할 수 있는 다양한 다른 구현예, 변형예 및 균등물이 있을 수 있는 것으로 또한 이해되어야 한다.
다음 실시예 및 다른 곳에서 사용된 정의는 다음과 같다:
CH2Cl2, DCM
메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄
CH3CN, MeCN
아세토니트릴
CuI
요오드화 제1구리
DIPEA
디이소프로필에틸 아민
DMF
N,N-디메틸포름아미드
EtOAc
에틸 아세테이트
hr
시간
H2O
물
HCl
염산
K3PO4
인산칼륨(3염기성)
MeOH
메탄올
Na2SO4
황산나트륨
NMP
N-메틸 피롤리돈
Pd(dppf)Cl2
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
실시예 1. (3
S
,4
S
)-8-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(화합물 1)의 합성
단계 1. (3S,4S)-8-{8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
이소프로판올(10 mL) 중 8-브로모-5-클로로-이미다조[1,2-c]피리미딘(0.50 g, 2.15 mmol)의 용액에 실온에서 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.44 g, 2.1 mmol, HCl 염) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.74 mL, 21.5 mmol)을 첨가하였다. (Huang, Y et al. J. Med. Chem. 2017, 60, 2215.) 반응물을 3시간 동안 70℃로 가열하였다. 완료시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-{8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.65 g, 83% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.96 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.21 (m, 1H), 3.99 (dt, J = 9.2, 1.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 9.3, 0.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.49 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 3.28 - 3.10 (m, 3H), 2.06 (tdd, J = 11.1, 7.0, 3.9 Hz, 2H), 1.95 (ddt, J = 13.6, 4.9, 2.6 Hz, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 1H), 1.33 (dd, J = 6.6, 1.2 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H]+ C15H21BrN5O에 대한 계산치: 366.1; 실측치 366.3.
단계 2. (3S,4S)-8-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
(3S,4S)-8-{8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(100 mg, 273 ㎛ol), 3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민(81.2 mg, 409 ㎛ol), [5-(디페닐포스파닐)-9,9-디메틸-9H-잔텐-4-일]디페닐포스판(XantPhos로도 공지됨)(31.5 mg, 54.6 ㎛ol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(24.9 mg, 27.3 ㎛ol) 및 Teflon 코팅된 자기 교반 막대를 순차적으로 5 mL의 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 이후 3분 동안 질소 가스로 스퍼징하였다. 이후, 이 바이알에 디옥산(2.7 mL)을 첨가하고, 이것을 45분 동안 질소 가스로 스퍼징하고, 이후 N,N-디이소프로필에틸아민(63.3 ㎕, 364 ㎛ol)을 첨가하였다. 이후, 이 불균질한 혼합물을 마이크로파에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트 패드 위로 여과시키고, 20% MeOH/DCM으로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 20% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 분취용-HPLC(1% 내지 30% CH3CN/H2O와 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(45.2 mg, 37% 수율)을 포름산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.47 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.32 (qd, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 3H), 3.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.07 (ddt, J = 14.6, 11.0, 3.7 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H]+ C20H25ClN7OS에 대한 계산치: 446.1; 실측치 446.3.
실시예 2. 4-{[5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]설파닐}-3-클로로피리딘-2-아민(화합물
2)의
합성
4-{[5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]설파닐}-3-클로로피리딘-2-아민을 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트로 치환한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.51 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.96 (dt, J = 14.1, 4.6 Hz, 2H), 3.54 (ddd, J = 13.7, 10.1, 3.2 Hz, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.53 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H21ClN7S에 대한 계산치: 390.1; 실측치 390.3.
실시예 3. 1-[8-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-4-메틸피페리딘-4-아민(화합물
3)의
합성
단계 1. tert-부틸 N-{1-[8-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-4-메틸피페리딘-4-일}카바메이트의 합성
tert-부틸 N-(1-{8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(75 mg, 182 ㎛ol), (2,3-디클로로페닐)보론산(48 mg, 254 ㎛ol), 트리칼륨 포스페이트(115 mg, 546 ㎛ol, 3.0 당량), AntPhos(13.4 mg, 36.4 ㎛ol), 팔라듐(II) 아세테이트(4.1 mg, 18.2 ㎛ol)를 디옥산(1.81 mL)과 혼합하고, 바이알을 45분 동안 질소로 스퍼징하였다. 용액을 2.5시간 동안 110℃까지 가열하였다. 완료 시, 반응물이 실온까지 냉각되게 하고, AntPhos(26.8 mg, 72.8 ㎛ol, 0.4 당량), 팔라듐(II) 아세테이트(4.08 mg, 18.2 ㎛ol, 0.1 당량) 및 (2,3-디클로로페닐)보론산(24.2 mg, 127 ㎛ol, 0.7 당량)을 첨가하였다. 반응물을 추가 2.5시간 동안 110℃까지 가열하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 20% MeOH/CH2Cl2로 세척하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-{1-[8-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-4-메틸피페리딘-4-일}카바메이트(52.7 mg, 61% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 7.78 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.64 (dt, J = 13.6, 4.4 Hz, 2H), 3.40 (ddd, J = 13.4, 10.5, 2.8 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.85 (ddd, J = 14.1, 10.6, 3.9 Hz, 2H), 1.61 - 1.32 (m, 12H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H]+ C23H28Cl2N5O2에 대한 계산치: 476.2; 실측치 476.4.
단계 2. 1-[8-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-4-메틸피페리딘-4-아민의 합성
MeOH(2 mL) 중 tert-부틸 N-{1-[8-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-4-메틸피페리딘-4-일}카바메이트(52 mg, 109 ㎛ol)의 용액에 실온에서 염화수소(디옥산 중 4M, 1 mL)를 첨가하였다. 반응물이 실온에서 4시간 동안 교반되게 하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 분취용-HPLC에 의해 정제하여 1-[8-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-4-메틸피페리딘-4-아민(3.6 mg, 9% 수율)을 포름산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.47 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.87 (dt, J = 14.0, 4.5 Hz, 2H), 3.47 (ddd, J = 13.7, 10.3, 3.2 Hz, 2H), 2.13 (ddd, J = 14.0, 10.2, 4.0 Hz, 2H), 2.01 (dt, J = 13.8, 3.9 Hz, 2H), 1.55 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H20Cl2N5에 대한 계산치: 376.1; 실측치 376.4.
실시예 4. (3
S
,4
S
)-8-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(화합물
4)의
합성
단계 1. (3S,4S)-8-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
DMA(3.88 mL) 중 5-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(120 mg, 776 ㎛ol)의 용액에 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 비스 하이드로클로라이드(277 mg, 1.16 mmol) 및 DIPEA(675 ㎕, 3.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 캡핑된 바이알에서 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 미정제 잔류물을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계로 넘겼다. LCMS (ESI): m/z: [M + H] C14H21N6O에 대한 계산치: 289.2; 실측치 289.3.
단계 2. (3S,4S)-8-(8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
CH3CN(865 ㎕) 중 미정제 (3S,4S)-8-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(50 mg, 173 ㎛ol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(61.5 mg, 346 ㎛ol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 캡핑된 바이알에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(10:1 DCM:MeOH)에 의해 정제하여 원하는 생성물 (3S,4S)-8-(8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(110 mg, 299 ㎛ol, 79%)을 생성시켰다. LCMS (ESI): m/z: [M + H] C14H20BrN6O에 대한 계산치: 367.1; 실측치 367.0.
단계 3. (3S,4S)-8-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
(3S,4S)-8-(8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(110 mg, 299 ㎛ol), 3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민(89.0 mg, 448 ㎛ol), Pd2(dba)3(27.3 mg, 29.9 ㎛ol), XantPhos(34.6 mg, 59.8 ㎛ol) 및 DIPEA(154 ㎕, 897 ㎛ol)를 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 하우스 진공 하에 15분 동안 배기시킨 후, 탈기된 디옥산(1.49 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고, 3회 배기시킨 후, 이것을 130℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 조건으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(5% 내지 30% ACN+0.1% 포름산/H2O+0.1% 포름산)에 의해 정제하여 원하는 생성물 (3S,4S)-8-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(30.0 mg, 84.9%)을 포름산 염으로서 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.53 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 1.97 (d, J = 20.5 Hz, 3H), 1.85 (d, J = 45.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C19H24ClN8OS에 대한 계산치: 447.1; 실측치 447.4.
실시예 5. (1
R
)-8-[8-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일]-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민(화합물
5)의
합성
단계 1. N-((R)-8-(8-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
8-브로모-5-클로로이미다조[1,5-a]피리딘(50.0 mg, 216 ㎛ol), 2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드(83.7 mg, 324 ㎛ol), CuI(4.11 mg, 21.6 ㎛ol), BTMPO(9.08 mg, 21.6 ㎛ol) 및 K3PO4(137 mg, 648 ㎛ol)를 반응 바이알에 첨가하였다. 바이알을 배기시키고, N2로 3회 충전한 후, DMSO(1 mL) 중 첨가하였다. 반응물을 캡핑된 바이알에서 120℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하였다. 생성된 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 원하는 생성물 N-((R)-8-(8-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(68.0 mg, 149 ㎛ol, 69.4%)를 생성시켰다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C20H29BrN4OS에 대한 계산치: 453.1; 실측치 452.9.
단계 2. N-((R)-8-(8-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
N-((R)-8-(8-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(37 mg, 81.5 ㎛ol), (2,3-디클로로페닐)보론산(23.2 mg, 122 ㎛ol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(13.3 mg, 16.3 ㎛ol) 및 K2CO3(22.5 mg, 163 ㎛ol)을 반응 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 배기시키고, N2로 3회 충전한 후, 탈기된 CH3CN(815 ㎕) 중에 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc/헵탄, 이후 0% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 생성시켰다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C26H33Cl2N4OS에 대한 계산치: 519.1; 실측치 519.0.
단계 3. (1R)-8-[8-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일]-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
메탄올(1 mL) 중 N-((R)-8-(8-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(10 mg, 19.2 ㎛ol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl(14.4 ㎕, 57.6 ㎛ol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 5% 내지 35% ACN+0.1% 포름산/H2O+0.1% 포름산을 사용하여 분취용 HPLC(Biotage)에 의해 정제하여 원하는 생성물 (1R)-8-[8-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일]-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민(3.00 mg, 7.22 ㎛ol, 37.6%)을 포름산 염으로서 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.28 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 6.5, 3.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.46 (d, J = 29.9 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 12.1 Hz, 3H), 2.14 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.63 (m, 7H), 1.31 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C22H25Cl2N4에 대한 계산치: 415.1; 실측치 415.3.
실시예 6. (3
S
,4
S
)-8-[8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(화합물 6)의 합성
단계 1. (2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일) 하이드라진의 합성
EtOH(100 ml) 중 2,4-디클로로-6-메틸-피리미딘(10 g, 61.35 mmol)의 용액에 TEA(9.4 ml, 67.5 mmol)를 첨가하고, 이후 0℃에서 NH2NH2·H2O(4.21 ml, 85% 순도, 73.6 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하고, 이후 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 미정제 잔류물을 C18 역상 칼럼에 의해 정제하여 (2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일) 하이드라진(1.4 g, 8.83 mmol, 14.4% 수율)을 백색의 고체로서 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (br s, 1H), 6.59 (br s, 1H), 4.51 (br s, 1H), 2.20 (s, 3H).
단계 2. 7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-올의 합성
트리메톡시메탄(20 ml, 182 mmol) 중 (2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)하이드라진(1 g, 6.31 mmol)의 용액에 아세트산(2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 교반하고, 이후 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-올(0.7 g, 4.62 mmol, 73.2% 수율)을 회색의 고체로서 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.01 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.26 (s, 3H).
단계 3. 5-클로로-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘의 합성
POCl3(14 ml, 151 mmol) 중 7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-올(0.7 g, 4.66 mmol)의 용액에 TEA(1.4 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에 농축시켰다. 점성의 잔류물을 수성 NaHCO3을 첨가하여 pH = 8로 조정하였다. 이후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 5-클로로-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘(0.6 g, 3.56 mmol, 76.3% 수율)을 황색의 고체로서 생성시켰다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C6H6ClN4에 대한 계산치: 169.0; 실측치 169.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (s, 1H), 7.79 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 0.8 Hz, 3H).
단계 4. tert-부틸 N-[(3S,4S)-3-메틸-8-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트의 합성
i-PrOH(8 ml) 중 5-클로로-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘(315 mg, 1.87 mmol) 및 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 비스-하이드로클로라이드(454 mg, 1.87 mmol)의 용액에 DIPEA(2.6 ml, 15.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 25℃까지 냉각시키고, tert-부틸 카보네이트(489 mg, 2.24 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(3S,4S)-3-메틸-8-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(0.6 g, 1.49 mmol, 80% 수율)를 백색의 고체로서 생성시켰다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C20H31N6O3에 대한 계산치: 403.2; 실측치 403.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (s, 1H), 7.02 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.2 - 4.1 (m, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.7 - 3.68 (m, 1H), 3.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.52 (d, J =8.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 3H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
단계 5. tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-(8-브로모-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트의 합성
DMF(6 ml) 중 tert-부틸 N-[(3S,4S)-3-메틸-8-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(0.6 g, 1.49 mmol)의 용액에 NBS(318 mg, 1.79 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 수성 Na2S2O3(50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-(8-브로모-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(480 mg, 0.94 mmol, 63% 수율)를 백색의 고체로서 생성시켰다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C20H30BrN6O3에 대한 계산치: 481.2; 실측치 481.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (s, 1H), 7.01 (d, J =10.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 5.2, 10.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 3H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
단계 6. (3S,4S)-8-[8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
DME(0.8 ml) 및 H2O(0.13 ml) 중 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-(8-브로모-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(80 mg, 0.17 mmol) 및 (2,3-디클로로페닐)보론산(48 mg, 0.25 mmol)의 용액에 Na2CO3(35 mg, 0.33 mmol)을 첨가하고, 이후 Pd(PPh3)4(19 mg, 0.016 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 EtOAc(5 ml)로 희석하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 생성물을 MeOH(1.5 ml)에 용해시키고, HCl(1.5 ml, 디옥산 중 4M)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에 농축시켜 (3S,4S)-8-[8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(8.5 mg, 0.017 mmol, 10% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 10.66 (s, 1H), 9.71 (d, J=8.30 Hz, 1H), 9.49 - 9.43 (m, 1H), 9.37 (d, J=7.90 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.32 (d, J=4.40 Hz, 1H), 6.02 (d, J=9.20 Hz, 1H), 5.91 (d, J=9.60 Hz, 1H), 5.58 - 5.49 (m, 4H), 4.98 - 4.84 (m, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.01 (d, J=16.20 Hz, 3H), 3.80 (d, J=12.30 Hz, 1H), 3.32 (d, J=6.60 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [M +H] C21H25Cl2N6O에 대한 계산치: 447.1; 실측치 447.3.
실시예 7. 4-{[5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-8-일]설파닐}-3-클로로피리딘-2-아민(화합물 7)의 합성
단계 1. tert-부틸 N-(1-{8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일}-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
디메틸아세트아미드(5.05 mL) 중 8-브로모-5-(메틸설파닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘(250 mg, 1.01 mmol)의 용액에 tert-부틸 N-(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(432 mg, 2.02 mmol), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(878 ㎕, 5.05 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 17시간 동안 40℃까지 가열하고, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 N-(1-{8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일}-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(310 mg, 74% 수율)를 고체로서 전달하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.76 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.76 - 3.56 (m, 2H), 3.44 (ddd, J = 13.5, 10.7, 2.9 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.79 (ddd, J = 14.3, 10.7, 3.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 12H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H]+ C16H24BrN6O2에 대한 계산치: 411.1; 실측치 411.2.
단계 2. tert-부틸 N-(1-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일}-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
tert-부틸 N-(1-{8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일}-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(75 mg, 182 ㎛ol), 3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민(54.2 mg, 273 ㎛ol), XantPhos(21.0 mg, 36.4 ㎛ol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(16.6 mg, 18.2 ㎛ol) 및 Teflon 코팅된 자기 교반 막대를 5 mL의 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 이후, 바이알을 캡핑하고, 이후 헤드스페이스를 질소 가스로 3분 동안 퍼징하였다. 이후, 고체의 혼합물에 디옥산(1.81 mL)을 첨가하고, 이것을 질소 가스로 45분 동안 스퍼징하고, 이후 N,N-디이소프로필에틸아민(63.3 ㎕, 364 ㎛ol)을 첨가하였다. 이후, 불균질한 용액을 마이크로파에서 70℃에서 90분 동안 두었다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 20% MeOH/CH2Cl2로 세척하여 생성물을 용리시켰다. 이후, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 N-(1-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일}-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(40 mg, 44% 수율)를 전달하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.80 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.86 (dt, J = 13.7, 4.3 Hz, 2H), 3.60 (ddd, J = 13.6, 10.7, 2.9 Hz, 2H), 2.44 - 2.24 (m, 2H), 1.82 (ddd, J = 14.2, 10.6, 3.9 Hz, 2H), 1.46 (s, 12H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H]+ C21H28ClN8O2S에 대한 계산치: 491.2; 실측치 491.1.
단계 3. 4-{[5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-8-일]설파닐}-3-클로로피리딘-2-아민의 합성
DCM(2 mL) 중 tert-부틸 N-(1-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일}-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(40 mg, 81.4 ㎛ol)의 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산(1 mL, 12.9 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(1% 내지 10% CH3CN/H2O와 0.1% 포름산)를 통해 바로 정제하여 4-{[5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-8-일]설파닐}-3-클로로피리딘-2-아민(9.5 mg, 30% 수율)을 포름산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.32 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.09 (dt, J = 14.9, 5.0 Hz, 2H), 3.68 (ddd, J = 13.7, 9.7, 3.6 Hz, 2H), 2.01 (dtd, J = 19.2, 14.6, 14.1, 7.0 Hz, 4H), 1.52 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z [M + H]+ C16H20ClN8S에 대한 계산치: 391.1; 실측치 391.2.
실시예 8. (3
S
,4
S
)-8-[8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 2,3-디클로로페닐보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-[8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 4.33 (dtd, J = 7.0, 6.0, 3.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 3H), 3.53 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.10 (tdd, J = 13.2, 6.9, 3.5 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.83 (dt, J = 13.1, 2.3 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H]+ C22H26Cl2N5O에 대한 계산치: 446.1; 실측치 446.3.
실시예 9. (3
S
,4
S
)-8-[8-(2-클로로-3-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 2-클로로-3-메톡시페닐보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-[8-(2-클로로-3-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.57 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 7.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.32 - 3.17 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (tdd, J = 14.2, 9.4, 5.1 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H]+ C23H29ClN5O2에 대한 계산치 442.2; 실측치 442.4.
실시예 10. 1-[4-({5-[(3
S
,4
S
)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-일]아제티딘-3-올
3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민을 1-(3-클로로-4-설파닐피리딘-2-일)아제티딘-3-올로 치환한다는 것을 제외하고는, 1-[4-({5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-일]아제티딘-3-올을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.56 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.63 (tt, J = 6.6, 4.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.02 (ddd, J = 9.1, 4.8, 1.2 Hz, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 3H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J = 13.4, 10.3, 3.1 Hz, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.20 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.05 (dddd, J = 21.3, 14.0, 10.1, 3.8 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C23H29ClN7O2S에 대한 계산치 502.2; 실측치 502.3.
실시예 11. (3
S
,4
S
)-8-{8-[(2,3-디클로로페닐)설파닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민을 2,3-디클로로벤젠-1-티올로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-{8-[(2,3-디클로로페닐)설파닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.55 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.31 (qd, J = 6.5, 4.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 3H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.40 (ddd, J = 13.5, 10.5, 3.0 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 8.7, 3.7 Hz, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.92 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C21H25Cl2N5OS에 대한 계산치 464.1; 실측치 464.0.
실시예 12. (3
S
,4
S
)-8-(8-{[3-클로로-2-(3-메탄설포닐아제티딘-1-일)피리딘-4-일]설파닐}이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민을 3-클로로-2-(3-(메틸설포닐)아제티딘-1-일)피리딘-4-티올로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-(8-{[3-클로로-2-(3-메탄설포닐아제티딘-1-일)피리딘-4-일]설파닐}이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.06 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.67 (d, J = 5.26 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 6.02 (d, J = 5.26 Hz, 1 H) 4.59 - 4.45 (m, 4 H) 4.35 - 4.26 (m, 2 H) 4.03 - 3.90 (m, 3 H) 3.86 (d, J = 9.21 Hz, 1 H) 3.48 (s, 3 H) 3.01 (s, 3 H) 2.13 - 1.75 (m, 4 H) 1.30 (d, J = 6.58 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C24H31ClN7O3S2에 대한 계산치: 564.2; 실측치 564.1
실시예 13. 1-[4-({5-[(3
S
,4
S
)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-일]아제티딘-3-카보니트릴의 합성
3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민을 1-(3-클로로-4-머캅토-2-피리디닐)-3-아제티딘카보니트릴로 치환한다는 것을 제외하고는, 1-[4-({5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-일]아제티딘-3-카보니트릴을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.06 (s, 1 H) 7.83 (d, J = 1.75 Hz, 1 H) 7.67 (d, J = 5.70 Hz, 1 H) 7.57 (d, J = 1.32 Hz, 1 H) 6.04 (d, J = 5.70 Hz, 1 H) 4.55 - 4.48 (m, 2 H) 4.39 - 4.29 (m, 3 H) 4.03 - 3.92 (m, 3 H) 3.86 (d, J = 9.21 Hz, 1 H) 3.78 - 3.64 (m, 1 H) 3.51 - 3.35 (m, 3 H) 2.15 - 1.73 (m, 4 H) 1.30 (d, J = 6.14 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C24H28ClN8OS에 대한 계산치: 511.2; 실측치 511.1.
실시예
14. 3-({5-
[(3
S
,4
S
)
-4-아미노-3-
메틸
-2-옥사-8-
아자스피로[4.5]데칸
-8-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}설파닐)-2-클로로-N,N-디메틸벤즈아미드의 합성
3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민을 3-디메틸아미드-2-클로로-1-티올로 치환한다는 것을 제외하고는, 3-({5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}설파닐)-2-클로로-N,N-디메틸벤즈아미드를 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (br s, 4 H) 8.00 (s, 1 H) 7.84 (d, J=1.34 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 7.08 - 7.12 (m, 1 H) 6.76 (dd, J=8.01, 1.65 Hz, 1 H) 4.05 - 4.14 (m, 1 H) 3.70 (br d, J=8.31 Hz, 4 H) 3.53 (br d, J=8.31 Hz, 1 H) 2.97 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 2.80 (s, 3 H) 2.61 - 2.65 (m, 1 H) 1.95 (br s, 1 H) 1.83 (br s, 1 H) 1.68 (br d, J=19.32 Hz, 2 H) 1.10 (d, J=6.36 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C24H30ClN6O2S에 대한 계산치: 501.2; 실측치 501.1.
실시예 15. (3
S
,4
S
)-3-메틸-8-(8-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일설파닐}이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민을 4-설파닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-3-메틸-8-(8-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일설파닐}이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.06 (s, 1H), 7.88 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 3H), 3.77 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.41 (br t, J=10.7 Hz, 2H), 3.12 (br d, J=5.1 Hz, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M -H] C22H26N7OS에 대한 계산치: 436.2; 실측치 436.1.
실시예 16. (3
S
,4
S
)-8-{8-[(2-아미노피리딘-4-일)설파닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민을 4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-{8-[(2-아미노피리딘-4-일)설파닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.40 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.36 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.04 - 3.86 (m, 4H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.28 - 3.09 (m, 2H), 2.11 - 1.91 (m, 3H), 1.81 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M -H] C20H26N7OS에 대한 계산치: 412.2; 실측치 412.1.
실시예 17. (3
S
,4
S
)-8-(8-{1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일설파닐}이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
(3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 7-설파닐-1H-이미다조[4,5-b]피리딘으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-(8-{1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일설파닐}이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.48 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.59 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.06 - 3.86 (m, 4H), 3.48 - 3.35 (m, 2H), 3.27 (br s, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.82 (br d, J=13.6 Hz, 1H), 1.32 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M -H] C21H25N8OS에 대한 계산치: 437.2; 실측치 437.1.
실시예 18. (3
S
,4
S
)-8-{8-[(2-아미노-6-메틸피리딘-4-일)설파닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민을 2-아미노-6-메틸-피리딘-4-티올로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-{8-[(2-아미노-6-메틸피리딘-4-일)설파닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.48 (br d, J=1.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.32 (br dd, J=4.4, 6.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.85 (m, 4H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.36 (br s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.12 - 1.90 (m, 3H), 1.82 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M -H] C21H28N7OS에 대한 계산치: 426.2; 실측치 426.2.
실시예 19. 2-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-아민의 합성
단계 1. tert-부틸 N-[2-(8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]카바메이트의 합성
AcCN(3 mL) 중 8-브로모-5-클로로-이미다조[1,2-c]피리미딘(150 mg, 645 ㎛ol, 1 당량)의 용액에 DIEA(416 mg, 3.23 mmol, 561 ㎕) 및 tert-부틸 N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바메이트(205 mg, 967 ㎛ol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 남은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[2-(8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]카바메이트(210 mg, 514 ㎛ol, 79% 수율)를 황색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.81 (d, J = 1.54 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.53 (d, J = 1.54 Hz, 1 H) 4.51 (s, 2 H) 4.37 (s, 2 H) 4.01 - 3.87 (m, 1 H) 2.64 - 2.59 (m, 3 H) 2.27 - 2.14 (m, 2 H) 1.43 (s, 9 H).
단계 2. tert-부틸 N-[2-[8-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]카바메이트의 합성
디옥산(3 mL) 중 tert-부틸 N-[2-(8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-아자스피로[3.3] 헵탄-6-일]카바메이트(210 mg, 514 ㎛ol)의 용액에 2-아미노-3-클로로-피리딘-4-티올(165 mg, 1.03 mmol), DIEA(199 mg, 1.54 mmol, 268 ㎕), XantPhos(178 mg, 308 ㎛ol) 및 Pd2(dba)3(141 mg, 154 ㎛ol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[2-[8-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]카바메이트(112 mg, 229 ㎛ol, 44% 수율)를 황색의 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C22H27ClN7O2S에 대한 계산치: 488.2; 실측치 488.1.
단계 3. 2-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-아민
HCl/MeOH(10 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[8-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]카바메이트(111 mg, 227 ㎛ol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 남은 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 2-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-아민(35 mg, 79 ㎛ol, 34% 수율)을 백색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.48 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.84 (d, J = 1.71 Hz, 1 H) 7.54 - 7.45 (m, 2 H) 5.89 (d, J = 5.50 Hz, 1 H) 4.69 (s, 2 H) 4.59 (s, 2 H) 3.85 -3.77 ( m, 1 H) 2.91 - 2.72 (m, 2 H) 2.59 - 2.42 (m, 2 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] 화학식: C17H19ClN7S에 대한 계산치: 388.1; 실측치 388.1.
실시예 20. 3-클로로-4-[(5-{2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)설파닐]피리딘-2-아민의 합성
tert-부틸 N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바메이트를 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트로 치환한다는 것을 제외하고는, 3-클로로-4-[(5-{2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)설파닐]피리딘-2-아민을 실시예 19와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.54 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.82 (d, J = 1.54 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.48 (d, J = 5.51 Hz, 1 H) 5.86 (d, J = 5.51 Hz, 1 H) 3.96 (s, 4 H) 3.62 - 3.54 (m, 4 H) 2.18 - 2.10 (m, 4 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C18H21ClN7S에 대한 계산치: 402.1; 실측치 402.1.
실시예 21. 4-({5-[(3
S
)-3-아미노피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-아민의 합성
tert-부틸 N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바메이트를 tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카바메이트로 치환한다는 것을 제외하고는, 4-({5-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-아민을 실시예 19와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H) 7.49 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.89 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.18-4.24 (m, 3 H), 3.90-3.96 (m, 2 H), 2.40-2.47 (m, 2 H), 2.13-2.18 (m, 2 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C15H17SN7Cl에 대한 계산치: 362.1; 실측치 362.0.
실시예 22. 4-({5-[3-(2-아미노에틸)아제티딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-아민의 합성
tert-부틸 N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바메이트를 2-(아제티딘-3-일)에탄아민으로 치환한다는 것을 제외하고는, 4-({5-[3-(2-아미노에틸)아제티딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-아민을 실시예 19와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.45 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.90 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.76 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.30 (dd, J=5.6, 8.8 Hz, 2H), 3.08 - 2.87 (m, 3H), 2.13 (q, J=7.7 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C16H19ClN7S에 대한 계산치: 376.1; 실측치 376.1
실시예 23. N1-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}에탄-1,2-디아민의 합성
tert-부틸 N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바메이트를 N-Boc-에틸렌디아민으로 치환한다는 것을 제외하고는, N1-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}에탄-1,2-디아민을 실시예 19와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.47 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 5.7 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C13H15ClN7S에 대한 계산치: 336.1; 실측치 336.3.
실시예 24. 4-({5-[(3
R
)-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-아민의 합성
tert-부틸 N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바메이트를 N-[(3S)-피롤리딘-3-일메틸](tert-부톡시)카복스이미드산으로 치환한다는 것을 제외하고는, 4-({5-[(3R)-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-아민을 실시예 19와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 4.11 (td, J = 10.2, 9.4, 7.1 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.38 (dq, J = 9.0, 5.0, 3.8 Hz, 1H), 2.01 - 1.80 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C16H19ClN7S에 대한 계산치: 376.9; 실측치 376.4.
실시예 25. (1
R
,5
S
,6
R
)-3-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-아민의 합성
tert-부틸 N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바메이트를 N-[(1R,5S,6S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일](tert-부톡시)카복스이미드산으로 치환한다는 것을 제외하고는, (1R,5S,6R)-3-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-아민을 실시예 19와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 6.18 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.16 (dt, J = 11.4, 2.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 3.9, 1.8 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C16H17ClN7S에 대한 계산치: 374.9; 실측치 374.4.
실시예 26. 4-{[5-(3-아미노-3-메틸아제티딘-1-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]설파닐}-3-클로로피리딘-2-아민의 합성
tert-부틸 N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바메이트를 N-(3-메틸아제티딘-3-일)(tert-부톡시)카복스이미드산 하이드로클로라이드로 치환한다는 것을 제외하고는, 4-{[5-(3-아미노-3-메틸아제티딘-1-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]설파닐}-3-클로로피리딘-2-아민을 실시예 19와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.79 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C15H17ClN7S에 대한 계산치: 362.9; 실측치 362.2.
실시예 27. 3-클로로-4-{[5-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]설파닐}피리딘-2-아민의 합성
tert-부틸 N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바메이트를 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트로 치환한다는 것을 제외하고는, 3-클로로-4-{[5-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일]설파닐}피리딘-2-아민을 실시예 19와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.19 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.54 (t, J = 5.1 Hz, 5H). LCMS (ESI) m/z: [M +H]: C15H17ClN7S에 대한 계산치: 362.9; 실측치 362.3.
실시예 28. 4-({5-[(3
R
)-3-아미노피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-아민의 합성
tert-부틸 N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바메이트를 tert-부틸 N-[(3R)-피롤리딘-3-일]카바메이트로 치환한다는 것을 제외하고는, 4-({5-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-아민을 실시예 19와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.52 - 8.38 (m, 2H), 8.17 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 5.89 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 3H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 2.51 (br dd, J=5.7, 13.7 Hz, 1H), 2.23 (br d, J=4.4 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C15H17ClN7S에 대한 계산치: 362.1; 실측치 362.2.
실시예 29. (3
S
,4
S
)-8-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
(3S,4S)-8-{8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 (3S,4S)-8-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.44 (s, 3H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.02 (t, J = 11.5 Hz, 3H), 3.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.99 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C21H27ClN7OS에 대한 계산치: 460.2; 실측치 460.3.
실시예 30. (3
S
,4
S
)-8-[8-(2H-인다졸-6-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
단계 1. 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-아민의 합성
NH3·H2O(500 mL) 중 2,4-디클로로-6-메틸-피리미딘(40 g, 245 mmol)의 혼합물을 25℃에서 44시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 여과시키고, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 남은 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-아민(10.4 g, 72.4 mmol, 30% 수율)을 백색의 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C5H7ClN3에 대한 계산치: 144.0; 실측치 144.3.
단계 2. 5-브로모-2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-아민의 합성
DMF(130 mL) 중 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-아민(13 g, 91 mmol)의 용액에 15℃에서 NBS(24.2 g, 136 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Na2SO3의 포화 용액(130mL) 및 얼음물(130mL)을 첨가하여 켄칭하다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하고, 혼합물을 여과시켜 5-브로모-2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-아민(16 g, 72 mmol, 79% 수율)을 백색의 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C5H6BrClN3에 대한 계산치: 223.9; 실측치 223.8.
단계 3. 8-브로모-5-클로로-7-메틸-이미다조 [1,2-c]피리미딘의 합성
2-클로로아세트알데하이드(160 mL) 중 5-브로모-2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-아민(8 g, 36 mmol)의 혼합물을 100℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-브로모-5-클로로-7-메틸-이미다조[1,2-c]피리미딘(3.5 g, 14.2 mmol, 40% 수율)을 백색의 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C7H6BrClN3에 대한 계산치: 247.9; 실측치 248.1.
단계 4. (3S,4S)-8-(8-브로모-7-메틸-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
i-PrOH(3 mL) 중 8-브로모-5-클로로-7-메틸-이미다조[1,2-c]피리미딘(300 mg, 1.2 mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(249 mg, 1.5 mmol) 및 DIPEA(1.6 g, 12.2 mmol, 2.1 mL)의 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 이후 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-(8-브로모-7-메틸-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(400 mg, 1 mmol, 86% 수율)을 백색의 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C16H23BrN5O에 대한 계산치: 380.1; 실측치 380.2.
단계 5. (3S,4S)-8-[8-(2H-인다졸-6-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
DME(1 mL) 및 H2O(0.2 mL) 중 1H-인다졸-6-일보론산(64 mg, 394 ㎛ol) 및 (3S,4S)-8-(8-브로모-7-메틸-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(100 mg, 263 ㎛ol)의 용액에 N2 하에 25℃에서 Na2CO3(56 mg, 526 ㎛ol) 및 Pd(PPh3)4(30 mg, 26 ㎛ol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 혼합물을 여과시켰다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-[8-(2H-인다졸-6-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(8.5 mg, 20.2 ㎛ol, 8% 수율)을 백색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.43 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.70 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.60 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.00 (d, J=9.30 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 2H), 1.99 - 1.96 (m, 1H), 1.82(d, J=12.80 Hz, 1H), 1.34 (d, J=6.00 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C23H28N7O에 대한 계산치: 418.2; 실측치 418.4.
실시예 31. 3-{5-[(3
S
,4
S
)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}-2-클로로-6-메톡시벤조니트릴의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 2-클로로-3-시아노-4-메톡시페닐보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, 3-{5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}-2-클로로-6-메톡시벤조니트릴을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올- d 4) δ 8.50 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 3H), 3.39 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.94 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C24H28ClN6O2에 대한 계산치: 467.2; 실측치 467.4.
실시예 32. (3
S
,4
S
)-8-[8-(1H-1,3-벤조디아졸-4-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 1H-벤즈이미다졸-4-일 보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-[8-(1H-1,3-벤조디아졸-4-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.48 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.20 (m, 1H), 3.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 23.1, 11.6 Hz, 3H), 3.33 (s, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.91 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M + H] C23H28N7O에 대한 계산치: 418.2; 실측치 418.6.
실시예 33. (3
S,
4
S
)-8-[8-(1H-1,3-벤조디아졸-6-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 1H-벤즈이미다졸-5-보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-[8-(1H-1,3-벤조디아졸-6-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 5와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.25 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 1H), 3.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.73 (m, 3H), 3.45 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 26.5, 12.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.12 - 1.87 (m, 3H), 1.76 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M + H] C23H28N7O에 대한 계산치: 418.2; 실측치 418.5.
실시예 34. (3
S
,4
S
)-3-메틸-8-[7-메틸-8-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 1-메틸-1H-인다졸-5-보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-3-메틸-8-[7-메틸-8-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 17.9, 13.3 Hz, 3H), 3.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.06 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M + H] C24H30N7O에 대한 계산치: 432.2; 실측치 432.5.
실시예 35. (3
S
,4
S
)-8-[8-(1H-인돌-7-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 인돌-7-보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-[8-(1H-인돌-7-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.38 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 3.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 3H), 3.46 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M + H] C24H29N6O에 대한 계산치: 417.23; 실측치 417.5.
실시예 36. (3
S
,4
S
)-8-[8-(2H-인다졸-7-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 1H-인다졸-7-일보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-[8-(2H-인다졸-7-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.45 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 6.6, 4.3 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M + H] C23H28N7O에 대한 계산치: 418.2; 실측치 418.4.
실시예 37. (3
S
,4
S
)-8-[8-(4-클로로-2H-인다졸-6-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 (4-클로로-1H-인다졸-6-일)보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-[8-(4-클로로-2H-인다졸-6-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.53 (br s, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.50 (br d, J=17.73 Hz, 2 H) 7.19 (s, 1 H) 4.27 - 4.36 (m, 1 H) 3.98 (br d, J=9.05 Hz, 1 H) 3.78 - 3.91 (m, 3 H) 3.41 (br d, J=2.93 Hz, 1 H) 3.12 - 3.26 (m, 2 H) 3.12 - 3.26 (m, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 2.08 (br t, J=11.86 Hz, 2 H) 1.94 (br d, J=13.33 Hz, 1 H) 1.82 (br d, J=13.08 Hz, 1 H) 1.32 (br d, J=6.36 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C23H27ClN7O에 대한 계산치: 452.2; 실측치 452.1.
(4-클로로-1H-인다졸-6-일)보론산의 합성
n-BuLi(2.5 M, 423.37 ㎕)의 용액을 N2 하에 -70℃에서 THF(1 mL) 중 6-브로모-4-클로로-1H-인다졸 (70 mg, 302 ㎛ol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이후 THF(1 mL) 중 B(OMe)3(63 mg, 605 ㎛ol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20℃까지 천천히 가온되게 하고, 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 pH = 2가 얻어질 때까지 1N HCl을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 수성 NaCl(10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 (4-클로로-1H-인다졸-6-일)보론산(100 mg, 미정제)을 백색의 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M -H] C7H5BClN2O2에 대한 계산치: 195.2; 실측치 195.0.
실시예 38. (3
S
,4
S
)-8-[8-(5-클로로-2H-인다졸-6-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 5-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-[8-(5-클로로-2H-인다졸-6-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.11 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.45 (d, J=1.34 Hz, 1 H) 4.27 - 4.36 (m, 1 H) 3.98 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 3.87 (br d, J=9.05 Hz, 3 H) 3.17 - 3.26 (m, 4 H) 2.21 (s, 3 H) 2.02 - 2.15 (m, 1 H) 2.02 - 2.15 (m, 2 H) 1.94 (br d, J=14.18 Hz, 1 H) 1.82 (br d, J=13.33 Hz, 1 H) 1.31 (d, J=6.48 Hz, 3 H).LCMS (ESI): m/z: [M +H] C23H27ClN7O에 대한 계산치: 452.2; 실측치 452.0.
5-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸의 합성
DMF(2 mL) 중 6-브로모-5-클로로-1H-인다졸(100 mg, 432 ㎛ol, 1 당량)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2- 디옥사보롤란(187 mg, 734 ㎛ol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(35 mg, 43 ㎛ol) 및 KOAc(127 mg, 1.3 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(130 mg, 미정제)을 황색의 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C13H17BClN2O2에 대한 계산치: 279.1; 실측치 278.9.
실시예 39. (3
S,
4
S
)-8-[8-(2H-인다졸-5-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 1H-인다졸-5-보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-[8-(2H-인다졸-5-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.41 (s, 2H), 8.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 3H), 3.43 (s, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.13 - 1.87 (m, 3H), 1.77 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M + H] C23H28N7O에 대한 계산치: 418.2; 실측치 418.2.
실시예 40. (3
S,
4
S
)-3-메틸-8-[7-메틸-8-(1-메틸-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 N-메틸인돌-2-보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-3-메틸-8-[7-메틸-8-(1-메틸-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 3.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 3H), 3.47 (s, 4H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.87 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 4H). LCMS (ESI): m/z: [M + H] C25H31N6O에 대한 계산치: 431.2; 실측치 431.1.
실시예 41. (3
S
,4
S
)-8-[8-(5-클로로퀴녹살린-6-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 5-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-퀴녹살린으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-[8-(5-클로로퀴녹살린-6-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.08 - 9.03 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 4.10 - 3.87 (m, 5H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.32 - 3.15 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (dt, J = 18.3, 13.5 Hz, 3H), 2.02 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M + H] C24H27ClN7O에 대한 계산치: 464.2; 실측치 464.4.
실시예 42. (
3S,4S
)-3-메틸-8-[7-메틸-8-(1-메틸-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
1H-인다졸-6-일보론산을 퀴녹살린-6-보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-3-메틸-8-[7-메틸-8-(1-메틸-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.98 (q, J = 2.0 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 1H), 4.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 12.6 Hz, 3H), 3.43 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.32 - 3.15 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.11 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M + H] C24H28N7O에 대한 계산치 430.5; 실측치 430.1.
실시예 43. (
3S,4S
)-8-[8-(8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 2-(8-클로로크로만-7-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-[8-(8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.56 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.38 (td, J = 6.6, 3.6 Hz, 3H), 4.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 30.8, 12.9 Hz, 3H), 3.50 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.34 - 3.18 (m, 2H), 2.96 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 4H), 2.01 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M + H] C25H31ClN5O2에 대한 계산치: 468.21; 실측치 468.4.
실시예 44. (
3S,4S
)-8-[8-(7-클로로-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 2-(7-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-[8-(7-클로로-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.54 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 6.4, 5.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 27.7, 13.3 Hz, 3H), 3.55 - 3.41 (m, 3H), 3.30 (dd, J = 27.7, 15.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 2.02 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M + H] C24H29ClN5O2에 대한 계산치: 454.19; 실측치 454.4.
실시예 45. 3-{5-[(3
S
,4
S
)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}-2-클로로벤조니트릴의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 2-클로로3-시아노페닐보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, 3-{5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}-2-클로로벤조니트릴을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.40 (s, 2H), 7.95 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.06 - 3.85 (m, 5H), 3.50 (dd, J = 4.2, 1.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.99 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M + H] C23H26ClN6O에 대한 계산치: 437.2; 실측치 437.4.
실시예 46. 4-{5-[(
3S,4S
)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}-3-클로로-2-메톡시벤조니트릴의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 (2-클로로-4-시아노-3-메톡시페닐)보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, 4-{5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}-3-클로로-2-메톡시벤조니트릴을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.52 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 3H), 3.41 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.96 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M + H] C24H28ClN6O2에 대한 계산치 467.2; 실측치 467.4.
실시예 47. (
3S,4S
)-8-[8-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 3-클로로-2-메톡시-4-피리디닐 보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-[8-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.29 (qd, J = 6.4, 4.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8.7 Hz,1H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 13.3, 10.2 Hz, 1H), 3.12 (d, J =4.9 Hz, 1H), 2.05 (dddd, J = 31.1, 14.2, 9.5, 4.0 Hz, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.5Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M + H] C22H28ClN6O2에 대한 계산치 443.2; 실측치 443.3.
실시예 48. (3
S,
4
S
)-3-메틸-8-(7-메틸-8-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-3-메틸-8-(7-메틸-8-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (s, 1 H) 8.50 (br s, 1 H) 8.02 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 4.28 - 4.36 (m, 1 H) 3.99 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 3.80 - 3.91 (m, 3 H) 3.41 (d, J=4.16 Hz, 1 H) 3.15 - 3.27 (m, 2 H) 2.40 (s, 3 H) 2.02 - 2.13 (m, 2 H) 1.91 - 1.99 (m, 1 H) 1.82 (br d, J=13.45 Hz, 1 H) 1.32 (d, J=6.60 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C23H28N7O에 대한 계산치: 418.2; 실측치 418.2.
실시예 49. (3
S
,4
S
)-8-[8-(2,3-디클로로-5-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 2-(2,3-디클로로-5-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-[8-(2,3-디클로로-5-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (s, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.45 (d, J = 1.2 Hz, 1 H) 7.23 (d, J = 3.2 Hz, 1 H) 6.88 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) 4.31 - 4.28 (m, 1 H) 3.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 3.86 - 3.82 (m, 5 H) 3.45 - 3.34 (m, 1 H) 3.30 - 3.19 (m, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 2.08 - 2.04 (m, 2 H) 1.94 - 1.90 (m, 1 H) 1.82 - 1.78 (m, 1 H) 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C23H28Cl2N5O2에 대한 계산치: 476.2; 실측치 476.2.
실시예 50. (3
S,
4
S
)-8-[8-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 3-클로로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-[8-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 아민을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.51 (s, 2H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 24.3, 11.5 Hz, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 2.3 Hz, 5H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C24H28ClN6O에 대한 계산치 451.2 found 451.5.
실시예 51. (3
S
,4
S
)-8-(8-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-7-메틸-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-(8-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-7-메틸-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, Mehtanol-d 4) δ 8.53 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.63 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.48 (d, J=1.32 Hz, 1 H) 7.02 - 6.96 (m, 1 H) 4.32 - 4.21 (m, 1 H) 3.90 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 3.77 (br d, J=8.82 Hz, 3 H) 3.22 (br t, J=10.91 Hz, 1 H) 3.11 (d, J=4.63 Hz, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.13 - 1.96 (m, 2 H) 1.82 (br t, J=15.88 Hz, 2 H) 1.24 (d, J=6.39 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C23H28N7O에 대한 계산치: 418.2; 실측치 418.2.
실시예 52. (3
S,
4
S
)-8-[8-(5-클로로-1H-인돌-7-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 5-클로로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-[8-(5-클로로-1H-인돌-7-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.50 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 3.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 20.8, 11.6 Hz, 3H), 3.21 (dd, J = 36.2, 12.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (d, J = 22.7 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C24H28ClN6O에 대한 계산치 451.2 실측치 451.4.
실시예 53. (3
S
,4
S
)-3-메틸-8-(7-메틸-8-{1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일}이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 4-아자인돌-7-보론산 피나콜 에스테르로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-3-메틸-8-(7-메틸-8-{1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일}이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.41 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 3.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 3H), 3.46 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 27.9, 14.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (tt, J = 11.1, 5.0 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 14.7 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C23H28N7O에 대한 계산치 418.5 실측치 418.5.
실시예 54. 4-{5-[(3
S
,4
S
)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}-2,3-디클로로페놀의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 (2,3-디클로로-4-하이드록시-페닐)보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, 4-{5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}-2,3-디클로로페놀을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400MHz, 중수소 옥사이드) δ 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 3.88-4.02 (m, 4 H), 3.63 (br d, J = 3.8 Hz, 1 H), 3.25-3.32 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.97-2.07 (m, 4 H), 1.83-1.86 (m, 1 H), 1.31 (d, J=6.4 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C22H26N5O2Cl2에 대한 계산치: 462.4; 실측치 462.1.
실시예 55. (3
S
,4
S
)-8-[8-(3-플루오로-1H-인돌-7-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
1H-인다졸-6-일보론산을 [1-(디에틸카바모일)-3-플루오로-2-(트리메틸실릴)-1H-인돌-7-일]보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-[8-(3-플루오로-1H-인돌-7-일)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 15와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.45 (s, 3H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 3.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 29.1, 12.6 Hz, 3H), 3.61 (s, 1H), 3.41 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.95 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C24H28FN6O에 대한 계산치: 435.2; 실측치 435.6.
[1-(디에틸카바모일)-3-플루오로-2-(트리메틸실릴)-1H-인돌-7-일]보론산의 합성
단계 1. N,N-디에틸-3-플루오로-1H-인돌-1-카복스아미드의 합성
2 ml의 THF 중 3-클로로-1H-인돌(250 mg, 1.6 mmol)의 용액을 0℃에서 1 ml의 THF 중 수소화나트륨(49 mg, 2 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃까지 재냉각시킨 후, N,N-디에틸카바모일클로라이드(5.58 ml, 44 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물은 실온에서 18시간 동안 있었다. 생성된 반응 혼합물을 수성 NH4Cl(포화) 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계로 넘겼다. LCMS (ESI): m/z: [M + H] C13H16FN2O에 대한 계산치: 235.3; 실측치 235.3.
단계 2. N,N-디에틸-3-플루오로-2-(트리메틸실릴)-1H-인돌-1-카복스아미드의 합성
테트라하이드로푸란(5.3 mL) 중 N,N-디에틸-3-플루오로-1H-인돌-1-카복스아미드(200 mg, 853 ㎛ol)의 용액에 클로로트리메틸실란(225 ㎕, 1.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃까지 냉각시킨 후, t-부틸(1.04 mL, 1.78 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 캡핑된 바이알에서 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(수성)로 켄칭하고, 이후 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계로 넘겼다. LCMS (ESI): m/z: [M + H] C16H24FN2OSi에 대한 계산치: 307.5; 실측치 307.4.
단계 3. [1-(디에틸카바모일)-3-플루오로-2-(트리메틸실릴)-1H-인돌-7-일]보론산의 합성
테트라하이드로푸란(4.29 mL) 중 N,N-디에틸-3-플루오로-2-(트리메틸실릴)-1H-인돌-1-카복스아미드(440 mg, 1.43 mmol)의 용액에 TMEDA(320 ㎕, 2.14 mmol)를 첨가하고, 이후 -78℃까지 냉각시켰다. 이후, sec-부틸 그룹 리튬(1.52 mL, 2.14 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 캡핑된 바이알에서 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 트리에틸 보레이트(363 ㎕, 2.14 mmol)를 -78℃에서 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 점진적으로 교반하고, 여기서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 수성 NH4Cl(포화) 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 [1-(디에틸카바모일)-3-플루오로-2-(트리메틸실릴)-1H-인돌-7-일]보론산(240 mg, 685 ㎛ol, 48.0%)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M -H] C16H23BFN2O3Si에 대한 계산치: 349.16; 실측치 349.1.
실시예 56. (3
S
,4
S
)-8-[8-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
(3S,4S)-8-{8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(80 mg, 218 ㎛ol), (2,3-디클로로페닐)보론산(62 mg, 327 ㎛ol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(25 mg, 22 ㎛ol) 및 탄산나트륨(46.2 mg, 436 ㎛ol)을 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 바이알을 하우스 진공 하에 10분 동안 배기시킨 후, 1,2-디메톡시에탄(0.8 mL) 및 물 (0.13 mL) 중 첨가하였다. 반응 바이알을 배기시키고, N2로 3회 퍼징한 후, 마이크로파 조건 하에 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 DCM 및 MeOH로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-[8-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(21 mg, 49 ㎛ol, 22%)을 포름산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 4.31 (qd, J = 6.5, 4.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 3H), 3.54 - 3.09 (m, 4H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.77 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M + H] C21H24Cl2N5O에 대한 계산치: 432.1; 실측치 432.3.
실시예 57: (3
S
,4
S
)-8-[8-(2-클로로-3-메톡시페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
(2,3-디클로로페닐)보론산을 2-클로로-3-메톡시페닐보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-[8-(2-클로로-3-메톡시페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 56과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.79 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 18.7, 12.2 Hz, 3H), 3.22 (dt, J = 27.6, 11.8 Hz, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.95 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C22H27ClN5O2에 대한 계산치 428.2; 실측치 428.4.
실시예 58. (3
S
,4
S
)-8-[8-(2-아미노피리딘-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
(2,3-디클로로페닐)보론산을 (2-아미노-4-피리딜)보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-[8-(2-아미노피리딘-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 56과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.36 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.16 (dd, J=1.5, 6.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 4H), 3.47 (d, J=4.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.81 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C20H26N7O에 대한 계산치: 380.2; 실측치 380.2.
실시예 59. (3
S
,4
S
)-3-메틸-8-(8-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
(2,3-디클로로페닐)보론산을 4-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-3-메틸-8-(8-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 56과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.30 (d, J=5.07 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 7.84 (d, J=1.54 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=1.54 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=5.07 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 4.24 - 4.31 (m, 1 H) 3.92 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 3.75 - 3.85 (m, 3 H) 3.38 (br t, J=10.25 Hz, 1 H) 3.27 (br s, 1 H) 3.10 (d, J=4.85 Hz, 1 H) 1.98 - 2.12 (m, 2 H) 1.84 (br t, J=13.45 Hz, 2 H) 1.25 (d, J=6.39 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C22H26N7O에 대한 계산치: 404.2; 실측치 404.1.
실시예 60. (3
S
,4
S
)-8-[8-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민.
(2,3-디클로로페닐)보론산을 (2-아미노-3-클로로-4-피리딜)보론산으로 치환한다는 것을 제외하고는, (3S,4S)-8-[8-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 실시예 56과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.47 (br s, 1H), 7.97 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.79 (m, 2H), 7.60 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 3H), 3.46 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.29 - 3.15 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.82 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C20H25ClN7O에 대한 계산치: 414.2; 실측치 414.1.
실시예 61. (3
S
,4
S
)-8-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
단계 1. tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[8-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트의 합성
디옥산(0.5 mL) 중 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-(8-브로모-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피라미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(100 mg, 208 ㎛ol)의 용액에 25℃에서 1,10-페난트롤린(7.49 mg, 41.55 ㎛ol), K3PO4(88 mg, 415 ㎛ol) 및 CuI(4 mg, 21 ㎛ol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(5 mL)로 희석하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[8-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(35 mg, 43 ㎛ol, 21% 수율)를 백색의 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C25H34ClN8O3S에 대한 계산치: 561.2; 실측치 561.3.
단계 2. (3S,4S)-8-[8-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
HCl/MeOH(3 mL) 중 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[8-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(35 mg, 62 ㎛ol)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(5 mL)로 희석하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(5 mg, 11 ㎛ol, 17% 수율)을 백색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.25 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.30Hz, 1H), 5.86 (d, J=5.30Hz, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 2H), 4.28 4.25(m, 1H), 3.93 (d, J=8.80Hz, 1H), 3.84- 3.73(m, 3H), 3.10 (d, J=4.80Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.01- 1.91(m, 2H), 1.83- 1.74(m, 2H), 1.24 (d, J=6.60Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C20H26ClN8OS에 대한 계산치: 461.2; 실측치 461.1.
실시예 62. 1-[(4
R
)-4-아미노-8-[8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-8-아자스피로[4.5]데칸-2-일]아제티딘-3-카보니트릴의 합성
단계 1. N-[(1R,3R)-8-{8-브로모-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-3-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
tert-부틸 (1R,3R)-3-하이드록시-1-[(2-메틸프로판-2-설피닐)아미노]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(2g, 5.3 mmol)의 용액을 TFA:DCM(1:4)(6.6 mL)에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 제거하고, 감압 하에 증발시켰다. 남은 잔류물을 CH3CN(5.3 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(680 mg, 5.3 mmol) 및 8-브로모-5-클로로-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘(655 mg, 3.55 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 용액을 60℃에서 1시간 동안 가열한 후, 용액을 실온까지 냉각시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(1R,3R)-8-{8-브로모-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-3-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 백색의 고체(750 mg, 59% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C20H31BrN5O2S에 대한 계산치 486.1; 실측치 486.1
단계 2. N-[(1R,3R)-8-[8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
DME(4.7 mL) 및 H2O(1.2 mL) 중 2,3-디클로로페닐보론산(406 mg, 2.13 ㎛ol, 1.5 당량) 및 N-[(1R,3R)-8-{8-브로모-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-3-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(690 mg, 142 ㎛ol)의 용액에 N2 하에 25℃에서 K2CO3(391 mg, 284 ㎛ol) 및 Pd(PPh3)4(164 mg, 142 ㎛ol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 혼합물을 여과시켰다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-[(1R,3R)-8-[8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 백색의 고체(360 mg, 46% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C26H34Cl2N5O2S에 대한 계산치 550.2; 실측치 550.5.
단계 3. N-[(1R)-8-[8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
DCM(1 mL) 중 N-[(1R,3R)-8-[8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(60 mg, 108 ㎛ol)의 용액에 DMP(50 mg, 118 ㎛ol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 바로 정제하여 N-[(1R)-8-[8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(40 mg, 68% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C26H32Cl2N5O2S에 대한 계산치 548.2; 실측치 548.4.
단계 4. 1-[(4R)-4-아미노-8-[8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-8-아자스피로[4.5]데칸-2-일]아제티딘-3-카보니트릴의 합성
DMC(0.3 mL) 중 N-[(1R)-8-[8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(20 mg, 36 ㎛ol, 1 당량), N,N-디이소프로필에틸아민(7 mg) 및 아제티딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드(6 mg, 47 ㎛ol, 1.3 당량)의 용액에 실온에서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(12 mg, 55 ㎛ol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 남은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 N-[(1R)-3-(3-시아노아제티딘-1-일)-8-[8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 수득하였다. MeOH(0.3 mL) 중 이 물질의 용액에 HCl(디옥산 중 4M 용액, 0.1 mL)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 두어 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-[(4R)-4-아미노-8-[8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-8-아자스피로[4.5]데칸-2-일]아제티딘-3-카보니트릴(3 mg)을 백색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.36 (s, 3H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 19.9, 6.5 Hz, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 3H), 3.24 (t, J = 12.6 Hz, 3H), 3.12 (dq, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.99 (dtd, J = 36.6, 13.2, 12.5, 5.7 Hz, 3H), 1.83 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 14.0 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z [M + H]+ C26H30Cl2N7에 대한 계산치 510.2; 실측치 510.5.
실시예 63. (2
R
,4
R
)-4-아미노-8-[8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-8-아자스피로[4.5]데칸-2-일 N-메틸카바메이트의 합성
카보닐디이미다졸(7 mg)을 DCM(0.15 mL) 중 N-[(1R,3R)-8-[8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-3-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(실시예 62)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 실리카의 짧은 플러그를 통해 통과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제 잔류물을 DCM에 용해시키고, 메틸 아민의 용액(THF 중 2M, 0.15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 미정제 잔류물을 MeOH(0.2 mL)에 용해시키고, 이후 디옥산 중 HCL의 용액(4M)(0.1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이후, 용액을 감압 하에 농축시키고, 남은 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (2R,4R)-4-아미노-8-[8-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-8-아자스피로[4.5]데칸-2-일 N-메틸카바메이트를 백색의 고체 (1.2 mg, 3 단계에 걸쳐 16% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.56 (s, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.32 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.93 (d, J = 19.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.11 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.67 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (td, J = 15.1, 14.5, 5.3 Hz, 1H), 2.10 - 1.75 (m, 4H), 1.59 (d, J = 13.4 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z [M + H]+ C24H29Cl2N6O2에 대한 계산치 503.2; 실측치 503.4.
실시예 64. (2
R
,4
R
)-8-[8-(2-클로로-3-메톡시-페닐)-7-메틸-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-2-(옥세탄-3-일옥시)-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
단계 1. (2R,4R)-4-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-2-올의 합성
HCl/MeOH(20 mL) 중 tert-부틸 (2R,4R)-4-(tert-부틸설피닐아미노)-2-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(1 g, 2.7 mmol)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (2R,4R)-4-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-2-올(660 mg, 미정제)을 백색의 고체로서 수득하였다.
단계 2. tert-부틸 (2R,4R)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
THF(10 mL) 중 (2R,4R)-4-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-2-올(650 mg, 3.8 mmol)의 용액에 TEA(1.4 g, 13.3 mmol, 1.9 mL) 및 Boc2O(2.1 g, 9.5 mmol, 2.2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (2R,4R)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(0.6 g, 1.62 mmol, 42% 수율)를 백색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 5.18 (s, 1 H) 4.48 - 4.35 (m, 1 H) 3.92 - 3.64 (m, 4 H) 3.00 (t, J = 10.69 Hz, 2 H) 2.24 - 2.15 (m, 1 H) 1.87 (d, J = 7.72 Hz, 1 H) 1.75 (s, 1 H) 1.69 - 1.48 (m, 7 H) 1.47 - 1.42 (m, 18 H) 1.32 - 1.26 (m, 1 H).
단계 3. 디메틸-2-[[(2R,4R)-8-tert-부톡시카보닐-4-(tert-부톡시카보닐아미노)- 8-아자스피로[4.5]데칸-2-일]옥시]프로판디오에이트의 합성
톨루엔(30 mL) 중 디메틸 2-디아조프로판디오에이트(281 mg, 1.8 mmol)의 용액에 tert-부틸 (2R,4R)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-8-아자스피로[4.5] 데칸-8-카복실레이트(0.6 g, 1.6 mmol) 및 디아세톡시로듐(7.2 mg, 32 ㎛ol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(40 mL)를 천천히 첨가하여 켄칭하고, 이후 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 디메틸 2-[[(2R,4R)-8-tert-부톡시카보닐-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-2-일]옥시]프로판디오에이트(600 mg, 1.2 mmol, 74% 수율)를 무색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 5.34 (d, J = 9.92 Hz, 1 H) 4.17 - 4.05 (m, 1 H) 3.90 (td, J = 6.56, 3.42 Hz, 1 H) 3.82 (d, J = 1.54 Hz, 6 H) 3.81 - 3.71 (m, 2 H) 3.06 - 2.90 (m, 2 H) 2.22 - 2.11 (m, 1 H) 1.96 - 1.70 (m, 2 H) 1.68 - 1.49 (m, 4 H) 1.44 (d, J = 1.98 Hz, 18 H) 1.32 - 1.21 (m, 1 H). LCMS (ELSD): m/z: [M + Na] C24H40N2O9Na에 대한 계산치: 523.3; 실측치 523.1.
단계 4. tert-부틸 (2R,4R)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에톡시]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
THF(6 mL) 중 디메틸 2-[[(2R,4R)-8-tert-부톡시카보닐-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-2-일]옥시]프로판디오에이트(400 mg, 799 ㎛ol)의 용액에 -20℃에서 LiBH4(61 mg, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(0.1 mL)를 천천히 첨가하여 켄칭하고, EtOAc(15 mL)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 남은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (2R,4R)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에톡시]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(350 mg, 787 ㎛ol, 98% 수율)를 무색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 6.70 (d, J = 9.70 Hz, 1 H) 4.21 (s, 1 H) 3.88 - 3.74 (m, 2 H) 3.72 - 3.36 (m, 5 H) 2.99 (s, 2 H) 2.25 (dt, J = 13.89, 6.95 Hz, 1 H) 1.92 - 1.65 (m, 3 H) 1.63 - 1.47 (m, 2 H) 1.44 (d, J = 5.29 Hz, 13 H).
단계 5. tert-부틸 (2R,4R)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-[1-[[tert-부틸(디메틸)-설파닐]옥시메틸]-2-하이드록시-에톡시]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
0℃에서의 THF(1.5 mL) 중의 tert-부틸 (2R,4R)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에톡시]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(0.28 g, 629 ㎛ol)의 교반된 용액에 NaH(25.1 mg, 629 ㎛ol, 60% 순도)를 첨가하였다. 용액을 20℃에서 40분 동안 교반한 후, TBSCl(95 mg, 629 ㎛ol, 77 ㎕)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(20 mL)를 천천히 첨가하여 켄칭하고, EtOAc(15 mL x 3)로 추출하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 남은 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (2R,4R)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-[1-[[tert-부틸(디메틸)-설파닐]옥시메틸]-2-하이드록시-에톡시]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(210 mg, 373 ㎛ol, 59% 수율)를 무색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 6.57 - 6.33 (m, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 3.70 (dd, J = 8.82, 4.41 Hz, 3 H) 3.64 - 3.49 (m, 5 H) 3.45 - 3.29 (m, 3 H) 3.21 - 3.10 (m, 1 H) 2.90 (s, 4 H) 2.25 - 2.07 (m, 2 H) 1.84 - 1.55 (m, 5 H) 1.50 - 1.39 (m, 3 H) 1.37 - 1.11 (m, 24 H) 0.90 - 0.72 (m, 12 H) 0.00 (d, J = 1.54 Hz, 6 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na] C28H54N2O7SiNa에 대한 계산치: 581.4; 실측치 581.1
단계 6. tert-부틸 (2R,4R)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-[1-[[tert-부틸(디메틸)-설파닐]옥시메틸]-2-하이드록시-에톡시]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
THF(5 mL) 중 tert-부틸 (2R,4R)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-[1-[[tert-부틸(디메틸)-설파닐]옥시메틸]-2-하이드록시-에톡시]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(200 mg, 355 ㎛ol)의 용액에 0℃에서 NaH(21.32 mg, 533 ㎛ol, 60% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이후 TosCl(101 mg, 533 ㎛ol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(20 mL)를 천천히 첨가하여 켄칭하고, 이후 EtOAc(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 남은 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (2R,4R)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-[1-[[tert-부틸(디메틸)-설파닐]옥시메틸]-2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(150 mg, 209 ㎛ol, 58% 수율)를 무색의 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M + Na] C35H60N2O9SSiNa에 대한 계산치: 735.4; 실측치 735.2.
단계 7. tert-부틸 (2R,4R)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-[1-(하이드록시메틸)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
HOAc(2.6 mL) 중 tert-부틸 (2R,4R)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-[1-[[tert-부틸(디메틸)-설파닐]옥시메틸]-2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(150 mg, 209 ㎛ol)의 용액에 H2O(1.4 mL) 및 THF(0.6 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(20 mL)에 의해 켄칭하고, EtOAc(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 남은 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (2R,4R)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-[1-(하이드록시메틸)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(120 mg, 200 ㎛ol, 95% 수율)를 무색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.77 - 7.65 (m, 2 H) 7.36 (d, J = 8.31 Hz, 2 H) 6.49 - 6.30 (m, 1 H) 4.08 - 3.86 (m, 3 H) 3.77 - 3.64 (m, 2 H) 3.57 - 3.39 (m, 4 H) 2.82 (s, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 2.15 - 2.00 (m, 1 H) 1.74 - 1.60 (m, 2 H) 1.48 - 1.32 (m, 23 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na] C29H46N2O9SNa에 대한 계산치: 621.3; 실측치 621.1.
단계 8. tert-부틸 (2R,4R)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일옥시)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
DMF(5 mL) 중 tert-부틸 (2R,4R)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-[1-(하이드록시메틸)-2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 (100 mg, 167 ㎛ol)의 용액에 0℃에서 NaH(8 mg, 200 ㎛ol, 60% 순도)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(20 mL)에 의해 켄칭하고, EtOAc(15 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (2R,4R)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일옥시)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(70 mg, 164 ㎛ol, 98% 수율)를 무색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 4.70 - 4.65 (m, 2 H) 4.56 - 4.50 (m, 1 H) 4.48 - 4.41 (m, 2 H) 3.88 - 3.68 (m, 4 H) 3.62 - 3.35 (m, 4 H) 2.84 (s, 2 H) 2.15 (dt, J = 13.39, 6.88 Hz, 2 H) 1.70 (d, J = 5.87 Hz, 3 H) 1.35 (s, 18 H) 1.20 (s, 2 H) 0.79 (s, 3 H); LCMS (ESI): m/z: [M + Na] C22H38N2O6Na에 대한 계산치: 449.3; 실측치 449.1.
단계 9. (2R,4R)-2-(옥세탄-3-일옥시)-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
DCM(0.5 mL) 중 tert-부틸 (2R,4R)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일옥시)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(35 mg, 82 ㎛ol, 1 당량)의 용액에 TFA(0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (2R,4R)-2-(옥세탄-3-일옥시)-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(77 mg, 미정제)을 백색의 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M + H] C12H23N2O2에 대한 계산치 227.2; 실측치 227.2.
단계 10. (2R,4R)-8-(8-브로모-7-메틸-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
i-PrOH(1 mL) 중 8-브로모-5-클로로-7-메틸-이미다조[1,2-c]피리미딘(19 mg, 77 ㎛ol)의 용액에 (2R,4R)-2-(옥세탄-3-일옥시)-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(38 mg, 84 ㎛ol, 2TFA) 및 DIEA(49.8 mg, 385 ㎛ol, 67 ㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R,4R)-8-(8-브로모-7-메틸-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(30 mg, 68 ㎛ol, 44% 수율)을 백색의 고체로서 생성시켰다. LCMS (ESI): m/z: [M + H] C19H27BrN5O2에 대한 계산치: 436.1; 실측치 436.3. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.61 (d, J = 1.59 Hz, 1 H) 7.46 (d, J = 1.47 Hz, 1 H) 4.70 (q, J = 6.07 Hz, 2 H) 4.59 (dt, J = 11.28, 5.55 Hz, 1 H) 4.53 - 4.45 (m, 2 H) 4.00 (dt, J = 6.72, 3.12 Hz, 1 H) 3.83 - 3.66 (m, 2 H) 3.15 - 3.00 (m, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 2.39 (dt, J = 14.21, 6.89 Hz, 1 H) 2.05 - 1.67 (m, 7 H) 1.46 (d, J = 12.35 Hz, 1 H)
단계 11. (2R,4R)-8-[8-(2-클로로-3-메톡시-페닐)-7-메틸-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-2-(옥세탄-3-일옥시)-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
DME(1 mL) 및 H2O(0.2 mL) 중 (2R,4R)-8-(8-브로모-7-메틸-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(25 mg, 57 ㎛ol)의 용액에 (2-클로로-3-메톡시-페닐)보론산(21 mg, 114 ㎛ol), Na2CO3(12 mg, 114 ㎛ol) 및 Pd(PPh3)4(6.6 mg, 5.73 ㎛ol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (2R,4R)-8-[8-(2-클로로-3-메톡시-페닐)-7-메틸-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-2-(옥세탄-3-일옥시)-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(2 mg, 3.9 ㎛ol, 7% 수율)을 백색의 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C26H33ClN5O3에 대한 계산치 498.2; 실측치 498.0. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.52 (s, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.43 (d, J = 1.54 Hz, 1 H) 7.39 (t, J = 8.05 Hz, 1 H) 7.18 (d, J = 7.06 Hz, 1 H) 6.91 (dd, J = 7.50, 1.32 Hz, 1 H) 4.82 - 4.76 (m, 3 H) 4.69 (dt, J = 11.30, 5.71 Hz, 1 H) 4.60 (dd, J = 6.06, 3.20 Hz, 3 H) 4.14 - 4.05 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.85 (d, J = 9.70 Hz, 1 H) 3.24 - 3.09 (m, 2 H) 2.49 (dt, J = 14.22, 7.00 Hz, 1 H) 2.17 (s, 3 H) 2.13 - 1.79 (m, 6 H) 1.58 (d, J = 14.11 Hz, 1 H).
실시예 65. (3
S
,4
S
)-8-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]이미다조[1,2-a]피라진-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
단계 1. 4-({5-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-아민의 합성
3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민(78.8 mg, 397 ㎛ol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(108 mg, 433 ㎛ol)를 DMA(1.8 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 교반하고, 실온에서 5분 동안 교반하고, 이후 5,8-디브로모이미다조[1,2-a]피라진(100 mg, 361 ㎛ol)을 첨가하였다. 반응물을 5.5시간 동안 교반하고, 이후 칼럼 크로마토그래피를 통해 바로 정제하여 4-({5-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-아민(112 mg, 317 ㎛ol, 88% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M + H] C11H8BrClN5S에 대한 계산치: 355.94; 실측치 356.1.
단계 2. (3S,4S)-8-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]이미다조[1,2-a]피라진-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
DMA(1.56 mL) 중 4-({5-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-아민(112.1 mg, 314 ㎛ol) 및 N-[(3S,4S)-8-클로로-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]클로라나민(89.9 mg, 376 ㎛ol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(545 ㎕, 3.14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 5분 동안 스퍼징하고, 밀봉하고, 100℃까지 가열하였다. 14시간 후, 생성된 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]이미다조[1,2-a]피라진-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 포름산 염(15 mg, 31 ㎛ol, 10% 수율)으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.55 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 3.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 3H), 3.31 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H25ClN7OS에 대한 계산치: 446.15; 실측치 446.2.
실시예
66. 2-({8-
[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]이미다조[1,2-c]피리미딘
-5-일}아미노)아세트아미드
단계 1. 2-[(8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)아미노]아세트아미드의 합성
CH3CN(3 mL) 중 8-브로모-5-클로로-이미다조[1,2-c]피리미딘(200 mg, 860 ㎛ol) 및 2-아미노아세트아미드(95.6 mg, 1.29 mmol)의 용액에 DIEA(556 mg, 4.3 mmol, 749 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켜 2-[(8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)아미노]아세트아미드(210 mg, 778 ㎛ol, 90% 수율)를 백색의 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C8H9BrN5O에 대한 계산치: 268.99, 271.99; 실측치 270.1, 272.1.
단계 2. 2-({8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}아미노)아세트아미드의 합성
DMSO(2 mL) 중 2-아미노-3-클로로-피리딘-4-티올(187 mg, 1.2 mmol) 및 2-[(8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)아미노]아세트아미드(210 mg, 777.53 ㎛ol)의 용액에 XantPhos(269.94 mg, 466.52 ㎛ol), DIEA(301.46 mg, 2.33 mmol, 406.29 ㎕) 및 Pd2(dba)3(142 mg, 156 ㎛ol)을 첨가하였다. 혼합물을 125℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 남은 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 2-({8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}아미노)아세트아미드(9.6 mg, 27 ㎛ol, 4% 수율)를 백색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.10 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60 ( s, 1H), 7.55 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.29 (s, 2H), 5.76 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.10 (d, J=5.9 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C13H13ClN7OS에 대한 계산치: 350.1; 실측치 350.0.
실시예 67 내지 실시예 80을 실시예 66과 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예
81. 4-[(5-
{[(1
S
,3
R
)-3-아미노사이클로펜틸]옥시
}
이미다조[1,2-c]피리미딘
-8-일)설파닐]-3-클로로피리딘-2-아민
단계 1. tert-부틸 N-[(1R,3S)-3-(8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)옥시사이클로펜틸]카바메이트의 합성
DMSO(2 mL) 중 8-브로모-5-클로로-이미다조[1,2-c]피리미딘(200 mg, 860 ㎛ol) 및 tert-부틸 N-[(1R,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸]카바메이트(190 mg, 946 ㎛ol)의 혼합물에 N2 하에 25℃에서 일 부분으로 Cs2CO3(561 mg, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. H2O(10 mL)를 반응 혼합물에 적가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(5 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(1R,3S)-3-(8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)옥시사이클로펜틸]카바메이트(187 mg, 471 ㎛ol, 55% 수율)를 백색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 7.79 (s, 1 H) 7.63 (dd, J=9.48, 1.10 Hz, 2 H) 5.63 (br s, 1 H) 4.69 (br s, 1 H) 2.49 - 2.60 (m, 1 H) 2.09 - 2.19 (m, 3 H) 1.85 - 1.94 (m, 1 H) 1.73 - 1.80 (m, 1 H) 1.45 (d, J=2.21 Hz, 8 H) 1.42 - 1.48 (m, 1 H).
단계 2. tert-부틸 N-[(1R,3S)-3-[8-[(2-아미노-3-클로로-4- 피리딜)설파닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]옥시사이클로펜틸]카바메이트의 합성
m-자일렌(5 mL) 중 tert-부틸 N-[(1R,3S)-3-(8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)옥시사이클로펜틸]-카바메이트(187 mg, 470 ㎛ol) 및 2-아미노-3-클로로-피리딘-4-티올(151 mg, 941 ㎛ol)의 혼합물에 N2 하에 25℃에서 일 부분으로 XantPhos(109 mg, 188 ㎛ol) DIEA(304 mg, 2.4 mmol, 410 ㎕) 및 Pd2(dba)3(86.21 mg, 94.14 ㎛ol)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과시키고, HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(1R,3S)-3-[8-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]옥시사이클로펜틸]카바메이트(60 mg, 124 ㎛ol, 26% 수율)를 백색의 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C21H26ClN6O3S에 대한 계산치: 477.1; 실측치 477.2.
단계 3. 4-[(5-{[(1R,3S)-3-아미노사이클로펜틸]옥시}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)설파닐]-3-클로로피리딘-2-아민
N2 하에 25℃에서 30분 동안 예비교반된 CF3CH2OH(0.1 mL) 중 TMSCl(26 mg, 236 ㎛ol, 30 ㎕)의 용액에 CF3CH2OH(0.3 mL) 중 tert-부틸 N-[(1R,3S)-3-[8-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]옥시사이클로펜틸]카바메이트(30.00 mg, 62.9 ㎛ol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 4-[(5-{[(1R,3S)-3-아미노사이클로펜틸]옥시}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)설파닐]-3-클로로피리딘-2-아민(6.8 mg, 18.04 ㎛ol, 29% 수율)을 백색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.04 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.50 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 5.89 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 5.74 (dt, J=6.17, 3.03 Hz, 1 H) 3.45 (quin, J=6.97 Hz, 1 H) 2.61 (dt, J=14.58, 7.20 Hz, 1 H) 2.01 - 2.30 (m, 3 H) 1.69 - 1.91 (m, 2 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C16H18ClN6OS에 대한 계산치: 376.1; 실측치 377.0.
실시예 82. (3
S
,4
S
)-8-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]이미다조[1,2-a]피라진-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
단계 1. 4-({5-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-아민의 합성
3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민(78.8 mg, 397 ㎛ol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(108 mg, 433 ㎛ol)를 DMA(1.8 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 교반하고, 실온에서 5분 동안 교반하고, 이후 5,8-디브로모이미다조[1,2-a]피라진(100 mg, 361 ㎛ol)을 첨가하였다. 반응물을 5.5시간 동안 교반하고, 이후 칼럼 크로마토그래피를 통해 바로 정제하여 4-({5-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-아민(112 mg, 317 ㎛ol, 88% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C11H8BrClN5S에 대한 계산치: 355.9; 실측치 356.1.
단계 2. (3S,4S)-8-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]이미다조[1,2-a]피라진-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
DMA(1.56 mL) 중 4-({5-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-아민(112.1 mg, 314 ㎛ol) 및 N-[(3S,4S)-8-클로로-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]클로라나민(89.9 mg, 376 ㎛ol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(545 ㎕, 3.14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 N2로 스퍼징하고, 밀봉하고, 100℃까지 가열하였다. 14시간 후, 생성된 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]이미다조[1,2-a]피라진-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 포름산 염(15 mg, 31 ㎛ol, 10% 수율)으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.55 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 3.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 3H), 3.31 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H25ClN7OS에 대한 계산치: 446.2; 실측치 446.2.
실시예 83. (3
S
,4
S
)-8-[12-(2,3-디클로로페닐)-3,6,8,10,11-펜타아자트리사이클로[7.3.0.0
2,6
]도데카-1(12),2,4,7,9-펜타엔-7-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
단계 1. 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
수성 암모니아(100 mL, 25%) 중 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(5 g, 26.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(3.4 g, 75% 수율)을 백색의 고체로서 수득하였다. LCMS (ELSD): m/z: [M + H] C5H5ClN5:170.0에 대한 계산치; 실측치 170.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.4 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H).
단계 2. 3-브로모-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
DMF(40 mL) 중 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1 g, 5.9 mmol)의 용액에 NBS(2.1 g, 11.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이후 포화 Na2S2O3(20 mL) 및 물(20 mL)을 첨가하였다. 백색의 침전물이 형성되었고, 여과시켜 3-브로모-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1.2 g, 82% 수율)을 수득하였다.
단계 3. 9-브로모-5-클로로-7H-이미다조[1,2-c]피라졸로[4,3-e] 피리미딘의 합성
3-브로모-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1.2 g, 4.83 mmol) 및 2-클로로아세트알데하이드(12 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시키고 감압 하에 과량의 시약을 제거한 후, 미정제 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 9-브로모-5-클로로-7H-이미다조[1,2-c]피라졸로[4,3-e] 피리미딘(0.7 g, 5 3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 14.51 (s, 1 H) 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1 H).
단계 4. (3S,4S)-8-(9-브로모-7H-이미다조[1,2-c]피라졸로[4,3-e]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
i-PrOH(28 mL) 중 9-브로모-5-클로로-7H-이미다조[1,2-c]피라졸로[4,3-e]피리미딘(0.7 g, 2.6 mmol)의 용액에 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 비스-하이드로클로라이드(749 mg, 3.1 mmol) 및 DIEA(4.5 ml, 25.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-(9-브로모-7H-이미다조[1,2-c]피라졸로[4,3-e]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.42 g, 40% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.46 (s, 1H) 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 7.48 (d, J =1.6 Hz, 1 H) 4.32 - 4.29 ( m, 1 H) 3.98 (d, J =8.8 Hz, 1 H) 3.87 - 3.85 (m, 3 H) 3.46 (d, J =4.0 Hz, 1 H) 3.24 - 3.16 (m, 2 H) 2.09 - 2.04 (m, 3 H) 1.96 - 1.93 (m, 1 H) 1.82 - 1.79 (m, 1 H) 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 13 H).
단계 5. (3S,4S)-8-[12-(2,3-디클로로페닐)-3,6,8,10,11-펜타아자트리사이클로[7.3.0.02,6]도데카-1(12),2,4,7,9-펜타엔-7-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
DMSO(7.5 mL) 중 (3S,4S)-8-(9-브로모-7H-이미다조[1,2-c]피라졸로[4,3-e]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.25 g, 0.62 mmol)의 용액에 (2,3-디클로로페닐)보론산(1.53 g, 8.0 mmol), Na2CO3(652 mg, 6.2 mmol) 및 Pd(PPh3)4(142 mg, 120 ㎛ol)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 5시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 여과시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (3S,4S)-8-[12-(2,3-디클로로페닐)-3,6,8,10,11-펜타아자트리사이클로[7.3.0.02,6]도데카-1(12),2,4,7,9-펜타엔-7-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(6 mg, 2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.50 (s, 1 H) 7.71 - 7.67 (m, 2 H) 7.55 (d, J = 6.4 Hz, 1 H) 7.44 - 7.42 (m, 1 H) 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) 4.33 - 4.28 (m, 1 H) 3.97 - 3.95 (m, 1 H) 3.86 - 3.79 (m, 3 H) 3.36 -3.34 (m, 1 H) 3.30- 3.22 (m, 1 H) 2.10 - 2.04 (m, 2 H) 1.95 - 1.91 (m, 1 H)1.83 - 1.80 (m, 1 H) 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] C22H24Cl2N7O에 대한 계산치: 472.1; 실측치 472.1.
생물학적 실시예 - SHP2 알로스테릭 억제 검정
이론에 구속되기를 바라지는 않으나, SHP2는 비스-티로실-인산화 펩티드가 그것의 Src 상동성 2(SH2) 도메인에 결합하는 것을 통해 알로스테릭적으로 활성화된다. 후자의 활성화 단계는 SHP2의 자가 억제 계면의 해제로 이어지고, 이는 결국 SHP2 단백질 티로신 포스파타제(PTP)를 활성화하여 기질 인식 및 반응 촉매 작용에 이용될 수 있게 한다. 즉발 형광 검정 방식으로 대용 기질 DiFMUP를 이용하여 SHP2의 촉매 활성을 모니터링하였다.
100 ㎕의 최종 반응 부피, 및 50 mM HEPES, pH 7.2, 100 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 0.05% P-20, 1 mM DTT의 검정 완충제 조건을 이용하여 96웰 흑색 폴리스티렌 플레이트, 편평 바닥, 비결합 표면(Corning, 카탈로그 3650호)에서 포스파타제 반응을 실온에서 수행하였다.
본 발명의 화합물(0.00005 내지 10 μM으로 변하는 농도)에 의한 SHP2의 억제는 0.2 nM의 SHP2가 0.5 μM의 활성화 펩타이드 1(서열, H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-아미드) 또는 활성화 펩타이드 2(서열: H2N-LN(pY)AQLWHA(dPEG8)LTI(pY)ATIRRF-아미드)와 항온처리되는 검정을 사용하여 모니터링되었다. 25℃에서 30분 내지 60분 항온처리한 후, 대용 기질 DiFMUP(Invitrogen, 카탈로그 D6567호)를 반응물에 첨가하고, 마이크로플레이트 판독기(Envision, Perkin-Elmer 또는 Spectramax M5, Molecular Devices)를 이용한 동적 판독치에 의해 활성을 결정하였다. 여기 및 방출 파장은 각각 340 nm 및 450 nm였다. 데이터의 선형 피팅으로부터 초기 속도를 결정하였고, 대조군 기반 정규화로 정규화된 IC50 회귀 곡선 피팅을 이용하여 억제제 용량 반응 곡선을 분석하였다.
상기 프로토콜을 이용하여 측정된 SHP2 억제를 표 1에 나타내었다.
상기 프로토콜을 이용하여 측정된 SHP2 억제를 표 2에 나타내었다. 하기 표에서: "+++"는 50 nM 이하를 지칭하고; "++"는 50 nM 초과 내지 500 nM 이하를 지칭하고; "+"는 500 nM 초과를 지칭한다.
균등물
본 발명이 위에 기재된 특정 구현예와 함께 기술되었지만, 이의 많은 대안예, 변경예 및 다른 변형예는 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 모든 대안예, 변경예 및 변형예는 본 발명의 사상 및 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
Claims (49)
- 화학식 II'의 화합물:
[화학식 II']
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
(상기 식에서,
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5원 내지 12원 단환식 또는 5원 내지 12원 다환식이고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단환식 또는 다환식 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 옥소이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH2- 또는 -S(O)-이고;
X1은 N 또는 CR2이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로아릴이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -O-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)- 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합되고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C3-C8시클로알킬, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 헤테로시클릴 또는 -(CH2)n-아릴이고, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되거나, 2개의 Ra는 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 3원 내지 8원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -H, -NH2, -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, -(CH2)n-Rb 또는 -(CH2)nC(O)NR5R6이고, 여기서 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합되어 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
단 X2가 N이고, B 고리가 3개 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 단환식의 5원 헤테로아릴일 때, 은 이 아니고;
단 X1이 N이고; X2가 CH이고, Y1이 NH일 때; R1은 C3-C8시클로알킬 또는 헤테로아릴이 아님). - 화학식 VI의 화합물:
[화학식 VI]
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:
(상기 식에서,
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5원 내지 12원 단환식 또는 5원 내지 12원 다환식이고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단환식 또는 다환식 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 옥소이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH2- 또는 -S(O)-이고;
X1은 N 또는 C이고;
X2는 N 또는 CH이고;
X3은 N 또는 C이고;
부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로아릴이고;
부착점의 원자를 포함하여 D는 단환식의 5원 내지 7원 헤테로사이클, 또는 단환식의 5원 내지 7원 헤테로아릴이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -O-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)- 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합되고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C3-C8시클로알킬, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 헤테로시클릴 또는 -(CH2)n-아릴이고, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되거나, 2개의 Ra는 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 3원 내지 8원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -H, -NH2, -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬 또는 -(CH2)n-Rb이고, 여기서 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, -(CH2)nC(O)NR5R6, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합되어 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10임). - 제1항 또는 제2항에 있어서, Y1은 -S-인, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Y1은 직접 결합인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 CR2인, 화합물.
- 제6항에 있어서, R2는 -H, -NH2, -OH 또는 -C1-C6알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 N인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 CH인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N이고, X2는 N인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N이고, X2는 CH인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 CR2이고, X2는 N인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 CR2이고, X2는 CH인 화합물.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, R2는 -H, -NH2, -OH 또는 -C1-C6알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식의 5원 내지 12원 헤테로아릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A는 시클로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A는 헤테로시클로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A는 아릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A는 페닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A는 헤테로아릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A는 피리딜인, 화합물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 독립적으로 -OH, -NO2, -CN, 할로겐 또는 -NR5R6인, 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 -NRa-인, 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 -(CRa 2)m-인, 화합물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 -H인, 화합물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 -C1-C6알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -C1-C6알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 3원 내지 12원 단환식 또는 다환식 헤테로사이클인, 화합물.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 3원 내지 12원 단환식 헤테로사이클인, 화합물.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 3원 내지 12원 다환식 헤테로사이클인, 화합물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 3원 내지 12원 단환식 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 3원 내지 12원 다환식 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
- 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 Ra에 의해 형성된 헤테로사이클 또는 스피로사이클은 C1-C6알킬, -OH, 할로겐, -NH2, -NHRb, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된, 화합물.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
- SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제40항에 있어서, 질병은 누난 증후군(Noonan Syndrome), 레오파드 증후군(Leopard Syndrome), 연소성 골수단핵구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 폐암 및 대장암으로부터 선택되는, 방법.
- 의약으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체.
- SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체.
- SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체의 용도.
- SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 제39항의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제45항에 있어서, 질병은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소성 골수단핵구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 폐암 및 대장암으로부터 선택되는, 방법.
- 의약으로 사용하기 위한, 제39항의 약학적 조성물.
- SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제39항의 약학적 조성물.
- SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 제39항의 약학적 조성물의 용도.
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