JP2021506776A - アロステリックshp2阻害剤としての多環式化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮出願第62/599,583号(2017年12月15日出願)、及び米国仮出願第62/678,891号(2018年5月31日出願)の利益を主張する;これらの内容はそれら全体として参照により本明細書に加入される。
本開示は、疾患又は障害の処置において有用なタンパク質チロシンホスファターゼSHP2の阻害剤に関する。詳細には、本開示は、SHP2を阻害する化合物及び組成物、SHP2に関連する疾患を処置する方法、並びにこれらの化合物を合成する方法に関する。
SH2ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ−2(SHP2)は、PTPNl 1遺伝子によりコードされる非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼであり、増殖、分化、細胞周期維持及び遊走を含む多数の細胞機能に寄与する。SHP2は、Ras−マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、JAK−STAT又はホスホイノシトール3−キナーゼ−AKT経路を介するシグナル伝達に関与する。
本開示は、SHP2の活性を阻害することができる化合物に関する。本開示はさらに、化合物の製造方法、上記化合物を含む医薬製剤、並びにSHP2の異常な活性に関連する疾患又は障害の管理における上記化合物及び組成物の使用方法を提供する。
R1ははそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH2−、又は−S(O)−であり;
X1はN又はCR2であり;
X2はN又はCHであり;
結合点の原子を含めてBは、単環式若しくは多環式の5〜12員複素環又は単環式若しくは多環式の5〜12員ヘテロアリールであり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−O−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、又は−OC(O)O−であり;ここでY2の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてY2部分の右側に描かれた結合はR3に結合しており;
Raはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C3−C8シクロアルキル、−C1−C6アルキル、3〜12員ヘテロシクリル、若しくは−(CH2)n−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、又はここで2つのRaは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって3〜8員シクロアルキルを形成することができ;
Rbはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C2−C6アルケニル、−(CH2)n−アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−(CH2)n−アリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1−C6アルキル、−CF3、−CHF2、又は−CH2Fで場合により置換されており;
R2は独立して、−H、−NH2、−ORb、−CN、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3−C8シクロアルキル、アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
R3は独立して、−H、−C1−C6アルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、5〜12員スピロ複素環、C3−C8シクロアルキル、−(CH2)n−Rb、若しくは−(CH2)nC(O)NR5R6であり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており;又は
R3は、Raと組み合わさって単環式若しくは多環式の3〜12員複素環若しくは5〜12員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−NH2、−NHRb、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−(CH2)nOH、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−O−C(O)−NR5R6、−CF3、−CHF2、−CH2F、若しくは=Oで場合により置換されており;ここでヘテロアリール及びヘテロシクリルは−CNで場合により置換されており;
R5及びR6はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の3〜12員複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2、−CF3、又は−CNであり;
R7及びR8はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−ORb、又は単環式若しくは多環式の3〜12員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、1つ又はそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2、又は−CNで場合により置換されており;
mは独立して1、2、3、4、5又は6であり;そして
nは独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;
ただし、X2がNであり、かつB環が3〜4個の窒素原子を含有する単環式5員ヘテロアリールである場合、
ただし、X1がNであり;X2がCHであり、かつY1がNHである場合;R1はC3−C8シクロアルキルでもヘテロアリールでもない。
R4はH又は
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、5〜12員単環式又は5〜12員多環式であり;
R1はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH2−、又は−S(O)−であり;
X1はN又はCR2であり;
X2はN又はCHであり;
結合点の原子を含めてBは、単環式若しくは多環式の5〜12員複素環又は単環式若しくは多環式の5〜12員ヘテロアリールであり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、又は−OC(O)O−であり;ここでY2の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてY2部分の右側に描かれた結合はR3に結合しており;
Raはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C3−C8シクロアルキル、−C1−C6アルキル、3〜12員ヘテロシクリル、若しくは−(CH2)n−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−NH2で場合により置換され、又は2つのRaは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって3〜8員シクロアルキルを形成することができ;
Rbはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C2−C6アルケニル、−(CH2)n−アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−(CH2)n−アリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1−C6アルキル、−CF3、−CHF2、又は−CH2Fで場合により置換されており;
R2は独立して、−H、−NH2、−ORb、−CN、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3−C8シクロアルキル、アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
R3は独立して、−H、−C1−C6アルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、5〜12員スピロ複素環、C3−C8シクロアルキル、若しくは−(CH2)n−Rbであり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており;又は
R3は、Raと組み合わさって、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環若しくは5〜12員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−NH2、−NHRb、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−(CH2)nOH、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−CF3、−CHF2、−CH2F、若しくは=Oで場合により置換されており;
R5及びR6はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2、−CF3、又は−CNであり;
R7及びR8はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−ORb、又は単環式若しくは多環式の3〜12員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、1つ又はそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2、又は−CNで場合により置換されており;
mは独立して1、2、3、4、5又は6であり;そして
nは独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、5〜12員単環式又は5〜12員多環式であり;
R1はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH2−、又は−S(O)−であり;
X1はN又はCR2であり;
X2はN又はCHであり;
結合点の原子を含めてBは、単環式若しくは多環式の5〜12員複素環又は単環式若しくは多環式の5〜12員ヘテロアリールであり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−O−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、又は−OC(O)O−であり;ここで、Y2の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてY2部分の右側に描かれた結合はR3に結合しており;
Raはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C3−C8シクロアルキル、−C1−C6アルキル、3〜12員ヘテロシクリル、若しくは−(CH2)n−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、又はここで2つのRaは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、3〜8員シクロアルキルを形成することができ;
Rbはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C2−C6アルケニル、−(CH2)n−アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−(CH2)n−アリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1−C6アルキル、−CF3、−CHF2、又は−CH2Fで場合により置換されており;
R2は独立して、−H、−NH2、−ORb、−CN、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3−C8シクロアルキル、アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
R3は独立して、−H、−C1−C6アルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、5〜12員スピロ複素環、C3−C8シクロアルキル、−(CH2)n−Rb、若しくは−(CH2)nC(O)NR5R6であり、ここで、各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており;又は
R3は、Raと組み合わさって単環式若しくは多環式の3〜12員複素環若しくは5〜12員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−NH2、−NHRb、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−(CH2)nOH、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−O−C(O)−NR5R6、−CF3、−CHF2、−CH2F、若しくは=Oで場合により置換され;ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは−CNで場合により置換されており;
R5及びR6はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2、−CF3、又は−CNであり;
R7及びR8はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−ORb、又は単環式若しくは多環式の3〜12員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、1つ又はそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2、又は−CNで場合により置換されており;
mは独立して1、2、3、4、5又は6であり;そして
nは独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;
ただし、X2がNであり、かつB環が3〜4個の窒素原子を含有する単環式5員ヘテロアリールである場合、
ただし、X1がNであり;X2がCHであり、かつY1がNHである場合;R1はC3−C8シクロアルキルでもヘテロアリールでもない。
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、5〜12員単環式又は5〜12員多環式であり;
R1はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH2−、又は−S(O)−であり;
X1はN又はCR2であり;
X2はN又はCHであり;
結合点の原子を含めてBは、単環式若しくは多環式の5〜12員複素環又は単環式若しくは多環式の5〜12員ヘテロアリールであり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、又は−OC(O)O−であり;ここで、Y2の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてY2部分の右側に描かれた結合はR3に結合しており;
Raはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C3−C8シクロアルキル、−C1−C6アルキル、3〜12員ヘテロシクリル、若しくは−(CH2)n−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、又は2つのRaは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって3〜8員シクロアルキルを形成することができ;
Rbはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C2−C6アルケニル、−(CH2)n−アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−(CH2)n−アリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1−C6アルキル、−CF3、−CHF2、又は−CH2Fで場合により置換されており;
R2は独立して、−H、−NH2、−ORb、−CN、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3−C8シクロアルキル、アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
R3は独立して、−H、−C1−C6アルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、5〜12員スピロ複素環、C3−C8シクロアルキル、若しくは−(CH2)n−Rbであり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており;又は
R3はRaと組み合わさって、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環若しくは5〜12員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−NH2、−NHRb、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−(CH2)nOH、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−CF3、−CHF2、−CH2F、若しくは=Oで場合により置換されており;
R5及びR6はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2、−CF3、又は−CNであり;
R7及びR8はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−ORb、又は単環式若しくは多環式の3〜12員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、1つ又はそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2、又は−CNで場合により置換されており;
mは独立して1、2、3、4、5又は6であり;そして
nは独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、5〜12員単環式又は5〜12員多環式であり;
R1はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
X1はN又はCR2であり;
X2はN又はCHであり;
結合点の原子を含めてBは、単環式若しくは多環式の5〜12員複素環又は単環式若しくは多環式の5〜12員ヘテロアリールであり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−O−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、又は−OC(O)O−であり;ここでY2の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてY2部分の右側に描かれた結合はR3に結合しており;
Raはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C3−C8シクロアルキル、−C1−C6アルキル、3〜12員ヘテロシクリル、若しくは−(CH2)n−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、又はここで2つのRaは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって3〜8員シクロアルキルを形成することができ;
Rbはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C2−C6アルケニル、−(CH2)n−アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−(CH2)n−アリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1−C6アルキル、−CF3、−CHF2、又は−CH2Fで場合により置換されており;
R2は独立して、−H、−NH2、−ORb、−CN、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3−C8シクロアルキル、アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
R3は独立して、−H、−C1−C6アルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、5〜12員スピロ複素環、C3−C8シクロアルキル、−(CH2)n−Rb、若しくは−(CH2)nC(O)NR5R6であり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており;又は
R3はRaと組み合わさって、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環若しくは5〜12員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−NH2、−NHRb、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−(CH2)nOH、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb,
−O−C(O)−NR5R6、−CF3、−CHF2、−CH2F、若しくは=Oで場合により置換されており;ここでヘテロアリール及びヘテロシクリルは−CNで場合により置換されており;
R5及びR6はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2、−CF3、又は−CNであり;
R7及びR8はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−ORb、又は単環式若しくは多環式の3〜12員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、1つ又はそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2、又は−CNで場合により置換されており;
mは独立して1、2、3、4、5又は6であり;そして
nは独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、5〜12員単環式又は5〜12員多環式であり;
R1はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソである場合、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換され;
X1はN又はCR2であり;
X2はN又はCHであり;
結合点の原子を含めてBは、単環式若しくは多環式の5〜12員複素環又は単環式若しくは多環式の5〜12員ヘテロアリールであり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、又は−OC(O)O−であり;ここで、Y2の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてY2部分の右側に描かれた結合はR3に結合しており;
Raはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C3−C8シクロアルキル、−C1−C6アルキル、3〜12員ヘテロシクリル、若しくは−(CH2)n−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、又はここで2つのRaは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって3〜8員シクロアルキルを形成することができ;
Rbはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C2−C6アルケニル、−(CH2)n−アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−(CH2)n−アリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1−C6アルキル、−CF3、−CHF2、又は−CH2Fで場合により置換されており;
R2は独立して、−H、−NH2、−ORb、−CN、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3−C8シクロアルキル、アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換され;
R3は独立して、−H、−C1−C6アルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、5〜12員スピロ複素環、C3−C8シクロアルキル、若しくは−(CH2)n−Rbであり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており;又は
R3はRaと組み合わさって単環式若しくは多環式の3〜12員複素環若しくは5〜12員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−NH2、−NHRb、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−(CH2)nOH、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−CF3、−CHF2、−CH2F、若しくは=Oで場合により置換されており;
R5及びR6はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2、−CF3、又は−CNであり;
R7及びR8はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−ORb、又は単環式若しくは多環式の3〜12員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、1つ又はそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2、又は−CNで場合により置換され;
mは独立して1、2、3、4、5又は6であり;そして
nは独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、5〜12員単環式又は5〜12員多環式であり;
R1はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
X1はN又はCR2であり;
X2はN又はCHであり;
結合点の原子を含めてBは、単環式若しくは多環式の5〜12員複素環又は単環式若しくは多環式の5〜12員ヘテロアリールであり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−O−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、又は−OC(O)O−であり;ここでY2の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてY2部分の右側に描かれた結合はR3に結合しており;
Raはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C3−C8シクロアルキル、−C1−C6アルキル、3〜12員ヘテロシクリル、若しくは−(CH2)n−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−NH2で置換されており、又はここで2つのRaは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって3〜8員シクロアルキルを形成することができ;
Rbはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C2−C6アルケニル、−(CH2)n−アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−(CH2)n−アリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1−C6アルキル、−CF3、−CHF2、又は−CH2Fで場合により置換されており;
R2は独立して、−H、−NH2、−ORb、−CN、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3−C8シクロアルキル、アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、 −NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
R3は独立して、−H、−C1−C6アルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、5〜12員スピロ複素環、C3−C8シクロアルキル、−(CH2)n−Rb、若しくは−(CH2)nC(O)NR5R6であり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており;又は
R3は、Raと組み合わさって、3〜12員単環式若しくは多環式の複素環若しくは5〜12員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−NH2、−NHRb、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−(CH2)nOH、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−O−C(O)−NR5R6、−CF3、−CHF2、−CH2F、若しくは=Oで場合により置換されており;ここでヘテロアリール及びヘテロシクリルは−CNで場合により置換されており;
R5及びR6はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2、−CF3、若しくは−CNであり;
R7及びR8はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−ORb、又は単環式若しくは多環式の3〜12員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、1つ又はそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2、又は−CNで場合により置換されており;
mは独立して1、2、3、4、5又は6であり;そして
nは独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;
ただし、X2がNであり、かつB環が3〜4個の窒素原子を含有する単環式5員ヘテロアリールである場合、
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、5〜12員単環式又は5〜12員多環式であり;
R1はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、
−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
X1はN又はCR2であり;
X2はN又はCHであり;
結合点を含めてBは、単環式若しくは多環式の5〜12員複素環又は単環式若しくは多環式の5〜12員ヘテロアリールであり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、又は−OC(O)O−であり;ここで、Y2の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてY2部分の右側に描かれた結合はR3に結合しており;
Raはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C3−C8シクロアルキル、−C1−C6アルキル、3〜12員ヘテロシクリル、若しくは−(CH2)n−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、又はここで2つのRaは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって3〜8員シクロアルキルを形成することができ;
Rbはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C2−C6アルケニル、−(CH2)n−アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−(CH2)n−アリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1−C6アルキル、−CF3、−CHF2、又は−CH2Fで場合により置換されており;
R2は独立して、−H、−NH2、−ORb、−CN、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3−C8シクロアルキル、アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
R3は独立して、−H、−C1−C6アルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、5〜12員スピロ複素環、C3−C8シクロアルキル、若しくは−(CH2)n−Rbであり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており;又は
R3はRaと組み合わさって、3〜12員単環式若しくは多環式の複素環若しくは5〜12員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−NH2、−NHRb、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−(CH2)nOH、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−CF3、−CHF2、−CH2F、若しくは=Oで場合により置換されており;
R5及びR6はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2、−CF3、又は−CNであり;
R7及びR8はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−ORb、又は単環式若しくは多環式の3〜12員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、1つ又はそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2、又は−CNで場合により置換されており;
mは独立して1、2、3、4、5又は6であり;そして
nは独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。
Aはアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール及びヘテロアリールは、5〜12員単環式又は5〜12員多環式であり;
R1はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
Y1は、−S−、−O−、−NH−、又は−CH2−であり;
X1はN又はCR2であり;
X2はN又はCHであり;
結合点の原子を含めてBは、単環式若しくは多環式の5〜12員複素環又は単環式若しくは多環式の5〜12員ヘテロアリールであり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)mO−、−O−、又は−C(O)N(Ra)−であり;ここでY2の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてY2部分の右側に描かれた結合はR3に結合しており;
Raはそれぞれ独立して、−H又は−C1−C6アルキルであり;
Rbはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C2−C6アルケニル、−(CH2)n−アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−(CH2)n−アリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1−C6アルキル、−CF3、−CHF2、又は−CH2Fで場合により置換されており;
R2は独立して、−H、−NH2、−ORb、−CN、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3−C8シクロアルキル、アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換され;
R3は独立して、−H、−C1−C6アルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、5〜12員スピロ複素環、C3−C8シクロアルキル、若しくは−(CH2)nC(O)NR5R6であり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、−OH、−ORb、−(CH2)nOH、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており;又は
R3はRaと組み合わさって単環式若しくは多環式の3〜12員複素環若しくは5〜12員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、−(CH2)nOH、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−O−C(O)−NR5R6、−CF3、−CHF2、−CH2F、若しくは=Oで場合により置換されており;ここでヘテロアリール及びヘテロシクリルは−CNで場合により置換されており;
R5及びR6はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、単環式若しくは多環式3〜12員複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2、−CF3、又は−CNであり;
R7及びR8はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−ORb、又は単環式若しくは多環式の3〜12員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、1つ又はそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2、又は−CNで場合により置換されており;
mは独立して1、2、3、4、5又は6であり;そして
nは独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;
ただし、X2がNであり、かつB環が3〜4個の窒素原子を含有する単環式5員ヘテロアリールである場合、
ただし、X1がNであり;X2がCHであり、かつY1がNHである場合;R1はC3−C8シクロアルキルでもヘテロアリールでもない。
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、5〜12員単環式又は5〜12員多環式であり;
R1はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、
−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH2−、又は−S(O)−であり;
X1はN又はCであり;
X2はN又はCHであり;
X3はN又はCであり;
結合点の原子を含めてBは、単環式若しくは多環式の5〜12員複素環又は単環式若しくは多環式の5〜12員ヘテロアリールであり;
結合点の原子を含めてDは、単環式5〜7員複素環又は単環式5〜7員ヘテロアリールであり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−O−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、又は−OC(O)O−であり;ここでY2の左側に描かれた結合は環に結合しており、Y2部分の右側に描かれた結合はR3に結合しており;
Raはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C3−C8シクロアルキル、−C1−C6アルキル、3〜12員ヘテロシクリル、若しくは−(CH2)n−アリールであり、ここで各アルキル又はシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、又は2つのRaは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって3〜8員シクロアルキルを形成することができ;
Rbはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C2−C6アルケニル、−(CH2)n−アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−(CH2)n−アリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1−C6アルキル、−CF3、−CHF2、又は−CH2Fで場合により置換されており;
R2は独立して、−H、−NH2、−ORb、−CN、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3−C8シクロアルキル、アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
R3は独立して、−H、−C1−C6アルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、5〜12員スピロ複素環、C3−C8シクロアルキル、若しくは−(CH2)n−Rbであり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、−(CH2)nC(O)NR5R6、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており;又は
R3はRaと組み合わさって単環式若しくは多環式の3〜12員複素環若しくは5〜12員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−NH2、−NHRb、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−(CH2)nOH、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−O−C(O)−NR5R6、−CF3、−CHF2、−CH2F、若しくは=Oで場合により置換されており;ここでヘテロアリール及びヘテロシクリルは−CNで場合により置換されており;
R5及びR6はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2、−CF3、又は−CNであり;
R7及びR8はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−ORb、又は単環式若しくは多環式の3〜12員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、1つ又はそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2、又は−CNで場合により置換されており;
mは独立して1、2、3、4、5又は6であり;そして
nは独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。
本開示の詳細は、以下の添付の明細書に記載される。本明細書に記載される方法及び材料と類似であるか又は等価である方法及び材料を、本開示の実施又は試験において使用することができるが、例となる方法及び材料はここで記載される。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、明細書及び特許請求の範囲から明らかとなるだろう。明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈が明確にそうではないと指示していなければ、単数形は複数形も含む。別に定義されていなければ、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書において引用される全ての特許及び刊行物は、参照によりそれら全体として本明細書に加入される。
冠詞「a」及び「an」は、1つ又は1つより多く(すなわち、少なくとも1つ)の、冠詞の文法上の目的語を指すために本開示において使用される。例として、「要素(an element)」は、1つの要素又は1つより多くの要素を意味する。
第一の局面において、式I’:
Cは、それが結合している窒素原子とともに、3〜12員単環式複素環、3〜12員多環式複素環、又は5〜12員スピロ複素環を形成し、ここで複素環又はスピロ複素環は、−C1−C6アルキル、−OH、又は−NH2で場合により置換されている。
Cは、それが結合している窒素原子とともに、3〜12員単環式複素環、3〜12員多環式複素環、又は5〜12員スピロ複素環を形成し、ここで複素環又はスピロ複素環は、−C1−C6アルキル、−OH、又は−NH2で場合により置換されている。
Cは、それらが結合している窒素原子とともに、3〜12員単環式複素環、3〜12員多環式複素環、又は5〜12員スピロ複素環を形成し、ここで複素環又はスピロ複素環は、−C1−C6アルキル、−OH、又は−NH2で場合により置換されている。
Cは、それらが結合している窒素原子とともに、3〜12員単環式複素環、3〜12員多環式複素環、又は5〜12員スピロ複素環を形成し、ここで複素環又はスピロ複素環は、−C1−C6アルキル、−OH、又は−NH2で場合により置換されている。
a) X1はCR2である;
b) R2は−H、−NH2、−OH、又は−CH3である;
c) X2はNである;
d) 結合点の原子を含めてBは、単環式5〜6員複素環である;
e) Y1は−S−である;
f) Aはアリールである。
a) X1はCR2である;
b) R2は−H、−NH2、−OH、又は−CH3である;
c) X2はNである;
d) 結合点の原子を含めてBは、単環式5〜6員複素環である;
e) Y1は直接結合である;
f) Aはアリールである。
a) X1はCR2である;
b) R2は−H、−NH2、−OH、又は−CH3である;
c) X2はNである;
d) 結合点の原子を含めてBは、単環式5〜6員複素環である;
e) Y1は−S−である;
f) Aはヘテロアリールである。
a) X1はCR2である;
b) R2は−H、−NH2、−OH、又は−CH3である;
c) X2はNである;
d) 結合点の原子を含めてBは単環式5〜6員複素環である;
e) Y1は直接結合である;
f) Aはヘテロアリールである。
a) X1はCR2である;
b) R2は−H、−NH2、−OH、又は−CH3である;
c) X2はNである;
d) 結合点の原子を含めてBは、単環式5〜6員複素環である;
e) Y2は−NRa−である;
f) R3及びRaは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、場合により置換された5〜12員スピロ複素環を形成する。
a) X1はCR2である;
b) R2は−H、−NH2、−OH、又は−CH3である;
c) X2はNである;
d) 結合点の原子を含めてBは、単環式5〜6員複素環である;
e) Y2は−NRa−である;
f) R3及びRaは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、場合により置換された3〜12員複素環を形成する。
本開示の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法により製造され得る。適切な合成経路を以下に示すスキームで示す。
本明細書に記載される化合物は、市販の出発物質から製造されても、公知の有機、無機、及び/又は酵素的プロセスを使用して合成されてもよい。
本開示の別の局面は、それを必要とする被験体においてSHP2調節に関連する疾患を処置する方法に関する。この方法は、SHP2調節に関連する疾患又は障害のための処置を必要とする患者に、有効量の式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V、又はVIの化合物を投与することを含む。一実施態様において、疾患は、限定されないが、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病並びに乳房、肺及び結腸の癌であり得る。SHP2は、血小板由来増殖因子(PDGF−R)、線維芽細胞増殖因子(FGF−R)及び上皮増殖因子(EGF−R)の受容体を含む、様々な受容体チロシンキナーゼの重要な下流シグナル伝達分子である。SHP2はまた、癌の発生要件である細胞形質転換をもたらし得るマイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ経路の活性化のための重要な下流シグナル伝達分子でもある。SHP2のノックダウンは、SHP2変異又はEML4/ALK転座を伴い肺癌細胞株の細胞増殖、さらにはEGFR増幅乳がん及び食道癌を有意に阻害した。SHP2はまた、胃癌、未分化大細胞リンパ腫及び神経膠芽腫における癌遺伝子の下流で活性化される。
この開示のいくつかの実施態様は、以下のような実施態様Iである:
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、5〜12員単環式又は5〜12員多環式であり;
R1はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH2−、又は−S(O)−であり;
X1はN又はCR2であり;
X2はN又はCHであり;
結合点の原子を含めてBは、単環式若しくは多環式の5〜12員複素環又は単環式若しくは多環式の5〜12員ヘテロアリールであり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、又は−OC(O)O−であり;ここでY2の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてY2部分の右側に描かれた結合はR3に結合しており;
Raはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C3−C8シクロアルキル、−C1−C6アルキル、3〜12員ヘテロシクリル、若しくは−(CH2)n−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、又はここで2つのRaは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって3〜8員シクロアルキルを形成することができ;
Rbはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C2−C6アルケニル、−(CH2)n−アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−(CH2)n−アリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1−C6アルキル、−CF3、−CHF2、又は−CH2Fで場合により置換されており;
R2は独立して、−H、−NH2、−ORb、−CN、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3−C8シクロアルキル、アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
R3は独立して、−H、−C1−C6アルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、5〜12員スピロ複素環、C3−C8シクロアルキル、若しくは−(CH2)n−Rbであり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており;又は
R3はRaと組み合わさって、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環若しくは5〜12員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−NH2、−NHRb、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−(CH2)nOH、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−CF3、−CHF2、−CH2F、若しくは=Oで場合により置換されており;
R5及びR6はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2、−CF3、又は−CNであり;
R7及びR8はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−ORb、又は単環式若しくは多環式の3〜12員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、1つ又はそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2、又は−CNで場合により置換されており;
mは独立して、1、2、3、4、5又は6であり;そして
nは独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、5〜12員単環式又は5〜12員多環式であり;
R1はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH2−、又は−S(O)−であり;
X1はN又はCR2であり;
X2はN又はCHであり;
結合点の原子を含めてBは、単環式若しくは多環式の5〜12員複素環又は単環式若しくは多環式の5〜12員ヘテロアリールであり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−O−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、又は−OC(O)O−であり;ここで、Y2の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてY2部分の右側に描かれた結合はR3に結合しており;
Raはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C3−C8シクロアルキル、−C1−C6アルキル、3〜12員ヘテロシクリル、若しくは−(CH2)n−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、又は2つのRaは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって3〜8員シクロアルキルを形成し;
Rbはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C2−C6アルケニル、−(CH2)n−アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−(CH2)n−アリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1−C6アルキル、−CF3、−CHF2、又は−CH2Fで場合により置換されており;
R2は独立して、−H、−NH2、−ORb、−CN、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3−C8シクロアルキル、アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
R3は独立して、−H、−C1−C6アルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、5〜12員スピロ複素環、C3−C8シクロアルキル、−(CH2)n−Rb、若しくは−(CH2)nC(O)NR5R6であり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており;又は
R3はRaと組み合わさって、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環若しくは5〜12員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−NH2、−NHRb、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−(CH2)nOH、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、 −O−C(O)−NR5R6、−CF3、−CHF2、−CH2F、若しくは=Oで場合により置換されており;ここでヘテロアリール及びヘテロシクリルは−CNで場合により置換されており;
R5及びR6はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2、−CF3、又は−CNであり;
R7及びR8はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−ORb、又は単環式若しくは多環式の3〜12員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、1つ又はそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2、又は−CNで場合により置換されており;
mは独立して、1、2、3、4、5又は6であり;そして
nは独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;
ただし、X2がNであり、かつB環が3〜4個の窒素原子を含有する単環式5員ヘテロアリールである場合、
ただし、X1がNであり;X2がCHであり、そしてY1がNHである場合;R1はC3−C8シクロアルキルでもヘテロアリールでもない、上記化合物。
実施態様II−48. SHP2調節に関連する疾患を処置又は予防するための薬剤の製造における、実施態様II−38の医薬組成物の使用。
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、5〜12員単環式又は5〜12員多環式であり;
R1はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH2−、又は−S(O)−であり;
X1はN又はCR2であり;
X2はN又はCHであり;
結合点の原子を含めてBは、単環式若しくは多環式の5〜12員複素環又は単環式若しくは多環式の5〜12員ヘテロアリールであり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−O−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、又は−OC(O)O−であり;ここでY2の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてY2部分の右側に描かれた結合はR3に結合しており;
Raはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C3−C8シクロアルキル、−C1−C6アルキル、3〜12員ヘテロシクリル、若しくは−(CH2)n−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは1つ若しくはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、又は2つのRaは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、3〜8員シクロアルキルを形成することができ;
Rbはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C2−C6アルケニル、−(CH2)n−アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−(CH2)n−アリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1−C6アルキル、−CF3、−CHF2、又は−CH2Fで場合により置換されており;
R2は独立して、−H、−NH2、−ORb、−CN、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3−C8シクロアルキル、アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換され;
R3は独立して、−H、−C1−C6アルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、5〜12員スピロ複素環、C3−C8シクロアルキル、−(CH2)n−Rb、若しくは−(CH2)nC(O)NR5R6であり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上−C1−C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており;又は
R3はRaと組み合わさって、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環若しくは5〜12員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−NH2、−NHRb、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−(CH2)nOH、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−O−C(O)−NR5R6、−CF3、−CHF2、−CH2F、若しくは=Oで場合により置換されており;ここでヘテロアリール及びヘテロシクリルは−CNで場合により置換されており;
R5及びR6はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2、−CF3、又は−CNであり;
R7及びR8はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−ORb、又は単環式若しくは多環式の3〜12員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、1つ又はそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2、又は−CNで場合により置換されており;
mは独立して、1、2、3、4、5又は6であり;そして
nは独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;
ただし、X2がNであり、かつB環が3〜4個の窒素原子を含有する単環式5員ヘテロアリールである場合、
ただし、X1がNであり;X2がCHであり、かつY1がNHである場合;R1はC3−C8シクロアルキルでもヘテロアリールでもない、上記化合物。
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、5〜12員単環式又は5〜12員多環式であり;
R1はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH2−、又は−S(O)−であり;
X1はN又はCであり;
X2はN又はCHであり;
X3はN又はCであり;
結合点の原子を含めてBは、単環式若しくは多環式の5〜12員複素環又は単環式若しくは多環式の5〜12員ヘテロアリールであり;
結合点の原子を含めてDは、単環式5〜7員複素環又は単環式5〜7員ヘテロアリールであり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−O−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、又は−OC(O)O−であり;ここでY2の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてY2部分の右側に描かれた結合はR3に結合しており:
Raはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C3−C8シクロアルキル、−C1−C6アルキル、3〜12員ヘテロシクリル、若しくは−(CH2)n−アリールであり、ここで各アルキル又はシクロアルキルは1つ若しくはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、又は2つのRaは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって3〜8員シクロアルキルを形成することができ;
Rbはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C2−C6アルケニル、−(CH2)n−アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−(CH2)n−アリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1−C6アルキル、−CF3、−CHF2、又は−CH2Fで場合により置換されており;
R2は独立して、−H、−NH2、−ORb、−CN、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3−C8シクロアルキル、アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
R3は独立して、−H、−C1−C6アルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、5〜12員スピロ複素環、C3−C8シクロアルキル、若しくは−(CH2)n−Rbであり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、−(CH2)nC(O)NR5R6、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており;又は
R3はRaと組み合わさって、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環若しくは5〜12員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−NH2、−NHRb、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−(CH2)nOH、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−O−C(O)−NR5R6、−CF3、−CHF2、−CH2F、若しくは=Oで場合により置換されており;ここでヘテロアリール及びヘテロシクリルは−CNで場合により置換されており;
R5及びR6はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2、−CF3、又は−CNであり;
R7及びR8はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−ORb、又は単環式若しくは多環式の3〜12員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、1つ又はそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2、又は−CNで場合により置換されており;
mは独立して1、2、3、4、5又は6であり;そして
nは独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である、上記化合物。
CH2Cl2、DCM 塩化メチレン、ジクロロメタン
CH3CN、MeCN アセトニトリル
CuI ヨウ化銅(I)
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
hr 時間
H2O 水
HCl 塩酸
K3PO4 リン酸カリウム(酸塩基性)
MeOH メタノール
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NMP N−メチルピロリドン
Pd(dppf)Cl2 [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
8−ブロモ−5−クロロ−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(0.50g、2.15mmol)のイソプロパノール(10mL)中の溶液に、(3S,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン(0.44g、2.1mmol、HCl塩)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.74mL、21.5mmol)を室温で加えた。(Huang、Y et al.J.Med.Chem.2017、60、2215.)反応混合物を70℃に3時間加熱した。完了したら反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−20%MeOH/DCM)で精製して、(3S,4S)−8−{8−ブロモイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル}−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン(0.65g、収率83%)を得た。1H NMR (500MHz、メタノール−d4) δ 7.96(s、1H)、7.82(d、J=1.7Hz、1H)、7.66(d、J=1.6Hz、1H)、4.45−4.21(m、1H)、3.99(dt、J=9.2、1.1Hz、1H)、3.88(dd、J=9.3、0.8Hz、1H)、3.87−3.76(m、1H)、3.49(t、J=3.9Hz、1H)、3.28−3.10(m、3H)、2.06(tdd、J=11.1、7.0、3.9Hz、2H)、1.95(ddt、J=13.6、4.9、2.6Hz、1H)、1.86−1.69(m、1H)、1.33(dd、J=6.6、1.2Hz、3H)。LC−MS(ESI):m/z:C15H21BrN5Oについて計算された[M+H]+:366.1;実測値366.3。
(3S,4S)−8−{8−ブロモイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル}−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン(100mg、273μmol)、3−クロロ−4−(ポタッシオスルファニル)ピリジン−2−アミン(81.2mg、409μmol)、[5−(ジフェニルホスファニル)−9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4−イル]ジフェニルホスファン(XantPhosとして知られる)(31.5mg、54.6μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(24.9mg、27.3μmol)及びテフロン(登録商標)コーティング磁気撹拌子を5mLマイクロ波バイアルに連続して加えた。バイアルに蓋をし、ついで窒素ガスを3分間散布した。ついでこのバイアルに、ジオキサン(2.7mL)を加え、これに窒素ガスを45分間散布し、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(63.3μL、364μmol)を加えた。ついでこの不均一混合物をマイクロ波で120℃に2時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、20%MeOH/DCMで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−20% MeOH/DCM)により精製した。分取HPLC(0.1%ギ酸を含む1−30%CH3CN/H2O)により精製して、(3S,4S)−8−{8−[(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)スルファニル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル}−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン(45.2mg、収率37%)をギ酸塩として得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.47(s、1H)、8.05(s、1H)、7.82(d、J=1.6Hz、1H)、7.58(d、J=1.6Hz、1H)、7.49(d、J=5.6Hz、1H)、5.87(d、J=5.6Hz、1H)、4.32(qd、J=6.5、4.2Hz、1H)、4.08−3.93(m、3H)、3.89(d、J=9.1Hz、1H)、3.45(d、J=4.2Hz、1H)、3.41−3.34(m、1H)、3.30−3.24(m、1H)、2.07(ddt、J=14.6、11.0、3.7Hz、2H)、2.01−1.91(m、1H)、1.88−1.76(m、1H)、1.33(d、J=6.5Hz、3H)。LC−MS(ESI):m/z:C20H25ClN7OSについて計算された[M+H]+:446.1;実測値446.3。
N−(1−{8−ブロモイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル}−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(75mg、182μmol)、(2,3−ジクロロフェニル)ボロン酸(48mg、254μmol)、リン酸三カリウム(115mg、546μmol、3.0当量)、 AntPhos(13.4mg、36.4μmol)、酢酸パラジウム(II)(4.1mg、18.2μmol)をジオキサン(1.81mL)と混合し、そしてバイアルに窒素を45分間散布した。溶液を110℃に2.5時間加熱した。完了したら、反応混合物を室温まで放冷させ、そしてAntPhos(26.8mg、72.8μmol、0.4当量)、酢酸パラジウム(II)(4.08mg、18.2μmol、0.1当量)、及び(2,3−ジクロロフェニル)ボロン酸(24.2mg、127μmol、0.7当量)を加えた。反応混合物を110℃でさらに2.5時間加熱した。この溶液をセライトを通して濾過し、そして20%MeOH/CH2Cl2で洗浄した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、N−{1−[8−(2,3−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−4−メチルピペリジン−4−イル}カルバミン酸tert−ブチル(52.7mg、収率61%)を得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.78(s、1H)、7.63(d、J=1.5Hz、1H)、7.54(dd、J=8.0、1.6Hz、1H)、7.49(d、J=1.5Hz、1H)、7.42(dd、J=7.7、1.6Hz、1H)、7.31(t、J=7.9Hz、1H)、4.47(s、1H)、3.64(dt、J=13.6、4.4Hz、2H)、3.40(ddd、J=13.4、10.5、2.8Hz、2H)、2.27(d、J=13.8Hz、2H)、1.85(ddd、J=14.1、10.6、3.9Hz、2H)、1.61−1.32(m、12H)。LC−MS(ESI):m/z:C23H28Cl2N5O2について計算された[M+H]+:476.2;実測値476.4。
N−{1−[8−(2,3−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−4−メチルピペリジン−4−イル}カルバミン酸tert−ブチル(52mg、109μmol)のMeOH(2mL)溶液に、塩化水素(ジオキサン中4M、1mL)を室温で加えた。反応混合物を4時間室温で撹拌させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取HPLCにより精製して、1−[8−(2,3−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−4−メチルピペリジン−4−アミン(3.6mg、収率9%)をギ酸塩として得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.47(s、1H)、7.81(d、J=1.6Hz、1H)、7.76(s、1H)、7.69−7.63(m、1H)、7.59(d、J=1.5Hz、1H)、7.42(d、J=1.0Hz、1H)、7.41(s、1H)、3.87(dt、J=14.0、4.5Hz、2H)、3.47(ddd、J=13.7、10.3、3.2Hz、2H)、2.13(ddd、J=14.0、10.2、4.0Hz、2H)、2.01(dt、J=13.8、3.9Hz、2H)、1.55(s、3H)。LC−MS(ESI):m/z:C18H20Cl2N5について計算された[M+H]:376.1;実測値376.4.
5−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(120mg、776μmol)のDMA(3.88mL)溶液に、(3S,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン二塩酸塩(277mg、1.16mmol)及びDIPEA(675μL、3.88mmol)を加えた。反応混合物を、蓋をしたバイアル中90℃で1時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製残留物をさらに精製することなく次の工程に用いた。LCMS(ESI):m/z:C14H21N6Oについて計算された[Μ+H]:289.2;実測値289.3。
粗製(3S,4S)−8−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン(50mg、173μmol)のCH3CN(865μL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(61.5mg、346μmol)を加えた。反応混合物を室温で蓋をしたバイアル中で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(10:1 DCM:MeOH)により精製して所望の生成物(3S,4S)−8−(8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン(110mg、299μmol、79%)を得た。LCMS(ESI):m/z:C14H20BrN6Oについて計算された[Μ+H]:367.1;実測値367.0。
反応バイアルに、8−ブロモ−5−クロロイミダゾ[1,5−a]ピリジン(50.0mg、216μmol)、2−メチル−N−((R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(83.7mg、324μmol)、CuI(4.11mg、21.6μmol)、BTMPO(9.08mg、21.6μmol)、及びK3PO4(137mg、648μmol)を加えた。バイアルを脱気し、そしてN2で3回満たした後DMSO(1mL)中に加えた。反応混合物を蓋をしたバイアル中で終夜120℃で撹拌した。得られた反応混合物をEtOAc及びH2Oで希釈し、そして水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。得られた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(0−10% MeOH/DCM)により精製して、所望の生成物N−((R)−8−(8−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(68.0mg、149μmol、69.4 %)を得た。LCMS(ESI):m/z:C20H29BrN4OSについて計算された[M+H]:453.1;実測値452.9。
反応バイアルに、N−((R)−8−(8−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(37mg、81.5μmol)、(2,3−ジクロロフェニル)ボロン酸(23.2mg、122μmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(13.3mg、16.3μmol)、及びK2CO3(22.5mg、163μmol)を加えた。この混合物を3回脱気してN2で満たした後、脱気したCH3CN(815μL)に加えた。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(0−100% EtOAc/ヘプタン、続いて0−10% MeOH/DCM)により精製して、所望の生成物を得た。LCMS(ESI):m/z:C26H33Cl2N4OSについて計算された[M+H]:519.1;実測値519.0。
N−((R)−8−(8−(2,3−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(10mg、19.2μmol)のメタノール(1mL)溶液に、ジオキサン中4M HCl(14.4μL、57.6μmol)を加えた。反応混合物を35℃で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を分取HPLC(Biotage)により5−35% ACN+0.1%ギ酸/H2O+0.1%ギ酸を使用して精製し、所望の生成物(1R)−8−[8−(2,3−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル]−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(3.00mg、7.22μmol、37.6%)をギ酸塩として得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.28(s、1H)、7.66(dd、J=6.5、3.1Hz、1H)、7.45−7.37(m、2H)、7.07(s、1H)、6.86(d、J=7.2Hz、1H)、6.43(d、J=7.1Hz、1H)、4.59(s、1H)、3.46(d、J=29.9Hz、2H)、3.36(d、J=7.9Hz、1H)、3.06(t、J=12.1Hz、3H)、2.14−1.98(m、1H)、1.98−1.63(m、7H)、1.31(s、1H)。LCMS(ESI):m/z:C22H25Cl2N4について計算された[M+H]:415.1;実測値415.3。
2,4−ジクロロ−6−メチル−ピリミジン(10g、61.35mmol)のEtOH(100ml)溶液に、TEA(9.4 ml、67.5mmol)を加え、続いてNH2NH2−H2O(4.21 ml、純度85%、73.6mmol)を0℃で滴下した。この混合物を25℃で8時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして粗製残留物をC18逆相カラムで精製して、(2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)ヒドラジン(1.4g、8.83mmol、収率14.4%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.75(br s、1H)、6.59(br s、1H)、4.51(br s、1H)、2.20(s、3H)。
(2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)ヒドラジン(1g、6.31mmol)のトリメトキシメタン(20ml、182mmol)溶液に、酢酸(2ml)を加えた。この混合物を120℃で10時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−オール(0.7g、4.62mmol、収率73.2%)を灰色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.01(br s、1H)、8.32(s、1H)、6.58(s、1H)、2.26(s、3H)。
7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−オール(0.7g、4.66mmol)のPOCl3(14ml、151mmol)溶液にTEA(1.4ml)を加えた。この混合物を120℃で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粘性残留物を、NaHCO3水溶液を加えることによりpH=8に調整した。次いでこの混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して5−クロロ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン(0.6g、3.56mmol、収率76.3%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI):m/z:C6H6ClN4について計算された[M+H]:169.0;実測値169.1;1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.68(s、1H)、7.79(d、J=0.8Hz、1H)、2.52(d、J=0.8Hz、3H)。
5−クロロ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン(315mg、1.87mmol)及び(3S,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン二塩酸塩(454mg、1.87mmol)のi−PrOH(8ml)溶液に、DIPEA(2.6ml、15.0mmol)を加えた。この混合物を75℃で2時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、そして炭酸tert−ブチル(489mg、2.24mmol)を滴下した。この混合物を室温で1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、N−[(3S,4S)−3−メチル−8−(7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(0.6g、1.49mmol、収率80%)を白色固体として得た。LCMS(ESI):m/z C20H31N6O3について計算された[M+H]:403.2;実測値403.3;1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.40(s、1H)、7.02(t、J=5.2Hz、2H)、4.2−4.1(m、2H)、3.98−3.87(m、2H)、3.7−3.68(m、1H)、3.54(d、J=8.4Hz、1H)、3.52(d、J =8.4Hz、1H)、2.36(s、3H)、1.78−1.67(m、3H)、1.62−1.54(m、1H)、1.39(s、9H)、1.02(d、J=6.0Hz、2H)。
N−[(3S,4S)−3−メチル−8−(7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル (0.6g、1.49mmol)のDMF(6ml)溶液に、NBS(318mg、1.79mmol)を加えた。反応混合物を25℃で1.5時間撹拌した後、Na2S2O3水溶液(50ml)を加え、そしてこの混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、N−[(3S,4S)−8−(8−ブロモ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(480mg、0.94mmol、収率63%)を白色固体として得た。LCMS(ESI):m/z C20H30BrN6O3について計算された[M+H]:481.2;実測値481.1;1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.46(s、1H)、7.01(d、J =10.4Hz、1H)、4.20−4.14(m、2H)、4.04−4.01(m、2H)、3.89(dd、J=5.2、10.4Hz、1H)、3.83−3.74(m、1H)、3.69(d、J=8.4Hz、1H)、3.53(d、J=8.4Hz、1H)、1.78−1.66(m、3H)、1.63−1.53(m、1H)、1.39(s、9H)、1.02(d、J=6.0Hz、3H)。
N−[(3S,4S)−8−(8−ブロモ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(80mg、0.17mmol)及び(2,3−ジクロロフェニル)ボロン酸(48mg、0.25mmol)のDME(0.8ml)及びH2O(0.13ml)中の溶液にNa2CO3(35mg、0.33mmol)を加え、次いでPd(PPh3)4(19mg、0.016mmol)を反応混合物に加えた。この混合物を100℃で1時間撹拌し、次いでEtOAc(5ml)で希釈し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、そして生成物をMeOH(1.5ml)に溶解し、そしてHCl(1.5ml、ジオキサン中4M)を加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して(3S,4S)−8−[8−(2,3−ジクロロフェニル)−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル]−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン(8.5mg、0.017mmol、収率10%)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 10.66(s、1H)、9.71(d、J=8.30Hz、1H)、9.49−9.43(m、1H)、9.37(d、J=7.90Hz、1H)、6.96(s、2H)、6.32(d、J=4.40Hz、1H)、6.02(d、J=9.20Hz、1H)、5.91(d、J=9.60Hz、1H)、5.58−5.49(m、4H)、4.98−4.84(m、1H)、4.26(s、3H)、4.01(d、J=16.20Hz、3H)、3.80(d、J=12.30Hz、1H)、3.32(d、J=6.60Hz、3H). LCMS(ESI):m/z C21H25Cl2N6Oについて計算された[M+H]:447.1;実測値447.3。
8−ブロモ−5−(メチルスルファニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン(250mg、1.01mmol)のジメチルアセトアミド(5.05mL)溶液に、N−(4−メチルピペリジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(432mg、2.02mmol)、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(878μL、5.05mmol)を加えた。この溶液を40℃に17時間加熱し、そして反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、N−(1−{8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル}−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(310mg、収率74%)を固体として得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 8.76(s、1H)、7.82(s、1H)、4.43(s、1H)、3.76−3.56(m、2H)、3.44(ddd、J=13.5、10.7、2.9Hz、2H)、2.25(d、J=14.2Hz、2H)、1.79(ddd、J=14.3、10.7、3.9Hz、2H)、1.44(s、12H)。LC−MS(ESI):m/z:C16H24BrN6O2について計算された[M+H]+:411.1;実測値411.2。
5mLマイクロ波バイアルに、N−(1−{8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル}−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(75mg、182μmol)、3−クロロ−4−(ポタッシオスルファニル)ピリジン−2−アミン(54.2mg、273μmol)、XantPhos(21.0mg、36.4μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(16.6mg、18.2μmol)及びテフロン(登録商標)コーティング磁気撹拌子を加えた。次いでこのバイアルに蓋をし、次いで上部の空間を窒素ガスで3分パージした。次いで固体の混合物に、窒素ガスを45分間散布していたジオキサン(1.81mL)、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(63.3μL、364μmol)を加えた。次いで、不均一溶液をマイクロ波中に70℃で90分間置いた。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、20% MeOH/CH2Cl2で洗浄して生成物を溶出した。次いで濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、N−(1−{8−[(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)スルファニル]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル}−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(40mg、収率44%)を得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 8.80(s、1H)、7.94(s、1H)、7.62(d、J=5.6Hz、1H)、6.01(d、J=5.6Hz、1H)、5.18(s、2H)、4.46(s、1H)、3.86(dt、J=13.7、4.3Hz、2H)、3.60(ddd、J=13.6、10.7、2.9Hz、2H)、2.44−2.24(m、2H)、1.82(ddd、J=14.2、10.6、3.9Hz、2H)、1.46(s、12H)。LC−MS(ESI):m/z:C21H28ClN8O2Sについて計算された[M+H]+:491.2;実測値491.1。
N−(1−{8−[(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)スルファニル]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル}−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(40mg、81.4μmol)のDCM(2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL、12.9mmol)を室温で加えた。30分間室温で撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を直接分取HPLC(0.1%ギ酸を含む1−10%CH3CN/H2O)により精製して、4−{[5−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−8−イル]スルファニル}−3−クロロピリジン−2−アミン(9.5mg、収率30%)をギ酸塩として得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 9.32(s、1H)、8.52(s、1H)、8.05(s、1H)、7.53(d、J=5.6Hz、1H)、6.03(d、J=5.6Hz、1H)、4.09(dt、J=14.9、5.0Hz、2H)、3.68(ddd、J=13.7、9.7、3.6Hz、2H)、2.01(dtd、J=19.2、14.6、14.1、7.0Hz、4H)、1.52(s、3H)。LC−MS(ESI):m/z C16H20ClN8Sについて計算された[M+H]+:391.1;実測値391.2。
8−ブロモ−5−クロロ−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(150mg、645 umol、1当量)のAcCN(3mL)溶液に、DIEA(416mg、3.23mmol、561μL)及びN−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)カルバミン酸tert−ブチル(205mg、967μmol)を加えた。この混合物を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮し、そして残った残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、N−[2−(8−ブロモイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]カルバミン酸tert−ブチル(210mg、514μmol、収率79%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 7.81(d、J=1.54Hz、1H) 7.77(s、1H) 7.53(d、J=1.54Hz、1H) 4.51(s、2H) 4.37(s、2H) 4.01−3.87(m、1H) 2.64−2.59(m、3H) 2.27−2.14(m、2H) 1.43(s、9H)。
N−[2−(8−ブロモイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]カルバミン酸tert−ブチル(210mg、514μmol)のジオキサン(3mL)溶液に、2−アミノ−3−クロロ−ピリジン−4−チオール(165mg、1.03mmol)、DIEA(199mg、1.54mmol、268μL)、Xantphos(178mg、308μmol)及びPd2(dba)3(141mg、154μmol)を加えた。反応混合物を120℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮し、そして得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、N−[2−[8−[(2−アミノ−3−クロロ−4−ピリジル)スルファニル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]カルバミン酸tert−ブチル(112mg、229μmol、収率44%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI):m/z:C22H27ClN7O2Sについて計算された[M+H]:488.2;実測値488.1。
N−[2−[8−[(2−アミノ−3−クロロ−4−ピリジル)スルファニル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]カルバミン酸tert−ブチル(111mg、227μmol)のHCl/MeOH(10mL)中混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残った残留物を分取HPLCにより精製して2−{8−[(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)スルファニル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル}−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン(35mg、79μmol、収率34%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.48(s、1H) 7.93(s、1H) 7.84(d、J=1.71Hz、1H) 7.54−7.45(m、2H) 5.89(d、J=5.50Hz、1H) 4.69(s、2H) 4.59(s、2H) 3.85−3.77(m、1H) 2.91−2.72(m、2H) 2.59−2.42(m、2H)。LCMS(ESI):m/z:化学式:C17H19ClN7Sについて計算された[M+H]:388.1;実測値388.1。
2,4−ジクロロ−6−メチル−ピリミジン(40g、245mmol)のNH3.H2O(500mL)中混合物を25℃で44時間撹拌した。粗生成物を濾過し、そして得られた溶液を減圧下で濃縮した。残った残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−アミン(10.4g、72.4mmol、収率30%)を白色固体として得た。LCMS(ESI):m/z:C5H7ClN3について計算された[M+H]:144.0;実測値144.3。
2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−アミン(13g、91mmol)のDMF(130mL)溶液に、NBS(24.2g、136mmol)を15℃で加え、そしてこの混合物を15℃で2時間撹拌した。Na2SO3(130mL)飽和溶液及び氷水(130mL)を加えてこの混合物をクエンチした。得られた混合物を5分間撹拌し、そしてこの混合物を濾過して5−ブロモ−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−アミン(16g、72mmol、収率79%)を白色固体として得た。LCMS(ESI):m/z:C5H6BrClN3について計算された[M+H]:223.9;実測値223.8。
5−ブロモ−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−アミン(8g、36mmol)の2−クロロアセトアルデヒト(160mL)中混合物を100℃で0.5時間撹拌した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、8−ブロモ−5−クロロ−7−メチル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(3.5g、14.2mmol、収率40%)を白色固体として得た。LCMS(ESI):m/z:C7H6BrClN3について計算された[M+H]:247.9;実測値248.1。
8−ブロモ−5−クロロ−7−メチル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(300mg、1.2mmol)、(3S,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン(249mg、1.5mmol)及びDIPEA(1.6g、12.2mmol、2.1mL)のi−PrOH(3mL)溶液を、70℃で3時間撹拌した。この混合物を25℃に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3S,4S)−8−(8−ブロモ−7−メチル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン(400mg、1mmol、収率86%)を白色固体として得た。LCMS(ESI):m/z:C16H23BrN5Oについて計算された[M+H]:380.1;実測値380.2。
3−クロロ−1H−インドール(250mg、1.6mmol)の2ml THF中溶液を、水素化ナトリウム(49mg、2mmol)の1ml THF中懸濁液に0℃で加え、この混合物を室温で1hr撹拌した。0℃に再冷却した後、N,N−ジエチルカルバモイルクロリド(5.58 ml、44mmol)を加え、そして反応混合物を18時間室温にした。得られた反応混合物をNH4Cl(飽和)水溶液及びEtOAcで希釈した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物をさらに精製することなく次の工程に用いた。LCMS(ESI):m/z:C13H16FN2Oについて計算された[Μ+H]:235.3;実測値235.3。
N,N−ジエチル−3−フルオロ−2−(トリメチルシリル)−1H−インドール−1−カルボキサミド(440mg、1.43mmol)のテトラヒドロフラン(4.29mL)溶液に、TMEDA(320μL、2.14mmol)を加え、次いで−78℃に冷却した。次いでsec−ブチル基リチウム(1.52mL、2.14mmol)を滴下した。この混合物を蓋をしたバイアル中で−78℃にて3時間撹拌した。次いで、ホウ酸トリエチル(363μL、2.14mmol)をこの混合物に−78℃で加え、そして反応混合物を室温まで穏やかに撹拌し、そして18時間撹拌した。得られた反応混合物をNH4Cl水溶液(飽和)及びEtOAcで希釈した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、[1−(ジエチルカルバモイル)−3−フルオロ−2−(トリメチルシリル)−1H−インドール−7−イル]ボロン酸(240mg、685μmol、48.0%)を得た。LCMS(ESI):m/z:C16H23BFN2O3Siについて計算された[M−H]:349.16;実測値349.1。
N−[(3S,4S)−8−(8−ブロモ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピラミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(100mg、208μmol)のジオキサン(0.5mL)溶液に、1,10−フェナントロリン(7.49mg、41.55μmol)、K3PO4(88mg、415μmol)及びCuI(4mg、21μmol)を25℃で加えた。この混合物を120℃で2時間撹拌した。この混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製してN−[(3S,4S)−8−[8−[(2−アミノ−3−クロロ−4−ピリジル)スルファニル]−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル]−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(35mg、43μmol、収率21%)を白色固体として得た。LCMS(ESI):m/z:C25H34ClN8O3Sについて計算された[M+H]:561.2;実測値561.3。
N−[(3S,4S)−8−[8−[(2−アミノ−3−クロロ−4−ピリジル)スルファニル]−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル]−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(35mg、62umol)のHCl/MeOH(3mL)中混合物を、25℃で0.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を分取HPLCにより精製して(3S,4S)−8−{8−[(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)スルファニル]−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル}−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン(5mg、11μmol、収率17%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.25(s、1H)、7.52(d、J=5.30Hz、1H)、5.86(d、J=5.30Hz、1H)、4.84−4.77(m、2H)、4.28 4.25(m、1H)、3.93(d、J=8.80Hz、1H)、3.84− 3.73(m、3H)、3.10(d、J=4.80Hz、1H)、2.54(s、3H)、2.01−1.91(m、2H)、1.83− 1.74(m、2H)、1.24(d、J=6.60Hz、3H)。LCMS(ESI):m/z:C20H26ClN8OSについて計算された[M+H]:461.2;実測値461.1。
2,3−ジクロロフェニルボロン酸(406mg、2.13μmol、1.5当量)及びN−[(1R,3R)−8−{8−ブロモ−7−メチルイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル}−3−ヒドロキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(690mg、142μmol)のDME(4.7mL)及びH2O(1.2mL)中の溶液に、K2CO3(391mg、284μmol)及びPd(PPh3)4(164mg、142umol)をN2下で25℃にて加えた。この混合物を100℃で3時間撹拌した。この混合物を25℃に冷却し、そして混合物を濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を分取HPLCにより精製してN−[(1R,3R)−8−[8−(2,3−ジクロロフェニル)−7−メチルイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−3−ヒドロキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを白色固体(360mg、収率46%)として得た。LCMS(ESI):m/z:C26H34Cl2N5O2Sについて計算された[M+H] 550.2;実測値550.5。
N−[(1R,3R)−8−[8−(2,3−ジクロロフェニル)−7−メチルイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−3−ヒドロキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(60mg、108μmol)のDCM(1mL)中の溶液に、DMP(50mg、118μmol)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。次いでこの混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによりそのまま精製して、N−[(1R)−8−[8−(2,3−ジクロロフェニル)−7−メチルイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−3−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(40mg、収率68%)を得た。LCMS(ESI):m/z:C26H32Cl2N5O2Sについて計算された[M+H] 548.2;実測値548.4。
N−[(1R)−8−[8−(2,3−ジクロロフェニル)−7−メチルイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−3−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(20mg、36μmol、1当量.)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(7mg)、及びアゼチジン−3−カルボニトリル塩酸塩(6mg、47 umol、1.3当量.)のDMC(0.3mL)溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(12mg、55μmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残った残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製N−[(1R)−3−(3−シアノアゼチジン−1−イル)−8−[8−(2,3−ジクロロフェニル)−7−メチルイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを得た。この物質のMeOH(0.3mL)溶液に、HCL(4Mジオキサン溶液、0.1mL)を室温で滴下した。この混合物を室温で2時間撹拌して放置した。溶液を減圧下で濃縮し、そして逆相HPLCにより精製して、1−[(4R)−4−アミノ−8−[8−(2,3−ジクロロフェニル)−7−メチルイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル]アゼチジン−3−カルボニトリル(3mg)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.36(s、3H)、7.74−7.70(m、1H)、7.68(dd、J=8.1、1.5Hz、1H)、7.48(d、J=1.5Hz、1H)、7.45(t、J=7.9Hz、1H)、7.33(dd、J=7.7、1.6Hz、1H)、3.95(d、J=10.3Hz、1H)、3.88(d、J=9.0Hz、1H)、3.62(dd、J=19.9、6.5Hz、2H)、3.49−3.38(m、3H)、3.24(t、J=12.6Hz、3H)、3.12(dq、J=6.7、3.3Hz、1H)、2.26(dd、J=14.0、6.5Hz、1H)、2.21(s、3H)、1.99(dtd、J=36.6、13.2、12.5、5.7Hz、3H)、1.83(d、J=12.8Hz、1H)、1.76(d、J=13.8Hz、1H)、1.70(d、J=14.0Hz、2H). LC−MS(ESI):m/z C26H30Cl2N7について計算された[M+H]+ 510.2;実測値510.5。
(2R,4R)−4−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−ヒドロキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(1g、2.7mmol)のHCl/MeOH(20mL)中の混合物を、25℃で0.5時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して(2R,4R)−4−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−オール(660mg、粗製)を白色固体として得た。
(2R,4R)−4−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−オール(650mg、3.8mmol)のTHF(10mL)溶液に、TEA(1.4g、13.3mmol、1.9mL)及びBoc2O(2.1g、9.5mmol、2.2mL)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(2R,4R)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(0.6g、1.62mmol、収率42%)を白色固体として得た。 1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 5.18(s、1H) 4.48−4.35(m、1H) 3.92−3.64(m、4H) 3.00(t、J=10.69Hz、2H) 2.24−2.15(m、1H) 1.87(d、J=7.72Hz、1H) 1.75(s、1H) 1.69−1.48(m、7H) 1.47−1.42(m、18H) 1.32−1.26(m、1H)。
2−ジアゾプロパン二酸ジメチル(281mg、1.8mmol)のトルエン(30mL)溶液に、(2R,4R)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(0.6g、1.6mmol)、及びジアセトキシロジウム(7.2mg、32μmol)を加えた。反応混合物を65℃で2時間撹拌した。H2O(40mL)をゆっくりと加えることにより反応をクエンチし、次いでEtOAc(20mL x 3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−[[(2R,4R)−8−tert−ブトキシカルボニル−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル]オキシ]プロパン二酸ジメチル(600mg、1.2mmol、収率74%)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 5.34(d、J=9.92Hz、1H) 4.17−4.05(m、1H) 3.90(td、J=6.56、3.42Hz、1H) 3.82(d、J=1.54Hz、6H) 3.81−3.71(m、2H) 3.06−2.90(m、2H) 2.22−2.11(m、1H) 1.96−1.70(m、2H) 1.68−1.49(m、4H) 1.44(d、J=1.98Hz、18H) 1.32−1.21(m、1H)。LCMS(ELSD):m/z:C24H40N2O9Naについて計算された[M+Na]:523.3;実測値523.1。
2−[[(2R,4R)−8−tert−ブトキシカルボニル−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル]オキシ]プロパン二酸ジメチル(400mg、799μmol)のTHF(6mL)溶液に、LiBH4(61mg、2.8mmol)を−20℃で加えた。この反応混合物を−20℃で1時間撹拌した。H2O(0.1mL)をゆっくりと加えることにより反応をクエンチし、EtOAc(15mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残った残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2R,4R)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(350mg、787μmol、収率98%)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 6.70(d、J=9.70Hz、1H) 4.21(s、1H) 3.88−3.74(m、2H) 3.72−3.36(m、5H) 2.99(s、2H) 2.25(dt、J=13.89、6.95Hz、1H) 1.92−1.65(m、3H) 1.63−1.47(m、2H) 1.44(d、J=5.29Hz、13H)。
(2R,4R)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(0.28g、629μmol)のTHF(1.5mL)中撹拌溶液に、0℃にてNaH(25.1mg、629μmol、純度60%)を加えた。溶液を20℃で40分間撹拌した後、TBSCl(95mg、629μmol、77uL)を加え、そして反応混合物を20℃で2時間撹拌した。H2O(20mL)をゆっくりと加えることにより反応をクエンチし、EtOAc(15mL x 3)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残った残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(2R,4R)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−[1−[[tert−ブチル(ジメチル)−スルファニル]オキシメチル]−2−ヒドロキシ−エトキシ]−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(210mg、373μmol、収率59%)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 6.57−6.33(m、2H) 4.13(s、2H) 3.70(dd、J=8.82、4.41Hz、3H) 3.64−3.49(m、5H) 3.45−3.29(m、3H) 3.21−3.10(m、1H) 2.90(s、4H) 2.25−2.07(m、2H) 1.84−1.55(m、5H) 1.50−1.39(m、3H) 1.37−1.11(m、24H) 0.90−0.72(m、12H) 0.00(d、J=1.54Hz、6H)。LCMS(ESI):m/z:C28H54N2O7SiNaについて計算された[M+Na]:581.4;実測値581.1
(2R,4R)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−[1−[[tert−ブチル(ジメチル)−スルファニル]オキシメチル]−2−ヒドロキシ−エトキシ]−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(200mg、355μmol)のTHF(5mL)溶液に、NaH(21.32mg、533μmol、純度60%)を0℃で加えた。この混合物を0℃で10分間撹拌し、その後TosCl(101mg、533μmol)を加えた。この反応混合物を25℃で1時間撹拌した。H2O(20mL)をゆっくりと加えることにより反応をクエンチし、次いでEtOAc(15mL x 3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残った残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(2R,4R)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−[1−[[tert−ブチル(ジメチル)−スルファニル]オキシメチル]−2−(p−トリルスルホニルオキシ)エトキシ]−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(150mg、209μmol、収率58%)を無色油状物として得た。LCMS(ESI):m/z:C35H60N2O9SSiNaについて計算された[M+Na]:735.4;実測値735.2。
(2R,4R)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−[1−[[tert−ブチル(ジメチル)−スルファニル]オキシメチル]−2−(p−トリルスルホニルオキシ)エトキシ]−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(150mg、209 umol)のHOAc(2.6mL)溶液に、H2O(1.4mL)及びTHF(0.6mL)を加えた。この反応混合物を20℃で16時間撹拌した。H2O(20mL)により反応をクエンチし、そしてEtOAc(15mL x 3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残った残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(2R,4R)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−[1−(ヒドロキシメチル)−2−(p−トリルスルホニルオキシ)エトキシ]−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(120mg、200μmol、収率95%)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 7.77−7.65(m、2H) 7.36(d、J=8.31Hz、2H) 6.49−6.30(m、1H) 4.08−3.86(m、3H) 3.77−3.64(m、2H) 3.57−3.39(m、4H) 2.82(s、2H) 2.37(s、3H) 2.15−2.00(m、1H) 1.74−1.60(m、2H) 1.48−1.32(m、23H)。LCMS(ESI):m/z:C29H46N2O9SNaについて計算された[M+Na]:621.3;実測値621.1。
(2R,4R)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−[1−(ヒドロキシメチル)−2−(p−トリルスルホニルオキシ)エトキシ]−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(100mg、167μmol)のDMF(5mL)溶液に、NaH(8mg、200μmol、純度60%)を0℃で加えた。この反応混合物を25℃で1時間撹拌した。H2O(20mL)により反応をクエンチし、そしてEtOAc(15mL x3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、(2R,4R)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(オキセタン−3−イルオキシ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(70mg、164 umol、収率98%)を無色油状物として得た。 1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 4.70−4.65(m、2H) 4.56−4.50(m、1H) 4.48−4.41(m、2H) 3.88−3.68(m、4H) 3.62−3.35(m、4H) 2.84(s、2H) 2.15(dt、J=13.39、6.88Hz、2H) 1.70(d、J=5.87Hz、3H) 1.35(s、18H) 1.20(s、2H) 0.79(s、3H);LCMS(ESI):m/z:C22H38N2O6Naについて計算された[M+Na]:449.3;実測値449.1。
(2R,4R)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(オキセタン−3−イルオキシ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(35mg、82μmol、1当量)のDCM(0.5mL)溶液に、TFA(0.5mL)を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、(2R,4R)−2−(オキセタン−3−イルオキシ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン(77mg、粗製)を白色固体として得た。LCMS(ESI):m/z:[M+H]について計算されたC12H23N2O2 227.2;実測値227.2。
8−ブロモ−5−クロロ−7−メチル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(19mg、77μmol)のi−PrOH(1mL)溶液に、(2R,4R)−2−(オキセタン−3−イルオキシ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン(38mg、84μmol、2TFA)、及びDIEA(49.8mg、385μmol、67μL)を加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌して、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2R,4R)−8−(8−ブロモ−7−メチル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2−(オキセタン−3−イルオキシ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン(30mg、68μmol、収率44%)を白色固体として得た。 LCMS(ESI):m/z:[M+H]について計算されたC19H27BrN5O2:436.1;実測値436.3。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 7.61(d、J=1.59Hz、1H) 7.46(d、J=1.47Hz、1H) 4.70(q、J=6.07Hz、2H) 4.59(dt、J=11.28、5.55Hz、1H) 4.53−4.45(m、2H) 4.00(dt、J=6.72、3.12Hz、1H) 3.83−3.66(m、2H) 3.15−3.00(m、3H) 2.46(s、3H) 2.39(dt、J=14.21、6.89Hz、1H) 2.05−1.67(m、7H) 1.46(d、J=12.35Hz、1H)
(2R,4R)−8−(8−ブロモ−7−メチル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)− 2−(オキセタン−3−イルオキシ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン(25mg、57μmol)のDME(1mL)及びH2O(0.2mL)中の溶液に、(2−クロロ−3−メトキシ−フェニル)ボロン酸(21mg、114μmol)、Na2CO3(12mg、114 umol)、及びPd(PPh3)4(6.6mg、5.73μmol)を加えた。この混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取HPLCにより精製して、(2R,4R)−8−[8−(2−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−7−メチル−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]− 2−(オキセタン−3−イルオキシ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン(2mg、3.9μmol、収率7%)を白色固体として得た。LCMS(ESI):m/z:[M+H]について計算されたC26H33ClN5O3 498.2;実測値498.0。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.52(s、1H) 7.65(s、1H) 7.43(d、J=1.54Hz、1H) 7.39(t、J=8.05Hz、1H) 7.18(d、J=7.06Hz、1H) 6.91(dd、J=7.50、1.32Hz、1H) 4.82−4.76(m、3H) 4.69(dt、J=11.30、5.71Hz、1H) 4.60(dd、J=6.06、3.20Hz、3H) 4.14−4.05(m、1H) 3.94(s、3H) 3.85(d、J=9.70Hz、1H) 3.24−3.09(m、2H) 2.49(dt、J=14.22、7.00Hz、1H) 2.17(s、3H) 2.13−1.79(m、6H) 1.58(d、J=14.11Hz、1H)。
3−クロロ−4−(ポタッシオスルファニル)ピリジン−2−アミン(78.8mg、397μmol)及びピリジニウムp−トルエンスルホネート(108mg、433μmol)をDMA(1.8mL)に溶解した。得られた溶液を室温で5分間撹拌し、次いで5,8−ジブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン(100mg、361μmol)を加えた。反応混合物を5.5時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーによりそのまま精製して、4−({5−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル}スルファニル)−3−クロロピリジン−2−アミン(112mg、317μmol、収率88%)を得た。LCMS(ESI):m/z:C11H8BrClN5について計算された[M+H]S:355.94;実測値356.1。
4−({5−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル}スルファニル)−3−クロロピリジン−2−アミン(112.1mg、314μmol)及びN−[(3S,4S)−8−クロロ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル]クロランアミン(89.9mg、376μmol)のDMA(1.56mL)中混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(545μL、3.14mmol)を加えた。反応混合物にN2を5分間散布し、密封し、そして100℃に加熱した。14時間後、得られた混合物を分取HPLCにより精製して、(3S,4S)−8−{8−[(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)スルファニル]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−5−イル}−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミンをギ酸塩(15mg、31μmol、収率10%)として得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.55(s、1H)、7.99(d、J=1.3Hz、1H)、7.83(d、J=1.2Hz、1H)、7.72(d、J=5.5Hz、1H)、7.55(s、1H)、6.49(d、J=5.5Hz、1H)、4.36−4.27(m、1H)、3.96(d、J=8.9Hz、1H)、3.84(d、J=8.9Hz、1H)、3.53−3.42(m、3H)、3.31(d、J=4.6Hz、1H)、3.16−3.01(m、2H)、2.14−2.03(m、2H)、1.99−1.91(m、1H)、1.89−1.81(m、1H)、1.31(d、J=6.5Hz、3H)。LC−MS(ESI):m/z:C20H25ClN7OSについて計算された[M+H]:446.15;実測値446.2。
8−ブロモ−5−クロロ−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(200mg、860μmol)及び2−アミノアセトアミド(95.6mg、1.29mmol)のCH3CN(3mL)溶液に、DIEA(556mg、4.3mmol、749μL)を加えた。この混合物を50℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を濾過して、2−[(8−ブロモイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)アミノ]アセトアミド(210mg、778μmol、収率90%)を白色固体として得た。LCMS(ESI):m/z:C8H9BrN5Oについて計算された[M+H]:268.99、271.99;実測値270.1、272.1。
2−アミノ−3−クロロ−ピリジン−4−チオール(187mg、1.2mmol)及び2−[(8−ブロモイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)アミノ]アセトアミド(210mg、777.53μmol)のDMSO(2mL)溶液に、Xantphos(269.94mg、466.52μmol)、DIEA(301.46mg、2.33mmol、406.29μL)、及びPd2(dba)3(142mg、156umol)を加えた。この混合物を125℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を濾過した;濾液を減圧下で濃縮した。残った残留物を分取HPLCにより精製して2−({8−[(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)スルファニル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル}アミノ)アセトアミド(9.6mg、27μmol、収率4%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.62(s、1H)、8.10(d、J=1.5Hz、1H)、7.90(s、1H)、7.60(s、1H)、7.55(d、J=5.4Hz、1H)、7.51(d、J=1.5Hz、1H)、7.13(s、1H)、6.29(s、2H)、5.76(d、J=5.4Hz、1H)、4.10(d、J=5.9Hz、2H)。LCMS(ESI):m/z:C13H13ClN7OSについて計算された[M+H]:350.1;実測値350.0。
8−ブロモ−5−クロロ−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(200mg、860μmol)及びN−[(1R,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル]カルバミン酸tert−ブチル(190mg、946μmol)のDMSO(2mL)中混合物に、Cs2CO3(561mg、1.7mmol)を25℃でN2下にて一度に加えた。この混合物を25℃で4時間撹拌した。H2O(10mL)を反応混合物中に滴下し、そして水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL x 2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、N−[(1R,3S)−3−(8−ブロモイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)オキシシクロペンチル]カルバミン酸tert−ブチル(187mg、471μmol、収率55%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.79(s、1H) 7.63(dd、J=9.48、1.10Hz、2H) 5.63(br s、1H) 4.69(br s、1H) 2.49−2.60(m、1H) 2.09−2.19(m、3H) 1.85−1.94(m、1H) 1.73−1.80(m、1H) 1.45(d、J=2.21Hz、8H) 1.42−1.48(m、1H)。
N−[(1R,3S)−3−(8−ブロモイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)オキシシクロペンチル]−カルバミン酸tert−ブチル(187mg、470umol)及び2−アミノ−3−クロロ−ピリジン−4−チオール(151mg、941μmol)のm−キシレン(5mL)中混合物に、Xantphos(109mg、188μmol) DIEA(304mg、2.4mmol、410μL)及びPd2(dba)3(86.21mg、94.14μmol)を25℃でN2下にて一度に加えた。この混合物を140℃で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そしてHPLCにより精製してN−[(1R,3S)−3−[8−[(2−アミノ−3−クロロ−4− ピリジル)スルファニル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]オキシシクロペンチル]カルバミン酸tert−ブチル(60mg、124μmol、収率26%)を白色固体として得た。LCMS(ESI):m/z:C21H26ClN6O3Sについて計算された[M+H]:477.1;実測値477.2。
25℃でN2下にて30分間予め撹拌していたTMSCl(26mg、236μmol、30μL)のCF3CH2OH(0.1mL)溶液に、N−[(1R,3S)−3−[8−[(2−アミノ−3−クロロ−4−ピリジル)スルファニル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]オキシシクロペンチル]カルバミン酸tert−ブチル(30.00mg、62.9μmol)のCF3CH2OH(0.3mL)溶液を滴下した。この混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物をHPLCにより精製して、4−[(5−{[(1R,3S)−3−アミノシクロペンチル]オキシ}イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)スルファニル]−3−クロロピリジン−2−アミン(6.8mg、18.04μmol、収率29%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.04(s、1H) 7.93(s、1H) 7.54(s、1H) 7.50(d、J=5.62Hz、1H) 5.89(d、J=5.62Hz、1H) 5.74(dt、J=6.17、3.03Hz、1H) 3.45(quin、J=6.97Hz、1H) 2.61(dt、J=14.58、7.20Hz、1H) 2.01−2.30(m、3H) 1.69−1.91(m、2H). LCMS(ESI):m/z:C16H18ClN6OSについて計算された[M+H]:376.1;実測値377.0。
3−クロロ−4−(ポタッシオスルファニル)ピリジン−2−アミン(78.8mg、397μmol)及びピリジニウムp−トルエンスルホネート(108mg、433μmol)をDMA(1.8mL)に溶解した。得られた溶液を室温で5分間撹拌し、次いで5,8−ジブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン(100mg、361μmol)を加えた。反応混合物を5.5時間撹拌し、次いでそのままカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−({5−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル}スルファニル)−3−クロロピリジン−2−アミン(112mg、317μmol、収率88%)を得た。LC−MS(ESI):m/z:C11H8BrClN5Sについて計算された[M+H]:355.9;実測値356.1。
4−({5−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル}スルファニル)−3−クロロピリジン−2−アミン(112.1mg、314μmol)及びN−[(3S,4S)−8−クロロ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル]クロランアミン(89.9mg、376μmol)のDMA(1.56mL)中混合物にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(545μL、3.14mmol)を加えた。反応混合物にN2を5分間散布し、密封し、そして100℃に加熱した。14時間後に、得られた混合物を分取HPLCにより精製して(3S,4S)−8−{8−[(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)スルファニル]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−5−イル}−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミンをギ酸塩として得た(15mg、31μmol、収率10%)。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.55(s、1H)、7.99(d、J=1.3Hz、1H)、7.83(d、J=1.2Hz、1H)、7.72(d、J=5.5Hz、1H)、7.55(s、1H)、6.49(d、J=5.5Hz、1H)、4.36−4.27(m、1H)、3.96(d、J=8.9Hz、1H)、3.84(d、J=8.9Hz、1H)、3.53−3.42(m、3H)、3.31(d、J=4.6Hz、1H)、3.16−3.01(m、2H)、2.14−2.03(m、2H)、1.99−1.91(m、1H)、1.89−1.81(m、1H)、1.31(d、J=6.5Hz、3H)。LC−MS(ESI):m/z:C20H25ClN7OSについて計算された[M+H]:446.2;実測値446.2。
4,6−ジクロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(5g、26.4mmol)のアンモニア水(100mL、25%)中混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、そしてフィルターケーキを分取HPLCにより精製して、6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(3.4g、収率75%)を白色固体として得た。 LCMS(ELSD):m/z:C5H5ClN5について計算された[M+H]:170.0;実測値170.1;1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 13.4(s、1H) 8.19(s、1H) 8.08(s、1H) 8.04(s、1H)。
6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(1g、5.9mmol)のDMF(40mL)溶液に、NBS(2.1g、11.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後、飽和Na2S2O3(20mL)及び水(20mL)を加えた。白色沈殿物が形成し、そして濾過して3−ブロモ−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(1.2g、収率82%)を得た。
3−ブロモ−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(1.2g、4.83mmol)及び2−クロロアセトアルデヒド(12mL)の混合物を100℃で2時間撹拌した。室温まで冷却して減圧下で過剰な試薬を除去した後、粗製残留物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、9−ブロモ−5−クロロ−7H−イミダゾ[1,2−c]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン(0.7g、収率53%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 14.51(s、1H) 8.06(d、J=1.6Hz、1H) 7.60(d、J=1.6Hz、1H)。
9−ブロモ−5−クロロ−7H−イミダゾ[1,2−c]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン(0.7g、2.6mmol)のi−PrOH(28mL)溶液に、(3S,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン二塩酸塩(749mg、3.1mmol)及びDIEA(4.5ml、25.6mmol)を加えた。反応混合物を110℃で3時間撹拌し、室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、(3S,4S)−8−(9−ブロモ−7H−イミダゾ[1,2−c]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン(0.42g、収率40%)を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.46(s、1H) 7.71(d、J=2.0Hz、1H) 7.48(d、J =1.6Hz、1H) 4.32−4.29(m、1H) 3.98(d、J =8.8Hz、1H) 3.87−3.85(m、3H) 3.46(d、J =4.0Hz、1H) 3.24−3.16(m、2H) 2.09−2.04(m、3H) 1.96−1.93(m、1H) 1.82−1.79(m、1H) 1.32(d、J=6.4Hz、13H)。
(3S,4S)−8−(9−ブロモ−7H−イミダゾ[1,2−c]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン(0.25g、0.62mmol)のDMSO(7.5mL)溶液に、(2,3−ジクロロフェニル)ボロン酸(1.53g、8.0mmol)、Na2CO3(652mg、6.2mmol)及びPd(PPh3)4(142mg、120μmol)を加えた。反応混合物を110℃に5時間加熱し、室温まで冷却し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製残留物を分取HPLCにより精製して(3S,4S)−8−[12−(2,3−ジクロロフェニル)−3,6,8,10,11−ペンタアザトリシクロ[7.3.0.02,−]ドデカ−1(12),2,4,7,9−ペンタエン−7−イル]−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン(6mg、収率2%)を得た。 1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.50(s、1H) 7.71−7.67(m、2H) 7.55(d、J=6.4Hz、1H) 7.44−7.42(m、1H) 7.35(d、J=1.6Hz、1H) 4.33−4.28(m、1H) 3.97−3.95(m、1H) 3.86−3.79(m、3H) 3.36 −3.34(m、1H) 3.30−3.22(m、1H) 2.10−2.04(m、2H) 1.95−1.91(m、1H)1.83−1.80(m、1H) 1.29(d、J=6.8Hz、3H)。LCMS(ESI):m/z:C22H24Cl2N7Oについて計算された[M+H]:472.1;実測値472.1。
理論に束縛されることを望まないが、SHP2は、ビス−チロシル−リン酸化ペプチドのそのSrcホモロジー2(SH2)ドメインへの結合によりアロステリックに活性化される。後の活性化段階はSHP2自己抑制性界面(auto−inhibitory interface)の放出をもたらし、これが今度はSHP2タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP)を活性にし、基質認識及び反応触媒に利用可能となる。SHP2の触媒活性を、サロゲート基質DiFMUPを迅速蛍光アッセイ形式で使用してモニタリングした。
本発明は、上述の特定の実施態様と併せて記載されてきたが、多くのその代替、改変、及び他の変形が、当業者に明らかだろう。全てのこのような代替、改変及び変形は、本発明の精神及び範囲内であると意図される。
Claims (49)
- 式II’:
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、5〜12員単環式又は5〜12員多環式であり;
R1は、それぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、単環式若しくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH2−、又は−S(O)−であり;
X1はN又はCR2であり;
X2はN又はCHであり;
結合点の原子を含めてBは、単環式若しくは多環式の5〜12員複素環又は単環式若しくは多環式の5〜12員ヘテロアリールであり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−O−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、又は−OC(O)O−であり;ここでY2の左側に描かれた結合は環に結合しており、そしてY2部分の右側に描かれた結合はR3に結合しており;
Raはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C3−C8シクロアルキル、−C1−C6アルキル、3〜12員ヘテロシクリル、若しくは−(CH2)n−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、又はここで2つのRaは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって3〜8員シクロアルキルを形成し;
Rbはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C2−C6アルケニル、−(CH2)n−アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−(CH2)n−アリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1−C6アルキル、−CF3、−CHF2、又は−CH2Fで場合により置換されており;
R2は独立して、−H、−NH2、−ORb、−CN、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3−C8シクロアルキル、アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換され;
R3は独立して、−H、−C1−C6アルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、5〜12員スピロ複素環、C3−C8シクロアルキル、−(CH2)n−Rb、若しくは−(CH2)nC(O)NR5R6であり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換され;又は
R3は、Raと組み合わさって3〜12員単環式若しくは多環式の複素環若しくは5〜12員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−NH2、−NHRb、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−(CH2)nOH、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−O−C(O)−NR5R6、−CF3、−CHF2、−CH2F、若しくは=Oで場合により置換され;ここでヘテロアリール及びヘテロシクリルは−CNで場合により置換され;
R5及びR6はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2、−CF3、又は−CNであり;
R7及びR8はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−ORb、又は単環式若しくは多環式の3〜12員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、1つ又はそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2、又は−CNで場合により置換され;
mは独立して、1、2、3、4、5又は6であり;そして
nは独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;
ただし、X2がNであり、かつB環が3〜4個の窒素原子を含有する単環式5員ヘテロアリールである場合、
ただし、X1がNであり;X2がCHであり、かつY1がNHである場合;R1はC3−C8シクロアルキルでもヘテロアリールでもない、上記化合物。 - 式VI:
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、5〜12員単環式又は5〜12員多環式であり;
R1はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、単環式若しくは多環式ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はオキソであり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH2−、又は−S(O)−であり;
X1はN又はCであり;
X2はN又はCHであり;
X3はN又はCであり;
結合点の原子を含めてBは、単環式若しくは多環式の5〜12員複素環又は単環式若しくは多環式の5〜12員ヘテロアリールであり;
結合点の原子を含めてDは、単環式5〜7員複素環又は単環式5〜7員ヘテロアリールであり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−O−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−、又は−OC(O)O−であり;ここで、Y2の左側に描かれる結合は環に結合しており、そしてY2部分の右側に描かれる結合はR3に結合しており;
Raはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C3−C8シクロアルキル、−C1−C6アルキル、3〜12員ヘテロシクリル、若しくは−(CH2)n−アリールであり、ここで各アルキル若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−NH2で場合により置換されており、又はここで2つのRaは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒に組み合わさって3〜8員シクロアルキルを形成することができ;
Rbはそれぞれ独立して、−H、−OH、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C2−C6アルケニル、−(CH2)n−アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、又は−(CH2)n−アリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1−C6アルキル、−CF3、−CHF2、又は−CH2Fで場合により置換されており;
R2は独立して、−H、−NH2、−ORb、−CN、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3−C8シクロアルキル、アリール、N、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、又はN、S、P、及びOからなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、複素環、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換されており;
R3は独立して、−H、−C1−C6アルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、5〜12員スピロ複素環、C3−C8シクロアルキル、若しくは−(CH2)n−Rbであり、ここで各アルキル、スピロ複素環、複素環、若しくはシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、−(CH2)nC(O)NR5R6、ヘテロシクリル、若しくはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており;又は
R3は、Raと組み合わさって単環式若しくは多環式の3〜12員複素環若しくは5〜12員スピロ複素環を形成することができ、ここで各複素環若しくはスピロ複素環は、1つ若しくはそれ以上の−C1−C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−NH2、−NHRb、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−(CH2)nOH、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−O−C(O)−NR5R6、−CF3、−CHF2、−CH2F、若しくは=Oで場合により置換されており;ここでヘテロアリール及びヘテロシクリルは−CNで場合により置換されており;
R5及びR6はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、単環式若しくは多環式の3〜12員複素環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2、−CF3、又は−CNであり;
R7及びR8はそれぞれ独立して、−H、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C4−C8シクロアルケニル、−C2−C6アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−ORb、又は単環式若しくは多環式の3〜12員複素環であり、ここで各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は複素環は、1つ又はそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2、又は−CNで場合により置換されており;
mは独立して1、2、3、4、5又は6であり;そして
nは独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である、上記化合物。 - Y1は−S−である、請求項1又は2に記載の化合物。
- Y1は直接結合である、請求項1又は2に記載の化合物。
- X1はNである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- X1はCR2である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は−H、−NH2、−OH、又は−C1−C6アルキルである、請求項6に記載の化合物。
- X2はNである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- X2はCHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- X1はNであり、そしてX2はNである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- X1はNであり、そしてX2はCHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- X1はCR2であり、そしてX2はNである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- X1はCR2であり、そしてX2はCHである、請求個1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は−H、−NH2、−OH、又は−C1−C6アルキルである、請求項12〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 結合点の原子を含めてBは、単環式5〜12員ヘテロアリールである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- Aはシクロアルキルである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- Aはヘテロシクロアルキルである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- Aはアリールである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- Aはフェニルである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- Aはヘテロアリールである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- Aはピリジルである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は独立して、−OH、−NO2、−CN、ハロゲン、又は−NR5R6である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- Y2は−NRa−である、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- Y2は−(CRa 2)m−である、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- Raは−Hである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- Raは−C1−C6アルキルである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は−C1−C6アルキルである、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は単環式又は多環式の3〜12員複素環である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は3〜12員単環式複素環である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は5〜12員多環式複素環である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- R3及びRaは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、3〜12員単環式複素環を形成する、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- R3及びRaは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって3〜12員多環式複素環を形成する、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- R3及びRaは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって5〜12員スピロ複素環を形成する、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- R3及びRaにより形成される複素環又はスピロ環は、C1−C6アルキル、−OH、ハロゲン、−NH2、−NHRb、−CF3、−CHF2、又は−CH2Fからなる群より選択される1つ又はそれ以上の置換基で置換されている、請求項33〜35のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
- 有効量の、請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラック、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体を被験体に投与することを含む、それを必要とする患者においてSHP2調節に関連する疾患を処置する方法。
- 疾患は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病並びに乳房、肺及び結腸の癌から選択される、請求項40に記載の方法。
- 薬剤としての使用のための、請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、又は異性体。
- SHP2調節に関連する疾患の処置又は予防における使用のための、請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体。
- SHP2調節に関連する疾患を処置又は予防するための薬剤の製造における、請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは異性体の使用。
- 有効量の請求項39に記載の組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体においてSHP2調節に関連する疾患を処置する方法。
- 疾患は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病並びに乳房、肺及び結腸の癌から選択される、請求項45に記載の方法。
- 薬剤としての使用のための、請求項39に記載の医薬組成物。
- SHP2調節に関連する疾患の処置又は予防における使用のための、請求項39に記載の医薬組成物。
- SHP2調節に関連する疾患を処置又は予防するための薬剤の製造における、請求項39に記載の医薬組成物の使用。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2021531296A (ja) * | 2018-07-24 | 2021-11-18 | 大鵬薬品工業株式会社 | Shp2活性を阻害するヘテロ二環性化合物 |
US11466016B2 (en) | 2018-03-02 | 2022-10-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical compounds |
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Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US10280171B2 (en) | 2016-05-31 | 2019-05-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Heterocyclic inhibitors of PTPN11 |
US11466017B2 (en) | 2011-03-10 | 2022-10-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Heterocyclic inhibitors of PTPN11 |
JO3517B1 (ar) | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
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MX2019008695A (es) | 2017-01-23 | 2019-09-11 | Revolution Medicines Inc | Compuestos biciclicos como inhibidores alostericos de shp2. |
US11591336B2 (en) | 2017-05-26 | 2023-02-28 | D. E. Shaw Research, Llc | Substituted pyrazolo[3,4-b]pyrazines as SHP2 phosphatase inhibitors |
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US11701354B2 (en) | 2017-09-29 | 2023-07-18 | D. E. Shaw Research, Llc | Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as SHP2 phosphatase inhibitors |
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CN110655520A (zh) * | 2018-06-29 | 2020-01-07 | 上海青煜医药科技有限公司 | 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用 |
CN110156786B (zh) * | 2018-02-13 | 2022-06-03 | 青煜医药研发(上海)有限公司 | 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用 |
EP3768668A1 (en) | 2018-03-21 | 2021-01-27 | Relay Therapeutics, Inc. | Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof |
BR112020022224A2 (pt) | 2018-05-02 | 2021-06-08 | Navire Pharma, Inc. | inibidores heterocíclicos substituídos de ptpn11 |
SG11202100199UA (en) | 2018-08-10 | 2021-02-25 | Navire Pharma Inc | 6-(4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-(2,3-dichlorophenyl)-2-methylpyrimidin-4(3h)-one derivatives and related compounds as ptpn11 (shp2) inhibitors for treating cancer |
US11459340B2 (en) | 2018-09-18 | 2022-10-04 | Nikang Therapeutics, Inc. | Tri-substituted heteroaryl derivatives as Src homology-2 phosphatase inhibitors |
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CN111138412B (zh) | 2018-11-06 | 2023-09-15 | 上海奕拓医药科技有限责任公司 | 一种螺芳环化合物及其应用 |
US20220127271A1 (en) * | 2018-11-07 | 2022-04-28 | Shanghai Ringene Biopharma Co., Ltd. | Nitrogen-containing fused heterocyclic shp2 inhibitor compound, preparation method, and use |
TW202039498A (zh) * | 2018-11-30 | 2020-11-01 | 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 | 嘧啶並五員氮雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
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CN113646049A (zh) | 2019-04-08 | 2021-11-12 | 默克专利有限公司 | 作为shp2拮抗剂的嘧啶酮衍生物 |
AU2020306124A1 (en) * | 2019-06-28 | 2022-02-03 | Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. | Pyrimidine five-membered nitrogen heterocyclic derivative, preparation method thereof and pharmaceutical use thereof |
CN111704611B (zh) * | 2019-07-25 | 2022-01-14 | 上海凌达生物医药有限公司 | 一类芳基螺环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途 |
CN112300160A (zh) * | 2019-08-01 | 2021-02-02 | 上海奕拓医药科技有限责任公司 | 一种螺芳环化合物、其制备及应用 |
EP3772513A1 (en) | 2019-08-09 | 2021-02-10 | C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening | Shp2 inhibitors |
CA3154862A1 (en) | 2019-09-24 | 2021-04-01 | Relay Therapeutics, Inc. | Shp2 phosphatase inhibitors and methods of making and using the same |
CN112574212B (zh) * | 2019-09-30 | 2022-04-19 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | 一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN110790711A (zh) * | 2019-11-29 | 2020-02-14 | 都创(上海)医药科技有限公司 | 一种2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物制备方法 |
CN113004282A (zh) * | 2019-12-19 | 2021-06-22 | 首药控股(北京)有限公司 | 取代的炔基杂环化合物 |
WO2021121397A1 (zh) * | 2019-12-19 | 2021-06-24 | 首药控股(北京)股份有限公司 | 取代的炔基杂环化合物 |
EP4110338A1 (en) | 2020-02-28 | 2023-01-04 | Novartis AG | A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, an erk inhibitor and a shp2 inhibitor |
IL298917A (en) * | 2020-06-11 | 2023-02-01 | Betta Pharmaceuticals Co Ltd | SHP2 inhibitors, preparations and uses thereof |
WO2022017444A1 (zh) * | 2020-07-24 | 2022-01-27 | 贝达药业股份有限公司 | Shp2抑制剂及其组合物和应用 |
CN116724042A (zh) * | 2020-08-10 | 2023-09-08 | 深圳微芯生物科技股份有限公司 | 一种杂三环类化合物及其制备方法和应用 |
WO2022135568A1 (zh) * | 2020-12-25 | 2022-06-30 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物的晶型及其制备方法 |
EP4039685A1 (en) | 2021-02-08 | 2022-08-10 | Irbm S.P.A. | Azabicyclic shp2 inhibitors |
WO2022175752A1 (en) | 2021-02-19 | 2022-08-25 | Sudo Biosciences Limited | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
EP4067358A1 (en) | 2021-04-02 | 2022-10-05 | C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening | (s)-1-(5-((pyridin-3-yl)thio)pyrazin-2-yl)-4'h,6'h-spiro[piperidine-4,5'-pyrrolo[1,2-b]pyrazol]-4'-amine derivatives and similar compounds as shp2 inhibitors for the treatment of e.g. cancer |
TW202313041A (zh) | 2021-06-09 | 2023-04-01 | 瑞士商諾華公司 | 包含達拉菲尼、曲美替尼和shp2抑制劑之三重藥物組合 |
TW202317100A (zh) | 2021-06-23 | 2023-05-01 | 瑞士商諾華公司 | 包含kras g12c抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途 |
CA3224341A1 (en) | 2021-09-01 | 2023-03-09 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations comprising a tead inhibitor and uses thereof for the treatment of cancers |
WO2023109761A1 (zh) * | 2021-12-15 | 2023-06-22 | 贝达药业股份有限公司 | 吡唑并嘧啶酮类化合物及其盐的结晶 |
WO2023230205A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
EP4345101A1 (en) | 2022-09-29 | 2024-04-03 | Irbm S.P.A. | Azole derivatives as shp2 inhibitors |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016103155A1 (en) * | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Novartis Ag | Triazolopyrimidine compounds and uses thereof |
WO2016161282A1 (en) * | 2015-04-03 | 2016-10-06 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors |
JP2018517746A (ja) * | 2015-06-19 | 2018-07-05 | ノバルティス アーゲー | Shp2の活性を阻害するための化合物および組成物 |
Family Cites Families (122)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2572728A (en) | 1949-01-07 | 1951-10-23 | American Cyanamid Co | Hydroxybenzenesulfonamidopyra-zines and preparation of same |
US2636882A (en) | 1950-08-11 | 1953-04-28 | Quaker Oats Co | Preparation of 3-pyridols from 2-acylfurans |
BE758503A (fr) | 1969-11-07 | 1971-05-05 | Shell Int Research | Compositions pesticides |
GB1459571A (en) | 1974-09-12 | 1976-12-22 | Pfizer Ltd | Thiophene-2-sulphonamide derivatives and their use as therapeutic agents sheet orienting apparatus |
JPS5762269A (en) | 1980-10-03 | 1982-04-15 | Ogawa Koryo Kk | 2,3,5-trisubstituted pyrazine derivative |
US4513135A (en) | 1982-03-05 | 1985-04-23 | Eli Lilly And Company | Diaryl-pyrazine derivatives affecting GABA binding |
DE3242195A1 (de) | 1982-11-15 | 1984-05-17 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue 2-aminopyrazine und verfahren zur herstellung von 2-aminopyrazinen und pyrazinen |
JPH0249775A (ja) | 1988-05-19 | 1990-02-20 | Nippon Soda Co Ltd | 6員環又は7員環を有する複素環化合物及びその製造方法 |
JPH04112877A (ja) | 1990-09-04 | 1992-04-14 | Nippon Soda Co Ltd | 新規シアノピラジン誘導体及びその製造方法 |
EP0579835A4 (en) | 1991-11-12 | 1994-06-01 | Nippon Soda Co | Wavelength conversion material for agriculture |
US5262564A (en) | 1992-10-30 | 1993-11-16 | Octamer, Inc. | Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents |
GB9504854D0 (en) | 1994-03-31 | 1995-04-26 | Zeneca Ltd | Nitrogen derivatives |
WO1997029109A1 (en) | 1996-02-07 | 1997-08-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists |
CA2293400A1 (en) | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Gerald Mcmahon | Novel heteroaryl compounds for the modulation of protein tyrosine enzyme related cellular signal transduction |
CA2382789A1 (en) | 1999-08-27 | 2001-03-08 | Sugen, Inc. | Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors |
WO2001060806A2 (en) | 2000-02-16 | 2001-08-23 | Neurogen Corporation | Substituted arylpyrazines |
US6921762B2 (en) * | 2001-11-16 | 2005-07-26 | Amgen Inc. | Substituted indolizine-like compounds and methods of use |
EP1446387B1 (en) | 2001-11-21 | 2009-11-04 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives |
JP2005531520A (ja) | 2002-03-28 | 2005-10-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 置換2,3−ジフェニルピリジン類 |
CA2494975A1 (en) | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Substituted 1,4-pyrazine derivatives |
CN101899114A (zh) | 2002-12-23 | 2010-12-01 | 惠氏公司 | 抗pd-1抗体及其用途 |
US7157460B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-01-02 | Sugen Inc. | Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors |
JP2006525993A (ja) | 2003-05-09 | 2006-11-16 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | Crf1受容体拮抗剤である化合物 |
GB0314057D0 (en) | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
FR2856684B1 (fr) | 2003-06-26 | 2008-04-11 | Sanofi Synthelabo | Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
WO2005028480A2 (en) | 2003-09-03 | 2005-03-31 | Neurogen Corporation | 5-aryl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds |
ATE369370T1 (de) | 2003-10-10 | 2007-08-15 | Pfizer Prod Inc | Substituierte 2h-(1,2,4)triazolo(4,3-a)pyrazine als gsk-3-inhibitoren |
RU2006118325A (ru) | 2003-10-27 | 2007-12-10 | Астеллас Фарма Инк. (Jp) | Производные пиразина и их фармацевтическое применение |
DE102004015954A1 (de) | 2004-04-01 | 2005-11-10 | Ina-Schaeffler Kg | Umschlingungstrieb |
JP4978192B2 (ja) | 2004-04-01 | 2012-07-18 | アステラス製薬株式会社 | ピラジン誘導体およびその医薬的使用 |
JP2008503591A (ja) | 2004-06-22 | 2008-02-07 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ユビキチンリガーゼ阻害剤 |
CN101087767A (zh) | 2004-12-23 | 2007-12-12 | 马林克罗特公司 | 荧光吡嗪衍生物及其在评估肾功能中的使用方法 |
WO2006113704A2 (en) | 2005-04-18 | 2006-10-26 | Neurogen Corporation | Subtituted heteroaryl cb1 antagonists |
BRPI0611863B1 (pt) | 2005-06-22 | 2021-11-23 | Plexxikon, Inc | Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo |
US20080274469A1 (en) | 2005-10-21 | 2008-11-06 | The Regents Of The University Of California | C-Kit Oncogene Mutations in Melanoma |
CN101267844A (zh) | 2006-02-24 | 2008-09-17 | 马林克罗特公司 | 使用光学试剂的方法 |
JP2007277097A (ja) | 2006-04-03 | 2007-10-25 | Mie Univ | 発光化合物、発光方法、及びその製造方法 |
WO2007117699A2 (en) | 2006-04-07 | 2007-10-18 | University Of South Florida | Inhibition of shp2/ptpn11 protein tyrosine phosphatase by nsc-87877, nsc-117199 and their analogs |
AU2007243280A1 (en) | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Formulations containing pyridazine compounds for treating neuroinflammatory diseases |
CA2650704A1 (en) | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Salts of pyridazine compounds |
US7893058B2 (en) | 2006-05-15 | 2011-02-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazolopyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
JP2009538877A (ja) | 2006-05-31 | 2009-11-12 | ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ | 変性疾患及び炎症性疾患の治療に有用なトリアゾロピラジン化合物 |
TW200808802A (en) | 2006-06-06 | 2008-02-16 | Schering Corp | Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors |
ES2522589T3 (es) | 2007-02-08 | 2014-11-17 | Behavioral Recognition Systems, Inc. | Sistema de reconocimiento conductual |
CN101679418A (zh) | 2007-04-06 | 2010-03-24 | 诺瓦提斯公司 | 用作蛋白质激酶抑制剂的[2,6]萘啶类化合物 |
US8133895B2 (en) | 2007-05-10 | 2012-03-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Fused pyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
US8148369B2 (en) | 2007-05-10 | 2012-04-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fused pyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
EP2157090A4 (en) | 2007-06-21 | 2011-09-07 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | PYRAZINAMIDVERBINDUNG |
US8003797B2 (en) | 2007-08-09 | 2011-08-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyridine carboxamide orexin receptor antagonists |
WO2009025823A1 (en) | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Amgen Inc. | Phosphodiesterase 10 inhibitors |
US9174969B2 (en) | 2008-07-21 | 2015-11-03 | University Of South Florida | Indoline scaffold SHP-2 inhibitors and cancer treatment method |
JP2012507540A (ja) | 2008-10-30 | 2012-03-29 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | ピリダジンカルボキサミド・オレキシン受容体アンタゴニスト |
DK2389372T3 (en) | 2009-01-23 | 2015-12-14 | Rigel Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITION OF JAK pathway |
WO2010121212A2 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | H. Lee Moffit Cancer Center And Research Institute, Inc. | Indoline scaffold shp-2 inhibitors and method of treating cancer |
EP2438041A4 (en) | 2009-06-01 | 2012-11-21 | Merck Sharp & Dohme | PYRAZINE-carboxamide-orexin receptor Antagonist |
MX353747B (es) | 2009-08-17 | 2018-01-26 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center Star | Compuesto de union a proteina de choque termico, composiciones, y metodos para producir y usar los mismos. |
CA2780713A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Vancouver Biotech Ltd. | Monoclonal antibodies against gonadotropin-releasing hormone receptor |
US8673913B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-03-18 | Case Western Reserve University | SHP-2 phosphatase inhibitor |
RU2617966C2 (ru) | 2010-03-05 | 2017-04-28 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Антитела против csf-1r человека и их применение |
TW201200518A (en) * | 2010-03-10 | 2012-01-01 | Kalypsys Inc | Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease |
EP2569304A1 (en) | 2010-05-11 | 2013-03-20 | Sanofi | Substituted n-heteroaryl spirolactam bipyrrolidines, preparation and therapeutic use thereof |
US8703768B2 (en) | 2010-06-09 | 2014-04-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Nitrogen containing heteroaryl compounds |
ES2622519T3 (es) | 2010-07-14 | 2017-07-06 | Novartis Ag | Componentes heterocíclicos agonistas del receptor IP |
GB201106829D0 (en) | 2011-04-21 | 2011-06-01 | Proximagen Ltd | Heterocyclic compounds |
US9127000B2 (en) | 2011-02-23 | 2015-09-08 | Intellikine, LLC. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2012149280A2 (en) * | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Abbott Laboratories | Novel tricyclic compounds |
CN103181918B (zh) | 2011-05-04 | 2014-10-29 | 厦门大学 | 脂肪酸类化合物在制备预防和治疗肝癌药物中的应用 |
WO2013105063A1 (en) | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Novartis Ag | Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders |
ES2618004T3 (es) | 2012-08-07 | 2017-06-20 | Merck Patent Gmbh | Derivados de piridopirimidina como inhibidores de proteínas quinasas |
MX2015005812A (es) | 2012-11-08 | 2015-09-23 | Pfizer | Compuestos heteroaromaticos y su uso como ligandos de dopamina d1. |
WO2014085490A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Chemocentryx, Inc. | Cxcr7 antagonists |
WO2014113584A1 (en) | 2013-01-16 | 2014-07-24 | Rhode Island Hospital | Compositions and methods for the prevention and treatment of osteolysis and osteoporosis |
CA2900303A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Patent Gmbh | Substituted quinoxaline derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur4 |
CN111139256A (zh) | 2013-02-20 | 2020-05-12 | 诺华股份有限公司 | 使用人源化抗EGFRvIII嵌合抗原受体治疗癌症 |
PE20152004A1 (es) | 2013-03-13 | 2016-02-07 | Prothena Biosciences Ltd | Inmunoterapia tau |
CN103554038B (zh) | 2013-06-19 | 2015-10-14 | 云南大学 | 多卤代苯腈喹唑啉酮化合物及其制备方法和用途 |
JP6473457B2 (ja) | 2014-01-17 | 2019-02-20 | ノバルティス アーゲー | Shp2の活性を阻害するための1−(トリアジン−3−イル/ピリダジン−3−イル)−ピペリジン/ピペラジン誘導体およびその組成物 |
JO3517B1 (ar) | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
US10093646B2 (en) | 2014-01-17 | 2018-10-09 | Novartis Ag | 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2 |
CA2946759A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Treatment of h-ras-driven tumors |
WO2016007731A1 (en) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Incyte Corporation | Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors |
DK3174868T3 (da) | 2014-08-01 | 2021-11-08 | Nuevolution As | Forbindelser, der er aktive mod bromodomæner |
US10472347B2 (en) | 2014-11-18 | 2019-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopyrazine compounds with A2A antagonist properties |
ES2881305T3 (es) | 2014-12-17 | 2021-11-29 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc | Diseño de ensayo sandwich para pequeñas moléculas |
EP4289950A3 (en) | 2015-01-09 | 2024-01-24 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic compounds that participate in cooperative binding and medical uses thereof |
EP3750530A1 (en) | 2015-02-05 | 2020-12-16 | TyrNovo Ltd. | Combinations of irs/stat3 dual modulators and anti-cancer agents for treating cancer |
CN112625028A (zh) | 2015-06-19 | 2021-04-09 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制shp2活性的化合物和组合物 |
EP3310779B1 (en) | 2015-06-19 | 2019-05-08 | Novartis AG | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
US10426842B2 (en) | 2015-07-15 | 2019-10-01 | The Curators Of The University Of Missouri | Targeted nanoparticle conjugate and method for co-delivery of siRNA and drug |
US9989535B2 (en) | 2015-10-01 | 2018-06-05 | Warp Drive Bio, Inc. | Methods and reagents for analyzing protein-protein interfaces |
WO2017156397A1 (en) | 2016-03-11 | 2017-09-14 | Board Of Regents, The University Of Texas Sysytem | Heterocyclic inhibitors of ptpn11 |
EP4108659A1 (en) | 2016-06-07 | 2022-12-28 | Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors |
EA036446B1 (ru) | 2016-06-14 | 2020-11-11 | Новартис Аг | Соединения и композиции для подавления активности shp2 |
CN116478132A (zh) | 2016-07-12 | 2023-07-25 | 锐新医药公司 | 作为变构shp2抑制剂的2,5-双取代型及2,5,6-三取代型3-甲基吡嗪 |
EP3515916B1 (en) | 2016-09-22 | 2023-06-07 | Relay Therapeutics, Inc. | Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof |
TW201819386A (zh) | 2016-10-24 | 2018-06-01 | 美商傳達治療有限公司 | Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法 |
AU2018207464B2 (en) | 2017-01-10 | 2020-05-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination comprising an ALK inhibitor and a SHP2 inhibitor |
MX2019008695A (es) * | 2017-01-23 | 2019-09-11 | Revolution Medicines Inc | Compuestos biciclicos como inhibidores alostericos de shp2. |
MX2019008696A (es) | 2017-01-23 | 2019-09-13 | Revolution Medicines Inc | Compuestos de piridina como inhibidores de shp2 alostericos. |
AU2018239542C1 (en) | 2017-03-23 | 2021-02-11 | Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel heterocyclic derivatives useful as SHP2 inhibitors |
CA3058953A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-10-11 | Revolution Medicines, Inc. | Compounds that participate in cooperative binding and uses thereof |
BR112019020967A2 (pt) | 2017-04-05 | 2020-05-05 | Revolution Medicines Inc | métodos e reagentes para analisar interfaces de proteína-proteína |
US11591336B2 (en) | 2017-05-26 | 2023-02-28 | D. E. Shaw Research, Llc | Substituted pyrazolo[3,4-b]pyrazines as SHP2 phosphatase inhibitors |
CA3074690A1 (en) | 2017-09-07 | 2019-03-14 | Revolution Medicines, Inc. | Shp2 inhibitor compositions and methods for treating cancer |
EP3694848A1 (en) | 2017-10-12 | 2020-08-19 | Revolution Medicines, Inc. | Pyridine, pyrazine, and triazine compounds as allosteric shp2 inhibitors |
EP3724189B1 (en) | 2017-12-15 | 2023-10-04 | Revolution Medicines, Inc. | Polycyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors |
CN110156786B (zh) * | 2018-02-13 | 2022-06-03 | 青煜医药研发(上海)有限公司 | 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用 |
WO2019158019A1 (zh) | 2018-02-13 | 2019-08-22 | 上海青煜医药科技有限公司 | 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用 |
US10561655B2 (en) | 2018-03-21 | 2020-02-18 | Synblia Therapeutics, Inc. | SHP2 inhibitors and uses thereof |
AU2019251207A1 (en) | 2018-04-10 | 2020-11-19 | Revolution Medicines, Inc. | SHP2 inhibitor compositions, methods for treating cancer and methods for identifying a subject with SHP2 mutations |
PE20212112A1 (es) | 2018-05-01 | 2021-11-04 | Revolution Medicines Inc | Analogos de rapamicina ligados a c40, c28 y c-32 como inhibidores de mtor |
CA3098698A1 (en) | 2018-05-01 | 2019-11-07 | Revolution Medicines, Inc. | C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors |
CA3111980A1 (en) | 2018-09-10 | 2020-03-19 | Mirati Therapeutics, Inc. | Combination therapies |
US11459340B2 (en) | 2018-09-18 | 2022-10-04 | Nikang Therapeutics, Inc. | Tri-substituted heteroaryl derivatives as Src homology-2 phosphatase inhibitors |
US11179397B2 (en) | 2018-10-03 | 2021-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazopyrimidine derivatives |
WO2020076723A1 (en) | 2018-10-08 | 2020-04-16 | Revolution Medicines, Inc. | Shp2 inhibitor compositions for use in treating cancer |
US20220127271A1 (en) | 2018-11-07 | 2022-04-28 | Shanghai Ringene Biopharma Co., Ltd. | Nitrogen-containing fused heterocyclic shp2 inhibitor compound, preparation method, and use |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
TW202039498A (zh) * | 2018-11-30 | 2020-11-01 | 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 | 嘧啶並五員氮雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
US20220073521A1 (en) | 2018-11-30 | 2022-03-10 | Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. | Pyrimidine and five-membered nitrogen heterocycle derivative, preparation method therefor, and medical uses thereof |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016103155A1 (en) * | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Novartis Ag | Triazolopyrimidine compounds and uses thereof |
JP2018500342A (ja) * | 2014-12-23 | 2018-01-11 | ノバルティス アーゲー | トリアゾロピリミジン化合物およびその使用 |
WO2016161282A1 (en) * | 2015-04-03 | 2016-10-06 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors |
JP2018517746A (ja) * | 2015-06-19 | 2018-07-05 | ノバルティス アーゲー | Shp2の活性を阻害するための化合物および組成物 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
J. MED. CHEM., vol. 60, JPN6022048559, 2017, pages 2215 - 2226, ISSN: 0004920693 * |
J.MED.CHEM., vol. 59, JPN6022048560, 2016, pages 7773 - 7782, ISSN: 0004920694 * |
REGISTRY(STN)[ONLINE], JPN7022005352, ISSN: 0004920692 * |
REGISTRY(STN)[ONLINE], JPN7022005353, ISSN: 0004920691 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11498930B2 (en) | 2018-02-13 | 2022-11-15 | Blueray Therapeutics (Shanghai) Co., Ltd | Pyrimidine-fused cyclic compound, preparation method therefor and application thereof |
US11466016B2 (en) | 2018-03-02 | 2022-10-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical compounds |
JP2021531296A (ja) * | 2018-07-24 | 2021-11-18 | 大鵬薬品工業株式会社 | Shp2活性を阻害するヘテロ二環性化合物 |
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