CN116724042A - 一种杂三环类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种杂三环类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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杨千姣
辛利军
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潘德思
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Abstract

涉及如式(I)所示的杂三环类化合物、其制备方法及其应用。该化合物是SHP2抑制剂。还涉及包含所述化合物作为活性成分的药物组合物，其可用于治疗和/或预防SHP2蛋白活性异常相关的疾病。

Description

一种杂三环类化合物及其制备方法和应用 技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种全新的SHP2抑制剂的杂三环类化合物及其制备方法和应用。
背景介绍
SHP2是含有Src同源2结构域(SH2)蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)家族中的一个亚型，是一种由PTPN11基因编码的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶。1998年，Hof等人报道了SHP2的晶体结构，主要由N-SH2(3-104的氨基酸残基)和C-SH2(112-216的氨基酸残基)的2个Src同源结构域、PTP催化结构域(221-524的氨基酸残基)以及带有2个酪氨酸位点(Tyr542、Tyr 580)和包含Pro富集区的C-端尾部组成(Hof P,Pluskey S,Dhe-PaganonS,et al.Crystal structure of the tyrosine phosphatase SHP2.Cell.1998,92:441-450.)。在失活状态下，SHP2蛋白的N-SH2结构域与PTP结构域结合进而阻断底物进入催化位点，进而使SHP2活性受到自抑制。在活性状态下，SH2结构域通过与特定的磷酸酪氨酸基序结合而破坏SHP2的自抑制状态，SHP2被活化，从而发挥底物去磷酸化功能。
SHP2可通过激活RAS-ERK信号通路来调控细胞的生长、分化和凋亡。SHP2也是受体酪氨酸激酶(RTK)信号中的一种调控细胞增殖的关键中介物。此外，近来的研究表明，SHP2是Kras驱动的肿瘤细胞生长过程中的重要蛋白，同时SHP2还可通过N-SH2结构域结合PD1的磷酸酪氨酸基序，不仅能够抑制T细胞活化而且还可能使T细胞无能。这些关键的生物学功能使得SHP2已成为科学家们重点关注的抗肿瘤靶点之一(Zhao MX,Guo WJ,Wu YY,et al.SHP2 inhibition triggers anti-tumor immunity and synergizes with PD-1 blockade.Acta Pharm Sin B.2019,9(2):304-315.)。因此，开发新型的小分子SHP2抑制剂将会为肿瘤患者提供新的治疗机会。
根据活性位点的结合区域不同，至目前公开报道的SHP2抑制剂可分为2大类，包括第一类的催化位点抑制剂，如含有磺酸基团、水杨酸基团以及来源于天然产物的抑制剂、为了具有较强的抑制作用，这些结构通常是采用模拟底物酪氨酸磷酸酯中的磷酸基团而导致它们具有极差的口服生物利用度，进而影响成药性；第二类的变构抑制剂是在2016年由诺华研究团队首次报道，作用位点是在SHP2的N-SH2、C-SH2和PTP结构域的界面。截止目前，有包括SHP099、TNO155、RMC4630、JAB-3068、JAB-3312等SHP2抑制剂处于临床研究中，但尚无获批 的药品上市。
因此，仍需要开发新型的更高效更安全的SHP2抑制剂，以为肿瘤患者提供更多的治疗选择机会。
发明内容
本发明的一个方面，涉及能够抑制SHP2蛋白活性的杂三环类化合物，以及其异构体、药学可接受的盐、前体、代谢产物、N-氧化物。
本发明另一方面涉及本文所述化合物的制备方法。
本发明的又一方面涉及包括本发明化合物作为活性成分的药物组合物，以及本发明化合物或药物组合物用于治疗和/或预防与SHP2蛋白活性异常相关的疾病的药物；所述药物优选用于治疗肿瘤或癌症。
本发明涉及式(I)所示的化合物，或其异构体、药学可接受的盐、前体、代谢产物、N氧化物，
其中，
R 1为
环A选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自独立地为5-12元的单环或多环；
R 2独立地选自相同或不同的氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 4烷氧基、R cSO 2-、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基、CONH 2、磺酰胺基、胺基磺酰基、R dCO-、氨基羰基氨基、CONHOH、C 3-C 8环烷基、C 4-C 8环烯基、3-15元杂环基、芳基、杂芳基，或者同一个碳原子上的两个R 2在一起表示氧代(＝O)、硫代(＝S)；其中所述的C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 4烷氧基、巯基、氨基、羧基、CONH 2、磺酰胺基、胺基磺酰基、氨基羰基氨基、CONHOH、C 3-C 8环烷基、C 4-C 8环烯基、3-15元杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被一个或多个氘、卤素、羟基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷基C 2-C 6烯基、卤代C 1-C 4烷氧基C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、氰基、氨基、硝基、羧基、-CONH 2、磺酰胺基、C 1-C 4烷基羰基氨基、单C 1-C 4烷基氨基羰基、双C 1-C 4烷基氨基羰基、C 2-C 6烯基羰基氨基、C 2-C 6炔基羰基氨基、C 2-C 6烯基氨基羰基、C 2-C 6炔基氨基羰基、环烷基C 1-C 4 烷基、环烷基C 1-C 4烷氧基、杂环烷基C 1-C 4烷基、杂环烷基C 1-C 4烷氧基、芳基C 1-C 4烷基、芳基C 1-C 4烷氧基取代；
m选自0、1、2、3、4、5、6；
X 1选自CH或N；
X 2、X 3相同或不同的各自独立地选自CR a、N、O、S、-S(＝O)-、-C(＝O)-；
R 3选自氢、氘、C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 8环烷基、3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 8环烷基、3-15元单杂环或者多环杂环各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环，或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
R 4选自氢、氘、C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 8环烷基、3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 8环烷基、3-15元单杂环或者多环杂环各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环，或者，螺环杂环、桥环杂环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；或者
R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的单杂环或者多环杂环任选被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、R cSO 2--NR aCOC 2-C 6烯基、-NR aCONR a、-NR aSONR a、砜基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、氨基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基的基团取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环；或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成的示例性的3-15元单杂环或者多环杂环，包括但不限于：
或者，R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成
其中p和q相同或不同的各自独立地选自0、1；
R 5和R 6相同或不同的独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基，或者R 5和R 6在一起表示氧代(＝O)、硫代(＝S)；或者
R 5和R 6与它们共同连接的碳原子一起形成C＝NH、C＝NOH、3-15元单杂环或者多环杂环、C 3-C 8环烷基；
s和t相同或不同的各自独立地选自0、1、2、3、4；
R 7和R 8相同或不同的独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基，或者R 7和R 8在一起表示氧代(＝O)、硫代(＝S)；或者
R 7和R 8与它们共同连接的碳原子一起形成C＝NR b、3-15元单杂环或者多环杂环、5-10元杂芳基、C 3-C 8环烷基，其中所述3-15元单杂环或者多环杂环、5-10元杂芳基、C 3-C 8环烷基各自独立地被一个或多个氘、卤素、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷基C 2-C 6烯基、卤代C 1-C 4烷氧基C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、氰基、氨基、硝基、羧基、-CONH 2、磺酰胺基、C 1-C 4烷基羰基氨基、单C 1-C 4烷基氨基羰基、双C 1-C 4烷基氨基羰基、C 2-C 6烯基羰基 氨基、C 2-C 6炔基羰基氨基、C 2-C 6烯基氨基羰基、C 2-C 6炔基氨基羰基、环烷基C 1-C 4烷基、环烷基C 1-C 4烷氧基、杂环烷基C 1-C 4烷基、杂环烷基C 1-C 4烷氧基、芳基C 1-C 4烷基、芳基C 1-C 4烷氧基取代；
W选自O、S、NH、-C(＝O)-、-C(＝S)-、或者不存在；
环B为环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自独立地为3-15元的单环或多环；
R 9相同或不同的各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基，或者同一个碳原子上的两个R 9在一起表示氧代(＝O)、硫代(＝S)；
n选自0、1、2、3、4、5、6；
R a选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 4烷氧基、R cSO 2-、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 4烷氧基、巯基、氨基、羧基各自独立地被一个或多个氘、卤素、砜基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；
R b可选自氢、氘、C 1-C 4烷基；
R c选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 4烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 4烷氧基、巯基、氨基、羧基各自独立地被一个或多个氘、卤素、砜基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；
R d选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 4烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 4烷氧基、砜基、巯基、氨基、羧基各自独立地被一个或多个氘、卤素、砜基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；
表示单键或者双键。
在一个优选的方面，本发明涉及式(I)所示的化合物，或其异构体、药学可接受的盐、前体、代谢产物、N氧化物，其中，
R 1中的环A选自杂环基、芳基、杂芳基，其中所述杂环基、芳基、杂芳基各自独立地为5-12元的单环或多环；
环A示例性的环包括但不限于：
R 2独立地选自相同或不同的氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 4烷氧基、R cSO 2-、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基、CONH 2、磺酰胺基、胺基磺酰基、R dCO-、氨基羰基氨基、CONHOH，或者同一个碳原子上的两个R 2在一起表示氧代(＝O)、硫代(＝S)；其中所述的C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 4烷氧基、巯基、氨基、羧基、CONH 2、磺酰胺基、胺基磺酰基、氨基羰基氨基、CONHOH各自独立地被一个或多个氘、卤素、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷基C 2-C 6烯基、卤代C 1-C 4烷氧基C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、氰基、氨基、硝基、羧基、-CONH 2、磺酰胺基、C 1-C 4烷基羰基氨基、单C 1-C 4烷基氨基羰基、双C 1-C 4烷基氨基羰基、C 2-C 6烯基羰基氨基、C 2-C 6炔基羰基氨基、C 2-C 6烯基氨基羰基、C 2-C 6炔基氨基羰基、环烷基C 1-C 4烷基、环烷基C 1-C 4烷氧基、杂环烷基C 1-C 4烷基、杂环烷基C 1-C 4烷氧基、芳基C 1-C 4烷基、芳基C 1-C 4烷氧基取代；
m选自0、1、2、3、4、5；
X 1选自CH或N；
X 2、X 3相同或不同的各自独立地选自CR a、N、O、-C(＝O)-；
R 3选自氢、氘、C 1-C 4烷基、C 3-C 8环烷基、3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的C 1-C 4烷基、C 3-C 8环烷基、3-15元单杂环或者多环杂环各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环，或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
R 4选自氢、氘、C 1-C 4烷基、C 3-C 8环烷基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 3-C 8 环烷基各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环，螺环杂环、桥环杂环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；或者
R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的单杂环或者多环杂环任选被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、砜基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、氨基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基的基团取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环；或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成的示例性的3-15元单杂环或者多环杂环包括但不限于：
或者R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成
其中p和q相同或不同的各自独立地选自0、1；
R 5和R 6相同或不同的独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；或者
R 5和R 6与它们共同连接的碳原子一起形成C＝NH、C＝NOH、3-15元单杂环或者多环杂环、C 3-C 8环烷基；
s和t可相同或不同的各自独立地选自0、1、2、3、4；
R 7和R 8可相同或不同的独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；或者
R 7和R 8与它们共同连接的碳原子一起形成C＝NR b、3-15元单杂环或者多环杂环、5-10元杂芳基、C 3-C 8环烷基，其中所述3-15元单杂环或者多环杂环、5-10元杂芳基、C 3-C 8环烷基各自独立地被一个或多个氘、卤素、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷基C 2-C 6烯基、卤代C 1-C 4烷氧基C 2-C 6烯基、氰基、氨基、-CONH 2、C 1-C 4烷基羰基氨基、单C 1-C 4烷基氨基羰基、双C 1-C 4烷基氨基羰基、C 2-C 6烯基羰基氨基、C 2-C 6炔基羰基氨基、C 2-C 6烯基氨基羰基取代；
W选自O、NH、-C(＝O)-、或者不存在；
环B为芳基、杂芳基，其中所述芳基、杂芳基各自独立地为3-15元的单环或多环；
R 9相同或不同的各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；或者同一个碳原子上的两个R 9在一起表示氧代(＝O)；
n选自0、1、2、3、4、5、6；
R a选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 4烷氧基、R cSO 2-、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 4烷氧基、巯基、氨基、羧基各自独立地被一个或多个氘、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；
R b选自氢、氘、C 1-C 4烷基；
R c选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 4烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 4烷氧基、巯基、氨基、羧基各自独立地被一个或多个氘、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；
R d选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 4烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 4烷氧基、砜基、巯基、氨基、羧基各自独立地被一个或多个氘、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；
表示单键或者双键。
在一个更优选的方面，本发明涉及式(I)所示的化合物，或其异构体、药学可接受的盐、前体、代谢产物、N-氧化物，其中，
R 1为
环A选自芳基、杂芳基，其中所述芳基、杂芳基各自独立地为5-12元的单环或多环；
环A示例性的优选环包括但不限于：
R 2独立地选自相同或不同的氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、R cSO 2-、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基、CONH 2、R dCO-，或者同一个碳原子上的两个R 2在一起表示氧代(＝O)、硫代(＝S)；其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、巯基、氨基、羧基、CONH 2各自独立地被一个或多个氘、卤素、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、C 1-C 4 烷基羰基氨基、单C 1-C 4烷基氨基羰基、双C 1-C 4烷基氨基羰基、C 2-C 6烯基羰基氨基、C 2-C 6炔基羰基氨基、C 2-C 6烯基氨基羰基、C 2-C 6炔基氨基羰基取代；
m选自0、1、2、3、4、5；
X 1选自CH或N；
X 2、X 3相同或不同的各自独立地选自CR a、N、O；
R 3选自氢、氘、C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环，或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
R 4选自氢、氘、C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的C 1-C 4烷基、3-15元杂环基各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环，或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；或者
R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的单杂环或者多环杂环任选被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、氨基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基的基团取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环；或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成的示例性的3-15元单杂环或者多环杂环包括但不限于：
或者R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成
其中p和q相同或不同的各自独立地选自0、1；
R 5和R 6相同或不同的独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；或者
R 5和R 6与它们共同连接的碳原子一起形成C＝NH、C＝NOH、3-15元单杂环或者多环杂环、C 3-C 8环烷基；
s和t相同或不同的各自独立地选自0、1、2、3、4；
R 7和R 8相同或不同的独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；或者
R 7和R 8与它们共同连接的碳原子一起形成C＝NR b、5-10元杂芳基、C 3-C 8环烷基，其中所述环各自独立地被一个或多个氘、卤素、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷氧基、氰基、氨基、单C 1-C 4烷基氨基羰基、双C 1-C 4烷基氨基羰基取代；
W选自O、NH、或者不存在；
环B为芳基、杂芳基，其中所述芳基、杂芳基各自独立地为3-15元的单环或多环；
R 9相同或不同的各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；
n选自0、1、2、3、4；
R a选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、巯基、氨基、羧基各自独立地被一个或多个氘、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；
R b选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基；
R c选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、巯基、氨基、羧基各自独立地被一个或多个氘、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；
R d选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、巯基、氨基、羧基各自独立地被一个或多个氘、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；
表示单键或者双键。
在另一个更优选的方面，本发明涉及式(I)所示的化合物，或其异构体、药学可接受的盐、前体、代谢产物、N-氧化物，其中，
R 1为
环A选自芳基、杂芳基，其中所述芳基、杂芳基各自独立地为5-12元的单环或多环；
环A示例性的优选环包括但不限于：
R 2独立地选自相同或不同的氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、氰基、 氨基、R dCO-、其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、氨基各自独立地被一个或多个氘、卤素、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、C 1-C 4烷基羰基氨基、单C 1-C 4烷基氨基羰基、双C 1-C 4烷基氨基羰基取代；
m选自0、1、2、3、4、5；
X 1选自CH或N；
X 2、X 3相同或不同的各自独立地选自CR a、N、O；
R 3选自氢、氘、C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环，或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
R 4选自氢、氘、C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环其中所述的C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环，或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；或者
R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的单杂环或者多环杂环任选被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、羟基C 1-C 4烷基、氨基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基的基团取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环；或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成的示例性的3-15元单杂环或者多环杂环，包括但不限于：
或者R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成
其中p和q选自1；
R 5和R 6相同或不同的独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；或者
R 5和R 6与它们共同连接的碳原子一起形成C＝NH、C＝NOH；
s和t相同或不同的各自独立地选自0、1、2；
R 7和R 8相同或不同的独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；或者
R 7和R 8与它们共同连接的碳原子一起形成C＝NR b；
W选自O、NH、或者不存在；
环B为芳基、杂芳基，其中所述芳基、杂芳基各自独立地为3-15元的单环或多环；
R 9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；
n选自0、1、2；
R a选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、巯基、氨基、羧基各自独 立地被一个或多个氘、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；
R b选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基；
R d选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、巯基、氨基、羧基各自独立地被一个或多个氘、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；
表示单键或者双键。
在另一个还更优选的方面，本发明涉及式(I)所示的化合物，或其异构体、药学可接受的盐、前体、代谢产物、N氧化物，其中，
R 1为
环A选自芳基、杂芳基，其中所述芳基、杂芳基各自独立地为5-12元的单环或多环；
环A示例性的优选环包括但不限于：
R 2独立地选自相同或不同的氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、氰基、氨基、其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、氨基各自独立地被一个或多个氘、卤素、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷氧基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基羰基氨基、单C 1-C 4烷基氨基羰基、双C 1-C 4烷基氨基羰基取代；
m选自0、1、2、3；
X 1选自CH或N；
X 2、X 3相同或不同的各自独立地选自CR a、N；
R 3选自氢、氘、C 1-C 4烷基；
R 4选自氢、氘、C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环，螺环杂环、桥环杂环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；或者
R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的单杂环或者多环杂环任选被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、羟基C 1-C 4烷基、氨基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基的基团取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环；或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
其中，R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成的示例性的3-15元单杂环或者多环杂环包括但不限于：
或者，R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成
其中，p和q选自1；
R 5和R 6相同或不同的独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；或者
R 5和R 6与它们共同连接的碳原子一起形成C＝NH；
s和t相同或不同的各自独立地选自0、1；
R 7和R 8相同或不同的独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；或者
R 7和R 8与它们共同连接的碳原子一起形成C＝NR b；
W选自O、NH、或者不存在；
环B为芳基、杂芳基，其中所述芳基、杂芳基各自独立地为3-15元的单环或多环；
R 9相同或不同的各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；
n选自0、1、2；
R a选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、巯基、氨基、羧基各自独立地被一个或多个氘、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；
R b选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基；
表示单键或者双键。
在一个特更优选的方面，本发明涉及式(I)所示的化合物，或其异构体、药学可接受的盐、前体、代谢产物、N-氧化物，其中，
R 1为
环A选自芳基、杂芳基，其中所述芳基、杂芳基各自独立地为5-12元的单环或多环；
环A示例性的优选环包括但不限于：
R 2独立地选自相同或不同的氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、氨基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、氨基各自独立地被一个或多个氘、卤素、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷氧基、氰基、氨基取代；
m选自0、1、2、3；
X 1选自CH或N；
X 2、X 3相同或不同的各自独立地选自CR a、N；
R 3选自氢、氘、C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环，或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
R 4选自氢、氘、C 1-C 4烷基；或者
R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的单杂环或者多环杂环任选被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、羟基C 1-C 4烷基、氨基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基的基团取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环；或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成的示例性的3-15元单杂环或者多环杂环，包括但不限于：
或者，R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成
其中，p和q选自1；
R 5和R 6相同或不同的独立地选自氢、氘、氨基、羟基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；
s和t相同或不同的各自独立地选自0、1；
R 7和R 8可相同或不同的独立地选自氢、氘、氨基、羟基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；或者
R 7和R 8与它们共同连接的碳原子一起形成C＝NR b；
W选自O、NH、或者不存在；
环B为芳基、杂芳基，其中所述芳基、杂芳基各自独立地为3-15元的单环或多环；
R 9相同或不同的各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-C 4 烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；
n选自0、1、2；
R a选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、巯基、氨基、羧基各自独立地被一个或多个氘、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；
R b选自氢、氘、甲基、乙基；
表示单键或者双键。
在另一个特更优选的方面，本发明涉及式(I)所示的化合物，或其异构体、药学可接受的盐，其中，
R 1为
环A选自芳基、杂芳基，其中所述芳基、杂芳基各自独立地为5-12元的单环或多环；
环A示例性的优选环包括但不限于：
R 2独立地选自相同或不同的氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、氨基、其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、氨基各自独立地被一个或多个氘、卤素、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷氧基、氰基、氨基取代；
m选自0、1、2、3；
X 1选自CH或N；
X 2、X 3可相同或不同的各自独立地选自CR a、N；
R 3选自氢、氘、C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环，或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于 芳基、杂芳基或环烷基环；
R 4选自氢、氘、C 1-C 4烷基；或者
R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的单杂环或者多环杂环任选被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、羟基C 1-C 4烷基、氨基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基的基团取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环；或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成的示例性的3-15元单杂环或者多环杂环包括但不限于：
或者，R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成
其中，p和q选自1；
R 5和R 6相同或不同的独立地选自氢、氘、氨基、羟基；
s和t相同或不同的各自独立地选自0、1；
R 7和R 8相同或不同的独立地选自氢、氘、氨基、羟基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；或者
R 7和R 8与它们共同连接的碳原子一起形成C＝NR b；
W选自O、NH、或者不存在；
环B为芳基、杂芳基，其中所述芳基、杂芳基各自独立地为3-15元的单环或多环；
R 9相同或不同的各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；
n选自0、1、2；
R a选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、羟基、氰基、氨基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、氨基各自独立地被一个或多个氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；
R b选自氢、氘、甲基、乙基；
表示单键或者双键。
在一个尤其更优选的方面，本发明涉及式(I)所示的化合物，或其异构体、药学可接受的盐，其中，
R 1为
环A选自芳基、杂芳基，其中所述芳基、杂芳基各自独立地为5-12元的单环或多环；
环A示例性的优选环包括但不限于：
R 2为一个或多个取代基，独立地选自相同或不同的氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、氨基、其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、氨基各自独立地被一个或多个氘、卤素、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷氧基、氰基、氨基取代；
m选自0、1、2、3；
X 1选自CH；
X 2、X 3相同或不同的各自独立地选自CR a、N；
R 3选自氢、氘、C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环，或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
R 4选自氢、氘、C 1-C 4烷基；或者
R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的单杂环或者多环杂环任选被一个或多个选自卤素、氨基、羟基C 1-C 4烷基、氨基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环；或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成的示例性的3-15元单杂环或者多环杂环包括但不限于：
或者，R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成
其中，p和q选自1；
R 5和R 6相同或不同的独立地选自氢、氘、氨基、羟基；
s和t相同或不同的各自独立地选自0、1；
R 7和R 8相同或不同的独立地选自氢、氘、氨基、羟基、羟基C 1-C 4烷基；
或者，R 7和R 8与它们共同连接的碳原子一起形成C＝NR b；
W选自O、NH、或者不存在；
环B为苯基、吡啶基；
R 9独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、甲基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基；
n选自0、1、2；
R a选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、羟基、氰基、氨基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、氨基各自独立地被一个或多个氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；
R b选自氢、氘、甲基、乙基；
表示单键或者双键。
本发明涉及的式(I)所示的化合物，包括但不限于：
各术语定义
本发明所述的“卤素”为氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
本发明所述的“烷基”，包括直链或支链的烷基。本发明中所述的C 1-C 4烷基，是指碳原子数为1-4的烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。如无特殊说明，本发明化合物中的烷基可以是任选取代或未取代的，取代的取代基可以包括烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、氰基、羟基等。本发明烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
本发明所述的“烷氧基”，是指上述烷基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，本发明烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、叔丁氧基、环丙氧基等。
本发明所述的“烷基氨基”，是指上述烷基与氨基相连所形成的基团，如甲氨基、乙氨基、二甲氨基等。
本发明所述的“卤代C 1-C 4烷基”、“卤代C 2-C 6烯基”、“卤代C 2-C 6炔基”和“卤代C 1-C 4烷氧基”，是指所述烷基、烯基、炔基和烷氧基中一个或多个氢原子被卤素原子，特别是氟或氯原子取代。在一些实施方案中，优选氟代，例如CF 3、CHF 2、CH 2F、CH 2CH 2F、CH 2CHF 2、CH 2CF 3、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、OCH 2CH 2F、OCH 2CHF 2或者OCH 2CF 3。
本发明所述的“环烷基”，包括3-8元环烷基，优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。本发明化合物中的环烷基可以是任选取代或未取代的，取代基可以包括烷基、卤素、烷氧基、烃基、羟基等。
本发明所述的“螺环”是指3-15元单环之间共用一个碳原子(螺原子)的多环烃，其中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有共轭的π电子体系。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，根据本发明优选单螺环烷基、双螺环烷基。
本发明所述的“桥环”是指3-15元的单环之间共用两个以上碳原子的多环烃，其中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有共轭的π电子体系。根据组成环的数目分为二环烃、三环烃、四环烃等。
本发明所述的“杂环基”是指含有一个或多个杂原子的未取代和取代的单环或多环非芳香环系，也即部分不饱和或完全饱和的环体系。根据本发明优选的杂原子包括N，O和S。单环杂环包括但不限于，吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、桥环、稠环的杂环基，所述的杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环。
本发明所述的“芳基”是指单环或多环芳香环系，如苯环、萘环等。芳基可以是取代的或非取代的。
本发明所述的“杂芳基”是指含有至少一个杂原子的芳香环系。杂芳基可以是单环或多环的，取代或未取代的。单环杂芳基可以在环中具有1至4个杂原子，而多环杂芳基可以含有1至10个杂原子。多环杂芳基环可以含有稠合的螺环或桥环。
除非另有具体定义，否则，本文所述的“取代的”指基团中的一个或多个氢原子能够独立地被相应数目的取代基取代。本领域的技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代位置。所述“取代的”所指的取代基是指，包括但不限于：氘、卤素、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷基C 2-C 6烯基、卤代C 1-C 4烷氧基C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、氰基、氨基、硝基、羧基、-CONH 2、磺酰胺基、C 1-C 4烷基羰基氨基、单C 1-C 4烷基氨基羰基、双C 1-C 4烷基氨基羰基、C 2-C 6烯基羰基氨基、C 2-C 6炔基羰基氨基、C 2-C 6烯基氨基羰基、C 2-C 6炔基氨基羰基、环烷基C 1-C 4烷基、环烷基C 1-C 4烷氧基、杂环烷基C 1-C 4烷基、杂环烷基C 1-C 4烷氧基、芳基C 1-C 4烷基、芳基C 1-C 4烷氧基。
本文所述的化合物中，当以化学名称特别指定为(R)-或(S)-异构体时，应分别理解为主要构型为(R)-异构体或(S)-异构体。任何不对称碳原子可以存在于(R)-、 (S)-或(R、S)-构型中，优选以(R)-或(S)-构型存在。双键，或，尤其是环上的取代基可以是顺式(＝Z-)或反式(＝E-)或者顺反混合物形式存在。因此本文所述的这些化合物可以作为异构体的混合物，或优选以纯异构体存在，优选以纯非对映异构体或纯对映异构体存在。
本发明所述的“药学可接受的盐”是指本发明化合物与药学上可接受的酸进行反应制得的酸加成盐，或者其中具有酸性基团的化合物和碱性化合物反应生成的盐。其中，所述的酸较佳的选自无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸等)，和有机酸(如草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或苯甲酸等)；所述的碱性化合物较佳的选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠或碳酸氢钾等。上述药学上可接受的盐容易分离，可采用常规分离方法提纯，如溶剂萃取、稀释、重结晶、柱色谱和制备薄层色谱等。
本发明的另一方面还涉及药物组合物，所述药物组合物含有上述式(I)的化合物，或其异构体、药学可接受的盐、前体、代谢产物、N-氧化物作为活性成分。
本发明所述的化合物任选地可与其它一种或多种活性成分联合使用，其各自用量和比例可由本领域技术人员根据具体病症和患者具体情况以及临床需要等而进行调整。
本发明所述通式(I)的化合物，包括其异构体、药学可接受的盐、前体、代谢产物、N-氧化物都能够被本领域的技术人员(经验或参考文献)制备得到。
当本发明所述化合物的化学结构式与中文名称不符时，以化学结构式为准。
本发明的另一个方面还提供了上述根据本发明的化合物的制备方法。
下面的合成路线描述了本发明的式(I)化合物的制备方法，如下合成示意图中所用原料、试剂、催化剂、溶剂等均可通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者可商购得到。本发明的全部最终衍生物都可通过示意图中所描述的方法或其类似方法制得，这些方法都是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因素如上下文定义。
制备方法
下面各变量的定义如前所述，而新变量定义如本部分内容所述。另外，通式(I)所述的化合物及涉及的中间体均可通过常见的分离方法进行纯化，如萃取、重结晶及硅胶柱层析分离等。所用200-300目的硅胶和薄层层析硅胶板均由青岛海洋化工厂生产。所用化学试剂为一般试剂的分析纯或化学纯市售商品，使用时未经进一步纯化。
本发明提供一种通式(I)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
式(I-a)所示化合物在适当的碱性条件及溶剂下，并在催化剂下经Miyaura Boration反应得到式(I-b)所示化合物。
所述催化剂包括并不限于醋酸钯(Pd(OAc) 2)、二氯化钯(PdCl 2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd 2(dba) 3)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(PdCl 2(dppf))、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(PdCl 2(dppf)·CH 2Cl 2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh 3) 4)、双(三环己基膦)二氯化钯(PdCl 2(P(Cy) 3) 2)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos)；所述碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，包括并不限于三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂、醋酸钾(KOAc)、叔丁醇钠(NaOBu-t)、叔丁醇钾(KOBu-t)、氢化钠(NaH)、磷酸钾(K 3PO 4)、碳酸钠(Na 2CO 3)、碳酸钾(K 2CO 3)、氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钠(NaOH)；所述溶剂包括并不限于1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、四氢呋喃(THF)、乙腈(CH 3CN)、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)，以及这些溶剂与水不同比例形成的混合溶剂；
当M为硼酸酯或硼酸时，式(I-b)所示化合物和式(I-c)所示化合物在适当的碱性条件及溶剂下，并在催化剂下经Suzuki反应得到式(I-d)所示化合物。
所述催化剂包括并不限于醋酸钯(Pd(OAc) 2)、二氯化钯(PdCl 2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd 2(dba) 3)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(PdCl 2(dppf))、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(PdCl 2(dppf)·CH 2Cl 2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh 3) 4)、双(三环己基膦)二氯化钯(PdCl 2(P(Cy) 3) 2)、2-二环己基 膦-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos)；所述碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，包括并不限于三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂、醋酸钾(KOAc)、叔丁醇钠(NaOBu-t)、叔丁醇钾(KOBu-t)、氢化钠(NaH)、磷酸钾(K 3PO 4)、碳酸钠(Na 2CO 3)、碳酸钾(K 2CO 3)、氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钠(NaOH)；所述溶剂包括并不限于二氧六环(dioxane)、四氢呋喃(THF)、乙腈(CH 3CN)、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)，以及这些溶剂与水不同比例形成的混合溶剂；
当M为SH(巯基)时，式(I-b)所示化合物和式(I-c)所示化合物在适当的碱性条件及溶剂下，并在适当的催化剂和配体作用下形成C-S键，得到式(I-d)所示化合物。
所述催化剂包括并不限于三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd 2(dba) 3)、碘化亚铜(CuI)；所述配体包括并不限于4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、1,10-菲啰林；所述碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，包括并不限于三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)、碳酸钾(K 2CO 3)、氢氧化锂(LiOH)；所述溶剂包括并不限于二氧六环(dioxane)、四氢呋喃(THF)、乙腈(CH 3CN)、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)，以及这些溶剂与水不同比例形成的混合溶剂。
式(I-d)所示化合物在胺化剂条件下，经胺化反应得到式(I-e)所示化合物，所述的胺化剂包括并不限于氨水、氨气、液氨、碳酸氢铵。
式(I-e)所示化合物经成环反应得到式(I-f)所示化合物。
式(I-f)所示化合物和式(I-g)所示化合物经亲核取代反应得到式(I-h)所示化合物，随后经一步或多步脱保护反应得到本发明所述的通式(I)化合物。
当R 1为 时，M为硼酸酯或硼酸，所述硼酸酯包括但不限于4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷、联硼酸新戊二醇酯、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)、B(OBu-n) 3、B(OPr-i) 3；
当R 1为 时，M为SH(巯基)；
Y选自CH 2R a、NH 2、OH、SH；
R 10选自卤素、甲磺酰基、对甲苯磺酰基；
P 1是保护基，选自((2-三甲基硅)乙氧)甲基(SEM)、四氢-2H-吡喃-2-基(THP)、Boc(叔丁氧羰基)、Fmoc(9-芴甲氧羰基)、Cbz(N-苄氧羰基)、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基；
P 2是保护基，选自羟亚甲基、Fmoc(9-芴甲氧羰基)、Cbz(N-苄氧羰基)、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基；
其他取代基的定义如前所述。
本发明还提供通式(I)所示化合物的另一种制备方法，包括以下步骤：
式(I-c)所示化合物在胺化剂条件下，经胺化反应得到式(I1-d)所示化合物，所述的胺化剂包括并不限于氨水、氨气、液氨、碳酸氢铵；
式(I1-d)所示化合物经成环反应得到式(I1-e)所示化合物；
式(I1-e)所示化合物和式(I-g)所示化合物经亲核取代反应得到式(I1-f)所示化合物；
当M为硼酸酯或硼酸时，式(I1-f)所示化合物和式(I1-b)所示化合物在适当的碱性条件及溶剂下，并在催化剂下经Suzuki反应得到式(I1-g)所示化合物。
所述催化剂包括并不限于醋酸钯(Pd(OAc) 2)、二氯化钯(PdCl 2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd 2(dba) 3)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(PdCl 2(dppf))、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(PdCl 2(dppf)·CH 2Cl 2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh 3) 4)、双(三环己基膦)二氯化钯(PdCl 2(P(Cy) 3) 2)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos)；所述碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，包括并不限于三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂、醋酸钾(KOAc)、叔丁醇钠(NaOBu-t)、叔丁醇钾(KOBu-t)、氢化钠(NaH)、磷酸钾(K 3PO 4)、碳酸钠(Na 2CO 3)、碳酸钾(K 2CO 3)、氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钠(NaOH)；所述溶剂包括并不限于二氧六环(dioxane)、四氢呋喃(THF)、乙腈(CH 3CN)、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)，以及这些溶剂与水不同比例形成的混合溶剂。
当M为SH(巯基)时，式(I1-f)所示化合物和式(I1-b)所示化合物在 适当的碱性条件及溶剂下，并在适当的催化剂和配体作用下形成C-S键，得到式(I1-g)所示化合物。
所述催化剂包括并不限于三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd 2(dba) 3)、碘化亚铜(CuI)；所述配体包括并不限于4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、1,10-菲啰林；所述碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，包括并不限于三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)、碳酸钾(K 2CO 3)、氢氧化锂(LiOH)；所述溶剂包括并不限于二氧六环(dioxane)、四氢呋喃(THF)、乙腈(CH 3CN)、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)，以及这些溶剂与水不同比例形成的混合溶剂。
式(I1-g)所示化合物随后经一步或多步脱保护反应得到本发明所述的通式(I)化合物。
当R 1为 时，M为硼酸酯或硼酸，所述硼酸酯包括但不限于4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷、联硼酸新戊二醇酯、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)、B(OBu-n) 3、B(OPr-i) 3；
当R 1为 时，M为SH(巯基)；
Y选自CH 2R a、NH 2、OH、SH；
R 10选自卤素、甲磺酰基、对甲苯磺酰基；
P 1是保护基，选自((2-三甲基硅)乙氧)甲基(SEM)、四氢-2H-吡喃-2-基(THP)、Boc(叔丁氧羰基)、Fmoc(9-芴甲氧羰基)、Cbz(N-苄氧羰基)、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基；
P 2是保护基，选自羟亚甲基、Fmoc(9-芴甲氧羰基)、Cbz(N-苄氧羰基)、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基；
其他取代基的定义如前所述。
本发明提供了一种新颖的杂三环类的SHP2抑制剂，用于治疗或预防与该靶点相关的肿瘤或癌症。同时，这些化合物或者包含其作为活性成分的药物组合物等可在安全治疗窗口内能将对这些疾病的临床疗效达到最大化。
具体实施方式
本发明中所提供的实施例和制备例进一步阐明并举例说明了本发明所述化合物及其制备方法。应当理解，下述制备例和实施例不以任何方式限制本发明的范围。
按照上述说明方法，本发明制备了代表性化合物，以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并不限制本发明的范围。
实施例1
(1R,3R,5S)-8-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺I-1
中间体：4-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2二氧杂硼烷2-基)-2H-吲唑I-1b的制备
将市售的I-1a(1.50g,6.11mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，加入联硼酸频那醇酯(2.02g,7.94mmol)，KOAc(1.80g,18.33mmol)，PdCl 2(dppf)·CH 2Cl 2(0.23g,0.31mmol)，N 2置换3次，升温至90℃，反应过夜。降至室温用硅藻土过滤反应液，滤液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:0～5:1)、浓缩，得类白色固体I-1b(1.45g，收率81％)。LC-MS MS-ESI(m/z)293.2[M+H] +。
中间体：2,4-二氯-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶I-1d的制备
将中间体I-1b(1.45g,4.97mmol)、市售的I-1c(1.84g,4.14mmol)、碳酸钾(1.71g,12.39mmol)、PdCl 2(dppf)·CH 2Cl 2(0.32g,0.40mmol)，加入到1,4-二氧六环(30mL)和水(6mL)中，N 2置换3次，升温至80℃，反应4h。降至室温用硅藻土过滤反应液，滤液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:0～5:1)、浓缩，得黄色固体I-1d(0.93g，收率39％)。LC-MS MS-ESI(m/z)482.8[M+H] +。
中间体：2-氯-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺I-1e的制备
将中间体I-1d(0.57g,1.18mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入氨水(5mL)，封管，升至80℃反应16h，反应液冷却至室温加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL)分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～9:1)得到棕红色固体I-1e(0.30g,收率54.8％)。LC-MS MS-ESI(m/z)463.4[M+H] +。
中间体：5-氯-9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶I-1f的制备
将中间体I-1e(0.30g,0.65mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，加入40％氯乙醛水溶液(0.99g,5.2mmol)，封管，升至95℃反应16h。降至室温，向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～9:1)得到棕色固体I-1f(140mg，收率44.4％)。LC-MS MS-ESI(m/z)487.4[M+H] +。
中间体：((1R,3R,5S)-8-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲酸叔丁酯I-1h的制备
将中间体I-1f(0.14g,0.29mmol)和市售的I-1g(0.13g,0.58mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，微波升至140℃反应30min。降至室温，向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用制备板分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到棕色固体I-1h(0.14g,收率71.4％)。LC-MS MS-ESI(m/z)677.3[M+H] +。
中间体：(5-((1R,3R,5S)-3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-7-基)甲醇I-1i的制备
将中间体I-1h(0.14g,0.21mmol)，溶于3M盐酸乙酸乙酯(5mL)中， 室温反应2h，减压浓缩，残留物加甲醇溶解，用制备板分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)得到淡黄色固体状物质I-1i(0.05g,收率50％)。LC-MS MS-ESI(m/z)476.9[M+H] +。
化合物：(1R,3R,5S)-8-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺I-1的制备
将化合物I-1i(0.50g,0.10mmol)，溶于四氢呋喃(2mL)中，加入氨水(1mL),室温反应30min，减压浓缩，残留物加甲醇溶解，用制备板分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到淡黄色固体I-1(0.31g,收率66.0％)。LC-MS MS-API(m/z)445.2[M-H] -。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.99(s,1H),8.44(s,1H),7.64(d,2H),7.57(dd,1H),7.35(d,1H),7.27(s,1H),6.90(s,2H),4.52(m,2H),4.21(s,3H),3.45(m,1H),2.17-2.07(m,2H),1.94(m,4H),1.79(m,2H)。
实施例2
(S)-1'-(9-(吡啶-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺I-2
中间体：2,4-二氯-5-(吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶I-2d的制备
将市售的I-2b(0.33g,2.70mmol)，市售的I-1c(1.00g,2.26mmol)，磷酸钾(1.40g，6.60mmol)，PdCl 2(dppf)·CH 2Cl 2(0.33g,0.40mmol)，加入到1,4-二氧六环(27mL)和水(3mL)中，N 2置换3次，升温至100℃搅拌2h，TLC板监测反应完全，降至室温，向反应液中加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，室温无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:0～2:1)，得到棕色油状物I-2d(0.55g,收率62％)。LC-MS MS-ESI(m/z)395.3[M+H] +。
中间体：2-氯-5-(吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺I-2e的制备
将中间体I-2d(0.55g,1.40mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入氨水(5mL)，封管，升温至80℃，反应过夜，降至室温，向反应液中加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，室温无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色固体粗品I-2e(0.45g,收率85.7％)。LC-MS MS-ESI(m/z)376.2[M+H] +。
中间体：5-氯-9-(吡啶-4-基)-7-((2-(2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶I-2f的制备
将中间体I-2e(0.45g,1.20mmol)溶于1,4二氧六环(8mL)中，N 2置换3次，加入40％氯乙醛的水溶液(1.40g，7.20mmol)，封管，升温至100℃，反应6h。向反应液中加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，室温无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:0～0:1)，得到黄色固体粉末I-2f(0.10g,收率21％)。LC-MS MS-ESI(m/z)400.1[M+H] +。
中间体：(R)-N-((S)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I-2g的制备
将市售的I-2g-1(104.00g,582.70mmol)溶于二氯甲烷(1000mL)中，加入三乙胺(148.00g,1462.59mmol)，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加氯甲酸苄酯(120.00g,703.44mmol)，滴加完毕后室温反应16h；加水(1000mL)淬灭，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(500mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)，得到无色透明油状物化合物I-2g-2(116.00g,收率72.0％)。LC-MS MS-ESI(m/z)276.1[M+H] +。
将市售的1-茚酮(30.00g,226.98mmol)溶于N,N'-二甲基甲酰胺(1000mL)中，加入NaH(27.24g,681.00mmol)，室温搅拌1h；化合物I-2g-2(68.94g,249.63mmol)滴加到上述反应液，加热至60℃反应16h；加饱和食盐水(1000mL)淬灭，分液，有机相用乙酸乙酯萃取(1000mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得到棕 色透明油状物化合物I-2g-3(10.00g,收率11.9％)。LC-MS MS-ESI(m/z)336.2[M+H] +。
将中间体I-2g-3(10.00g,29.81mmol)和(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(10.84g,89.44mmol)混悬于钛酸四乙酯(120g)，加热至90℃反应19h；反应液用乙酸乙酯(300mL)稀释，加入饱和食盐水(500mL)并搅拌15min，抽滤，滤液分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得到浅黄色固体I-2g-4(10.00g,收率76.4％)。LC-MS MS-ESI(m/z)439.2[M+H] +。
将中间体I-2g-4(10.00g,22.80mmol)溶解于四氢呋喃(150mL)，冷却至-50℃，缓慢加入硼氢化钠(1.47g,38.76mmol)，反应液缓慢升至室温并搅拌15h；加入饱和食盐水(100mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得到白色固体I-2g-5(5.00g,收率50.0％)。LC-MS MS-ESI(m/z)441.2[M+H] +。
将中间体I-2g-5(5.00g,11.34mmol)溶解于甲醇(200mL)，加入10％的钯碳(1.34g)，氢气(15Psi)置换三次，反应液加热至50℃并搅拌48h；抽滤，滤液浓缩，残留物用C18柱色谱分离提纯(水/乙腈(v/v)＝5:1)，得到无色油状物I-2g(2.30g,收率66.1％)。LC-MS MS-ESI(m/z)307.2[M+H] +。
中间体：(R)-2-甲基-N-((S)-1'-(9-(吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺I-2h的制备
将中间体I-2f(0.05g,0.13mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)中，加入I-2g(0.08g,0.26mmol)，微波升至140℃反应30min。降至室温，向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用制备板分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到棕色固体状的化合物I-2h(0.04g,收率48％)。LC-MS MS-ESI(m/z)670.4[M+H] +。
中间体：(S)-(5-(1-氨基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-9-(吡啶-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-7-基)甲醇I-2i的制备
将中间体I-2h(0.04g,0.06mmol)，溶于3M盐酸乙酸乙酯(5mL)中，室温反应1h，减压浓缩，残留物加二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(1mL)室温搅拌反应1h，减压浓缩，得到粗品棕色油状物I-2i(0.04g,收率按照100％计)。LC-MS MS-ESI(m/z)466.5[M+H] +。
化合物：(S)-1'-(9-(吡啶-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢 螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺I-2的制备
将粗品I-2i(0.04g,0.09mmol)，溶于四氢呋喃(2mL)中，加入氨水(1mL)，室温反应30min，减压浓缩，残留物加甲醇溶解，用制备板分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到淡黄色固体状的化合物I-2(16.5mg,收率45％)。LC-MS MS-ESI(m/z)436.1[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.38(s,1H),8.62-8.46(m,4H),7.97(s,1H),7.69(d,J＝1.3Hz,1H),7.58(d,J＝1.3Hz,1H),7.51-7.42(m,1H),7.29-7.17(m,3H),4.17(s,1H),3.65(d,2H),3.16(m,3H),2.83(m,1H),2.03(m,2H),1.65(d,1H),1.48(d,1H)。
实施例3
(1R,3R,5S)-8-(9-(吡啶-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺I-3
中间体：((1R,3S,5S)-8-(9-(吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲酸叔丁酯I-3h的制备
中间体I-3h是以化合物I-2f(0.07g,0.18mmol)和I-1g(0.06g,0.26mmol)为底物按照中间体I-2h类似步骤制备而得(0.06g,收率58％)。LC-MS MS-ESI(m/z)589.4[M+H] +。
中间体：(5-((1R,3S,5S)-3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-9-(吡啶-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-7-基)甲醇I-3i的制备
中间体I-3i是以化合物I-3h(0.06g,0.10mmol)为底物，按照中间体I-2i类似步骤制备而得，粗品(0.06g,收率按照100％计)。LC-MS MS-ESI(m/z)389.4[M+H] +。
化合物：(1R,3R,5S)-8-(9-(吡啶-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺I-3的制备
化合物I-3是以I-3i(0.06g,0.15mmol)为底物，按照化合物I-2的类似步骤制备而得(0.03g,收率53％)。LC-MS MS-ESI(m/z)360.1[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.54(dd,4H),7.90(s,1H),7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.56(d,J＝1.5Hz,1H),4.44(m,2H),3.21(m,1H),2.10-1.98(m,2H),1.92(m,2H),1.76(m,4H)。
实施例4
(S)-1'-(9-(2,3-二氯苯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺I-4
中间体：2-氯-5-碘-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺I1-4d的制备
将市售的I-1c(1.50g,3.38mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入市售的氨水(20mL)，密封反应容器，加热到95℃，反应2h。降至室温向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤， 减压浓缩得到白色固体I1-4d。(1.32g,收率92.1％)。LC-MS MS-ESI(m/z)425.0[M+H] +。
中间体：5-氯-9-碘-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶I1-4e的制备
将中间体I1-4d(1.32g,3.11mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，加入市售的40％氯乙醛水溶液(6.06g,31.10mmol,10.0eq)，密封反应容器，加热到95℃，反应4h。降至室温向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×1)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得到类白色固体I1-4e。(1.10g,收率78.8％)。LC-MS MS-ESI(m/z)449.0[M+H] +。
中间体：(R)-N-((S)-1'-(9-碘-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I1-4f的制备
将中间体I1-4e(2.24g,5.0mmol,1.0eq)溶于N-甲基吡咯烷酮(20mL)中，加入中间体I-2g(1.68g,5.50mmol,1.1eq)和碳酸钾(2.07g,15.0mmol,3.0eq)。所得混合物加热到140℃并搅拌6h，冷却至环境温度，用水(200mL)稀释，乙酸乙酯(100mL)萃取3次。合并有机相，饱和食盐水(200mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/正己烷(v/v)＝10:1)，得到黄色固体I1-4f。(1.80g,收率48.9％)。LC-MS MS-ESI(m/z)719.2[M+H] +。
中间体：(R)-N-((S)-1'-(9-(2,3-二氯苯基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I1-4g的制备
黄色固体中间体I1-4g是由中间体I1-4f(300.00mg,0.42mmol,1.0eq)，市售的2-(2,3-二氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷I1-4b(137.59mg,0.50mmol,1.2eq)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(34.93mg,0.04mmol,0.1eq)，碳酸钾174.48mg,1.26mmol,3.0eq)，1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)按照中间体I-1d中的类似步骤制备而得。(150.0mg,收率48.4％)。LC-MS MS-ESI(m/z)737.3[M+H] +。
中间体：(S)-1'-(9-(2,3-二氯苯基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺I1-4h的制备
将中间体I1-4g(150.0mg,0.20mmol,1.0eq)溶于甲醇(5mL)中，加入浓盐酸(3mL)，室温反应2h，减压浓缩得到黄色油状物质I1-4h(粗品,收 率按100％计)。LC-MS MS-ESI(m/z)633.2[M+H] +。粗品不经纯化直接用于下一步。
中间体：(S)-(5-(1-氨基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-9-(2,3-二氯苯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-7-基)甲醇I1-4i的制备
将中间体I1-4h(269.00mg,0.40mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温反应1h，减压浓缩得到黄色油状物质I1-4i(粗品,收率按100％计)。LC-MS MS-ESI(m/z)533.2[M+H] +。粗品不经纯化直接用于下一步。
化合物：(S)-1'-(9-(2,3-二氯苯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺I-4的制备
将中间体I1-4i(粗品,0.40mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入氨水(10mL)，室温反应3h。向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)和饱和食盐水(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物加二氯甲烷溶解，用制备板分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝4:1)，得到淡黄色固体I-4(65.00mg,收率64.6％)。LC-MS MS-ESI(m/z)503.1[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.14(s,1H),7.69-7.67(m,1H),7.60-7.56(m,2H),7.40-7.33(m,4H),7.21-7.13(m,3H),3.92(s,1H),3.62(t,J＝13.4Hz,2H),3.16-3.05(m,3H),2.65(d,J＝15.6Hz,1H),2.09-1.93(m,2H),1.62(d,J＝13.3Hz,1H),1.27-1.23(m,1H)。
实施例5
(S)-1'-(9-(3-氯吡啶-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺I-5
中间体：N-((S)-1'-(9-(3-氯吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I1-5g的制备
黄色油状中间体I1-5g是由中间体I1-4f(300.00mg,0.42mmol,1.0eq)，市售的3-氯-4-吡啶硼酸频哪醇I1-5b(119.76mg,0.50mmol,1.2eq)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(34.93mg,0.04mmol,0.1eq)，碳酸钾(174.48mg,1.26mmol,3.0eq)，1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)按照 中间体I-1d中的类似步骤制备而得(141.0mg,收率47.7％)。LC-MS MS-ESI(m/z)704.3[M+H] +。
中间体：(S)-1'-(9-(3-氯吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-胺I1-5h
黄色油状物中间体I1-5h是由中间体I1-5g(141.0mg,0.20mmol,1.0eq)和浓盐酸(3mL)按照中间体I1-4h中的类似步骤制备而得。(粗品,收率按100％计)。LC-MS MS-ESI(m/z)600.3[M+H] +。
中间体：(S)-1'-(9-(3-氯吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-胺I1-5i
黄色油状中间体I1-5i是由中间体I1-5h(粗品,0.20mmol,1.0eq)和三氟乙酸(5mL)按照中间体I1-4i中的类似步骤制备而得。(粗品,收率按100％计)。LC-MS MS-ESI(m/z)500.2[M+H] +。
化合物：(S)-1'-(9-(3-氯吡啶-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺I-5的制备
淡黄色固体化合物I-5是由中间体I1-5i(粗品,0.20mmol,1.0eq)，四氢呋喃(10mL)和氨水(10mL)按照化合物I-5中的类似步骤制备而得。(62.00mg,收率66.0％)。LC-MS MS-ESI(m/z)470.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.66(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.22(d,J＝5.1Hz,1H),7.67-7.66(m,2H),7.44(s,1H),7.35(d,J＝6.4Hz,1H),7.24-7.13(m,3H),3.93(s,1H),3.65(t,J＝13.4Hz,2H),3.16-3.06(m,3H),2.66(d,J＝15.6Hz,1H),2.10-1.91(m,2H),1.63(d,J＝12.2Hz,1H),1.26(d,J＝13.7Hz,1H)。
实施例6
(S)-4-(5-(1-氨基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-9-基)-1-萘酚I-6
中间体：N-((S)-1'-(9-(4-羟基萘-1-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I1-6g的制备
黄色油状中间体I1-6g是由中间体I1-4f(300.00mg,0.42mmol,1.0eq)，市售的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-萘酚I1-6b(136.15mg,0.50mmol,1.2eq)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(34.93mg,0.04mmol,0.1eq)，碳酸钾(174.48mg,1.26mmol,3.0eq)，1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)按照中间体I-1b中的类似步骤制备而得(155.0mg,收率50.2％)。LC-MS MS-ESI(m/z)735.3[M+H] +。
中间体：(S)-4-(5-(1-氨基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-9-基)-1-萘酚I1-6h的制备
黄色油状物中间体I1-6h是由中间体I1-6g(155.0mg,0.21mmol,1.0eq)和浓盐酸(3mL)按照中间体I1-4h中的类似步骤制备而得(粗品,收率按100％计)。LC-MS MS-ESI(m/z)631.3[M+H] +。
中间体：(S)-4-(5-(1-氨基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-7-(羟甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-9-基)-1-萘酚I1-6i的制备
黄色油状中间体I1-6i是由中间体I1-6h(粗品,0.21mmol,1.0eq)和三氟乙酸(5mL)按照中间体I1-4i中的类似步骤制备而得。(粗品,收率按100％计)。LC-MS MS-ESI(m/z)531.2[M+H] +。
化合物：(S)-4-(5-(1-氨基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-9-基)-1-萘酚I-6的制备
淡黄色固体化合物I-6是由中间体I1-6i(粗品,0.21mmol,1.0eq)，四氢呋喃(10mL)和氨水(10mL)按照化合物I-4中的类似步骤制备而得。(45.00mg,收率42.8％)。LC-MS MS-ESI(m/z)501.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.99(s,1H),10.09(s,1H),8.20(d,J＝8.1Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.46-7.38(m,2H),7.37-7.31(m,2H),7.25-7.14(m,5H),6.92(d,J＝7.8Hz,1H),3.95(s,1H),3.63(t,J＝13.2Hz,2H),3.17-3.09(m,3H),2.69(d,J＝15.6Hz,1H),2.12-1.93(m,2H),1.65(d,J＝12.0Hz,1H),1.33-1.24(m,1H)。
实施例7
(S)-1'-(9-(喹啉-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺I-7
中间体：2-甲基-N-((S)-1'-(9-(喹啉-4-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺I1-7g的制备
黄色油状中间体I1-7g是由中间体I1-4f(300.00mg,0.42mmol,1.0eq)，市售的4-喹啉硼酸频哪醇酯I1-7b(127.56mg,0.50mmol,1.2eq)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(34.93mg,0.04mmol,0.1eq)，碳酸钾(174.48mg,1.26mmol,3.0eq)，1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)按照中间体I-1d中的类似步骤制备而得(132.0mg,收率43.6％)。LC-MS MS-ESI(m/z)720.3[M+H] +。
中间体：(S)-1'-(9-(喹啉-4-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺I1-7h的制备
黄色油状物中间体I1-7h是由中间体I1-7g(132.0mg,0.18mmol,1.0eq)和浓盐酸(3mL)按照中间体I1-4h中的类似步骤制备而得。(粗品,收率按100％计)。LC-MS MS-ESI(m/z)616.3[M+H] +。
中间体：(S)-(5-(1-氨基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-9-(喹啉-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-7-基)甲醇I1-7i的制备
黄色油状中间体I1-7i是由中间体I1-7h(粗品,0.18mmol,1.0eq)和三氟乙酸(5mL)按照中间体I1-4i中的类似步骤制备而得。(粗品,收率按100％计)。LC-MS MS-ESI(m/z)516.2[M+H] +。
化合物：(S)-1'-(9-(喹啉-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺I-7的制备
淡黄色固体化合物I-7是由中间体I1-7i(粗品,0.18mmol,1.0eq)，四氢呋喃(10mL)和氨水(10mL)按照化合物I-4中的类似步骤制备而得。(48.00mg,收率54.9％)。LC-MS MS-ESI(m/z)486.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.34(s,1H),8.91(d,J＝4.5Hz,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝4.5Hz,1H),7.75(t,J＝7.3Hz,1H),7.63(s,1H),7.55-7.47(m,2H),7.38-7.31(m,2H),7.25-7.14(m,3H),3.95(s,1H),3.67(t,J＝13.3Hz,2H),3.23-3.05(m,3H),2.68(d,J＝15.6Hz,1H),2.15-1.93(m,2H),1.65(d,J＝12.6Hz,1H),1.28(d,J＝12.6Hz,1H)。
实施例8
(S)-1'-(9-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)巯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺I-8
中间体：2-甲基-N-((S)-1'-(9-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)巯基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺I1-8g的制备
将中间体I1-4f(179.50mg,0.25mmol,1.0eq)，市售的2-(三氟甲基)吡啶-3-硫醇I1-8b(53.74mg,0.3mmol,1.2eq)，碘化亚铜(9.52mg,0.05mmol,0.2eq)，1,10-菲啰林(13.51mg,0.08mmol,0.3eq)，磷酸钾(159.20mg,0.75mmol,3.0eq)，1,4-二氧六环(20mL)的混合物在氮气保护下加热到100℃并搅拌4h，冷却至环境温度。用水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL)萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/正己烷(v/v)＝1:1)，得到黄色固体I1-8g。(125.00mg,收率64.9％)。LC-MS MS-ESI(m/z)770.3[M+H] +。
化合物：(S)-1'-(9-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)巯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺I-8的制备
将中间体I1-8g(125.00mg,0.16mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入浓盐酸(3mL)，室温搅拌2h，浓缩反应液，得到的油状物溶解于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(5mL)，反应1h，浓缩反应液，得到的油状物溶解于四氢呋喃(10mL)，加入氨水溶液(10mL)，室温搅拌3h，反应完毕；反应液加水稀释(30mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝4:1)分离后，得到浅黄色固体I-8。(23.00mg,收率26.5％)。LC-MS MS-ESI(m/z)536.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.40-8.35(m,1H),7.62(d,J＝1.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.44-7.33(m,4H),7.25-7.15(m,3H),3.95(s,1H),3.65(t,J＝12.7Hz,2H),3.21-3.05(m,3H),2.68(d,J＝15.6Hz,1H),2.11-1.88(m,2H),1.64(d,J＝12.6Hz,1H),1.29(d,J＝13.5Hz,1H)。
实施例9
(S)-1'-(9-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)巯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺I-9
中间体：N-((S)-1'-(9-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)巯基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺I1-9g的制备
将中间体I1-4f(179.50mg,0.25mmol,1.0eq)，2-氨基-3-氯吡啶-4-硫醇I1-9b(48.20mg,0.3mmol,1.2eq)，碘化亚铜(9.52mg,0.05mmol,0.2eq)，1,10-菲啰林(13.51mg,0.08mmol,0.3eq)，磷酸钾(159.20mg,0.75mmol,3.0eq)按照中间体I1-8g中的类似步骤制备而得，粗品经硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到黄色固体I1-9g(130.00mg,收率69.2％)。LC-MS MS-ESI(m/z)751.3[M+H] +。
化合物：(S)-1'-(9-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)巯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺I-9的制备
将中间体I1-9g(130.00mg,0.17mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入浓盐酸(3mL)，室温搅拌2h，浓缩反应液，得到的油状物溶解于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(5mL)，反应1h，浓缩反应液，得到的油状物溶解于四氢呋喃(10mL)，加入氨水溶液(10mL)，室温搅拌3h，反应完毕；反应液加水稀释(30mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经制备薄层色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝4:1)，得到浅黄色固体I-9(24.0mg,收率26.8％)。LC-MS MS-ESI(m/z)517.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.62(s,1H),7.51(s,1H),7.50(d,J＝5.5Hz,1H),7.37(s,1H),7.34(d,J＝6.6Hz,1H),7.23-7.14(m,3H),6.22(s,2H),5.81(d,J＝5.5Hz,1H),3.92(s,1H),3.65(t,J＝13.8Hz,2H),3.20-3.05(m,3H),2.66(d,J＝15.6Hz,1H),2.09-1.93(m,2H),1.69-1.58(m,1H),1.25(d,J＝12.3Hz,1H)。
实施例10
(3S,4S)-8-(9-(2-氯苯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺I-10
中间体：((3S,4S)-8-(9-碘-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)甲酸叔丁酯I1-10f的制备
将中间体I1-4e(1.10g,2.45mmol,1.0eq)溶于N-甲基吡咯烷酮(15mL)中，加入市售的((3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)甲酸叔丁酯I-10g(729.00mg,2.70mmol,1.1eq)和碳酸钾(1.02g,7.35mmol,3.0eq)，加热到140℃，反应6h。降至室温向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)和饱和食盐水(100mL)，分液，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(150mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1～1:1)，得到黄色固体I1-10f。(1.47g,收率87.9％)。LC-MS MS-ESI(m/z)683.2[M+H] +。
中间体：((3S,4S)-8-(9-苯基-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)甲酸叔丁酯I1-10g的制备
将中间体I1-10f(300.00mg,0.44mmol,1.0eq)，市售的2-(2-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷I1-10b(126.41mg,0.53mmol,1.2eq)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(35.93mg,0.044mmol,0.1eq)，碳酸钾(183.48mg,1.32mmol,3.0eq)加入到1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，氮气置换3次，升温至100℃，反应4h。降至室温向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得到黄色固体I1-10g(269.00mg,收率91.6％)。LC-MS MS-ESI(m/z)667.3[M+H] +。
中间体：(5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-9-(2-氯苯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-7-基)甲醇I1-10h的制备
将中间体I1-10g(269.00mg,0.40mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温反应1h，减压浓缩得到黄色油状物质I1-10h(粗品,收率按100％计)。LC-MS MS-ESI(m/z)467.2[M+H] +。粗品不经纯化直接用于下一步。
化合物：(3S,4S)-8-(9-(2-氯苯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲 基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺I-10的制备
将自制的中间体I1-10h(粗品,0.40mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入氨水(10mL)，室温反应3h。向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)和饱和食盐水(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物加二氯甲烷溶解，用制备板分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝4:1)，得到淡黄色固体I1-10(141.00mg,收率80.1％)。LC-MS MS-ESI(m/z)437.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.09(s,1H),7.81(d,J＝7.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.52(d,J＝7.3Hz,1H),7.42-7.27(m,4H),4.14-4.04(m,1H),3.71(d,J＝8.4Hz,1H),3.54(d,J＝8.5Hz,1H),3.50-3.41(m,2H),3.24-3.14(m,1H),3.14-3.04(m,1H),2.96(d,J＝4.9Hz,1H),2.05-1.92(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.75-1.60(m,2H),1.11(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例11
(3S,4S)-3-甲基-8-(9-苯基-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺I-11
中间体：((3S,4S)-3-甲基-8-(9-苯基-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)甲酸叔丁酯I1-11g的制备
黄色固体中间体I1-11g是由中间体I1-10f(300.00mg,0.44mmol,1.0eq)，市售的苯硼酸频那醇酯I1-11b(108.12mg,0.53mmol,1.2eq)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(35.93mg,0.04mmol,0.1eq)，碳酸钾(183.48mg,1.32mmol,3.0eq)，1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)按照中间体I1-10g中的类似步骤制备而得。(214.00mg,收率76.8％)。LC-MS MS-ESI(m/z)633.4[M+H] +。
中间体：(5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-9-苯基-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-7-基)甲醇I1-11h的制备
黄色油状中间体I1-11h是由中间体I1-11g(214.00mg,0.34mmol,1.0eq)和三氟乙酸(5mL)按照中间体I1-10h中的类似步骤制备而得。(粗品,收率按100％计)。LC-MS MS-ESI(m/z)433.2[M+H] +。
化合物：(3S,4S)-3-甲基-8-(9-苯基-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-2- 氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺I-11的制备
淡黄色化合物I-11是由中间体I1-11h(粗品,0.34mmol,1.0eq)，四氢呋喃(10mL)和氨水(10mL)按照化合物I-10中的类似步骤制备而得(96.50mg,收率70.5％)。LC-MS MS-ESI(m/z)403.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.06(s,1H),8.41(d,J＝7.8Hz,2H),7.66(s,1H),7.58(s,1H),7.50(s,1H),7.39(t,J＝7.7Hz,2H),7.20(t,J＝7.3Hz,1H),4.15-4.05(m,1H),3.71(d,J＝8.3Hz,1H),3.54(d,J＝8.4Hz,1H),3.50-3.41(m,2H),3.24-3.05(m,2H),2.96(d,J＝5.0Hz,1H),2.02-1.93(m,1H),1.92-1.83(m,1H),1.74-1.62(m,2H),1.11(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例12
(3S,4S)-3-甲基-8-(9-(喹啉-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺I-12
中间体：((3S,4S)-3-甲基-8-(9-(喹啉-5-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)甲酸叔丁酯I1-12g的制备
黄色固体中间体I1-12g是由中间体I1-10f(300.00mg,0.44mmol,1.0eq)，市售的4-喹啉硼酸频哪醇酯I1-7b(135.20mg,0.53mmol,1.2eq)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(35.93mg,0.044mmol,0.1eq)，碳酸钾(183.48mg,1.32mmol,3.0eq)，1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)按照化合物I1-10g中的类似步骤制备而得(243.00mg,收率80.7％)。LC-MS MS-ESI(m/z)684.4[M+H] +。
中间体：(5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-9-(喹啉-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-7-基)甲醇I1-12h的制备
黄色油状中间体I1-12h是由中间体I1-12g(243.00mg,0.36mmol,1.0eq)和三氟乙酸(5mL)按照中间体I1-10h中的类似步骤制备而得。(粗品,收率按100％计)。LC-MS MS-ESI(m/z)484.2[M+H] +。
化合物：(3S,4S)-3-甲基-8-(9-(喹啉-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺I-12的制备
淡黄色化合物I-12是由中间体I1-12h(粗品,0.36mmol,1.0eq)，四氢呋喃(10mL)和氨水(10mL)按照化合物I-10中的类似步骤制备而得(146.00mg,收率89.4％)。LC-MS MS-ESI(m/z)454.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.20(s,1H),8.88(dd,J＝4.0,1.5Hz,1H),8.35(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(dt,J＝7.0,6.4Hz,2H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),7.40(dd,J＝8.6,4.1Hz,1H),7.31(s,1H),7.23(d,J＝1.2Hz,1H),4.17-4.04(m,1H),3.72(d,J＝8.4Hz,1H),3.54(d,J＝8.5Hz,1H),3.52-3.42(m,2H),3.24-3.22(m,1H),3.15-3.10(m,1H),2.97(d,J＝5.0Hz,1H),2.03-1.93(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.76-1.63(m,2H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例13
(3S,4S)-3-甲基-8-(9-(萘-1-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺I-13
中间体：((3S,4S)-3-甲基-8-(9-(萘-1-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)甲酸叔丁酯I1-13g的制备
黄色固体中间体I1-13g是由中间体I1-10f(300.00mg,0.44mmol,1.0eq)，市售的1-萘硼酸频哪醇酯I1-13b(134.67mg,0.53mmol,1.2eq)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(35.93mg,0.04mmol,0.1eq)，碳酸钾(183.48mg,1.32mmol,3.0eq)，1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)按照中间体I1-10g中的类似步骤制备而得(224.00mg,收率74.5％)。LC-MS MS-ESI(m/z)683.4[M+H] +。
中间体：(5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-9-(萘-1-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-7-基)甲醇I1-13h的制备
黄色油状中间体I1-13h是由中间体I1-13g(224.00mg,0.33mmol,1.0eq)和三氟乙酸(5mL)按照中间体I1-10h中的类似步骤制备而得(粗品,收率按100％计)。LC-MS MS-ESI(m/z)483.2[M+H] +。
化合物：(3S,4S)-3-甲基-8-(9-(萘-1-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺I-13的制备
淡黄色化合物I-13是由中间体I1-13h(粗品,0.33mmol,1.0eq)，四氢呋喃(10mL)和氨水(10mL)按照化合物I-10中的类似步骤制备而得(86.00mg,收率57.6％)。LC-MS MS-ESI(m/z)453.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.11(s,1H),7.98(dd,J＝14.1,8.3Hz,2H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(d,J＝6.0Hz,1H),7.58(d,J＝1.4Hz,1H),7.58-7.53(m,1H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.22(d,J＝1.4Hz,1H),4.16-4.06(m,1H),3.72(d,J＝8.4Hz,1H),3.55(d,J＝8.4Hz,1H),3.52-3.45(m,2H),3.24-3.07(m,2H),2.98(d,J＝5.0Hz,1H),2.03-1.94(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.76-1.63(m,2H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例14
(3S,4S)-8-(9-(苯并[d][1,3]二氧杂戊环-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺I-14
中间体：((3S,4S)-8-(9-(苯并[d][1,3]二氧杂戊环-4-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)甲酸叔丁酯I1-14g的制备
黄色固体中间体I1-14g是由中间体I1-10f(300.00mg,0.44mmol,1.0eq)，市售的2,3-亚甲基二氧苯基硼酸频那醇酯I1-14b(130.99mg,0.53mmol,1.2eq)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(35.93mg,0.044mmol,0.1eq)，碳酸钾(183.48mg,1.32mmol,3.0eq)，1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)按照中间体I1-10g中的类似步骤制备而得(139.00mg,收率46.7％)。LC-MS MS-ESI(m/z)677.3[M+H] +。
中间体：(5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-9-(苯并[d][1,3]二氧杂戊环-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-7-基)甲醇I1-14h的制备
黄色油状中间体I1-14h是由中间体I1-14g(139.00mg,0.21mmol,1.0eq)和三氟乙酸(5mL)按照中间体I1-10h中的类似步骤制备而得。(粗品,收率按100％计)。LC-MS MS-ESI(m/z)477.2[M+H] +。
化合物：(3S,4S)-8-(9-(苯并[d][1,3]二氧杂戊环-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺I-14的制备
类白色化合物I-14是由中间体I1-14h(粗品,0.21mmol,1.0eq)，四氢呋喃(10mL)和氨水(10mL)按照化合物I-10中的类似步骤制备而得(52.00mg,收率55.4％)。LC-MS MS-ESI(m/z)447.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.16(s,1H),8.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.74-7.59(m,2H),7.52(d,J＝1.2Hz,1H),6.94(t,J＝7.9Hz,1H),6.79(d,J＝7.7Hz,1H),6.09(s,2H),4.13-4.05(m,1H),3.70(d,J＝8.4Hz,1H),3.58-3.41(m,3H),3.22-3.06(m,2H),2.96(d,J＝5.0Hz,1H),2.02-1.82(m,2H),1.75-1.61(m,2H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例15
(3S,4S)-8-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺I-15
中间体：((3S,4S)-8-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)甲酸叔丁酯I1-15g的制备
黄色固体中间体I1-15g是由中间体I1-10f(300.00mg,0.44mmol,1.0eq)，自制的4-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2二氧杂硼烷-2-基)-2H-吲唑I-1b(155.08mg,0.53mmol,1.2eq)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(35.93mg,0.04mmol,0.1eq)，碳酸钾(183.48mg,1.32mmol,3.0eq)，1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)按照中间体I1-10g中的类似步骤制备而得(170.00mg,收率53.6％)。LC-MS MS-ESI(m/z)721.3[M+H] +。
中间体：(5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-7-基)甲醇I1-15h的制备
黄色油状中间体I1-15h是由中间体I1-15g(170.00mg,0.24mmol,1.0eq)和三氟乙酸(5mL)按照中间体I1-10h中的类似步骤制备而得。(粗品,收率按100％计)。LC-MS MS-ESI(m/z)521.2[M+H] +。
化合物：(3S,4S)-8-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺I-15的制备
类白色化合物I-15是由中间体I1-15h(粗品,0.24mmol,1.0eq)，四氢呋喃(10mL)和氨水(10mL)按照化合物I-10中的类似步骤制备而得(75.00mg,收率63.6％)。LC-MS MS-ESI(m/z)491.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6) δppm 12.08(s,1H),8.44(s,1H),7.71-7.53(m,3H),7.36-7.29(m,2H),4.22(s,3H),4.14-4.05(m,1H),3.71(d,J＝8.4Hz,1H),3.54(d,J＝8.5Hz,1H),3.52-3.41(m,2H),3.21-3.15(m,1H),3.13-3.08(m,1H),2.97(d,J＝4.9Hz,1H),2.04-1.93(m,1H),1.93-1.81(m,1H),1.73-1.64(m,2H),1.11(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例16
(3S,4S)-8-(9-(3-氯-2-(环丙基氨基)吡啶-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺I-16
中间体：((3S,4S)-8-(9-(2-溴-3-氯吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)甲酸叔丁酯I1-16g'的制备
依次将中间体I1-10f(682.68mg,1.00mmol,1.0eq)，市售的2-溴-3-氯吡啶-4-硼酸I1-16b(354.45mg,1.50mmol,1.5eq)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(81.66mg,0.10mmol,0.1eq)，碳酸铯(978.00mg,3.00mmol,3.0eq)，甲苯(10mL)，无水乙醇(5mL)和水(1mL)称量于30mL的微波管中，氮气吹扫30s，密封微波管，用微波加热到130℃，反应1h。降至室温向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，分液，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1～10:1)，得到黄色固体I1-16g'(326.00mg,收率43.6％)。LC-MS MS-ESI(m/z)746.2[M+H] +。
中间体：((3S,4S)-8-(9-(3-氯-2-(环丙氨基)吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)甲酸叔丁酯I1-16g的制备
依次将中间体I1-16g'(326.00mg,0.44mmol,1.0eq)，市售的环丙胺(125.62mg,2.20mmol,5.0eq)，碳酸铯(430.32mg,1.32mmol,3.0eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(40.26mg,0.04mmol,0.1eq)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(41.10mg,0.07mmol,0.15eq)，甲苯(10mL)和三乙胺(1mL)称量于30mL的微波管中，氮气吹扫30s，密封微波管，用微波加热到130℃，反应1h。降至室温向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2) 萃取，有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用制备板分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到黄色固体I1-16g(132.00mg,收率41.5％)。LC-MS MS-ESI(m/z)723.3[M+H] +。
中间体：(5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-9-(3-氯-2-(环丙氨基)吡啶-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-7-基)甲醇I1-16h的制备
黄色油状中间体I1-16h是由中间体I1-16g(132.00mg,0.18mmol,1.0eq)和三氟乙酸(5mL)按照中间体I1-10h中的类似步骤制备而得(粗品,收率按100％计)。LC-MS MS-ESI(m/z)523.2[M+H] +。
化合物：(3S,4S)-8-(9-(3-氯-2-(环丙基氨基)吡啶-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺I-16的制备
类白色化合物I-16是由中间体I1-16h(粗品,0.18mmol,1.0eq)，四氢呋喃(10mL)和氨水(10mL)按照化合物I-10中的类似步骤制备而得(73.60mg,收率82.9％)。LC-MS MS-ESI(m/z)493.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.20(s,1H),8.03(d,J＝5.1Hz,1H),7.62(d,J＝1.3Hz,1H),7.43-7.36(m,2H),7.08(d,J＝5.1Hz,1H),6.48(d,J＝2.9Hz,1H),4.15-4.04(m,1H),3.71(d,J＝8.4Hz,1H),3.54(d,J＝8.5Hz,1H),3.51-3.43(m,2H),3.22-3.05(m,2H),2.98(d,J＝5.0Hz,1H),2.87-2.73(m,1H),2.03-1.93(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.73-1.62(m,2H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H),0.76-0.67(m,2H),0.63-0.51(m,2H)。
实施例17
(3S,4S)-8-(9-(5-氯喹喔啉-6-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺I-17
中间体：((3S,4S)-8-(9-(5-氯喹喔啉-6-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)甲酸叔丁酯I1-17g的制备
黄色固体中间体I1-17g是由中间体I1-10f(300.00mg,0.44mmol,1.0eq)，市售的5-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)喹喔啉I1-17b(153.38mg,0.53mmol,1.2eq)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(35.93mg,0.04mmol,0.1eq)，碳酸钾(183.48mg,1.32mmol,3.0eq)，1,4- 二氧六环(10mL)和水(1mL)按照中间体I1-10g中的类似步骤制备而得(168.00mg,收率53.1％)。LC-MS MS-ESI(m/z)719.3[M+H] +。
中间体：(5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-9-(5-氯喹喔啉-6-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-7-基)甲醇I1-17h的制备
黄色油状中间体I1-17h是由中间体I1-17g(168.00mg,0.23mmol,1.0eq)和三氟乙酸(5mL)按照中间体I1-10h中的类似步骤制备而得(粗品,收率按100％计)。LC-MS MS-ESI(m/z)519.2[M+H] +。
化合物：(3S,4S)-8-(9-(5-氯喹喔啉-6-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺I-17的制备
类白色化合物I-17是由中间体I1-17h(粗品,0.23mmol,1.0eq)，四氢呋喃(10mL)和氨水(10mL)按照化合物I-10中的类似步骤制备而得(31.00mg,收率27.6％)。LC-MS MS-ESI(m/z)489.2[M+H] +。
实施例18
(3S,4S)-8-(9-(3-氯-2-(甲氨基)吡啶-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺I-18
中间体：((3S,4S)-8-(9-(3-氯-2-(甲氨基)吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)甲酸叔丁酯I1-18g的制备
黄色固体中间体I1-18g是由中间体I1-16g'(180.00mg,0.24mmol,1.0eq)，市售的甲胺盐酸盐(81.00mg,1.20mmol,5.0eq)，碳酸铯(234.72mg,0.72mmol,3.0eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(21.96mg,0.02mmol,0.1eq)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(22.42mg,0.04mmol,0.15eq)，甲苯(10mL)和三乙胺(1mL)按照中间体I1-16g中的类似步骤制备而得(94.00mg,收率56.2％)。LC-MS MS-ESI(m/z)697.3[M+H] +。
中间体：(5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-9-(3-氯-2-(甲氨基)吡啶-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-7-基)甲醇I1-18h的制备
黄色油状中间体I1-18h是由中间体I1-18g(94.00mg,0.13mmol,1.0eq)和三氟乙酸(5mL)按照中间体I1-10h中的类似步骤制备而得(粗品,收率按100％计)。LC-MS MS-ESI(m/z)497.2[M+H]+。
化合物：(3S,4S)-8-(9-(3-氯-2-(甲氨基)吡啶-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺I-18的制备
类白色化合物I-18是由中间体I1-18h(粗品,0.13mmol,1.0eq)，四氢呋喃(10mL)和氨水(10mL)按照化合物I-10中的类似步骤制备而得(32.00mg,收率52.7％)。LC-MS MS-ESI(m/z)467.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.19(s,1H),7.98(d,J＝5.2Hz,1H),7.62(d,J＝1.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.38(d,J＝1.3Hz,1H),7.02(d,J＝5.2Hz,1H),6.50-6.44(m,1H),4.16-4.03(m,1H),3.71(d,J＝8.4Hz,1H),3.54(d,J＝8.4Hz,1H),3.51-3.41(m,2H),3.22-3.15(m,1H),3.13-3.05(m,1H),2.97(d,J＝5.0Hz,1H),2.91(d,J＝4.6Hz,3H),2.03-1.92(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.73-1.63(m,2H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例19
(3S,4S)-8-(9-((2,3-二氯苯基)巯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺I-19
中间体：((3S,4S)-8-(9-((2,3-二氯苯基)巯基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)甲酸叔丁酯I1-19g的制备
将中间体I1-10f(300.00mg,0.44mmol,1.0eq)，市售的2,3-二氯苯硫酚I1-19b(94.87mg,0.53mmol,1.2eq)，碘化亚铜(16.72mg,0.088mmol,0.2eq),1,10-菲啰林(23.76mg,0.13mmol,0.3eq)，磷酸钾(279.84mg,1.32mmol,3.0eq)加入到1,4-二氧六环(10mL)中，氮气置换3次，升温至100℃，反应4h。降至室温向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)和饱和食盐水(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得到黄色固体I1-19g(294.00mg,收率91.1％)。LC-MS MS-ESI(m/z)733.2[M+H] +。
中间体：(5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-9-((2,3-二氯苯基)巯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-7-基)甲醇I1-19h的制备
黄色油状中间体I1-19h是由中间体I1-19g(294.00mg,0.40mmol,1.0eq)和三氟乙酸(5mL)按照中间体I1-10h中的类似步骤制备而得(粗品,收率按100％计)。LC-MS MS-ESI(m/z)533.1[M+H] +。
化合物：(3S,4S)-8-(9-((2,3-二氯苯基)巯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺I-19的制备
淡黄色化合物I-19是由中间体I1-19h(粗品,0.40mmol,1.0eq)，四氢呋喃(10mL)和氨水(10mL)按照化合物I-10中的类似步骤制备而得(87.00mg,收率43.2％)。LC-MS MS-ESI(m/z)503.2[M+H]+。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.47(s,1H),7.62(s,1H),7.54(s,1H),7.36(s,1H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.06(t,J＝8.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.1Hz,1H),4.16-4.03(m,1H),3.71(d,J＝8.4Hz,1H),3.54(d,J＝8.4Hz,1H),3.50-3.43(m,2H),3.25-3.06(m,2H),2.98(d,J＝5.0Hz,1H),2.03-1.92(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.72-1.64(m,2H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例20
(3S,4S)-3-甲基-8-(9-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)巯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺I-20
中间体：((3S,4S)-3-甲基-8-(9-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)巯基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)甲酸叔丁酯I1-20g的制备
将中间体I1-10f(200.00mg,0.29mmol,1.0eq)，2-(三氟甲基)吡啶-3-硫醇I1-8b(63.00mg,0.35mmol,1.2eq)，碘化亚铜(11.15mg,0.06mmol,0.2eq),1,10-菲啰啉(15.84mg,0.09mmol,0.3eq)，磷酸钾(186.74mg,0.88mmol,3.0eq)，1,4-二氧六环(10mL)的混合物在氮气保护下加热到100℃并搅拌4h，冷却至环境温度。用水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL)萃取3次。合并有机相，无水Na 2SO 4干燥，浓缩，粗品经硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/正己烷(v/v)＝1:1)，得到黄色固体I1-20g(180.00mg,收率83.6％)。LC-MS MS-ESI(m/z)734.4[M+H] +。
化合物：(3S,4S)-3-甲基-8-(9-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)巯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺I-20的制备
米白色固体化合物I-20是由中间体I1-20g(130.00mg,0.18mmol,1.0eq)，三氟乙酸(10mL)，四氢呋喃(10mL)和氨水(10mL)按照化合物I-10中的类似步骤制备而得(44.00mg,收率50.3％)。LC-MS MS-ESI(m/z)472.3[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.37(m,1H),7.63(m,1H),7.57(s,1H),7.42-7.32(m,3H),4.13-4.04(m,1H),3.70(d,J＝8.4Hz,1H),3.56-3.43(m,3H),3.23-3.07(m,2H),2.96(d,J＝5.0Hz,1H),2.02-1.91(m,1H),1.91-1.80(m,1H),1.74-1.61(m,2H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例21
(3S,4S)-8-(9-(2,3-二氯苯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺I-21
中间体：((3S,4S)-8-(9-(2,3-二氯苯基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)甲酸叔丁酯I1-21g的制备
黄色固体中间体I1-21g是由中间体I1-10f(300.00mg,0.44mmol,1.0eq)，市售的2,3-二氯苯硼酸I1-21b(101.12mg,0.53mmol,1.2eq)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(35.93mg,0.04mmol,0.1eq),碳酸钾(183.48mg,1.32mmol,3.0eq)，1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)按照中间体I1-10g中的类似步骤制备而得(206.00mg,收率66.7％)。LC-MS MS-ESI(m/z)701.3[M+H] +。
中间体：(5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-9-(2,3-二氯苯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-7-基)甲醇I1-21h的制备
黄色油状中间体I1-21h是由中间体I1-21g(206.00mg,0.29mmol,1.0eq)和三氟乙酸(5mL)按照中间体I1-10h中的类似步骤制备而得(粗品,收率按100％计)。LC-MS MS-ESI(m/z)501.1[M+H] +。
化合物：(3S,4S)-8-(9-(2,3-二氯苯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺I-21的制备
黄色化合物I-21是由中间体I1-21h(粗品,0.29mmol,1.0eq)，四氢呋喃(10mL)和氨水(10mL)按照化合物I-10中的类似步骤制备而得(104.00mg,收率76.1％)。LC-MS MS-ESI(m/z)471.1[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6) δppm 12.14(s,1H),7.68(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.58(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝1.4Hz,1H),7.33(s,1H),4.14-4.06(m,1H),3.70(d,J＝8.4Hz,1H),3.53(d,J＝8.3Hz,1H),3.49-3.41(m,2H),3.22-3.05(m,2H),2.96(d,J＝5.0Hz,1H),2.04-1.93(m,1H),1.92-1.81(m,1H),1.74-1.62(m,2H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例22
(R)-1'-(9-(3-氯吡啶-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡啶]-3-胺I-22
中间体：(R)-(3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯I-22g的制备
将HCl的乙酸乙酯(659.30mmol,4.0M,165mL,4.0eq)加入到反应瓶中，15℃下滴加市售的I-22g-1(50.00g,164.83mmol,1.0eq)的乙酸乙酯(50mL)溶液，滴加完毕，搅拌反应过夜15h。TLC板监测原料反应完全。将反应液直接进行减压浓缩至干，得到白色固体I-22g-2(39.00g,收率98.7％)
将I-22g-2(39.00g,162.71mmol,1.0eq)加入到四氢呋喃(200mL)和水(200mL)的混合溶剂中，加入碳酸钠(25.87g,244.06mmol,1.5eq)，降温至0-10℃，滴加氯甲酸苄酯(27.76g,162.71mmol,1.0eq)，控温10℃以下滴完。自然升温至室温15℃反应过夜15h。TLC板监测原料反应完全。反应液用 乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机相再用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干,得到白色固体I-22g-3(54.00g,收率98.4％)。
将I-22g-3(27.00g,80.03mmol,1.0eq)加入到四氢呋喃(135mL)中，再依次加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(29.10g,240.10mmol,3.0eq)和钛酸四乙酯(105.88g,464.18mmol,5.8eq)，之后升温至70-80℃反应17h，液相监测原料剩余17.9％，继续反应至29h。液相监测原料剩余4.8％。停止反应，降温至室温。准备冰水(540mL)与甲基叔丁基醚(810mL)的混合溶剂，搅拌下缓慢加入反应液，大量固体析出，搅拌1h。垫硅藻土抽滤，滤饼取出再用乙酸乙酯(540mL)打浆30min后抽滤，合并滤液进行分液，有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得到黄色油状物。将油状物用正庚烷(120mL)加热70℃溶清搅拌1h，之后自然冷却至10℃，有大量固体析出。将固体抽滤，滤饼用正庚烷(20mL)冲洗，滤饼烘干，得到淡黄色固体I-22g-4(27.00g,收率76.56％)。
将I-22g-4(27.00g,61.29mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(70mL)中，降温至-20～-25℃之间，滴加BH 3/THF(104.19mmol,1.0M,104.19mL,1.7eq)，控温-20℃以下滴完，滴完后保温搅拌30min。TLC监测原料反应完全。将反应液缓慢倒入冰水(150mL)中，用乙酸乙酯(300mL)萃取一次。有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到粗品28.00g。将粗品用甲苯(80mL)加热至65℃溶清，搅拌30min，65℃下向体系中滴入正庚烷(160mL)搅拌30min后，自然降温至室温15℃搅拌过夜15h，有大量固体析出。将其抽滤，滤饼烘干得到18.00g白色固体。将固体溶解在甲醇(100mL)中，15℃滴入盐酸的甲醇溶液(183.86mmol,4.0M,3.0eq)，15℃下搅拌过夜15h，TLC监测原料反应完全。将反应液直接浓缩干，得到类白色固体I-22g-5(15.25g,收率66.4％)。
将I-22g-5(15.25g,40.68mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(100mL)和水(100mL)的混合溶剂中，加入碳酸钠(8.62g,81.36mmol,2.0eq，10℃以下滴入碳酸叔丁酯(9.32g,42.72mmol,1.1eq)，加完之后于15℃下搅拌过夜15h。TLC监测原料反应完全。将反应液加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩制砂，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝15:1～10:1)，得到白色固体I-22g-6(15.00g,收率84.1％)。
将I-22g-6(15.00g,34.21mmol,1.0eq)溶于甲醇(150mL)中，加入Pd(OH) 2/C(2.00g,20％purity)，氢气球(1atm)置换氢气3次，15℃下反应过夜15h。TLC监测原料反应完全。将反应液抽滤，滤饼用甲醇(20mL)冲洗， 滤液浓缩至干，得到白色固体I-22g(7.50g,收率72.0％)。通过ECD检测绝对构型，同时通过其对映异构体判断该结构R构型。[α]＝-33.4℃＝1.1g/100mL甲醇。 1H-NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.26(m,1H),7.21(m,1H),6.92(m,1H),6.79(m,1H),4.97(s,1H),3.04-2.94(m,4H),1.84-1.55(m,4H),1.49(s,9H)。
中间体：(R)-(1'-(9-碘-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯I1-22f的制备
将中间体I1-4e(2.24g,5.0mmol,1.0eq)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入(R)-(3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯I-22g(1.67g,5.50mmol,1.1eq)和N,N'-二异丙基乙胺(1.94g,15.0mmol,3.0eq)。所得混合物用微波加热到140℃并搅拌1h，冷却至环境温度，用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL)萃取3次。合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗1次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/正己烷(v/v)＝1:1)，得到白色泡沫固体I1-22f(2.20g,收率75.0％)。LC-MS MS-ESI(m/z)587.2[M+H] +。
中间体：(R)-(1'-(9-(3-氯吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧)甲基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)氨基甲酸叔丁酯I1-22g的制备
黄色固体I1-22g是由中间体I1-22f(358.35mg,0.5mmol,1.0eq)，3-氯-4-吡啶硼酸频那醇酯I1-5b(109.20mg,0.45mmol,1.2eq)[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(30.80mg,0.04mmol,0.1eq)，碳酸钾(157.50mg,1.1mmol,3.0eq)，1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)按照中间体I1-10g中的类似步骤制备而得(140.00mg,收率39.8％)。LC-MS MS-ESI(m/z)702.3[M+H] +。
中间体：(R)-(5-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-9-(3-氯吡啶-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-7-基)甲醇I1-22h的制备
浅黄色油状物I1-22h是由中间体I1-22g(140.00mg,0.20mmol,1.0eq)，三氟乙酸(10mL)，二氯甲烷(10mL)按照中间体I1-10h中的类似步骤制备而得(170.00mg,收率按100％计)。LC-MS MS-ESI(m/z)502.2[M+H] +。
化合物：(R)-1'-(9-(3-氯吡啶-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-吡啶]-3-胺I-22的制备
白色固体I-22是由中间体I1-22h(170.00mg,0.20mmol,1.0eq)，氨水(10mL)和四氢呋喃(10mL)按照化合物I-10中的类似步骤制备而得(35.00mg，收率37.0％)。LC-MS MS-ESI(m/z)472.2[M+H] +。 1H-NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.60(s,1H),8.46(d,J＝5.1Hz,1H),8.00(d,J＝5.1Hz,1H),7.74-7.71(m,1H),7.57(s,1H),7.43-7.37(m,2H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),6.91(t,J＝7.4Hz,1H), 6.81(d,J＝8.0Hz,1H),4.20(s,1H),3.87-3.70(m,2H),3.53-3.42(m,2H),2.31-2.21(m,1H),2.16-2.01(m,2H),1.95-1.88(m,1H)。
体外生物学评价
本检测方法用于本发明所述化合物的体外分子与细胞水平生物学活性评价，包括体外重组蛋白水平的酶学抑制活性评价方法和两种不同细胞模型中生物学功能活性评价方法。
本检测的目的在于综合评价不同化合物对SHP2磷酸水解酶的变构抑制活性特点和在两种不同细胞模型中SHP2介导的信号通路对生物学活性影响，包括对肿瘤细胞生长因子受体下游活化信号的影响以及对T细胞中免疫检查点分子介导的免疫抑制信号的影响。
实施例A体外重组人SHP2蛋白的磷酸水解酶活性评价
实验主要原理
在体外反应体系中，重组人SHP2全长蛋白由于自身蛋白结构域相互结合，处于失活状态；当加入合成的激活肽后，SHP2全长蛋白结合引导激活肽后发生变构，暴露出磷酸水解酶(PTP)结构域，从而能够催化反应底物，激发荧光，显示出酶学活性。而SHP2小分子抑制剂能够结合到SHP2全长蛋白的特定位点，使SHP2蛋白不能改变蛋白构象与激活肽结合，因此仍然保持在失活状态，而无法催化反应底物。但当使用仅含有PTP结构域的SHP2蛋白片段作为催化酶时，作为变构抑制剂的小分子化合物则无法抑制该SHP2蛋白片段的酶学活性。
实验材料与设备
SHP2重组酶(Cat#：ab268899)购自Abcam，激活肽dPEG8(Cat#：P1958586-2)购自生工生物，底物DiFMUP(Cat#：D6567)购自ThermoFisher；反应缓冲液：50mM HEPES,150mM NaCl，1mM EDTA，2mM DTT，调整pH 6.9；96孔黑色酶标板(Cat#：3915)购自Corning。荧光检测酶标仪为Thermo Labsystems。
实验主要过程
(1)重组酶、化合物、底物稀释：将重组SHP2蛋白或含PTP结构域的SHP2蛋白片段用反应缓冲液稀释为10ng/10μL(每孔10μL)；将激活肽用缓冲液稀释为0.15μg/10μL(每孔10μL)；将化合物用反应缓冲液稀释成待测浓度的20倍(每孔5μL)；将DiFMUP用反应缓冲液稀释为400μM(每孔5μL，终浓度20μM)。
(2)在96孔黑色酶标板中加入70μL缓冲液、10μL稀释好的SHP2和5μL由反应缓冲液稀释至不同浓度的化合物，室温孵育10min；加入10μL激活肽，室温孵育30min；加入5μL稀释好的DiFMUP底物，37℃孵育30min后检测荧光值，激发波长369nm，发射波长451nm。
(3)检测反应同时设置有对照组，包括未添加测试化合物(加等体积反应缓冲液)的0％抑制对照和不加重组酶的100％抑制对照，所有检测均设置复孔。
(4)测试化合物的SHP2酶活抑制率，计算公式：抑制率(％)＝[1–(检测孔荧光信号值–100％抑制对照)/(0％抑制对照荧光信号值–100％抑制对照)]×100％。不同浓度梯度的测试化合物分别计算抑制率后，进一步计算50％抑制浓度(IC 50)。
数据在此总结(见表1)。
表1本发明化合物对磷酸酶的IC 50
化合物编号 IC 50(nM) 化合物编号 IC 50(nM) 化合物编号 IC 50(nM)
I-1 1.40 I-2 1.65 I-4 21.81
I-5 3.53 I-8 7.80 I-9 10.15
I-10 7.78 I-11 5.68 I-12 4.54
I-13 12.9 I-14 9.78 I-15 3.89
I-17 5.82 I-18 3.28 I-20 6.53
I-21 7.62 I-22 10.37
上述结果表明，本发明所述化合物具有很好的酶学水平抑制SHP2的活性，本发明其它通式(I)的化合物同样具有抑制SHP2的酶学活性。
实施例B细胞水平SHP2介导的p-ERK1/2活化水平检测
作为多种生长因子受体包括EGFR、PDGFR、FGFR及HGFR等酪氨酸激酶受体的胞内接头蛋白，SHP2参与并介导了生长因子受体与配体结合后所激活通路下游多个信号蛋白的磷酸化，尤其是RAS-MAPK-ERK通路的活化。而在某些肿瘤细胞，如由EGFR基因扩增或EGFR活化突变所驱动的肿瘤细胞等，上述RAS-MAPK-ERK通路处于自发的高水平活化状态，且与肿瘤细胞恶性增殖密切相关。因此，通过检测ERK1/2的磷酸化(p-ERK1/2)水平可以间接反应细胞内SHP2酶学活性及其受抑制情况。
实验主要原理(HTRF)
均相时间分辨荧光法(HTRF)：该方法应用了两个分别标记有不同荧光素的抗p-ERK1/2(Thr202/Tyr204)抗体，其中一个抗体标记Eu(镧系元素)螯合物荧光素作为能量供体，另一个抗体标记d2荧光素作为能量转移后的受体，识别并结合p-ERK1/2的不同位点。激光激发(320nm)后，能量能够从供体Eu转移到结合于同一p-ERK1/2蛋白的受体d2，使得d2发光(665nm)。当信号通路上游SHP2的酶催化活性受到所加入小分子化合物的抑制时，下游ERK1/2的活化将减少，表现为所能检测到的p-ERK1/2水平降低(即665nm波长发射光信号强度减弱)。
实验材料与设备
人食管鳞癌细胞系KYSE-520购自ATCC，人重组表皮生长因子(EGF，C610033)购自上海生工，检测细胞水平的人p-ERK1/2蛋白试剂盒(Cat#：64ERKPEG)购自Cisbio公司，其它相关试剂如细胞裂解液、稀释缓冲液、检测缓冲液等均从Cisbio公司购买。荧光检测仪器Tecan(Spark 10M)购自瑞士Tecan公司。
实验主要过程
实验过程按照检测试剂使用说明书要求的流程进行(Cisbio)。流程如下：
(1)实验前一天，将胰酶消化收集的KYSE-520细胞用无血清培养基重悬、计数调整为4×10 5个/mL，向96孔板中每孔加入100μL细胞悬液，37℃培养过夜；
(2)所有检测均设置复孔，并设置0％抑制对照(仅加入因子)和100％抑制对照(不加化合物和因子)。向相应检测孔加入100μL含有不同浓度测试化合物的培养液，37℃继续孵育30min；向0％抑制对照和化合物检测孔加入终剂量10ng/mL的EGF，37℃继续孵育1h，实验终止即行检测；
(3)实验终止时，完全弃去所有上清液，并立即加入50μL的1×细胞裂解液，在摇床上室温孵育30min以完全裂解细胞；
(4)取裂解液16μL转入HTRF专用384孔板，加入4μL预先用检测液混合的两种抗p-ERK1/2抗体；继续室温孵育24h。
(5)使用荧光检测仪Tecan(Spark 10M)检测每孔的荧光信号，激发波长为320nm，检测的发射波长分别为620nm和665nm。p-ERK1/2的表达水平通过测得的荧光信号比值Em665/Em620进行计算。
(6)测试化合物的SHP2酶活抑制率，计算公式：抑制率(％)＝[1–(检测孔荧光信号比值–100％抑制对照)/(0％抑制对照荧光信号比值–100％抑制对照)]×100％。不同浓度梯度的测试化合物分别计算抑制率后，进一步计算50％效应浓度(EC 50)。
数据在此总结(见表2)。
表2本发明化合物对KYSE-520细胞内p-ERK抑制的EC 50
化合物编号 EC 50(nM) 化合物编号 EC 50(nM) 化合物编号 EC 50(nM)
I-1 242.9 I-2 457.8 I-4 90.6
I-5 34.7 I-8 52.0 I-9 89.7
I-10 148.7 I-11 109.2 I-12 59.5
I-13 125.2 I-14 237.9 I-15 93.9
I-17 124.9 I-18 220.8 I-20 217.1
I-21 97.2 I-22 62.2
由上述结果可见，本发明所述的化合物具有很好的或一定的细胞内p-ERK的抑制活性，本发明的其它通式(I)的化合物同样具有抑制p-ERK活性。
实施例C细胞水平SHP2介导的免疫检查点PD-1抑制信号水平检测
除了参与多种生长因子受体下游的信号通路外，SHP2可通过结合免疫检查点分子如PD-1的胞内段免疫抑制性基序(ITIM)，参与PD-1分子介导的抑制T细胞活化的免疫抑制信号。因此，在细胞水平PD-1/PD-L1结合导致的T细胞活化抑制模型中，通过检测与T细胞活化信号直接相关的报告基因水平，可以间接反映免疫检查点抑制信号引发的T细胞内SHP2磷酸水解酶活性情况。
实验主要原理
为了检测PD-1/PD-L1相互作用对免疫反应中T细胞活化信号的影响，构建稳定表达人PD-L1分子和抗CD3单链抗体(ScFv)的CHO-PD-L1-CD3L细胞以及稳定表达人PD-1分子和NFAT报告基因的Jurkat-PD-1-NFAT细胞。当两种细胞共同孵育时，CHO细胞表面抗CD3ScFv和Jurkat细胞的膜CD3分子结合，向内传递活化信号，而CHO细胞表面PD-L1和Jurkat细胞表面的PD-1分子结合，抑制活化信号的传递，荧光素酶报告基因则不能表达。当加入SHP2小分子抑制剂后，部分通过SHP2介导的T细胞活化抑制信号被阻断，荧光素酶报告基因表达升高。
实验材料与设备
表达人PD-L1分子和抗CD3单链抗体(ScFv)的CHO-PD-L1-CD3L细胞以及稳定表达人PD-1分子和NFAT报告基因的Jurkat-PD-1-NFAT细胞均由康诺亚生物医药科技(成都)有限公司的陈博博士自主构建并赠送。PMA购自Sigma公司，荧光素酶的底物购自Promega公司。荧光检测仪器Tecan(Spark 10M)购自瑞士Tecan公司。
实验主要过程
(1)实验前一天，在96孔细胞培养板接种100μL的CHO-PD-L1-CD3L细胞(约4×10 4个/孔)，37℃培养过夜；
(2)先将测试化合物稀释成不同的浓度梯度，加入96孔板中；并将Jurkat-PD-1-NFAT细胞计数调整为2×10 5个/mL，同时加入100ng/mL的PMA用于放大T细胞活化信号；向96孔板中每孔加入100μL的细胞；
(3)检测反应同时设置有对照组，包括未添加测试化合物的0％抑制对照并以当次实验中所测得的最高报告基因信号值为100％抑制对照。所有检测均设置复孔；
(4)继续在37℃孵育6h后，直接加入40μL的5×细胞裂解液，混匀后 室温放置10min以完全裂解细胞；取50μL细胞裂解液转入荧光检测板，并加入30μL荧光素酶底物液，立即在荧光检测仪上选择化学发光检测程序进行测定。
(5)测试化合物的细胞水平SHP2酶活抑制率，计算公式：抑制率(％)＝(检测孔荧光信号比值–0％抑制对照)/(100％抑制对照荧光信号比值–0％抑制对照)×100％。不同浓度梯度的测试化合物分别计算结合抑制率后，进一步计算50％抑制浓度(EC 50)。
数据在此总结(见表3)。
表3本发明化合物对SHP2介导的T细胞活化信号抑制的EC 50
化合物编号 EC 50(nM) 化合物编号 EC 50(nM) 化合物编号 EC 50(nM)
I-1 51.83 I-2 29.96 I-4 47.62
I-5 2.41 I-8 3.22 I-9 25.56
I-10 178.30 I-11 43.83 I-12 9.54
I-13 32.27 I-14 20.63 I-15 72.69
I-17 186.09 I-18 58.04 I-20 2.57
I-21 27.59 I-22 63.02
由上述结果可见，本发明所述的化合物具有很好的由SHP2介导的T细胞活化信号抑制活性，本发明其它的通式(I)的化合物同样具有T细胞活化信号抑制活性。

Claims (21)

  1. 一种式(I)所示的化合物，或其异构体、药学可接受的盐、前体、代谢产物、N-氧化物，
    其中，
    R 1为
    环A选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自独立地为5-12元的单环或多环；
    R 2独立地选自相同或不同的氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 4烷氧基、R cSO 2、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基、CONH 2、磺酰胺基、胺基磺酰基、R dCO-、氨基羰基氨基、CONHOH、C 3-C 8环烷基、C 4-C 8环烯基、3-15元杂环基、芳基、杂芳基，或者同一个碳原子上的两个R 2在一起表示氧代(＝O)、硫代(＝S)；其中所述的C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 4烷氧基、巯基、氨基、羧基、CONH 2、磺酰胺基、胺基磺酰基、氨基羰基氨基、CONHOH、C 3-C 8环烷基、C 4-C 8环烯基、3-15元杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被一个或多个氘、卤素、羟基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷基C 2-C 6烯基、卤代C 1-C 4烷氧基C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、氰基、氨基、硝基、羧基、-CONH 2、磺酰胺基、C 1-C 4烷基羰基氨基、单C 1-C 4烷基氨基羰基、双C 1-C 4烷基氨基羰基、C 2-C 6烯基羰基氨基、C 2-C 6炔基羰基氨基、C 2-C 6烯基氨基羰基、C 2-C 6炔基氨基羰基、环烷基C 1-C 4烷基、环烷基C 1-C 4烷氧基、杂环烷基C 1-C 4烷基、杂环烷基C 1-C 4烷氧基、芳基C 1-C 4烷基、芳基C 1-C 4烷氧基取代；
    m选自0、1、2、3、4、5、6；
    X 1选自CH或N；
    X 2、X 3相同或不同的各自独立地选自CR a、N、O、S、-S(＝O)-、-C(＝O)-；
    R 3选自氢、氘、C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 8环烷基、3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 8环烷基、3-15元单杂环或者多环杂环各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4 烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环，或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
    R 4选自氢、氘、C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 8环烷基、3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 8环烷基、3-15元单杂环或者多环杂环各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环，或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
    或者，R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的单杂环或者多环杂环任选被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、R cSO 2、-NR aCOC 2-C 6烯基、-NR aCONR a、-NR aSONR a、砜基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、氨基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基的基团取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环；或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
    R a选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 4烷氧基、R cSO 2-、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 4烷氧基、巯基、氨基、羧基各自独立地被一个或多个氘、卤素、砜基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；
    R c选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 4烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 4烷氧基、巯基、氨基、羧基各自独立地被一个或多个氘、卤素、砜基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；
    R d选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 4烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 4烷氧基、砜基、巯基、氨基、羧基各自独立地被一个或多个氘、卤素、砜基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；
    表示单键或者双键。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，
    R 1中的环A选自杂环基、芳基、杂芳基，其中所述杂环基、芳基、杂芳基各自独立地为5-12元的单环或多环；
    R 2独立地选自相同或不同的氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6 炔基、C 1-C 4烷氧基、R cSO 2-、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基、CONH 2、磺酰胺基、胺基磺酰基、R dCO-、氨基羰基氨基、CONHOH，或者同一个碳原子上的两个R 2在一起表示氧代(＝O)、硫代(＝S)；其中所述的C 1-C 4烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 4烷氧基、巯基、氨基、羧基、CONH 2、磺酰胺基、胺基磺酰基、氨基羰基氨基、CONHOH各自独立地被一个或多个氘、卤素、羟基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷基C 2-C 6烯基、卤代C 1-C 4烷氧基C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、氰基、氨基、硝基、羧基、-CONH 2、磺酰胺基、C 1-C 4烷基羰基氨基、单C 1-C 4烷基氨基羰基、双C 1-C 4烷基氨基羰基、C 2-C 6烯基羰基氨基、C 2-C 6炔基羰基氨基、C 2-C 6烯基氨基羰基、C 2-C 6炔基氨基羰基、环烷基C 1-C 4烷基、环烷基C 1-C 4烷氧基、杂环烷基C 1-C 4烷基、杂环烷基C 1-C 4烷氧基、芳基C 1-C 4烷基、芳基C 1-C 4烷氧基取代；
    m选自0、1、2、3、4、5；
    X 2、X 3相同或不同的各自独立地选自CR a、N、O、-C(＝O)-；
    R 3选自氢、氘、C 1-C 4烷基、C 3-C 8环烷基、3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的C 1-C 4烷基、C 3-C 8环烷基、3-15元单杂环或者多环杂环各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环，或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
    R 4选自氢、氘、C 1-C 4烷基、C 3-C 8环烷基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 3-C 8环烷基各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基取代；或者
    R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的单杂环或者多环杂环任选被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、砜基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、氨基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基的基团取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环；或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环。
  3. 根据权利要求1所述的化合物，其中，
    R 1中的环A选自芳基、杂芳基，其中所述芳基、杂芳基各自独立地为5-12元的单环或多环；
    R 2独立地选自相同或不同的氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、R cSO 2-、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基、CONH 2、R dCO-，或者同一个碳原子上 的两个R 2在一起表示氧代(＝O)、硫代(＝S)；其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、巯基、氨基、羧基、CONH 2各自独立地被一个或多个氘、卤素、羟基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、C 1-C 4烷基羰基氨基、单C 1-C 4烷基氨基羰基、双C 1-C 4烷基氨基羰基、C 2-C 6烯基羰基氨基、C 2-C 6炔基羰基氨基、C 2-C 6烯基氨基羰基、C 2-C 6炔基氨基羰基取代；
    m选自0、1、2、3、4、5；
    X 2、X 3相同或不同的各自独立地选自CR a、N、O；
    R 3选自氢、氘、C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环，或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
    R 4选自氢、氘、C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环，或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；或者
    R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的单杂环或者多环杂环任选被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、氨基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基的基团取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环；或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
    R a选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、巯基、氨基、羧基各自独立地被一个或多个氘、卤素、砜基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；
    R c选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、巯基、氨基、羧基各自独立地被一个或多个氘、卤素、砜基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；
    R d选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、巯基、氨基、羧基各自独立地被一个或多个氘、卤素、砜基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代。
  4. 根据权利要求1所述的化合物，其中，
    R 1中的环A选自芳基、杂芳基，其中所述芳基、杂芳基各自独立地为5-12元的单环或多环；
    R 2独立地选自相同或不同的氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、羟基、氰基、氨基、R dCO-，或者同一个碳原子上的两个R 2在一起表示氧代(＝O)；其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、氨基各自独立地被一个或多个氘、卤素、羟基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、C 1-C 4烷基羰基氨基、单C 1-C 4烷基氨基羰基、双C 1-C 4烷基氨基羰基取代；
    m选自0、1、2、3、4、5；
    X 2、X 3相同或不同的各自独立地选自CR a、N、O；
    R 3选自氢、氘、C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环，或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
    R 4选自氢、氘、C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环，或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；或者
    R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的单杂环或者多环杂环任选被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、氨基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基的基团取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环；或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
    R a选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、巯基、氨基、羧基各自独立地被一个或多个氘、卤素、砜基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4 烷氧基取代；
    R d选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、巯基、氨基、羧基各自独立地被一个或多个氘、卤素、砜基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代。
  5. 一种式(I)所示的化合物，或其异构体、药学可接受的盐、前体、代谢产物、N-氧化物，
    其中，
    R 1为
    R 1中的环A选自芳基、杂芳基，其中所述芳基、杂芳基各自独立地为5-12元的单环或多环；
    R 2独立地选自相同或不同的氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、羟基、氰基、氨基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、氨基各自独立地被一个或多个氘、卤素、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷氧基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基羰基氨基、单C 1-C 4烷基氨基羰基、双C 1-C 4烷基氨基羰基取代；
    m选自0、1、2、3；
    X 1选自CH或N；
    X 2、X 3相同或不同的各自独立地选自CR a、N；
    R 3选自氢、氘、C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环，或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
    R 4选自氢、氘、C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环，或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
    或者R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成
    其中p和q相同或不同的各自独立地选自0、1；
    R 5和R 6相同或不同的独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；或者
    R 5和R 6与它们共同连接的碳原子一起形成羰基、-C(＝S)-、C＝NH、C＝NOH、3-15元单杂环或者多环杂环、C 3-C 8环烷基；
    s和t相同或不同的各自独立地选自0、1、2、3、4；
    R 7和R 8相同或不同的独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；或者
    R 7和R 8与它们共同连接的碳原子一起形成羰基、-C(＝S)-、C＝NR b、3-15元单杂环或者多环杂环、5-10元杂芳基、C 3-C 8环烷基，其中所述3-15元单杂环或者多环杂环、5-10元杂芳基、C 3-C 8环烷基各自独立地被一个或多个氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷基C 2-C 6烯基、卤代C 1-C 4烷氧基C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、氰基、氨基、硝基、羧基、-CONH 2、磺酰胺基、C 1-C 4烷基羰基氨基、单C 1-C 4烷基氨基羰基、双C 1-C 4烷基氨基羰基、C 2-C 6烯基羰基氨基、C 2-C 6炔基羰基氨基、C 2-C 6烯基氨基羰基、C 2-C 6炔基氨基羰基、环烷基C 1-C 4烷基、环烷基C 1-C 4烷氧基、杂环烷基C 1-C 4烷基、杂环烷基C 1-C 4烷氧基、芳基C 1-C 4烷基、芳基C 1-C 4烷氧基取代；
    W选自O、S、NH、-C(＝O)-、-C(＝S)-或者不存在；
    环B为环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自独立地为3-15元的单环或多环；
    R 9相同或不同的各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；或者同一个碳原子上的两个R 9在一起表示氧代(＝O)、硫代(＝S)；
    n选自0、1、2、3、4、5、6；
    R a选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、 硝基、羧基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、巯基、羟基、氨基、羧基各自独立地被一个或多个氘、卤素、砜基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；
    R b选自氢、氘、C 1-C 4烷基。
  6. 根据权利要求5所述的化合物，其中，
    R 1中的环A选自芳基、杂芳基，其中所述芳基、杂芳基各自独立地为5-12元的单环或多环；
    R 2独立地选自相同或不同的氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、羟基、氨基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、氨基各自独立地被一个或多个氘、卤素、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷氧基、氰基、氨基取代；
    m选自0、1、2、3；
    X 1选自CH或N；
    X 2、X 3相同或不同的各自独立地选自CR a、N；
    R 3选自氢、氘、C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环，或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
    R 4选自氢、氘、C 1-C 4烷基；
    或者R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成
    其中p和q相同或不同的各自独立地选自0、1；
    R 5和R 6相同或不同的独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；
    s和t相同或不同的各自独立地选自0、1、2、3、4；
    R 7和R 8相同或不同的独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；或者
    R 7和R 8与它们共同连接的碳原子一起形成C＝NR b、3-15元单杂环或者多环杂环、5-10元杂芳基、C 3-C 8环烷基，其中所述3-15元单杂环或者多环杂环、5-10元杂芳基、C 3-C 8环烷基各自独立地被一个或多个氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷基C 2-C 6烯基、卤代C 1-C 4烷氧基C 2-C 6烯基、氰基、氨基、-CONH 2、C 1-C 4烷基羰基氨基、单C 1-C 4烷基氨基羰基、双C 1-C 4烷基氨基羰基、C 2-C 6烯基羰基氨基、C 2-C 6炔基羰基氨基、C 2-C 6烯基氨基羰基取代；
    W选自O、NH、-C(＝O)-、或者不存在；
    环B为芳基、杂芳基，其中所述芳基、杂芳基各自独立地为3-15元的单环或多环；
    R 9相同或不同的各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-C 4烷基、羧基、硝基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；或者同一个碳原子上的两个R 9在一起表示氧代(＝O)、硫代(＝S)；
    n选自0、1、2、3、4、5、6；
    R a选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、羧基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、巯基、氨基、羧基各自独立地被一个或多个氘、卤素、砜基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；
    R b选自氢、氘、C 1-C 4烷基。
  7. 根据权利要求5所述的化合物，其中，
    R 1中的环A选自芳基、杂芳基，其中所述芳基、杂芳基各自独立地为5-12元的单环或多环；
    R 2独立地选自相同或不同的氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、羟基、氨基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、氨基各自独立地被一个或多个氘、卤素、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷氧基、氰基、氨基取代；
    m选自0、1、2、3；
    X 1选自CH或N；
    X 2、X 3相同或不同的各自独立地选自CR a、N；
    R 3选自氢、氘、C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环，或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
    R 4选自氢、氘、C 1-C 4烷基；
    或者R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成
    其中p和q选自1；
    R 5和R 6相同或不同的独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；或者
    R 5和R 6与它们共同连接的碳原子一起形成C＝NH、C＝NOH；
    s和t相同或不同的各自独立地选自0、1、2；
    R 7和R 8相同或不同的独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；或者
    R 7和R 8与它们共同连接的碳原子一起形成C＝NR b；
    W选自O、NH、或者不存在；
    环B为芳基、杂芳基，其中所述芳基、杂芳基各自独立地为3-15元的单环或多环；
    R 9相同或不同的各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；
    n选自0、1、2；
    R a选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、羟基、氨基各自独立地被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基的基团取代；
    R b选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基。
  8. 根据权利要求7所述的化合物，其中，
    R 1中的环A选自芳基、杂芳基，其中所述芳基、杂芳基各自独立地为5-12元的单环或多环；
    R 2独立地选自相同或不同的氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、羟基、氨基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、氨基各自独立地被一个或多个氘、卤素、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷氧基、氰基、氨基取代；
    m选自0、1、2、3；
    X 1选自CH；
    X 2、X 3相同或不同的各自独立地选自CR a、N；
    R 3选自氢、氘、C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的C 1-C 4烷基、3-15元单杂环或者多环杂环各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C 1-C 4烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基、单C 1-C 4烷基氨基、双C 1-C 4烷基氨基取代，所述的多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环、稠环杂环，或者，螺环杂环、桥环杂环还可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环；
    R 4选自氢、氘、C 1-C 4烷基；
    或者R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成
    其中p和q选自1；
    R 5和R 6相同或不同的独立地选自氢、氘、氨基、羟基、卤代C 1-C 4烷基、羟基C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；
    s和t相同或不同的各自独立地选自0、1；
    R 7和R 8相同或不同的独立地选自氢、氘、氨基、羟基、羟基C 1-C 4烷基；或者
    R 7和R 8与它们共同连接的碳原子一起形成C＝NR b；
    W选自O、NH、或者不存在；
    环B为苯基、吡啶基；
    R 9相同或不同的各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、甲基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基、卤代C 1-C 4烷氧基；
    n选自0、1、2；
    R a选自氢、氘、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、羟基、氰基、氨基，其中所述的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、羟基、氨基各自独立地被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基的基团取代；
    R b选自氢、氘、甲基、乙基。
  9. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中R 3和R 4与它们共同连接的氮原子一起形成的3-15元单杂环或者多环杂环选自：
  10. 根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其中环A的环选自：
  11. 根据权利要求10所述的化合物，其中环A的环选自：
  12. 根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其选自：
    9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-5-(哌嗪-1-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶；
    1-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-4-甲基哌啶-4-胺；
    1-(9-(3,4-二氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-4-甲基哌啶-4-胺；
    1-(9-(4-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-4-甲基哌啶-4-胺；
    1-(9-(4-氯-2-乙基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-4-甲基哌啶-4-胺；
    1-(5-(5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-9-基)-4-氯-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙基-2-醇；
    2-(5-(5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-9-基)-4-氯-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
    (1-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺；
    (1-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-4-氟哌啶-4-基)甲胺；
    (R)-9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-5-(3-甲基哌嗪-1-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶；
    (S)-(4-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)哌嗪-2-基)甲醇；
    (R)-1-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)吡 咯烷基-3-胺；
    (3R,4S)-1-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-4-氟吡咯烷基-3-胺；
    9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-5-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶；
    5-(3,8-二氮杂[3.2.1]辛烷-8-基)-9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶；
    5-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶；
    5-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶；
    5-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶；
    (1R,5S,6R)-3-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-胺；
    (1R,3R,5S)-8-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺；
    (1R,3S,5S)-8-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺；
    (1R,3R,5S)-8-(9-(3,4-二氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺；
    (1R,3R,5S)-8-(9-(4-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺；
    (1R,3R,5S)-8-(9-(4-氯-2-乙基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺；
    (1R,3R,5S)-8-(9-(4-氯-1H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺；
    (1R,3R,5S)-8-(9-(7-氯-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺；
    (1R,3R,5S)-8-(9-(7-氯-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺；
    (1R,3R,5S)-8-(9-(7-氯-2-乙基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺；
    (1R,3R,5S)-8-(9-(6,7-二氟-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺；
    (1R,3R,5S)-8-(9-(7-氯-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺；
    (1S,2R,3R,5R)-8-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-2-氟-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺；
    (1R,3S,5S)-8-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺；
    (1R,3S,5S)-8-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-N-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺；
    (1R,2R,4S)-7-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-胺；
    (1R,2R,4S)-7-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-N-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-胺；
    5-((1R,6R)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬烷-9-基)-9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶；
    5-(3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶；
    5-(3,7-二氮杂双环[4.1.1]辛烷-7-基)9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶；
    5-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶；
    7-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷；
    9-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-氧 杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-胺；
    (R)-8-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺；
    (S)-8-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；
    (1R,3R)-8-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-氟-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺；
    (3S,4S)-8-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；
    9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-5-(1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶；
    9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-5-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶；
    9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-5-(1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶；
    9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶；
    9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-5-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶；
    5-(3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基)-9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶；
    3-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]已烷-6-胺；
    3-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]已烷-1-胺；
    (S)-1'-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺；
    (S)-1'-(9-(吡啶-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺；
    (R)-1'-(9-(吡啶-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2, 4'-哌啶]-1-胺；
    (S)-1'-(9-(4-氟苯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺；
    (S)-N-(9-(吡啶-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺；
    (S)-1'-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-5,7-二氢螺[环戊烷[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺；
    (S)-1'-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-2-甲基-5,7-二氢螺[环戊烷[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺；
    (1R,3R,5S)-8-(9-(吡啶-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺；
    (S)-1'-(9-(2,3-二氯苯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺；
    (S)-1'-(9-(3-氯吡啶-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺；
    (S)-4-(5-(1-氨基-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-9-基)-1-萘酚；
    (S)-1'-(9-(喹啉-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺；
    (S)-1'-(9-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)巯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺；
    (S)-1'-(9-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)巯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺；
    (3S,4S)-8-(9-(2-氯苯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；
    (3S,4S)-3-甲基-8-(9-苯基-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；
    (3S,4S)-3-甲基-8-(9-(喹啉-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；
    (3S,4S)-3-甲基-8-(9-(萘-1-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；
    (3S,4S)-8-(9-(苯并[d][1,3]二氧杂戊环-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；
    (3S,4S)-8-(9-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；
    (3S,4S)-8-(9-(3-氯-2-(环丙基氨基)吡啶-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；
    (3S,4S)-8-(9-(5-氯喹喔啉-6-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；
    (3S,4S)-8-(9-(3-氯-2-(甲氨基)吡啶-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；
    (3S,4S)-8-(9-((2,3-二氯苯基)巯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；
    (3S,4S)-3-甲基-8-(9-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)巯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；
    (3S,4S)-8-(9-(2,3-二氯苯基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；
    (R)-1'-(9-(3-氯吡啶-4-基)-7H-咪唑并[1,2-c]吡咯并[3,2-e]嘧啶-5-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺。
  13. 一种制备权利要求1-12任一项所述的化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
    其中，式(I-a)所示化合物在碱性条件及溶剂下，并在催化剂下经Miyaura Boration反应得到式(I-b)所示化合物；
    当M为硼酸酯或硼酸时，式(I-b)所示化合物和式(I-c)所示化合物在碱性条件及溶剂下，并在催化剂下经Suzuki反应得到式(I-d)所示化合物；
    当M为巯基时，式(I-b)所示化合物和式(I-c)所示化合物在碱性条件及溶剂下，并在催化剂和配体作用下形成C-S键，得到式(I-d)所示化合物；
    式(I-d)所示化合物在胺化剂条件下，经胺化反应得到式(I-e)所示化合物；
    式(I-e)所示化合物经成环反应得到式(I-f)所示化合物；
    式(I-f)所示化合物和式(I-g)所示化合物经亲核取代反应得到式(I-h)所示化合物，随后经一步或多步脱保护反应得到通式(I)化合物；
    其中，
    当R 1为 时，M为硼酸酯或硼酸，所述硼酸酯包括但不限于4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷、联硼酸新戊二醇酯、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)、B(OBu-n) 3、B(OPr-i) 3；
    当R 1为 时，M为巯基；
    Y选自CH 2R a、NH 2、OH、SH；
    R 10选自卤素、甲磺酰基、对甲苯磺酰基；
    P 1是保护基，其选自((2-三甲基硅)乙氧)甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、N-苄氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基；
    P 2是保护基，其选自羟亚甲基、9-芴甲氧羰基、N-苄氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基。
  14. 一种制备权利要求1-12任一项所述的化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
    式(I-c)所示化合物在胺化剂条件下，经胺化反应得到式(I1-d)所示化合物，所述的胺化剂包括氨水、氨气、液氨、碳酸氢铵；
    式(I1-d)所示化合物经成环反应得到式(I1-e)所示化合物；
    式(I1-e)所示化合物和式(I-g)所示化合物经亲核取代反应得到式(I1-f)所示化合物；
    当M为硼酸酯或硼酸时，式(I1-f)所示化合物和式(I1-b)所示化合物在碱性条件及溶剂下，并在催化剂下经Suzuki反应得到式(I1-g)所示化合物；
    当M为巯基时，式(I1-f)所示化合物和式(I1-b)所示化合物在碱性条件及溶剂下，并在催化剂和配体作用下形成C-S键，得到式(I1-g)所示化合物；
    式(I1-g)所示化合物随后经一步或多步脱保护反应得到本发明所述的通式(I)化合物；
    当R 1为 时，M为硼酸酯或硼酸，所述硼酸酯包括但不限于4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷、联硼酸新戊二醇酯、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲 基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)、B(OBu-n) 3、B(OPr-i) 3；
    当R 1为 时，M为巯基；
    Y选自CH 2R a、NH 2、OH、SH；
    R 10选自卤素、甲磺酰基、对甲苯磺酰基；
    P 1是保护基，选自((2-三甲基硅)乙氧)甲基、四氢-2H-吡喃-2-基、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、N-苄氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基；
    P 2是保护基，选自羟亚甲基、9-芴甲氧羰基、N-苄氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基。
  15. 根据权利要求13所述的方法，其中，式(I-a)所示化合物在碱性条件及溶剂下，并在催化剂下经Miyaura Boration反应得到式(I-b)所示化合物，以及式(I-b)所示化合物和式(I-c)所示化合物在碱性条件及溶剂下，并在催化剂下经Suzuki反应得到式(I-d)所示化合物中，
    所述催化剂包括醋酸钯、二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、四(三苯基膦)钯、双(三环己基膦)二氯化钯、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯；
    所述碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，选自三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠；
    所述溶剂包括二氧六环、四氢呋喃、乙腈、N,N'-二甲基甲酰胺，以及这些溶剂与水以不同比例形成的混合溶剂。
  16. 根据权利要求14所述的方法，其中，当M为硼酸酯或硼酸时，式(I1-f)所示化合物和式(I1-b)所示化合物在碱性条件及溶剂下，并在催化剂下经Suzuki反应得到式(I1-g)所示化合物中，
    所述催化剂选自醋酸钯、二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、四(三苯基膦)钯、双(三环己基膦)二氯化钯、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯；
    所述碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，选自三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠；
    所述溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、乙腈、N,N'-二甲基甲酰胺，以及这些溶剂与水以不同比例形成的混合溶剂。
  17. 根据权利要求14所述的方法，其中，当M为巯基时，式(I1-f)所示化合 物和式(I1-b)所示化合物在碱性条件及溶剂下，并在催化剂和配体作用下，得到式(I1-g)所示化合物中，
    所述催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯、碘化亚铜；所述配体包括并不限于4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、1,10-菲啰林；
    所述碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，选自三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、碳酸钾、氢氧化锂；
    所述溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、乙腈、N,N'-二甲基甲酰胺，以及这些溶剂与水以不同比例形成的混合溶剂。
  18. 根据权利要求13-14所述的方法，其中，式(I-d)所示化合物在胺化剂条件下，经胺化反应得到式(I-e)所示化合物中，以及式(I-c)所示化合物在胺化剂条件下，经胺化反应得到式(I1-d)所示化合物中，所述的胺化剂选自氨水、氨气、液氨、碳酸氢铵。
  19. 一种药物组合物，其包含权利要求1至12任一项所述的化合物。
  20. 权利要求1至12任一项所述的化合物或权利要求19所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与SHP2蛋白活性异常相关的疾病的药物中的应用。
  21. 根据权利要求20所述的应用，其中，所述与SHP2蛋白活性异常相关的疾病包括肿瘤或癌症。
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AR125787A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
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WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120330012A1 (en) * 2011-04-29 2012-12-27 Abbott Laboratories Novel Tricyclic Compounds
BR112020009757A2 (pt) * 2017-12-15 2020-11-03 Revolution Medicines, Inc. compostos policíclicos como inibidores alostéricos de shp2
CN111704611B (zh) * 2019-07-25 2022-01-14 上海凌达生物医药有限公司 一类芳基螺环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
WO2021121397A1 (zh) * 2019-12-19 2021-06-24 首药控股(北京)股份有限公司 取代的炔基杂环化合物
CN117683033A (zh) * 2019-12-19 2024-03-12 首药控股(北京)股份有限公司 取代的炔基杂环化合物

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