CN117683033A - 取代的炔基杂环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)所示具有SHP2抑制活性的取代的炔基杂环化合物、其制备方法、其药物组合物，还涉及这类化合物及其药物组合物治疗受益于SHP2酶抑制的疾病的用途。
Description
技术领域
本发明一般性涉及新的具有SHP2抑制活性的取代的炔基杂环化合物、其制备方法、其药物组合物，还涉及这类化合物及其药物组合物治疗受益于SHP2酶抑制的疾病的用途，例如治疗癌症。
背景技术
癌症是严重威胁人类健康及生命一类疾重大疾病，尤其是癌症近几年的发病率及死亡率呈快速上升趋势，己超越心血管疾病成为人类健康的头号杀手。肿瘤的増殖、凋亡、转移等与细胞内外的一系列信号传导通路中某个环节的异常密切相关。在这些信号传导途径中，蛋白的磷酸化和去磷酸化至关重要，这个可逆的过程受到激酶和磷酸酶的共同调控。蛋白质酪氨酸激酶(PTK)的磷酸化和蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP)的去磷酸化即是这样一对可逆过程，它们之间保持动态平衡以维持细胞的正常生理功能。反之异常的磷酸化能导致癌症、炎症、糖尿病和其它疾病的产生。
SHP2蛋白是由ptpn11基因编码的一种非受体型蛋白质酪氨酸磷酸酶，广泛表达于各组织，参与胚胎发育、新陈代谢、免疫反应以及肿瘤发生等重要的生理病理过程。
SHP2蛋白由N末端的两个串联SH2结构域(N-SH2和C-SH2)，PTP催化结构域和具有调节作用的C末端尾部组成。SH2结构域是一个构象开关，可以介导SHP2蛋白与含磷酸酪氨酸的激活剂(例如胰岛素受体底物1-IRS1和GRB2相关结合蛋白1-GAB1)的相互作用以及SH2结构域与PTP催化结构域的分子内相互作用。在未受刺激的情况下，SHP2结构域与PTP结构域结合，封闭催化活性位点，使SHP2磷酸酶活性处于自抑制状态。当SH2结构域结合激活剂，抑制性分子内相互作用解除，SHP2磷酸酶处于开放构象，允许SHP2底物定位至催化活性位点并发挥磷酸酶功能。SHP2的这种活性转换的特性，使得各种关于SHP2的突变都有可能破坏SHP2自抑制状态，导致SHP2蛋白磷酸酶活性过度激活，进而引发癌变。实验和临床数据均证实，SHP2在大多数癌症中起到了促进作用，作为第一个被发现的促进癌症发展的酪氨酸磷酸酶，其在癌症领域得到了极大地关注，它的磷酸酶活性在细胞内信号调控中起到了重要作用。
SHP2参与调控由细胞因子、生长因子和激素激活的细胞信号转导途径，包括RAS/ERK，JAK/STAT，PI3K/AKT与NF-κB信号通路，进而调控细胞增殖、分化、细胞周期维持和迁移等生理功能。同时，SHP2还介导了MEK等激酶被抑制之后的代偿性激活途径，从而促进肿瘤耐药的发生。作为PD-1受体的下游分子，SHP2还参与T细胞抑制性信号的传导。已有研究表明，SHP2是PD-1信号传导的下游分子，它不仅抑制T细胞活化而且促进T细胞的失能。因此，靶向SHP2可恢复或增强T细胞介导的抗肿瘤免疫功能。另外SHP2可以通过失活信号转导及转录激活因子STAT1抑制IFN-γ介导的免疫反应。
近年来，SHP2激活突变和高表达在白血病、实体瘤、黑色素瘤、恶性胶质瘤、肺癌、乳腺癌和努男综合症中陆续被发现，与肿瘤的发生、发展和预后密切相关。目前，SHP2已被研究用作临床肿瘤的靶分子。传统SHP2抑制剂(例如II-B08、PHPS1)作用机制均为与SHP2的PTP催化结构域结合，阻止酪氨酸磷酸化的底物进入催化位点，从而抑制SHP2的磷酸酶活性。然而，由于各种磷酸酶PTP催化结构域高度保守、极性和带电环境，使得SHP2传统抑制剂在特异性与生物利用度方面具有较大的缺陷，限制了其临床应用。因此，开发具有高特异性、高安全性、细胞膜渗透性强的SHP2抑制剂是决定SHP2是否可以成为新型肿瘤干预靶点的关键，SHP2蛋白变构抑制剂成为目前研究的主要方向。
目前尚且没有SHP2抑制剂被批准上市，处于临床研究阶段的化合物有三个，其中加科思公司的JAB-3068进展最快，已被批准II期临床研究，诺华的TNO155和新锐制药公司的RMC-4630都处于临床I期研究阶段。
发明内容
本发明提供一种式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，
其中，
A选自如下两并杂环或三并杂环；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-6烷基；
X选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，所述C1-6烷基和C3-8环烷基可任选地被一个或多个卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-NH2、或C1-6烷基取代，所述C6-10芳基和C5-10杂芳基可与不饱和的脂环、杂脂环、螺环稠合，并且可任选地被一个或多个卤素、-CF3、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-NR3R4、-O-C(O)NR3R4、-NH-(CO)-C1-6烷基、-S-CH2-CONH2、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、或C6-10杂芳基取代；
R3和R4各自独立地选自氢和C1-6烷基；
Y选自C6-10芳基、C5-10杂芳基和C3-12杂脂环基，所述芳基、杂芳基和杂脂环基可任选地被一个或多个卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-NH2、C1-6烷基、或C3-6环烷基取代，所述烷基或环烷基可任选地被卤素、-OH、-O-C1-6烷基、或-NH2取代；
Z选自单键、-S-和-C≡C-。
根据本发明的一些实施方式，本发明的式(I)化合物中，具有下式II～X：
其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-6烷基；
X选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，所述C1-6烷基和C3-8环烷基可任选地被一个或多个卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-NH2、或C1-6烷基取代，所述C6-10芳基和C5-10杂芳基可与不饱和的脂环、杂脂环、螺环稠合，并且可任选地被一个或多个卤素、-CF3、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-NR3R4、-O-C(O)NR3R4、-NH-(CO)-C1-6烷基、-S-CH2-CONH2、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、或C6-10杂芳基取代；
R3和R4各自独立地选自氢和C1-6烷基；
Y选自C6-10芳基、C5-10杂芳基和C3-12杂脂环基，所述芳基、杂芳基和杂脂环基可任选地被一个或多个卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-NH2、C1-6烷基、或C3-6环烷基取代，所述烷基或环烷基可任选地被卤素、-OH、-O-C1-6烷基、或-NH2取代。
在一些实施方式中，R1和R2各自独立地选自氢和C1-6烷基；
在一些实施方式中，X选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，所述C1-6烷基和C3-8环烷基可任选地被一个或多个卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-NH2、或C1-6烷基取代，所述C6-10芳基和C5-10杂芳基可任选地被一个或多个卤素、-CF3、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-NR3R4、-O-C(O)NR3R4、-NH-(CO)-C1-6烷基、-S-CH2-CONH2、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、或C5-10杂芳基取代，
R3和R4各自独立地选自氢和C1-6烷基；
在一些实施方式中，Y选自C6-10芳基、C5-10杂芳基和C3-12杂脂环基，所述芳基、杂芳基和杂脂环基可任选地被一个或多个-OH、-NH2、或C1-6烷基取代；
在一些实施方式中，Y选自C3-12杂脂环基，所述杂脂环基可任选地被一个或多个-OH、-NH2、或C1-6烷基取代；
在一些实施方式中，Y选自C3-12杂脂环基，所述杂脂环基可任选地被一个或多个-NH2或C1-6烷基取代；
根据本发明的一些实施方式，本发明提供以下化合物：
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体。在一些实施方案中，本发明的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本发明提供治疗与SHP2相关的疾病的方法，其包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体、或其药物组合物。
另一方面，本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体、或其药物组合物在制备治疗与SHP2相关的疾病的药物中的用途。
在本发明的部分实施方式中，所述与SHP2相关的疾病为白血病、黑色素瘤、恶性胶质瘤、肺癌、乳腺癌或努男综合症。
某些化学术语
本发明所述的“化合物”包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。本发明化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
本发明还包括所有同位素的原子，无论是在中间体或最后的化合物。同位素的原子包括具有相同的原子数，但不同质量数。例如，氢的同位素包括氚和氘。
在通式I-V化合物的上述定义中，本文中所用的术语具有如下含义：
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团，如C1-20烷基，优选为C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基己基等。所述烷基可以是非取代的或是被取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、氰基、羧基、芳基、杂芳基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和羟基。
术语“C1-6烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接，其具有1-6个碳原子。所述烷基可以是非取代的或是被一个或多个选自烷基、烷氧基、氨基、卤素和羟基的取代基所取代。非取代的烷基的非限制性实例包括但不限于诸如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-甲基己基等。
术语“环烷基”是指由碳原子和氢原子组成的全碳单环的饱和烃基团，如C3-20环烷基，优选为C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。所述环烷基可以是非取代的或是被取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、氰基、羧基、芳基、杂芳基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和羟基。
术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，其具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基的实例包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和杂脂环基。非取代的芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环，具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中含有1、2、3或4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系。杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。非取代的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三嗪基。
术语“杂脂环”是指具有3-12个环原子的单环或稠合环，具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中1或2个环原子是选自N、O、S(O)n(其中n为0、1或2)的杂原子，其余环原子为C。这样的环可以是饱和的或不饱和的(例如具有一个或多个双键)，但是不具有完全共轭的π-电子体系。3元饱和杂脂环的实例包括但不限于4元饱和杂脂环的实例包括但不限于5元饱和杂脂环的实例包括但不限于 6元饱和杂脂环的实例包括但不限于 7元饱和杂脂环的实例包括但不限于 5元不饱和杂脂环的实例包括但不限于 6元不饱和杂脂环的实例包括但不限于
术语“杂脂环基”是指“杂脂环”分子去掉1个氢原子后余下的基团。杂脂环基可以是非取代的或者其中的氢原子任选地被取代基取代，所述的取代基包括但不限于烷基、烷氧基、＝O、芳基、芳烷基、-COOH、-CN、氨基、卤素和羟基。
本发明还提供了制备上述式化合物的方法，包括以下合成方案：
合成方案1：
化合物式1-6可以使用合成方案1合成。4，6-二氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶与适当的保护剂反应得到中间体1-1。中间体1-1与氢氧化钠溶液反应，得到中间体1-2。中间体1-2与碘甲烷和碱反应得到中间体1-3。中间体1-3与含NH或硼酸酯的化合物反应得到中间体1-4。中间体1-4脱去保护基得到中间体1-5。中间体1-5与N-碘代丁二酰亚胺反应得到化合物1-6。
合成方案2：
化合物式2-5可以使用合成方案2合成。4，6-二氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶与N-碘代丁二酰亚胺反应得碘代中间体2-1。中间体2-1和氨水反应到中间体2-2。中间体2-2和适当的保护剂反应得到中间体2-3。中间体2-3用氯乙醛闭环得中间体2-4。中间体2-4与含NH或硼酸酯的化合物反应得到化合物2-5。
合成方案3：
化合物式3-3可以通过合成方案3合成。6-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪与N-碘代丁二酰亚胺反应得到碘代中间体3-1。中间体3-1和适当的保护剂反应得到中间体3-2。中间体3-2与含NH或硼酸酯的化合物反应得到化合物3-3。
合成方案4：
最终化合物4-1可以通过合成方案4合成。R1代表端基乙炔、硼酸或硼酸酯、巯基，R2代表碘或溴，两个原料在钯催化剂和碱存在下反应得到产物4-1。若4-1上的基团带有保护基则采用相应的方法脱除保护基。
上述合成方案只是列举了本发明中部分化合物的制备方法，按照本领域的公知技术，技术人员在上述合成方案的基础上，采用类似的方法也可合成本发明中的化合物。
本发明的化合物或其盐可以作为活性物质单独给药，优选以其药物组合物的形式给药。
本发明另一方面提供一种药物组合物，其含有通式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型、代谢物作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。
“药物组合物”是指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本发明的化合物。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体。“药学上可接受的载体”是指与活性成份一同给药的、有利于活性成份给药的惰性物质，包括但不限于被美国食品药品管理局许可为可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述载体的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
以纯的形式或以适宜的药物组合物形式的本发明化合物或其药物可接受的盐的给药可通过提供类似用途的药剂的任何可接受的给药模式来进行。本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药物可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合而制备。本发明的药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
给予本发明化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
本发明的药物组合物可以采用本领域周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在优选的实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服药物组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。如微晶纤维素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；滑石、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸；乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磷酸二钙；二氧化硅；交联羧甲基纤维素钠、预交化淀粉、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣，尤其使用肠溶包衣。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
本发明再一方面涉及通式I至通式VI的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型、代谢物等在治疗受益于SHP2抑制的疾病的药物中的用途。所述的受益于SHP2抑制的疾病选自癌症。
本发明提供的取代的炔基杂环类化合物具有非常好的SHP2抑制活性，有望成为高效的SHP2抑制剂类药物。
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本领域技术人员应该理解：还有形成本发明化合物的其它合成途径，下面提供的是非限制性的实施例。
凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。除非另有说明，本发明使用的原料都是市场上直接买到未经进一步纯化直接使用的。
柱层析色谱采用青岛化工有限公司生产的硅胶(200-300目)。薄层色谱采用E.Merck公司生产的预制板(硅胶60PF254，0.25毫米)。手性化合物分离和对映体过量值(ee)测定使用Agilent LC 1200 series(柱子：CHIRALPAK AD-H， 毫米，5微米，30℃)。核磁共振色谱(NMR)使用Varian VNMRS-400核磁共振仪测定；液质联用(LC/MS)使用FINNIGAN Thermo LCQ Advantage MAX，Agilent LC 1200 series(柱子：Waters SymmetryC18，毫米，5微米，35℃)，采用ESI(+)离子模式。
实验部分
中间体1：(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺二盐酸盐
(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺二盐酸盐按照专利WO2017216706中中间体14的方法合成。
中间体2：6-氯-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)- 酮
步骤1：4，6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
将4，6-二氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(2.7g)、3，4-二氢-2H-吡喃(2.4g)、对甲苯磺酸(0.25g)加入四氢呋喃(25mL)中，回流8小时，降至室温后，减压浓缩并用硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯，10∶1)得4，6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(3.0g)。MS m/z[LC-MS]：273.03[M+1]。
步骤2：6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮
将4，6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(3.0g)和20％氢氧化钠溶液(4mL)加入乙腈(40mL)中，室温搅拌过夜，减压浓缩后用硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯，6∶1)得6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(2.4g)。MS m/z[LC-MS]：255.07[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.300(1H，brs)，8.113(1H，s)，5.693(1H，m)，3.908(1H，m)，3.645(1H，m)，2.286(1H，m)，1.967(1H，m)，1.820(1H，m)，1.708(1H，m)，1.523(2H，m)。
步骤3：6-氯-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮
将6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(2.4g)、碳酸钾(3.8g)加入N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中，然后滴加碘甲烷(1.0mL)，室温搅拌4小时。反应液倒入200mL水中，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后用硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯，8∶1)得6-氯-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(1.8g)。MS m/z[LC-MS]：269.08[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.150(1H，s)，5.710(1H，m)，3.911(1H，m)，3.659(1H，m)，3.567(3H，s)，2.310(1H，m)，1.974(1H，m)，1.822(1H，m)，1.708(1H，m)，1.530(2H，m)。
中间体3：9-碘-5-氯-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶
步骤1：3-碘-4，6-二氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
将4，6-二氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(4.0g)、N-碘代丁二酰亚胺(5.72g)加入乙腈(25mL)中，加热至100℃微波反应25分钟，降至室温后，减压浓缩并用硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯，8∶1)得3-碘-4，6-二氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(5.4g)。MS m/z[LC-MS]：314.87[M+1]。
步骤2：3-碘-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将3-碘-4，6-二氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.2g)和浓氨水(25％-28％，2mL)加入乙腈(20mL)中，室温搅拌过夜，减压浓缩后用硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯，3∶1)得3-碘-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.1g)。MS m/z[LC-MS]：295.92[M+1]。
步骤3：3-碘-6-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将3-碘-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.1g)、碳酸钾(1.3g)加入N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后滴加4-甲氧基苄氯(0.5mL)，室温搅拌2小时。反应液倒入150mL水中，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后用硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯，4∶1)得3-碘-6-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.90g)。MS m/z[LC-MS]：415.98[M+1]。
步骤4：9-碘-5-氯-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶
将3-碘-6-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(700mg)和氯乙醛(2mL)加入乙腈(20mL)中，加热至100℃封管反应5小时，倒入水中，用饱和碳酸钠水溶液调pH值到9～10，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后用硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯，8∶1)得9-碘-5-氯-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶(460mg)。MS m/z[LC-MS]：439.98[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.097(1H，d，J＝1.6Hz)，7.629(1H，d，J＝1.6Hz)，7.261(2H，d，J＝8.4Hz)，6.898(2H，d，J＝8.4Hz)，5.381(2H，s)，3.72(3H，s)。
中间体4：6-氯-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪
6-氯-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪按照专利WO2018057884中第83页实施例29中相同中间体的方法合成。
中间体5：1-(3-碘-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-4- 甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
步骤1：4-甲基-1-(5-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
将中间体2(538mg)、4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(514mg)、二异丙基乙基胺(1mL)加入四氢呋喃(20mL)中，加热至120℃搅拌2小时，减压旋蒸除去溶剂，用硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯，5∶1)得4-甲基-1-(5-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(800mg)。MS m/z[LC-MS]：447.27[M+1]。
步骤2：4-甲基-1-(5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
将4-甲基-1-(5-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(445mg)加入甲醇(10mL)中，再加入1M盐酸溶液(2mL)，室温搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH值到8～9，旋蒸除去有机溶剂，再用乙酸乙酯萃取，萃取液干燥浓缩后用硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯，4∶1)得4-甲基-1-(5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(305mg)。MS m/z[LC-MS]：363.22[M+1]。
步骤3：1-(3-碘-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
将4-甲基-1-(5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(300mg)、N-碘代丁二酰亚胺(177mg)加入乙腈(5mL)中，加热至100℃微波反应25分钟，降至室温，减压浓缩后用硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯，4∶1)得1-(3-碘-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(320mg)。MS m/z[LC-MS]：489.11[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.545(1H，s)，6.583(1H，s)，3.317(3H，s)，3.168(2H，m)，2.994(2H，m)，2.102(1H，m)，1.529(2H，m)，1.356(9H，s)，1.230(3H，s)。
中间体6：((3S，4S)-8-(3-碘-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶- 6-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照中间体5中步骤1的方法，用中间体1替代4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，得6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。MS m/z[LC-MS]：403.25[M+1]。
步骤2：((3S，4S)-3-甲基-8-(5-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(400mg)、三乙胺(500mg)加入二氯甲烷(10mL)中，冰水浴冷却下滴加二碳酸二叔丁酯(260mg)，滴加完后升至室温搅拌4小时，依次用水和饱和食盐水洗，有机相干燥浓缩后用硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯，4∶1)分离得((3S，4S)-3-甲基-8-(5-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯(420mg)。MSm/z[LC-MS]：503.3[M+1]。
步骤3：((3S，4S)-3-甲基-8-(5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体5中步骤2的方法，用((3S，4S)-3-甲基-8-(5-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯替代4-甲基-1-(5-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，得((3S，4S)-3-甲基-8-(5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]：419.24[M+1]。
步骤4：((3S，4S)-8-(3-碘-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体5中步骤3的方法，用((3S，4S)-3-甲基-8-(5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯替代4-甲基-1-(5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，得((3S，4S)-8-(3-碘-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]：545.14[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.562(1H，s)，6.988(1H，s)，4.134(1H，m)，3.848(1H，m)，3.638(1H，d，J＝8.4Hz)，3.487(1H，d，J＝8.4Hz)，3.328(3H，s)，3.184(1H，m)，3.092(2H，m)，1.62-1.76(3H，m)，1.50-1.60(1H，m)，1.37(9H，s)，0.994(3H，d，J＝6.0Hz)。
中间体7：((3S，4S)-8-(9-碘-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3- e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：(3S，4S)-8-(9-碘-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺
参照中间体5中步骤1的方法，用中间体3替代中间体2，用中间体1替代4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，得(3S，4S)-8-(9-碘-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺。MS m/z[LC-MS]：574.14[M+1]。
步骤2：((3S，4S)-8-(9-碘-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤2的方法，用(3S，4S)-8-(9-碘-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺替代6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮，得((3S，4S)-8-(9-碘-7-(4-甲氧基苄基)-7H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]：674.2[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.707(1H，d，J＝1.2Hz)，7.437(1H，d，J＝1.2Hz)，7.251(2H，d，J＝8.4Hz)，6.850(2H，d，J＝8.4Hz)，5.391(2H，s)，4.163(1H，m)，3.913(1H，m)，3.673(3H，s)，3.35-3.55(6H，m)，1.72-1.90(3H，m)，1.60-1.72(1H，m)，1.352(9H，s)，1.007(3H，d，J＝6.4Hz)。
中间体8：((3S，4S)-8-(3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪- 6-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：(3S，4S)-8-(3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺
参照中间体5中步骤1的方法，用中间体4替代中间体2，用中间体1替代4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，得(3S，4S)-8-(3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺。MS m/z[LC-MS]：499.13[M+1]。
步骤2：((3S，4S)-8-(3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤2的方法，用(3S，4S)-8-(3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺替代6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮，得((3S，4S)-8-(3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯。MSm/z[LC-MS]：599.19[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.410(1H，s)，6.988(1H，s)，5.71(1H，m)，4.14(1H，m)，3.84-3.92(2H，m)，3.65(2H，m)，3.472(1H，d，J＝8.4Hz)，3.18(1H，m)，3.09(2H，m)，2.31(1H，m)，1.98(1H，m)，1.62-1.83(5H，m)，1.49-1.60(3H，m)，1.38(9H，s)，1.004(3H，d，J＝6.0Hz)。
中间体9：((3S，4S)-8-(3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪- 6-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：8-溴-7-氯-5-(甲硫基)咪唑并[1，2-c]嘧啶
5-溴-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(1.0g)和40％氯乙醛水溶液(1.2mL)溶于二氧六环(6mL)中，氮气保护下回流14小时，冷却至室温后过滤，得8-溴-7-氯-5-(甲硫基)咪唑并[1，2-c]嘧啶(900mg)。MS m/z[LC-MS]：277.92[M+1]。
步骤2：8-溴-7-氯-5-(甲基亚磺酰基)咪唑并[1，2-c]嘧啶
8-溴-7-氯-5-(甲硫基)咪唑并[1，2-c]嘧啶(557mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入间氯过氧化苯甲酸(85％，487mg)，室温搅拌6小时，反应液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸浓缩，硅胶柱色谱分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯，5∶1)得8-溴-7-氯-5-(甲基亚磺酰基)咪唑并[1，2-c]嘧啶(420mg)。MS m/z[LC-MS]：293.91[M+1]。
步骤3：(3S，4S)-8-(8-溴-7-氯咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺
参照中间体5中步骤1的方法，用8-溴-7-氯-5-(甲基亚磺酰基)咪唑并[1，2-c]嘧啶替代中间体2，用中间体1替代4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，得(3S，4S)-8-(8-溴-7-氯咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺。MS m/z[LC-MS]：400.06[M+1]。
步骤4：((3S，4S)-8-(8-溴-7-氯咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯
参照中间体6中步骤2的方法，用(3S，4S)-8-(8-溴-7-氯咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺替代6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮，得((3S，4S)-8-(8-溴-7-氯咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯。MS m/z[LC-MS]：500.11[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.79(1H，d，J＝1.6Hz)，7.62(1H，d，J＝1.6Hz)，
中间体10：2-乙炔基-1，1-二氟环丙烷
2-乙炔基-1，1-二氟环丙烷按照专利WO2015066413中中间体3.1.35d的方法合成。
中间体11：1-乙炔基-1-甲基环丙烷
1-乙炔基-1-甲基环丙烷按照专利WO2011059784中实施例4的方法合成。
中间体12：(2-(2-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙 炔基)三甲基硅烷
步骤1：(2-(3-溴-2-氯苯基)乙炔基)三甲基硅烷
将1-溴-2-氯-3-碘苯(560mg)、乙炔基三甲基硅烷(196mg)、碘化亚铜(34mg)、二(三苯基膦)二氯化钯(121mg)和三乙胺(533mg)加入四氢呋喃(10mL)中，用高纯氮气置换反应体系中的空气三次，回流12小时，降至室温后，减压浓缩并用硅胶柱色谱分离(以正己烷为洗脱液)得(2-(3-溴-2-氯苯基)乙炔基)三甲基硅烷(424mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.55(1H，m)，7.43(1H，m)，7.03(1H，m)，0.25(9H，m)。
步骤2：(2-(2-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷
将(2-(3-溴-2-氯苯基)乙炔基)三甲基硅烷(232mg)、联硼酸频哪醇酯(244mg)、(1，1′-双(二苯膦基)二茂铁)二氯化钯(56mg)和无水乙酸钾(157mg)加入二氧六环(2mL)中，用高纯氮气置换反应体系中的空气三次，加热至90℃反应12小时，反应混合物不经处理可直接进行下步偶联反应。MS m/z[LC-MS]：335.14[M+1]。
中间体13：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3H-螺[苯并呋喃- 2，1′-环丙烷]-3-酮
原料5-溴-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环丙烷]-3-酮参照文献Chemical andPharmaceutical Bulletin；vol.32；nb.9；(1984)；p.3532-3550合成。
将5-溴-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环丙烷]-3-酮按照中间体12步骤2的方法进行反应得到相应硼酸酯，反应混合物不经处理可直接进行下步偶联反应。MS m/z[LC-MS]：287.15[M+1]。
中间体14：2-(3-氯-[1，1′-联苯]-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼 烷
原料4-溴-3-氯-1，1′-联苯按照文献Journal of the Chemical Society；(1964)；p.3786-3790合成。
将4-溴-3-氯-1，1′-联苯按照中间体12步骤2的方法进行反应得到相应硼酸酯，反应混合物不经处理可直接进行下步偶联反应。MS m/z[LC-MS]：315.13[M+1]。
实施例1：6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2-(2-氯苯基)乙炔基)-5-甲基-1H- 吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮
步骤1：1-(3-(2-((2-氯苯基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将中间体5(150mg)、1-氯-2-乙炔基苯(50mg)、碘化亚铜(12mg)、三乙胺(100mg)、二(三苯基膦)二氯化钯(21mg)和四氢呋喃(10mL)加入封管中，氮气置换，加热至80℃搅拌过夜。冷却到室温，倒入水中，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯，6∶1)得1-(3-((2-(2-氯苯基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(75mg)。MS m/z[LC-MS]：498.0[M+1]。
步骤2：6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2-(2-氯苯基)乙炔基)-5-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮
将1-(3-(2-((2-氯苯基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(70mg)加入4M氯化氢的二氧六环溶液(3mL)中，室温搅拌1小时，旋干，加入10％碳酸钠水溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层硅胶色谱分离(二氯甲烷∶甲醇，10∶1)得6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2-(2-氯苯基)乙炔基)-5-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(35mg)。MS m/z[LC-MS]：397.16[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70-8.40(3H，brs)，7.66(1H，dd，J＝8.0Hz，1.6Hz)，7.59(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46(1H，td，J＝8.0Hz，1.6Hz)，7.41(1H，t，J＝8.0Hz)，3.36-3.46(5H，m)，3.08-3.16(2H，m)，1.83-1.91(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，1.34(3H，s)。
实施例2：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3- ((2，4-二氟苯基)乙炔基)-5-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：455.20[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.2-13.9(1H，brs)，7.69(1H，td，J＝8.4Hz，6.4Hz)，7.45(1H，td，J＝9.6Hz，2.8Hz)，7.19(1H，td，J＝8.4Hz，2.8Hz)，6.71-6.84(2H，brs)，4.13-4.17(1H，m)，3.79(1H，d，J＝8.8Hz)，3.59(1H，d，J＝8.8Hz)，3.34-3.48(6H，m)，2.85-2.96(2H，m)，1.82-1.91(2H，m)，1.66-1.73(1H，m)，1.56-1.62(1H，m)，1.17(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例3：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3- ((2-氯苯基)乙炔基)-5-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：453.18[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.66(1H，dd，J＝7.6Hz，2.0Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.0Hz，1.6Hz)，7.46(1H，td，J＝7.6Hz，1.6Hz)，7.41(1H，td，J＝7.6Hz，1.6Hz)，6.71-6.84(3H，brs)，4.01-4.08(1H，m)，3.64(1H，d，J＝8.8Hz)，3.47(1H，d，J＝8.8Hz)，3.39(3H，s)，3.22-3.34(2H，m)，2.90-3.07(3H，m)，1.79-1.87(1H，m)，1.69-1.78(1H，m)，1.50-1.63(2H，m)，1.06(3H，d，J＝6.0Hz)。
实施例4：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3- ((3-氯苯基)乙炔基)-5-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：453.18[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.60(1H，t，J＝2.0Hz)，7.45-7.54(3H，m)，4.01-4.06(1H，m)，3.63(1H，d，J＝8.4Hz)，3.46(1H，d，J＝8.4Hz)，3.39(3H，s)，3.26-3.34(2H，m)，2.89-3.07(3H，m)，1.80-1.86(1H，m)，1.69-1.77(1H，m)，1.51-1.61(2H，m)，1.06(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例5：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3- ((2-甲氧基苯基)乙炔基)-5-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：449.23[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.80-13.80(1H，brs)，7.46(1H，dd，J＝7.6Hz，1.6Hz)，7.41(1H，td，J＝7.6Hz，1.6Hz)，7.09(1H，d，J＝8.4Hz)，6.98(1H，t，J＝7.6Hz)，4.01-4.08(1H，m)，3.84(3H，s)，3.64(1H，d，J＝8.8Hz)，3.47(1H，d，J＝8.8Hz)，3.38(3H，s)，3.26-3.34(2H，m)，2.88-3.05(3H，m)，1.79-1.88(1H，m)，1.69-1.76(1H，m)，1.50-1.62(2H，m)，1.07(3H，d，J＝6.0Hz)。
实施例6：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲 基-3-(苯基乙炔基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：419.22[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.54-7.57(2H，m)，7.42-7.47(3H，m)，4.03-4.09(1H，m)，3.66(1H，d，J＝8.4Hz)，3.49(1H，d，J＝8.4Hz)，3.39(3H，s)，3.26-3.35(2H，m)，2.90-3.04(3H，m)，1.82-1.88(1H，m)，1.72-1.78(1H，m)，1.52-1.64(2H，m)，1.08(3H，d，J＝6.8Hz)。
实施例7：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3- ((2-氟苯基)乙炔基)-5-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：437.21[M+1]。1H NMR(400MH[z，DMSO-d6)：δ＝7.62(1H，td，J＝7.6Hz，1.6Hz)，7.47-7.53(1H，m)，7.35(1H，t，J＝8.8Hz)，7.28(1H，t，J＝8.0Hz)，4.01-4.07(1H，m)，3.63(1H，d，J＝8.4Hz)，3.46(1H，d，J＝8.4Hz)，3.39(3H，s)，3.25-3.34(2H，m)，2.88-3.07(3H，m)，1.80-1.87(1H，m)，1.68-1.76(1H，m)，1.50-1.62(2H，m)，1.06(3H，d，J＝6.0Hz)。
实施例8：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3- ((3-氨基苯基)乙炔基)-5-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：434.23[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.3-13.8(1H，brs)，7.05(1H，t，J＝8.0Hz)，6.73(1H，s)，6.65(1H，d，J＝7.6Hz)，6.61(1H，d，J＝7.6Hz)，5.30(2H，s)，4.08-4.16(1H，m)，3.75(1H，d，J＝8.8Hz)，3.54(1H，d，J＝8.8Hz)，3.39(3H，s)，3.26-3.37(3H，m)，2.88-2.98(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，1.56-1.70(2H，m)，1.14(3H，5.6Hz)。
实施例9：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲 基-3-(吡啶-3-基乙炔基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：420.22[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.71(1H，s)，8.74(1H，s)，8.62(1H，d，J＝4.8Hz)，7.96-8.04(3H，m)，7.49(1H，dd，J＝8.0hz，4.8Hz)，4.16-4.22(1H，m)，3.83(1H，d，J＝9.2Hz)，3.64(1H，d，J＝9.2Hz)，3.40-3.50(3H，m)，3.39(3H，s)，2.84-2.94(2H，m)，1.82-1.92(2H，m)，1.70-1.76(1H，m)，1.58-1.64(1H，m)，1.20(3H，d，J＝6.0Hz)。
实施例10：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲 基-3-(吡啶-4-基乙炔基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：420.22[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.65(2H，d，J＝5.6Hz)，7.51(2H，d，J＝5.6Hz)，4.10-4.16(1H，m)，3.77(1H，d，J＝8.8Hz)，3.56(1H，d，J＝8.8Hz)，3.40(3H，s)，3.22-3.32(3H，m)，2.87-2.99(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，1.65-1.70(1H，m)，1.55-1.61(1H，m)，1.15(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例11：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3- ((3，5-二甲氧基苯基)乙炔基)-5-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：479.24[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.48-13.80(1H，brs)，6.68(2H，s)，6.58(1H，s)，4.08-4.16(1H，m)，3.76(6H，s)，3.74(1H，d，J＝8.8Hz)，3.56(1H，d，J＝8.8Hz)，3.35-3.43(5H，m)，3.16-3.22(1H，m)，2.86-2.99(2H，m)，1.78-1.88(2H，m)，1.64-1.69(1H，m)，1.54-1.61(1H，m)，1.14(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例12：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3- (3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：401.23[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.36-13.48(1H，brs)，5.52(1H，s)，4.08-4.14(1H，m)，3.73(1H，d，J＝8.8Hz)，3.55(1H，d，J＝8.8Hz)，3.37(3H，s)，3.11-3.21(2H，m)，2.84-2.96(3H，m)，1.77-1.86(2H，m)，1.63-1.67(1H，m)，1.54-1.58(1H，m)，1.45(6H，s)，1.13(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例13：4-((6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)- 5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)乙炔基)苯甲腈
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：444.22[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.91(2H，d，J＝8.0Hz)，7.73(2H，d，J＝8.0Hz)，4.06-4.13(1H，m)，3.72(1H，d，J＝8.8Hz)，3.53(1H，d，J＝8.8Hz)，3.40(3H，s)，3.34-3.38(2H，m)，3.09-3.13(1H，m)，2.89-3.01(2H，m)，1.77-1.88(2H，m)，1.62-1.66(1H，m)，1.54-1.58(1H，m)，1.12(3H，d，J＝6.8Hz)。
实施例14：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3- ((4-氯苯基)乙炔基)-5-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：453.18[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.57(2H，d，J＝8.0Hz)，7.51(2H，d，J＝8.0Hz)，4.08-4.14(1H，m)，3.74(1H，d，J＝8.8Hz)，3.54(1H，d，J＝8.8Hz)，3.39(3H，s)，3.34-3.38(2H，m)，3.15-3.18(1H，m)，2.87-2.99(2H，m)，1.79-1.89(2H，m)，1.63-1.67(1H，m)，1.55-1.59(1H，m)，1.14(3H，d，J＝6.0Hz)。
实施例15：(3S，4S)-8-(3-((2-氯苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡嗪-6基)-3- 甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：423.17[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.30(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝7.2Hz，2.0Hz)，7.43(1H，d，J＝8.0Hz)，7.23-7.32(2H，m)，4.17-4.22(1H，m)，3.96-4.06(2H，m)，3.82(1H，d，J＝8.4Hz)，3.70(1H，d，J＝8.4Hz)，3.52-3.59(1H，m)，3.42-3.49(1H，m)，3.01(1H，d，J＝4.0Hz)，1.88-2.03(2H，m)，1.67-1.79(2H，m)，1.24(3H，d，J＝6.8Hz)。
实施例16：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3- (3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：400.25[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.33-13.46(1H，brs)，4.08-4.14(1H，m)，3.73(1H，d，J＝8.8Hz)，3.55(1H，d，J＝8.8Hz)，3.37(3H，s)，3.11-3.21(2H，m)，2.85-2.96(3H，m)，1.76-1.86(2H，m)，1.63-1.67(1H，m)，1.54-1.59(1H，m)，1.43(6H，s)，1.14(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例17：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲 基-3-((噻吩-2-基)乙炔基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：425.18[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(1H，dd，J＝5.2Hz，0.8Hz)，7.45(1H，dd，J＝3.6Hz，0.8Hz)，7.14(1H，dd，J＝5.2Hz，3.6Hz)，4.07-4.13(1H，m)，3.72(1H，d，J＝8.8Hz)，3.53(1H，d，J＝8.8Hz)，3.39(3H，s)，3.32-3.38(2H，m)，3.11(1H，d，J＝5.2Hz)，2.88-2.99(2H，m)，1.77-1.88(2H，m)，1.61-1.66(1H，m)，1.53-1.58(1H，m)，1.12(3H，d，J＝6.8Hz)。
实施例18：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3- ((2-氨基苯基)乙炔基)-5-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：434.23[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.21(1H，d，J＝8.0Hz)，7.09(1H，t，J＝8.0Hz)，6.71(1H，d，J＝8.4Hz)，6.51(1H，t，J＝7.2Hz)，6.01(2H，s)，4.41-4.46(1H，m)，4.12-4.20(1H，m)，3.82(1H，d，J＝8.4Hz)，3.58(1H，d，J＝8.4Hz)，3.45-3.49(1H，m)，3.42(3H，s)，3.13-3.15(1H，m)，2.85-2.95(2H，m)，1.84-1.98(2H，m)，1.66-1.72(2H，m)，1.58-1.63(2H，m)，1.19(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例19：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3- (环丙基乙炔基)-5-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：383.22[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.20-13.58(1H，brs)，4.02-4.08(1H，m)，3.90-4.00(1H，m)，3.65(1H，d，J＝8.4Hz)，3.47(1H，d，J＝8.4Hz)，3.35(3H，s)，3.24-3.30(1H，m)，3.11-3.15(1H，m)，2.86-2.99(3H，m)，1.70-1.85(2H，m)，1.50-1.62(2H，m)，1.08(3H，d，J＝6.4Hz)，0.91-0.94(2H，m)，0.75-0.83(2H，m)。
实施例20：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3- ((3-氨基-4-氟苯基)乙炔基)-5-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：452.22[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.07(1H，d，J＝8.0Hz)，6.94-6.99(1H，m)，6.87-6.91(1H，m)，4.26-4.32(1H，m)，3.93(1H，d，J＝8.0Hz)，3.82(1H，d，J＝8.4Hz)，3.47-3.58(5H，m)，3.39-3.42(1H，m)，2.96-3.08(2H，m)，1.86-2.02(3H，m)，1.71-1.75(1H，m)，1.30(3H，d，J＝7.2Hz)。
实施例21：2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4-5]癸烷-8-基)-3- ((2-氰基苯基)乙炔基)-5-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：444.22[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.75(1H，d，J＝8.0Hz)，7.63-7.68(1H，m)，7.51-7.58(1H，m)，7.45(1H，m)，4.14-4.20(1H，m)，3.81(1H，d，J＝8.8Hz)，3.68(1H，d，J＝8.8Hz)，3.53(3H，s)，3.30-3.43(2H，m)，2.94-3.16(3H，m)，1.52-1.86(4H，m)，0.86(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例22：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲 基-3-((2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：487.21[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.82(1H，d，J＝7.6Hz)，7.68(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，m)，7.44(1H，m)，4.13-4.19(1H，m)，3.79(1H，d，J＝8.8Hz)，3.67(1H，d，J＝8.8Hz)，3.53(3H，s)，3.31-3.41(2H，m)，2.98-3.16(3H，m)，1.46-1.90(4H，m)，0.95(3H，d，J＝6.8Hz)。
实施例23：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3- ((2，6-二氟苯基)乙炔基)-5-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：455.2[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.51-7.59(1H，m)，7.22-7.27(2H，m)，4.04-4.11(1H，m)，3.69(1H，d，J＝8.4Hz)，3.51(1H，d，J＝8.8Hz)，3.38(3H，s)，3.32-3.6(1H，m)，3.11-3.15(1H，m)，3.05-3.08(1H，m)，2.88-3.01(2H，m)，1.73-1.86(2H，m)，1.60-1.66(1H，m)，1.52-1.58(1H，m)，1.10(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例24：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲 基-3-(丙-1-炔-1-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：357.21[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.12-13.58(1H，brs)，4.02-4.08(1H，m)，3.65(1H，d，J＝8.4Hz)，3.47(1H，d，J＝8.4Hz)，3.35(3H，s)，3.24-3.30(1H，m)，3.11-3.15(1H，m)，2.86-2.99(3H，m)，2.05(3H，s)，1.70-1.85(2H，m)，1.50-1.62(2H，m)，1.07(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例25：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3- (咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-5-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：460.22[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.66-1.84(1H，brs)，8.67(1H，dd，J＝4.8Hz，2.4Hz)，8.24(1H，dd，J＝8.8Hz，1.6Hz)，8.19(1H，s)，7.37(1H，dd，J＝8.8Hz，4.8Hz)，4.40-4.43(1H，m)，4.16-4.20(1H，m)，3.83(1H，d，J＝8.8Hz)，3.62(1H，d，J＝8.8Hz)，3.43-3.50(1H，m)，3.39(3H，s)，3.34-3.36(1H，m)，2.85-2.94(2H，m)，1.85-1.94(2H，m)，1.70-1.73(1H，m)，1.58-1.62(1H，m)，1.19(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例27：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-乙 炔基-5-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
步骤1：((3S，4S)-3-甲基-8-(5-甲基-4-氧代-3-((三甲基硅基)乙炔基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯
参照实施例1中步骤1的方法，用中间体6代替中间体5，三甲基硅基乙炔代替1-氯-2-乙炔基苯，得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：515.28[M+1]。
步骤2：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-乙炔基-5-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
将((3S，4S)-3-甲基-8-(5-甲基-4-氧代-3-((三甲基硅基)乙炔基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg)溶于二氯甲烷(1mL)，加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.5mL)，室温搅拌0.5小时。再加入4M氯化氢的二氧六环溶液(3mL)，室温搅拌1小时，旋干，加入10％碳酸钠水溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层硅胶色谱分离得，得到目标化合物(15mg)。MS m/z[LC-MS]：343.19[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.29-13.74(1H，brs)，4.35(1H，s)，4.05-4.12(1H，m)，3.70(1H，d，J＝8.8Hz)，3.52(1H，d，J＝8.8Hz)，3.36(3H，s)，3.22-3.35(2H，m)，3.08-3.12(1H，m)，2.86-2.98(2H，m)，1.74-1.88(2H，m)，1.60-1.64(1H，m)，1.52-1.56(1H，m)，1.11(3H，d，J＝6.0Hz)。
实施例28：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲 基-3-(3，3，3-三氟丙-1-炔-1-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：452.22[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.06-4.12(1H，m)，3.71(1H，d，J＝8.8Hz)，3.52(1H，d，J＝8.8Hz)，3.38(3H，s)，3.24-3.36(2H，m)，3.10-3.14(1H，m)，2.89-3.01(2H，m)，1.76-1.86(2H，m)，1.61-1.65(1H，m)，1.53-1.57(1H，m)，1.11(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例30：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3- ((2-氨基吡啶-3-基)乙炔基)-5-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：435.23[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.97(1H，d，J＝5.2Hz)，7.60(1H，dd，J＝7.6Hz，2.0Hz)，6.73(2H，s)，6.55(1H，dd，J＝7.6Hz，5.2Hz)，4.09-4.16(1H，m)，3.77(1H，d，J＝8.8Hz)，3.55(1H，d，J＝8.8Hz)，3.41(3H，s)，3.22-3.39(2H，m)，2.86-2.97(3H，m)，1.82-1.92(2H，m)，1.65-1.68(1H，m)，1.56-1.61(1H，m)，1.15(3H，d，J＝6.8Hz)。
实施例31：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3- ((1-羟基环丙基)乙炔基)-5-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：399.22[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.38-13.54(1H，brs)，6.35(1H，s)，4.05-4.11(1H，m)，3.68(1H，d，J＝9.2Hz)，3.51(1H，d，J＝8.4Hz)，3.35(3H，s)，3.17-3.32(2H，m)，3.02-3.08(1H，m)，2.84-2.98(2H，m)，1.72-1.84(2H，m)，1.59-1.64(1H，m)，1.51-1.56(1H，m)，1.09(3H，d，J＝6.0Hz)，0.97-0.99(2H，m)，0.85-0.93(2H，m)。
实施例32：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲 基-3-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙炔基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：423.23[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.54(1H，s)，7.69(1H，s)，7.58(1H，s)，4.15-4.20(1H，m)，3.82(1H，d，J＝8.8Hz)，3.66(3H，s)，3.63(1H，d，J＝8.8Hz)，3.36-3.47(5H，m)，2.82-2.93(3H，m)，1.82-1.92(2H，m)，1.70-1.74(1H，m)，1.57-1.60(1H，m)，1.19(3H，d，J＝6.8Hz)。
实施例33：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲 基-3-(吡啶-2-基乙炔基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：420.22[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.92-13.88(1H，brs)，8.61(1H，d，J＝5.2Hz)，7.86(1H，td，J＝8.0Hz，1.6Hz)，7.62(1H，d，J＝7.6Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.6Hz，5.2Hz)，4.04-4.10(1H，m)，3.68(1H，d，J＝8.8Hz)，3.51(1H，d，J＝8.8Hz)，3.36-3.42(5H，m)，2.89-3.06(3H，m)，1.72-1.84(2H，m)，1.60-1.64(1H，m)，1.52-1.56(1H，m)，1.09(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例34：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲 基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：423.23[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.22-1.82(1H，brs)，7.85(1H，s)，7.70(1H，s)，4.04-4.10(1H，m)，3.85(3H，s)，3.68(1H，d，J＝8.8Hz)，3.51(1H，d，J＝8.8Hz)，3.32-3.42(5H，m)，2.88-3.04(3H，m)，1.72-1.86(2H，m)，1.60-1.64(1H，m)，1.52-1.56(1H，m)，1.09(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例35：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲 基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：423.23[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.22-1.82(1H，brs)，7.78(1H，d，J＝2.4Hz)，6.52(1H，d，J＝2.4Hz)，4.04-4.10(1H，m)，3.85(3H，s)，3.68(1H，d，J＝8.8Hz)，3.5)(1H，d，J＝8.8Hz)，3.32-3.42(5H，m)，2.88-3.04(3H，m)，1.72-1.86(2H，m)，1.60-1.64(1H，m)，1.52-1.56(1H，m)，1.09(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例36：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3- (2-氯-3-乙炔基苯基)-5-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
步骤1：((3S，4S)-8-(3-(2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将中间体6(160mg)、含中间体12的反应液(0.8mL)、四(三苯基膦)钯(18mg)、磷酸钾(185mg)加入二氧六环和水的混合溶剂(10∶1，5mL)中，用氮气置换反应体系中的空气三次，加热至80℃搅拌过夜。冷却到室温，倒入水中，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯，3∶1)得((3S，4S)-8-(3-(2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg)。MS m/z[LC-MS]：625.27[M+1]。
步骤2：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2-氯-3-乙炔基苯基)-5-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
将((3S，4S)-8-(3-(2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg)加入4M氯化氢的二氧六环溶液(3mL)中，室温搅拌1小时，旋干，加入10％碳酸钠水溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层硅胶色谱分离(二氯甲烷∶甲醇，10∶1)得6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2-氯-3-乙炔基苯基)-5-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(38mg)。MS m/z[LC-MS]：453.18[M+1]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.70(1H，d，J＝8.0Hz)，7.49(1H，d，J＝7.6Hz)，7.34-7.40(1H，m)，4.25-4.32(1H，m)，3.94(1H，d，J＝10.4Hz)，3.83(1H，d，J＝10.4Hz)，3.71-3.73(1H，m)，3.46-3.68(6H，m)，2.94-3.09(2H，m)，1.87-2.05(2H，m)，1.70-1.77(1H，m)，1.56-1.62(1H，m)，1.29(3H，d，J＝7.6Hz)。
实施例37：6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2-氟-3，5-二甲氧基苯基)乙炔 基)-5-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：441.21[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.21-13.90(1H，brs)，8.22(2H，s)，6.81(1H，dd，J＝7.2Hz，2.8Hz)，6.60(1H，dd，J＝4.4Hz，2.8Hz)，3.84(3H，s)，3.76(3H，s)，3.38-3.46(2H，m)，3.37(3H，s)，3.07-3.14(2H，m)，1.86-1.95(2H，m)，1.73-1.82(2H，m)，1.35(3H，s)。
实施例38：6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2，5-二氟苯基)乙炔基)-5-甲基- 1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：399.18[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.63-13.90(1H，brs)，8.13(2H，s)，7.47-7.51(1H，m)，7.34-7.44(2H，m)，3.41-3.44(2H，m)，3.37(3H，s)，3.08-3.14(2H，m)，1.85-1.92(2H，m)，1.73-1.79(2H，m)，1.35(3H，s)。
实施例40：3-((1H-吡唑-4-基)乙炔基)-6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基- 1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：353.19[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.19-13.86(1H，brs)，8.23(2H，s)，7.94(2H，s)，3.37-3.44(2H，m)，3.35(3H，s)，3.05-3.13(2H，m)，1.86-1.94(2H，m)，1.72-7.8(2H，m)，1.34(3H，s)。
实施例41：6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-3-(嘧啶-5-基乙炔基)-1，5-二 氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：365.18[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.61-13.94(1H，brs)，9.22(1H，s)，8.99(2H，s)，7.78-8.22(2H，brs)，3.39-3.46(2H，m)，3.38(3H，s)，3.08-3.15(2H，m)，1.83-1.91(2H，m)，1.72-1.79(2H，m)，1.34(3H，s)。
实施例42：6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-((3，5-二(三氟甲基)苯基)乙炔基)- 5-甲基-1，5-二氢-4H吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：499.17[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.17-8.21(3H，m)，3.37(3H，s)，3.12-3.28(4H，m)，1.54-1.61(2H，m)，1.46-1.52(2H，m)，1.10(3H，s)。
实施例43：6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔 基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：431.18[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.58-13.86(1H，brs)，8.08-8.18(2H，brs)，7.85-7.87(2H，m)，7.81(1H，d，J＝7.6Hz)，7.69(1H，t，J＝7.6Hz)，3.40-3.46(2H，m)，3.38(3H，s)，3.08-3.14(2H，m)，1.86-1.93(2H，m)，1.73-1.80(2H，m)，1.35(3H，s)。
实施例44：6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-3-(噻吩-3-基乙炔基)-1，5-二 氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：369.14[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.21(2H，s)，7.95(1H，d，J＝1.6Hz)，7.69(1H，dd，J＝4.8Hz，2.8Hz)，7.27(1H，d，J＝4.8Hz)，3.65-3.73(2H，m)，3.39(3H，s)，3.01-3.06(2H，m)，1.89-1.97(2H，m)，1.76-1.84(2H，m)，1.38(3H，s)。
实施例45：6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-((3-氟苯基)乙炔基)-5-甲基-1，5- 二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：381.19[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.74-13.90(1H，brs)，7.70-8.90(2H，brs)，7.46-7.51(1H，m)，7.36-7.40(2H，m)，7.28-7.33(1H，m)，3.38-3.46(2H，m)，3.37(3H，s)，3.07-3.14(2H，m)，1.91-1.98(2H，m)，1.75-1.80(2H，m)，1.35(3H，s)。
实施例46：6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2，3-二氟苯基)乙炔基)-5-甲基- 1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：399.18[M+1]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.43-7.47(1H，m)，7.30-7.37(1H，m)，7.17-7.23(1H，m)，3.51-3.59(5H，m)，3.21-3.29(2H，m)，1.99-2.06(2H，m)，1.88-1.94(2H，m)，1.48(3H，s)。
实施例47：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3- ((2，3-二氟苯基)乙炔基)-5-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：455.20[M+1].1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.43-7.47(1H，m)，7.30-7.37(1H，m)，7.17-7.22(1H，m)，4.22-4.28(1H，m)，3.89(1H，d，J＝8.8Hz)，3.76(1H，d，J＝8.8Hz)，3.46-3.54(5H，m)，3.24-3.29(1H，m)，3.97-3.12(2H，m)，1.91-2.02(2H，m)，1.80-1.86(1H，m)，1.68-1.74(1H，m)，1.40(3H，s)。
实施例48：6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3- ((2-氟苯基)乙炔基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：423.20[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.19-13.37(1H，brs)，7.61(1H，td，J＝7.2Hz，1.6Hz)，7.46-7.52(1H，m)，7.34(1H，t，J＝8.4Hz)，7.27(1H，td，J＝8.4Hz，0.8Hz)，3.96-4.19(3H，m)，3.77(1H，d，J＝8.8Hz)，3.54(1H，d，J＝8.8Hz)，3.13-3.25(m，3H)，1.64-1.75(2H，m)，1.53-1.62(1H，m)，1.43-1.50(1H，m)，1.14(3H，d，J＝6.0Hz)。
化合物对SHP2的体外酶学活性抑制作用的测定
本专利中SHP2的酶学活性检测采用快速荧光法进行，使用DiFMUP作为替代底物进行反应并且优化建立了高通量的筛选平台。化合物对SHP2的抑制活性的检测在此平台进行操作。具体方法如下：将终浓度1nM的SHP2与2.5μM的二磷酸化的IRS1肽段(序列：H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-amide)混合物在23℃预孵育30分钟。将化合物从0.2mM开始用100％DMSO进行5倍的梯度稀释(共7个浓度)，每个浓度取2μL的化合物加入48μL的反应缓冲液(60mM HEPES，pH 7.2，75mM NaCl，75mM KCl，1mM EDTA，0.05％Tween 20，5mM DTT)中进行稀释混匀。取5μL稀释后的化合物加入黑色384孔板中(OptiPlate-384，货号6007270，购买于PerkinElmer)，然后加入10μL的预孵育的SHP2和IRS1肽段混合液，离心混匀，23℃孵育30分钟。加入5μL替代底物DiFMUP(终浓度50μM，货号D6567，购买于Invitrogen)加入反应中并在23℃下孵育60分钟。然后通过加入5μL 160μMbpV(Phen)溶液(SC-22137，购买于Santa)终止反应.反应终止后立即使用酶标仪(Perkin-Elmer)分别在340nm和450nm的激发和发射波长检测测荧光信号，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物的IC50值。
化合物对SHP2阳性细胞增殖抑制作用的测定
人非小细胞肺癌细胞系NCI-H358细胞使用RPMI-1640培养基(货号C11875500BT，购买于Biological Industries)加10％的胎牛血清(FBS，货号04-001-1ACS，购买于Biological Industries，BI)和1％青霉素/链霉素双抗(P/S，货号15070-063，购买于Gibco)进行培养，培养条件为37℃，5％CO2。进行化合物检测的前一天，将NCI-H358细胞以2000个细胞/195μL/孔的浓度铺于196孔板(货号3917，购买于Corning)中。24小时后将化合物从10mM开始用100％DMSO进行3倍的梯度稀释(共10个浓度)，然后每个浓度取2μL的化合物加入48μL的不含血清和双抗的培养基中进行稀释。稀释后的化合物每个浓度取5μL加入铺好的细胞悬液中，将化合物与细胞在细胞培养箱中共孵育72小时(3天)，吸尽培养基后加入25μL的Cell-Titer Glo(G7570，购买于Promega)试剂再次孵育5-10分钟。之后在Envision上读取荧光值，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物对细胞增殖的抑制的IC50值。
人急性成髓细胞白血病细胞系Kasumi-1细胞使用RPMI-1640培养基(货号C11875500BT，购买于Biological Industries)加20％的胎牛血清(FBS，货号04-001-1ACS，购买于Biological Industries，BI)和1％青霉素/链霉素双抗(P/S，货号15070-063，购买于Gibco)进行培养，培养条件为37℃，5％CO2。进行化合物检测的前一天，将Kasumi-1细胞细胞以3000个细胞/195μL/孔的浓度铺于196孔板(货号3599，购买于Corning)中。24小时后将化合物从10mM开始用100％DMSO进行3倍的梯度稀释(共10个浓度)，然后每个浓度取2μL的化合物加入48μL的不含血清和双抗的培养基中进行稀释。稀释后的化合物每个浓度取5μL加入铺好的细胞悬液中，将化合物与细胞在细胞培养箱中共孵育72小时(3天)，加入35μL的Cell-TiterBlue(G8082，购买于Promega)试剂再次孵育4小时。之后在Flexstation III上读取荧光值(560nm激发，590nm检测)，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物对细胞增殖的抑制的IC50值。
表1实施例化合物对SHP2酶及细胞增殖抑制活性
表1的试验数据表明，本发明提供的化合物具有很好的SHP2激酶抑制活性，同时对SHP2阳性表达细胞的增殖也有很好的抑制活性。
Claims (10)
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体，
其中，
A选自如下两并杂环或三并杂环；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-6烷基；
X选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，所述C1-6烷基和C3-8环烷基可任选地被一个或多个卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-NH2、或C1-6烷基取代，所述C6-10芳基和C5-10杂芳基可与不饱和的脂环、杂脂环、螺环稠合，并且可任选地被一个或多个卤素、-CF3、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-NR3R4、-O-C(O)NR3R4、-NH-(CO)-C1-6烷基、-S-CH2-CONH2、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、或C6-10杂芳基取代；
R3和R4各自独立地选自氢和C1-6烷基；
Y选自C6-10芳基、C5-10杂芳基和C3-12杂脂环基，所述芳基、杂芳基和杂脂环基可任选地被一个或多个卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-NH2、C1-6烷基、或C3-6环烷基取代，所述烷基或环烷基可任选地被卤素、-OH、-O-C1-6烷基、或-NH2取代；
Z选自单键、-S-和-C≡C-。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体，其具有下式II～X：
其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-6烷基；
X选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，所述C1-6烷基和C3-8环烷基可任选地被一个或多个卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-NH2、或C1-6烷基取代，所述C6-10芳基和C5-10杂芳基可与不饱和的脂环、杂脂环、螺环稠合，并且可任选地被一个或多个卤素、-CF3、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-NR3R4、-O-C(O)NR3R4、-NH-(CO)-C1-6烷基、-S-CH2-CONH2、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、或C6-10杂芳基取代；
R3和R4各自独立地选自氢和C1-6烷基；
Y选自C6-10芳基、C5-10杂芳基和C3-12杂脂环基，所述芳基、杂芳基和杂脂环基可任选地被一个或多个卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-NH2、C1-6烷基、或C3-6环烷基取代，所述烷基或环烷基可任选地被卤素、-OH、-O-C1-6烷基、或-NH2取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体，其中R1和R2各自独立地选自氢和C1-6烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体，其中X选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，所述C1-6烷基和C3-8环烷基可任选地被一个或多个卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-NH2、或C1-6烷基取代，所述C6-10芳基和C5-10杂芳基可任选地被一个或多个卤素、-CF3、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-NR3R4、-O-C(O)NR3R4、-NH-(CO)-C1-6烷基、-S-CH2-CONH2、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、或C5-10杂芳基取代，
R3和R4各自独立地选自氢和C1-6烷基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体，其中Y选自C6-10芳基、C5-10杂芳基和C3-12杂脂环基，所述芳基、杂芳基和杂脂环基可任选地被一个或多个-OH、-NH2、或C1-6烷基取代。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体，其中Y选自C3-12杂脂环基，所述杂脂环基可任选地被一个或多个-OH、-NH2、或C1-6烷基取代。
7.以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体：
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体，并任选地包含药学上可接受的辅料。
9.权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体、或者根据权利要求8所述的药物组合物在制备治疗与SHP2相关的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述与SHP2相关的疾病为白血病、黑色素瘤、恶性胶质瘤、肺癌、乳腺癌或努男综合症。
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