JP2016504316A - 塩誘導性キナーゼ2(SIK2)阻害剤としての置換された1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、N又はCHであり、
L1は、H、F、又は、
mは、0、1、又は2であり、
ただし、この化合物は、下記のリスト(除外リスト)から選択される化合物ではなく、
L1は、H、F、又は、
mは、0、1、又は2であり、
ただし、L1、R1、及びR2のうちの少なくとも1つはHではない
ことを特徴とする方法である。
表1:実施例のリスト
特定の実施の形態において、下記に示される実施例は、後述のセクションにおいて与えられる一般的な手順により調整される化合物である。合成方法及びスキームは、本発明の特定の化合物の合成を示すが、これらの方法及び当業者に知られる他の方法は、本明細書に記載されるこれらの化合物のそれぞれの属、亜属、及び種の全ての化合物に適用可能である。本発明の全ての態様は、後述のスキームにより理解可能である。下記は例示であり,発明の範囲を限定することを意図されない。
[実験の詳細及び実施例]
融解点は、MP−96ディジタルPolmon装置で測定された。1H NMR及び13C NMRスペクトルは、Jeol社の400MHzのNMR分光装置により、CDCl3又はDMSO−d6中、室温で記録された。CDCl3:7.27及びDMSO−d6:2.50(D)の溶媒ピークを内部参照として用いた。化学シフトのアサインは、標準的なNMR実験(1H、13C)に基づく。質量スペクトルは、API−ESイオン化源を用いて、Shimadzu社のLCMS LC−210EV分光器で記録された。Jasco−FTIR−4100を用いて、IRスペクトルを記録した。TLC分析は、シリカF254上で実行され、254nmの紫外光により、又は、リンモリブデン−硫酸染色試薬、KMnO4、又はヨウ素をスプレーすることにより検出された。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル60(230メッシュ)で実行した。精製及び分離は、標準的なシリカフラッシュクロマトグラフィーシステムで実行した。サンプルの純度は、化合物の保持力に対応するHPLCのピークの%面積により測定され、C、H、N、及びOの元素分析は、Perkin−Elmer2400元素分析装置を用いて実行され、塩化物の分析は、Intertek USA社のQTIでの熱量滴定を用いて実行された。
重要中間体である3−ブロモ−4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(7)又は4−クロロ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン保護(9)は、溶媒として酢酸の存在下、室温で4〜6時間かけて、2当量のN−クロロ−又はN−ブロモ−スクシンアミドから調整された。収率は〜50−60であった。化合物7及び9の双方は、p−トルエンスルホニルクロリド(p−TsCl)(1当量)により、DMF中、水素化ナトリウムを用いて、室温で2時間処理することにより保護された。TLCにより出発物質の完了を確認後、反応生成物を氷冷水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。化合された有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために溶媒を留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中10%酢酸エチルで純粋な化合物8及び10を溶出した。収率は70%超であった。
撹拌された(8)(0.150g、0.387mmol)及び(2−メトキシフェニル)ボロン酸(20)(58mg、0.387mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(250mg、0.774mmol)及びPd(dppf)Cl2(15mg、0.019mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中7〜8%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物21を得た。
撹拌された4−クロロ−3−(2−メトキシフェニル)−1−トシル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(21)(100mg、0.242mmol)及びチオフェン−3−イルボロン酸(22)(30mg、0.242mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(158mg、0.484mmol)及びPd(PPh3)4(13.9mg、0.0121mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中10〜11%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として3−(2−メトキシフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)−1−トシル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(23)を得た。
撹拌された(23)(50mg、0.108mmol)のメタノール(5mL)及び水(5mL)溶液に、炭酸カリウム(29mg、0.216mmol)を追加した。反応生成物を60℃に一晩加熱した。反応の完了後、溶媒を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中28〜30%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体(24)を得た。1H NMR(CDCl3):δ : 11.05 (1H), 8.57 (d, J=4.75 1H), 7.50 (m, J=5.85 1H), 7.48 (m, J=5.73 1H), 7.16 (m, J=4.87 1H), 7.12 (m, J=3.17 1H), 6.98 (m, J=4.87 3H), 6.61(d, J=8.17 1H), 3.21(3H) and MS m/z = 308.1
撹拌された3−ブロモ−4−クロロ−1−トシル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(8)(150mg、0.387mmol)及び(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ボロン酸(25)(65mg、0.387mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(252mg、0.775mmol)及びPd(dppf)Cl2(15mg、0.0193mmol)を追加した。反応生成物を再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗製の化合物26を得るために有機層の溶媒を完全に留去した。粗製の物質を100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中7〜8%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体26を得た。
撹拌された(26)(100mg、0.231mmol)及び化合物(22)(33mg、0.254mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(150mg、0.463mmol)及びPd(PPh3)4(13mg、0.0115mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中10〜11%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物27を得た。
撹拌された3−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)−1−トシル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(27)(50mg、0.102mmol)のメタノール(10mL)及び水(5mL)溶液に、炭酸カリウム(0.204mmol)を追加し、反応生成物を60℃に一晩加熱した。反応の完了後、溶媒を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中28〜30%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の3−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(28)を得た。1H NMR(CDCl3):δ: 8.56(d,1H), 7.44(m,1H), 7.23(m,1H), 7.16(m,1H), 7.02(m,1H), 6.95(m,1H), 6.73(m,1H), 6.34(m,1H) and MS m/z = 325.8
撹拌された化合物(8)(150mg、0.387mmol)及び(29)(65mg、0.387mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(252mg、0.775mmol)及びPd(dppf)Cl2(15mg、0.0193mmol)を追加した。反応生成物を再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中7〜8%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体30を得た。
撹拌された(30)(79mg、0.163mmol)及び(22)(23mg、0.179mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(107mg、0.497mmol)及びPd(PPh3)4(9mg、0.00817mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中10〜11%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物31を得た。
[ステップ3]
撹拌された(31)(50mg、0.105mmol)のメタノール(40mL)及び水(5mL)溶液に、炭酸カリウム(30mg、0.210mmol)を追加し、反応生成物を60℃に一晩加熱した。反応の完了後、溶媒を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中28〜30%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(32)を得た。1H NMR(CDCl3):δ: 11.28(s,1H), 8.57(d,1H), 7.52(m,1H), 7.32(m,1H), 7.17(d,1H), 7.00(m,2H) 6.95(m,1H), 6.57(m,1H); and MS m/z = 321.9
撹拌された化合物(8)(150mg、0.387mmol)及び(33)(72mg、0.387mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(252mg、0.775mmol)及びPd(dppf)Cl2(16mg、0.0193mmol)を追加した。反応生成物を再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗製の化合物34を得るために有機層を完全に留去した。粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中7〜8%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体34を得た。
撹拌された(34)(65mg、0.149mmol)及び(22)(21mg、0.159mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(95mg、0.289mmol)及びPd(PPh3)4(8mg、0.00724mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に一晩12時間加熱した。TLCで出発物質の反応の完了を確認した後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物35を得るために有機層を完全に留去した。粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中10〜11%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物35を得た。
撹拌された(35)(60mg、0.120mmol)のメタノール(10mL)及び水(5mL)溶液に、炭酸カリウム(33mg、0.241mmol)を追加し、反応生成物を60℃に一晩12時間加熱した。反応の完了後、溶媒を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中28〜30%の酢酸エチルで化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(36)を得た。1H NMR(CDCl3):δ: 10.84(s,1H), 8.56(d,1H), 7.41(d,1H), 7.17(m,2H),7.03(m,2H), 6.97(d,1H), 6.61(d,1H), 3.21(s,3H); and MS m/z = 341.8
撹拌された3−ブロモ−4−クロロ−1−トシル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン((8)(150mg、0.387mmol)及び(4−メトキシフェニル)ボロン酸(37)(59mg、0.387mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(252mg、0.774mmol)及びPd(dppf)Cl2(15mg、0.0193mmol)を追加した。反応生成物を再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。有機層の溶媒を完全に留去し、得られた粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中7〜8%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体の化合物38を得た。
撹拌された3−(4−メトキシフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)−1−トシル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(38)(75mg、0.181mmol)及びチオフェン−3−イルボロン酸(22)(25mg、0.199mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(0.118g、0.363mmol)及びPd(PPh3)4(10mg、0.0090mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中10〜11%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として3−(4−メトキシフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)−1−トシル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(39)を得た。
撹拌された(39)(35mg、0.0758mmol)のメタノール(10mL)及び水(5mL)溶液に、炭酸カリウム(20mg、0.151mmol)を追加し、反応生成物を60℃に一晩加熱した。反応の完了後、溶媒を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を獲るために溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中28〜30%の酢酸エチルで化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(40)を得た。1H NMR(CDCl3):δ: 10.71(s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.18 (m, 4H), 7.09 (m, 1H), 6.92 (m,1H), 6.74 (m,1H), 3.81 (s, 3H) and MS m/z = 307.9
撹拌された(8)(0.150g、0.387mmol)及び(41)(54mg、0.387mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(253mg、0.775mmol)及びPd(dppf)Cl2(15mg、0.0193mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物38を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中7〜8%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物42を得た。
撹拌された(42)(100mg、0.248mmol)及び(22)(35mg、0.273mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(162mg、0.497mmol)及びPd(PPh3)4(14mg、0.0124mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に一晩12時間加熱した。TLCで出発物質の完了を確認した後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物43を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中10〜11%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(43)を得た。
撹拌された(43)(60mg、0.1334mmol)のメタノール(40mL)及び水(5mL)溶液に、炭酸カリウム(36.9mg、0.1334mmol)を追加した。反応生成物を60℃に一晩加熱した。反応の完了後、溶媒を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中28〜30%の酢酸エチルで化合物を溶出し、薄い黄色の固体(44)を得た。1H NMR(CDCl3):δ: 8.66 (d,1H), 7.31(m,1H), 7.20 (m,1H), 7.19 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.71 (m, 2H) and MS m/z = 295.8
[ステップ1]
化合物(15)(0.8g、2.87mmol)をDMF(5mL)中で0℃に冷却し、窒素雰囲気下で15分かけてゆっくりと水素化ナトリウム(0.138g、5.75mmol、2当量)を追加し、つづいて、p−トルエンスルホニルクロリド(0.820g、4.31mmol、1.5当量)を追加した。得られた反応生成物を6時間撹拌し、出発物質が完全になくなったことをTLCで確認した後、反応生成物を氷水で冷却し、クロロホルムで抽出した。化合した有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を得るために溶媒を留去し、100〜200メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中6〜7%の酢酸エチルで純粋な化合物16を溶出した。
撹拌された(16)(150mg、0.347mmol)及び(49)(52.7mg、0.347mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(151.1mg、0.485mmol)及びPd(dppf)Cl2(14.1mg、0.017mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物50を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中7〜5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物50を得た。
撹拌された(50)(100mg、0.242mmol)及び(22)(34.1mg、0.266mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(151.1mg、0.485mmol)及びPd(PPh3)4(14mg、0.0121mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に一晩12時間加熱した。TLCで出発物質の完了を確認した後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物51を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中4〜5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(51)を得た。
撹拌された(51)(50mg、0.108mmol)のメタノール(10mL)及び水(5mL)溶液に、炭酸カリウム(29.9mg、0.217mmol)を追加した。反応生成物を60℃に一晩12時間加熱した。反応の完了後、溶媒を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中28〜30%の酢酸エチルで化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(48)を得た。1H NMR(CDCl3):δ: 9.00(1-H), 8.33(d, J=4.87 1-H), 7.35(m, J=2.31 1-H), 7.23(m, J=4.14 3-H), 7.11(m, J=5.00 1-H), 7.04(m, J=3.04 1-H), 6.90(m, J=7.56 1-H), 6.56(d, J=7.92 1-H), 3.27(3-H); and MS m/z = 307.2
撹拌された(16)(0.150g、0.346mmol)及び(53)(54mg、0.346mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(282mg、0.866mmol)及びPd(dppf)Cl2(11mg、0.013mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルム50mLで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物54を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中7〜6%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物54を得た。
撹拌された(54)(100mg、0.239mmol)及び(22)(30mg、0.239mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(194mg、0.597mmol)及びPd(PPh3)4(11mg、0.00956mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に一晩12時間加熱した。TLCで出発物質の完了を確認した後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物55を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中10%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(55)を得た。
撹拌された(55)(50mg、0.107mmol)のメタノール(10mL)及び水(5mL)溶液に、炭酸カリウム(37mg、0.268mmol)を追加した。反応生成物を60℃に12時間加熱した。反応の完了後、溶媒を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中28〜30%の酢酸エチルで化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(56)を得た。1H NMR(CDCl3):δ : 9.43(1-H), 8.37(d, J=5.00 1-H), 7.40(s, 1-H), 7.13(m, J=4.87 1-H), 7.00(m, J=6.58 2-H) 6.96(m, J=5.12 2-H) 6.87(d, J=3.78 1-H) 6.60(m, J=6.95 2-H); and MS m/z = 312.8
撹拌されたトシル化された(14)(100mg、0.326mmol)及び(99)(49.6mg、0.326mmol)のアセトニトリル(6mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(214mg、0.653mmol)及びPd(dppf)Cl2(18.8mg、0.0163mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中10〜11%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物100を得た。
撹拌された(100)(45mg、0.119mmol)のメタノール(10mL)及び水(5mL)溶液に、炭酸カリウム(33mg、0.238mmol)を追加した。反応生成物を60℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中25〜20%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(101)を得た。1H NMR(CDCl3):δ : 9.43 (1-H), 8.31(d, J=5.12 1-H), 7.46(m, J=5.85 2-H), 7.30(d, J=3.53 1-H), 7.19(d, J=5.00 1-H), 7.08 (m, J=7.43 2-H), 6.42 (d, J=3.53 1-H), 3.81( s, 3-H)
撹拌された(14)(100mg、0.326mmol)及び(22)(50mg、0.392mmol)のDME(5mL)及び水(1mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(214mg、0.653mmol)及びPd(dppf)Cl2(18.8mg、0.0163mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物65を得た。
撹拌された(65)(30mg、0.0847mmol)のメタノール(5mL)及び水(1mL)溶液に、炭酸カリウム(23.2mg、0.169mmol)を追加した。反応生成物を60℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中25〜20%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(66)を得た。1H NMR(CDCl3):δ : 9.14(1-H), 8.33(M, J=5.00 1-H), 7.75(m, J=1.58 1-H), 7.56(m, J=3.78 1-H) 7.49(m, J=2.92 1-H), 7.38(m, J=3.41 1-H), 7.22(m, J=2.56 1-H), 6.78(m, J=1.95 1-H) and MS m/z = 201.2
撹拌された(16)(150mg、0.346mmol)及び(87)(65.8mg、0.346mmol)のアセトニトリル(8mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(225.9mg、0.693mmol)及びPd(dppf)Cl2(14.1mg、0.0173mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物38を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中7〜8%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物88を得た。
撹拌された(88)(80mg、0.177mmol)及び(22)(22mg、0.177mmol)のアセトニトリル(6mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(115mg、0.354mmol)及びPd(PPh3)4(10mg、0.0088mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物43を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中10〜11%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(89)を得た。
撹拌された(89)(40mg、0.0803mmol)のメタノール(15mL)及び水(5mL)溶液に、炭酸カリウム(22mg、0.160mmol)を追加した。反応生成物を60℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中25〜20%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(90)を得た。1H NMR(CDCl3):δ : 9.21 (1-H), 8.35 (d, J=4.51 1-H), 7.64(d, J=7.8 1-H), 7.52(s, J=9.39 1-H), 7.09 (m, J=4.26 2-H), 6.88(m, J=12.19 3-H), 6.73(d, J=4.63 1-H); and MS m/z = 344.8
撹拌された(16)(150mg、0.346mmol)及び(57)(48mg、0.346mmol)のアセトニトリル(8mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(282mg、0.866mmol)及びPd(dppf)Cl2(11mg、0.0138mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルム(50mL)で希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物58を得た。
撹拌された(58)(100mg、0.249mmol)及び(22)(31mg、0.249mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(203mg、0.623mmol)及びPd(PPh3)4(11mg、0.00997mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルム(50mL)で希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中10〜11%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(59)を得た。
撹拌された(59)(50mg、0.111mmol)のメタノール(7mL)及び水(3mL)溶液に、炭酸カリウム(38mg、0.278mmol)を追加した。反応生成物を60℃に一晩加熱した。反応の完了後、溶媒を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルム(50mL)で2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中17%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(60)を得た。1H NMR(CDCl3):δ : 9.08(1-H), 8.36(d, J=4.87 1-H), 7.42(d, J=2.31 1-H), 7.28(m, J=52.6 2-H), 7.17(m, J=5.24 2-H) 7.13(m, J=4.84 2-H) 7.05(m, J=5.00 2-H) 6.94(m, J=7.19 1-H), MS m/z = 294.9
撹拌された(16)(150mg、0.346mmol)及び(95)(60mg、0.346mmol)のアセトニトリル(8mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(282mg、0.866mmol)及びPd(dppf)Cl2(11mg、0.0138mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中7〜8%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物96を得た。
撹拌された(96)(0.229mmol)及び(22)(0.229mmol)のアセトニトリル(6mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(0.5745mmol)及びPd(PPh3)4(0.00968mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中10〜11%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(97)を得た。
撹拌された(97)(30mg、0.0621mmol)のメタノール(10mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(17mg、0.124mmol)を追加した。反応生成物を60℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中25〜20%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(98)を得た。1H NMR(CDCl3):δ : 9.19 (1-H), 8.38(d, J=4.75 1-H), 7.40 (d, J=2.56 1-H), 7.13(d, J=4.87 1-H), 7.01(m, J=4.26 3-H) 6.85 (m, J=8.53 3-H); and MS m/z = 328.8
撹拌された(16)(150mg、0.346mmol)及び(79)(64.3mg、0.347mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(228mg、0.694mmol)及びPd(dppf)Cl2(14.1mg、0.0173mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中7〜8%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物80を得た。
撹拌された(80)(100mg、0.224mmol)及び(22)(31.5mg、0.224mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(147mg、0.448mmol)及びPd(PPh3)4(12.9mg、0.011mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中10〜11%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(81)を得た。
撹拌された(81)(60mg、0.121mmol)のメタノール(10mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(33mg、0.2424mmol)を追加した。反応生成物を60℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中25〜20%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(82)を得た。1H NMR(CDCl3):δ: 9.13 (1-H), 8.34 (d, J=4.87 1-H), 7.33 (d, J=2.31 1-H), 7.09 (m, J=5.00 1-H), 6.88(m, J=5.97 3-H), 6.55(d, J=1.95 1-H) 3.28 (s, 3-H) and MS m/z = 341.3
撹拌された(16)(150mg、0.346mmol)及び(61)(52mg、0.346mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(282mg、0.865mmol)及びPd(dppf)Cl2(11mg、0.013mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルム(50mL)で希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中7〜8%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物62を得た。
撹拌された(62)(100mg、0.242mmol)及び(22)(31mg、0.242mmol)のアセトニトリル(6mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(197mg、0.605mmol)及びPd(PPh3)4(11mg、0.00908mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルム(50mL)で希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中10〜11%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(63)を得た。
撹拌された(63)(40mg、0.086mmol)のメタノール(7mL)及び水(3mL)の溶液に、炭酸カリウム(30mg、0.215mmol)を追加した。反応生成物を60℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中20%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体を得た。1H NMR(CDCl3):δ: 9.26 (1H), 8.35(d, J=4.87 1H), 7.33 (d, J=2.43 1H), 7.12(d, J=4.87 1-H), 7.07 (m, J=3.04 1-H) 6.95(m, J=5.48 2-H) 6.93(m, J=4.63 2-H) 6.87 (m, J=3.65 1-H), 6.67(m, J=4.51 2-H), 3.79 (s 3-H); and MS m/z = 307.2
撹拌された(16)(150mg、0.347mmol)及び(75)(57.6mg、0.347mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(228.1mg、0.694mmol)及びPd(dppf)Cl2(11mg、0.0138mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルム(50mL)で希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中7〜8%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物76を得た。
撹拌された(76)(100mg、0.234mmol)及び(22)(30mg、0.234mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(153mg、0.469mmol)及びPd(PPh3)4(11mg、0.0093mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルム(50mL)で希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中10〜11%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(77)を得た。
撹拌された(77)(30mg、0.063mmol)のメタノール(5mL)及び水(1mL)の溶液に、炭酸カリウム(21.8mg、0.158mmol)を追加した。反応生成物を60℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中25〜20%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(78)を得た。1H NMR(CDCl3):δ : 9.10 (1-H), 8.33 (d, J=4.87 1-H), 7.36 (d, J=2.31 1-H), 7.20(m, J=5.61 2-H), 7.11 (d, J=5.00 1-H), 7.04(m, J=2.92 1-H), 6.98(m, J=6.70 1-H), 6.87(m, J=7.31 2-H), 6.55 (d, J=8.17 1-H), 3.47(q, J=6.95 2-H), 1.04(t, J=6.95 3-H); and MS m/z =321.2
撹拌された(16)(150mg、0.346mmol)及び(91)(60mg、0.346mmol)のアセトニトリル(8mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(282mg、0.865mmol)及びPd(dppf)Cl2(11mg、0.0138mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中7〜8%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物92を得た。
撹拌された(92)(100mg、0.229mmol)及び(2)(29mg、0.229mmol)のアセトニトリル(6mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(186mg、0.574mmol)及びPd(PPh3)4(10mg、0.0091mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中10〜11%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(93)を得た。
撹拌された(93)(30mg、0.0621mmol)のメタノール(10mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(17mg、0.124mmol)を追加した。反応生成物を60℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中25〜20%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(94)を得た。1H NMR(CDCl3):δ : 9.51 (1-H), 8.37(d, J=4.75 1-H), 7.43(s, 1-H) 7.11(m, J=8.29 2-H), 6.91(m, J=8.29 5-H), and MS m/z = 327.6
撹拌された(16)(150mg、0.347mmol)及び(83)(59mg、0.347mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(285mg、0.868mmol)及びPd(dppf)Cl2(11mg、0.0138mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中7〜8%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物84を得た。
撹拌された(84)(110mg、0.255mmol)及び(22)(32mg、0.255mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(209mg、0.638mmol)及びPd(PPh3)4(11mg、0.0102mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中10〜11%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(85)を得た。
撹拌された(85)(30mg、0.062mmol)のメタノール(10mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(17mg、0.125mmol)を追加した。反応生成物を60℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中25〜20%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(86)を得た。1H NMR(CDCl3):δ: 9.11 (1-H), 8.33(d, J=311 1-H), 7.32 (s, 2-H), 7.11(m, J=13.17 3-H), 6.90(d, J=4.50 2-H), 6.61(t, J=6.09 1-H), 6.30 (d, J=9.14 1-H) 3.20(s, 3-H) and MS m/z = 324.8
撹拌された(16)(150mg、0.347mmol)及び(22)(44mg、0.347mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(226mg、0.866mmol)及びPd(dppf)Cl2(14mg、0.0173mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中7〜8%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物102を得た。
撹拌された(102)(70mg、0.180mmol)のメタノール(15mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(49mg、0.360mmol)を追加した。反応生成物を60℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中25〜20%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(103)を得た。1H NMR(CDCl3):δ : 9.78 (1-H), 8.21(d, J=5.12 1H), 7.39(d, J=2.31 1-H), 7.35 (m, J=3.04 2-H), 7.29 (m, J=2.92 1-H), 7.13(d, J=5.12 1-H); and MS m/z = 234.8
撹拌された(16)(150mg、0.347mmol)及び(22)(44mg、0.347mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(226mg、0.866mmol)及びPd(dppf)Cl2(14mg、0.0173mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中7〜8%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物104を得た。
撹拌された(104)(100mg、0.257mmol)及び(20)(39.1mg、0.257mmol)のアセトニトリル(6mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(167.4mg、0.513mmol)及びPd(PPh3)4(14.8mg、0.0128mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中10〜11%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(105)を得た。
撹拌された(105)(45mg、0.0978mmol)のメタノール(15mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(26.9mg、0.1949mmol)を追加した。反応生成物を60℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中25〜20%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(106)を得た。1H NMR(CDCl3):δ: 8.95(s,1H), 8.38(d,1H), 7.34 (d,1H), 7.30 (m,1H), 7.23 (d,1H), 7.06 (d,1H), 6.96 (m,2H), 6.62 (m,2H), 6.51 (m,1H) 3.29 (s,3H); and MS m/z = 306.8
撹拌された(16)(150mg、0.346mmol)及び(67)(53mg、0.346mmol)のアセトニトリル(6mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(225mg、0.693mmol)及びPd(dppf)Cl2(14mg、0.0173mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルム(50mL)で希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中7〜8%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物68を得た。
撹拌された(68)(130mg、0.314mmol)及び(22)(45mg、0.345mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(205mg、0.628mmol)及びPd(PPh3)418mg、0.0157mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルム(50mL)で希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中10〜11%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(69)を得た。
撹拌された(69)(50mg、0.108mmol)のメタノール(10mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(30mg、0.216mmol)を追加した。反応生成物を60℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中25〜20%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(70)を得た。1H NMR(CDCl3):δ : 9.05(1-H), 8.35(d, J=4.87 1-H), 8.04(m, j=3.04 1-H), 7.41(m, J=1.95 2-H),7.12(d, J=4.87 1-H), 7.07(m, J=3.04 1-H), 6.90(m, J=5.36 2-H), 6.79(m, J=5.12 1-H), 3.49(s,1-H), and MS m/z = 307.9
撹拌された(16)(150mg、0.346mmol)及び(71)(72mg、0.346mmol)のアセトニトリル(6mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(225mg、0.693mmol)及びPd(dppf)Cl2(14mg、0.0173mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルム(50mL)で希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中7〜8%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物72を得た。
撹拌された(72)(100mg、0.213mmol)及び(22)(30mg、0.345mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(139mg、0.426mmol)及びPd(PPh3)412mg、0.0106mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルム(50mL)で希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中10〜11%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(73)を得た。
撹拌された(73)(40mg、0.0774mmol)のメタノール(10mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(22mg、0.154mmol)を追加した。反応生成物を60℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中25〜20%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(74)を得た。1H NMR(CDCl3):δ : 11.98 (1-H), 8.28(d, J=4.87 1-H), 8.08(M, J=2.92 1-H), 7.61(d, J=2.56 1-H), 7.55(m, J=5.48 1-H), 7.24(m, J=2.92 1-H) 7.14 (d, J=4.87 1-H), 6.94(m, J=4.87 3-H), 3.33(s, 4-H), 3.07 (s, 4-H) and MS m/z = 362.9
撹拌された(16)(150mg、0.346mmol)及び(107)(88mg、0.343mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(223mg、0.686mmol)及びPd(dppf)Cl2(14mg、0.0171mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中7〜8%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物108を得た。
撹拌された(108)(100mg、0.239mmol)及び(22)(31mg、0.240mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(155mg、0.475mmol)及びPd(PPh3)4(10mg、0.019mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中10〜11%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(109)を得た。
撹拌された(109)(45mg、0.097mmol)のメタノール(10mL)及び水(10mL)の溶液に、炭酸カリウム(40mg、0.29mmol)を追加した。反応生成物を60℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中25〜20%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(110)を得た。1H NMR(CDCl3):δ: 9.18(s,1H), 8.41(m,1H), 7.39(m,1H), 7.13(m,6H), 6.89 (m,2H), and MS m/z = 310.8
撹拌された(16)(150mg、0.347mmol)及び(111)(59mg、0.347mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(228mg、0.694mmol)及びPd(dppf)Cl2(14mg、0.0173mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中10〜11%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物112を得た。
撹拌された(112)(100mg、0.339mmol)及び(22)(44mg、0.339mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(229mg、0.678mmol)及びPd(PPh3)4(20mg、0.017mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中11〜13%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(113)を得た。
撹拌された(113)(40mg、0.0816mmol)のメタノール(10mL)及び水(10mL)の溶液に、炭酸カリウム(28mg、0.204mmol)を追加した。反応生成物を60℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中25〜20%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(114)を得た。1H NMR(CDCl3):δ: 9.06 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.30 (d,1H), 7.12 (m,2H), 7.07 (m,1H), 6.94 (m,1H), 6.90 (m,1H), 6.44 (m,1H), 6.16 (d,1H), 3.82 (s, 3H), 3.24 (s, 3H). MS/Mz: 337.2
撹拌された(8)(150mg、0.387mmol)及び(45)(66mg、0.387mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(253mg、0.775mmol)及びPd(dppf)Cl2(15mg、0.0193mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物46を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中7〜8%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物46を得た。
撹拌された(46)(60mg、0.2135mmol)及び(22)(20mg、0.148mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(88mg、0.79mmol)及びPd(PPh3)48mg、0.00675mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に一晩又は12時間加熱した。TLCで出発物質の完了を確認した後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物47を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中10〜11%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(47)を得た。
撹拌された(47)(40mg、0.0813mmol)のメタノール(10mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(22mg、0.162mmol)を追加した。反応生成物を60℃で12時間加熱した。反応の完了後、溶媒を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中28〜30%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(48)を得た。1H NMR(CDCl3):δ: 10.65(s,1H), 8.54(d,1H), 7.52(s,1H), 7.39(m,2H), 7.13(m,2H), 6.55(m,1H),6.19(d,1H), 3.85(s,3H), 3.18(s,3H) and MS m/z = 338.3
撹拌された(115)(150mg、0.347mmol)及び(174)(79mg、0.347mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(226mg、0.694mmol)及びPd(dppf)Cl2(14mg、0.017mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物175を得た。
撹拌された(175)(100mg、0.204mmol)及び(22)(26mg、0.204mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(133mg、0.408mmol)及びPd(PPh3)4(8mg、0.0102mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(176)を得た。
撹拌された(177)(45mg、0.0773mmol)のメタノール(15mL)及び水(10mL)の溶液に、炭酸カリウム(26mg、0.193mmol)を追加した。反応生成物を60℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中28〜30%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(177)を得た。1H NMR(CDCl3):δ: 9.09 (1-H), 8.39 (d, J=4.75 1H), 7.55(m, J=6.9 3-H), 7.52(m, J=14.39 1-H), 7.20(d,J=7.80 2-H), 7.16 (m, J=4.87 2-H), 7.07(m,J=11.58 1-H), 6.84(d, J=4.87 1-H), 2.67 ( 6-H) and MS m/z = 383.2 (M+H)+
撹拌された(16)(150mg、0.347mmol)及び(178)(94mg、0.347mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(228mg、0.694mmol)及びPd(dppf)Cl2(14.1mg、0.0173mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物179を得た。
撹拌された(179)(80mg、0.150mmol)及び(22)(21mg、0.165mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム及びPd(dppf)Cl2を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(180)を得た。
撹拌された(180)(80mg、0.138mmol)のメタノール(15mL)及び水(10mL)の溶液に、炭酸カリウム(47mg、0.345mmol)を追加した。反応生成物を60℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中28〜30%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(181)を得た。1H NMR(CDCl3):δ: 12.17 (1H), 8.31(d, J=4.26 1H), 7.72(s, 1-H), 7.52 (m, J=8.04 2-H), 6.95 (m, J=7.56, 6H), 2.85 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), MS m/z = 426.3 (M+H)+
撹拌された(16)(150mg、0.347mmol)及び(182)(79.5mg、0.347mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(226mg、0.695mmol)及びPd(dppf)Cl2(14mg、0.0173mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物183を得た。
撹拌された(183)(120mg、0.255mmol)及び(22)(49mg、0.384mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(166mg、0.512mmol)及びPd(dppf)Cl2(10mg、0.0127mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(184)を得た。
撹拌された(184)(40mg、0.0744mmol)のメタノール(15mL)及び水(10mL)の溶液に、炭酸カリウム(25mg、0.186mmol)を追加した。反応生成物を60℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中28〜30%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(185)を得た。1H NMR(CDCl3):δ : 9.25(1-H), 8.41(d, J=4.87 1-H), 7.51(m, J=8.4 2-H), 7.45(d, J=2.56 1-H), 7.17(m, J=5.00 3-H), 7.10(m, J=3.04 1-H), 6.98(m, J=4.14 1-H), 6.88(m, J=4.87 1-H), 2.72(S, 6-H) and MS m/z = 383.9 (M+H)+
撹拌された(16)(150mg、0.347mmol)及び(186)(89mg、0.347mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(226mg、0.694mmol)及びPd(dppf)Cl2(14mg、0.0173mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物187を得た。
撹拌された(187)(100mg、0.198mmol)及び(22)(64mg、0.198mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(129mg、0.396mmol)及びPd(dppf)Cl2(6mg、0.0079mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(188)を得た。
撹拌された(188)(60mg、0.1087mmol)のメタノール(10mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(45mg、0.326mmol)を追加した。反応生成物を60℃で一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中28〜30%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(189)を得た。1H NMR(CDCl3):δ: 9.45(1-H), 8.40(S, 1-H), 7.68 (S,1-H), 7.57 (d, J=43.1, 1-H), 7.43 (S, 1-H), 7.17 (m, J=42.56, 2-H), 6.98 (m, J=18.41, 3-H), 6.85 (d, J=52.1, 1-H), 3.21 (m, J=6.95, 4-H), 1.13 (S, 6-H) and MS m/z = 412.3 (M+H)+
撹拌された(16)(150mg、0.347mmol)及び(190)(79mg、0.347mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(226mg、0.694mmol)及びPd(dppf)Cl2(14mg、0.0173mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物190を得た。
撹拌された(191)(100mg、0.204mmol)及び(22)(26mg、0.204mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(134mg、0.408mmol)及びPd(dppf)Cl2(8mg、0.0101mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(192)を得た。
撹拌された(192)(50mg、0.0931mmol)のメタノール(15mL)及び水(10mL)の溶液に、炭酸カリウム(32mg、0.232mmol)を追加した。反応生成物を60℃で一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中28〜30%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(193)を得た。1H NMR(CDCl3):δ: 9.41(S,1-H), 8.36(d, J=5, 1-H), 7.85(dd, J=6.7, 1-H), 7.6(d, J=2.56, 1-H), 7.28 (m, J=6.21, 1-H), 7.12 (m, J=6.34, 2-H), 6.94(m, J=2.92, 2-H), 6.89(dd, J=6.34, 1-H), 6.81 (m, J=2.43, 1-H, 2.66 (S, 6-H) and MS m/z = 384.2 (M+H)+
撹拌された(16)(150mg、0.347mmol)及び(194)(89mg、0.347mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(226mg、0.694mmol)及びPd(dppf)Cl2(14mg、0.0173mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物195を得た。
撹拌された(195)(100mg、0.198mmol)及び(22)(64mg、0.198mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(129mg、0.396mmol)及びPd(dppf)Cl2(6mg、0.0079mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(196)を得た。
撹拌された(196)(60mg、0.108mmol)のメタノール(10mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(45mg、0.326mmol)を追加した。反応生成物を60℃で一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中28〜30%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(197)を得た。1H NMR(CDCl3):δ: 9.00 (1H), 8.36 (d, J=5.0, 1-H), 7.78 (dd, J=7.92, 1H), 7.63 (d, J=63.04, 1H), 7.23 (m, J=7.92, 1-H), 7.07 (m, J=8.04 2H), 6.96 (m, J=1.7, 1H), 6.92 (m, J=2.92 1H), 6.83 (m, J=6.46, 2H), 3.2 (m, J=7.07, 4H), 1.11 (m, J=7.07, 6-H) and MS m/z = 412.7 (M+H)+
撹拌された(16)(150mg、0.347mmol)及び(198)(83mg、0.347mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(226mg)及びPd(dppf)Cl2(14mg、0.0176mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物199を得た。
撹拌された(199)(100mg、0.204mmol)及び(22)(26mg、0.204mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(133mg、0.409mmol)及びPd(dppf)Cl2(6mg、0.00819mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(200)を得た。
撹拌された(200)(60mg、0.112mmol)のメタノール(10mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(46mg、0.336mmol)を追加した。反応生成物を60℃で一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中28〜30%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(201)を得た。1H NMR(CDCl3):δ : 9.30(S, 1-H), 8.42(d, J=353.77, 1-H), 7.58(m, J=8.29 2-H), 7.2(d, J=8.29, 1-H), 7.13(m, J=21.21, 3-H), 7.11(m, J=3.04, 1-H), 6.93(m, J=4.74, 2-H) 3.79(t, J=7.43, 4-H), 2.13 (m, J=7.56, 2-H) and MS m/z = 396.3 (M+H)+
撹拌された(16)(150mg、0.347mmol)及び(202)(88mg、0.347mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(226mg、0.694mmol)及びPd(dppf)Cl2(14mg、0.0176mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物203を得た。
撹拌された(203)(100mg、0.193mmol)及び(22)(24mg、0.193mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(126mg、0.387mmol)及びPd(dppf)Cl2(8mg、0.00968mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(204)を得た。
撹拌された(204)(60mg、0.106mmol)のメタノール(10mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(44mg、0.319mmol)を追加した。反応生成物を60℃で一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中28〜30%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(205)を得た。1H NMR(CDCl3):δ: 9.31(1H), 8.40 (d, J=4.75 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (m,J=7.56 1H), 7.43 (d, J=2.56 1H), 7.17 (m, J=6.95 2H), 7.07(m, J=3.17 2H), 6.97 (m, J=2.19 1H), 6.84 (m, J=4.87 1H), 3.22 (m, J=6.70 4H), 1.77 (m, J=2.92 4H) and MS m/z = 410.3 (M+H)+
撹拌された(16)(150mg、0.347mmol)及び(206)(88mg、0.347mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(226mg、0.694mmol)及びPd(dppf)Cl2(14mg、0.0173mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物207を得た。
撹拌された(207)(100mg、0.193mmol)及び(22)(24mg、0.193mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(126mg、0.387mmol)及びPd(dppf)Cl2(8mg、0.00968mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(208)を得た。
撹拌された(208)(50mg、0.0886mmol)のメタノール(10mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(36.8mg、0.265mmol)を追加した。反応生成物を60℃で一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中28〜30%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(209)を得た。1H NMR(CDCl3):δ: 9.18 (s, 1H), 8.40 (d, J=5.00 1H), 7.56 (m, J=8.29 2-H), 7.45 (d, J= 43.93 1-H), 7.16 (m, J=6.46 3H), 7.08 (m, J=3.04 1-H), 6.91 (m, J=4.63 2-H), 3.25 (m J=6.70 4-H) 1.82 (m J=6.58 4-H) and MS m/z = 409.9 (M+H)+
撹拌された(16)(150mg、0.347mmol)及び(210)(48mg、0.347mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(226mg、0.694mmol)及びPd(dppf)Cl2(14mg、0.0173mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物211を得た。
撹拌された(211)(100mg、0.214mmol)及び(22)(27.3mg、0.214mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(174mg、0.535mmol)及びPd(dppf)Cl2(7mg、0.0107mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(212)を得た。
撹拌された(212)(50mg、0.097mmol)のメタノール(10mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(40mg、0.291mmol)を追加した。反応生成物を60℃で一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中28〜30%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(213)を得た。1H NMR(CDCl3):δ: 9.52 (S,1-H), 8.37 (d, J=5.00 1-H), 7.44 (S,1-H), 7.20 (m, J=8.29 1-H), 7.18 (m, J=3.78 2-H), 7.02 (m J=5.00 3-H), 6.89 (m, J=2.92 1-H), 6.85 (m, J=4.87 1-H) and MS m/z = 361.2 (M+H)+
撹拌された(16)(150mg、0.347mmol)及び(214)(77mg、0.347mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(226mg、0.694mmol)及びPd(dppf)Cl2(14mg、0.0176mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物215を得た。
撹拌された(215)(100mg、0.206mmol)及び(22)(26.4mg、0.206mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(134mg、0.412mmol)及びPd(dppf)Cl2(6.7mg、0.0082mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(216)を得た。
撹拌された(216)(60mg、0.112mmol)のメタノール(10mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(46mg、0.336mmol)を追加した。反応生成物を60℃で一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中28〜30%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(217)を得た。1H NMR(CDCl3):δ : 9.53(S,1-H), 8.39(d, J=4.87 1-H), 7.44(d, J=2.31 1-H), 7.40(d, J=4.87 1-H), 7.06(m, J=3.04 2-H), 6.97(m, J=7.19 1-H), 6.80(m, J=9.63 3-H) and MS m/z = 378.8 (M+H)+
撹拌された(16)(150mg、0.347mmol)及び(218)(63.5mg、0.347mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム(226mg、0.694mmol)及びPd(dppf)Cl2(14mg、0.0173mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物219を得た。
撹拌された(219)(100mg、0.225mmol)及び(22)(29mg、0.225mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を脱気して10分間窒素をパージし、炭酸セシウム(183mg、0.563mmol)及びPd(dppf)Cl2(7.3mg、0.00112mmol)を追加し、再び脱気して15分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で85℃に4時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中5%の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物(220)を得た。
撹拌された(220)(50mg、0.101mmol)のメタノール(10mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(42mg、0.305mmol)を追加した。反応生成物を60℃で一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を100〜200メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中28〜30%の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物(221)を得た。1H NMR(CDCl3):δ: 9.26 (S,1-H), 8.34(d, J=4.75 1-H), 7.33(m, J=6.21 2-H), 7.10(m, J=5.00 2-H), 6.91 (m, J=5.48 2-H), 6.22(d, J=7.92 1-H), 3.88(S, 3-H), 3.47(S, 3-H) and MS m/z = 337.8 (M+H)+
シールされたチューブ内で、(115)(0.150g、0.315mmol)及び(222)(0.048g、0.315mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液に、炭酸セシウム(0.204g、0.628mmol)を加え、15分間脱気した。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2 DCM(0.012g、0.0157mmol)を追加し、再び15分間脱気し、内容物を90℃で3時間撹拌した。TLCによる確認の後、反応生成物を室温に冷却し、DCM(50mL)で希釈し、セライトベッドで濾過し、蒸留した。得られた粗生成物を、6%の酢酸エチル:ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、純粋な化合物223を得た。
シールされたチューブ内で、(223)(0.1g、0.219mmol)及び(22)(26mg、0.219mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液に、炭酸セシウム(143mg、0.438mmol)を加え、15分間脱気した。この反応生成物に、Pd(PPh3)4(12.6mg、0.0109mmol)を追加し、再び15分間脱気し、反応生成物を90℃で3時間撹拌した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、DCM(50mL)で希釈し、セライトベッドで濾過した。得られた粗生成物を、6%の酢酸エチル:ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物224を得た。
(224)(0.060g、0.1247mmol)のメタノール(5mL)及び水(5mL)の溶液を、炭酸カリウム(0.051g、0.3742mmol)とともに70℃で一晩撹拌した。反応の終了後、反応生成物を冷却し、溶媒を除去し、DCM(50mL)で希釈し、抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留した。得られた粗生成物を、25%の酢酸エチル:ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物225を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ: 8.87 (s,1H), 8.59 (d,1H), 8.24 (d,1H), 7.60 (m,2H), 7.43 (m,3H), 7.31 (m,1H),7.07 (m,2H), 3.88 (s,3H), MS m/z = 306.8 (M+H)+
シールされたチューブ内で、(115)(0.150g、0.315mmol)及び(226)(0.54.8mg、0.315mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液に、炭酸セシウム(0.206g、0.628mmol)を加え、15分間脱気した。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2 DCM(0.012g、0.0157mmol)を追加し、再び15分間脱気し、内容物を90℃で3時間撹拌した。TLCによる確認の後、反応生成物を室温に冷却し、DCM(50mL)で希釈し、セライトベッドで濾過し、蒸留した。得られた粗生成物を、6%の酢酸エチル:ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、純粋な化合物227を得た。
シールされたチューブ内で、(227)(0.1g、0.219mmol)及び(22)(26.7mg、0.209mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液に、炭酸セシウム(137mg、0.418mmol)を加え、15分間脱気した。この反応生成物に、Pd(PPh3)4(12mg、0.0104mmol)を追加し、再び1分間脱気し、反応生成物を90℃で3時間撹拌した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、DCM(50mL)で希釈し、セライトベッドで濾過した。得られた粗生成物を、6%の酢酸エチル:ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物228を得た。
(228)(0.060g、0.1247mmol)のメタノール(5mL)及び水(5mL)の溶液を、炭酸カリウム(0.051g、0.3742mmol)とともに70℃で一晩撹拌した。反応の終了後、反応生成物を冷却し、溶媒を除去し、DCM(50mL)で希釈し、抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留した。得られた粗生成物を、25%の酢酸エチル:ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物229を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.41 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), MS m/z = 328.8 (M+H)+
シールされたチューブ内で、(115)(150mg、0.314mmol)及び(116)(47mg、0.314mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液に、炭酸セシウム(0.204g、0.628mmol)を加え、15分間脱気した。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2 DCM(0.012g、0.0157mmol)を追加し、再び15分間脱気し、内容物を90℃で4時間撹拌した。2時間後、TLCにより反応を確認し、反応生成物を室温に冷却した。粗製生物をDCM(100mL)に入れ、セライトベッドで濾過した。得られた粗生成物を、5%の酢酸エチル:ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、純粋な化合物117を得た。
シールされたチューブ内で、(117)(0.075g、0.164mmol)及び(118)(0.034g、0.1641mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、炭酸セシウム(0.04g、0.628mmol)を加え、Pd(PPh3)4の存在下で15分間脱気した。反応生成物を90℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、DCM(100mL)に入れ、セライトベッドで濾過した。得られた粗生成物を、10%の酢酸エチル:ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物119を得た。
(119)(0.070g、0.1528mmol)のメタノール(5mL)及び水(5mL)の溶液を、炭酸カリウムとともに70℃で一晩撹拌した。反応生成物を冷却し、完全に蒸留し、DCM(50mL)で抽出し、水で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留した。得られた粗生成物を、25%の酢酸エチル:ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物120を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ:8.95 (s,1H), 8.64 (s,1H), 8.28 (d,1H), 7.61 (m,2H), 7.33 (m,1H), 7.12 (m,2H), 6.53 (d,1H), 6.06 (d,1H), 3.88 (s,3H), 2.38 (s,3H). MS m/z 304.91 [M+H]+
シールされたチューブ内で、(115)(150mg、0.314mmol)及び(121)(49mg、0.3144mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、炭酸セシウム(204mg、0.628mmol)を加え、15分間脱気した。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2 DCM(12mg、0.0157mmol)を追加し、再び15分間脱気し、反応生成物を90℃で4時間撹拌した。4時間後、TLCにより出発物質の消費を確認し、反応生成物を室温に冷却し、DCM(100mL)で希釈し、セライトベッドで濾過した。得られた粗生成物を、5%の酢酸エチル:ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物122を得た。
シールされたチューブ内で、(122)(125mg、0.271mmol)及び(22)(34mg、0.27mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、炭酸セシウム(176mg、0.542mmol)を加え、15分間脱気した。触媒Pd(PPh3)4(15mg、0.0135mmol)を追加し、再び15分間脱気し、反応生成物を90℃で一晩撹拌した。TLCのRfの出発物質からの変化により反応の完了を確認し、内容物を室温に冷却し、DCM(100mL)で希釈し、セライトベッドで濾過した。得られた粗生成物を、10%の酢酸エチル:ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物123を得た。
化合物(123)(50mg、0.105mmol)のメタノール(10mL)及び水(5mL)の溶液を、炭酸カリウム(36mg、0.262mmol)とともに70℃で一晩撹拌した。TLCにより反応の終了を確認した後、溶媒であるメタノールを完全に留去し、粗製生物をDCM(50mL)で希釈し、有機層を水で2回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留した。得られた粗生成物を、25%の酢酸エチル:ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物128を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ: 10.24 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.1(d, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), MS m/z: 310.8 (M+H)+
シールされたチューブ内で、(115)(150mg、0.314mmol)及び(129)(43mg、0.314mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、炭酸セシウム(204mg、0.628mmol)を加え、15分間脱気した。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2 DCM(12mg、0.0157mmol)を追加し、再び15分間脱気し、反応生成物を90℃で4時間撹拌した。4時間後、TLCにより出発物質の消費を確認し、反応の内容物を室温に冷却し、DCM(100mL)で希釈し、セライトベッドで濾過した。得られた粗生成物を、5%の酢酸エチル:ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物130を得た。
シールされたチューブ内で、(130)(100mg、0.25mmol)及び(22)(34mg、0.27mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、(147mg、0.542mmol)を加え、15分間脱気した。触媒Pd(PPh3)4(13mg、0.0122mmol)を追加し、再び15分間脱気し、反応生成物を90℃で一晩撹拌した。TLCのRfの出発物質からの変化により反応の完了を確認した後、内容物を室温に冷却し、DCM(100mL)で希釈し、セライトベッドで濾過した。得られた粗生成物を、10%の酢酸エチル:ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物131を得た。
化合物(131)(60mg、0.131mmol)のメタノール(10mL)及び水(5mL)の溶液を、炭酸カリウム(45mg、0.38mmol)とともに70℃で一晩撹拌した。TLCにより反応の完了を確認した後、溶媒のメタノールを完全に留去し、DCM(50mL)で希釈し、水で2回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留した。得られた粗生成物を、25%の酢酸エチル:ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物132を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ: 11.80 (s,1H), 9.53 (s,1H), 8.62(d,1H), 8.30(d,1H), 7.87(m,1H), 7.74(d,2H), 7.6(m,3H), 7.13(m,1H), 6.93(m,2H). MS m/z: 292.7 (M+H)+
シールされたチューブ内で、(115)(0.15g、0.314mmol)及び(121)(0.049g、0.314mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液に、炭酸セシウム(0.204g、0.628mmol)を加え、15分間脱気した。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2 DCM(0.012g、0.0157mmol)を追加し、再び15分間脱気し、反応生成物を90℃で2時間撹拌した。4時間後、TLCにより出発物質の消費を確認し、反応生成物を室温に冷却し、DCM(100mL)で希釈し、セライトベッドで濾過した。得られた粗生成物を、5%の酢酸エチル:ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物122を得た。
シールされたチューブ内で、(122)(0.100g、0.210mmol)及び(22)(0.027g、0.210mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、炭酸セシウム(0.137g、0.421mmol)を加え、15分間脱気した。触媒Pd(PPh3)4(0.012g、0.010mmol)を追加し、再び15分間脱気し、反応生成物を90℃で一晩撹拌した。TLCが出発物質からの変化の完了を示した後、反応生成物を室温に冷却し、DCM(100mL)を追加し、セライトベッドで濾過した。得られたオイルを、10%の酢酸エチル:ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物123を得た。
化合物(123)(0.050g、0.104mmol)のメタノール(10mL)及び水(5mL)の溶液を、炭酸カリウム(0.035g、0.260mmol)とともに70℃で一晩撹拌した。TLCにより反応の完了を確認した後、溶媒のメタノールを完全に留去し、DCM(50mL)で希釈し、水で2回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留した。得られた粗生成物を、25%の酢酸エチル:ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物124を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3): 9.26 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44 d, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 3.75 (s, 3H). MS m/z: 324.8 (M+H)+
(227)(100mg、0.208mmol)及び(236)(47mg、0.208mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液に、炭酸セシウム(135mg、0.416mmol)を加え、10分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2(8mg、0.01042mmol)を追加し、再び5分間脱気して窒素をパージし、シールされたチューブ内で80℃で一晩加熱した。反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。組成物を得るために有機層を濃縮し、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中40%酢酸エチルで、半白色の固体の化合物262を溶出した。
(262)(60mg、0.103mmol)のメタノール(20mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(42mg、0.3092mmol)を加え、60℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水(25mL)で希釈し、クロロホルムで2回(2×25mL)抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ジヘキサン中60%酢酸エチルで、薄い黄色の固体の化合物(263)を溶出した。1H NMR(400MHz、CDCl3): 9.42 (bs, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.05 (m, 4H), 3.74 (m, 6H), 3.44 (m, 4H), MS-ES+ 426.01
(115)(150mg、0.314mmol)及び(2−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(283)(43mg、0.314mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、炭酸セシウム(204mg、0.628mmol)を加え、10分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2(12mg、0.0157mmol)を追加し、再び5分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩80℃に加熱した。完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中30%酢酸エチルで、半白色の固体の化合物2−(5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)フェノール284を溶出した。
化合物(284)(100mg、0.225mmol)及び(236)(51mg、0.225mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、炭酸セシウム(146mg、0.4451mmol)を加え、10分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2(9mg、0.01127mmol)を追加し、再び5分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩80℃に加熱した。反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中60%酢酸エチルで、半白色の固体の化合物285を溶出した。
(285)(50mg、0.0916mmol)のメタノール(20mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(37mg、0.274mmol)を加え、60℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水(25mL)で希釈し、クロロホルムで2回(2×25mL)抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、中性のアルミナを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ジクロロメタン中0.5%メタノールで、薄い黄色の化合物2−(5−(5−(モルホリノメチル)チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)フェノール(286)を溶出した。1H NMR(CDCl3)δ: 9.33 (bs, 1H), 8.63 (bs, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.07(m, 2H), 6.90 (d, 1H), 3.76 (m, 6H), 2.53(m, 4H) and MS m/z = 392 (M+H)
(288)(100mg、0.216mmol)及び(236)(49mg、0.216mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液に、炭酸セシウム(141mg、0.433mmol)を加え、10分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2(8mg、0.0108mmol)を追加し、再び5分間脱気して窒素をパージし、シールされたチューブ内で80℃で一晩加熱した。反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。組成物を得るために有機層を濃縮し、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中42%酢酸エチルで、半白色の固体の化合物289を溶出した。
(289)(50mg、0.0887mmol)のメタノール(15mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(36mg、0.266mmol)を加え、60℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水(25mL)で希釈し、クロロホルムで2回(2×25mL)抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中65%酢酸エチルで、薄い黄色の化合物(290)を溶出した。1H NMR(400MHz、CDCl3):12.00 (bs, 1H), 9.62 (bs, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.89 (m, 1H), 3.67 (bs, 2H), 3.57 (m, 4H), 2.43 (m, 4H) ; MS-ES+ 408.8
(115)(150mg、0.314mmol)及び(291)(63mg、0.314mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、炭酸セシウム(204mg、0.628mmol)を加え、10分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2(12mg、0.0157mmol)を追加し、再び5分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩80℃に加熱した。完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中6%酢酸エチルで、半白色の固体の化合物(292)を溶出した。
(292)(100mg、0.197mmol)及び(236)(44mg、0.197mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液に、炭酸セシウム(128mg、0.394mmol)を加え、10分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2(8mg、0.0985mmol)を追加し、再び5分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩80℃に加熱した。反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中40%酢酸エチルで、半白色の固体の化合物(293)を溶出した。
(293)(60mg、0.9836mmol)のメタノール(20mL)及び水(8mL)の溶液に、炭酸カリウム(40mg、0.295mmol)を加え、60℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水(25mL)で希釈し、クロロホルムで2回(2×25mL)抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中60%酢酸エチルで、薄い黄色の化合物(294)を溶出した。1H NMR(400MHz、CDCl3): 9.75 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 3.74 (m, 6H), 2.55 (m, 4H) MS-ES+ 456.1
(292)(100mg、0.197mmol)及び(269)(42mg、0.197mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、炭酸セシウム(128mg、0.394mmol)を加え、10分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2(8mg、0.00985mmol)を追加し、再び5分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩80℃に加熱し、その後、室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中40%酢酸エチルで、半白色の固体の化合物(295)を溶出した。
(295)(60mg、0.1005mmol)のメタノール(20mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(41mg、0.3016mmol)を加え、60℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水(25mL)で希釈し、クロロホルムで2回(2×25mL)抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中70%酢酸エチルで、薄い黄色の化合物(296)を溶出した。1H NMR(400MHz、CDCl3): 9.51 (bs, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.53 (m, 4H). MS-ES+ 443.09
(292)(100mg、0.1971mmol)及び(178)(0.53g、0.197mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、炭酸セシウム(128mg、0.3942mmol)を加え、10分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2(8mg、0.009856mmol)を追加し、再び5分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩80℃に加熱し、室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中35%酢酸エチルで、半白色の固体の化合物(297)を溶出した。
(297)(70mg、0.10707mmol)のメタノール(20mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(44mg、0.3212mmol)を加え、60℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水(25mL)で希釈し、クロロホルムで2回(2×25mL)抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、中性アルミナを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム中2%メタノールで、半白色の固体の化合物(298)を溶出した。1H NMR(CDCl3)δ: 9.66 (bs, 1H), 8.64 (bs, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.39 (s, 9H) and MS m/z = 500.1 (M+H)
(292)(100mg、0.1971mmol)及び(264)(57mg、0.1971mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、炭酸セシウム(128mg、0.3942mmol)を加え、10分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2(8mg、0.00985mmol)を追加し、再び5分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩80℃に加熱し、室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中40%酢酸エチルで、半白色の固体の化合物(299)を溶出した。
(299)(60mg、0.101mmol)のメタノール(20mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(41mg、0.303mmol)を加え、60℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水(25mL)で希釈し、クロロホルムで2回(2×25mL)抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、中性アルミナを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム中0.5%メタノールで、薄い茶色の固体の化合物(300)を溶出した。1H NMR(CDCl3) δ: 9.50 (bs, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.99 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.63 (m, 4H), 1.83 (m, 4H) and MS m/z = 440.0 (M+H)
(292)(100mg、0.1971mmol)及び(264)(0.53g、0.197mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、炭酸セシウム(128mg、0.3942mmol)を加え、10分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2(8mg、0.009856mmol)を追加し、再び5分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩80℃に加熱した。反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中40%酢酸エチルで、半白色の固体の化合物(301)を溶出した。
(301)(60mg、0.0987mmol)のメタノール(20mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(40mg、0.2963mmol)を加え、60℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水(25mL)で希釈し、クロロホルムで2回(2×25mL)抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、中性アルミナを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム中1.5%メタノールで、薄い黄色の化合物(302)を溶出した。1H NMR(CDCl3)δ: 9.53 (bs, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.48 (bs, 4H), 1.63 (m, 4H), 1.45 (m, 2H) and MS m/z = 454.1 (M+H)
(292)(400mg、0.7881mmol)のDMF溶液に、炭酸カリウム(154mg、1.576mmol)及びビスピナカラトジボラン(400mg、1.576mmol)を加え、10分間脱気して窒素をパージした。Pd(pph3)2Cl2(27mg、0.03942mmol)を追加し、再び10分間脱気して窒素をパージした。反応生成物を100℃で2時間加熱した。反応の完了後、反応生成物をクロロホルムで希釈し、冷水と塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、ヘキサンと摩砕し、茶色の固体の3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(303)を得た。更なる精製なしに次のステップに進んだ。
(303)(438mg、0.786mmol)及び(304)(196mg、0.786mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、炭酸セシウム(512mg、0.157mmol)を加え、10分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2(32mg、0.0393mmol)を追加し、再び5分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩80℃に加熱した。反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中40%酢酸エチルで、半白色の固体の化合物(305)を溶出した。
(305)(200mg、0.335mmol)のメタノール(20mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(138mg、1.01005mmol)を加え、60℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水(25mL)で希釈し、クロロホルムで2回(2×25mL)抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム中5%メタノールで、薄い黄色の固体の4−(4−(3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)チアゾール−2−イル)モルホリン(306)を溶出した。1H NMR(CDCl3) δ: 12.30 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.67 (d, 1H , 7.95 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.45 (m, 4H) and MS m/z = 443.0 (M+H)
(307)(100mg、0.1971mmol)及び(236)(60mg、0.197mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、炭酸セシウム(128mg、0.3942mmol)を加え、10分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2(8mg、0.00985mmol)を追加し、再び5分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩80℃に加熱し、室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中50%酢酸エチルで、半白色の固体の化合物(308)を溶出した。
(308)(70mg、0.1148mmol)のメタノール(20mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(47mg、0.344mmol)を加え、60℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水(25mL)で希釈し、クロロホルムで2回(2×25mL)抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、中性アルミナを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ジクロロメタン中2%メタノールで、薄い黄色の固体の化合物(4−((5−(3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)チオフェン−2−イル)メチル)モルホリン(309)を溶出した。1H NMR(CDCl3) δ: 9.13 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.73 (m, 2H), 2.55 (m, 4H) and MS m/z = 454.1 (M+H)
(307)(100mg、0.1971mmol)及び(269)(58mg、0.01971mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、炭酸セシウム(128mg、0.3942mmol)を加え、10分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2(8mg、0.009856mmol)を追加し、再び5分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩80℃に加熱し、室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中30%酢酸エチルで、半白色の固体の化合物(310)を溶出した。
(310)(60mg、0.1005mmol)のメタノール(20mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(41mg、0.30169mmol)を加え、60℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水(25mL)で希釈し、クロロホルムで2回(2×25mL)抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、中性アルミナを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中70%酢酸エチルで、半白色の固体の4−(5−(3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)チアゾール−2−イル)モルホリン(311)を溶出した。1H NMR(CDCl3) δ: 9.19 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.53 (m, 4H) and MS m/z = 443.0 (M+H)
(307)(100mg、0.1971mmol)及び(178)(53mg、0.1971mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、炭酸セシウム(128mg、0.3942mmol)を加え、10分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2(8mg、0.009856mmol)を追加し、再び5分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩80℃に加熱し、室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中46%酢酸エチルで、半白色の固体の化合物(313)を溶出した。
(313)(70mg、0.10708mmol)のメタノール(20mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(44mg、0.3212mmol)を加え、60℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水(25mL)で希釈し、クロロホルムで2回(2×25mL)抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム中1.5%メタノールで、薄い黄色の固体のN−(tert−ブチル)−3−(3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド(313)を溶出した。1H NMR(CDCl3)δ: 9.44 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.39 (s, 9H) and MS ES + 500.1
(292)(100mg、0.1971mmol)及び(264)(58mg、0.1971mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、炭酸セシウム(128mg、0.3942mmol)を加え、10分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2 DCM(8mg、0.00985mmol)を追加し、再び5分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩80℃に加熱し、室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中36%酢酸エチルで、半白色の固体の化合物(314)を溶出した。
(314)(60mg、0.101mmol)のメタノール(20mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(41mg、0.303mmol)を加え、60℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水(25mL)で希釈し、クロロホルムで2回(2×25mL)抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム中3%メタノールで、半白色の固体の3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−5−(5−(ピロリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(315)を溶出した。1H NMR(CDCl3) δ: 9.27 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.26 (d, 1H) 7.45 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.62 (bs, 4H), 1.83 (bs, 4H) MS ES+ 440.0
(307)(100mg、0.1971mmol)及び(316)(60mg、0.1971mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、炭酸セシウム(128mg、0.3942mmol)を加え、10分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2(8mg、0.00985mmol)を追加し、再び5分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩80℃に加熱し、室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中45%酢酸エチルで、半白色の固体の化合物(317)を溶出した。
(317)(60mg、0.0987mmol)のメタノール(20mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(40mg、0.2962mmol)を加え、60℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水(25mL)で希釈し、クロロホルムで2回(2×25mL)抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、中性アルミナを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ジクロロメタン中0.5%メタノールで、薄い黄色の固体の3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−5−(5−(ピペリジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(318)を溶出した。1H NMR(CDCl3) δ: 9.29 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.47 (s, 4H), 1.61 (m, 4H), 1.25 (m, 2H) and MS ES+ 454.1
(307)(400mg、0.7881mmol)のDMF溶液に、炭酸カリウム(154mg、1.576mmol)及びビスピナカラトジボラン(400mg、1.576mmol)を加え、10分間脱気して窒素をパージした。Pd(pph3)2Cl2(27mg、0.03942mmol)を追加し、再び10分間脱気して窒素をパージした。反応生成物を100℃で2時間加熱した。反応の完了後、反応生成物をクロロホルムで希釈し、冷水と塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、ヘキサンと摩砕し、茶色の固体の(319)を得た。更なる精製なしに、この固体自体を次のステップに使用した。
(319)(438mg、0.786mmol)及び(304)(196mg、0.786mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、炭酸セシウム(512mg、0.157mmol)を加え、10分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2(32mg、0.0393mmol)を追加し、再び5分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩80℃に加熱した。反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中40%酢酸エチルで、半白色の固体の化合物(320)を溶出した。
(320)(200mg、0.335mmol)のメタノール(20mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(138mg、1.01005mmol)を加え、60℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水(25mL)で希釈し、クロロホルムで2回(2×25mL)抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム中55%メタノールで、薄い黄色の化合物4−(4−(3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)チアゾール−2−イル)モルホリン(321)を溶出した。1H NMR(CDCl3)δ: 10.05 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.34 (d, 3H), 7.14 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.85 (t, 4H), 3.55 (t, 4H) and MS ES + 443.00
(307)(100mg、0.1971mmol)及び(278)(74mg、0.1971mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、炭酸セシウム(128mg、0.3942mmol)を加え、10分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2(8mg、0.00985mmol)を追加し、再び5分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩80℃に加熱し、室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中40%酢酸エチルで、半白色の固体の化合物(322)を溶出した。
(322)(70mg、0.1033mmol)のメタノール(20mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(42mg、0.31009mmol)を加え、60℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水(25mL)で希釈し、クロロホルムで2回(2×25mL)抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中70%酢酸エチルで、薄い黄色の化合物(323)を溶出した。
(323)(0.050mg、0.0955mmol)のトリクロロメタン(20mL)溶液に、室温でTFA(5mL)を加えた。反応生成物を室温で2時間撹拌した。TLCによる確認後、反応混合物を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。粗生成物を、クロロホルム中3%メタノールのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、薄い茶色の固体3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−5−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(324)を得た。1H NMR(CDCl3)δ: 11.94 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.81 (m, 2H) and MS ES+ 424.0
(122)(400mg、0.8415mmol)のDMF溶液に、炭酸カリウム(165mg、1.683mmol)及びビスピナカラトジボラン(427mg、1.683mmol)を加え、10分間脱気して窒素をパージした。Pd(pph3)2Cl2(29mg、0.0427mmol)を追加し、再び10分間脱気して窒素をパージした。反応生成物を100℃で2時間加熱した。反応の完了後、反応生成物をクロロホルムで希釈し、冷水と塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、ヘキサンと摩砕し、茶色の固体を得た。更なる精製なしに、この固体自体を次のステップに使用した。
(325)(441mg、0.841mmol)及び(304)(209mg、0.841mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、炭酸セシウム(547mg、1.681mmol)を加え、10分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2 DCM(34mg、0.04203mmol)を追加し、再び5分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩80℃に加熱した。反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中40%酢酸エチルで、半白色の固体の化合物(326)を溶出した。
(326)(200mg、0.335mmol)のメタノール(20mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(138mg、1.0056mmol)を加え、60℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水(25mL)で希釈し、クロロホルムで2回(2×25mL)抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、中性アルミナを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム中5%メタノールで、薄い黄色の固体4−(4−(3−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)チアゾール−2−イル)モルホリン(327)を溶出した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ: 9.52 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.85 (t, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (t, 4H) and MS ES+ 411.0
(155)(40mg、0.08108mmol)及び(269)(24mg、0.081081mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、炭酸セシウム(52mg、0.161mmol)を加え、10分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2(3mg、0.04054mmol)を追加し、再び5分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩80℃に加熱し、室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中40%酢酸エチルで、半白色の固体の化合物(328)を溶出した。
(328)(25mg、0.0429mmol)のメタノール(20mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(17mg、0.107mmol)を加え、60℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水(25mL)で希釈し、クロロホルムで2回(2×25mL)抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、中性アルミナを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム中1.5%メタノールで、薄い黄色の固体の4−(4−(3−(3,5−ジフルオロベンゾ−2−メトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)チアゾール−2−イル)モルホリン(329)を溶出した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ: 9.46 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.84 (m, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.57 (m, 4H) and MS ES + 429.0
(292)(100mg、0.1971mmol)及び(278)(74mg、0.1971mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、炭酸セシウム(128mg、0.3942mmol)を加え、10分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Pd(dppf)Cl2(8mg、0.00985mmol)を追加し、再び5分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩80℃に加熱し、室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中40%酢酸エチルで、半白色の固体の化合物(330)を溶出した。
(330)(70mg、0.1033mmol) のメタノール(20mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(42mg、0.31009mmol)を加え、60℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水(25mL)で希釈し、クロロホルムで2回(2×25mL)抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中70%酢酸エチルで、薄い黄色の化合物(331)を溶出した。
(331)(0.050mg、0.0955mmol)のトリクロロメタン(20mL)溶液に、室温でTFA(5mL)を加えた。反応生成物を室温で2時間撹拌した。TLCによる確認後、反応混合物からTFAを完全に留去し、トリクロロメタンに溶解し、炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。粗生成物を、クロロホルム中3%メタノールのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、薄い茶色の固体の3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−5−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(332)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ: 9.90 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.00 (dd, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.29 (d, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.03 (m, 2H) and MS ES +424.0
(281)(300mg、0.451mmol)のトリクロロメタン(20mL)溶液に、室温でTFA(5mL)を加えた。反応生成物を室温で2時間撹拌した。TLCによる確認後、反応混合物からTFAを完全に留去し、トリクロロメタンに溶解し、炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。粗生成物を、クロロホルム中3%メタノールのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、薄い茶色の固体(282)を得た。
(333)(0.1731mmol)のメタノール(20mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(71mg、0.5193mmol)を加え、60℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水(25mL)で希釈し、クロロホルムで2回(2×25mL)抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム中5%メタノールで、薄い黄色の固体の3−(3,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(334)を溶出した。1H NMR(400MHz、DMSO)δ: 12.08 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.55 (m, 7H), 3.17 (d, 6H), 2.32 (m, 4H) and MS ES+ 424.10
(282)(100mg、0.244mmol)のDCM溶液に、トリエチルアミン(49mg、0.4887mmol)を加えた。反応生成物にメタンスルホニルクロリド(41mg、0.3665mmol)を加え、2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュカラムで精製した。クロロホルム中2%メタノールで、オフホワイトの固体の3−(3,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(1−1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(336)を溶出した。1H NMR(400MHz、DMSO)δ: 12.05 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.65 (d, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.94, (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.98 (m , 2H) and MS ES+ 488.0
(282)(100mg、0.244mmol)のDCM溶液に、トリエチルアミン(49mg、0.4887mmol)を加えた。反応生成物にエタンスルホニルクロリド(337)(47mg、0.3665mmol)を加え、2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュカラムで精製した。クロロホルム中2%メタノールで、オフホワイトの固体の3−(3,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(1−(1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(338)を溶出した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ: 9.58 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 3.00 (m, 3H), 2.29 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.40 (m, 5H), 1.25 (m, 5H) and MS ES+ 502.1
(282)(100mg、0.244mmol)のDCM溶液に、トリエチルアミン(49mg、0.4887mmol)を加えた。反応生成物にプロパンスルホニルクロリド(339)(52mg、0.366mmol)を加え、2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュカラムで精製した。クロロホルム中2%メタノールで、オフホワイトの固体の3−(3,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(1−(1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(340)を溶出した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ: 9.68 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.68 (d, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.06 (m, 3H) and MS ES+ 516.1
(324)(50mg、0.1182mmol)のDCM溶液に、トリエチルアミン(17.9mg、0.236mmol)を加えた。反応生成物にヨウ化メチル(18.3mg、0.130mmol)を加え、2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュカラムで精製した。クロロホルム中2%メタノールで、オフホワイトの固体の3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−5−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(341)を溶出した。
(324)(50mg、0.1182mmol)のDCM溶液に、トリエチルアミン(17.9mg、0.1773mmol)を加えた。反応生成物にメタンスルホニルクロリド(13.5mg、0.1182mmol)を加え、2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュカラムで精製した。クロロホルム中2%メタノールで、オフホワイトの固体の3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−5−(1−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(343)を溶出した。1H NMR(400MHz、DMSO)δ: 11.94 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.39 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.01 (m, 2H) and MS ES+ 502.1
(324)(50mg、0.1182mmol)のDCM溶液に、トリエチルアミン(17.9mg、0.1771mmol)を加えた。反応生成物にエタンスルホニルクロリド(15mg、0.1182mmol)を加え、2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュカラムで精製した。クロロホルム中2%メタノールで、オフホワイトの固体の3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−5−(1−(1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(344)を溶出した。
1H NMR(400MHz、DMSO)δ: 11.95 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.39 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.58 (m, 1H , 7.44 (d, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.21 (m, 4H) and Ms ES +516.1
(324)(50mg、0.1182mmol)のDCM溶液に、トリエチルアミン(17.9mg、0.1771mmol)及びプロパンスルホニルクロリド(16.7mg、0.1182mmol)を加え、2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュカラムで精製した。クロロホルム中2%メタノールで、オフホワイトの固体の3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−5−(1−(1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(345)を溶出した。1H NMR(400MHz、DMSO)δ: 11.95 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.39 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.00 (m, 3H) and MS ES+ 530.1
(282)(50mg、0.122mmol)のアセトン溶液に、炭酸カリウム(25mg、0.244mmol)及び2−ブロモエタノール(18.3mg、0.146mmol)を加え、60℃で12時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を、粗生成物を得るために濃縮し、中性アルミナにより精製した。クロロホルム中2%メタノールで、半白色の固体の2−(4−(4−(3−(3,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノール(347)を溶出した。1H NMR(400MHz、DMSO)δ: 12.04 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.96 (d, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.99 (m, 3H), 1.16 (t, 1H) and MS ES+ 454.0
(324)(50mg、0.118mmol)のアセトン溶液に、炭酸カリウム(32mg、0.236mmol)及び2−ブロモエタノール(17.7mg、0.141mmol)を加え、60℃で12時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を、粗生成物を得るために濃縮し、中性アルミナにより精製した。クロロホルム中2%メタノールで、半白色の固体の2−(4−(4−(3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノール(348)を溶出した。1H NMR(400MHz、DMSO)δ: 11.93 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.38 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.11 (m, 1H , 3.50 (m, 2H), 2.97 (d, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.96 (m, 4H) and MS ES+ 468.0
(267)(50mg、0.386mmol)のTHF溶液に、n−ブチルリチウム(11mg、0.173mmol)を加えた。反応生成物にヨウ化メチル(18.3mg、0.129mmol)を加え、−30℃で2時間撹拌した。反応生成物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、15分間撹拌した。水相を酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、100〜200メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュカラムで精製した。クロロホルム中2%メタノールで、オフホワイトの固体(268)を溶出した。
(368)(30mg、0.0508mmol)のメタノール(20mL)及び水(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(21mg、0.152mmol)を加え、60℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水(25mL)で希釈し、クロロホルムで2回(2×25mL)抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、中性アルミナを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム中5%メタノールで、薄い黄色の固体(10mg)の化合物3−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(5−(1−(ピペリジン−1−イル)エチル)チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(349)を溶出した。
上記の化合物を最小限のエタノールに溶解し、20%HClエタノール溶液を滴下し、混合物を1時間撹拌し、ジエチルエーテルを加えることにより、上記の化合物の塩酸塩を調整した。沈殿したオフホワイトの固体の塩酸塩を濾過により分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。ある実施の形態において、本発明は、式I、IA、及びIBの構造を有する化合物、又はプロドラッグ、それらの互変異性体、異性体、医薬上許容される塩、N−オキシド、又は立体異性体を用いた疾病又は患者の治療に関する。医薬上許容される塩は、クレームされた化合物の誘導体であって、親化合物がその酸又は塩基と塩を生成することにより変換されたものである。医薬上許容される塩の非限定的な例は、アミンなどの塩基性残基の有機酸塩、カルボキシル基などの酸性残基のアルカリ又は有機塩を含む。医薬上許容される塩は、標準的な無毒な塩、又は、例えば無毒な無機又は有機酸により生成された親化合物の第4級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような無毒な塩は、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸に由来する塩、及び、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、及びイセチオン酸の塩などの有機酸から調整される塩を含む。本発明の医薬上許容される塩は、塩基又は酸部分を含む親化合物から、確立された化学手法により合成されてもよい。このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態と、化学量論量の適切な塩基又は酸との、水又は有機溶媒、又はそれら2つの混合物中での反応により調整されてもよい。一般に、エーテル、EtOAc、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水系媒体が好適である。好適な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences. 第18版, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445.にある。
[使用方法]
本明細書に開示された主題は、SIK1(SNF1LK)、SIK2(SNF1LK、QIK)、及びSIK3(QSK)の阻害剤としての、置換された1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン誘導体に関する。式I、IA、及びIBの化合物を含む医薬組成物、及び、例えば、癌などの異常な細胞増殖、発作、肥満、及び2型糖尿病に関連する病態などの、SIKファミリーアイソフォーム(SIK1、SIK2、及びSIK3)により媒介される様々な種類の疾病又は状態を治療するために、これらの化合物又は医薬組成物を用いる方法に関する。さらに、これらの化合物及び化合物を含む組成物は、卵巣癌及び乳癌を治療するために使用される。さらに、これらの化合物は、肺癌、前立腺癌、及び精巣腫瘍の治療のための重要な将来の治療薬である。これらの化合物及びその医薬上許容される塩の製造方法も、本明細書に記載される。
[SIK2キナーゼアッセイ]
手順:試験化合物又はスタウロスポリンの存在下又は不存在下で、酵素を反応バッファ内の基質ペプチドと培養した。全ての追加は氷上で実行され、更にATP混合物を追加した。ウェルをEppendorffプレートシェイカーで均一に混合し、30℃で20分間培養し、3%リン酸を5μL加えることにより停止した。0.8%リン酸を追加することにより体積を100mLに増やし、70%エタノール及び水で予備平衡化したPCフィルターマット(ミリポア)に移した。プレートを0.8%リン酸100μLで3回洗浄し、60℃で1時間乾燥した。100μLのシンチレーション液をそれぞれのウェルに追加し、パーキンエルマー社のTOPCOUNTベータカウンターで計測した。データ分析は、それぞれの標準、ネガティブコントロール、ポジティブコントロール(酵素コントロール)、及びサンプルについて、デュプリケートのトップカウント読み取り値を平均し、それぞれの読み取り値からネガティブコントロールの平均を減じて、補正値を算出することにより実行された。バリデーションEC50曲線は、x軸のスタウロスポリンのLog濃度(nM)に対するそれぞれのスタウロスポリン濃度についてのCPMをY軸にプロットすることにより生成され、点を結ぶ曲線の最良の近似曲線を得た。
阻害率%=((酵素コントロール−処理された化合物)/酵素コントロール)×100
337メンバーキナーゼパネルの生体外プロファイリングを「HotSpot」アッセイプラットフォームを用いてReaction Biology社で実行した。簡潔に言えば、必要な補因子を伴う特定のキナーゼ/基質の組を反応バッファに調整した。20mMのHepes(pH7.5)、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、0.02%のBrij35、0.02mg/mlのBSA、0.1nMのNa3VO4、2mMのDTT、1%のDMSO。反応物に化合物を送達し、20分後にATP(Sigma)及び33P ATP(PerkinElmer)の混合物を追加し、最終的な濃度を10μMとした。25℃で120分間反応を実行し、反応物をP81イオン交換濾過紙(Whatman)にスポットした。未結合のリン酸塩は、0.75%リン酸でフィルターを広く洗浄することにより除去した。不活性酵素を含むコントロール反応物に由来するバックグラウンドを減じた後、試験サンプルにおいて残っているキナーゼ活性の媒質(ジメチルスルホキシド)反応物に対する百分率でキナーゼ活性データを表した。IC50値及びカーブフィットは、Prism(GraphPad Software)を用いて得た。キノームツリー表示は、キノームマッパー(http://www.reactionbiology.com/apps/kinome/mapper/LaunchKinome.htm)を用いて得た。
表4:化合物と対応するSIKファミリーの3つのアイソフォームのリスト
選択された化合物を、299のプロテインキナーゼと、17のプレビューのキナーゼに対して、1μMの濃度で、単一投与デュプリケートモードで試験した。コントロール化合物は、20μMから開始する3倍連続希釈により、10投与IC50モードで試験した。反応は、10μMのATPで実行した。データページは、未加工データ、酵素活性度(DMSOコントロールに対する%)、及びカーブフィットを含む。
[人間2つの腫瘍細胞株に対する3つの化合物の50%阻害濃度(IC50)の測定]
CellTiter-Glo(CTG)(製品番号:G7572、Promega. Store CellTiter-Gloバッファ及びCellTiter-Glo基質、−20℃)、CTG試剤の調整のために、下記のプロトコルが推奨される。CellTiter-Gloバッファを解かし、使用前に室温に平衡させる。便宜のために、CellTiter-Gloバッファは、使用の48時間前までに解かし、室温で保存してもよい。凍結乾燥されたCellTiter-Glo基質を使用前に室温に平衡させる。100mLのCellTiter-Gloバッファを、CellTiter-Glo基質を含む琥珀色の瓶に移し、凍結乾燥された酵素/基質混合物を再構成する。これによりCellTiter-Glo試剤が形成される。徐々にかき混ぜることにより混合し、内容物をかき回したり反対にかき回したりして均一な溶液を得る。CellTiter-Glo基質は、1分以内に円滑に溶液に投入すべきである。CTG試剤を等分し、長期貯蔵のために−20℃の冷凍庫に保存する。
1日目:対数増殖期の間に細胞を収集し、血球計算盤でカウントする。細胞の生存能力は、トリパンブルー排除により、98%超であるべきである。播種濃度にしたがって、それぞれの媒質で細胞溶液を適当な濃度に調整する。90μLの細胞懸濁液を96個のウェルプレートに追加する。最終的な細胞播種濃度は、OVCAR−3については5×103細胞/90μL/ウェルであり、SK−OV−3については5×103細胞/90μL/ウェルである。アッセイプレートを、37℃、加湿された5%CO2雰囲気で、24時間培養する。2日目:試験項目の連続溶液をDMSOで調整し、PBSで希釈して、10X注入液を調整する。PBS(付録1を参照)で10Xポジティブ薬剤注入液を調整する。それぞれのウェルに10μLの薬剤注入液を投与する。プレートを更に72時間培養し、MTSアッセイ又はCTGアッセイの方法により測定する。5日目:MTS溶液及びPMS溶液を、細胞を含む培養プレートに追加する直前に解かし、PMS溶液とMTS溶液を1:20の比で速やかに混合する。最終的な体積は、実際の要件に基づいた。配合されたMTS/PMS溶液の完全な混合を確実とするために、穏やかにかき混ぜる。20μLの配合されたMTS/PMS溶液を、1つの96個のウェルプレートのアッセイウェルに、ピペットで追加する。プレートを37℃、加湿された5%CO2雰囲気で、1〜4時間培養し、SpectraMaxを用いて490nmの吸収を記録する。CTG試剤を解かし、室温に平衡させ、25μLを別の96個のウェルプレートのアッセイウェルにピペットで追加し、プレートシェイカーで2分間撹拌し、暗所で10分間培養し、Envisionを用いて蛍光を読み取る。
データは、グラフパッドプリズム5.0ソフトウェアを用いて、図表として表示される。IC50を算出するために、用量−反応曲線は、非線形回帰モデルを用いて、S字容量反応とフィッティングされる。IC50は、グラフパッドプリズム5.0により自動的に生成される。
図2は、SK−OV−3及びOVCAR3細胞株で試験されたSIK2阻害剤の例(191、206)の、シスプラチンをコントロールとする2つのそのようなプロットを表示する。SK−OV−3は左側であり、OVCAR3は右側である。
様々な濃度の試験化合物をデュプリケートに追加し、細胞を72時間培養した。培養後、CellTiter−Glo(登録商標)試薬をそれぞれの試験ウェルに追加し、オービタルシェーカーで2分間混合した。プレートを簡単に遠心分離し、室温で更に10分間培養して蛍光シグナルを固定し、蛍光シグナルをPherastar Plusで記録した。化合物処理の72時間後の細胞生存性を分析評価した。1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン系列の化合物及びその類似体を、卵巣癌細胞株のパネルに対して試験し、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン系列は、SKOv3(1.2μM)、OVCAR−3(0.7μM)、HEY(0.07μM)、ES−2(1.2μM)を阻害し(図2b1−3)、COV434、COV504、EFO−27、HO−8、,910、OV56、OV90、OVCAR−4、OVISE、OVSAHO、OVTOKO、SW626、TOV−112D、及びTOV−21G細胞は、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン系列により、0.5〜3.0μMのIC50で阻害された。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン誘導体によるに対するSIK2のキナーゼ活性に必要なThr175のリン酸化及び下流標的を調査するために、機能的アッセイを実行した。SKOv3、OVCAR−3、HEY細胞において、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン誘導体による1時間の処理後、SIK2のThr175及びSer186のリン酸化の阻害を観察した。1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン誘導体による処理のSIK2キナーゼ活性阻害結果は、ウェスタンブロットにより卵巣癌細胞株から調査される。1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン誘導体に対する暴露後のSIK2の総量に対するリン酸化されたSIK2の程度が測定された。実験の細目は、6cmのプレートに配置された10000のSKOV3ip卵巣癌種細胞を必要とし、一晩でおいて定着させる。全てのプレートをデメコルシンで6時間処理し、細胞を収集して、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン誘導体を含む新しい媒質にリリースした。ウェスタンブロット分析において細胞ライセートが用いられる。
細胞の効能、及び、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン誘導体の実験において証明される腫瘍増殖の阻害をもたらす可能性のある機構の一部として、我々は、全ての効能実験からの死体解剖で収集された腫瘍に対する免疫組織化学の後に増殖指数を算出することにより、腫瘍細胞の増殖に対する効果を更に調査した。SKOv3モデルにおいて、媒質、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン誘導体のみ、及びパクリタキセルとの組み合わせにより処理した動物についての増殖指数を記録した。1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン誘導体の下流の効果についての更なる知見を得るために、我々は、媒質、又は1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン誘導体で処理した動物から採取されたSKOv3、OVCAR−3、HEY腫瘍に対する発現プロファイル研究を実行する。
SKOV3卵巣癌細胞を32匹のメスのヌードマウスの皮下に注射し、8匹のマウスの4つのグループを、週に2回の測定と、週に1回重量により観察した。7〜14日で進行性の腫瘍が観察されたときに、SIK2阻害剤により治療した。分離された実験において、2つのSIK2阻害剤1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン誘導体のそれぞれが、3つの異なる濃度(20、40、および80mg/kg)、2mLの体積で、強制飼養により毎日送達された。第4グループには媒質が強制飼養により投与される。コントロールの異種移植が半径1.5cmに成長したとき、全てのマウスを犠牲にし、腫瘍の重量を測定し、腫瘍組織を凍結保存し、ルーチン及びEM研究のために定着した。持続時間は〜4から6週必要である。1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン化合物は、単独の薬剤として、タキソールとの組み合わせよりも顕著な抗腫瘍効果を有していた。
我々は、ヌードマウスが鋭敏な細胞株SKOv3細胞によりi.p.を接種されたi.p.異種移植モデルを用いて、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン誘導体の生体内での増殖阻害効果を調査した。接種の1週間後、マウスは、媒質、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン誘導体30、60mg/kg、タキソール10mg/kg、及び1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンとタキソールを投与される6つの治療グループにランダムに分けられた。薬物治療は、i.p.治療の第2グループを除いて、忍容性が良好であり、研究を通して明確な毒性は見られなかった。実験の最後に、全てのマウスは腫瘍容積、重量のために犠牲にされ、それぞれのマウスが解剖において検査され記録された。2つの1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン化合物及びタキソールグループは全て、腹部の腫瘍の増殖及び腫瘍細胞の播種が阻害された(腫瘍数の減少)(図5a〜c)。総合的に見て、これらの知見は、2つの1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン化合物、タキソールが顕著な抗腫瘍効果を有しており、単独の薬剤としての化合物が卵巣癌の増殖を阻害するだけでなく、生体内での腫瘍細胞の播種を阻害することを示唆する。
用量設定試験において、まず、SKOV3ip1(細胞株でそれぞれ0.25%トリプシン−EDTA(Life Technologies)を用いた培養から収集されたSKOV3ip1細胞)に腫瘍細胞i.p.(2.5×105)を無胸腺のメスのマウスに注射した。腫瘍細胞の同所性接種の19日後、腫瘍が触知可能となったとき、マウスをランダムに、0mg(媒質のみ、グループ1)、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン化合物i.p20及び40mg/kgを1日1回3日間(M/W/F)投与(グループ2、3)、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンp.o60及び80mg/kgを1日2回3日間(M/W/F)投与(グループ4、5)、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン化合物100mg/kgとタキソールp.oを1日2回3日間(M/W/F)投与の、6つの投与グループに分けた。阻害剤又は媒質のBID(1日2回投与)は、12時間間隔でp.oにより投与し、治療は、媒質を投与された動物が顕著な腫瘍負荷を示す(全部で4〜6週間)まで続行した。4又は6週で実験を終了し、動物を犠牲にし(マウスは、最後のi.p/p.oから24、48、及び72時間後に犠牲にされた)、腫瘍増殖阻害率及び免疫組織化学のために腫瘍を採取した。グループ内のそれぞれの動物の効果を見るために、解剖において全ての腫瘍を収集し、カウントし、重量を測定した。SIK2の生体内での効果的な阻害のための最適な投与及び投与頻度を確立するために、同所性マウスモデルからのこれらの用量設定試験のサンプル及び機能アッセイを用いて、我々は、まず、コントロールグループのマウスにおけるSIK2発現プロファイリング及び1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン化合物及びタキソールによるSIK2リン酸化の阻害を調査した。さらに、我々は、SIK2キナーゼ活性の生物学的指標としての転写因子CREBの、補因子TORC2/CRTC2のリン酸化を介したSIK2阻害に加えて、コントロールグループの治療グループに対するSIK2の過剰発現を確認するために、量的なRT−PCR、ウェスタンブロット、及び免疫細胞学的実験を実行した。腫瘍増殖阻害に対するSIK2キナーゼ阻害の効果を更に明らかにし、腫瘍塊の形成を調査した。1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン化合物、タキソールは、顕著な抗腫瘍効果を有しており、単独の薬剤としての化合物は、卵巣癌の増殖を阻害するだけでなく、生体内における腫瘍の播種を阻害する能力を有していた。
用量設定試験において、まず、OVCAR−3(細胞株でそれぞれ0.1%EDTA(Life Technologies)を用いた培養から収集されたOVCAR−3細胞)に腫瘍細胞i.p.(2.5×105)を無胸腺のメスのマウスに注射した。SKOv3同所性マウス実験において記載したのと同様の実験デザインプロトコル及び分析を実行した。
本研究の目的は、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン化合物のSprague Dawleyラットにおける生物学的利用能及び薬物動態学を調査することである。全部で6匹のオスのラットが本研究で使用された。研究は、表5に要約するように、シリアルサンプリングによる並行試験(n=3)を用いて実行した。
表1〜3に挙げた式I、IA、及びIBの化合物は、SIK2及びSIK2の突然変異体の構造相同モデルを用いて設計された。SIK2のキナーゼドメインの構造モデルの相同モデルは、全長タンパク質シーケンスNP_9056006(図3)から塩誘導性キナーゼ2(SIK2)ドメイン領域シーケンス(11〜336)を用いて構成された。
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Claims (51)
- 前記化合物は、式IAにより記述され、Xは、CHであることを特徴とする請求項1に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- L1は、H又はFであることを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- Qは、直接結合であることを特徴とする請求項1から8のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- Qは、チエニルであることを特徴とする請求項1から8のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- Qは、チアゾリルであることを特徴とする請求項1から8のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- Qは、フェニルであることを特徴とする請求項1から8のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- Qは、フラニルであることを特徴とする請求項1から8のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- Qは、ピペラジニルであることを特徴とする請求項1から8のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- Qは、ピラゾリルであることを特徴とする請求項1から8のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- 前記化合物は、式IAにより記述され、Xは、Nであることを特徴とする請求項1に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- L1は、Hであることを特徴とする請求項1又は19に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- Qは、直接結合であることを特徴とする請求項1又は19から24のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- Qは、チエニルであることを特徴とする請求項1又は19から24のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- Qは、チアゾリルであることを特徴とする請求項1又は19から24のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- Qは、フェニルであることを特徴とする請求項1又は19から24のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- Qは、フラニルであることを特徴とする請求項1又は19から24のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- Qは、ピペラジニルであることを特徴とする請求項1又は19から24のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- Qは、ピラゾリルであることを特徴とする請求項1又は19から24のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- 前記化合物は、式IBにより記述され、Xは、CHであることを特徴とする請求項1に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- Zは、直接結合であることを特徴とする請求項1又は35から38のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- Zは、チエニルであることを特徴とする請求項1又は35から38のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- Zは、チアゾリルであることを特徴とする請求項1又は35から38のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- Zは、フェニルであることを特徴とする請求項1又は35から38のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- Zは、フラニルであることを特徴とする請求項1又は35から38のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- Zは、ピペラジニルであることを特徴とする請求項1又は35から38のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- Zは、ピラゾリルであることを特徴とする請求項1又は35から38のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
- 前記癌は、結腸、乳房、胃、前立腺、膵臓、又は卵巣の組織のものであることを特徴とする請求項49に記載の方法。
- 前記癌又は過剰増殖性障害は、肺癌、NSCLC(非小細胞肺癌)、燕麦細胞癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、隆起性皮膚線維肉腫、頭頸部癌、皮膚原発又は眼球内原発黒色腫、子宮癌、卵巣癌、大腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、女性生殖器腫瘍(例えば、子宮肉腫、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、又は外陰癌)、ホジキン病、肝細胞癌、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌(例えば、甲状腺、膵臓、副甲状腺、又は副腎の癌)、軟部肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌(とくに、ホルモン不応性)、慢性又は急性白血病、小児固形腫瘍、好酸球増多、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、小児癌、中枢神経系腫瘍、中枢神経原発リンパ腫、脊椎腫瘍、髄芽腫、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、バレット食道、前癌状態、腫瘍性皮膚疾患、乾癬、菌状息肉症、良性前立腺肥大、糖尿病網膜症、網膜虚血、及び網膜血管新生、肝硬変、血管新生、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、免疫疾患、自己免疫疾患、又は腎臓であることを特徴とする請求項50に記載の方法。
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