BR112021005082A2 - derivados de anel tricíclico fundido como inibidores de src homologia-2 fosfatase - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE ANEL TRICÍCLICO FUNDIDO COMO INIBIDORES DE SRC HOMOLOGIA-2 FOSFATASE. A presente invenção refere-se a certos derivados de anel tricíclico fundido que são inibidores de Src Homologia-2 fosfatase (SHP2) e são, portanto, úteis para o tratamento de doenças tratáveis por inibição de SHP2. A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas contendo tais compostos e processos para a preparação de tais compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERI-

VADOS DE ANEL TRICÍCLICO FUNDIDO COMO INIBIDORES DE SRC HOMOLOGIA-2 FOSFATASE". Referência Cruzada a Pedidos Relacionados

[0001] Este pedido é um Pedido Internacional que reivindica o be- nefíício do Pedido Provisional Norteamericano No. 62/733.061 deposi- tado em 18 de setembro de 2018, Pedido Provisional Norteamericano No. 62/749.655 depositado em 23 de outubro de 2018, Pedido Provisi- onal Norteamericano No. 62/810.911 depositado 26 de fevereiro de 2019, Pedido Provisional Norteamericano No. 62/883.120 depositado em 6 de agosto de 2019, e Pedido Provisional Norteamericano No. 62/883.121 depositado em 6 de agosto de 2019; a íntegra dos quais é incorporada neste documento, por referência. Campo da Invenção

[0002] A presente invenção fornece certos derivados de anel tricí- clico fundido que são inibidores de fosfatase de Homologia-2 de Src (SHP2)e são, portanto, úteis para o tratamento de doenças tratáveis por inibição de SHP2.Também são fornecidas composições farmacêu- ticas contendo tais compostos e processos para a preparação de tais compostos. Antecedentes

[0003] SHP?2 é uma proteína fosfatase não receptora ubiquamente expressa em vários tecidos e tipos celulares (veja as revisões: Tajan M et al., Eur J. Med Genet 2016 58(10):509-25; Grossmann KS et al., Adv Cancer Res 2010 106:53-89). SHP2 é composto de dois domínios de homologia 2 de Src (N-SH2 e C-SH2)em sua terminação, um domí- nio PTP catalítico PTP (proteína-tirosina fosfatase), e uma cauda de terminação C com propriedades regulatórias. No estado basal, as inte- rações intermoleculares entre os domínios SH2 e o domínio PTP im- pede o acesso de substratos à bolsa catalítica, mantendo SHP2 em uma conformação fechada auto-inibida. Em resposta ao estímulo, pro- teínas ativadoras de SHP2 com motifs de fósforo-tirosina ligam-se aos domínios SH2, levando à exposição do sítio ativo e ativação enzimáti- ca de SHP2.

[0004] SHP2 desempenha papéis importantes nas funções celula- res fundamentais, incluindo proliferação, diferenciação, manutenção do ciclo celular e motilidade. Ao desfosforilar suas moléculas de sinali- zação associadas, o SHP2 regula múltiplas vias de sinalização intrace- lular em resposta a uma ampla gama de fatores de crescimento, cito- cinas e hormônios. Os processos de sinalização celular nos quais o SHP?2 participa incluem as vias RAS-MAPK (proteína cinase ativada por mitogênio), a PI3K (fosfoinositol 3-cinase)-AKT e a JAK-STAT.

[0005] A via de sinalização RAS-MAPK é crucial para a formação e manutenção do tumor. Os genes que codificam vários componentes desta via, incluindo RTKs (tirosina cinases receptora), SHP2, NF1, RAS ou RAF são mutados em cânceres, levando à super regulação da sinalização de MAPK. SHP2 também desempenha um papel realçador de sinal nesta via, agindo a jusante de RTKs e a montante de RAS. Demonstrou-se que as células cancerosas induzidas por RTK depen- dem de SHP2 para a sobrevivência. Desse modo, o inibidor de SHP2 foi proposto como um tratamento válido para cânceres induzidos por RTK (ver Prahallad, A. et al. Cell Reports 12, 1978-1985 (2015); Chen YN, Nature 535, 148-152 (2016)).

[0006] [0006] Muitos esforços foram feitos para desenvolver agen- tes farmacológicos direcionados a vários nós ao longo da via RAS- MAPK, tais como inibidores de RTK, inibidores de BRAF e inibidores de MEK para o tratamento de câncer. Embora esses agentes demons- trem boa eficácia inicial, a resistência ocorre frequentemente a esses agentes. Um mecanismo comum de resistência envolve a ativação de RTKs que alimentam a reativação da sinalização MAPK. Uma vez que

SHP2 é necessário a jusante de múltiplas RTKs para transdução de sinal, a inibição de SHP2 pode fornecer uma estratégia geral para pre- venir a resistência a fármacos contra o câncer direcionada à via MAPK. Estudos recentes em modelos pré-clínicos mostraram que a inibição de SHP2 supera a resistência e oferece efeitos terapêuticos sinérgicos quando combinada com um inibidor de ALK (ver Dardaei L et al. Nat Med. 24, 512-17 (2018)), inibidor de MEK (ver Mainardi, S. et al. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0023-9 (2018); Ru- ess, DA et al.Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591 -018-0024-8 (2018); Wong, GS et al. Nat. Med. Https://doi.org/10.1038/s41591-018- 0022-x (2018); Fedele C et al. Cancer Discov pii: CD-18-0444. Doi:

10.1158 / 2159-8290.CD-18-0444 (2018)), ou inibidor de BRAF (ver Prahallad, A. et al. Cell Reports 12, 1978-1985 (2015)). Especialmente, a inibição combinada de MEK / SHP?2 foi identificada como tendo po- tencial para tratar cânceres causados por KRAS, o oncogene mais fre- quentemente mutado. Apesar de anos de esforços, os inibidores que visam diretamente o KRAS ainda não foram bem sucedidamente de- senvolvidos para uso clínico. Com a inibição de MEK, o efetor a jusan- te de KRAS, apenas transitoriamente suprimiu sua sinalização de MAPK. A descoberta da inibição dual de MEK / SHP2 dá passos im- portantes no esforço de longo tempo para compreender melhor e tera- peuticamente alvejar os cânceres induzidos por KRAS.

[0007] Devido às funções fisiológicas essenciais que o SHP2 de- sempenha, espera-se que a desregulação de SHP2 tenha amplas aplicações terapêuticas. Mutações de ganho de função em PTPN11, o gene que codifica SHP2, foram causalmente associadas a várias do- enças humanas, incluindo a síndrome de Noonan, leucemias mielo- monocíticas juvenis, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplási- ca e leucemia linfoblástica B aguda. SHP2 funciona como um oncoge- ne, e sua superexpressão e / ou mutações de ativação são relatadas em vários tumores sólidos, como neuroblastoma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pulmão, melanoma e carcinoma hepatoce- lular.

[0008] Além disso, acredita-se que SHP-2 medeia a sinalização de ponto de verificação imune inibitória de múltiplos receptores (por exemplo, PD-1)por desfosforilação de CD28. Para apoiar esta noção, um SHP-2 negativo dominante anula as vias de sinalização PD-1 e restaura a função de células T CAR citotóxicas. Portanto, os inibidores de SHP-2 têm potencial para uso em terapia combinada com agentes direcionados e Immune-Oncolocy (IO)existentes.

[0009] Além de tumores humanos, aumentos na expressão ou ati- vidade de SHP2 foram implicados na patogênese de doenças autoi- munes, tais como lúpus eritematoso sistêmico (Wang J et al. J Clin In- vest. 2016 Jun 1; 126 (6): 2077 -92)e artrite reumatoide (ver Stanford S. M et al. Arthritis Rhneum. 2013 maio; 65 (5): 1171-80; Maeshima K et al. JCI Insight. 2016 19 de maio; 1 (7)). Recentemente, SHP2 também foi caracterizado como um ponto de verificação molecular para a sinalização de JAK2 / STAT3 induzida por TGFB, sugerindo que a inibição de SHP2 pode oferecer benefício terapêutico para o tratamento de fibrose (ver Zehender A et al. Nat Commun. 2018, 14 de agosto; 9 (1 ): 3259). Consequentemente, o SHP2 representa um alvo altamente atraente para o desenvolvimento de novas terapias para tratar várias doenças. Sumário

[0010] Em um primeiro aspecto, é fornecido um composto de Fór- mula (1): y ar. FI-E L-Zz!

DA 2/V NV R$ Rº R (1)

em que:

A e E são independentemente selecionados de uma liga- ção, CH2, O, NH, S, e S(O)2;

Z é hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, cicloalquila, heterociclila, heteroarila (em que cicloalquila, heterociclila, e heteroarila são opcionalmente substituídos com um a três halo), - O(alk),Rº, -O(alkJORº, -S(O)Rº, -S(O)2Ri, -NRºC(O)R', -NRISO2R", - OC(O)NRIRi, -C(O)NRKR", -S(O)LNR"Rº, -NRPR9, -NR'C(O)C(O)R: or - Y-M (em que Y é ligação, O, ou SO> e M é alquila, haloalquila, cicloal- quila, heterociclila, ou heteroarila em que alquila, haloalquila, cicloal- quila, heterociclila e heteroarila são substituídos com -O(alk),Rº, - O(alk)JORº, -S(O)Rº, -S(O)2Rº, -NRºC(O)RÍ, -NRºSO2R", -OC(O)NRIR, -C(O)NRKR”, -S(O)aNR"Rº, -NRPR9, or -NR'C(O)C(OJR: e cicloalquila, heterociclila, e heteroarila são opcionalmente também substituídas com 1 a 3 halo); em que cada y é O ou 1, cada alk é alquileno, e cada Rº, Rº, Rí, R?, e Rº são independentemente alquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heteroaralquila opcionalmente substituída; e cada Rº, Rº, Rº, Rº, Ri, Ri, RK, Rm, Rº, Rº, RP, R9, R', e Rº são independentemente hidrogênio, al- quila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, amino- alquila, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opci- onalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opci- onalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou hete- roaralquila opcionalmente substituída; ou, independentemente de cada outro, cada R' e Ri, Rº e R7, Ro e Rº, e RP e R9, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam heterociclila op- cionalmente substituída;

R', R2à, Rºà, e Rº são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, cicloalquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, ciano, hidróxi, hidroxilalquila, amino, e aminoalquila; ou um de R' e R?, e Rº e R$, quando ligado ao mesmo car- bono, combina para formar oxo, alquildienila, cicloalquileno de 3 a 6 membros, ou heterociclileno opcionalmente substituído de 4 a 6 mem- bros; Rº e Rô são independentemente selecionados de hidrogê- nio, alquila, cicloalquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, hidroxilalqguila, amino, e aminoalquila, ou um de Rº e Rº é hete- rociclila opcionalmente substituída e o outro de Rº e Rº é selecionado de hidrogênio, alquila, cicloalquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, hidroxilalquila, amino, e aminoalquila; L é ligação, O, S, S(O), S(O)2, ou CR/Rº onde R? e Rº são independentemente hidrogênio ou alquila; Z' é um grupo de Fórmula (a) ou (b): Rº RI? —=N 1 N 15

HIPOE KWIOR Ro ou O RM (a) (b) em que: Rº é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, amino, ou haloalquila; R*º é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, hidroxialquila, - CD2OH, alquilsulfóxido, alquilsulfonila, amino, aminoalquila, aminossul- fonila, aminocarbonila, carbóxi, ciano, ou alcoxicarbonila; R'? é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, amino, ou haloalquila; R*º é hidrogênio, alquila, ou haloalquila; R'!' e R'º são selecionados de amino e aminoalquila; R'? e R'º são selecionados de hidrogênio, ciano, halo, al- quila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila, arila, heterociclila, e heteroarila, onde alquila, cicloalquila, arila, heterociíclila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um a três substituintes indepen- dentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, e ciano; ou R'' e R?, e R'º e R'º juntamente com o átomo de car- bono ao qual eles são ligados formam um anel de Fórmula (c): Esto Ro R% (o) em que: eéoO, 1,ou2; k é 0, 1, ou 2 contanto que e + k seja 1, 2, ou 3; q é O, 1, ou 2, ou 3; R'7 e R1º são independentemente selecionados de hidrogê- nio, alquila, cicloalquila, e haloalquila; cada R"*º é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, alquilsulfóxi- do, alquilsulfonila, oxo, cicloalquila, heterociclila opcionalmente substi- tuída, e heteroarila opcionalmente substituída; ou quando dois grupos R'º são ligados ao mesmo átomo de carbono, os dois grupos R** juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam cicloalquileno ou heterociclileno. anel D é ausente ou presente; em que: (i) quando anel D for ausente, em seguida um de Qe W é CH>2, O, S, S(O), S(O)2, ou NH; e o outro de Q e W é CH; e (ii) quando anel D for presente, em seguida Q e W são in- dependentemente N ou C fornecido somente um de Q e W é N; e anel D é fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que, incluindo Q e W, contém um a três heteroátomos independentemente seleciona- dos de N, O, e S e anel D é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, cicloalquila,

halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, ciano, ami- no, aminoalquila, carbóxi, e heterociclila opcionalmente substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0011] Em um segundo aspecto, é fornecido um composto de Fórmula (IA): y ar. FI-E L-Zz!

A 2 NV R$ Rº R (IA) em que: A e E são independentemente selecionados de uma liga- ção, CH2, O, NH, S, e S(O)2; Z é hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, cicloalquila, heterociclila, heteroarila (em que cicloalquila, heterociclila, e heteroarila são opcionalmente substituídos com um a três halo), - O(alk),Rº, -O(alkJORº, -S(O)Rº, -S(O0)2Ri, -NRºC(O)RÍ,-NRº8SO2R", - OC(O)NRIRi, -C(O)NRKR", -S(O)NR"Rº, -NRPR9, -NR'C(O)C(O)R: ou - Y-M (em que Y é ligação, O, ou SO> e M é alquila, haloalquila, cicloal- quila, heterociclila, ou heteroarila em que alquila, haloalquila, cicloal- quila, heterociclila e heteroarila são substituídas com -O(alk),Rº, - O(alk JOR", -S(O)Rº, -S(O)2Rº, -NRºC(O)RÍ, -NRºSO2R", -OC(O)NRIR, -C(O)NRKR", -S(O)aNR"Rº, -NRPR9, ou -NR'C(O)C(O)R: e cicloalquila, heterociclila, e heteroarila são opcionalmente também substituídas com 1 a 3 halo); em que cada y é O ou 1, cada alk é alquileno, e cada Rº, R%, R1, R, e Rº são independentemente alquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heteroaralquila opcionalmente substituída; e cada Rº, Rº, Rº, Rº, Ri, Rj,

RK, Rm, Rº, Rº, RP, R9, R', e Rº são independentemente hidrogênio, al- quila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, amino- alquila, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opci- onalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opci- onalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou hete- roaralquila opcionalmente substituída; ou, independentemente de cada outro, cada R' e Ri, RkK e R17, Ro e Rº, e Rº e R9, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados forma heterociclila opcio- nalmente substituída; R', R2, Rô, e Rº são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, cicloalquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, ciano, hidróxi, hidroxilalquila, amino, e aminoalquila; ou um de R' e R?, e Rº e Rº, quando ligado ao mesmo carbo- no, combina para formar oxo, alquildienila, cicloalquileno de 3 a 6 mem- bros, ou heterociclileno opcionalmente substituído de 4 a 6 membros; Rº e Rº são independentemente selecionados de hidrogê- nio, alquila, cicloalquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, hidroxilalquila, amino, e aminoalquila, ou em que um de Rº e Rº é heterociclila opcionalmente substituída e o outro de Rº e Rº é seleci- onado de hidrogênio, alquila, cicloalquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, hidroxilalquila, amino, e aminoalquila; L é ligação, O, S, S(O), S(O)2, ou CR/Rº onde R' e Rº são independentemente hidrogênio ou alquila; Z' é um grupo de Fórmula (a) ou (b): Rº R3 =N 1 N 15

HKIOE HIPOSR Ro ou O Rº (a) (b) em que: Rº é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, amino, ou haloalquila;

R*º é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, hidroxialquila, - CD2OH, alquilsulfóxido, alquilsulfonila, amino, aminoalquila, aminossul- fonila, aminocarbonila, carbóxi, ciano, ou alcoxicarbonila; R*? é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, amino, ou haloalquila; R*º é hidrogênio, alquila, ou haloalquila; R!! e R'º são selecionados de amino e aminoalquila; R'? e R'º são selecionados de hidrogênio, ciano, halo, al- quila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila, arila, heterociclila, e heteroarila, onde alquila, cicloalquila, arila, heterociíclila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um a três substituintes indepen- dentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, e ciano; ou R'º e R?, e R'º e R'º juntamente com o átomo de car- bono ao qual eles são ligados formam um anel de Fórmula (c):

TD

ESTO is (R9, (o) em que: eéoO, 1,ou2; k é 0, 1, ou 2 contanto que e + k seja 1, 2, ou 3; q é O, 1, ou 2, ou 3; R*? e R'º são independentemente selecionados de hidrogê- nio, alquila, cicloalquila e haloalquila, cada R'º é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, alquilsulfóxi- do, alquilsulfonila, oxo, cicloalquila, heterociclila opcionalmente substi- tuída, e heteroarila opcionalmente substituída; ou quando dois grupos R'*º são ligados ao mesmo átomo de carbono, os dois grupos R*º* juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam cicloalquileno ou heterociclileno.

anel D é ausente ou presente; em que: (i) quando anel D for ausente, em seguida um de Q e W é CH>2, O, S, S(O), S(O)2, ou NH; e o outro de Q e W é CH; e (ii) quando anel D for presente, em seguida Q e W são in- dependentemente N ou C fornecido somente um de Q e W é N; e anel D é fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que, incluindo Q e W, contém um a três heteroátomos independentemente seleciona- dos de N, O, e S e anel D é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, cicloalquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, ciano, ami- no, aminoalquila, carbóxi, e heterociclila opcionalmente substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; con- tanto que quando o composto de Fórmula (Il), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, for um composto de Fórmula Rº R —=N RU Rê RE A Nº XRe ANO Rº

E ER Z RR Rô ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde Rº é hidrogê- nio, R'º é diferente de hidrogênio, amino, e aminoalquila, e L, RU e R'? são como definido na Fórmula (1); em seguida: (i) quando quatro de R', R?, Rô, R%, Rô, e Rº são hidrogênio e dois restantes de R', R2, Rô, R%º, Rº, e Rô, são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, cicloalquila, amino, halo, haloal- quila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, ciano, e aminoalquila; em seguida Z é diferente de hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, ha- loalcóxi, ciano, -ORº (onde Rº? é hidrogênio ou alquil), -OC(O)NH>, -O- tetra-hidrofuran-3-ila, -O-oxetan-3-ila, ciano, pirazol-1-ila, -CH20CH;s, - OCH20CH3, -OCHzciclopropila, -O-CH2CH20CH3a, e -SO2CHs, (ii) quando Rº e Rº são hidrogênio e dois de R(, R2, Rà, e

Rº são hidrogênio, e um de a) R' e RRe b) R&àe R$, são hidrogênio e o outro de a) R' e Rà, e b) Rº e Rº são ligados ao mesmo carbono e são combinados juntos para formar alquilideno, cicloalquileno de 3 a 6 membros ou heterociclileno de 4 a 6 membros, em seguida Z é dife- rente de hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, ciclo- alquila, -ORº (onde Rº é hidrogênio ou alquil), -NH>2, e -Y-M (em que Y é ligação e M é alquila substituída com -ORº ou -NRºRº em que cada Rº é hidrogênio ou alquila e RP e Rº são independentemente hidrogê- nio, alquila, hidroxialquila ou alcoxialquila ou Rº e Rº juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam heterociclila op- cionalmente substituída); e (iii) quando Z for hidrogênio, um de a) R' e R?, e b) Re Rº são ligados ao mesmo carbono e são combinados juntos para formar cicloalquileno de 3 a 6 membros ou heterociclileno de 4 a 6 membros, e três dos restantes R', R?º, Rô, R%, R5, e Rº são hidrogênio, em segui- da o restante um de R', R?º, Rô, Rº, Rº, e Rº não é hidrogênio, alquila, cicloalquila, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, hidroxi- alquila, aminoalquila, ou amino.

[0012] Em um terceiro aspecto, é fornecido um composto de Fór- mula (IB): Ri

A

A NA RR 2 VV NV Re Rº R (IB) em que: A e E são independentemente selecionados de uma liga- ção, CH2, O, NH, S, e S(O)>; Z é hidrogênio, alquila, haloalquila, ciano, cicloalquila, hete- rociclila, heteroarila (em que cicloalquila, heterociclila, e heteroarila são opcionalmente substituídas com um a três halo), -O(alk),Rº, - O(alk)JORº, -S(O)Rº, -S(O)2Rº, -NRºC(O)R,-NRI8SO2R", -OC(O)NRIR, - C(O)NRKR", -S(O)LNR"Rº, -NRPR9, -NR'C(O)C(OJ)R:º ou -Y-M (em que Y é ligação, O, ou SO> e M é alquila, haloalquila, cicloalquila, heteroci- clila, ou heteroarila em que alquila, haloalquila, cicloalquila, heterocicli- la e heteroarila são substituídas com -O(alk),Rº, -O(alk)JORº, -S(O)Rº, - S(O)Ri, -NRºC(OJ)RI, -NRºSO2xR', -OC(O)NRIRi, -C(O)NRKR", - S(O)aNR"Rº, -NRºR9, ou -NR'C(O)C(O)R: e cicloalquila, heterociíclila, e heteroarila são opcionalmente também substituídas com 1 a 3 halo); em que cada y é O ou 1, cada alk é alquileno, e cada Rº, Rd, R& R$, e R* são independentemente alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hete- rociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heteroaralquila opcionalmente substituída; e cada Rº, Rº, Rº, Rº, Ri, Ri, RK, Rm, Rº, Rº, RP, R9, R', e Rº são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, heterocicli- la opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substi- tuída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substi- tuída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heteroaralquila opcio- nalmente substituída; ou, independentemente de cada outro, cada Re Ri, RkKe Rm, Rº e Rº, e RP e R9, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam heterociclila opcionalmente substituí- da;

R', R2à, Rô, e Rº são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, cicloalquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, ciano, hidróxi, hidroxilalquila, amino, e aminoalquila;

ou um de R' e R2 e Rô e R$, quando ligado ao mesmo car- bono, combina para formar oxo, alquildienila, cicloalquileno de 3 a 6 membros, ou heterociclileno opcionalmente substituído de 4 a 6 mem-

bros; Rº e Rº são independentemente selecionados de hidrogê- nio, alquila, cicloalquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, hidroxilalquila, amino, e aminoalquila, ou em que um de Rº e Rº é heterociclila opcionalmente substituída e o outro de Rº e Rº é seleci- onado de hidrogênio, alquila, cicloalquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, hidroxilalquila, amino, e aminoalquila; L é ligação, O, S, S(O), S(O)2, ou CR/Rº onde R' e Rº são independentemente hidrogênio ou alquila; Z' é um grupo de Fórmula (a) ou (b): Rº R3 —N 1 N 15

HIPOE RIO Ro or o RM (a) (b) em que: Rº é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, amino, ou haloalquila; R*º é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, hidroxialquila, - CD2OH, alquilsulfóxido, alquilsulfonila, amino, aminoalquila, aminossul- fonila, aminocarbonila, carbóxi, ciano, ou alcoxicarbonila; R'? é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, amino, ou haloalqui- la; R*º é hidrogênio, alquila, ou haloalquila; R!! e R'º são selecionados de amino e aminoalquila; R'? e R'º são selecionados de hidrogênio, ciano, halo, al- quila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila, arila, heterociclila, e heteroarila, onde alquila, cicloalquila, arila, heterociíclila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um a três substituintes indepen- dentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, e ciano; ou R'º e R?, e R'º e R'º juntamente com o átomo de car-

bono ao qual eles são ligados formam um anel de Fórmula (c):

ESTO Ro R% (o) em que: eéoO, 1,ou2; k é 0, 1, ou 2 contanto que e + k seja 1, 2, ou 3; q é O, 1, ou 2, ou 3; R"? e R'º são independentemente selecionados de hidrogê- nio, alquila, cicloalquila e haloalquila, cada R"*º é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, alquilsulfóxi- do, alquilsulfonila, oxo, cicloalquila, heterociclila opcionalmente substi- tuída, e heteroarila opcionalmente substituída; ou quando dois grupos R'º são ligados ao mesmo átomo de carbono, os dois grupos R*º* juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam cicloalquileno ou heterociclileno.

anel D é ausente ou presente; em que: (i) quando anel D for ausente, em seguida um de Q e W é CH>2, O, S, S(O), S(O)2, ou NH; e o outro de Q e W é CH; e (ii) quando anel D for presente, em seguida Q e W são in- dependentemente N ou C fornecido somente um de Q e W é N; e anel D é fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que, incluindo Q e W, contém um a três heteroátomos independentemente seleciona- dos de N, O, e S e anel D é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, cicloalquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, ciano, ami- no, aminoalquila, carbóxi, e heterociclila opcionalmente substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; con- tanto que quando o composto de Fórmula (|) , ou um sal farmaceuti-

camente aceitável do mesmo, for um composto de Fórmula Rº 7 R RAcls AO Nx XFe AA e Va NV Rô

Z RR Rº ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde Rº é hidrogê- nio, R'º é diferente de hidrogênio, amino, e aminoalquila, e L, R e R? são como definido na Fórmula (IB); em seguida

(i) quando quatro de R', R?, Rô, Rº, Rº, e R$ forem hidrogê- nio e dois restantes de R', R?, Rô, R%º, Rº, e Rô forem independente- mente selecionados de hidrogênio, alquila, cicloalquila, halo, haloalqui- la, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, e aminoalqui- la; em seguida Z é diferente de hidrogênio, halo, alquila, haloalquila, ciano, cicloalquila, heterociclila, heteroarila (em que cicloalquila, hete- rociclila, e heteroarila são opcionalmente substituídas com um a três halo), -ORº, -S(O)Rº, -S(O)2Ri, -NRºC(O)RÍ,-NRe8SO2R", -OC(O)NRIRi, -C(O)NRKR", -S(O)NR"Rº, -NRPR9, -NR'C(O)C(O)R:* (em que Rº, R$, Ri, Rº, e Rº são independentemente alquila, cicloalquila, cicloalquilal- quila, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcio- nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou hete- roaralquila opcionalmente substituída; e Rº, Rº, Rº, Ri, Rj, R4, R", R", Rº, RP, R9, e R' são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalqui- lalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, heterociclila opcio- nalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, ari- la opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, he- teroarila opcionalmente substituída, ou heteroaralquila opcionalmente substituída; ou, independentemente de cada outro, cada R' e Rj, Re R", Rº e Rº, e Rº e R9, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam heterociclila opcionalmente substituída) e Y-M

(em que (a) Y é ligação ou O e M são alquila substituída com -ORº ou - NRPRº em que Rº é hidrogênio ou alquila e RP e Rº são independente- mente hidrogênio, alquila, hidroxialquila ou alcoxialquila ou Rº e Rº jun- tamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam heterociclila opcionalmente substituída e (b) Y é SO> e M é cicloalquila (substituída com -ORº?), heteroarila ou heterociclila em que heteroarila ou heterociclila são independentemente substituídas com -OR?, - S(O)2Rº, ou -NRºR9; onde R? é hidrogênio ou alquila, Rº é alquila, e Rº e Rº são independentemente hidrogênio ou alquila e cicloalquila é op- cionalmente também substituída com um halo e heterociclila, e hetero- arila são opcionalmente também substituídas com 1 ou 2 halo);

(ii) quando Rº e Rº são cada hidrogênio e dois de R', R?, Rô, e Rº são cada hidrogênio, e um de a) R' e R?, e b) Re Rº são hidrogênio e o outro de a) R' e R2?, e b) R$ e Rº são ligados ao mesmo carbono e são combinados juntos para formar alquilideno, cicloalquile- no de 3 a 6 membros ou heterociclileno de 4 a 6 membros, em seguida Z é diferente de hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, ciano, cicloalqui- la, -ORº (em que Rº? é hidrogênio ou alquil), -NH>z, e -Y-M (em que Y é ligação e M é alquila substituía com -ORº ou -NRºRº em que cada Rº é hidrogênio ou alquila e Rº e Rº são independentemente hidrogênio, al- quila, hidroxialquila ou alcoxialquila ou Rº e Rº juntamente com o áto- mo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam heterociclila opcio- nalmente substituída); e

(iii) quando Z for hidrogênio, um de a)) Re R2à, eb) Rêe Rº são ligados ao mesmo carbono e são combinados juntos para for- mar cicloalquileno de 3 a 6 membros ou heterociclileno de 4 a 6 mem- bros e três dos restantes R', R?, R3,Rº, Ró, e Rô são hidrogênio, em seguida o restante um de R'1, R?, R$,Rº%, R5, e Rº não é hidrogênio, al- quila, halo, haloalquila, ciano, cicloalquila, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, aminoalquila, ou amino.

[0013] Em um quarto aspecto, é fornecido um composto de Fór- mula (IC): Ri

AA

A NA RR 2/7 VV NV Re Rº R (IC) em que: A e E são independentemente selecionados de uma liga- ção, CH2, O, NH, S, e S(O)2; Z é hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, cicloalquila, heterociclila, heteroarila (em que cicloalquila, heterociclila, e heteroarila são opcionalmente substituídas com um a três halo), - O(alk),Rº, -O(alk)JORº, -S(O)Rº, -S(O)2R$, -NRºC(OJ)RÍI, -NRISO2R", - OC(O)NRIRi, -C(O)NRKR", -S(O)NR"Rº, -NRPR9, -NR'C(O)C(O)R: ou - Y-M (em que Y é ligação, O, ou SO> e M é alquila, haloalquila, cicloal- quila, heterociclila, ou heteroarila em que alquila, haloalquila, cicloal- quila, heterociclila e heteroarila são substituídas com -O(alk),Rº, - O(alk)JOR?, -S(O)Rº, -S(O)2Rº, -NRºC(O)RÍ, -NRE8SO2R", -OC(O)NRIRI, -C(O)NRKR", -S(O)aNR"Rº, -NRPR9, ou -NR'C(O)C(O)R: e cicloalquila, heterociclila, e heteroarila são opcionalmente também substituídas com 1 a 3 halo); em que cada y é O ou 1, cada alk é alquileno, e cada Rº, R%, R1, R, e Rº são independentemente alquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heteroaralquila opcionalmente substituída; e cada Rº, Rº, Rº, R9, Ri, Ri, RK, Rm, Rº, Rº, RP, R9, R', e Rº são independentemente hidrogênio, al- quila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, amino- alquila, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opci-

onalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opci- onalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou hete- roaralquila opcionalmente substituída; ou, independentemente de cada outro, cada R' e Ri, RkK e R17, Ro e Rº, e Rº e R9, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam heterociclila op- cionalmente substituída; R', R2à, Rô, e Rº são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, cicloalquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, ciano, hidróxi, hidroxilalquila, amino, e aminoalquila; ou um de R' e R?, e Rº e R$, quando ligado ao mesmo car- bono, combina para formar oxo, alquildienila, cicloalquileno de 3 a 6 membros, ou heterociclileno opcionalmente substituído de 4 a 6 mem- bros; Rº e Rô são independentemente selecionados de hidrogê- nio, alquila, cicloalquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, hidroxilalquila, amino, e aminoalquila, ou em que um de Rº e Rº é heterociclila opcionalmente substituída e o outro é selecionado de hidrogênio, alquila, cicloalquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, hidroxilalquila, amino, e aminoalquila; L é ligação, O, S, S(O), S(O)2, ou CR/Rº onde R? e Rº são independentemente hidrogênio ou alquila; Z' é um grupo de Fórmula (a) ou (b): Rº RI? =N 1 N 15

K VADE HISOR Ro ou O RM (a) (b) em que: Rº é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, amino, ou haloalquila; R*º é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, hidroxialquila, - CD2OH, alquilsulfóxido, alquilsulfonila, amino, aminoalquila, aminossul-

fonila, aminocarbonila, carbóxi, ciano, ou alcoxicarbonila; R*? é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, amino, ou haloalqui- la; R*º* é hidrogênio, alquila, ou haloalquila; R!! e R'º são selecionados de amino e aminoalquila; R'? e R'º são selecionados de hidrogênio, ciano, halo, al- quila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila, arila, heterociclila, e heteroarila, onde alquila, cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um a três substituintes independente- mente selecionados de alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, e ci- ano; ou R'º e R?, e R'º e R'º juntamente com o átomo de car- bono ao qual eles são ligados formam um anel de Fórmula (c):

TD

ESTO Rs R% (o) em que: eéoO, 1,ou2; k é 0, 1, ou 2 contanto que e + k seja 1, 2, ou 3; q é O, 1, ou 2, ou 3; R'7 e R'º são independentemente selecionados de hidrogê- nio, alquila, cicloalquila, e haloalquila; cada R"*º é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, alquilsulfóxi- do, alquilsulfonila, oxo, cicloalquila, heterociclila opcionalmente substi- tuída, e heteroarila opcionalmente substituída; ou quando dois R'º grupos são ligados ao mesmo átomo de carbono, os dois grupos R** juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam cicloalquileno ou heterociclileno.

anel D é ausente ou presente; em que:

(i) quando anel D for ausente, em seguida um de Q e W é CH>2, O, S, S(O), S(O)2, ou NH; e o outro de Q e W é CH; e (ii) quando anel D for presente, em seguida Q e W são in- dependentemente N ou C fornecido somente um de Q e W é N; e anel D é fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que, incluindo Q e W, contém um a três heteroátomos independentemente seleciona- dos de N, O, e S e anel D é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, cicloalquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, ciano, ami- no, aminoalquila, carbóxi, e heterociclila opcionalmente substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; con- tanto que o composto de Fórmula (IC) não seja um composto de qual- quer uma das modalidades 37 a 42 e 45 a 63 descritas aqui abaixo e modalidades contidas nelas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0014] Em um quinto aspecto, é fornecida uma composição farma- cêutica compreendendo um composto de Fórmula (1), (IA), (IB), ou (IC) (ou qualquer das modalidades dos mesmos descritas aqui), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipeinte farmaceuti- camente aceitável.

[0015] Em um sexto aspecto, é fornecido um método de tratar uma doença tratável por inibição de SHP2 em um paciente cujo método compreende administrar ao paciente, preferivelmente um paciente em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente efi- caz do mesmo, um composto de Fórmula (1), (IA), (IB), ou (IC) (ou qualquer das modalidades do mesmo descritas aqui), ou compreende administrar ao paciente, preferivelmente um paciente em necessidace de tal tratamento, uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1), (IA), (IB), ou (IC) (ou qualquer das modalida- des do mesmo descritas aqui) e um excipeinte farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a doença é câncer. Em outra modalida- de, a doença é câncer selecionado de pulmão, estômago, fígado, cólon, rim, mama, pancreatite, leucemias mielomonocíticas juvenis, neurolas- toma, melanoma, e leucemia mieloide aguda. Em uma modalidade, a doença é selecionada de síndrome de Noonan e síndrome Leopard.

[0016] Em um sétimo aspecto, é fornecido um composto de Fór- mula (1), (IA), (IB), ou (IC) (ou quaisquer modalidades do mesmo des- critas aqui) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como um medicamento.

[0017] Em um oitavo aspecto, é fornecido o uso de um composto de Fórmula (1), (IA), (IB), ou (IC) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo (e quaisquer modalidades do mesmo descritas aqui) na fabricação de um medicamento para tratar uma doença em um pacien- te em necessidade de tal tratamento em que a atividade de SHP2 con- tribui para a patologia e/ou sintomas da doença.

[0018] Em um nono aspecto é fornecido um método de inibir SHP2 cujo método compreende contatar SHP2 com um composto de Fórmu- la (1), (IA), (IB),or (IC) (ou qualquer das modalidades do mesmo descri- tas aqui) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou conta- tar SHP2 com uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção (ou qualquer das modalidades do mesmo descritas aqui) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipeinte farmaceuticamente aceitável.

[0019] Em um décimo aspecto, é fornecido um intermediário de Fórmula (V):

R Re e

RA 27 VV nAZ R$ Rº R em que:

Q é halo ou SH;

A e E são independentemente selecionados de uma liga- ção, CH2, O, NH, S, e S(O)2;

Z é hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, cicloalquila, heterociclila, heteroarila (em que cicloalquila, heterociclila, e heteroarila são opcionalmente substituídas com um a três halo), - O(alk),Rº, -O(alkJORº, -S(O)Rº, -S(O0)2Ri, -NRºC(O)RÍ,-NRº8SO2R", - OC(O)NRIRi, -C(O)NRKR", -S(O)NR"Rº, -NRPR9, -NR'C(O)C(O)R: ou - Y-M (em que Y é ligação, O, ou SO? e M é alquila, haloalquila, cicloal- quila, heterociclila, ou heteroarila em que alquila, haloalquila, cicloal- quila, heterociclila e heteroarila são substituídas com -O(alk),Rº, - O(alk),OR?, -S(O)Rº, -S(O)2Rº, -NRºC(O)R!, -NRISO2R", -OC(O)NRIR, -C(O)NRKR”", -S(O)LNR"Rº, -NRºR9, ou -NR'C(O)C(O)JR: e cicloalquila, heterociclila, e heteroarila são opcionalmente também substituídas com 1 a 3 halo); em que cada y é O ou 1, cada alk é alquileno, e cada Rº, Rº, Rí, R?, e Rº são independentemente alquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heteroaralquila opcionalmente substituída; e cada Rº, Rº, Rº, Rº, Ri, Rj, RK, Rm, Ro, Rº, Rº, R9, R', e Rº são independentemente hidrogênio, al- quila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, amino- alquila, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opci- onalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opci- onalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou hete- roaralquila opcionalmente substituída; ou, independentemente de cada outro, cada R' e Rj, Rr e Rº, RN e Rº, e Rº e R9, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam heterociclila op- cionalmente substituída;

R', R2à, Rºà, e Rº são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, cicloalquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, ciano, hidróxi, hidroxilalquila, amino, e aminoalquila; ou um de R' e R?, e Rº e R$, quando ligado ao mesmo car- bono, combina para formar oxo, alquildienila, cicloalquileno de 3 a 6 membros, ou heterociclileno opcionalmente substituído de 4 a 6 mem- bros; Rº e Rô são independentemente selecionados de hidrogê- nio, alquila, cicloalquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, hidroxilalquila, amino, e aminoalquila, ou em que um de Rº e Rº é heterociclila opcionalmente substituída e o outro de Rº e Rº é seleci- onado de hidrogênio, alquila, cicloalquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, hidroxilalquila, amino, e aminoalquila; ou um sal aceitável dos mesmos.

[0020] Em uma primeira modalidade do décimo aspecto, Q é halo. Em uma submodalidade da primeira modalidade, Q é cloro, bromo, ou iodo.

[0021] Em uma segunda modalidade do décimo aspecto, Q é -S M* onde íon de metal de M*. Em uma submodalidade da segunda mo- dalidade, M* é sódio ou potássio.

[0022] Em uma terceira modalidade de qualquer um do décimo aspecto, primeira e segunda modalidades e submodalidades contidas nelas, T T. ae AQ Ryo o

SANA 27 nÃZ Rô W NAZ Re Rº RR Ee ZM Ro

[0023] Em uma quarta modalidade de qualquer um de décimo as- pecto, primeira, segunda e terceira modalidades e submodalidades contidas nelas, A, E, Z, R1, R2, Rà, Rº Ró, e R6 são como definido na seção de modalidade aqui abaixo.

Descrição Detalhada

[0024] Certas estruturas fornecidas aqui são desenhadas com um ou mais substituintes flutuantes. A menos que de outro modo indicado ou de outro modo esclarecido no contexto, os substituintes podem es- tar presentes em qualquer átomo do anel ao qual eles são ligados, on- de quimicamente viável e as regras de valência o permitirem. Por y ar. HE LTZ o. 2 NAVZ R$ exemplo, na estrutura: Rº Rº os substituintes Rà, R, e Z podem substituir qualquer hidrogênio no anel de 6 membros que com- preende grupo A, incluindo um ou ambos os hidrogênios do grupo CH2 quando A é CH>, e incluindo o hidrogênio de NH quando A é NH. Em

SO Ros R% outro exemplo, no anel de fórmula (c): (o) , quando anel D está ausente e Q e/ou W é CH>2, um ou ambos os hidrogênios são op- cionalmente substituídos por um ou dois grupos R'º. Definições:

[0025] A menos que de outro modo indicado, os seguintes termos usados na especificação e reivindicações são definidos para propósi- tos desta Aplicação e têm os seguintes significados:

[0026] "Alquila" significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidro- carboneto monovalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, 2-propila, butila, pentila, e similares. Será reconhecido por uma pessoa versada na técnica que o termo "alquila" pode incluir grupos "alquileno”.

[0027] "Alquileno" significa um radical hidrocarboneto divalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidro- carboneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de car- bono a menos que de outro modo indicado, por exemplo, metileno, eti- leno, propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, e similares.

[0028] "Alquenila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono contendo uma ligação dupla, por exemplo, propenila, butenila, e similares.

[0029] "Alquildienila" é alguenila como definido acima que é ligada por meio do carbono divalente terminal. Por exemplo, no composto abaixo: 1 o grupo alquildienila é cercado pela caixa que é indi- cada pela flecha.

[0030] "Alquiltio" significa um radical -SR onde R é alguila como definido acima, por exemplo, metiltio, etiltio, e similares.

[0031] "Alquilsulfonila" significa um radical -SO2R onde R é alquila como definido acima, por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila, e simila- res.

[0032] "Alquilsulfóxido" significa um radical -SOR onde R é alquila como definido acima, por exemplo, metilsulfóxido, etilsulfóxido, e simi- lares.

[0033] "Amino" significa um -NH,.

[0034] "Alquilamino" significa um radical -NHR onde R é alquila como definido acima, por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, ou 2-propilamino, e similares.

[0035] "Acilamino" significa um radical -NHC(O)R onde R é alquila como definido acima, por exemplo, acetilamino, propionoilamino, e si-

milares.

[0036] "Aminoalquila" significa um radical hidrocarboneto monova- lente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarbo- neto monovalente ramificado de três a seis carbonos substituídos por —NR'R" onde R'e R" são independentemente hidrogênio, alquila, halo- alquila, hidroxialquila, ou alcoxialquila, ou Re R" juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam heterociclila opcional- mente substituída, cada um como definido aqui, por exemplo, amino- metila, aminoetila, metilaminometila, morfoliniletila, piperazin-1-iletila, e similares.

[0037] "Alcóxi" significa um radical -OR onde R é alquila como de- finido acima, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, ou 2-propóxi, n-, iso-, ou terc-butóxi, e similares.

[0038] "Alcoxialquila" significa um radical hidrocarboneto monova- lente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarbo- neto monovalente ramificado de três a seis carbonos substituídos por pelo menos um grupo alcóxi, tal como um ou dois grupos alcóxi, como definido acima, por exemplo, 2-metóxietila, 1-, 2-, ou 3-metóxipropila, 2-etoxietila, e similares.

[0039] "Alcoxicarbonila" significa um radical -C(O0)OR onde R é alquila como definido acima, por exemplo, metoxicarbonila, etoxicar- bonila, e similares.

[0040] "Arila" significa um radical hidrocarboneto aromático mono- cíclico ou bicíclico monovalente de 6 a 10 átomos de anel, por exem- plo, fenila ou naftila.

[0041] "Aralquila" significa —(alquileno)-R onde R é arila como de- finido acima, por exemplo, benzila ou fenetila.

[0042] "Cicloalquila" significa um radical hidrocarboneto monova- lente saturado monocíclico de três a dez átomos de carbono opcio- nalmente substituídos por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, halo, alcóxi, hidróxi, e ciano, a menos que de outro modo indicado. Exemplos incluem, mas não são limitados a, ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, e similares.

[0043] "Cicloalquilalquila" significa um radical -(alguileno)-R onde R é cicloalquila como definido acima, por exemplo, ciclopropilmetila, ciclo-hexilmetila, e similares.

[0044] "Cicloalquileno" significa, a menos que de outro modo indi- cado, um radical hidrocarboneto divalente saturado monocíclico de três a seis átomos de carbono opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, halo, alcóxi, hidróxi, e ciano, cada um como definido aqui. Exemplos inclu- em, mas não são limitados a, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentile- no, ou ciclo-hexileno, e similares.

[0045] "Carbóxi" significa -C(O)OH.

[0046] "Dialquilamino" significa um radical -NRR' onde R e R' são alquila como definido acima, por exemplo, dimetilamino, metiletilamino, e similares.

[0047] "Aminossulfonila" significa um radical -SONRR' onde R e R' são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxial- quila, ou alcoxialquila, cada um como definido aqui, por exemplo, ami- nossulfonila, metilaminossulfonila, dimetilaminossulfonila, e similares.

[0048] "Aminocarbonila" significa um radical -CONRR' onde Re R' são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxialquila, ou alcoxialquila, cada um como definido aqui, por exemplo, aminocar- bonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, etilmetilaminocar- bonila, e similares.

[0049] "Aminocarbóxi" significa um radical -C(O)ONRR' onde R e R' são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxial- quila, ou alcoxialquila, cada um como definido aqui, por exemplo, ami- nocarbonilóxi, metilaminocarbonilóxi, dimetilaminocarbonilóxi, e simila-

res.

[0050] "Halo" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo, preferivelmente flúor ou cloro.

[0051] "Haloalquila" significa radical alquila como definido acima, que é substituído por um ou mais átomos de halogênio, por exemplo, um a cinco átomos de halogênio, tais como flúor ou cloro, incluindo aqueles substituídos por halogênios diferentes, por exemplo, -CH2CI, - CF3, -CHF2, -CH2C0F3, -CF20F3, -CF(CH3)2, e similares. Quando a al- quila é substituída por apenas flúor, ela pode ser referida nesta aplica- ção como fluoroalquila.

[0052] "Haloalcóxi" significa um radical -OR onde R é haloalquila como definido acima por exemplo, -OCF3, -OCHF>, e similares. Quan- do R é haloalquila onde a alquila é substituída apenas por flúor, ela é referida nesta aplicação como fluoroalcóxi.

[0053] "Hidroxialquila" significa um radical hidrocarboneto monova- lente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarbo- neto monovalente ramificado de três a seis carbonos substituídos por um ou dois grupos hidróxi, contanto que se dois grupos hidróxi estejam presentes eles não estejam ambos no mesmo átomo de carbono. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, hidroxi- metila, 2-hidróxi-etila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)- 2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-di- hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietila, 2,3-di-hidroxibutila, 3,4-di- hidroxibutila e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropila, preferivelmente 2- hidroxietila, 2,3-di-hidroxipropila, e 1-(hidroximetil)-2-hidroxietila.

[0054] "Heterociclila" significa um anel monocíclico ou bicíclico monovalente saturado ou insaturado de 4 a 10 átomos de anel em que um, dois, ou três átomos de anel são heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)n, onde n é um número inteiro de O a 2, os átomos restantes de anel sendo C. Além disso, um ou dois átomos de carbono de anel no anel heterociclila pode opcionalmente ser substituído por um grupo —CO-. Mais especificamente o termo heterociclila inclui, mas não é li- mitado a, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oxopirrolidinila, 2- oxopiperidinila, morfolino, piperazino, tetra-hidro-piranila, tiomorfolino, 6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-o0na, 6,7-di-hidropirimido [2,1-c][1 A4Joxazin-4(9H)-ona, e similares. Quando o anel heterociclila é insaturado, ele pode conter uma ou duas ligações duplas de anel con- tanto que o anel não seja aromático. Quando o grupo heterociclila con- tém pelo menos um átomo de nitrogênio, ele também é referido aqui como heterocicloamino e é um subconjunto do grupo heterociclila.

[0055] "Heterociclileno" significa, a menos que de outro modo indi- cado, um anel monocíclico ou bicíclico divalente saturado ou insatura- do de 4 a 6 átomos de anel em que um, dois, ou três átomos de anel são heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)n, onde n é um número inteiro de O a 2, os átomos restantes de anel sendo C. Heterociclileno pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes inde- pendentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, ou hidróxi, cada um como definido aqui.

[0056] "Heteroarila" significa um radical aromático monocíclico ou bicíclico monovalente de 5 a 10 átomos de anel, a menos que de outro modo indicado, onde um ou mais, (em uma modalidade, um, dois, ou três), átomos de anel são heteroátomos selecionados de N, O, ou S, os átomos restantes de anel sendo carbono. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, pirrolila, tienila, tiazolila, imidazolila, furanila, indolila, isoindolila, oxazolila, isoxazolila, benzotiazolila, ben- zoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolila, tetrazolila, e similares. Como definido aqui, os termos "heteroarila" e "arila" são mutuamente exclusivos. Quando o anel heteroarila contém 5 ou 6 átomos de anel ele é também referido aqui como heteroarila de 5 ou 6 membros.

[0057] "Heteroaralquila" significa -(alquileno)-R onde R é hetero- arila como definido acima, por exemplo, benzila ou fenetila.

[0058] O termo "oxo," como usado aqui, sozinho ou em combina- ção, refere-se a =(O).

[0059] Quando necessário, qualquer definição aqui pode ser usa- da em combinação com qualquer outra definição para descrever um grupo estrutural composto. Por convenção, o elemento final de qual- quer tal definição é aquele que se liga à porção principal. Por exemplo, o grupo alcoxialquila composto significa que um grupo alcóxi ligado à molécula principal através de um grupo alquila.

[0060] A presente divulgação também inclui derivados protegidos de compostos de fórmula (1), (IA), (IB), ou (IC) ou modalidades dos mesmos. Por exemplo, quando compostos de fórmula (1), (IA), (IB), ou (IC) contém grupos tais como hidróxi, carbóxi, tiol ou qualquer grupo contendo um átomo de nitrogênio, estes grupos podem ser protegidos por grupos de proteção adequados. Uma lista compreensiva de grupos de proteção adequados pode ser encontrada em T.W. Greene, Protec- tive Groups in Organic Synthesis, 5"? Ed., John Wiley & Sons, Inc. (2014), a divulgação da qual é incorporada aqui por referência em sua íntegra. Os derivados protegidos de compostos de fórmula (1), (IA), (IB), ou (IC) podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica.

[0061] A presente divulgação também inclui formas polimórficas e formas deuteradas dos compostos de Fórmula (1), (IA), (IB), ou (IC). O termo "pró-fármaco" refere-se a um composto que é feito mais ativo in vivo. Certos compostos divulgados aqui podem também existir como pró-fármacos, como descrito em Hidrolysis in Drug e Prodrug Metabo- lism : Chemistry, Biochemistry, e Enzymology (Testa, Bernard e Ma- yer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003). Pró-fármacos dos compostos descritos aqui são formas estruturalmente modificadas do composto que prontamente sofrem alterações químicas sob condi- ções fisiológicas para fornecer o composto ativo. Pró-fármacos são frequentemente úteis porque, em algumas situações, eles podem ser mais fáceis de administrar do que o composto, ou fármaco principal. Eles podem, por exemplo, estar biodisponíveis por administração oral enquanto o fármaco principal não está. Uma ampla variedade de deri- vados de pró-fármaco é conhecida na técnica, tal como aqueles que dependem da clivagem hidrolítica ou ativação oxidativa do pró- fármaco. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco seria um composto que é administrado como um éster (o "pró-fármaco"), mas então é hidrolisado metabolicamente em ácido carbóxílico, a entidade ativa. Exemplos adicionais incluem derivados de peptidila de um com- posto.

[0062] Um "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto de fórmula (1), (IA), (IB), ou (IC) significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejadada composto principal. Tais sais incluem:

[0063] sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico ,ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido hexa- noico, ácido ciclopentanepropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido sucínico, ácido málico, ácido malei- co, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-cloro- benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfô- nico, ácido canforsulfônico, ácido gluco-heptônico, 4,4'-metilenebis- (ácido 3-hidróxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido tri-

metilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e similares; ou

[0064] sais formados quando um próton acídico presente no com- posto principal ou é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalino terroso, ou um íon de alumínio; ou coordenado com uma base orgânica tal como etanolamina, dietano- lamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, e similares. Deve ser entendido que os sais farmaceuticamente aceitáveis são não tóxicos. Informação adicional sobre sais farmaceuticamente aceitáveis adequados pode ser encontrada em Remington's Pharmaceutical Sci- ences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, que é incorporado aqui por referência em sua íntegra.

[0065] Os compostos de fórmula (1), (IA), (IB), ou (IC) podem ter centros assimétricos. Compostos de fórmula (1), (IA), (IB), ou (IC) con- tendo um átomo assimetricamente substituído podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. Estereoisômeros individuais de compostos podem ser preparados sinteticamente de materiais de partida comercialmente disponíveis que contêm centros quirais ou por preparação de misturas de produtos enantioméricos seguido por sepa- ração tal como conversão para uma mistura de diastereômeros segui- do por separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, separa- ção direta de enantiômeros sobre colunas cromatográficas quirais, ou qualquer outro método apropriado conhecido na técnica. Todas as misturas quirais, diastereoméricas de formas quirais ou diastereoméri- cas, e formas racêmicas estão dentro do escopo desta invenção, a menos que a estereoquímica específica ou forma isomérica seja espe- cificamente indicada. Será também entendido por uma pessoa versada na técnica que quando um composto é indicado como (R) estereoisô- mero, ele pode conter o estereoisômero correspondente (S) como uma impureza e vice-versa.

[0066] Certos compostos de fórmula (1), (IA), (IB), ou (IC) podem existir como tautômeros e/ou isômeros geométricos. Todos os tautô- meros e isômeros cis e trans possíveis, como formas individuais e mis- turas das mesmas estão dentro do escopo desta invenção. Além dis- so, como usado aqui o termo alquila inclui todas as formas isoméricas possíveis do referido grupo alquila embora apenas poucos exemplos sejam fornecidos. Além disso, quando os grupos cíclicos tais como ari- la, heteroarila, heterociíclila são substituídos, eles incluem todos os isômeros posicionais embora apenas poucos exemplos sejam forneci- dos. Além disso, todos os hidratos de um composto de fórmula (1), (IA), (IB), ou (IC) estão dentro do escopo desta invenção.

[0067] Os compostos de fórmula (1), (IA), (IB), ou (IC) podem tam- bém conter quantidades não naturais de isótopos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Quantidades não naturais de um isótopo podem ser definidas como variando da quantidade encon- trada na natureza a uma quantidade de 100% do átomo em questão que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamen- te enriquecidos. Isótopos exemplares que podem ser incorporado em compostos da presente invenção, tais como um composto de fórmula (1), (IA), (IB), ou (IC) (e qualquer modalidade do mesmo divulgada aqui incluindo compostos específicos) incluem isótopos de hidrogênio, car- bono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro, e iodo, tais como 2H, 3H, e, BE, CE, 13N, SN, 150, O, 1809, 2P, 33P, 358, 18E, 36C], 1231, e 1251, respectivamente. Compostos isotopicamente marca- dos (por exemplo, aqueles marcados com ?H e !*C) podem ser úteis em ensaios de distribuição de tecido de composto ou substrato. Isóto- pos tritiados (ou seja, ?H) e carbono-14 (ou seja, ºC) podem ser úteis pela facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, substitui- ção por isótopos mais pesados tais como deutério (ou seja, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultando em maior estabili- dade metabólica (por exemplo, aumento da meia-vida in vivo ou redu- ção dos requisitos de dosagem). Em algumas modalidades, em com- postos divulgados aqui, incluindo na Tabela 1 abaixo um ou mais áto- mos de hidrogênio são substituídos por 2H ou 3H, ou um ou mais áto- mos de carbono são substituídos por carbono enriquecido com *ºC ou 14C., Isótopos de emissão de pósitrons tais como 150, !ºN, *'C, e *SF são úteis para estudos de tomografia de emissão de pósitron (PET) para examinar ocupação de receptor de substrato. Compostos isotopi- camente marcados podem geralmente ser preparados seguindo pro- cedimentos análogos àqueles divulgados nos Esquemas ou nos Exemplos aqui, substituindo um reagente isotopicamente marcado por um reagente não isotopicamente marcado.

[0068] "Arila opcionalmente substituída" significa arila que é opcio- nalmente substituída por um, dois, ou três substituintes independen- temente selecionados de alquila, hidroxila, cicloalquila, carbóxi, alcoxi- carbonila, hidróxi, alcóxi, alquiltio, alquilsulfonila, amino, alquilamino, dialquilamino, halo, haloalquila, haloalcóxi, e ciano.

[0069] "Aralquila opcionalmente substituída" significa —(alquileno)- R onde R é arila opcionalmente substituída como definido acima.

[0070] "Heteroarila opcionalmente substituída" significa heteroarila como definido acima que é opcionalmente substituída por um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alquila, alquiltio, alquilsulfonila, hidroxila, cicloalquila, carbóxi, alcoxicarbonila, hidróxi, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, e ciano.

[0071] "Heteroaralquila opcionalmente substituída" significa — (alquileno)-R onde R é heteroarila opcionalmente substituída como de- finido acima.

[0072] "Heterociclila opcionalmente substituída" significa heteroci-

clila como definido acima que é opcionalmente substituída por um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alquila, alquiltio, alquilsulfonila, hidroxila, cicloalquila, carbóxi, alcoxicarbonila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, aminoalquila, halo, haloal- quila, haloalcóxi, e ciano.

[0073] "Heterociclilalquila opcionalmente substituída" significa — (alquileno)-R onde R é heterociclila opcionalmente substituída como definido acima.

[0074] Um "veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um veículo ou um excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica, nem biologicamente ou de outro modo indesejável, e inclui um veículo ou um *excipiente que é aceitável para uso veterinário bem como uso farmacêutico humano. "Um veículo/excipiente farmaceuticamente acei- tável" como usado na especificação e reivindicações inclui ambos, um e mais do que um excipiente.

[0075] O termo "cerca de," como usado aqui, destina-se a qualifi- car os valores numéricos que modifica, denotando tal valor como vari- ável dentro de uma margem de erro. Quando nenhuma margem de erro particular, tal como um desvio padrão para um valor médio dado em um gráfico ou tabela de dados, é recitada, o termo "cerca de" deve ser entendido como significando aquela faixa que deveria englobar + 10%, preferivelmente + 5%, do valor recitado e a faixa está incluída.

[0076] O termo "doença" como usado aqui se destina geralmente a ser sinônimo, e é usado intercambiavelmente com os termos "distúr- bio," "síndrome," e "condição" (como em condição médica), em que todos refletem uma condição anormal do corpo humano ou animal ou de uma de suas partes que prejudica o funcionamento normal, se ma- nifesta tipicamente por sinais e sintomas distintivos, e faz com que o ser humano ou animal tenha uma duração ou qualidade de vida redu-

zida.

[0077] O termo "terapia de combinação" significa a administração de dois ou mais agentes terapêuticos para tratar uma doença ou dis- túrbio descrito na presente divulgação. Tal administração engloba co- administração destes agentes terapêuticos de uma maneira substanci- almente simultânea, tal como em uma única cápsula tendo uma rela- ção fixa de ingredientes ativos ou em múltiplas cápsulas, separadas para cada ingrediente ativo. Além disso, tal administração também en- globa uso de cada tipo de agente terapêutico de uma maneira sequen- cial. Em ambos os casos, o regime de tratamento irá fornecer efeitos benéficos da combinação de fármaco no tratamento das condições ou distúrbios descritos aqui.

[0078] O termo "paciente" é geralmente sinônimo com o termo "in- divíduo" e inclui todos os mamíferos incluindo humanos. Exemplos de pacientes incluem seres humanos, gado tal como vacas, cabras, ove- lhas, porcos, e coelhos, e animais de companhia como cães, gatos, coelhos, e cavalos. Preferivelmente, o paciente é um ser humano.

[0079] "Tratando" ou "tratamento" de uma doença inclui: (1) prevenir a doença, isto é, fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam em um mamífero que pode estar exposto ou predisposto à doença, mas ainda não apresenta ou exibe os sintomas da doença; (2) inibir a doença, ou seja, deter ou reduzir o desenvolvi- mento da doença ou dos seus sintomas clínicos; ou (3) aliviar a doença, ou seja, ocasionar a regressão da do- ença ou de seus sintomas clínicos. Em uma modalidade, tratar ou tra- tamento significa (2) ou (3) acima.

[0080] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quan- tidade de um composto de fórmula (1), (IA), (IB), ou (IC) ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo que, quando administrado a um paciente para tratar uma doença, é suficiente para afetar tal tratamento para a doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" irá variar de- pendendo do composto, a doença e sua severidade e a idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado.

[0081] Os termos "inibindo" e "reduzindo," ou qualquer variação destes termos em relação de SHP2, inclui qualquer diminuição mensu- rável ou inibição completa para alcançar um resultado desejado. Por exemplo, pode haver uma diminuição de cerca de, no máximo cerca de, ou pelo menos cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, ou mais, ou qualquer faixa derivável ali, de redução de atividade de SHP2 em comparação com o normal.

[0082] Compostos representativos de fórmula (1) são divulgados na Tabela (|) abaixo

IT t : o Sd Sa o + 2 E Ss E = É

BN PBR GC N cs Oo Ds Oo o o x 5 E sé Es És S&S o Oo 2 Bo gg TS = = E DL o Ss o ES TS OT so TT Oo BD 2 2 sy NA) Ad O Nm E Oo Nm E o OQ ww SN w SN & O O x O q x O q x O 2 SR X SEX Ss ES à O e, à x o, WO E = EX = EX = 8 voEL voEL os

EST EST E SNS Sw Sw So 2L& O 1 — O 1 — O 1 O + E SE RS E SE RS Ec cc oo E go E go E Ge E O o E O o E OF E ww O | ww O | ww O TX + De + De TEIA

APS APS ARS E T —= T —= FF Om

FNT TN TS TSS > E q Sl E q Ss E BD É A E = SS Og = 8 O 3 ES So) o | o | 1 & = o DE 0 DE 0 OQ = o = =D = o RE E 3 E E 8 Es Ls as: Bs Lo: 2a fe) 2) E) = ee = Zz 7 =z z 2% Er [8x 5 =Zz o =Zz o 4 r 4 r +) 7 7 e o o Z + / =z 5 > u F* o 8 o jo wo

FE So sor a o

; o o o 2 : A A o o fe) &T NY NY = m à EE 1 & O N N N co E = 2 E EE. < E & 3 3, 3 8 | w OS ST o ex da ES E E É E E = | as = = = = & 2 123 12% ES à Ea & GN o Ea E Rê & OE & O & O O oe x O Oo x oOos2 x oOos2 o ô 2 wo SS Oo SS Oo É ES QE E qo E qo E E 2 o = T& E38& EZ28 2$2 & & & 2 ECT ATZ E AT ZEes STS TS Em TS e TZ eo & mm | co ST Go co TG oo O 1 O %w |O 1 O 4% | O 1 O + Do E sc oO E Cc o O É cc o O O c O = OE E se E Ele O E E O 03 = E OE A E og SAE o EF AS o?P2o 5 8ZTT | 5 8 TT SS TTE SFM + 2CIEaN gg 2I ag INE So E ARO E RD E ÀRDO E TO sms OE oON Ih E ONO Lo NATE Lg + o 6 XE o o |) N o O go x 2 SE es Er es Ejo Las & ET S&S | É ET aj TT 22 ao, TE £Eo EE TE EC GEN E No E No E NT E N O = 2; 22) CL; L 70: Ls LaoS&S o. Q. Q. e. z—Z/ Tr 2/ = z—/ r T/ 2

A E E A / / 2X $2 x x FX E o Tr o r ” zX

Á 7 7 — = z =z WO MW Ww Zz Zz j 2 8 o = = E * o 28 o o o

E o Oo «+ o N

: A 1 o o oo Oo à co o - 2. Do = NY NX No 2 E dE GE & OSS Oo À o N o N E o %

GA Z E DO O SF EN x x x x v E E oO NOS o o Oo O ACE SS o E o o Tt o EZX a E TS - os = : 2 ES E = ES go = =P o ES o = 57 S e E Ro? CANSA 2 SN o DO PA Qd A = o E & Oo O "| Oo À O E à ES & O & ÔO E & ÀS Ss o a ss % o sm o ss AO EO Eve 78º 8 EEE EE Oo NE E NE kE q e sã GEO 2 EG 2 EG 2 EX PTE = TS = 7 S&S = 7oxs Ty OZ 2 ko Q 2 o 2 D O gg ct Fe EZXNaRFT| E SNSFT IESN = = ão = ão sw Ns É co o 2 oEsS o ES og SD EO PR o | e o e ERê e < = s = Cc EST 2 $$ 33 liE SE E E SE E E 8X OD y ge 2/5 8 o SE ES EL à 8 Tor T | 3X T Pó 2S STA ociás sm E ag ZE a eg SET Pa soc A SR O E ROO E ROO T+ 2 Yi LTLoOonNnNbM LO nNICD LE d EZX gq OZ 2N/ OT LNIO ES EO XxX 2 mm FZ ess Zoo To o O aco as a 0 a ES aj oa 8o DEN ZE So ES o|EXESE 8 Nas gs NZ E 3 NS 3 E 3 NS Loo vs>rOlLoo 2 =>]: 2 )>)DOEO SED WO: z = o. É e : Z2./ o E o E o

S & 2 = = Z z E FA a E 4 N $ / NE FX 2X XX = 2 Pr T ” E á X o = FR == í z £ = z Í * Ç : ” [X Ô ê Ns z *X À Cy * o 28 o o o õ oO o = =

A A ao Ss 3 ço É = o Eos " É 2 382 = RX TE E 3 a o a vw 2 o = vo = CX tt 2 E = EF 8 38 ES E — — É Sd & E 8 & E 8 A E 0 | 1 4 'S 1 AB & & E E bow ES jo GW = w& O Ss o jm óÓóQ o i Ás o so so xo E XKXoAaNE

SERES REST SE SRT SESSa MESA Fr ATRETES ToFE é Q& 2 E 2a N QN er N|lTer E per E So sx Too E oo o 17 O Ob Tl 1Ek o Tn Ee Cc AhAqmT E cc o 2 É cc Oo. 8 e SRF TE SE rg o5SêA E O É = | E o 2 E Oo 8 ww O &=/ Çq O 8 3 ww O TT 3 co AE o E Ac o ANA À og X TEOSqd| xs T&SS TE xo 25 o X<2 gs TE Taz ÉoTa

É S ESB ESB $ 86 E ÉornT Ee 3 NES” NgESÇNgE Lage oLidoTvsr LidoS sn

I Z2./mo Q. E FE S& 2 es Z x

SS NO EA Z Oo 24 o r YZ E e NE ) DM =z o = z —==z z Zz o e. | q DD & LP o OO * o 2 o o o 5 8 |a o z ro N

É À A x to I o 8 Nos & E = 2 SS X E x o & O NS 2, BD o Gee ea E E O Rg EE E = :< 3 = SRS a o IN E o NE X TS 2 O E EFE EEN 2 EB | 2&SRN) ES BES & & ES ooo E kbN So ELSE CSS & O E a WS E | O x E xo NE XO o XSaNS | o õó a SS we e | Só ss QAhAÇ TT É É 3 do ST qd opvêSNoSDN | E 3X Te=ga Ee ZT | ETgd | EES

RS SNPSSNDESS NIDA E 2 & g EZX S EREFE Tão TZ Ss TTI ETA FT Soo 1 co SO XxX [leo pp Now ec oo ec dae EtETE| 5 ES E GG 2 ss |E Ss = E O SE | o o o - o W = E o SS [E o X = E o ST E oo & OTEZ q o2L=ir O Ev | 2O”P À + oi eo No gs EP o

ARES R RAE EN ARTE SR TEN o 25 OCT zZ Los TEL agg 3 8a 3 28238 TF 28 n eg Ea os a So E SS 0ÉES Loprx*> EL oE CLT otTik o or vT O > E NM O O pop 5 O E DL E E — So NE | dó N 5 &| à Nos S8NT ES — O O O VV O — o — O 0 O = O O O

NS sa

SS z o. o / E E FX z E s POR o E E =z= r == z

NE 1 N NES / E Pp o T YZ 2 —z o Tr 7 2 Zz o 4 ” A O = =z Zz Zé z

DS 3 ns = o. E

E 2 o o o O o Un co o |? 2 TE 2

= =. rs rs o E o o 2 CHAN E = E E Ss 12 E = o OE ro TZ 2 7? a Oo IF E 3 ese RE E FE EN 2 EEE NE |68 = E ÉS à ES da EX É o Tx 2 2 EQ DUE TS = Tô = &oº = & O Tr os x 2 e Zoo e = E EL Ç&sS E 283 E 2a Gs ES o EE | E & oo Mg E o dE o EN soa E | Lhe

ES E SS FE SE XT = o, Ss = E E E E O NLoa EX o W Ss À & SO | E TOOL Dx A too SEE bo ER NY we 1235 T 22 E É RX ho CR TES o TXEEa Eos XT co o x co (O o | co (bo = o Ss O ES o E ô ww 2 E ó Lo | RF 6 q 2-6 WS o Eggs a SOL; To *oEo>?jZ E os CLoiíiE TT oQD O 1X oc “o G Os TT 7 E O 7 2 vo ES golo, T Sd ow? TJeNS TESS T& SS |? gmN AE Ts gn; iobo LT | Nas o O XE ogQgà “XxX x ET oo “<Xx | 1 O XxX x es n& 2 o - 2 o à E & as Sb 3 ÇQSLSbo ELE PSTAAR - 2FT Tr Avi 2º SG oo; o oa DIO ON TE ON Ty o x Er 6 EC E =| o 8 TE=z | rz E SÊEL & N T sweko N o = NOS | GT TS = O& O O | O O O — O O O O Na AN O o. fe) sê z z Z->o ” Z ' = r = + =z CL) E E E == 5 2 E 2X $2 x <= 2 z o " E E o 4 FR A A A PA = =z == = Z z Zz Zz Y oo ê 5 ob É = o E * o 2 o o o

E º lo o = q o = ao a a

= 1 1 1 1 téa Bot Bo NON s ETC o SE o XE = Ee 5 88 v 8 E B ess ES ES; E E CE E XE Es SS E GE SS Ss CSS 28 x É à ss O 3 és o o 1 o 2 Se 2 Ss 8 = GW oO, o 7 E, o TT O ss Ss ET ETR NT18 |,/8SE TE E Sm E DRE ST = 22a E; 2 [sos Ss O o 6r T— O O? T o? dC = 2S Es == De=8 E à — * — * RR z= | +38 Res Rei [eg2 À = = RE

EST E EX SSB : SR FEX XX 5 o 7 OA * s = .o = .o O EL o % T E Is fs I => £ E cc OO Oo STREETS 28 E STE Tao o E E O E & o es 8 o” tha Ts TERNO & = & = À o EEE EFA SÉ 2 SS o do SE qo 8 O XX N ZE XIBSZ osso smxmoêdrs E TSE OE o EO E voo E ta o o E o E a. a Es tTEIES E ET 8 E ELCLÁES 9 EE ST ES TI ÁEE o NaN DEesas nNeLôEsv na Loo 2) Q. fe! E o z =z Tr = r Z2-Õo

E E E YA / 7 ) 2% 2% FX 2" 4 ú 2 4d z 2 ( O Da Da Ç Zz == =z E z z O O o Y ÇZ É =. 2, Ss Ã É W vs Y * o 28 o o o

E º jm x o o O | [3] a o

; o

À SS À 2 ES = = BD DE gg o o

É QT E É É TR = No = E Ez TES é SN é a = E RN ga 2a 2 N E No o = o = TS SEE, E E o 2 5 a TT 6 = T Ss TT. osr à E O O 266 2a = ES NS O o o SS | &=sE EE LT EDS CT ST TZ a gw OZ Ee EE x o 5 x o a x o a AN 318$º CENA CN à TS v3S8 ALTFAMNLTARA 2 ES + ER 2 TB ILE SS = 8 STE = 28 Es TP o o 8 or DOE QN O O E 'N EXE OAIL EZXTEG| E ALTO rr Z e OS ro S = 8º =E sx sz E Sob o Soro dA Sos oO LH YE Lleo o TT 1 oTiIoO 1 io ec cc 2º OIT cc Ec Cc O. éEÉé E Cc OZ = LT EN q = BEE SIS Ê E O ZTE oO E E o 2 =| E o?” 8 ET É q SET TST y BZ ms anjos 8 dg SEL gw Do Ji NE o ZE Tio ES | Ti ES TZ <X< TSE 33 GEL 323 + oO 2% 0x O x e vo x E TZ x E vv E SE Zoo ES. E PPS

EXE EZX ESSES ES gravo es EoeTsEe ger Ty 28 E TE FE TEXS TZ SS NE SC Nos | do NOS do NJ S VT O (O = O OU O O V O O O é O O O at . Zz o E > - ' 21.0 o a Zoo o F z

E E E Z.( o =Z= / CS A É $2 o IT bz. NW A o a 7? AA é E o A FZ FR —= =z2 = + z SS) JN W o? 8 z o o = = * o 28 o o o

E S | co & o O o a a oÔo

| 6 — o à SS s ro Cc h 2 SS Ss ss + 8 => o o o o 2 E 2 É SE Ss dE = o : o = 0 E Ss & BE & <Q oO 67 2 EN RN PES 1 NA ON ASS Oo O EF E jo O DE O WO Ot Soo açoB a o o Ss QE es SS Es é ox ag pessadroê = Tr YTlE 7d T E TS 2 o" ct i/ioeko TT] cio o 2 &E&

E XTR EXP REXADSPS TS ja TN ST TA ó SS dd Fo PE co oeçr| ES tiT E SRT E o E = E o E =| E o Ôô 5 ww O ST=/ O o0o= O 7 E ro XxX Do to DSP o E — 2 ST? NET ÁN SE EB A DTA ÀS NÃO = OLE EZoLTL zo Li Ts To ESTE osS gw 72 ao ; 2 x o 8ge sir àss E 8a s$oi/Eax o Ea os ÕÔ = E ló 3 El 2 ot 2 Co 3 NE SN Ne ax RNoe E 2; so| CO; E TDOS E aê o.

FA & z— Z

V O . 2% Z£ + E 4 Zz o r NWA zZz o 1 N FR o = o O —Zz 2 +) : Zz =-z

Y AÊ PO. 7 * o 2 o o o — a oO O jm o o

O A & E & ES 2 E BS EEN ce MNc E mc o SE o E SS ss SN E e agi Ea |E 2 [BL GN LCIFZTS o 86 3 = Oo Sos E É 2% == 2 o = e, o =& ARS Ts 2 oww po x 8 TN Ss q E & É 6 SB NH Oo SEL gs E =EI EST XxX S E XX S 7 o dC /omN | s o Ss 8 GC E NIE SR & o à ea GEE o ET 6 EE SEX ão gd als o 3X ST o STS gg = Oo XxX o cc O 82 os SO 3 ss O 53 ole Eq O A E TSE SETA EST | & 2 EE ITSTT TAS q O Ss 2 o Ss TETRA 2 RA 8 RT i 2 2 o ECA ÇGÇN 5 $a $N EST NO EL e Ls 220% TFT DEE 3 7 os EX o ô OS hn OR 7 o 2? 3$ iG o6o?S een SÁ Ao nm AE DV AE O Ep FT E SE E o A A a ro A E o SS —=TETos ESTE EMT EIA q o SS 2/0? O Tv LIL S|1 yr CE 2 O OS cs E no TT O 3567 TSE Ss [CNS EFETÓóÓÕQIIE TESS ART NB Ow o | ES 2 E Es et " o $ o oi GS É 5 É O LEX BD ST Ss PE DN QE DN + osolbçsrsg sh o E sk oe E XxX = é DD 7 ZA or EeY o ré DE Ss ow ve ed E À -=& ça O ++ E É o EO L2QDEZDÇ 2Q2E XX TETE ESTE EAEWZXZZ O oOLZoS3XOo S&S N E SO E XT à TX ET Ty s VT O = 02 L 20 Aa XX OO = lMO0 O= o Se a a ff 8 Zn/o 2./$S? Z A = z Zz IL

IT Zz Zz= Z z 2 2? E E z Oo 7 YZ ú ? FP 2x 2 FX = 2 4? Í R O so & 2 O O) Zz oÃA NE =z 2? = z Zz ã Sa o o o | * o 2 o o o

E o x o o NS O O o o o

É À E o GN ÇL CN & gE FE SS Sd O O E O 5 O 8 v fo o O PESE Pos ones n E E E TS E o TZ 2 E Ss - gs E FE ENC zo FF ES FT to ET N TES Tv Ss O NTE No goE 2 EE 2 2H o vv & o N a XT Bo so Ao o o Y? a 2 DX =.” & TN w co = o çc = = o NO NE O NR o o x [0 [ON 2 Nm N S&S ES ARS og ON 2 gg 2 SEL RS or Ss a xXx S S E FE FAN 3 8 X Ds FE TES o oo ? E & (EE É E E E E= Nx NES Ex & x o = 8 = XT Sd 8 o 22% 2 OST Sm 3 SE 3 2E E E 9 SE ST x E S RES O E RT) EG ES = CB TJE 3 TS of Bode 2 EEE Tm A'S TA E 6 = va eggs egFSFGS IA TES Eras E go + Ss ls : o NaN o EEN GE RN GN.

EXGITÇTIE RE EA ASS NA SS Sos etTrTESS EN ET 2323238 di po sm o2 GC = 6 = o = La ELAS NEL EA LÇAãs E TEerEsE X ES SZYTToaêsXTÊ Loc ao 0d) av os LE SON o z o Z2./To EO? o. Z, Z < =z Tr Ê FA o e = d E / FA Es NES 2X sz o o ZE o Tr

Á

FR A A A o: =z =z -z —= = Zz Zz Zz O, ASS > o q STR o o = = I * o 2 o o o

E O oo o o = O já oÔo bx bx o DD É E & E eTg ww É E EN = pç E ss a NS EX Oo 2=sa$S Fascae) o x o A 28 os Ss NS 2228 s To w TS = To es NE 8 Es E LE sa Te go é E RX RE ag AX é o açgç EN = = TS E o &X E = E 2H D TO =aQa? = 2H x ou E DE DOS no E ES KT R228Z3 RES a 2a o 8 o ER ES 8 ES O E E O 2 SS = q Esso DES BN ço CS Ss + SW x o & = O 2 e = eQzgãs AA oO Oo AE X = Oo = 70 nO PE Nao 7 ÔôaN — 3? É O E À À TAqN ú ES E & E o EO O À E o Bd ó ES

SEE ST ET EXE ESET |LSE |[8SEÇQES GS — 2 é TB TF2pe<Ec| FT 2 E 2 TN [CONS 2 ZE E LBDN & EF E & ET So T Tio E E A 8 SB ÇA EXE Ar TE A SE Ç O ZTE O SO É GTA iMw5TE ST 2s EX óRm + SN q] 2: E ga ss | $Çoêss 2Qo QE 2Lz=ôóôd0/Loto o. o. o. Q. = =X =Z E z = = = = Z e e ES Z/ E / 7) Eq / == E 4 SZ 2

Á Á Á É

Á = —= = = Z z Z Z 2 2 o o DA o * o 2 o o o

E o ao o + o O «x bx + x qN

À O & À V à + E É e E &% o ER ro E o 7

NON OS E VW E E & 3 SS E o Ss a e € à & EN EE EÊ sz 22 = = S o = st O ke) +- = o = E qa DES ES Ss So 2 E ET x Ez 8 |& 34 Fãs $sTR 8 ES 2x=.os, E Pot 2 8 290 Oo = a? Ço o 1 OOo

EPE TSE EXE 8 E 8 À oac | SZT SS q BB eES o og ”2º+s E 2 2 O E qo E TD oOoNnNÇt Ea FE WO So E 2 | KR = XL E STS =oO TO BD O SS ECZ 2 Cc o = 9 e o |vo2Q|Qqx TZ oX A SQSN'E = oo DD s= o O 36 E — st Mãos EX ho) SETE

GET FT S BEER SS 6 VE = SS d.o = 7 os LS Es E 5 mão ES $a E od? & o = Ge = — 2 NT Pv nv $ O DE E DL H o So o os & Cx o TER Moss À eso ms ErFE EST LE ZE 1 SS Oo. No 8 = .- = CEET pos? TE & 2 2=o Zoe Los so 7 7 É NR NR 2, /R E & & - É . É . A A ES 2X RW 7 = 2 R F o o > ==

A A Z —z= —z= Zz Zz x e e = = o oo oo ] * o 28 o o o õ o Nm co Oo T +

' ' ' a a a Ss SS Ss PR v v a E a a EUR 7 7

IG IS IS

SE E SS À SS À 2 2a 22 og q E Ps € BN AE 2 E E GE &EçRgE bh FGgE ão E & Oo É o gg Oss x O 2 Go x O 2 Oo x E 2 Go QE TE QT E Fw s

NLBEE NLBEF NELSAE 2 E o 2 E o 2 E o = sq“ = st“ TS = sq om [|oTNTE [CONT 7 so N 7 so N 7 so N O TT 1 O O TT XxX O O TT 1 O o DX 5 Oo DX rw Ss X o fts oe o Ef=|=oeo o Efsoe E çerwr E ger E ç err E 9 E E 9 E E 9 E ET [835T N285T TES IT& SE IT& SA

QEELTHOEZLEZ ET EL - 2x o sc|T 2xo - 2x 2's So SPF do 2 a So & go ER Êo Seo E = É a De É a De É a LTENSSLTES 2QTEÇS o o fe) =z t =z E Zz E

SE SA SA / / / 2x FX $$ SÓ + GS + SÓ + ol N o o =z =z 1 =zZ E E q * o 8 o o o 5 fo o = Oo «q o o

' ' ca ca O = f o 2 A oe, o - o 7 ro BB = = a ? E a É x q 28 IS 2r I Oo o o = o É Dq o DE o E = o = O BE — 2 1 O dA = E q x N co = co 1 ECT E Basico E GE & ge ge 2 Ea 58 Sg 8 ES x MM O O XK & AN as |X 7 QE SP mr: SS Ow Ce 6 A % A Q =X 7 o O2Eãh dos à eoosàsz= No o ENÇgO PE 2 Zoo 23 2 ST Sol Sos CRS GENE = 7 2TE TS Í oO oM"mÇtc O o = NO Gg MN" tc E XxX TR E XxX LL LIE À SR : rr Do N r DX. E E oo N o & TFT ITS & TE NT XX gl XxX 1 Oo SD X r co O 0 1 co o X Es o tfE=,o o Ló E o d2|E= dio E gem E 2 EE ço Tv|m E o E — E 6 OT DIE 6 E | a os & OE TI k OST) To XxX 5 Poço T| Ss To& ed Tio ES NiçÇ 2d o AR SA AR ER AO Sal OE É r o TLC ÇkoLér|s $$ oTES T og XxX E o ES Fr - 8 XxX O 7 8 O Q|xyv 2 x O TE do SE SShbh a Te oe = oe - Ev O = E |) OC 2Qo oi 2 ON TS o QE ZOO = TS ooN"Nrn-=-E=E = o SN ES SN =| NES) SC o; =| SL oo voo so | E o

ÓP o "o o o O. ÓP SA |? o = Z Ss Z2 É NS Z= ã = x É E A z -> e o / o 2X 2? = 2 | r Z ET |8 = Ss É A OG CH a DD N=Z À Ú E Ez =z = = 2 Zz É O 8

O : - 8 j > oO o o- o

Ó o

E F* o o O 8 o o É = o 9 a co + S8 O o ÚÓ o =

! EE a GE? À e, 9 EST s o OX = Bv L 2 o Ss 2

E E ET E ES > co Ss W a 3 TT x à.

E LN a & 2 IT o GE 3 2 No 6 E E SN PTZA o ó & a a E E Oo Tkx XX 23 ES“ Too Ho o NE SH e WS NOR CE E & ex nã E EO EL DES 2 GEO EE 248? FEXS e Sos E Q 28352 Rg 8 E o NE 3 o XT Ss o o N A O OT

TLTF NE EFE es “eo ++ 2 RS eso EeoMNmNc 3 2º eo se E À SR 2 TE E 1 SE FS > E SS PTEFIO 1º 353 BYTE A neº$3 ow Ee 2% NT TC EL2es 3 o Ex EÇOSO2 T+ o 2 &Z FER S q ãSSsYT FG BTT escort 2 O sd TF RT TEVE S |" ss TE Z ço ?tê q 2 Doe TE E xE 3 oo“ o E xXx 2 ox = = 2 EBC Es 8 oO Aíhkw gs? Es os E o vb E TIS 2 oO a E o nx XX õ = ESSES 6 rm = ST NE SLQHXZ)322 SN gd ES O o To T|N Oo EE O 6 OoBo o o. Q. & & Se SS =z + z r AA FA e AA AE q 27 AL

H O H O NR O o o o —z= —z= —Zz Zz Zz Zz 2 2 OS OS o + 2 É

= Ô 8 o A 3 É O Ss = E ds BOÊ 2 E DT? E — 5 oa A É Ss & Ez So sal 2 2 2 oe o o Es Es eso & TS o E E 26 E NTE NNE O E E E E 5 Mm N LA BR O NE og O O O E 2 OS co x i o DX SS q O QE = SS 2 x go a N o ya = SE o E XT E or O Ta x LE À É Ss N&Soe x = ço 2 e Ss >Oo = 07 s 2% =X = TE DT = 7 2 T SN 2 Ok 2 Na Oo E re ESTE |Ex3 = 7 à E 25 HG A mw 2 à Fo o TG A oe Ee SEL E GEES A E O EÇASL E 6 2 = € a gE£ q ooT SE GEE — O NE T&8< oe Ne SS 1 O ço OD msF o N =OoLLo an 8 Oo O LL 2 E2LZ SG ESE 3 oo XX STE & ss a SS aãaogsg NMEç EEE Son FEEL TTETEXO & NS = O ET & QN oo E LtobS CONTER o o =

SS SS À Zz Z2 & & 2? 27 Tt Z, ZA z— W/ E ZA z= z o gs Oo o + E o

A A A o —= —= = Zz Zz V o fo É

ENS o 2

À & — do = & TE A q -* Cc = E NM EB = E À >= N OZ o a N ERES ENS C É, 2 õoe2 saçôcg 5 h DO ss = 2 & | 2 A EE 26 Kd o E|g v Oo É E 8 ess SE ES E = o E 2 += 1 O 1 Ss x 7 o == 8 ST TRY ES $a 8 &Ê 3 TETE SE o = O 2 or à v E cd o GG YE ESTO Sao xo N ge Çoar TST = voe O co x à | T q o rr DE voa NAL? ONA vao 2832: Gaga Tw o EST SO TE &£ E Oo rr gv E xXoOor 2 QE a NE CLS AíAsmçyg ERAS On a 7 A o == 0 O == ?>o São e EI ES Ford TITA o 2 Tv E O So 22S €& EX oQN oc TIN 'E 5 ô Oo é S E STA É = = > É ON O 2 rc Oo AL E RL TB OS & 6 ES Eq E x o NO q x o ESA o B=o E 8 o Pr o ô o o TF Egg O Tv E OO 2 7 Ei = x o = T = E IT Aa 7 õ 1 O t Õ > ES LE à EE o ESTE RÇRES DE DS To NZX a 2X as ST 2 NE O & EE O odNQdQNSoqN e sã jpoaõoe À 8 gy Id so ES Eca cs |O SD o FSCEZ=/ ER SS z 17 2'o 2 o + 20 3 E 22 TO ST.

NS 2 6o o 2/E 2 TH A E8HY O TEL ng 2 PB E Gm E 82 o EE 60 sNôN & BE TP NOE = | = (O VV O Oo o VV Z OQ OO O = Oo 2º? | fo) À Se & Q. & - x e = IT zE— Z& =Zz EO E a? = E NAL Zz sz z o z - z E &Ó Z Ç VR p< Í A PA. =z A A Zz => == =z Zz Zz Zz o VW Av Av N = = =

É 1 1 FS ; q ; a ES E Ss 3 | S o 7 = o = o DN. D vB q | v En ss N E E E E 5 = 6 S&S es & e ce Ss 2 IS |& IS = = + Ss o |S o er = o NV jE o ww E = o E E o E E Ne DO o Bo 2 PR WS x o E o E go & 8 o & E | o E OE Bo ES [SÉ ÉS $$ EO o 4X O OO o Ah 2 O 3 o E ETs ETs à SE 5 Aowoaêsç ll dooaês TSE AZdOÇg e es joNXN”eº + 2 o2IEB SN dE 5 EN E o 2v qo BP ORE o gg E ES E BsT 288 528 2, FA EA TF o38s5 Neg rNegi IT PO - SD 0x o SC /EÇEE'SFEÉEE | STEÉL TF EO LE dr Ss | ôrêEês 1 lã O + s E LX TT E RX TN E kk oBe<2S| ETF |esrôf XT IZ3 ES TI ES TI = o o PE É TE É s E QE E bo 6 ENT kb E TS EXNZTESA23g 423 26258 CL TE Cv E era çtTrES pp rTE& ElN à 2 =) Q2C2QCo so Lo o

O O

E ARE E AS O. = =Z=

E

IT = 7 / ZA 2% NES A on r o r =z LL )Z = O = H z V ty ty NR to No | |

EE = = 2 -— -— -—

SS So S oa o oa 8 So à + E à + E O + E 8 & od | co & Ed

E E NON OE MON CE DN o a 2 | g& CNC dq 3 e o o o Ss ES 3 28 E ê& RS o o =D . =v = =D... re Dq = - E = — Cc = DOE à STE Es [E e) BN EO s?o =? o =) T E Xana E ao x ao So 4, Sa 2 =, 2 = o, 2=82?, & o o XX 2 STS 2 SS 2 TS 2 A LO E ZÉ E ZÉ E 2 E a Og 2 Rg 2 o x 2 o x 2 o $$ ÁOoAà&s E O E O SE Do ox” + ES e &SE TSE SM" E Ee 22 E 2 3 é o OB ELSR ENE =a fr =aír

ZE E IX SS OSS TT SS BITS jo 2TÇTE o 8TE jo O GF E NE Ôô ho N ZE HF ONE ÃÂSQSMN E 220 EKSo o E XEW32 6 E bb? 6E DT E nr Oo E 1 O o E 7 O O E XX O sh = E AS CE S&S ca dh O rse|=i jp LE CY LE CY LEO

ELST TI NS SIE QNT SEXO QN E E 2d bow TE jo DE bo LE q o O * EQ ED = ED = oo ED 2 go E = XT 2 NS ZT 2 NT XT 2 NE SS 8x o rpsfsfg bos” bo! Faso XE ag ÀS as ÀS as Sr 5 xX8oT KR ST TESS 5 SE ET ETp3ET ÇZEaL o 22Sco Q22Sc L22Êcc O Ê e O E AS? E VS E AS? EA =Z= = =Z= = A Fo Fo FS / 7 / / E o $Z E $ 4 o r o o Ss

A A A A / =z == í =z / =z Ss À O S x sá sá q o o o o | | | | = = = = = = = =

1 WO | W |. o <= £ sm E mom & o Elo E ls E E FE FT |E rd E Ss. 6H SS . o x a LX a LX a ms 2 — E 2 = £ 82 = £ 2 o 2 8 2 2 S E E Po coke O o 1E O o dE Ss 2 É ES LA É E ZOO 8 ar SF Sr Aa

ERTS TES LT ERTST

TFIESTFILZSTETIALS wo OT gp jo DT olho DT o 2 ga£fEh ga EA ga E & EE BEE S RES o ts Sw to sw tos 6 TI = 2 | w 03X = ow 03 = 0 ovo EçÇ ES Ev oo Aq WS ho vvE ho + E Ah Oo += = o 2 É =XEo2º2rmwro let res res r 22 & 5 SS gb ss pp soe é Fyv old Ty o dE yo Cc DG IC DGI |O DDS = SS dc 2 rm & do 2/2 & E. E 5 mw o /E Sw o ES mw, o N o N o N Px E OP gw ot *% Qeo o o = O oO = Oo oO = Tosa ro Sar oSo TN XoOrHcroTIToOorN TO x ss e emnoyo em nose To sSST o ds gEss —— (O O Cc XX O oO RXEO OL = s |

ÊÉ E E EO E O

XE A ZE Z. Zz LC Ê& ES ge z z ES EO Sd 2 dg? R 4 Va A 4 del e DP. 2 2 Z 3 GS Y JS S o o o bh, “o ho

T T T = = e = = =

Modalidades:

[0084] Nas modalidades adicionais 1 a 36 abaixo, a presente di- vulgação inclui:

1. Na modalidade 1, é fornecido um composto de fórmula (1), (IA), (IB), ou (IC) como descrito no sumário acima, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.

[0085] Em uma primeira submodalidade de modalidade 1, o com- posto é um composto de fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma segunda submodalidade de modalidade 1, o composto é um composto de fórmula (IA), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo. Em uma terceira submodalidade de mo- dalidade 1, o composto é um composto de fórmula (IB) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma quarta submodalida- de de modalidade 1, o composto é um composto de fórmula (IC), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Na modalidade 2, o composto de qualquer um de moda- lidade 1 e submodalidades contidas dentro da modalidade 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas é onde o composto tem uma estrutura de fórmula (II): (ou seja, Z* é um grupo de fórmula (a)) Rº 1 R$ cs A x XE

E E Zz Rº Ré (11).

3. Na modalidade 3, o composto de qualquer um de moda- lidades 1 e 2 e subomodalidades contidas ali, e ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que o com- posto tem uma estrutura de fórmula (IIA):

Rº > R? O RU RRSE Ad Nx Xe ARO Rº

NUAS E: Zz Ro Ré (IIA).

4. Na modalidade 5, o composto de qualquer um de modalidade 1 e submodalidades contidas em modalidade 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura de fórmula (Ill): (ou seja, Z' é um grupo de fórmula (b)) RI? Rº N 15

R asi AY NO Xe XxX = 24

ANA RO R

O ER Zz Rº Rô (11).

5. Na modalidade 5, o composto de qualquer um de moda- lidade 1 e 4 e submodalidades contidas ali, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que o compos- to tem uma estrutura de fórmula (IIIA): RI: Rº N Rs eds O NO NR O Rº

NAS

VV NADAR 2 R R (IIIA).

6. Na modalidade 6, o composto de qualquer um de moda- lidades 1 a 5 e submodalidades contidas ali, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que E É OE A é CH> ou ligação.

7. Na modalidade 7, o composto de qualquer um de moda- lidades 1 a 5 e submodalidades contidas ali, ou um sal farmaceutica-

mente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que E É OE A é ligação.

8. Na modalidade 8, o composto de modalidade 3 e sub- modalidades contidas ali, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem uma estrutura de fórmula (IIB): 1 Se E + R to " ADAOL Ae Ro Zz R Rº (IB).

9. Na modalidade 9, o composto de modalidade 5 e sub- modalidades contidas ali, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem a estrutura de fórmula (IIIB): R MN N 15 2 1 R NA Rô Zz R RR (NIB)

10. Na modalidade 10, o composto de qualquer um de mo- dalidades 1 a 9 e submodalidades contidas ali, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que Z é hi- drogênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, cicloalquila, hete- rociclila, heteroarila (em que cicloalquila, heterociclila, e heteroarila são opcionalmente substituídos por um a três halo), -O(alg),Rº, - O(alg)OR!, -S(O0)2R%, -OC(O)NRIRI,-S(O)aNR"Rº, -NRºR9, ou -Y-M (em que Y é ligação, O, ou SO> e M é alquila, haloalquila, cicloalquila, hete- rociclila, ou heteroarila em que alquila, haloalquila, cicloalquila, hetero- ciclila e heteroarila são substituídos por -O(alg),Rº, -O(alga)JORº, - S(O)2Rº, ou -NRPRº e cicloalquila, heterociclila, e heteroarila são opci- onalmente também substituídos por 1 a 3 halo).

11. Na modalidade 11, o composto de qualquer um de mo-

dalidades 1 a 9 e submodalidades contidas ali, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que Z é -Y- M (em que Y é ligação ou O e M é alquila, haloalquila, cicloalquila, he- terocíiclila, ou heteroarila em que alquila, haloalquila, cicloalquila, hete- rociclila e heteroarila são substituídos por -O(alk)JORº, -S(O)2Rº, - NRºC(O)R, -NRISO2R", -OC(O)NRIRi, -C(O)NRKR"", ou -S(O)aNR"Rº.

12. Na modalidade 12, o composto de qualquer um de mo- dalidades 1 a 9 e submodalidades contidas ali, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que Z é -Y- M (em que Y é ligação e M é alquila, haloalquila, cicloalquila, heteroci- clila, ou heteroarila em que alquila, haloalquila, cicloalquila, heterocicli- la e heteroarila são substituídos por -O-Rº onde Rº é alquila, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, aminoalquila, heterociclila opcionalmente substitu- ída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída.

13. Na modalidade 13, o composto de qualquer um de mo- dalidades 1 a 9 e submodalidades contidas ali, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que Z é -Y- M (em que Y é ligação e M é alquila, haloalquila, cicloalquila, heteroci- clila, ou heteroarila em que alquila, haloalquila, cicloalquila, heterocicli- la e heteroarila são substituídos por -O(alk)jORº onde Rº é alquila, ci- cloalquila, cicloalquilalquila, aminoalquila, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilaquila opcionalmente substituída, arila opcio- nalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída.

14. Na modalidade 14, o composto de qualquer um de mo- dalidades 1 a 9 e submodalidades contidas ali, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que Z é - OR? onde Rº é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aminoalquila, he- terociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcional-

mente substituída.

15. Na modalidade 15, o composto de qualquer um de mo- dalidades 1 a 9 e submodalidades contidas ali, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que Z é - O(alg)OR! onde Rº é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aminoalqui- la, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcional- mente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opci- onalmente substituída.

16. Na modalidade 16, o composto de qualquer um de mo- dalidades 1 a 9 e submodalidades contidas ali, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que Z é hi- drogênio, fluoro, ciano, metóxi, hidróxi, ciclopentilóxi, tetra-hidrofuran- 3-ilóxi, oxetan-3-ilóxi, metoximetilóxi, metoxietilóxi, metilsulfonil, ami- nocarbonilóxi, pirazol-1-ila, hidroximetila, metoximetila, etoximetila, me- toximetiloximetila, etoximetiloximetila, metoxietiloximetila, ciclopropil- metilóxi, ou oxetan-3-ilmetiloximetila.

17. Na modalidade 17, o composto de qualquer um de mo- dalidades 1 a 9 e submodalidades contidas ali, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que Z é me- toximetilóxi, metoxietilóxi, metoximetila, metoximetiloximetila, etoxime- tiloximetila, = metoxietiloximetila, —ciclopropilmetilóxi, ou oxetan-3- ilmetiloximetila.

18. Na modalidade 18, o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 9 e submodalidade contida nelas, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que Z é metoximetila, metoximetiloximetila, etoximetiloximetila, metoxietiloxi- metila, ciclopropilmetiloximetila, ou oxetan-3-ilmetiloximetila.

19. Na modalidade 18, o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 9 e submodalidade contida nelas, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que Z é flúor.

20. Na modalidade 20, o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 19 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que Rº e R'º são hidrogênios.

21. Na modalidade 21, o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 19 e submodalidade contida nelas, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que Rº e R'? são amino.

21A. Na modalidade 21A, o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 19 e submodalidade contida nelas, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que Rº e R'? são metila.

21B. Na modalidade 21B, o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 19 e submodalidade contida nelas, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que Rº e R'? são independentemente hidrogênio, alquila, ou amino.

22. Na modalidade 22, o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 21B e submodalidades contidas nelas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de queLésS.

23. Na modalidade 23, o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 21B e submodalidades contidas nelas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que L é S(O) ou S(O)>.

24. Na modalidade 24, o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 21B e submodalidades contidas nelas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que L é ligação.

25. Na modalidade 25, o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 24 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que L é CR'Rêº onde Rº e Rº são independentemente hidrogênio ou alquila. Em uma submodalidade, de modalidade 10, L é CH2>. Em outra sub- modalidade de modalidade 10, L é C(CHs3)>.

26. Na modalidade 26, o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 3, 6-8, e 10 a 25 e submodalidades contidas nelas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que R"º é hidroxialguila. Em uma primeira submodalidade de modalidade 11, R*º é hidroximetila.

27. Na modalidade 27, o composto de qualquer uma das modalidades1 a 3, 6 a 8, e 10 a 25 e submodalidades contidas nelas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que R'º é alquilsulfonila. Em uma primeira submodalidade de modalidade 27, R? é metilsulfonila ou etilsulfonila.

27A. Na modalidade 27A, o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 3, 6 a 8, e 10 a 25 e subomodalidades contidas nelas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que R*º é hidrogênio.

28. Na modalidade 28, o composto de qualquer uma das modalidades 11 a 25 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que R*º é hidrogênio.

29. Na modalidade 29, o composto de qualquer uma das modalidades 11 a 25 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que R*º* é -alguila. Em uma primeira submodalidade, R** é metila.

30. Na modalidade 30, o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 29 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que:

R*! e R'º são selecionados de amino e aminoalquila; e R'? e R'º são selecionados de hidrogênio, ciano, halo, alquila, haloal- quila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila, arila, heterociclila, e heteroarila, onde alquila, cicloalquila, arila, heterociíclila e heteroarila são opcio- nalmente substituídas com um a três substituintes independentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, e ciano. Em uma submodalidade de modalidade 30, R** e R'º são aminometila, e R'? e R'º são metila.

31. Na modalidade 31, o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 29 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que : RU e R?, e R'º e R$ juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de Fórmula (c): Ta RN fo Rs (R*% (o .

[0086] Em uma primeira submodalidade de modalidade 31, anel de Fórmula (c) é: Nr 4 Ne no Ne NH NH TD ' AI go Dr É no No nn Nºe 2 Não 2 Dto 4 Ne

F ERES AR MR RA SE A

[0087] Em uma segunda submodalidade de modalidade 31, anel nn Dre de Fórmula (c) “OQ .

32. Na modalidade 32, o composto de qualquer um de 1 a

29 e submodalidades contidas nelas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que RU e R?2, e RP e R'6 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados for- mam um anel de Fórmula (c): k

D To RN a Rs Ra (o) :

[0088] Em uma primeira modalidade de modalidade 32, anel de Fórmula (c) é: TT e JN LT AT me DO Va PSA Fo TO TA Ho Han HaN “N Cvmesea PN me ON e ANN e Now a JO mo [EN no no nn Fan Foo o N o EN O a OD T CC»

FA FE II PI DS Ha nn Han HaN HAN N= ==N, DP? JO LO LO SI HoN HNT na nn —, HO = Do or Sos rn AL "e. o

33. Na modalidade 33, o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 32 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que R', R2?, Rô, e Rº são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, ciano, ou hidróxi, amino. Em uma primeira submodalidade 33, um de R', R?, R?, e Rº é hidrogê- nio e os restantes três de R', R2, Rà, e Rº são independentemente se- lecionados de hidrogênio, metila, flúor, methóxi, hidróxi, ou amino. Em uma segunda submodalidade 33, dois ou três de R', R?, R?à, e Rº são hidrogênio e o restante um ou dois de R', R?, Rº, e Rº são independen- temente selecionados de hidrogênio, metila, flúor, metóxi, hidróxi, ou amino. Em uma terceira submodalidade 33, R', R2, R3, e Rº são hidro- gênio.

34. Na modalidade 34, o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 32 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que R* é hidrogênio, alquila, halo, ou amino e R$ é hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ou ciano.

35. Na modalidade 35, o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 32 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que Rº é hidrogênio, cloro, metila, ou amino e R$ é hidrogênio, metila, clo- ro, trifluorometila, trifluorometóxi, ou metóxi.

36. Na modalidade 34, o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 32 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é Rº e Rô que são hidrogênio.

[0089] É entendido que as modalidades estabelecidas acima in- cluem toda combinação de modalidades e submodalidades listadas nelas. Por exemplo, o anel de Fórmula (c) listado na modalidade 31 e primeira e segunda submodalidades de modalidade 31, podem inde- pendentemente ser combinadas com uma ou mais das modalidades 1 a 30 e 32 a 36 e/ou submodalidades contidas nelas.

[0090] Modalidades adicionais incluem Modalidades 37 a 63 abai- xo:

37. Um composto de Fórmula (1): O" Ao Po) R2 (1) em que:

Gr LA A é OD ou TO substituídos com Rº, Rº, e/ou Rº em que Rº e Rº são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, amino, cicloalquila, alquildienila, alquenila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, alcoxialquila, ciano, aminoal- quila, carbóxi, e alcoxicarbonila e Rº é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, alcóxi, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -S(O)R, S(O)2R, - C(OJ)R, -OR', -NR'C(OJ)R, -NR'SO2R, -OC(OJNRR", -C(O)NRR", - S(O)NR'R", -NR'R", ou -NR'C(O)C(OJR onde R é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilal- quila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aral- quila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heteroaralquila opcionalmente substituída, e R' e R” são indepen- dentemente hidrogênio, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoal- quila, cicloalquilalquila, heterociclila opcionalmente substituída, hetero- ciclilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substi- tuída, ou heteroaralquila opcionalmente substituída ou R' e R" junta- mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam he- terociclila opcionalmente substituída; ou quando Rº e Rº são ligados ao mesmo carbono de cicloalquila ou anel de heteroarila fundido, em se- guida Rº e Rº juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam cicloalquileno ou heterociclileno; ou A é tem a estrutura (d): et

CC No (d) em que: té 0, 1 ou 2;

anel E é heterociclo de 4 a 7 membros contendo 1 ou 2 he- teroátomos independentemente selecionados de O, N, S, e SO> onde os átomos restantes são carbono; e W é O, CH>2, ou N; substituídos com Rº, Rº, e/ou Rº em que Rº e Rº são independentemente selecio- nados de hidrogênio, amino, alquila, alquildienila, alquenila, halo, halo- alquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, ciano, aminoalquila, carbóxi, e alcoxicarbonila e Rº é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, ou alcóxi; ou quando Rº e Rº são ligados ao mesmo átomo de carbono, Rº e Rº juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam cicloalquileno ou heterociclileno Q' é Nou CR! em que R' é hidrogênio ou deutério; OQ? é N ou CH, ou CD; R? é alquila, halo, hidróxi, hidroxialquila, -CD2OH, alquilsul- fóxido, alquilsulfonila, aminossulfonila, aminocarbonila, carbóxi, ciano, ou alcoxicarbonila; L é ligação, O, S, S(O), S(O)2, ou CRºRº onde Rº e Rô são independentemente hidrogênio ou alquila; e

FO é um anel de Fórmula (a) ou (b): Ás AF qe Ao Po: o Us RR 99 Rº R$ a O em que: mé 0O,1;ou2; n é O, 1, ou 2 em que quando n é 2 em seguida um de CH2 pode ser substituído por O, S, ou SO>z; contanto que m + n seja 1, 2, ou 3; ké 0,1 ou2;

zé O,1,ou2;

cada Rº é independentemente hidrogênio, alquila, ou halo- gênio;

Rº e Rº' são independentemente hidrogênio, alquila, halo- gênio, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, ciano ou OXO; OU quando Rº e Rº' são ligados ao mesmo átomo de carbono, em seguida Rº e Rº* juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam cicloalquileno ou heterociclileno;

R' e Rº são independentemente hidrogênio, alquila, ou ha- loalquila;

cada R" é independentemente alquila, halo, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, hidróxi, ciano, ou 0x0; ou quando um R" é conectado ao carbono 2 ou 3 do anel pipe- ridina (b) e o segundo R" é ligado ao carbono 5 ou 6 do anel piperidina (b), o átomo de nitrogênio sendo posição 1, em seguida o primeiro e segundo R" combinam para formar cadeia alquileno;

anel D é fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que, incluindo X e X', contém um a três heteroátomos independente- mente selecionados de N, O, e S e anel D pode opcionalmente ser substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, aminoalquila, carbóxi, cicloalquila, heterociclila, hetero- arila, e acilamino;

X e X' são independentemente N ou C fornecido somente um de X e X' pode ser N;

Rº? é amino ou aminoalquila;

Rº é alquila, cicloalquilalquila, halo, hidróxi, amino, alcoxi- carbonila, hidroxialquila, alcoxialquila, arilalquila, heterociclalquila, ci- cloalquilalquila, heterociclalquila, heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 4 a 6 membros em que heteroarila ou heterociclila por si ou como parte de aralquila ou heteroaralquila é substituída com R' e/ou Ri independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, amino, aminoalquila, al- quilsulfóxido, ou alquilsulfonila; ou Rô e Rº juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de Fórmula (c):

NO Ro) em que: m1 é O, 1; ou 2; n1 é O, 1, ou 2; contanto que m1 + n1 seja 1, 2, ou 3; R* e Rm" são independentemente hidrogênio, alquila, ou ha- loalquila; um de Y e Z é CH2, O, S, S(O), S(O)2, ou NH; e o outro de XeYé CH e em que anel de Fórmula (c) é substituído por Rº e/ou Rº independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquildienila, alquenila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, alquilsulfóxi- do, alquilsulfonila, oxo, cicloalquila, heterociclila, e heteroarila; ou quando R" e Rº são ligados ao mesmo átomo de carbono, em seguida R" e Rº juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam cicloalquileno ou heterociclileno; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

38. O composto de modalidade 37 tendo uma estrutura de Fórmula (A):

CIÃ TO R (PA)

em que: Gr LA A é OD ou TO substituídos com Rº, Rº, e/ou Rº em que Rº e Rº são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, amino, cicloalquila, alquildienila, alquenila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, ciano, aminoalquila, carbóxi, e alcoxicarbonila e Rº é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, alcóxi, hetero- ciclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- roarila opcionalmente substituída, -S(O)R, S(O)2R, -C(OJ)R, -NR'C(O) R, -NR'SO2R, -C(O)NR'R", -S(O)NR'R",-NR'R", ou -NR'C(O0) C(O)JR onde R é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila opcional- mente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, hete- roarila opcionalmente substituída, ou heteroaralquila opcionalmente substituída, e R' e R” são independentemente hidrogênio, alquila, hi- droxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, cicloalquilalquila, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituí- da, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituí- da, heteroarila opcionalmente substituída, ou heteroaralquila opcio- nalmente substituída ou R' e R" juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam heterociclila opcionalmente substituí- da; ou quando Rº e Rº são ligados ao mesmo carbono de cicloalquila ou anel de heteroarila fundido, em seguida Rº e Rº juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam cicloalquileno ou heterociclileno; A tem a estrutura (d):

Q

DS No (d) onde:

té 0,1 ou 2; anel E é heterociclo de 4 a 7 membros contendo 1 ou 2 he- teroátomos independentemente selecionados de O, N, S, e SO> onde os átomos restantes são carbono; e W é O, CH>2, ou N; opcionalmente substituídos com Rº, R?, e/ou Rº em que Rº e Rº? são independente- mente selecionados de hidrogênio, amino, alquila, alquildienila, alque- nila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, ciano, aminoalquila, carbóxi, e alcoxicarbonila e Rº é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, ou alcóxi; ou quando Rº e Rº são ligados ao mesmo átomo de carbono, R? e Rº juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam cicloalquileno ou heterociclileno; Q' é N ou CR' em que R' é hidrogênio ou deutério; O? é N ou CH, ou CD; R? é alquila, halo, hidróxi, hidroxialquila, -CD2OH, alquilsul- fóxido, alquilsulfonila, aminossulfonila, aminocarbonila, carbóxi, ciano, ou alcoxicarbonila; L é ligação, O, S, S(O), S(O)2, ou CRºRº onde R$ e Rº são independentemente hidrogênio ou alquila; e

O é um anel de Fórmula (a) ou (b):

AE AE = Ra 6) em que: mé 0O,1;ou2; n é O, 1, ou 2; contanto que m + n seja 1, 2, ou 3; ké 0,1 ou2 zé O0,1,ou2 cada Rº é independentemente hidrogênio, alquila, ou halo-

gênio;

Rº é hidrogênio, alquila, halogênio, haloalquila, alcóxi, halo- alcóxi, hidróxi, hidroxialquila, ciano ou oxo;

R' e Rº são independentemente hidrogênio, alquila, ou ha- loalquila;

cada Rº é independentemente alquila, halo, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, hidróxi, ciano, ou 0x0; ou quando um R" é conectado ao carbono 2 ou 3 do anel pipe- ridina (b) e o segundo R" é ligado ao carbono 5 ou 6 do anel piperidina (b), o átomo de nitrogênio sendo posição 1, em seguida o primeiro e segundo R" combinam para formar cadeia alquileno;

anel D é fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que, incluindo X e X', contém um a três heteroátomos independente- mente selecionados de N, O, e S e anel D pode opcionalmente ser substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, aminoalquila, carbóxi, cicloalquila, heterociclila, hetero- arila, e acilamino;

X e X' são independentemente N ou C fornecido somente um de X e X' pode ser N;

R3 é amino ou aminoalquila;

Rº é alquila, cicloalquilalquila, halo, hidróxi, amino, alcoxi- carbonila, hidroxialquila, alcoxialquila, arilalquila, heterociclalquila, ci- cloalquilalquila, heterociclalquila, heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 4 a 6 membros em que heteroarila ou heterociclila por si ou como parte de aralquila ou heteroaralquila é substituída com R' e/ou Ri independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, amino, aminoalquila, al- quilsulfóxido, ou alquilsulfonila; ou

Rº e Rº juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de Fórmula (c):

TN Ro) em que: m1 é O, 1; ou 2; n1 é O, 1, ou 2; contanto que m1 + n1 seja 1, 2, ou 3; Rt e R" são independentemente hidrogênio, alquila ou ha- loalquila; um de Y e Z é CH2, O, S, S(O), S(O)2, ou NH; e o outro de XeYé CH e em que anel de Fórmula (c) é substituído por Rº e/ou Rº independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquildieni- la, alquenila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, alqui- Isulfóxido, alquilsulfonila, oxo, cicloalquila, heterociclila, e heteroarila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

39. Um composto de Fórmula (IB): O" 2

TO R2 (IB) em que: A é OD ou 1 substituídos com Rº, Rº, e/ou Rº em que Rº e Rº são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, cia- no, aminoalquila, carbóxi, e alcoxicarbonila e Rº é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, alcóxi, heterociclila opcionalmente substituída, arila opci- onalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -S(OJR, S(O)2R, -C(O)R, -NR'C(OJ)R, -NR'SO2R, -C(O)NR'R", -S(O)NRR", -

NR'R", ou -NR'C(O)C(OJ)R onde R é alquila, cicloalquila, cicloalquilal- quila, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcio- nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou hete- roaralquila opcionalmente substituída, e R' e R” são independente- mente hidrogênio, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, cicloalquilalquila, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilal- quila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aral- quila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heteroaralquila opcionalmente substituída ou R' e R" juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam heteroci- clila opcionalmente substituída; Q' é Nou CR! em que R' é hidrogênio ou deutério; O? é N ou CH, ou CD; R? é alquila, halo, hidróxi, hidroxialquila, -CD2OH, alquilsul- fóxido, alquilsulfonila, aminossulfonila, aminocarbonila, carbóxi, ciano, ou alcoxicarbonila; L é ligação, O, S, S(O), S(O)2, ou CRºRº onde R$ e Rº são independentemente hidrogênio ou alquila; e

O é um anel de Fórmula (a) ou (b):

AT AÊ 3 To or Os Ré a o em que: mé 0O,1;ou2; n é O, 1, ou 2; contanto que m + n seja 1, 2, ou 3; ké 0,1 ou2 zé O0,1,ou2 cada Rº é independentemente hidrogênio, alquila, ou halo- gênio;

Rº é hidrogênio, alquila, halogênio, haloalquila, alcóxi, halo- alcóxi, hidróxi, hidroxialquila, ciano ou oxo;

R' e Rº são independentemente hidrogênio, alquila, ou ha- loalquila;

cada Rº é independentemente alquila, halo, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, hidróxi, ciano, ou 0x0; ou quando um R" é conectado ao carbono 2 ou 3 do anel pipe- ridina (b) e o segundo R" é ligado ao carbono 5 ou 6 do anel piperidina (b), o átomo de nitrogênio sendo posição 1, em seguida o primeiro e segundo R" combinam para formar cadeia alquileno;

anel D é fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que, incluindo X e X', contém um a três heteroátomos independente- mente selecionados de N, O, e S e anel D pode opcionalmente ser substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, aminoalquila, carbóxi, cicloalquila, heterociclila, hetero- arila, e acilamino;

X e X' são independentemente N ou C fornecido somente um de X e X' pode ser N;

Rº? é amino ou aminoalquila;

Rº é alquila, cicloalquilalquila, halo, hidróxi, amino, alcoxi- carbonila, hidroxialquila, alcoxialquila, arilalquila, heterociclalquila, ci- cloalquilalquila, heterociclalquila, heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 4 a 6 membros em que heteroarila ou heterociclila por si ou como parte de aralquila ou heteroaralquila é substituída com R' e/ou Ri independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, amino, aminoalquila, al- quilsulfóxido, ou alquilsulfonila; ou

Rº e Rº juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de Fórmula (c): de Nm Ro em que: m1 é O, 1; ou 2; n1 é O, 1, ou 2; contanto que m1 + n1 seja 1, 2, ou 3; Rt e R" são independentemente hidrogênio, alquila ou ha- loalquila; um de Y e Z é CH2, O, S, S(O), S(O)2, ou NH; e o outro de XeYé CH e em que anel de Fórmula (c) é substituído por Rº e/ou Rº independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, halo, halo- alquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, alquilsulfóxido, alquilsulfonila, oxo, cicloalquila, heterociclila, e heteroarila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

40. Um composto de Fórmula (I'C): O" 2 (PC) em que:

GM LR Aé WD ou O substituído por Rê, Rº, e/ou Rº em que Rº e Rº são independentemente selecionados de hidrogênio, al- quila, amino, cicloalquila, alquildienila, alquenila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, ciano, aminoalquila, carbóxi, e alcoxicarbonila e Rº é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, alcóxi, hetero- ciclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, hete- roarila opcionalmente substituída, -NHCOR, ou -NR'R" onde R é alqui-

la, cicloalquila, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcional- mente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heteroa- ralquila opcionalmente substituída, e R' e R" são independentemente hidrogênio ou alquila ou R' e R" juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam heterociclila opcionalmente substituí- da; ou quando Rº e Rº são ligados ao mesmo carbono de cicloalquila ou anel de heteroarila fundido, em seguida Rº e Rº juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam cicloalquileno ou heterociclileno; A tem a estrutura (d): et

DA Ne (d) onde: té 0,1 ou 2; anel E é heterociclo de 4 a 7 membros contendo 1 ou 2 he- teroátomos independentemente selecionados de O, N, S, e SO> onde os átomos restantes são carbono; e W é O, CH>2, ou N; opcionalmente substituídos com Rº, Rº, e/ou Rº em que Rº e Rº são independente- mente selecionados de hidrogênio, amino, alquila, alquildienila, alque- nila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, ciano, aminoalquila, carbóxi, e alcoxicarbonila e Rº é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, ou alcóxi; ou quando Rº e Rº são ligados ao mesmo átomo de carbono, Rº e Rº juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam cicloalquileno ou heterociclileno.

Q' é Nou CR! em que R' é hidrogênio ou deutério; Q? é N, CH, ou CD; R? é alquila, halo, hidróxi, hidroxialquila, -CD2OH, alquilsul- fóxido, alquilsulfonila, aminossulfonila, aminocarbonila, carbóxi, ciano, ou alcoxicarbonila;

L é ligação, O, S, SO, SO>, ou CRºRº onde R* e R$ são in- dependentemente hidrogênio ou alquila; e é um anel de Fórmula (a) ou (b): d AA al ; Dto " e HaN Tm a) O) em que:

mé 0O,1;ou2;

n é O, 1, ou 2; contanto que m + n seja 1, 2, ou 3;

Rº é hidrogênio ou alquila;

Rº é hidrogênio, alquila, halogênio, ou 0x0;

R" é independentemente alquila, halo, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, hidróxi, ciano, ou oxo;

anel D é fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que, incluindo X e X', contém um a três heteroátomos independente- mente selecionados de N, O, ou S e anel D pode opcionalmente ser substituído por alquila;

X e X' são independentemente N ou C fornecido somente um de X e X' pode ser N;

R3 é amino ou aminoalquila;

Rº é alquila, cicloalquilalquila, halo, hidróxi, amino, alcoxi- carbonila, hidroxialquila, alcoxialquila, heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 4 a 6 membros em que heteroarila ou heterociclila é substituída com R' e/ou Ri independentemente selecionados de hidro- gênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, alqui- Isulfóxido, ou alquilsulfonila; ou

Rô e Rº juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de Fórmula (c):

do HoN nã (o) em que: m1 é O, 1; ou 2; n1 é O, 1, ou 2; contanto que m1 + n1 seja 1, 2, ou 3; um de Y e Z é CH, O, S, SO, SO», ou NH; e o outro de Xe Y é CH; e em que anel de Fórmula (c) é substituído por Rº e/ou Rº independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquildienila, alquenila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, alquilsul- fóxido, alquilsulfonila, ou oxo; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

41. Um composto de Fórmula (ID): O" 2

TO R2 (PD) em que: A é OD ou TO substituídos com Rº, Rº, e/ou Rº em que Rº e Rº são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, cia- no, aminoalquila, carbóxi, e alcoxicarbonila e Rº é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, alcóxi, heterociclila opcionalmente substituída, arila opci- onalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, - NHCOR, ou -NR'R" onde R é alquila, cicloalquila, heterociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opci- onalmente substituída, ou heteroaralquila opcionalmente substituída, e R' e R" são independentemente hidrogênio ou alquila ou R' e R" jun- tamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam heterociclila opcionalmente substituída; Q' é N ou CR' em que R' é hidrogênio ou deutério; O? é N, CH, ou CD; R? é alquila, halo, hidróxi, hidroxialquila, -CD2OH, alquilsul- fóxido, alquilsulfonila, aminossulfonila, aminocarbonila, carbóxi, ciano, ou alcoxicarbonila; L é ligação, O, S, SO, SO>z, ou CRºRº onde Rº e R$ são in- dependentemente hidrogênio ou alquila; e

O é um anel de Fórmula (a) ou (b): d

ANA AE HaN Tm (a) (b) em que: mé 0O,1;ou2; n é O, 1, ou 2; contanto que m + n seja 1, 2, ou 3; R$ é hidrogênio ou alquila; Rº é hidrogênio, alquila, halogênio, ou 0x0; R" é independentemente alquila, halo, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, hidróxi, ciano, ou oxo; anel D é fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que, incluindo X e X', contém um a três heteroátomos independente- mente selecionados de N, O, ou S e anel D pode opcionalmente ser substituído por alquila; X e X' são independentemente N ou C fornecido somente um de X e X' pode ser N; R3 é amino ou aminoalquila; Rº é alquila, cicloalquilalquila, halo, hidróxi, amino, alcoxi-

carbonila, hidroxialquila, alcoxialquila, heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 4 a 6 membros em que heteroarila ou heterociclila é substituída com R' e/ou Ri independentemente selecionados de hidro- gênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, alqui- Isulfóxido, ou alquilsulfonila; ou Rô e Rº juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de Fórmula (c): HoN nã (o) em que: m1 é O, 1; ou 2; n1 é O, 1, ou 2; contanto que m1 + n1 seja 1, 2, ou 3; um de Y e Z é CH, O, S, SO, SO», ou NH; e o outro de Xe Y é CH; e em que anel de Fórmula (c) é substituído por Rº e/ou Rº independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, halo, haloal- quila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, alquilsulfóxido, alquilsulfonila, OU OXO; OU um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

42. Na modalidade 42, o composto de qualquer uma das modalidades 37 a 41, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo tem a estrutura de Fórmula (III”): Rº

SÔ

SO R? (111)

43. Na modalidade 43, o composto de qualquer uma das modalidades 37to 41, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo tem a estrutura de Fórmula (IV):

Rº em R? (IV)

44. Na modalidade 44, o composto de qualquer uma das modalidades 37 a 41, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo tem a estrutura de Fórmula (V') ou (VI): LON. LON “Ro, TO RR? ou R? (V) (Vl)

[0091] Em uma submodalidade de modalidade 4, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem estrutura (V). Em outra submodalidade de modalidade 4, o composto ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo tem estrutura (VI).

45. Na modalidade 45, o composto de qualquer uma das modalidades 37 a 43 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que R' é hidrogênio.

46. Na modalidade 46, o composto de qualquer uma das modalidades 37 a 43 e submodalidade contida nelas, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que R' é deutério.

47. Na modalidade 7, o composto de qualquer uma das modalidades 37 a 46 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que LéS.

48. Na modalidade 8, o composto de qualquer uma das modalidades 37 a 46 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que

L é S(O) ou S(O)2.

49. Na modalidade 49, o composto de qualquer uma das modalidades 37 a 46 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que L é ligação.

50. Na modalidade 50, o composto de qualquer uma das modalidades 37 a 46 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que L é CRºRº onde Rº e Rô são independentemente hidrogênio ou alquila. Em uma submodalidade, de modalidade 50, L é CH2. Em outra sub- modalidade de modalidade 50, L é C(CHs3)>.

51. Na modalidade 11, o composto de qualquer uma das modalidades 37 a 50 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que R? é hidroxialquila. Em uma primeira submodalidade de modalidade 51, R? é hidroximetila.

52. Na modalidade 52, o composto de qualquer uma das modalidades 37 a 50 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que R? é alquilsulfonila. Em uma primeira submodalidade de modalidade 52, R? é metilsulfonila ou etilsulfonila.

53. Na modalidade 53, o composto de qualquer uma das modalidades 37 a 50 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que R? é alquilsulfóxido. Em uma primeira submodalidade de modalidade 53, R? é metilsulfóxido, etilsulfóxido, ou isopropilsulfóxido. Em uma se- gunda submodalidade de modalidade 53, R? é metilsulfóxido.

54. Na modalidade 54, o composto de qualquer uma das modalidades 37 a 50 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que

R? é -CD2OH.

55. Na modalidade 55, o composto de qualquer uma das modalidades 37 a 50 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que R? é alcoxicarbonila, aminossulfonila ou aminocarbonila. Em uma pri- meira submodalidade de modalidade 55, R? é -S(O)-NH2. Em uma se- gunda submodalidade de modalidade 55, R? é -CONH2. Em uma tercei- ra submodalidade de modalidade 55, R? é -C(O)CHs.

56. Na modalidade 16, o composto de qualquer uma das modalidades 37 a 50 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que R? é hidróxi.

57. Na modalidade 57, o composto de qualquer uma das modalidades 37 a 50 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que R? é halo. Em uma submodalidade de modalidade 17, R? é cloro.

58. Na modalidade 58, o composto de qualquer uma das modalidades 37 a 57 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que:

O é um anel de Fórmula (a): AT qo né R (a) em que: mé 0O,1;ou2; n é O, 1, ou 2 em que quando n é 2 em seguida um de CH2 pode ser substituído por O, S, ou SO>z; contanto que m + n seja 1, 2, ou 3; ké 0,1 ou2 zé O0,1,ou2 cada Rº é independentemente hidrogênio, alquila, ou halo- gênio; Rº e Rº' são independentemente hidrogênio, alquila, halogê- nio, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, ciano ou 0x0; ou quando Rº e Rº' são ligados ao mesmo átomo de carbono, em seguida Rº e Rº* juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam cicloalquileno ou heterociclileno.

[0092] Em uma primeira modalidade de modalidade 58, O, é um anel de Fórmula: o , ; 820 | Ro PN “AO. NAO + = HoN HoN = HaN =.

59. Na modalidade 59, o composto de qualquer uma das modalidades 37 a 57 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que: Ale), À Né um anel de Fórmula (a): Ra És HeoN Re om (a) e | “O

[0093] Em uma primeira submodalidade de modalidade 59, é: HaN H]yN' H2aN Ha . Me, or Et HW. "o e “O “Ss “O A “O E Han Han Han HaN HaN , H A, *. Es Ne é HaN HaN' HaN HaN HaN

K N É NX, x x O ne ” Ç x O O ' N . HJN HaN' HaN' HaN > HaN > el ÉN ÉpN À O Y or — Fã Han — )- oMe ns o

[0094] Em uma segunda submodalidade de modalidade 59,

FO é: A Á NWOÁ PA » F2oN HoN HN 4 lc MeoE HN às Jo An ON Án ANN XÁ, New “à =N 2N NE O TS NÃo) H2oN HaN HoN HN HoN 4 HOX Á Á NA Á = E N ON =N “UN “ON UN HoN HJN HaN HoN HoN Á N= Á N “à x =", H2N Hon

[0095] Em uma terceira submodalidade de modalidade 59, ú Ás “ON 17

N O) EN é HoN ou F,Me,or Et.

60. Na modalidade 60, o composto de qualquer uma das modalidades 37 a 57 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que (R)z ÁnNA Or Rº

O é: (b)

preferivelmente onde zé 1, e onde R? é amino ou aminoalquila; e Rº é alquila, cicloalquilalquila, halo, hidróxi, amino, alcoxi- carbonila, hidroxialquila, alcoxialquila, heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 4 a 6 membros em que heteroarila ou heterociclila é substituída com R' e/ou Ri independentemente selecionados de hidro- gênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, alqui- Isulfóxido, ou alquilsulfonila. Em uma submodalidade de modalidade 20, z é 0, Rº é aminometila, e Rº é metila.

61. Na modalidade 61, o composto de qualquer uma das modalidades 37 a 57 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que A (R)z A “ G) é (b) preferivelmente onde zé 1, e onde R3 e Rº juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de Fórmula (c): HoN nã (o) em que: m1 é O, 1; ou 2; n1 é O, 1, ou 2; contanto que m1 + n1 seja 1, 2, ou 3; R* e Rm" são independentemente hidrogênio, alquila, ou ha- loalquila; um de Y e Z é CH2, O, S, S(O), S(O)2, ou NH; e o outro de XeYé CH e em que anel de Fórmula (c) é substituído por Rº e/ou Rº independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquildieni-

la, alquenila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, alqui- Isulfóxido, alquilsulfonila, oxo, cicloalquila, heterociclila, e heteroarila; ou quando R" e Rº são ligados ao mesmo átomo de carbono, em seguida R" e Rº juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam cicloalquileno ou heterociclileno; Em uma primeira submodalidade de modalidade 61,

O o Oo O Ás Não ÁR Neo AR Neo Ág Neo AR, NH e F OMe F nO FS FO A Án H2N H2oN H2N HoN HoN x Éx : HoN H2oN o

62. Na modalidade 62, o composto de qualquer uma das modalidades 37 a 57 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que A (R)z ão. Rº Ri

O é (b) preferivelmente onde zé 1, e onde R3 e Rº juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de Fórmula (c):

Zz H2N mM, (o) em que: m1 é O, 1; ou 2; n1 é O, 1, ou 2; contanto que m1 + n1 seja 1, 2, ou 3; R* e Rm" são independentemente hidrogênio, alquila, ou ha- loalquila; um de Y e Z é CH2, O, S, S(O), S(O)2, ou NH; e o outro de Xe Y é CH>2; e em que anel de Fórmula (c) é substituído por Rº e/ou Rº inde- pendentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquildienila, al- quenila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, alquilsulfó- xido, alquilsulfonila, oxo, cicloalquila, heterociclila, e heteroarila.

[0096] Em uma primeira submodalidade de modalidade 62,

O é: OL: US Us ANOS NH ÁgI, NH o o Oo

F

F Fº OMe r x ANS E Ar An As As % é HoN HoN HAN HAN HoN os [o

[0097] Em uma segunda submodalidade de modalidade 62,

O é:

os VS Ss Áx NH2 Ávn NH? o o o Án NH Án NH Áx NH sor Áv NH>

F 2 OMe F Áv ÁS E Ás Ás or HoN HoN HN HoN : :

[0098] Em uma terceira submodalidade de modalidade 62,

O é: a se x NHa Áx NH Ánx NH Av NH + a or XX F : OMe F dF

O

[0099] Em uma quarta submodalidade de modalidade 62, Ss é Oo.

63. Na modalidade 63, o composto de qualquer uma das modalidades 37 a 60 e submodalidades contidas nelas, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo em que Rº e Rº são independen- temente selecionados de hidrogênio, alquila, amino, cicloalquila, alqui- Idienila, alquenila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, hidroxi- alquila, ciano, aminoalquila, carbóxi, e alcoxicarbonila e Rº é hidrogê- nio, alquila, halo, hidróxi, alcóxi, heterociclila opcionalmente substituí-

da, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ída, -S(O)R, S(O)2R, -C(O)R, -NR'C(OJR, -NR'SO2R, -C(O)NR'R", - S(O)NR'R", -NR'R", ou -NR'C(O)C(OJR onde R é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilal- quila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aral- quila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heteroaralquila opcionalmente substituída, e R' e R” são indepen- dentemente hidrogênio, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoal- quila, cicloalquilalquila, heterociclila opcionalmente substituída, hetero- ciclilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substi- tuída, ou heteroaralquila opcionalmente substituída ou R' e R" junta- mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam he- terociclila opcionalmente substituída; ou quando Rº e Rº são ligados ao mesmo carbono de cicloal- quila ou anel de heteroarila fundido, em seguida Rº e Rº juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam cicloalquile- no ou heterociclileno.

[00100] Em uma primeira submodalidade de modalidade 63, Rº e Rº são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, amino, cicloalquila, alquildienila, alquenila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, e ciano e Rº é hidrogênio ou -NR'R" onde R' e R" são indepen- dentemente hidrogênio, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoal- quila, ou heterociclila opcionalmente substituída.

[00101] Em uma segunda submodalidade de modalidade 63, Rº e Rº são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, e ciano e Rº é hidrogênio ou - NR'R" onde R' e R" são independentemente hidrogênio, alquila, hidro- xialquila, alcoxialquila, aminoalquila, ou heterociclila opcionalmente substituída.

[00102] Em uma terceira submodalidade de modalidade 63, Rº e Rº são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, halo, ha- loalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, e ciano e Rº é hidrogênio ou - NR'R" onde R' e R" são independentemente hidrogênio, alquila, hidro- xialquila, alcoxialquila, aminoalquila, ou heterociclila opcionalmente substituída.

[00103] Em uma quarta submodalidade de modalidade 63, Rº e Rº são independentemente selecionados de hidrogênio, metila, etila, me- tóxi, etóxi, cloro, fluoro, difluorometila, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, hidróxi, ou ciano, e Rº é hidrogênio.

[00104] Em uma quinta submodalidade de modalidade 63, e primei- ra submodalidade nela, anel A tem a estrutura (d): Que

A Ne (d) em que: té 0, 1 ou 2; anel E é heterociclo de 4 a 7 membros contendo 1 ou 2 he- teroátomos independentemente selecionados de O, N, S, e SO> onde os átomos restantes são carbono; e W é O, CH>2, ou N; substituídos com Rº, Rº, e/ou Rº em que Rº e Rº? são independentemente selecio- nados de hidrogênio, amino, alquila, alquildienila, alquenila, halo, halo- alquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, ciano, aminoalquila, carbóxi, e alcoxicarbonila e Rº é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, ou alcóxi; ou quando Rº e Rº são ligados ao mesmo átomo de carbono, R? e Rº juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam cicloalquileno ou heterociclileno.

[00105] Em uma primeira modalidade, da quinta submodali-

PICA "o dade, anel A é NZ .Emuma segunda modalidade, da quarta submodalidade, anel A é: o “o o "o No NZ Noz NZ o Fo o “o AA Hon Á Mo CA meo Á

NO NA NA NA F o o o o o No No No NO NÃ

[00106] Em uma segunda modalidade da quinta submodalidade, anel A é: o “o o alPMDO o CO Ci a FAX F Ci À Ah No Ne Ne No No “o o “o lo o

NA NA N Z NA ONÇA

F a RÁ x

[00107] Em uma sexta submodalidade de modalidade 63, anel A é: GM GM <XXx CIR MOUROS a Meo a meo OR o o o & À Z-NH uns o NH HANS INC o No 2 FNAS N 2 Ns 2 Na» ci cl No e cl o o o o o o No NDA Noz

[00108] É entendido que as modalidades 37 a 63 estabelecidas acima incluem toda a combinação de modalidades e submodalidades listadas nelas. Por exemplo, o anel A listado na quinta submodalidade de modalidade 63, pode independentemente ser combinado com uma ou mais das modalidades 35 a 62 e/ou submodalidades contidas ne- las.

[00109] “Modalidades adicionais incluem modalidades 66 a 112 abaixo:

66. Um composto de Fórmula (|): Ri nº RE L-z

ANÃO 2/7 VV NV Re Rº R (1) em que: Ae E são independentemente selecionados de uma liga- ção, CH2, O, NH, S, e S(O)>2; Z é hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, cicloalquila, heterociclila, heteroarila (em que cicloalquila, heterociclila, e heteroarila são opcionalmente substituídas com um a três halo), - O(alk),R?, -O(alkjoORº, -S(O)Rº, -S(O)2Rº, -NRºC(O)R', -NRI8SO2R", - OC(O)NRIRi, -C(O)NRKR", -S(O)LNR"Rº, -NRPR9, -NR'C(O)C(O)R: ou - Y-M (em que Y é ligação, O, ou SO, e M é alquila, haloalquila, cicloal- quila, heterocíiclila, ou heteroarila em que alquila, haloalquila, cicloal- quila, heterocíclila e heteroarila são substituídas com -O(alk),Rº, -

O(alk)JORº, -S(O)Rº, -S(O)2R, -NRºC(O)R', -NRºSO2R", -OC(O)NRIRi, - C(O)NRKR”", -S(O)aNR"Rº, -NRºRI, ou -NR'C(O)C(O)R: e cicloalquila, heterociclila, e heteroarila são opcionalmente também substituídas com 1 a 3 halo); em que cada y é O ou 1, cada alk é alquileno, e cada Rº, R$, R(, Rº, e Rº são independentemente alquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heteroaralquila opcionalmente substituída; e cada Rº, Rº, Rº, R9, Ri, Rj, R1, Rm, Rº, Ro, Rº, R9, R', e Rº são independentemente hidrogênio, al- quila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, amino- alquila, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opci- onalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opci- onalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou hete- roaralquila opcionalmente substituída; ou, independentemente de cada outro, cada R' e Rj, Rº e R", Rr e Rº, e Rº e R9, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam heterociclila op- cionalmente substituída;

R', R?à, Rà, e Rº são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, cicloalquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, ciano, hidróxi, hidroxilalquila, amino, e aminoalquila;

ou um de R' e R? e Rº e R$, quando ligado ao mesmo car- bono, combina para formar oxo, alquildienila, cicloalquileno de 3 a 6 membros, ou heterociclileno opcionalmente substituído de 4 a 6 mem- bros;

Rº e Rº são independentemente selecionados de hidrogê- nio, alquila, cicloalquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, hidroxilalquila, amino, e aminoalquila, ou em que um de Rº e Rº é opcionalmente substituído heterociclila e o outro Rº e Rº é seleciona- do de hidrogênio, alquila, cicloalquila, halo, haloalquila, haloalcóxi,

alcóxi, hidróxi, ciano, hidroxilalquila, amino, e aminoalquila; L é ligação, O, S, S(O), S(O)2, ou CRRº onde R' e Rº são independentemente hidrogênio ou alquila; Z' é um grupo de Fórmula (a) ou (b): Rº RI? —N 11 N 15 HOR WIsOR Ro ou O RU (a) (b) em que: Rº é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, amino, ou haloalquila; R*º é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, hidroxialquila, - CD2OH, alquilsulfóxido, alquilsulfonila, amino, aminoalquila, aminossul- fonila, aminocarbonila, carbóxi, ciano, ou alcoxicarbonila; R'? é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, amino, ou haloalqui- la; R*º é hidrogênio, alquila, ou haloalquila; R'! e R'5 são selecionados de amino e aminoalquila; R'? e R'º são selecionados de hidrogênio, ciano, halo, al- quila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila, arila, heterociclila, e heteroarila, onde alquila, cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um a três substituintes indepen- dentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, e ciano; ou R'º e R?, e R1º e R'º juntamente com o átomo de car- bono ao qual eles são ligados formam um anel de Fórmula (c): o nis Ra (o) em que:

eéoO, 1;ou2; k é 0, 1, ou 2 contanto que e + k seja 1, 2, ou 3; qé O, 1,ou2,ou3; R'” e R'º são independentemente selecionados de hidrogê- nio, alquila, cicloalquila e haloalquila; cada R'*º é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, alquilsulfóxi- do, alquilsulfonila, oxo, cicloalquila, heterociclila opcionalmente substi- tuída, e heteroarila opcionalmente substituída; ou quando dois grupos R'º são ligados ao mesmo átomo de carbono, os dois grupos R*º juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam cicloalquileno ou heterociclileno.

anel D é ausente ou presente; em que: (1) quando anel D for ausente, em seguida um de Q e W é CH>2, O, S, S(O), S(O)2, ou NH; e o outro de Q e W é CH; e (ii) quando anel D estiver presente, em seguida Q e W são independentemente N ou C fornecido somente um de Qe W é N; e anel D é fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que, inclu- indo Q e W, contém um a três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S e anel D é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, cicloal- quila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, aminoalquila, carbóxi, e heterociclila opcionalmente substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

67. O composto de modalidade 66, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que o com- posto tem uma estrutura de Fórmula (Il): Rº

RO ADO A A Ro [Es

(11).

68. O composto de modalidade 67 ou 68, e ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura de Fórmula (IIA): Rº > R? O RU eds ADO ARO Rº

SA E: Zz Ro Ré (IIA).

69. O composto de modalidade 66, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que o com- posto tem uma estrutura de Fórmula (Ill): RI? Rº N 15

R eds INOX ARO O Rº

NEVAS a NV R$ Zz Rº Rº (11).

70. O composto de modalidade 66 ou 69, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que o composto tem estrutura de Fórmula (IIIA): RR? R' N RE gds, A NOS NAO o RR"

NA E Es zm Rº (IIIA).

71. O Composto de acordo com a reivindicação de qualquer uma das modalidades 66 a 70, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que E é O e A é CH> ou ligação.

72. O Composto de acordo com a reivindicação de qualquer uma das modalidades 66 a 70, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que E é O e A é ligação.

73. O Composto de acordo com a reivindicação 68, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem uma estrutura de Fórmula (IIB): Rº RR Pa OE

SR NA Rº NA Rô z Ro Rº (IB).

74. O Composto de acordo com a reivindicação 70, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem a estrutura de Fórmula (11IB): RI? R2 > AO NA Rô

Z RR R (11IB).

75. O Composto de acordo com a reivindicação de qualquer uma das modalidades 66 a 74, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que Z é hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, cicloalquila, heterociclila, heteroarila (em que cicloalquila, hete- rociclila, e heteroarila são opcionalmente substituídas com um a três halo), -O(alk),Rº, -O(alkJORº, -S(O)2Rº, -OC(O)NRIRI, -S(O)LNR"Rº, - NRPR9, ou -Y-M (em que Y é ligação, O, ou SO? e M é alquila, haloal- quila, cicloalquila, heterocíclila, ou heteroarila em que alquila, haloal- quila, cicloalquila, heterociclila e heteroarila são substituídas com - O(alk),R?, -O(alk)JORº, -S(O)2R$, ou -NRPRº e cicloalquila, heterociclila, e heteroarila são opcionalmente também substituídas com 1 a 3 halo).

76. O Composto de acordo com a reivindicação de qualquer uma das modalidades 66 a 74, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que Z é -Y-M (em que Y é ligação ou O e M é alquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroarila em que alquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila e heteroarila são substituídas com -O(alkJOR?, -S(O) Ri, -NRºC(OJ)R', -NR9SO2R!', -OC(O0) NRIRi, - C(O)NRKR", ou -S(O)NR"Rº.

77. O Composto de acordo com a reivindicação de qualquer uma das modalidades 66 a 74, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que Z é -Y-M (em que Y é ligação e M é alquila, haloal- quila, cicloalquila, heterocíclila, ou heteroarila em que alquila, haloal- quila, cicloalquila, heterociclila e heteroarila são substituídas com -O- Rº onde Rº? é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aminoalquila, hete- rociíclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcional- mente substituída.

78. O Composto de acordo com a reivindicação de qualquer uma das modalidades 66 a 74, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que Z é -Y-M (em que Y é ligação e M é alquila, haloal- quila, cicloalquila, heterocíclila, ou heteroarila em que alquila, haloal- quila, cicloalquila, heterociclila e heteroarila são substituídas com - O(alk)ORº onde R? é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aminoalqui- la, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcional- mente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opci- onalmente substituída.

79. O Composto de acordo com a reivindicação qualquer uma das modalidades 66 a 74, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que Z é -ORº onde Rº é alquila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, aminoalquila, heterociclila opcionalmente substituída, hetero- ciclilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída.

80. O Composto de acordo com a reivindicação de qualquer uma das modalidades 66 a 74, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que Z é -O(alkJORº onde Rº é alquila, cicloalquila, ci- cloalquilalquila, aminoalquila, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente subs- tituída, ou heteroarila opcionalmente substituída.

81. O Composto de acordo com a reivindicação qualquer uma das modalidades 66 a 74, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que Z é hidrogênio, flúor, ciano, metóxi, hidróxi, ciclo- pentilóxi, tetra-hidrofuran-3-ilóxi, oxetan-3-ilóxi, metoximetilóxi, metoxi- etilóxi, metilsulfonila, aminocarbonilóxi, pirazol-1-ila, hidroximetila, me- toximetila, etoximetila, metoximetiloximetila, etoximetiloximetila, meto- xietiloximetila, ciclopropilmetilóxi, ou oxetan-3-ilmetiloximetila.

82. O Composto de acordo com a reivindicação de qualquer uma das modalidades 66 a 74, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que Z é metoximetilóxi, metoxietilóxi, metoximetila, me- toximetiloximetila, etoximetiloximetila, metoxietiloximetila, ciclopropil- metilóxi, ou oxetan-3-ilmetiloximetila.

83. O Composto de acordo com a reivindicação qualquer uma das modalidades 66 a 74, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que Z é metoximetila, metoximetiloximetila, etoximeti- loximetila, metoxietiloximetila, ciclopropilmetiloximetila, ou oxetan-3- ilmetiloximetila.

84. O Composto de acordo com a reivindicação de qualquer uma das modalidades 66 a 74, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que Z é flúor.

85. O Composto de acordo com a reivindicação de qualquer uma das modalidades 66 a 84, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que Rº e R'? são hidrogênio.

86. O Composto de acordo com a reivindicação de qualquer uma das modalidades 66 a 84, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que Rº e R'? são amino.

87. O Composto de acordo com a reivindicação de qualquer uma das modalidades 66 a 84, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que Rº e R'3 são amino.

88. O Composto de acordo com a reivindicação de qualquer uma das modalidades 66 a 84, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que Rº e R'3 são metila.

89. O Composto de acordo com a reivindicação de qualquer uma das modalidades 66 a 84, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que Rº e R'? são independentemente hidrogênio, alqui- la, ou amino.

90. O Composto de acordo com a reivindicação de qualquer uma das modalidades 66 a 89, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que Lé S.

91. O Composto de acordo com a reivindicação de qualquer uma das modalidades 66 a 89, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que L é S(O) ou S(O)>.

92. O Composto de acordo com a reivindicação de qualquer uma das modalidades 66 a 89, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que L é ligação.

93. O Composto de acordo com a reivindicação de qualquer uma das modalidades 66 a 89, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que L é CR'Rº onde Rº e R$ são independentemente hidrogênio ou alquila.

94. O Composto de acordo com a reivindicação de qualquer uma das modalidades 66 a 68, 71 a 73 e 75 a 93, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo em que R*º é hidroxialquila.

95. O Composto de acordo com a reivindicação de qualquer uma das modalidades 66 a 68, 71 a 73 e 75 a 93, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo em que R*º é hidroximetila.

96. O Composto de acordo com a reivindicação de qualquer uma das modalidades 66, 69 a 72, e 74 a 93, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo em que R** é hidrogênio ou metila.

97. O Composto de acordo com a reivindicação de qualquer uma das modalidades 66 a 96, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que: R'! e R'5 são selecionados de amino e aminoalquila; e R'? e R'º são independentemente selecionados de hidrogênio, ciano, halo, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila, arila, heteroci- clila, e heteroarila, onde alquila, cicloalquila, arila, heterociclila e hete- roarila são opcionalmente substituídas com um a três substituintes in- dependentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, haloalcó- xi, alcóxi, e ciano.

98. O composto de modalidades 97, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo em que R** e R'* são aminometila e R'? e R'º são metila.

99. O Composto de acordo com a reivindicação de qualquer uma das modalidades 66 a 96, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R*' e R'?, e R'º e R'º juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de Fórmula (c): RN Io nie (Ra o,

100. O composto de modalidade 99, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo em que anel de Fórmula (c) é:

neo NH 4 NHo e, NHo e NHo NH2 ÃO AO As OD õ é LT + TD neo NHo ne Nha NH? mo NH NH? DR AQ AQ DE q É F OMe F nm 1» > FT o or 2 HoN' * HAN * HN HAN HaN 3 o

101. O Composto de acordo com a reivindicação de qual- quer uma das modalidades 66 a 96, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R** e R'?, e R'º e R'º juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de Fórmu- la (c): k

D RN Toa Ris Ra (o)

102. O composto de modalidade 101, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo em que anel de Fórmula (c) é: o JT ne JON no AT EAR HoN HoN HoN HN tmeoe HAN

À me PIN vo HNN mo ANN LR TAN

AS DO AD FA JS H2N' H2oN' H2N' H2N H2oN' H ==" e e NE mo [O LN TA) 1 SN

FE E FP O HeN' HaN H2N H2N' H2aN N= =N, e ne e

TE SC TA ND “x % “x DTDZIN TIN H2N HoN HoN HoN — HoN —/

AQ RA HoN = Ovo ” HoN Ao '

103. O composto de qualquer uma das modalidades 66 a 102, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R', R?, R3, e Rº são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, ciano, e hidróxi, amino.

104. O composto de modalidade 103, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo em que R', R?º, Rô, e Rº é hidrogênio e os restantes três de R', R?à, Rô, e Rº são independentemente selecio- nados de hidrogênio, metila, flúor, metóxi, hidróxi, e amino.

105. O composto de modalidade 103, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo em que R', R?, Rô, e Rº são hidrogênio.

106. O composto de qualquer uma das modalidades 66 a 105, ou um sal farmaceuticamente aceitável em que R$ é hidrogênio, alquila, halo, ou amino e R$ é hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, ha- loalcóxi, alcóxi, hidróxi, ou ciano.

107. O composto de modalidade 106, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo em que R$ e Rº são hidrogênio.

108. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qual- quer uma das modalidades 66 a 107 e um excipeinte farmaceutica- mente aceitável.

109. Um método de tratar uma doença tratável por inibição de SHP2 em um paciente cujo método compreende administrar ao pa- ciente, preferivelmente um paciente em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer uma das modali- dades 66 a 107 ou cujo método compreende administrar ao paciente, preferivelmente um paciente em necessidade de tal tratamento, uma composição farmacêutica compreendendo um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer uma das modali- dades 66 a 107 e um excipeinte farmaceuticamente aceitável.

110. O método de modalidade 109 em que a doença é cân- cer.

111. O método de modalidade 110 em que o câncer é sele- cionado de pulmão, estômago, fígado, cólon, rim, mama, pancreatite, leucemias mielomonociíticas juvenis, neurolastoma, melanoma, e leu- cemia mieloide aguda.

112. O método de modalidade 109 em que a doença é se- lecionada de síndrome de Noonan e síndrome Leopard.

Esquema Sintético Geral

[00110] Os compostos desta invenção podem ser feitos pelos mé- todos descritos nos esquemas de reação mostrados abaixo.

[00111] Os materiais de partida e reagentes usados na preparação destes compostos estão disponíveis em fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Ca- lifórnia), ou Sigma (St. Louis, Mo.)ou são preparado por métodos co- nhecidos por alguém versado na técnica seguindo procedimentos apresentados em referências tais como Fieser and and Fieser's Rea- gents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Composto s, Volumes 1-5 and Su- pplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Orga- nic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4º Edição)e Larock's Com- prehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Es- tes esquemas são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos desta invenção podem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemas podem ser feitas e serão sugeridas para alguém versado na técnica lendo esta invenção. Os materiais de partida e os intermediários e os produtos finais da reação podem ser isolados e purificados se desejado usando técnicas convencionais, in- cluindo mas não se limitando à filtração, destilação, cristalização, cro-

matografia e similares. Esses materiais podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados es- pectrais.

[00112] A menos que especificado em contrário, as reações descri- tas neste documento ocorrem sob pressão atmosférica ao longo de uma faixa de temperatura de cerca de -78ºC a cerca de 150ºC, tal co- mo de cerca de 0ºC a cerca de 125ºC e, adicionalmente, tal como em torno da sala temperature normal (ou ambiente), por exemplo, cerca de 20ºC. Esquema sintético geral

[00113] Os compostos de Fórmula (1), (IA), (IB)ou (IC)em que L é Areia e outros grupos são conforme definidos no Sumário, podem ser preparados conforme ilustrado e descrito no Esquema 1 abaixo. Esquema 1 a » re AROS N IE [3x0 ” Ni ; “ A ÃO = ande "

17. 04). (8), OU (c) 19. (04), (8), OU (1C)

[00114] —Acoplamento de um composto de fórmula 1-a, onde X1 é halogênio, onde Z, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definido no Resumo ou um grupo precursor do mesmo e E e A são conforme defi- nidos no Sumário, com um composto de fórmula 1-d em que M1 é me- tal, como sódio ou potássio, na presença de catalisador de metal de transição, como Pd> (dba); e xantfos sob condições de acoplamento padrão, fornece compostos de Fórmula (1). composto de fórmula 1-a é substituído por um grupo amino, então o grupo amino pode ser prote- gido com um grupo de proteção adequado, tal como carbamato de t- butila, antes da reação de acoplamento. A remoção do grupo de prote- ção de amino por métodos bem conhecidos na técnica fornece então um composto de Fórmula (1), (IA), (IB) ou (IC).

[00115] —Alternativamente, os compostos de Fórmula (1), (IA), (IB)ou (IC)podem ser preparados fazendo reagir o composto de fórmula 1-a com éster de 3-mercaptopropanoato na presença de catalisador de metal de transição, como Pd2(dba)3 e xantfos sob condição de aco- plamento padrão para fornecer um composto de fórmula 1-b em que R' é um grupo alquila, tal como 3-metilheptano. Tratamento de um com- posto de fórmula 1-b com uma base, tal como t-butóxido de potássio, t- butóxido de sódio, metóxido de sódio e similares, fornecem um com- posto de fórmula 1-c como um tiossal, em que M + é um íon metálico, como potássio ou sódio. Acoplamento de 1-c com um composto de fórmula 1-e ou fórmula 1- f em que X2 ou X3 é halo, fornece um com- posto de Fórmula (1), (IA), (IB)ou (IC), em que Z1 é um grupo de fór- mula (a)ou (b), respectivamente.

[00116] Os compostos de fórmula 1 onde X1 é halogênio, E É O, e A, E, Z, R1, R2, R3, R%, R5, R8, são conforme definidos no Sumário ou um grupo precursor do mesmo, podem ser preparados conforme ilus- trado e descrito nos Métodos 1 e 2 abaixo. Método (1):

SR TD E = = ae ne. do = nado x

[00117] —Acoplar um composto de fórmula 2-b em que R5º e Rº são como definidos no Sumário ou um grupo precursor do mesmo com um álcool de fórmula 2-a onde PG é um grupo de proteção de amino ade- quado, tal como Boc, sob condição de Mitsunobu, durante exemplo, o uso de azodicarboxilato de dietila e trifenil fosfina fornece um compos- to de fórmula 2-c. Os compostos de fórmula 2-b estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, 2-fluoropiridin-3-ol é comercialmente disponível. Os compostos de fórmula 2-a estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, terc-butil (S)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato, terc-butil (R)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato, terc-butil (28, 48S)-4-fluoro- 2-(hidroximetil)-pirrolidina-1-carboxilato, terc-butil (2S, 4R)-4- fluoro-2- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato, — terc-butil — (S)-4,4-difluoro-2- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato, terc-butil (2S, 4R)-2-(hidroximetil )-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato, terc-butil (2S, 48)-2-(hidroximetil)-4- metoxipirrolidina-1-carboxilato, terc-butil (S)-6-(hidroximetil)-5- azaspiro[2.4]heptano- B-carboxilato, terc-butil (R)-3- (hidroximetil)morfolina-4-carboxilato, terc-butil (S)-3- (hidroximetil)morfolina-4-carboxilato, — ferc-butil (R)-2-( hidroxime- til)azetidina-1-carboxilato, — terc-butil — (S)-2-(hidroximetil)azetidina-1- carboxilato estão comercialmente disponíveis.

[00118] A remoção do grupo de proteção de amino fornece um composto de fórmula 2-d. Por exemplo, o grupo Boc pode ser clivado sob condições ácidas, como HCI em dioxano. A ciclização do compos- to 2-d com uma base como K2CO;, carbonato de sódio e similares, fornece um composto de fórmula 2-e. A litiação do composto 2-e usando alquil-lítio como n-BuLi, seguido por captura com iodo fornece um composto de fórmula 1-a.

Método (2) É Re

[00119] —Alternativamente, no acoplamento de um composto de fmu- la 3-a onde X' é halogênio, Rº e Rô são como definidos no sumário e um álcool de fórmula 2-a onde PG é um grupo de proteção amino, tal como Boc, sob condição Mitsunobu, por exemplo, usando dietil azodi- carboxilato e trifenil fosfina produz um composto de fórmula 3-b. Com- postos de fórmula 3-a são comercialmente disponíveis ou eles podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, 2-fluoro-4-iodopiridin-3-ol está comercialmente disponível. O composto 3-c é convertido em um composto de formula 1-a como descrito no Esquema 1 acima. Utilidade

[00120] A Src Homologia-2 fosfatase (SHP2)é uma proteína tirosina fosfatase codificada pelo gene PTPNI 1 que contribui para múltiplas funções celulares, incluindo proliferação, diferenciação, manutenção do ciclo celular e migração. A SHP2 está envolvida na sinalização por meio da proteína cinase ativada por Ras-mitogênio, a JAK-STAT ou as vias de fosfoinositol 3-cinase-AKT. SHP2 media a ativação de Erkl e Erk2 (Erk1/2, Erk)MAP cinases pela tirosina cinases receptoras, tais como ErbBl, ErbB2 e c-Met.

[00121] SHP2 tem dois domínios Src homologia-2 N-terminal (N- SH2 e C-SH2), um domínio catalítico (PTP)e uma cauda C-terminal. Os dois domínios SH2 controlam a localização subcelular e a regula- ção funcional de SHP2. A molécula existe em uma conformação inati- va, inibindo sua própria atividade por meio de uma rede de ligação en-

volvendo resíduos de ambos os domínios N-SH2 e PTP. Em resposta à estimulação do fator de crescimento, o SHP2 liga-se a sítios especí- ficos fosforilados em tirosina nas proteínas de acoplamento, tais como Gabl e Gab?2, através dos seus domínios SH2. Isso induz uma mudan- ça conformacional que resulta na ativação de SHP2.

[00122] Mutações em PTPN11 foram identificadas em várias doen- ças humanas, tal como síndrome de Noonan, síndrome de Leopard, leucemias mielomonocíticas juvenis, neuroblastoma, melanoma, leu- cemia mieloide aguda e cânceres de mama, pulmão e cólon. SHP2 é uma importante molécula de sinalização downstream para uma varie- dade de receptores tirosina cinases, incluindo os receptores do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF-R), fator de crescimento de fibroblastos (FGF-R)e fator de crescimento epidérmico (EGF-R). SHP2 também é uma importante molécula de sinalização downstream para a ativação da via da proteína cinase ativada por mitogênio (MAP), que pode levar à transformação celular, um pré-requisito para o de- senvolvimento do câncer. O nocaute de SHP2 inibiu significativamente o crescimento celular de linhas de células de câncer de pulmão com mutação SHP2 ou translocações EML4 / ALK, bem como cânceres de mama amplificados por EGFR e cânceres de esôfago. SHP2 também é ativado a jusante de oncogenes no carcinoma gástrico, linfoma ana- plásico de células grandes e glioblastoma.

[00123] Síndrome de Noonan (NS)e Síndrome de Leopard (LS): mutações PTPN11 causam LS (lentigenes múltiplos, anormalidades de condução eletrocardiográfica, hipertelorismo ocular, estenose pulmo- nar, genitália anormal, retardo de crescimento, surdez neurossensori- al)e NS (anomalias congênitas incluindo defeitos cardíacos, anormali- dades craniofaciais e baixa estatura). Ambos os distúrbios fazem par- te de uma família de síndromes dominantes autossômicas causadas por mutações da linha germinativa em componentes da via da proteína cinase de ativação do mitogênio RAS/RAF/MEK/ ERK, requerida para o crescimento e diferenciação celular normal. A regulação aberrante desta via tem efeitos profundos, particularmente no desenvolvimento cardíaco, resultando em várias anormalidades, incluindo defeitos val- vulosseptais e / ou cardiomiopatia hipertrófica (HICM). Perturbações da via de sinalização MAPK foram estabelecidas como centrais para esses distúrbios e vários genes candidatos ao longo dessa via foram identificados em seres humanos, incluindo mutações em KRAS, NRAS, SOS1, RAF1, BRAF, MEK1, MEK2, SHOC2 e CBL. O gene mais comumente mutado em NS e LS é o PTPNI 1. Mutações da linha germinativa em PTPNI 1 (SHP2)são encontradas em -50% dos casos com SN e quase todos os pacientes com LS que compartilham certas características com SN. Para NS, as substituições de Y62D e Y63C na proteína são amplamente invariantes e estão entre as mutações mais comuns. Ambas as mutações afetam a conformação cataliticamente inativa de SHP2 sem perturbar a ligação da fosfatase a seus parceiros de sinalização fosforilados.

[00124] Leucemias Mielomonocíticas Juvenis (JMML): - Mutações somáticas em PTPNI 1 (SHP2)ocorrem em cerca de 35% dos pacientes com JMML, um distúrbio mieloproliferativo infantil (MPD). Essas mutações de ganho de função são tipicamente mutações pontuais no domínio N- SH2 ou no domínio fosfatase, que evitam a autoinibição entre o domí- nio catalítico e o domínio N-SH2, resultando na atividade de SHP2. Leucemia Mieloide Aguda: mutações PTPNI 1 foram identificadas em: -10% das leucemias agudas pediátricas, tal como síndrome mielodis- plásica (MDS); -7% de leucemia linfoblástica aguda de células B (B- ALL); e -4% de leucemia mieloide aguda (AML).

[00125] “Mutações NS e leucemia causam alterações nos aminoáci- dos localizados na interface formada pelos domínios N-SH2 e PTP na conformação SHP2 autoinibida, interrompendo a interação intramole- cular inibitória, levando à hiperatividade do domínio catalítico.

[00126] SHP2 age como um regulador positivo na sinalização do receptor tirosina cinase (RTK). cânceres contendo alterações de RTK (EGFR amp, Her2 amp, FGFR amp, Met 31 "15, RTK translocado / ati- vado, ou seja, ALK, BCR / ABL)incluem cânceres de esôfago, mama, pulmão, cólon, gástrico, glioma, cabeça e pescoço.

[00127] O câncer de esôfago (ou câncer de esôfago)é uma doença maligna do esôfago. Existem vários subtipos, principalmente câncer de células escamosas (<50%)e adenocarcinoma. Há uma alta taxa de expressão de RTK no adenocarcinoma de esôfago e no câncer de cé- lulas escamosas. Um inibidor de SHP2 da invenção pode, portanto, ser empregado para estratégias de tratamento inovadoras.

[00128] O câncer de mama é o principal tipo de câncer e a principal causa de morte em mulheres, pois os pacientes desenvolvem resis- tência aos medicamentos atuais. Existem quatro subtipos principais de cânceres de mama, incluindo luminal A, luminal B, tipo Her2 e triplo negativo / tipo basal. O câncer de mama triplo negativo (TNBC)é um câncer de mama agressivo sem terapia direcionada específica. O re- ceptor | do fator de crescimento epidérmico (EGFR)surgiu como um alvo promissor no TNBC. A inibição de Her2, bem como de EGFR via SHP2, pode ser uma terapia promissora no câncer de mama.

[00129] Câncer de pulmão - NSCLC é atualmente uma das princi- pais causas de mortalidade relacionada ao câncer, sendo responsável por cerca de 85% dos cânceres de pulmão (predominantemente ade- nocarcinomas e carcinomas de células escamosas). Embora a quimio- terapia citotóxica continue sendo uma parte importante do tratamento, as terapias direcionadas com base em alterações genéticas, tal como EGFR e ALK no tumor têm maior probabilidade de se beneficiar de uma terapia direcionada.

[00130] Câncer de cólon - Aproximadamente 30% a 50% dos tumo- res colorretais são conhecidos por terem um KRAS mutado (anormal), e mutações BRAF ocorrem em 10 a 15% dos cânceres colorretais. Pa- ra um subconjunto de pacientes cujos tumores colorretais demonstra- ram superexpressão de EGFR, esses pacientes exibem uma resposta clínica favorável à terapia anti-EGFR.

[00131] O câncer gástrico é um dos tipos de câncer mais prevalen- tes. A expressão aberrante de tirosina cinases, conforme refletida pela fosforilação aberrante de tirosina em células de câncer gástrico, é co- nhecida na técnica. Três recetores-tirosina cinases, c-met (receptor de HGF), receptor de FGF 2 e erbB2 / neu são frequentemente amplifica- dos em carcinomas gástricos. Assim, a subversão de diferentes vias de sinal pode contribuir para a progressão de diferentes tipos de cân- cer gástrico.

[00132] O neuroblastoma é um tumor pediátrico do sistema nervoso simpático em desenvolvimento, responsável por cerca de 8% dos cân- ceres infantis. As alterações genômicas do gene da cinase do linfoma anaplásico (ALK)foram postuladas para contribuir para a patogênese do neuroblastoma.

[00133] Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (SCCHN). Altos níveis de expressão de EGFR estão correlacionados com mau prognóstico e resistência à radioterapia em uma variedade de cânceres, principalmente no carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (SCCHN). O bloqueio da sinalização de EGFR re- sulta na inibição da estimulação do receptor, proliferação celular e re- dução da invasão e metástases. O EGFR é, portanto, um alvo principal para uma nova terapia anticâncer em SCCHN.

[00134] A presente invenção refere-se a compostos capazes de ini- bir a atividade de SHP2. A invenção fornece ainda um processo para a preparação de compostos da invenção e preparações farmacêuticas compreendendo tais compostos. Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de distúrbios mediados por SHP2 compreendendo a etapa de administração a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto de fórmula |, conforme definido no Sumário.

[00135] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método acima mencionado, em que os referidos distúrbios mediados por SHP2 são cânceres selecionados de, mas não limitados a: JMML; AML; MDS; BOLA; neuroblastoma; esofágico; câncer de mama; cân- cer de pulmão; Cancer de colo; câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço.

[00136] Os compostos da presente invenção também podem ser úteis no tratamento de outras doenças ou condições relacionadas com a atividade aberrante de SHP2. Assim, como outro aspecto, a inven- ção se refere a um método de tratamento de um distúrbio selecionado de: NS; LS; JUML; AML; MDS; BOLA; neuroblastoma; esofágico; cân- cer de mama; câncer de pulmão; câncer de colo; câncer de intestino; câncer de cabeça e pescoço.

[00137] Um inibidor de SHP2 da presente invenção pode ser util- mente combinado com outro composto farmacologicamente ativo, ou com dois ou mais outros compostos farmacologicamente ativos, parti- cularmente no tratamento de câncer. por exemplo, um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido acima, pode ser administrado simultaneamente, se- quencialmente ou separadamente em combinação com um ou mais agentes selecionados de agentes de quimioterapia, por exemplo, inibi- dores mitóticos, tal como um taxano , um alcaloide vinca, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina ou vinflunina e outros agentes anticâncer, por exemplo, cisplatina, 5-fluorouracila ou 5-fluoro- 2-4(1H, 3H)-pirimidinadiona (5FU), flutamida ou gencitabina. Essas combinações podem oferecer vantagens significativas, incluindo ativi- dade sinérgica, em terapia.

[00138] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método acima mencionado, em que o referido composto é administra- do parenteralmente.

[00139] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método acima mencionado, em que o referido composto é administra- do por via intramuscular, intravenosa, subcutânea, oral, pulmonar, in- tratecal, tópica ou intranasal.

[00140] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método acima mencionado, em que o referido composto é administra- do sistematicamente.

[00141] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método acima mencionado, em que o referido paciente é um mamífe- ro.

[00142] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método acima mencionado, em que o referido paciente é um primata.

[00143] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método acima mencionado, em que o referido paciente é um ser hu- mano.

[00144] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé- todo de tratamento de um distúrbio mediado por SHP2, compreenden- do a etapa de: administrar a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente quimioterapêutico em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula | conforme definido no Sumário. Além do câncer humano, a inibição de SHP2 também tem potencial terapêutico para o tratamento de lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide e fibrose. Testagem

[00145] A atividade inibitória de SHP2 dos compostos de fórmula

(1), (IA), (IB)e (IC)pode ser testada usando o ensaio in vitro descrito nos Exemplos Biológicos 1 abaixo. Composições Farmacêuticas

[00146] Em geral, os compostos desta invenção serão administra- dos em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos de administração aceitos para agentes que atendem a utilida- des semelhantes. Quantidades terapeuticamente eficazes dos com- postos desta invenção podem variar de cerca de 0,01 a cerca de 500 mg por kg de peso corporal do paciente por dia, que podem ser admi- nistrados em doses únicas ou múltiplas. Um nível de dosagem ade- quado pode ser de cerca de 0,1 a cerca de 250 mg / kg por dia; cerca de 0,5 a cerca de 100 mg / kg por dia. Um nível de dosagem adequado pode ser cerca de 0,01 a cerca de 250 mg / kg por dia, cerca de 0,05 a cerca de 100 mg / kg por dia, ou cerca de 0,1 a cerca de 50 mg / kg por dia . Dentro desta faixa, a dosagem pode ser de cerca de 0,05 a cerca de 0,5, cerca de 0,5 a cerca de 5 ou cerca de 5 a cerca de 50 mg / kg por dia. Para administração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de comprimidos contendo cerca de 1,0 a cerca de 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente cerca de 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 e 1000 miligramas do ingrediente ativo. A quantidade real do composto desta invenção, ou seja, o ingrediente ativo, dependerá de vários fatores, tal como a gravidade da doença a tratar, da idade e sa- úde relativa do doente, da potência do composto a ser utilizado, da via e forma de administração, e outros fatores.

[00147] Em geral, os compostos desta invenção serão administra- dos como composições farmacêuticas por qualquer uma das seguintes vias: administração oral, sistêmica (por exemplo, transdérmica, intra- nasal ou por supositório)ou parenteral (por exemplo, intramuscular, intravenosa ou subcutânea). A forma de administração preferida é a oral, utilizando um regime de dosagem diária conveniente, que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição. As composições podem assumir a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, semissólidos, pós, formulações de liberação sustentada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis ou quaisquer outras composições apropriadas.

[00148] A escolha de fórmulas depende de vários fatores, como o modo de administração do medicamento (por exemplo, para adminis- tração oral, formulações na forma de comprimidos, pílulas ou cápsu- las, incluindo comprimidos com revestimento entérico ou de liberação retardada, pílulas ou cápsulas são preferidos)e os biodisponibilidade da substância medicamentosa.

[00149] As composições são compostas, em geral, por um compos- to desta invenção em combinação com pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável. Os excipientes aceitáveis não são tóxicos, auxiliam na administração e não afetam adversamente o benefício te- rapêutico do composto desta invenção. Tal excipiente pode ser qual- quer excipiente sólido, líquido, semissólido ou, no caso de uma com- posição de aerossol, gasoso que está geralmente disponível para um especialista na técnica.

[00150] Excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, leite desnatado em pó e semelhantes. Ex- cipientes líquidos e semissólidos podem ser selecionados de glicerol, propilenoglicol, água, etanol e vários óleos, incluindo os de petróleo, animal, vegetal ou de origem sintética, por exemplo, óleo de amen- doim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, etc. transportadores líquidos preferidios, particularmente para soluções injetáveis, incluem água, solução salina, dextrose aquosa e glicóis.

[00151] Os compostos podem ser formulados para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção em bolus ou infusão contínua. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipien- tes multidose, com um conservante adicionado. As composições po- dem assumir formas como suspensões, soluções ou emulsões em ve- ículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação, agentes de suspensão, estabilização e / ou dispersão de tal como. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou multidose, por exemplo, ampolas e frasconetes selados e podem ser armazenados na forma de pó ou em uma condição de secado por congelamento (liofilizado)requerendo apenas a adição do transporta- dor líquido estéril, por exemplo, salina ou água estéril livre de pirogê- nio, imediatamente antes do uso. As soluções e suspensões de inje- ção extemporâneas podem ser preparadas de pós, grânulos e com- primidos estéreis do tipo descrito anteriormente.

[00152] As formulações para administração parentérica incluem so- luções de injeção estéreis aquosas e não aquosas (oleosas)do com- posto ativo que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. Solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos, tal como óleo de gergelim ou ésteres de ácidos graxos sintéticos, tal como etil oleato ou triglicerídeos, ou lipossomas. Injeção aquosa como suspensões po- dem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tal como carboximetilcelulose sódica, sorbitol ou dextrano. Opcional- mente, a suspensão também pode conter estabilizadores ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.

[00153] Além das formulações descritas anteriormente, os compos-

tos também podem ser formulados como uma preparação de depósito. Tais formulações de ação prolongada podem ser administradas por implante (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente)ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável)ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exem- plo, como um sal moderadamente solúvel.

[00154] Para administração bucal ou sublingual, as composições podem assumir a forma de comprimidos, pastilhas, pastilhas ou géis formulados de maneira convencional. Essas composições podem compreender o ingrediente ativo em uma base aromatizada, tal como sacarose e acácia ou tragacanto.

[00155] Os compostos também podem ser formulados em composi- ções retais, supositórios tal como ou enemas de retenção, por exem- plo, contendo bases de supositório convencionais, tal como manteiga de cacau, polietileno glicol ou outros glicerídeos.

[00156] Certos compostos divulgados neste documento podem ser administrados topicamente, isto é, por administração não sistêmica. Isto inclui a aplicação de um composto aqui divulgado externamente à epiderme ou cavidade bucal e a instilação desse composto no ouvido, olho e nariz, de modo que o composto não entre significativamente na corrente sanguínea. Ao contrário, a administração sistêmica refere-se à administração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.

[00157] As formulações adequadas para administração tópica in- cluem preparações líquidas ou semilíquidas adequadas para penetra- ção através da pele até o local da inflamação, tais como géis, linimen- tos, loções, cremes, pomadas ou pastas e gotas adequadas para ad- ministração no olho, ouvido ou nariz . O ingrediente ativo para adminis- tração tópica pode compreender, por exemplo, de 0,001% a 10% p / p

(em peso)da formulação. Em certas modalidades, o ingrediente ativo pode compreender até 10% p / p. Em outras modalidades, pode com- preender menos de 5% p / p. Em certas modalidades, o ingrediente ativo pode compreender de 2% p / pa 5% p / p. Em outras modalida- des, pode compreender de 0,1% a 1% p / p da formulação.

[00158] Para administração por inalação, os compostos podem ser convenientemente fornecidos a partir de um insuflador, embalagens pressurizadas para nebulizador ou outro meio conveniente de distri- buição de um spray aerossol. Os pacotes pressurizados podem com- preender um propulsor adequado, tal como diclorodifluorometano, tri- clorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo uma válvula para distribuir uma quantidade medida. Alternativamente, para administração por ina- lação ou insuflação, os compostos de acordo com a invenção podem tomar a forma de uma composição de pó seco, por exemplo, uma mis- tura de pó do composto e uma base de pó adequada, tal como lactose ou amido. A composição em pó pode ser apresentada na forma de do- sagem unitária, por exemplo, cápsulas, cartuchos, embalagens de ge- latina ou blister a partir das quais o pó pode ser administrado com o auxílio de um inalador ou insuflador. Outros excipientes farmacêuticos adequados e suas formulações são descritos em Remington's Phar- maceutical Sciences, editado por EW Martin (Mack Publishing Com- pany, 20 ed., 2000).

[00159] O nível do composto em uma formulação pode variar dentro de toda a gama empregada por aqueles versados na técnica. Normal- mente, a formulação conterá, em uma base percentual em peso (% em peso), de cerca de 0,01-99,99 em peso. % de um composto desta in- venção com base na formulação total, com o restante sendo um ou mais excipientes farmacêuticos adequados, por exemplo, o composto está presente a um nível de cerca de 1-80 em peso %. Combinações e Terapias de Combinação

[00160] Os compostos s desta invenção podem ser usados em combinação com um ou mais outros medicamentos no tratamento de doenças ou condições para as quais os compostos desta invenção ou os outros medicamentos podem ter utilidade. Tais outros fármacos po- dem ser administrados, por uma via e em uma quantidade habitual- mente utilizada para tal, contemporaneamente ou sequencialmente com um composto de fórmula (1). Quando um composto desta inven- ção é usado simultaneamente com um ou mais outros medicamentos, uma composição farmacêutica em forma de dosagem unitária conten- do tais outros fármacos e o composto de fórmula (1)é preferida. No en- tanto, a terapia de combinação também pode incluir terapias em que o composto desta invenção e um ou mais outros fármacos são adminis- trados em diferentes esquemas sobrepostos. É também contemplado que quando usados em combinação com um ou mais outros ingredien- tes ativos, os compostos de fórmula (lI)e os outros ingredientes ativos podem ser usados em doses mais baixas do que quando cada um é usado isoladamente.

[00161] Por conseguinte, as composições farmacêuticas de fórmula (também incluem aquelas que contêm um ou mais outros medica- mentos, além de um composto de fórmula (1).

[00162] As combinações acima incluem combinações de um com- posto desta invenção não apenas com um outro fármaco, mas também com dois ou mais outros fármacos ativos. Da mesma forma, um com- posto desta invenção pode ser usado em combinação com outras fár- macos que são usados na prevenção, tratamento, controle, melhoria ou redução do risco de doenças ou condições para as quais um com- posto desta invenção é útil. Esses outros fármacos podem ser admi- nistrados, por uma via e nas quantidades habitualmente utilizadas para tal, contemporaneamente ou sequencialmente com um composto de fórmula (1). Quando um composto desta invenção é usado contempo- raneamente com um ou mais outros fármacos, uma composição far- macêutica contendo tais outros fármacos além do composto desta in- venção pode ser usada. Por conseguinte, as composições farmacêuti- cas de fórmula (I)também incluem aquelas que também contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além de um composto desta invenção. A proporção em peso do composto desta invenção para o segundo ingrediente ativo pode ser variada e dependerá da dose efetiva de ca- da ingrediente. Geralmente, uma dose efetiva de cada um será usada.

[00163] “Quando o indivíduo em necessidade está sofrendo ou em risco de sofrer de câncer, o indivíduo pode ser tratado com um com- posto desta invenção em qualquer combinação com um ou mais ou- tros agentes anticâncer, incluindo, mas não se limitando a:

[00164] Inibidores da via da MAP cinase (RAS / RAF / MEK / ERK)incluindo, mas não se limitando a: Vemurafanibe (PLX4032), Da- brafenibe, Encorafenibe (LGX818), TQ-B3233, XL-518 (Cas No. 1029872- 29-4, disponível em ACC Corp); trametinibe, selumetinibe (AZD6244), TQ-B3234, PD184352, PD325901, TAK-733, pimasertini- be, binimetinibe, refametinibe, cobimetinibe (GDC-0973), AZD8330, BVD-523, LTT462, inibidores Ulixertinibe, AMG510, AR853 divulgado em patentes WO2016049565, WO2016164675, WO2016168540, WOZ2017015562, WO2017058728, WO2017058768, WO2017058792, WO2017058805, WO2017058807, WO2017058902, WO2017058915, WOZ2017070256, WO2017087528, WO2017100546, WO2017172979, WOZ2017201161, WO2018064510, WO2018068017, WO2018119183.

[00165] Inibidores de CSF1IR (PLX3397, LY3022855, etc.)e anticor- pos de CSF1R (IMC-054, RG7155)inibidor de cinase receptora de TGF beta, tal como LY 2157299.

[00166] Inibidor de BTK, tal como ibrutinibe; inibidores de BCR-ABL:

Imatinibe (Gleevec6); Cloridrato de inilotinibe; Nilotinibe (TasignaO); Dasatinibe — (BMS-345825),; Bosutinibe — (SKI-606); — Ponatinibe (AP24534); Bafetinibe (INNO406); Danusertibe (PHA-739358), AT9283 (CAS 1133385-83-7); Saracatinibe (AZDO530); e A/-[2-[(15,4R)-6-[[4- (Ciclobutilarmno)-5-(trifluorometil)-2-pirimidinilJamino]-1,2,3,4- tetra- hidronaftalen-1,4-imin-9-i1]-2-0x0etil]-acetamida (PF-03814735, CAS 942487-16-3).

[00167] Inibidores de ALK: PF-2341066 (XALKOPUJG; crizotinibe); 5- cloro-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)- N2-(2-metóxi-4-(4-(4-metilpiper azin- 1-il)piperidina-1-il )fenil )pirimidina-2,4-diamina; GSK1838705 A; CH5424802; Ceritinibe (ZYKADIA); inibidores de PIS3K TQ-B3139, TQ- B3101: 4-[2-(1H-Indazol-4-i1)-6-[[4-(metilsulfonil )piperazin-1- illmetilJtieno[3,2-d]pirimidin-4-il]mofolina (também conhecido como GDC 0941 e descrito nas Publicações PCT Nos. WO 09/036082 e WO 09/055730), 2-Metil-2-[4-[3-metil-2-0x0-8-(quinolin-3-il)-2,3-di- hidroimidazo[4,5-c]quinolin-1-il]Yfenil] propionitrila (também conhecido como BEZ 235 ou NVP-BEZ 235, e descrito na Publicação PCT No. WO 06/122806).

[00168] Inibidores do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF): Bevacizumabe (vendido sob a marca registrada Avastin& pela Genentech / Roche), axitinibe, (N-metil-2-[[3-[(E)-2- piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]|sulfanil]benzamida, também conhecida como AG013736, e descrita na Publicação PCT Nº WO 01/002369), Alaninato de Brivanibe ((S)-((R)-1-(4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)- 5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-B-ilóxi)propan-2-il)2-minopropanoato, também conhecido como BMS-582664), motesanibe (N-(2,3-di-hidro- 3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3- piridinocarboxamida, e descrito na Publicação PCT No WO 02/066470), pasireotida (também conhecido como SOM230, e descrito na Publicação PCT No. WO 02/010192), sorafenibe (vendido sob o nome comercial NexavarO); Inibidor AL-2846 MET, tal como foretinibe, carbozantinibe ou crizotinibe.

[00169] Inibidores FLT3 - malato de sunitinibe (vendido sob o nome comercial Sutent& pela Pfizer); PKC412 (midostaurina); tanutinibe, so- rafenibe, lestaurtinibe, KW-2449, quizartinibe (AC220)e crenolanibe.

[00170] Inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR): Gefitnibe (vendido sob o nome comercial Iressa&), N-[4-[(3- cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[[(3"S")-tetra-hidro-3-furanil]óxi]-6- quinazolinil]-4(dimetilamino)-2-butenamida, vendido sob o nome co- mercial Tovok& pela Boehringer Ingelheim), cetuximabe (vendido sob o nome comercial ErbituxO pela Bristol-Myers Squibb), panitumumabe (vendido sob o nome comercial Vectibix& pela Amgen).

[00171] Inibidores do receptor HER2: Trastuzumabe (vendido sob a marca comercial Herceptin& pela Genentech / Roche), neratinibe (também conhecido como HKI-272, (2E)-N-[4-[[3-cloro-4-[(piridin-2- il)metóxilfenilJamino]-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-4-(dimetilamino)but-2- enamida, e publicação PCT nº WO 05/028443), lapatinibe ou ditosilato de lapatinibe (vendido sob a marca comercial Tykerb& por GlaxoS- mithKline); Trastuzumabe emtansina (nos Estados Unidos, adotras- tuzumabe emtansina, nome comercial Kadcyla) - um conjugado de an- ticorpo-fármaco que consiste no anticorpo monoclonal trastuzumabe (Herceptina) ligado ao agente citotóxico mertansina (DM1);

[00172] Inibidores de dimerização de HER: Pertuzumabe (vendido sob a marca comercial OmnitargO&, pela Genentech).

[00173] Anticorpos CD20: Rituximabe (vendido sob as marcas co- merciais Riuxano e MabThera& pela Genentech / Roche), tositu- momabe (vendido sob as marcas comerciais BexxarO pela GlaxoS- mithKline), ofatumumabe (vendido sob a marca comercial Arzerra&O pela GlaxoSmithKline).

[00174] Inibidores de tirosina cinase: cloridrato de Erlotinibe (vendi-

do sob a marca comercial Tarceva€& pela Genentech / Roche), Linifa- nibe (N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil )ureia, também conhecido como ABT 869, disponibilizado pela Genentech), malato de sunitinibe (vendido sob o nome comercial Sutent& pela Pfi- zer), bosutinibe (4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metóxi-7-[3-(4- metilpiperazin-1-il)propóxilquinolina-3-carbonitrila, também conhecido como SKI-606, e descrito na Patente US Nº 6.780.996), dasatinibe (vendido sob a nome comercial Sprycel& da Bristol-Myers Squibb), armala (também conhecido como pazopanibe, vendido sob o nome comercial Votrient& pela GlaxoSmithKline), imatinibe e mesilato de imatinibe (vendido sob os nomes comerciais Gilvec& e GleevecO pela Novartis).

[00175] Inibidores de síntese de DNA: Capecitabina (vendido sob a marca comercial Xeloda& pela Roche), cloridrato de gencitabina (ven- dido sob a marca comercial GemzarO pela Eli Lilly and Company), ne- larabina ((2R3S, 4R, 5R)-2-(2-amino-6-metóxi-purin-9-il)-5- (hidroximetil)oxolano-3,4-diol, vendido sob os nomes comerciais Arra- nonê e AtrianceO por GlaxoSmithKline).

[00176] Agentes antineoplásicos: oxaliplatina (vendido sob o nome comercial Eloxatin& de Sanofi Aventis e descrito na Patente Nortea- mericana No. 4.169.846).

[00177] —“Moduladores do fator de estimulação de colônias de granu- lócitos humanos (G-CSF): Filgrastim (vendido sob o nome comercial NeupogenG pela Amgen).

[00178] —Imunomoduladores: Afutuzumabe (disponível na Roche), pegfilgrastim (vendido sob o nome comercial Neulasta& pela Amgen), lenalidomida (também conhecido como CC-5013, vendido sob o nome comercial RevlimidO), talidomida (vendido sob o nome comercial Tha- lomidO);

[00179] Inibidores de CD40: Dacetuzumabe (também conhecido como SGN-40 ou huS2C6, disponíbilizado por Seattle Genetics, Inc); agonistas do receptor pró-apoptótico (PARAs): Dulanermina (também conhecido como AMG-951, disponibilizado por na Amgen/Genentech).

[00180] Antagonistas de hedgehog: 2-cloro-N-[4-cloro-3-(2- piridinil)fenil]-4-(metilsulfonil)-benzamida (também conhecido como GDC-0449, e descrito na Publicação PCT Nº WO 06/028958);

[00181] Inibidores da fosfolipase A2: Anagrelide (vendido sob a marca comercial AgrylinO);

[00182] Inibidores de BCL-2: 4-[4-[[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1- cicloexen-1-illmetil]-1-piperazinil]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-morfolinil)-1- [(feniltio)metil]propilJamino]-3-[(trifluorometil)|sulfonil] fenil] sulfo- nil]lbenzamida (também conhecido como ABT-263 e descrito na Publi- cação PCT Nº WO 09/155386);

[00183] Inibidores de MCI-1: MIK665, S64315, AMG 397 e AZD5991;

[00184] Inibidores da aromatase: Exemestano (vendido sob a mar- ca comercial AromasinO pela Pfizer), letrozol (vendido sob a marca comercial Femara€& pela Novartis), anastrozol (vendido sob a marca comercial ArimidexO);

[00185] Inibidores da topoisomerase |: Irinotecano (vendido sob a marca comercial Camptosar& por Pfizer), cloridrato de topotecano (vendido sob o nome comercial Hycamtin& por GlaxoSmithKline);

[00186] Inibidores da topoisomerase |l: etoposídeo (também conhe- cido como VP-16 e fosfato de etoposídeo, vendido sob os nomes co- merciais ToposarO, VePesidO e EtopophosO), teniposídeo (também conhecido como VM-26, vendido sob o nome comercial Vumon€O);

[00187] Inibidores de mMTOR: Temsirolimus (vendido sob o nome comercial Tori-sel& pela Pfizer), ridaforolimus (formalmente conhecido como deferolimus, (1R, 2R, 4S8)-4-[(2R)-2 [(1R, 9S, 128, 15R, 16E, 18R, 19R, 21R, 238, 24E, 26E, 287, 30S, 32S, 35R)-1,18-dihidróxi-

19,30- dimetóxi-15, 17, 21, 23, 29, 35-hexametil-2, 3, 10, 14, 20- pentaoxo-11, 36-dioxa-4-azatricicio[30.3.1.0 49) hexatriaconta- 16,24,26,28-tetraen-12-il]propil]-2-metoxiciclohexil dimetilfosfinato, também conhecido como AP23573 e MK8669, e descrito na Publica- ção PCT Nº WO 03/064383), everolimus (vendido sob o nome comer- cial Afinitor& por Novartis);

[00188] Inibidor de proteassoma, tal como carfilzomibe, MLN9708, delanzomibe ou bortezomibe.

[00189] Inibidores de BET, tal como INCB054329, OTX015, CPI- 0610; inibidores de LSD1, tal como GSK2979552, INCBO059872; Inibi- dores de HIF-2a, tal como PT2977 e PT2385;

[00190] Inibidores da reabsorção óssea osteoclástica: monoidrato de ácido 1-hidróxi-2-imidazol-1-il-fosfonoetil)fosfônico (vendido sob o nome comercial Zometa& pela Novartis); Conjugados de fármaco- anticorpo CD33: Ozogamicina de gentuzumabe (vendido sob o nome comercial Mylotarg& pela Pfizer / Wyeth);

[00191] —“Conjugados de fármaco-anticorpo CD22: ozogamicina Ino- tuzumabe (também referido como CMC-544 e WAY-207294, disponibi- lizado por Hangzhou Sage Chemical Co., Ltd.);

[00192] “Conjugados de fármaco-anticorpo CD20: Tiuxetano de Ibri- tumomabe (vendido sob o nome comercial ZevalinO);

[00193] —Análogos da somatostaína: octreotídeo (também conhecido como acetato de octreotida, vendido sob os nomes comerciais San- dostatin& e Sandostatin LARGO);

[00194] Interleucina-11 sintética (IL-11): oprelvecina (vendido sob o nome commercial NeumegaO pela Pfizer / Wyeth);

[00195] Eritropoietina sintética: Darbepoetina alfa (vendida com o nome comercial Aranesp& pela Amgen);

[00196] Ativador do receptor para inibidores do fator nuclear «kB (RANK): Denosumabe (vendido sob o nome comercial Prolia& pela

Amgen);

[00197] —Pepticorpos miméticos de trombopoietina: Romiplostim (vendido sob o nome comercial Nplate& pela Amgen;

[00198] Estimuladores de crescimento celular: Palifermina (vendida sob o nome comercial Kepivance6 pela Amgen);

[00199] — Anticorpos de receptor de fator de crescimento similar à an- ti-insulina-1 (IGF-1R): Figitumumabe (também conhecido como CP- 751,871, disponibilizado por ACC Corp), robatumumabe (CAS No. 934235-44-6);

[00200] Anticorpos anti-CS1: Elotuzumabe (Huluc63, CAS No. 915296-00-3);

[00201] — Anticorpos CD52: Alentuzumabe (vendido sob a marca co- mercial CampathO);

[00202] Inibidores da histona desacetilase (HDI): Voninostat (vendi- do sob o nome comercial Zolinza& pela Merck);

[00203] Agentes alquilantes: Temozolomida (vendida sob os nomes comerciais Temodarê e Temodal& pela Schering-Plough / Merck), dactinomicina (também conhecida como actinomicina-D e vendida sob o nome comercial CosmegenO), melfalano (também conhecido como L-PAM, L-sarcolisina e mostarda fenilalanina, vendida sob o nome co- mercial AlkeranO), altretamina (também conhecida como hexametilme- lamina (HMM), vendida sob a marca comercial Hex-alenO), carmustina (vendida sob a marca comercial BICNUG), bendamustina ( vendido sob o nome comercial TreandaO), bussulfano (vendido sob os nomes comerciais Busulfex& e MyleranO), carboplatina (vendido sob o nome commercial Paraplatin&O), lomustina (também conhecido como CCNU, vendido sob o nome comercial CeeNUG), cisplatina ( também conhe- cido como CDDP, vendido sob os nomes comerciais PlatinolO e Plati- nNol&-AQ), clorambucila (vendido sob o nome comercial LeukeranO), ciclofosfamida (vendida sob os nomes comerciais CytoxanO e Ne-

osarO), dacarbazina (também conhecido como DTIC, DIC e carboxa- mida de imidazol, vendida sob o nome comercial DTIC-DomeO), altre- tamina (também conhecida como hexametilmelamina (HMM) vendida sob a marca comercial HexalenO), ifosfamida (vendida sob a marca comercial IfexO&O), procarbazina (vendida sob a marca comercial Matu- laneO), mecloretamina (também conhecida como mostarda de nitrogê- nio, mustina e cloridrato de mecloroetamina, vendida sob o nome commercial MustargenO), estreptozocina (vendida sob a marca co- mercial ZanosarO), tiotepa (também conhecida como tiofosfoamida, TESPA e TSPA, vendida sob o nome comercial Thioplex&; Modifica- dores de resposta biológica: bacillus calmette-guerin (vendido sob os nomes comerciais theraCys& e TICEGS BCG), diftitox de denileucina (vendido com o nome comercial OntakO);

[00204] Antibióticos antitumorais: doxorrubicina (vendida com os nomes comerciais AdriamycinO e RubexO), bleomicina (vendida com o nome commercial lenoxaneO), daunorrubicina (também conhecida como cloridrato de daunorrubicina, daunomicina e cloridrato de rubi- domicina, vendida sob o nome comercial CerubidineO), daunorrubicina lipossomal (lipossoma de citrato de daunorrubicina, vendida sob o no- me comercial DaunoXome&6), mitoxantrona (também conhecido como DHAD, vendido sob o nome comercial NovantroneO), epirrubicina (vendido sob o nome comercial Ellence”“), idarrubicina (vendido sob o nome comercial Ida mycin&, Idamycin PFSO), mitomicina C (vendida sob o nome comercial MutamycinO);

[00205] Agentes anti-microtúbulo: Estramustina (vendida com o nome comercial EmcylO);

[00206] Inibidores da catepsina K: Odanacatibe (também conhecido como MK-0822, N-(1-cianociclopropil)-4-fluoro-N2-f(1S)-2,2,2-trifluoro- 1-4 -(metilsulfonil)bifenil-4-ilJetil)-1-leucinamida, — disponível! em Lanzhou Chon Chemicals, ACC Corp. e ChemieTek, e descrito na Pu-

blicação PCT n.º WO 03/075836); Análogos da epotilona B: Ixabepilo- na (vendida com o nome comercial Lxempra€& pela Bristol-Myers Squibb);

[00207] Inibidores da Proteína de Choque Térmico (HSP): Tanes- pimicina (17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina, também conhecido como KOS-953 e 17-AAG, disponibilizado por SIGMA, e descrito na Patente US No. 4.261.989), NVP-HSP990, AUY922, AT13387 , STA- 9090, Debio 0932, KW-2478, XL888, CNF2024, TAS-116.

[00208] Agonistas de TpoR: Eltrombopag (vendido sob os nomes comerciais Promacta€& e RevoladeP pela GlaxoSmithKline);

[00209] Agentes antimitóticos: Docetaxel (comercializado sob a marca Taxotere€& pela Sanofi-Aventis); Inibidores de esteroides adre- nais: aminoglutetimida (vendida sob a marca comercial CytadrenO);

[00210] —Antiandrogênios: Nilutamida (vendida com o nome comer- cial NilandronO& e AnandronO), bicalutamida (vendida com o nome co- mercial CasodexO), flutamida (vendida com o nome comercial Fule- xinTY);

[00211] —Androgênios: Fluoximesterona (vendido sob o nome co- mercial HalotestinO);

[00212] Inibidores de proteassoma: Bortezomibe (vendido sob o nome comercial VelcadeO);

[001] Inibidores de CDK (CDK1, CDK2, CDK3, CDK5, CDKY7, CDK8 ou CDK9) incluindo, mas não se limitando a Alvocidibe (inibidor pan-CDK, também conhecido como flovopirdol ou HMR-1275, 2-(2- clorofenil)-5,7-di-hidróxi-8-[(3S, 4R)-3-hidróxi-1-metil-4-piperidinil]-4- cromenona, e descrito na Patente Norteamericana No. 5.621.002);

[00213] Inibidores de CDK4/6 pabociclibe, ribociclibe, abemaciclibe e Trilaciclibe; Inibidores de CDK9AZD 4573, P276-00, AT7519M, TP- 1287;

[00214] — Agonistas do receptor do hormônio liberador de gonadotro-

pina (GNRH): Leuprolida ou acetato de leuprolida (vendido sob os no- mes comerciais ViadureO pela Bayer AG, EligardO pela Sanofi-Aventis e Lupron& pela Abbott Lab);

[00215] Agentes antineoplásicos de taxano: Cabazitaxel (1-hidróxi- 7, 10-dimetóxi-9-0x0-5, 20-epoxitax-1-eno-2a, 4,13a-triil-4-acetato-2- benzoato-13-[(2R, 3S)-3-fI(terc-butóxi)carbonilJamino)-2-hidróxi-3- fenilpropanoato), larotaxel (benzoato de (2a, 36, 40, 5B, 7a, 108, 130)- 4,10-bis — (acetiloxi)-13-(1((2R, — 3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2- hidróxi-3-fenilpropanoil+óxi)-1-hidróxi-9-0x0-5,20-epóxi-7,19-ciclotax- 11-en-2-ilo);

[00216] —Agonistas do receptor 5HT1a: Xaliproden (também conhe- cido como SR57746, 1-[2-(2-naftil)etil]-4-[3-(trifluorometil)feni|]-1,2,3,6- tetra-hidropiridina, e descrito na Patente Norteamericana No.

5.266.573); Vacinas HPC: Cervarix& vendida pela GlaxoSmithKline, Gardasil& vendida pela Merck; Agentes quelantes de ferro: Deferasi- nox (vendido sob o nome comercial Exjade& pela Novartis);

[00217] —Antimetabólitos: Claribina (2-clorodeoxiadenosina, vendido sob o nome comercial leustatinO&), 5-fluorouracila (vendido sob o nome comercial AdrucilO), 6-tioguanina (vendido sob o nome comercial Puri- netholO), pemetrexed (vendido sob o nome comercial AlimtaO), citara- bina (também conhecida como arabinosilcitosina (Ara-C), vendida sob o nome comercial Cytosar-UG), citarabina lipossômica (também co- nhecida como Ara-C lipossômica, vendida sob o nome comercial De- poCyt'Y), decitabina (vendida sob a nome comercial DacogenO), hi- droxiureia (vendida sob os nomes comerciais HydreaO, Droxia"" e MylocelY), fludarabina (vendida sob o nome comercial FludaraO), floxuridina (vendida sob o nome comercial FUDRO), cladribina (tam- bém conhecido como 2-clorodeoxiadenosina (2-CdA) vendida sob o nome comercial Leustatin'Y), metotrexato (também conhecido como ametopterina, metotrexato sodim (MTX), vendido sob os nomes co-

merciais Rheumatrex6 e Trexall"Y), pentostatina (vendido sob o nome comercial NipentO);

[00218] Bisfosfonatos: Pamidronato (vendido sob a marca comercial ArediaO), ácido zoledrônico (vendido sob o nome comercial ZometaO); Agentes desmetilantes: 5-azacitidina (vendido sob o nome commercial VidazaO), decitabina (vendido sob o nome comercial DacogenO);

[00219] —Alcaloides de planta: Paclitaxel ligado à proteína (vendido sob o nome comercial AbraxaneO), vinblastina (também conhecido como sulfato de vinblastina, vincaleucoblastina e VLB, vendido sob os nomes comerciais Alkaban-AQO e VelbanO), vincristina (também co- nhecido como sulfato de vincristina, LCR e VCR, vendidos com os nomes comerciais Oncovin& e Vincasar PÍsO), vinorelbina (vendida com a marca NavelbineO), paclitaxel (vendido com os nomes comerci- ais Taxol e Onxal "Y);

[00220] Retinoides: Ali tretinoína (vendida sob o nome comercial PanretinO), tretinoína (ácido retinóico totalmente trans, também co- nhecido como ATRA, vendido sob o nome commercial VesanoidO), Isotretinoína (ácido 13-cis-retinóico, vendido sob a nomes comerciais Accutane6, AmnesteemO, ClaravisO, ClarusO, DecutanO, IsotaneO, IzotechO, OrataneO, Isotret& e Sotret&), bexaroteno (vendido sob o nome comercial TargretinO);

[00221] —Glicocorticosteroides: Hidrocortisona (também conhecido como cortisona, succinato de hidrocortisona sódica, fosfato de hidro- cortisona sódica e vendidos sob os nomes comerciais Ala-CortO, Fos- fato de hidrocortisona, Solu-Cortef&, Hydrocort AcetateO e LanacortO), dexametazona (8S, 9R 108, | IS, 138, 148, 16R, 17R)-9-fluoro-1,17- dihidróxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13,16- trimetil-6,7,8,9,10,11,12,13,14, 15,16,17-dodecaidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-3-ona), prednisolona (vendida sob os nomes comerciais Delta-CortelO&, OrapredO, Pedia- predO e PreloneO), prednisona (vendida sob os nomes comerciais

DeltasoneG, Liquid RedO, MeticortenO&O e OrasoneO), metilprednisolo- na (também conhecido como 6-Metilprednisolona, Acetato de metil- prednisolona, Metilprednisolona Succinato de sódio, vendido sob os nomes comerciais Duralone&, MedraloneO, MedrolO, M-PrednisolO e SoluMedrolO);

[00222] —Citocinas: interleucina-2 (também conhecida como aldes- leucina e IL-2, vendida sob o nome comercial ProleukinO), interleuci- na-11 (também conhecida como oprevelcina, vendida sob a marca comercial NeumegaO), alfa interferon alfa (também conhecido como IFN-alfa, vendido sob os nomes comerciais Intron& A e Roferon-AG);

[00223] Sub-reguladores do receptor de estrogênio: Fulvestrant (vendido sob o nome comercial FaslodexO);

[00224] —Antiestrogênios: tamoxifeno (vendido sob o nome comercial NovaldexO); Toremifene (vendido com o nome comercial FarestonO);

[00225] —Moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs): Raloxifeno (vendido sob o nome comercial EvistaO);

[00226] —Agonistas do hormônio liberador do hormônio de leutiniza- ção (1HRH): Goserelina (vendida com o nome comercial ZoladexO); Progesteronas: megestrol (também conhecido como acetato de me- gestrol, vendido sob o nome comercial Megace€O);

[00227] Agentes citotóxicos diversos: Trióxido arsênico (vendido sob o nome comercial TrisenoxO), asparaginase (também conhecida como L-asparaginase, Erwinia L-asparaginase, vendida sob os nomes comerciais ElsparO e KidrolaseO);

[00228] Um ou mais inibidores do ponto de verificação imunológico adicionais podem ser usados em combinação com um composto como aqui descrito para o tratamento de doenças, distúrbios ou condições associadas a SHP2. Inibidores do ponto de verificação imune exem- plares incluem inibidores (moléculas vestígio ou biológicos) contra mo- léculas do ponto de verificação imune, tal como CD27, CD28, CDA40,

CD122, CD96, CD73, CD39, CD47, OX40, GITR, CSF1IR, JAK, PI3K delta, PISK gama, TAM cinase, arginase, CD137 (também conhecido como 4-1BB), ICOS, A2AR, A2BR, HIF-2a, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, CD96, TIGIT, PD- 1, PD-L1 e PD-L2. Em algumas modalidades, a molécula do ponto de verificação imune é uma molécula do ponto de verificação estimuladora selecionada de CD27, CD28, CDA40, ICOS, OX40, GITR, CD137 e STING. Em algu- mas modalidades, a molécula do ponto de verificação imune é uma molécula do ponto de verificação inibitória selecionada de B7-H3, B7- H4, BTLA, CTLA-4, IDO, TDO, Arginase, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, CD96, TIGIT e VISTA. Em algumas modalidades, os compostos forne- cidos neste documento podem ser usados em combinação com um ou mais agentes selecionados dentre inibidores de KIR, inibidores de TI- GIT, inibidores de LAIR1, inibidores de CD160, inibidores de 2B4 e ini- bidores de TGFR beta.

[00229] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula do ponto de verificaão imune é um inibidor de PD-1, por exemplo, um an- ticorpo monoclional anti-PD-1. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-1 é nivolumabe, pembrolizumabe (também conhe- cido como MK-3475), pidilizumabe, SHR-1210, PDROO1 ou AMP-224. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-1 é nivolu- mabe, ou pembrolizumabe ou PDROO1. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD1 é pembrolizumabe.

[00230] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula do ponto de verificação imune é um inibidor de PD-L1, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-PD-L1. Em algumas modalidades, o anticor- po monoclonal anti-PD-L1 é BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (também conhecido como RG7446) ou MSBOO010718C. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-L1 é MPDL3280A (ate- zolizumabe) ou MEDI4736 (durvalumabe).

[00231] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula do ponto de verificação imune é um inibidor de CTLA-A4, por exemplo, um anticorpo anti-CTLA-4. Em algumas modalidades, o anticorpo anti- CTLA-4 é ipilimumabe ou tremelimumabe. Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula do ponto de verificação imune é um inibidor de LAG3, por exemplo, um anticorpo anti-LAG3. Em algumas modali- dades, o anticorpo anti-LAG3 é BMS-986016 ou LAG525. Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula do ponto de verificação imu- ne é um inibidor de GITR, por exemplo, um anticorpo anti-GITR. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-GITR é TRX518 ou MK-4166, INCAGNO01876 ou MK-1248. Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula do ponto de verificação imune é um inibidor de OXA40, por exemplo, um anticorpo anti-OX40 ou proteína de fusão OX40L. Em algumas modalidades, o anticorpo anticOX40 é MEDIO562 ou IN- CAGNO01949, GSK2831781, GSK-3174998, MOXR-0916, PF- 04518600 ou LAG525. Em algumas modalidades, a proteína de fusão OXA40L é MEDI6383.

[00232] Os compostos da invenção também podem ser usados para aumentar ou realçar uma resposta imune, incluindo o aumento da resposta imune a um antígeno; para melhorar a imunização, incluindo o aumento da eficácia da vacina; e para aumentar a inflamação. Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ser proces- sados para aumentar a resposta imunológica a vacinas incluindo, mas não se limitando a, vacinas de Listeria, vacinas de viaril oncolítico e vacinas de câncer, tal como GVAXQO (vacina de célula tumoral trans- fectada por gene de fator de estimulação de colônia de ganulócito- macrófago (GM-CF)). As vacinas anticâncer incluem células dendriíti- cas, peptídeos sintéticos, vacinas de DNA e viroses recombinantes. Outros agentes imunomoduladores também incluem aqueles que blo- queiam a migração de células imunes, tal como antagonistas para re-

ceptores de quimiocinas, incluindo CCR2 e CCRA4; Agonistas Sting e agonistas de receptores Toll.

[00233] Outros agentes anticâncer também incluem aqueles que aumentam o sistema imunológico, tais como adjuvantes ou transferên- cia de células T adotivas. Os compostos deste pedido podem ser efi- cazes em combinação com o tratamento de células T CAR (receptor de antígeno quimérico) como um reforço para a ativação de células T.

[00234] Um composto da invenção também pode ser usado em combinação com as seguintes terapias adjuvantes:

[00235] Fármacos anti-náusea: Antagonistas do receptor NK-1: Ca- sopitant (vendido sob os nomes comerciais RezonicO e Zunrisa& pela GlaxoSmithKline); e

[00236] Agentes citoprotetores: Amifostina (vendida com o nome comercial EthyolO&), leucovorina (também conhecida como leucovorina cálcica, fator citrovorum e ácido folínico). Exemplos

[00237] As seguintes preparações de compostos intermediários (Referências) de Fórmula (|) são fornecidas para permitir que aqueles versados na técnica entendm mais claramente e pratiquem a presente invenção. Eles não devem ser considerados como limitando o escopo da invenção, porém apenas como sendo ilustrativos e representativos da mesma. Referência 1

[00238] Síntese de dicloridrato de (5S)-5,6-di-hidroespiro[piperidina- 4, ,4-pirrolo[1,2-b]pirazol]-5-amina o NHaHe! Etapa 1:1-[1-[(terc-butóxi)(hidróxi)metil]-4- [hidróxi(metóxi)mMetil]piperidin-4-ilJetan-1-o]

fo NX d o ——

LO OS

[00239] A uma solução de [1-[(terc-butóxi)(hidróxi)Mmetil]piperidin-4- ill(metóxi)metanol (20 g, 80,86 mmol, 1,0 equiv) em THF(200 mL) a - 78 ºC foi adicionado LDA (48,52 mL, 97,03 mmol, 1,2 equiv) gota a gota sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar durante 1,5 horas a -78 ºC — -60 ºC, à mistura acima foi adicionado acetaldeído (5,34 g, 121,29 mmol, 1,5 equiv) gota a gota durante 5 minutos a -78 ºC e a mistura resultante foi agitada durante mais 2 horas a -78 ºC — -40 ºC. A mistura de reação foi em seguida vertida em solução aquosa de NH.CI satura- da e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmou- ra, secada sobre Na2SO. anidroso e concentrada. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna de sílica gel (EtOAc/PE, O a 50%) para fornecer 12 g (50,9% de produção) do composto de título como óleo amarelo claro. Etapa 2: 4-[1-(trifluorometanossulfonilóxi)etil]piperidina-1,4- dicarboxilato de 1-terc-butil 4-metila Sd á Oo Oo LO, Bocí SK,

[00240] A uma solução de 4-(1-hidroxietil)piperidina-1,4-dicarboxi- lato de 1-terc-butil 4-metila (9,5 g, 33,06 mmol, 1 equiv) em DCM (100 mL) foram adicionados piridina (10,4 g, 131,48 mmol, 4,0 equiv) e tri- fluorometanossulfonato de (trifluorometano)sulfonila (18,7 g, 66,27 mmol, 2,0 equiv) gota a gota a O ºC sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar durante 2 horas a O ºC, a mistura de reação foi interrompida bruscamente com água a O ºC. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO. anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer g (cru) do composto de título. Este produto cru foi usado diretamen- te na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 3: 4-etenilpiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil 4-metila ó ó Oo Oo Nos LO

[00241] A uma solução agitada de 4-[1-(trifluorometanossulfonilóxi) -etilpiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil 4-metila (20 g, cru) em DCM (300 mL) foi adicionado DBU (28,50 mL, 187,18 mmol) em tem- peratura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar durante 4 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (EtOAc/PE, 6%) para fornecer o composto de título (4,5 g, 55,2% de produção para duas etapas) como óleo amarelo cla- ro. Etapa 4: Ácido 1-[(terc-butóxi)carbonil]-4-etenilpiperidina-4-carboxílico d o Ha

[00242] A uma solução de 1-terc-butil 4-metil 4-etenilpiperidina-1,4- dicarboxilato (4,8 g, 17,82 mmol, 1,0 equiv) em MeOH (40 mL) foram adicionados água (10 mL) e LiOH (2,35 g, 98,01 mmol, 5,5 equiv) em temperatura ambiente. Após agitar durante 16 horas em temperatura ambiente, a mistura foi acidificada para pH = 5 com solução aquosa de HCI a 0,5 M. A mistura de reação foi em seguida extraída com CH2CI>. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, se- cadas sobre Na2SO. anidroso e concentradas para fornecer o compos- to de título (4,5 g, 98,9 % de produção) como um óleo amarelo claro que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 5: 4-etenil-4-[metóxi(metil )carbamoil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila

Ha NON o Os LO

[00243] A uma solução de ácido 1-[(terc-butóxi)carbonil]-4-etenilpi- peridina-4-carboxílico (4,5 g, 17,62 mmol, 1,0 equiv) e metóxi(metil) amina (1,61 g, 26,43 mmol, 1,5 equiv) em DCM (70 mL) foram adicio- nados HATU (13,40 g, 35,25 mmol, 2,0 equiv) e EtaN (5,35 g, 52,86 mmol, 3,0 equiv) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogê- nio. Após agitar durante 12 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foi interrompida bruscamente com água em temperatura ambiente e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO. anidroso e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (EtOAc/PE, 5%) para fornecer o composto de título (59, 95 % de produção) como um sólido branco. Etapa 6: 4-acetil-4-etenilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila or o a. O Boc '

[00244] A uma solução de 4-etenil-4-[Mmetóxi(metil)carbamoil] pipe- ridina-1-carboxilato de terc-butila (5 g, 16,75 mmol, 1,0 equiv) em THF (60 mL) foi adicionado CH3MgBr a 2,5 M (16,76 mL, 41,89 mmol, 2,50 equiv) gota a gota a O ºC sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar du- rante 12 horas em temperatura ambiente, a reação foi interrompida bruscamente com solução aquosa de NH.CI saturada a O ºC e a mistu- ra foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmou- ra, secada sobre Na2SO. anidroso e concentrada. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna de sílica gel (EtOAc/PE, 1/3) para fornecer o composto de título (3,59, 82,4 % de produção) como óleo amarelo claro.

Etapa 7: 4-[(22)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-4-etenilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila / o // NX o Boc À

[00245] Uma solução 4-acetil-4-etenilpiperidina-1-carboxilato — de terc-butila (2,2 g, 8,68 mmol, 1,0 equiv) em [(terc-butóxi)(dimetilamino) metilJdimetilamina (2 mL, 9,689 mmol, 1,1 equiv.) foi agitada durante 4 horas a 100 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna de sílica gel, eluído com PE/EtOAc (1:1) para forne- cer o composto de título (1,6 g, 59,7% de produção) como óleo ama- relo claro. Etapa 8: 4-etenil-4-(1H-pirazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc- butila /

FS SE O ——

[00246] A uma solução agitada de 4-[(22)-3-(dimetilamino)prop-2- enoil]-4-etenilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,2 g, 7,13 mmol, 1,0 equiv.) em EtoOH (50 mL) foi adicionado monoidrato de hidrazina (0,54 g, 10,78 mmol, 1,5 equiv) a 25 ºC sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar durante 16 horas a 25 ºC, a reação foi interrompida brus- camente com água e a mistura resultante foi extraída com DCM. À camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO. ani- droso e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (30% a 60%) para fornecer o composto de título (1,6 9, 80,8 % de produção) como um sólido bran- co.

Etapa 9: 4-(oxiran-2-il)-4-(1H-pirazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila BocN À BocN º

[00247] A uma mistura agitada de 4-etenil-4-(1H-pirazol-5- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2 g, 7,2 mmol, 1,0 equiv) e metiltrioxorênio (VII) (179,72 mg, 0,72 mmol, 0,1 equiv) em DCM (30 mL) foram adicionados piridina (228,14 mg, 2,88 mmol, 0,4 equiv) e H202 (30%) (1,23 g, 10,85 mmol, 1,5 equiv) em temperatura ambiente. Após agitar durante 16 horas em temperatura ambiente, a reação foi interrompida bruscamente com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO. anidroso e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (30% a 60%) para fornecer o compos- to de título (0,8 g, 37,82%) como um sólido branco. Etapa 10: B-hidróxi-5,6-di-hidroespiro[piperidina-4,4-pirrolo[1,2- blpirazol]-1-carboxilato de terc-butila =N -N Boo" º Boc""* OH

[00248] A uma solução agitada de 4-(oxiran-2-il)-4-(1H-pirazol-5- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,7 g, 2,38 mmol, 1,0 equiv) em THF (10 mL) foram adicionados LiBr (0,62 g, 7,15 mmol, 3,0 equiv) e CH;COOH (0,43 g, 7,15 mmol, 3,0 equiv) em temperatura ambiente. Após agitar durante 16 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foi agitada a 45 ºC durante 8 horas. Após resfriar para a tempe- ratura ambiente, a mistura de reação foi interrompida bruscamente com solução aquosa de NaHCO; saturada e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO, anidroso e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato-

grafia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (30% a 100%) pa- ra fornecer o composto de título (0,49,57,1% de produção) como um sólido branco.

Etapa 11: 5-0x0-5,6-di-hidroespiro[piperidina-4,4-pirrolo[1,2-b]pirazol]- 1-carboxilato de terc-butila Boo" oH Boc"N O

[00249] A uma solução de 5-hidróxi-5,6-di-hidroespiro[piperidina- 4 4-pirrolo[1,2-b]pirazol]-1-carboxilato de terc-butila (0,4 g, 1,36 mmol, 1,0 equiv) em DCM (8 mL) foi adicionado Dess-Martin (0,87 g, 2,04 mmol, 1,5 equiv) em temperatura ambiente. Após agitar durante 4 ho- ras em temperatura ambiente, a mistura de reação foi interrompida bruscamente com solução aquosa de NaHCO; saturada em tempera- tura ambiente e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO;, anidroso e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (EtOAc/PE, 20% a 60%) para fornecer o composto de título (0,36 g, 90,62%) como um sólido branco.

Etapa 12: (S)-5-[(R)-2-metilpropane-2-sulfinil)amino]-5,6-di-hidroespiro [piperidina-4,4-pirrolo[1,2-b]pirazol]-1-carboxilato de terc-butila Oo

[00250] A uma solução de 5-0x0-5,6-di-hidroespiro[piperidina-4,4- pirrolo[1,2-b]pirazol]-1-carboxilato de terc-butila (0,36 g, 1,23 mmol, 1,0 equiv.) em THF (6 mL) foram adicionados (R)-2-metilpropano-2- sulfinamida (0,30 g, 2,47 mmol, 2,0 equiv.) e Ti(OEt)a (1,13 g, 4,94 mmol, 4,0 equiv.) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogê- nio. Após agitar durante 4 horas a 75 ºC, a mistura de reação foi resfri-

ada para -20 ºC. À mistura acima foram adicionados MeOH (1 mL) e LiBHa (40,38 mg, 1,85 mmol, 1,50 equiv) a -20 ºC. Após agitar durante mais 6 horas a O ºC, a mistura de reação foi interrompida bruscamente com solução aquosa de NH.4CI saturada a O ºC. A mistura foi em se- guida filtrada e a massa filtrante foi lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em MeOH (3 mL). À mistura acima foi adicionado LiBHa (80,75 mg, 3,71 mmol, 3,0 equiv) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante mais 8 horas a 45 ºC. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com solução aquosa de NH.4CI saturada a 0 ºC. A mistura resultante foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO. anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (30% a 70%) para fornecer o composto de título (200 mg, 40,8 % de produção) como um sólido branco. Etapa 13: dicloridrato de (58S)-5,6-di-hidroespiro[piperidina-4,4-pirrolo [1,2-b]pirazo]l]-5-amina

E soc E E.

[00251] A uma solução agitada de (S)-5-[(R)-2-metilpropano-2- sulfinil)amino]-5,6-di-hidroespiro[piperidina-4,4-pirrolo[1,2-b]pirazol]-1- carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,252 mmol, 1,0 equiv) em 1,4- dioxano (0,5 mL) foi adicionada a solução de HCI em dioxano (4 M, 0,50 mL) gota a gota em temperatura ambiente. Após agitar durante minutos em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concen- trada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado Et2O (1 mL) e o precipitado foi coletado por filtração para fornecer o composto de título (60 mg, 89,7% de produção) como um sólido branco.

Exemplo 1 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- i1)-6-(((S)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin- 4-il)tio)pirazin-2-il)| metano!

CR CO N

HO DX HoN Etapa 1: (2S)-2-[[(2-fluoropiridin-3-il )óxilmetil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila

NF OX Dr oH

[00252] A uma mistura agitada de 2-fluoropiridin-3-0l (1 g, 8,84 mmol, 1,00 equiv.) e terc-butil (2S)-2-(hidroxilmetil)pirrolidina-1- carboxilato (2,14 g, 10,61 mmol, 1,2 equiv.) em THF (15 mL) foram adicionados PPh3 (3,48 g, 13,26 mmol, 1,50 equiv) e DEAD (2,31 9, 13,26 mmol, 1,5 equiv.) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio.Após agitar durante 16 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com PE/EtOAc (15:1) para fornecer o composto de título (2,5 g, 95,4% de produção) como um óleo amarelo claro. Etapa 2: dicloridrato de 2-fluoro-3-[[(2S)-pirrolidin-2-il]metóxi]piridina DS CX 2 o XD

[00253] A uma solução agitada de terc-butil (28S)-2-[[(2-fluoropiridin- 3-il)óxilmetil]-pirrolidina-1-carboxilato (2500 mg, 8,43 mmol, 1,00 equiv) em DCM (15 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (4 M em dioxa- no) (15 mL) em temperatura ambiente. Após agitar em temperatura ambiente durante 4 horas, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer o composto de título (2,20 g, 96,8% de produção) como um sólido branco. Etapa 3: (S)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazina O 2H, Ne . DN CA,

[00254] A uma solução agitada de dicloridrato de 2-fluoro-3-[[(2S)- pirrolidin-2-il]metóxi]lpiridina (2,20 g, 8,17 mmol, 1,00 equiv) em etanol (50 mL) foi adicionado K2CO;3 (5,64 g, 40,87 mmol, 5,00 equiv) em temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada durante 12 ho- ras a 65 ºC. A mistura foi em seguida filtrada e o filtrado foi concentra- do sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com PE/EtOAc (3:1) para fornecer o com- posto de título (1,34 g, 93% de produção) como óleo incolor. Etapa 4: (S)4-liodo-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazina

KA CA NA NA

[00255] A uma solução agitada de (S)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazina (600 mg, 3,41 mmol, 1,00 equiv) em THF (15 mL) foi adicionada gota a gota solução de n-butillítio (2,5 M em hexano, 3,4 mL, 8,5 mmol, 2,50 equiv) a -78 ºC sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi deixada aquecer para O ºC e agitada durante 1,5 horas. A mistura acima foi adicionada a uma solução de |2 (950,60 mg, 3,74 mmol, 1,10 equiv) em THF (2 mL) gota a gota a -78 ºC. A mistura resultante foi deixada aquecer para a temperatura ambi- ente e agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com solução aquosa de NH.CI saturada e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com sal- moura, secada sobre Na2SO. anidroso. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna de sílica gel, eluído com PE/EtOAc (3:1) para forne- cer o composto de título (700 mg, 68 % de produção) como um sólido amarelo. Etapa 5: 2-etilhexil 3-(((S)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo [1,2-d0][1 4Joxazin-4-il)tio )Dropanoato TX Qro

NZ FA

[00256] A uma mistura agitada de (S)-4-iodo-6a,7,8,9-tetra-hidro- 6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazina (150,00 mg, 0,496 mmol, 1,00 equiv), 2-etilhexil 3-sulfanilpropanoato (162,62 mg, 0,745 mmol, 1,50 equiv), Pda(dba); (22,73 mg, 0,025 mmol, 0,05 equiv) e Xantphos (14,36 mg, 0,025 mmol, 0,05 equiv) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicio- nado DIEA (192,51 mg, 1,489 mmol, 3,00 equiv) em temperatura am- biente sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar durante 1 hora a 90 ºC, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (0 a 30%) para fornecer o composto de título (160 mg, 82% de produção) como um sólido amarelo claro. Etapa 6: (S)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4] oxa- zina-4-tiolato de potássio N No ão OU

[00257] A uma solução agitada de 2-etilhexil 3-(((S)-6a,7,8,9-tetra- hidro-6H-pirido[3,2-b]-pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-4-il)tio )Dropanoato (140,00 mg, 0,357 mmol, 1,0 equiv) em THF (2 mL) foi adicionado t-

BuOK a 1,0 M (0,43 mL, 0,43 mmol, 1,20 equiv) a -10 ºC. Após agitar durante 0,5 hora a O ºC, a mistura de reação foi diluída com éter de petróleo. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração e lava- dos com acetato de etila para fornecer o composto de título (75 mg, 85 % de produção) como um sólido amarelo claro. Etapa 7: 6-bromo-3-[(3S,4S)-4-[[(terc-butóxi)carbonilJamino]-3-metil-2- oxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il]pirazina-2-carboxilato de metila HAN 2HCl LXro i NOXT S, Fe Boe Br "N > ii (BocLO . ó To

[00258] “Uma solução de 3,6-dibromopirazina-2-carboxilato de meti- la (500 mg, 1,690 mmol, 1 equiv), dicloridrato de (3S,4S)-3-metil-2-0xa -8-azaespiro[4,5]decan-4-amina (493,05 mg, 2,028 mmol, 1,2 equiv) e DIEA (1091,88 mg, 8,448 mmol, 5,0 equiv) em DMA (10 mL) foi agita- da durante 2 horas a 55 ºC. Dicarbonato de di-terc-butila (552,33 mg, 2,531 mmol, 1,5 equiv) foi em seguida adicionado e a mistura resultan- te foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO. anidroso e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com PE/EtOAc =1:1 para fornecer o composto de títu- lo (615 mg, 2 etapas, produção de 75%) como óleo amarelo. Etapa 8: N-[(3S,4S)-8-[5-bromo-3-(hidroximetil)pirazin-2-il]-3-metil-2- oxa-8-azaespiro[4,5]decan-4-il|carbamato de terc-butila Br. R Br. S HNn-Boe DIBAL-H . uún=Boc o o XD " -78ºC-RT Eb

[00259] A uma solução agitada de 6-bromo-3-[(3S,4S)-4-[[(terc- butóxi)carbonil]-amino]-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-

illpirazina-2-carboxilato de metila (150 mg, 0,309 mmol, 1 equiv) em DCM (3,75 mL) foi adicionado DIBAL-H (1,0 M em DCM, 1,24 mL, 1,240 mmol, 4,01 equiv) gota a gota a -78 ºC sob atmosfera de nitro- gênio. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos a -78 ºC sob atmosfera de nitrogênio, aquecida para a temperatura ambiente, em seguida interrompida bruscamente por adição de solução aquosa de sal de Rochelle saturada. A mistura resultante foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO. anidroso e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (0 a 50%) para fornecer o composto de título (65 mg, 46%) como um sólido amarelo. Etapa 9: ((3S,4S)-8-(3-(hidroximetil)-5-(((S)-6Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-i1)-3-metil-2-0xa-8- azaespiro[4,5]decan-4-il)carbamato de terc-butila r. o CA ex O e Anos Gore e ogro Re Z Dá Oo HO” O. Oo

[00260] A uma mistura agitada de N-[(3S,4S)-8-[5-bromo-3-(hidroxi- metil)pirazin-2-i1]-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-4-il|carbamato de terc-butila (25,00 mg, 0,055 mmol, 1,00 equiv), (S)-6a,7,8,9-tetra- hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazina-4-tiolato de potássio (20,20 mg, 0,082 mmol, 1,50 equiv), Pd2(dba); (15,02 mg, 0,0164 mmol, 0,30 equiv) e Xantphos (9,49 mg, 0,0164 mmol, 0,30 equiv) em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionado DIEA (21,19 mg, 0,164 mmol, 3,00 equiv) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar durante 1,5 horas a 100 ºC, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (50% a 100%) para fornecer o composto de título (25 mg, 78% de produção) como um sólido ama- relo claro.

Etapa 10: formiato de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro [4,5]decan-8-il)-6-(((S)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d] [1 4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metano] CC o À OO, Netsoo Qro - " Rm SD HO LS no é .

[00261] A uma solução agitada de terc-butil ((3S,4S)-8-(3-(hidroxi- metil)-5-(((S)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]0oxa- zin-4-il)tio)pirazin-2-i1)-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-4-il)carba- mato (20,00 mg, 0,034 mmol, 1,0 equiv) em DCM (1,5 mL) foi adicio- nado TFA (0,3 mL) em temperatura ambiente. Após agitar durante 5 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparati- va para fornecer o composto de título (7 mg, 39% de produção) como um sólido amarelo claro. MS (ES, m/z): [M+1]* = 485,2. Exemplo 2 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- i)-6-(((R)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin- 4-il)tio)pirazin-2-il)| metano! CG "o

HO XD

[00262] Composto 2 foi sintetizado pelo método descrito no Exem- plo 1 usando terc-butil (2R)-2-(hidroxilmetil )pirrolidina-1-carboxilato ao invés de terc-butil (2S)-2-(hidroxilmetil)-pirrolidina-1-carboxilato na Etapa 1. MS (ES, m/z): [M+1]* = 485,3. Exemplo 3 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8S)-8-fluoro-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-

d]J[1 ,4]Joxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metano! F o

N HoN Etapa 1: (2S8,4S)-4-fluoro-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila o

LO A F Ngoc ———— “Boc

[00263] A uma solução agitada de ácido (28S,4S)-1-(terc-butoxicar- bonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (2,33 g, 9,99 mmol, 1,0 equiv) em THF (25 mL) foi adicionado BH3-Me2S (2,8 mL, 29,5 mmol, 3,0 equiv) gota a gota a O a 5 ºC sob atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mis- tura foi resfriada para O ºC e interrompida bruscamente com MeOH. À mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EtO- Ac/PE (1/1) para fornecer o composto de título (2,0 g, 91,3%). Etapa 2: (28,4S)-4-fluoro-2-[[(2-fluoro-4-iodopiridin-3- i)óxilmetil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila | | Be OE . A e NE Boc NE

[00264] A uma solução agitada de 2-fluoro-4-iodopiridin-3-ol (436 mg, 1,82 mmol, 1,0 equiv), terc-butil (28,4S)-4-fluoro-2-(hidroximetil) pirrolidina-1-carboxilato (400 mg, 1,82 mmol, 1,0 equiv) e PPh3 (717 mg, 2,73 mmol, 1,5 equiv) em THF (4,00 mL) foi adicionado DEAD (476 mg, 2,73 mmol, 1,5 equiv) gota a gota a O ºC sob atmosfera de nitrogênio.A mistura resultante foi agitada durante a noite em tempera- tura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi in-

terrompida bruscamente com água e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO. anidroso e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (0 a 50%), para fornecer o composto de título (610 mg, 75,5%). Etapa 3: cloridrato de 2-fluoro-3-(((2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)metóxi)- 4-iodopiridina Boc, ! HN ET o ET | NE NE He!

[00265] A uma solução agitada de (2S,4S)-4-fluoro-2-[[(2-fluoro-4- iodopiridin-3-il )óxilmetil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (560 mg, 1,272 mmol, 1,0 equiv) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionada uma so- lução de HCI a 3,3 M em 1,4-dioxano (5 mL, 16,5 mmol, 13 equiv) gota a gota a O ºC. Após agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com Et2O. O sólido foi coletado por filtração e secado sob vá- cuo para fornecer produto como sal de HCI (375 mg,78,3%). Etapa 4: (6aS,8S)-8-fluoro-4-iodo-6a,7,8,9-tetra-hidro-6GH-pirido[3,2- blpirrolo[1,2-d][1,4Joxazina 1 HN NE HC Ne

[00266] Uma mistura de cloridrato de 2-fluoro-3-(((2S,4S)-4-fluoro- pirrolidin-2-il) metóxi)-4-iodopiridina (370 mg, 0,983 mmol, 1,0 equiv) e K2CO;3 (407 mg, 2,95 mmol, 3,0 equiv) em EtoOH (4 mL) foi agitada du- rante 2 horas a 60 ºC. A mistura resultante foi diluída com água e ex- traída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO. anidroso e concentra- das. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel,

eluído com EtOAc/PE (0 a 30%), para fornecer o composto de título (245 mg, 77,9%). Etapa 5: 3-([5-[(3S,4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-metil-2-0xa-8- azaespiro[4,5]decan-8-il]-6-(hidroximetil )pirazin-2-il]sulfanil )|oropanoato de 2-etilhexila

BA ES o. AA Hn-Boe Oo

[00267] Uma solução de N-[(3S,4S)-8-[5-bromo-3-(hidroximetil) pi- razin-2-i1]-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-4-il|carbamato de terc- butila (580,0 mg, 1,27 mmol, 1,0 equiv), 2-etilhexil 3-sulfanilpropanoato (332,29 mg, 1,52 mmol, 1,2 equiv), Pd2a(dba); (116,1 mg, 0,127 mmol, 0,10 equiv), XantPhos (73,38 mg, 0,127 mmol, 0,10 equiv) e DIEA (491,69 mg, 3,804 mmol, 3,00 equiv) em 1,4-dioxano (12,0 mL) foi agi- tada durante 1 hora a 100 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (0 a 50%), para fornecer o composto de título (600 mg, 79,54%). Etapa 6: 5-((38,4S)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metil-2-0xa-8- azaespiro[4,5]-decan-8-il)-6-(hidroximetil )pirazina-2-tiolato de sódio Nas A AR, úaBo S HN-Boe Oo

[00268] A uma solução agitada de 3-([5-[(3S,4S)-4-[(terc-butoxicar- bonil)amino]-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il]-6-(hidroximetil) pirazin-2-illsulfanil)propanoato de 2-etilhexila (680,0 mg, 1,14 mmol, 1,0 equiv) em CHs;OH (6,80 mL) foi adicionado CH3ONa (247,04 mg, 1,372 mmol, 1,20 equiv, 30% em MeOH) gota a gota a 5 ºC. Após agi- tar em temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi triturado com Et2O para forne- cer o composto de título (390 mg, cru), que foi usado para a etapa se- guinte sem outra purificação. Etapa 7: 38,4S)-8-(5-(((6aS,8S)-8-fluoro-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido [3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazin-4-il)tio)-3-(hidroximetil)pirazin-2-i1)-3- metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-4-il)carbamato de terc-butila ! |

FE VS No Ho: Dx

N

[00269] Uma solução de (6aS,8S)-8-fluoro-4-iodo-6a,7,8,9-tetra- hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazina (30,00 mg, 0,094 mmol, 1,0 equiv), 5-((38,4S)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metil-2-0xa-8- azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-(hidroximetil)pirazina-2-tiolato — de sódio (48,64 mg, 0,112 mmol, 1,2 equiv), Pd2(dba)3 (25,75 mg, 0,028 mmol, 0,30 equiv), XantPhos (16,27 mg, 0,028 mmol, 0,30 equiv) e DIEA (36,34 mg, 0,281 mmol, 3,00 equiv) em dioxano (0,90 mL) foi agitada durante 1 hora a 80 ºC sob atmosfera de nitrogênio. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água, ex- traída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmou- ra, secada sobre Na2SO., e concentrada.O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com MeOH/CH2CI2 (0 a 10%), para fornecer o composto de título (32 mg, 56,4 %). Etapa 8: (3-((S)-4-amino-2-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-(((6aS, 8S)-8-fluoro-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4])oxa- zin-4-il)tio)pirazin-2-il) metano! F º o

A N

[00270] A uma solução de ((3S,4S)-8-(5-(((6aS,8S)-8-fluoro-6a,7,8, 9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-4-il)tio)-3-(hidroxi- metil)pirazin-2-il)-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-4-il) carbamato de terc-butila (26 mg, 0,043 mmol, 1,00 equiv) em DCM (1,2 mL) foi adicionado TFA (0,4 mL, 5,23 mmol, 122 equiv) gota a gota a 5 ºC. Após agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura de re- ação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto de título (3,1 mg, 14,30%). MS (ES, m/z): [M+1]* = 503,2. Exemplo 4 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8R)-8-fluoro-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2- d]J[1 ,4]Joxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metano! RCA >

N HoN

[00271] O composto de título foi sintetizado pelo método descrito no Exemplo 3 usando ácido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoropirro- lidina-2-carboxílico na Etapa 1. MS (ES, m/z): [M+1]* = 503,3. Exemplo 5 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8S)-8-metóxi-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo [1,2-d0][1 AJoxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol Y o

N HaN

Etapa 1: 2-metil (28,4S)-4-[(terc-butildimetilsilil)óxilpirrolidina-1,2-di- carboxilato de 1-terc-butila o o AA o Po Ngoc A goe

[00272] A uma solução agitada de 2-metil (2S8,4S)-4-hidroxipirro- lidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butila (6,0 g, 24,46 mmol, 1,0 equiv) e imidazol (2,5 g, 36,72 mmol, 1,50 equiv) em DCM (60 mL) foi adicio- nado TBS-CI (5,53 g, 36,69 mmol, 1,50 equiv) em porções a O a 5 ºC. Após agitar durante a noite em temperatura ambiente, a mistura de reação foi interrompida bruscamente com MeOH e água, e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO. anidroso e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (0 a 10%), para fornecer o compos- to de título (9,0 g,102,3 %). Etapa 2: (28,4S)-4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]-2-(hidroximetil )pirrolidina- 1-carboxilato de terc-butila o o A oH A Boc "Boc

[00273] A uma mistura agitada de (28,4S)-4-[(terc-butildimetilsilil) óxil-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metila (3,0 g, 8,344 mmol, 1,0 equiv) em THF (30 mL) foi adicionado LiAlHa (475 mg, 12,516 mmol, 1,50 equiv) em porções a O ºC sob atmosfera de nitro- gênio e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas em temperatu- ra ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após resfriar para 0 ºC, a mistura de reação foi interrompida bruscamente com solução de Na2SO, aquosa saturada. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma-

tografia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (0 a 100%), para fornecer o composto de título (1,6 g, 57,8%). Etapa 3: (28S,4S)-4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]-2-[[(2-fluoro-4-iodopiridin- 3-il)óxilmetil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila TBS | Pos TBS "Boc Le F

[00274] A uma mistura agitada de 2-fluoro-4-iodopiridin-3-o0l (400 mg, 1,674 mmol, 1,0 equiv), terc-butil (28,4S)-4-[(terc-butildimetilsilil) Óxi]-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (555 mg, 1,674 mmol, 1,00 equiv) e PPh3 (658 mg, 2,511 mmol, 1,50 equiv) em THF (4 mL) foi adicionado DEAD (437 mg, 2,51 mmol, 1,50 equiv) gota a gotaa O ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio, em se- guida interrompida bruscamente com água a O ºC e extraída com EtO- Ac. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO. anidroso e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (0 a 30%), para fornecer o composto de título (735 mg, 79,4%). Etapa 4: cloridrato de (3S,5S)-5-[[(2-fluoro-4-iodopiridin-3-il)óxilmetil] pirrolidin-3-ol Í Ar Ãe He!

[00275] A uma solução agitada de (2S,4S)-4-[(terc-butildimetilsilil) Óxi]-2-[[(2-fluoro-4-iodopiridin-3-il )óxilmetil]pirrolidina-1-carboxilato — de terc-butila(750 mg, 1,357 mmol, 1,0 equiv) foi adicionada uma solução de HCl a 3,0 M em 1,4-dioxano (5 mL, 15 mmol, 11 equiv) gota a gota a 0 a 5 ºC. Após agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com Et2O. Os precipitados foram coletados por filtração e se- cados sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (400 mg, 78,7%). Etapa B: (6aS,8S)-4-iodo-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- blpirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-8-ol Le F o:

[00276] Uma mistura de cloridrato de (3S,5S)-5-[[(2-fluoro-4- iodopiridin-3-il )óxilmetil]pirrolidin-3-0l (400 mg, 1,068 mmol, 1,00 equiv) e K2C0O;3 (443 mg, 3,205 mmol, 3,00 equiv) em EtoOH (4 mL) foi agitada durante 2 horas a 60 ºC. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura resultante foi diluída com água e extraída com EtOAc. As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO., anidroso e concentradas. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE(0 a 40%), para fornecer o composto de título (300 mg, 88,3%). Etapa 6: (6aS,8S)-4-iodo-8-metóxi-6a,7,8,9-tetra-hidro-6GH-pirido[3,2- blpirrolo[1,2-d][1,4Joxazina oH o— Ns Gg Não S > SS EX, | |

[00277] A uma solução agitada de (6aS,8S)-4-iodo-6a,7,8,9-tetra- hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-8-01l (100,00 mg, 0,314 mmol, 1,0 equiv) e Ag2O (364,23 mg, 1,572 mmol, 5,0 equiv) em DMF (1,00 mL) foi adicionado Mel (133,86 mg, 0,943 mmol, 3,00 equiv) gota a gota em temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada du- rante 4 horas a 50 ºC. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi lavado com H2O e salmoura, secado sobre Na2SO. anidroso e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com PE/EA (2/1), para fornecer o composto de título (89 mg, 85,2%). Etapa 7: )(3S8,4S)-8-(3-(hidroximetil)-5-(((6aS,8S)-8-metóxi-6a,7,8,9- tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazin-4-il)tio)pirazin-2-il)- 3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-4-il | carbamato de terc-butila o o— FE

E MS ( o HO soon

[00278] A uma mistura agitada de (6aS,8S)-4-iodo-8-metóxi-6a,7,8, 9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazina (30,00 mg, 0,090 mmol, 1,0 equiv) e terc-butil N-[(3S,4S)-8-[3-(hidroximetil)-5-sulfanil- pirazin-2-il]-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-4-il|carbamato (37,08 mg, 0,090 mmol, 1,0 equiv) em dioxano (0,30 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (24,81 mg, 0,027 mmol, 0,30 equiv), Xantphos (15,68 mg, 0,027 mmol, 0,30 equiv) e DIEA (35,02 mg, 0,271 mmol, 3,0 equiv) em temperatura ambiente sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 80 ºC sob atmosfera de N.. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob vá- cuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com DCM/MeOH (10/1), para fornecer o composto de título (25 mg, 45,6%). Etapa 8: formiato de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro [4,5]decan-8-il)-6-(((6aS,8S)-8-metóxi-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido [3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazin-4-il)tio )pirazin-2-il)| metano]

À NA: Ho o Ho o BoeN HoN

[00279] TFA (1,3 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil

((3S,4S)-8-(3-(hidroximetil)-5-(((6aS,8S)-8-metóxi-Ga,7,8,9-tetra-hidro- 6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-i1)-3-metil-2- oxa-8-azaespiro[4,5]decan-4-il)carbamato (130,0 mg, 0,21 mmol, 1,0 equiv) em DCM (3,0 mL) em temperatura ambiente. Após agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, a solução de reação foi con- centrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer produto (19 mg, 16,1 %). MS (ES, m/z): [M+1]*=515,3.

Exemplo 6 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8R)-8-metóxi-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo [1,2-d0][1 AJoxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol Y o 9 o

N HO “ve HoN Etapa 1: (6aS,8R)-4-iodo-8-metóxi-6a,7,8,9-tetra-hidro-6GH-pirido[3,2- blpirrolo[1,2-d][1,4Joxazina MN o "E No

[00280] Composto — (6aS,8R)-4-iodo-8-metóxi-Ga,7,8,9-tetra-hidro- 6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazina foi sintetizado pelo método descrito no Exemplo 5, Etapas 1-6 usando 1-(terc-butil) 2-metil (2S,4S) -4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxilato na Etapa 1. Etapa 2: (3-((388,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8R)-8-metóxi-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo [1,2-d0][1 AJoxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol

N o o. So NZ Na *

HN

[00281] (3-((38,4S)-4-Amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8R)-8-metóxi-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol foi sintetizado procedendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 5, Etapas 7-8. MS (ES, m/z): [M+1]* = 515,3. Exemplo 7 Síntese de (6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro [4,5]decan-8-il)-6-(hidroximetil )pirazin-2-il)tio)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-8-ol

N HaN 4

[00282] O composto de título foi sintetizado pelo método como des- crito no Exemplo 5, Etapas 7-8 usando (6aS,8S)-4-iodo-6a,7,8,9-tetra- hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-8-ol na Etapa 7. MS (ES, m/z): [M+1]* = 501,3. Exemplo 8 Síntese de (6aS,8R)-4-((5-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro [4,5]decan-8-il)-6-(hidroximetil )pirazin-2-il)tio)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-8-ol o ro N & Se NZ e

N Ho o HoN

[00283] O composto de título foi sintetizado procedendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 7. MS (ES, m/z): [M+1]*=501,3. Exemplo 9 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aR,8R)-8-metóxi-ba,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo [1,2-d0][1 AJoxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol x.

FPA | | Na o NH2 Ho AX. Oo

[00284] O composto de título foi sintetizado procedendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 5, Etapas 2-8 usando 1-terc-butil 2- metil (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxilato na Etapa 2. MS (ES, m/z): [M+1]*=515,3. Exemplo 10 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aR,8S)-8-metóxi-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo [1,2-d0][1 AJoxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol

AIDS Ho Do

[00285] O composto de título foi sintetizado procedendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 5, Etapas 2-8 usando terc-butil (2R,48S)-2-(hidroximetil)-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato na Etapa 2. MS (ES, m/z): [M+1]* = 515,2. Exemplo 11 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8S)-8-(((S)-tetra-hidrofuran-3-il)Óxi)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol

AT o N =? Ho X o Etapa 1: (6aS,8S)-4-iodo-8-(((S)-tetra-hidrofuran-3-il)Óxi)-Ga,7,8,9- tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazina

[00286] A uma solução agitada de (3R)-oxolan-3-il 4-metilbenzenos- sulfonato (457 mg, 1,886 mmol, 3 equiv) e (6aS,8S)-4-iodo-6a,7,8,9- tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-8-o0l (200 mg, 0,629 mmol, 1,00 equiv) em DMF (2,00 mL) foi adicionado NaH (88 mg, 2,200 mmol, 3,5 equiv, 60%) em porções a O ºC sob atmosfera de ni- trogênio e a mistura resultante foi agitada durante a noite em tempera- tura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após resfriar para O ºC, a reação foi interrompida bruscamente com água e a mistura resultante foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO. anidroso e concentradas. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (EtOAc a 100%) para fornecer o composto de título (70 mg, 28,7 %). Etapa 2: (3-((388,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8S)-8-(((S)-tetra-hidrofuran-3-il)Óxi)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol o N 2? Ho O ” o

[00287] O composto de título foi sintetizado de (6aS,8S)-4-iodo-8-

(((S)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirro- lo[1,2-d][1,4Joxazina procedendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 5, Etapas 7-8. MS (ES, m/z): [M+1]*=571,3.

Exemplo 12 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8S)-8-(((R)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol o SF E&ox o No a NH>

LIS o

[00288] O composto de título foi sintetizado de (3S)-oxolan-3-il 4- metilbenzenossulfonato procedendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 11. MS (ES, m/z): [M+1]*=571,3. Exemplo 13 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8S)-8-(oxetan-3-ilóxi)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)Xtio)pirazin-2-il) metano! o

FE O NZ So NH Ho NX. o Etapa 1: (6aS,8R)-4-iodo-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-8-ila trifluorometanossulfonato a TIO: a.

ÉS (CS No No

[00289] A uma solução agitada de (6aS,8R)-4-iodo-6a,7,8,9-tetra- hidro-6H-pirido[3,2-b]-pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-8-0l / (400 mg, 1,257 mmol, 1,00 equiv) e DIEA (244 mg, 1,886 mmol, 1,50 equiv) em DCM

(4,00 mL) foi adicionado Tf2O (426 mg, 1,509 mmol, 1,20 equiv) gota a gota a 5 ºC. A solução de reação foi agitada a 5 ºC durante 30 minutos e em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (0 a 40%) para fornecer o composto de título (300 mg, 53,0%) como um sólido branco. Etapa 2: (6aS,8S)4-iodo-8-(oxetan-3-ilóxi)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazina No Oo NZ

[00290] A uma solução agitada de oxetan-3-ol (99 mg, 1,336 mmol, 2,00 equiv) em DMF (3,00 mL) foi adicionado NaH a 60% (67 mg, 1,67 mmol, 2,50 equiv) a 5 ºC. A mistura foi agitada nesta temperatura du- rante 1 hora. (6aS,8R)-4-lodo-6a,7,8,9-tetra-hidro-6GH-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-8-il trifluorometanossulfonato (300,00 mg, 0,666 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado a 20 ºC. A mistura resultante foi deixada aquecer para 50 ºC e agitada durante 10 minutos. A reação foi interrompida bruscamente com água a 5 ºC e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com água e salmoura, secadas sobre Na2SO., anidroso. Após fil- tração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EtO- Ac/PE (0 a 100%) para fornecer o composto de título (20 mg, 8,0%) como um sólido branco. Etapa 3: (3-((388,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8S)-8-(oxetan-3-ilóxi)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)Xtio)pirazin-2-il) metano!

A) SN NH? Ho: NX. o

[00291] O composto de título foi sintetizado procedendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 5, Etapas 7-8 usando (6aS,8S)-4- iodo-8-(oxetan-3-ilóxi)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2- d][1 ,4Joxazina na Etapa 7. MS (ES, m/z): [M+1]* = 557,3. Exemplo 14 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8S)-8-(metoximetóxi)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)Xtio)pirazin-2-il) metano!

N Ho LL HaN Etapa 1: (6aS,8S)4-iodo-8-(metoximetóxi)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazina o E o ES Ne e NZ

[00292] A uma solução agitada de (6aS,8S)-4-iodo-6a,7,8,9-tetra- hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d]-[1,4Joxazin-8-0l / (60 mg, 0,189 mmol, 1,00 equiv) e DIEA (49 mg, 0,377 mmol, 2,00 equiv) em DME (1,00 mL) foi adicionado bromo(metóxi)metano (35,35 mg, 0,283 mmol, 1,50 equiv) gota a gota em temperatura ambiente sob atmosfera de N>. A mistura resultante foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de No e em seguida interrompida bruscamen- te com H2O. A mistura resultante foi extraída com EA e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO. anidroso. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com PE/EA (1/1) para fornecer o composto de título (50 mg, 73,2%) como um sóli- do amarelo claro. Etapa 2: (3-((388,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8S)-8-(metoximetóxi)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)Xtio)pirazin-2-il) metano!

N Ho a. HoN

[00293] O composto de título foi sintetizado procedendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 5, Etapas 7-8 usando terc-butil ((3S,4S)-8-(3-(hidroximetil)-5-(((6aS,8S)-8-(metoximetóxi)-Ga,7,8,9- tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazin-4-il)tio)pirazin-2-il)- 3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-4-il) carbamato na Etapa 7. MS (ES, m/z): [M+1]* = 545,2. Exemplo 15 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8S)-8-(2-metoxietóxi)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)Xtio)pirazin-2-il) metano! o

FE E Ne SO ' Ho =

HAN

[00294] O composto de título foi sintetizado procedendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 14 usando 2-bromoetil metil éter na Etapa 1. MS (ES, m/z): [M+1]* = 559,3.

Exemplo 16 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8S)-8-(ciclopropilmetóxi)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)Xtio)pirazin-2-il) metano! XL As

N Ho a H2oN

[00295] O composto de título foi sintetizado procedendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 14 usando (bromometil)ciclopropano na Etapa 1. MS (ES, m/z): [M+1]* = 555,4.

Exemplo 17 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- i1)-6-(((S)-6a',7'-di-hidro-6'H,9'H-spiro[ciclopropano-1,8'-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin]-4"-il)Xtio)pirazin-2-il) metano! IA?

DO

N HoN Etapa 1: (S)4'iodo-6a',7'-di-hidro-6'H,9'H-spiro[ciclopropano-1,8'"- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d]-[1 4]Joxazina]

DIY No

[00296] “Composto (S)-4'-iodo-6a',7'-di-hidro-6'H,9'H- espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazina] foi sinte- tizado procedendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 1, Etapas 1-4 usando B5-terc-butil 6-metil (6S)-5-azaespiro[2,4]heptano-5,6-

dicarboxilato na Etapa 1. Etapa 2: (3-((388,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- i)-6-(((S)-6a',7'-di-hidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin]-4"-il)Xtio)pirazin-2-il) metano!

CS DO

N H2oN

[00297] O composto de título foi sintetizado procedendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 1, Etapas 5-8. MS (ES, m/z): [M+1]* = 511,8. Exemplo 18 e 19 Síntese de (6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8- azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-(hidroximetil)pirazin-2-il)tio)-8-metil- 6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]-pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-8-ol e (6aS,8R)-4-((5-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan- 8-il)-6-(hidroximetil)pirazin-2-il)tio)-8-metil-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-8-ol O Se Ho OO, w. Ho DO, NHo Ho XV. Ho X- s o 19 o estereoquímica do álcool terciário arbitrariamente atribuído em 18 e

19. Etapa 1: (S)-4-iodo-6a,7-di-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4] oxa- zin-8(9H)-ona

No NÇZ

[00298] A uma solução agitada de cloreto de oxalila (209,47 mg, 1,650 mmol, 1,5 equiv) em DCM (1,4 mL) foi adicionado DMSO (257,89 mg, 3,301 mmol, 3,0 equiv) em DCM (0,2 mL) gota a gota a - 78 ºC sob atmosfera de nitrogênio e agitado nesta temperatura durante minutos. À solução acima foi adicionada uma solução de (6aS)-4- iodo-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-8-ol (350,00 mg, 1,100 mmol, 1,00 equiv) em DCM (2,0 mL) a —78 ºC. Após agitar a -78 ºC durante 30 minutos, DIEA (853,1 mg, 6,6 mmol, 6,0 equiv) foi adicionado gota a gota a -78 ºC. A mistura resultante foi agi- tada durante mais 30 minutos a -78 ºC, em seguida aquecida para a temperatura ambiente durante 30 minutos. Após agitar em temperatura ambiente durante 10 minutos, a mistura de reação foi resfriada para 5 ºC e interrompida bruscamente por adição de solução aquosa de NHACI saturada a 5ºC. A mistura resultante foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, se- cadas sobre Na2SO. anidroso e concentradas para fornecer o compos- to de título (250 mg, 71,8%). Etapa 2: 3-(((S)-8-0x0-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2- d][1,4]-oxazin-4-il)tio )|Dropanoato de 2-etilhexila =<TÃX o AT AX EA

O CA

[00299] Uma solução de (S)-4-iodo-6a,7-di-hidro-6GH-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-8(9H)-ona (220,00 mg, 0,696 mmol, 1,00 equiv), 3-sulfanilpropanoato de 2-etilhexila (182,37 mg, 0,835 mmol, 1,20 equiv), Pd2(dba)3 (63,73 mg, 0,070 mmol, 0,10 equiv), XantPhos (40,27 mg, 0,070 mmol, 0,10 equiv) e DIEA (269,85 mg, 2,088 mmol, 3,00 equiv) em dioxano (4,40 mL) foi agitada durante 1 hora a 100 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (0 a 50%), para fornecer o composto de títu- lo (280 mg, 99 %). Etapa 3: 3-(((6aS)-8-hidróxi-8-metil-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]-pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio )|Dropanoato 2-etilhexila O: o o TÂAA a PEA: Ses

[00300] A uma solução agitada de 3-(((S)-8-0x0-6a,7,8,9-tetra- hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il) tio )Dropanoato de 2- etilhexila (160 mg, 0,394 mmol, 1,00 equiv) em THF (1,60 mL) foi adicio- nado bromo(metil)|magnésio de 2,0 M (0,24 mL, 0,48 mmol, 1,22 equiv) gota a gota a 5 ºC sob atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi agitada a 5 ºC durante 1 hora. A reação foi interrompida bruscamente por adição de solução aquosa de NH.CI saturada a 5 ºC e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO. anidroso e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (0 a 100%), para fornecer o composto de título (90 mg, 54,1%). Etapa 4: (6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro [4,5]decan-8-il)-6-(hidroximetil )pirazin-2-il)tio)-8-metil-6a,7,8,9-tetra- hidro-6H-pirido[3,2-b]-pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-8-0l e (6aS,8R)-4-((5- ((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-(hidroxi- metil)pirazin-2-il)tio)-8-metil-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo [1,2-d][1 ,4]oxazin-8-ol. Ho! OO w Ho “O w. Ho o . Ho o "e.

[00301] Os compostos de título foram sintetizados de 2-etilhexil 3-

(((6aS)-8-hidróxi-8-metil-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2- d][1 ,4]Joxazin-4-il)tio )propanoato procedendo de forma análoga ao des- crito no Exemplo 1, Etapas 6-8. MS (ES, m/z): [M+1]* = 515,3. Exemplo 20 Síntese de (6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8- azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-(hidroximetil)pirazin-2-il)tio)-6a,7,8,9-tetra- hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazina-8-carbonitrila NÉ ;

N Ho ve. HoN Etapa 1: metanossulfonato de (6aS,8R)-4-iodo-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-8-ila o o Ho" e. Ed

NZ NZ

[00302] A uma solução agitada de (6aS,8R)-4-iodo-6a,7,8,9-tetra- hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-8-0l (400,00 mg, 1,257 mmol, 1,00 equiv) em DCM (6,00 mL) foram adicionados TEA (190,86 mg, 1,886 mmol, 1,50 equiv) e MsCI (172,85 mg, 1,509 mmol, 1,20 equiv) em temperatura ambiente. Após agitar durante 16 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foi resfriada para 0 ºC e interrompida bruscamente com água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO. anidroso e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (0 a 50%), para fornecer o composto de título (450 mg, 90,3%). Etapa 2: (6aS,8S)-4-iodo-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo [1,2-d][1 4]oxazina-8-carbonitrila o o e. o EA

NZ NS

[00303] A uma solução agitada de metanossulfonato de (6aS,8R)-4- iodo-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-8-ila (300,00 mg, 0,757 mmol, 1,00 equiv) em DMF (5,00 mL) foi adicionado NaCN (55,66 mg, 1,136 mmol, 1,50 equiv) em temperatura ambiente. Após agitar a 75 ºC durante 16 horas, a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e interrompida bruscamente com água. À mistura foi em seguida extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO. ani- droso e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (0 a 50%), para fornecer o composto de título (140 mg, 56,5%). Etapa 3: (6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro [4,5]decan-8-il)-6-(hidroximetil )pirazin-2-il)tio)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]-oxazina-8-carbonitrila

N Ho e HoN

[00304] O composto foi sintetizado de (6aS,8S)-4-iodo-6a,7,8,9- tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazina-8-carbonitrila pro- cedendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 5, Etapas 7-8. [M+1]* = 510,2. Exemplo 21 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8S)-8-(metilsulfonil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b] pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio )pirazin-2-il) metanol

TR s

N HoN Etapa 1: (28, 4R)-4-(metanossulfonilóxi)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metila o o Ho". 0 > Or CO Ko Fo Boo

[00305] A uma solução agitada de (2S8,4R)-4-hidroxipirrolidina-1,2- dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metila (9 g, 36,7 mmol, 1,0 equiv) e TEA (7,43 g, 73,4 mmol, 2,0 equiv) em DCM (100 mL) foi adicionado MsCI (5 g, 43,6 mmol, 1,2 equiv) gota a gota a 0 ºC e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora a O ºC. A reação foi interrompida bruscamente com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO. anidroso e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (0 a 50%), para fornecer o compos- to de título (10,5 g, 88,5 %). Etapa 2: (2R,4R)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butil) 2-metila o o do Boc “*Boc

[00306] A uma solução de (28,4R)-4-(metanossulfonilóxi)pirrolidina- 1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metila (4,30 g, 13,298 mmol, 1,00 equiv) em DMF seco (20,00 mL) foi adicionado NaSCH;3 (1,07 g, 15,27 mmol, 1,07 equiv) a 30 ºC. Após agitar durante a noite em temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO. e concentradas. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com PE/EA (1/1), para fornecer o composto de título (4 g, 109,2%). Etapa 3: (28,4S)-2-(hidroximetil)-4-(metiltio)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila o À rBoc NºBoc

[00307] A uma mistura agitada de 1-terc-butil 2-metil (2S8,4S)-4- (metilsulfanil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato (3,70 g, 13,44 mmol, 1,0 equiv) em THF (37,0 mL) foi adicionado LiAlHa (0,76 g, 20,03 mmol, 1,5 equiv) em porções a O ºC. Após agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura de reação foi interrompida bruscamente com Na2SO4s: 10H20 em temperatura ambiente. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (2,6 g, 78,2%). Etapa 4: (28,4S)-2-(hidroximetil)-4-(metilsulfonil )pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila NAC" Sor "Boc o NS goc

[00308] A uma solução agitada de (2S,4S)-2-(hidroximetil)-4- (metilsulfanil)-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (3,70 g, 14,959 mmol, 1,00 equiv) em DCM (40 mL) em temperatura ambiente foi adi- cionado m-CPBA (77 %, 12,91 g, 57,60 mmol, 3,85 equiv) em porções durante 5 horas. A mistura resultante foi diluída com DCM e lavada com solução de NaHCO; aquosa saturada e salmoura, secada sobre Na2SO, anidroso e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica gel, eluído com DCM/MeOH (20/1), para for- necer o composto de título (1 g, 23,9%). Etapa 5: (3-((388,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-

il)-6-(((6aS,8S)-8-(metilsulfonil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)Xtio)pirazin-2-il) metano! o ONA >

N HoN

[00309] O composto de título foi sintetizado de terc-butil (28,4S)-2- (hidroximetil)-4-(metilsulfonil )pirrolidina-1-carboxilato pelo método des- crito no Exemplo 1, Etapas 2-8. MS (ES, m/z): [M+1]* = 563,3. Exemplo 22 Síntese de carbamato de (6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2- oxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-(hidroximetil)pirazin-2-il)tio)-6a,7,8,9- tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d]-[1 4Joxazin-8-ila 2 No SO NH> Ho Vy» o Etapa 1: carbamato de (6aS,8S)-4-iodo-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-8-ila o o E CMN e E Ne o NO

[00310] A uma solução agitada de (6aS,8S)-4-iodo-6a,7,8,9-tetra- hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazin-8-01l (150,0 mg, 0,472 mmol, 1,0 equiv) em DCM (1,80 mL) foi adicionado isocianato de triclo- roetanocarbonila (222,08 mg, 1,179 mmol, 2,5 equiv) gota a gota a 5 ºC e a mistura resultante foi agitada nesta temperatura durante cerca de 30 minutos. À solução acima, K2CO;3 (129,88 mg, 0,940 mmol, 2,0 equiv) e MeOH (1,80 mL) foram adicionados em temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada durante mais 6 horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca- das sobre Na2SO. anidroso e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (0 a 100%), para fornecer o composto de título (100 mg, 58,7 %). Etapa 2: carbamato de (6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa- 8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-(hidroximetil )pirazin-2-il)tio)-Ga,7,8,9- tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]-0xazin-8-ila 2

NZ SO NH Ho XV o

[00311] O composto de título foi sintetizado de terc-butil (28,4S)-2- (hidroximetil)-4-(metilsulfonil )pirrolidina-1-carboxilato procedendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 5, Etapas 7-8. MS (ES, m/z): [M+1]* = 544,3. Exemplo 23 Síntese de carbamato de (6aS,8R)-4-((5-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2- oxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-(hidroximetil)pirazin-2-il)tio)-6a,7,8,9- tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazin-8-ila RN “O . Y Nº Ho o

[00312] O composto de título foi sintetizado de ((6aS,8R)-4-iodo- 6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-8-0l/ como descrito no Exemplo 22. MS (ES, m/z): [M+1]* = 544,2.

Exemplo 24 Síntese de (6-(((6aS,8S)-8-(1H-pirazol-1-i1)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]-pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)tio)-3-((3S,4S)-4-amino-3- metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)pirazin-2-il) metanol QXAAs

N Ho a H2N Etapa 1: (6aS,8S)-4-iodo-8-(1H-pirazol-1-i1)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]-pirrolo[1,2-d][1 4Joxazina NZ Ne

[00313] A uma solução agitada de pirazol (17,18 mg, 0,252 mmol, 1,0 equiv) em DMF (0,75 mL) foi adicionado NaH (20,19 mg, 0,505 mmol, 2,0 equiv, 60%) em porções a 5 ºC e a mistura resultante foi agitada a 5 ºC durante 1 hora. À mistura acima foi adicionado meta- nossulfonato de (6aS,8R)-4-iodo-6a,7,8,9-tetra-hidro-6GH-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-8-ila (100,00 mg, 0,252 mmol, 1,00 equiv) em temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada a 50 ºC. Após resfriar para O ºC, a reação foi interrompida bruscamente por adição de água e em seguida extraída com EtOAc. As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas sobre Na2SO. anidroso e concentradas. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (0 a 100%), para fornecer o composto de título (60 mg, 64,5%). Etapa 2: (6-(((6aS,8S)-8-(1H-pirazol-1-i1)-6Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)-3-((3S,4S)-4-amino-3- metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)pirazin-2-il) metanol

EQ

N Ho e H2N

[00314] O composto de título foi sintetizado de (6aS,8S)-4-iodo-8- (1H-pirazol-1-i1)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazina procedendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 5, Etapas 7-8. MS (ES, m/z): [M+1]* = 551,3 Exemplo 25 Síntese de (6-(((6aS,8R)-8-(1H-pirazol-1-i1)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]-pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)tio)-3-((3S,4S)-4-amino-3- metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)pirazin-2-il) metanol

Q KA

N Ho Te HaN

[00315] O composto de título foi sintetizado de metanossulfonato de (6aS,8S)-4-iodo-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2- d]J[1 ,4Joxazin-8-ila pelo método descrito no Exemplo 24. MS (ES, m/z): [M+1]* = 551,3. Exemplo 26 e 27 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((R)-6a,7,9,10-tetra-hidro-6H-[1 ,4Joxazino[4,3-d]pirido[3,2- b][1,4]oxazin-4-il)tio )pirazin-2-il) metanol e (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil- 2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-(((S)-6a,7,9,10-tetra-hidro-6H- [1 4]oxazino[4,3-d]pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metano!

Oo No

O OO NZ O NH? NZ O NH? 26 d+" 27 O.

[00316] Os compostos de título foram sintetizados procedendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 5, Etapas 2-8 usando terc-butil 3-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato na Etapa 2. MS (ES, m/z): [M+1]* = 501,2.

Exemplo 28 Síntese de 8,8-dióxido de 4-((5-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8- azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-(hidroximetil)pirazin-2-il)tio)-6a,7,9,10-tetra- hidro-6H-pirido[3,2-b][1 4]tiazino[4,3-d][1,4]oxazina o oyo Fo NZ SO NH? Ho y.

O Etapa 1: ácido 4-(terc-butoxicarbonil)tiomorfolina-3-carboxílico (O NH pon Po SAN! FT SAN! o o

[00317] A uma solução agitada de ácido tiomorfolina-3-carboxílico (3000 mg, 20,382 mmol, 1,00 equiv) e EtaN (4125 mg, 40,764 mmol, 2,00 equiv) em DCM (50,00 mL) foi adicionado Boc2O (6672 mg, 30,57 mmol, 1,50 equiv) em porções em temperatura ambiente sob atmosfe- ra de N2. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas em tempe- ratura ambiente sob atmosfera de N? e em seguida diluída com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO. anidroso e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com DCM/MeOH (10/1),

para fornecer o composto de título (3,2 g, 63,5 %) como óleo amarelo claro. Etapa 2: 3-(hidroximetil)tiomorfolina-4-carboxilato de terc-butila po ao —Boc

O

[00318] A uma solução —« agitada de ácido —4-(terc- butoxicarbonil)tiomorfolina-3-carboxílico (2000 mg, 8,087 mmol, 1,00 equiv) em THF (20 mL) foi adicionado BH3-THF a 1 M (16,18 mL, 16,180 mmol, 2,00 equiv) gota a gota a O ºC sob atmosfera de No. À mistura resultante foi agitada durante 16 horas a 45 ºC sob atmosfera de N) e em seguida interrompida bruscamente com MeOH a 0 ºC. À mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com DCM/MeOH (10/1), para fornecer o composto de título (1,8 g, 95,4 %) como óleo amarelo claro. Etapa 3: 3-(hidroximetil)tiomorfolina-4-carboxilato de 1,1-dióxido de terc-butila Boo pon Poe CX on ess A or

[00319] Uma solução de 3-(hidroximetil)tiomorfolina-4-carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,143 mmol, 1,00 equiv) e m-CPBA (77%, 851 mg, 3,78 mmol, 1,77 equiv) em DCM (10 mL) foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de N>. A reação foi in- terrompida bruscamente com NaHCO; saturado (5 mL) em temperatu- ra ambiente. A mistura resultante foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO; saturado, secadas sobre Na2SO. anidroso. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com DCM/MeOH (10/1), para fornecer o composto de título (400 mg, 70,4 %) como óleo amarelo claro. Etapa 4: 1,1-dióxido de 3-(hidroximetil)tiomorfolina; ácido trifluoroacéti- co po Po Hom são fe ess A or Ns ANO Ex on

F

[00320] A uma solução agitada de 1,1-dióxido de terc-butil 3- (hidroximetil)tiomorfolina-4-carboxilato (180 mg, 0,678 mmol, 1,00 equiv) em DCM (5,0 mL) foi adicionado TFA (3,868 g, 33,921 mmol, 50,00 equiv) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (170 mg, 89,74%) como um sólido branco. Etapa 5: 8,8-dióxido de 4-iodo-6a,7,9,10-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b][1 Altiazino[4,3-d][1 ,4])oxazina o AE % DA FE AAA ! Oss A OH o:

[00321] A uma solução agitada de ácido trifluoroacético de 1,1- dióxido de 3-(hidroximetil)tiomorfolina (180 mg, 0,645 mmol, 1,00 equiv) e 2-fluoro-4-iodopiridin-3-0l (154 mg, 0,645 mmol, 1,00 equiv) em tolueno (3,0 mL) foram adicionados PPh3 (254 mg, 0,967 mmol, 1,50 equiv) e DEAD (168 mg, 0,967 mmol, 1,50 equiv) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas a 60 ºC sob atmosfera de nitrogênio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (PE/EtOAc 5:1) para fornecer o composto de título (45 mg, 19,1 %) como um sólido amarelo claro. Etapa 6: 8,8-dióxido de 4-((5-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-

azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-(hidroximetil)-pirazin-2-il)tio)-6a,7,9,10- tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b][1 4]tiazino[4,3-d][1 ,4Joxazina a oeST O So Ne o. Nº Ho O. o

[00322] Os compostos de título foram sintetizados procedendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 5, Etapas 7-8 usando 8,8- dióxido de 4-iodo-6a,7,9,10-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b][1 A]tiazino[4,3- d][1 ,4Joxazina na Etapa 7. MS (ES, m/z): [M+1]* = 549,2. Exemplo 29 e 30 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8S)-8-(metoximetil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metano! [29] e (3-((3S,4S)- 4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-(((6aS,8R)-8- (metoximetil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2- d][1 ,4]Joxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metano! [30]

AX ATOR Meo “OO meo “OO TO Ne STS Ho S ” Ho d ” 29 30 Etapa 1: (S)-4-(metoximetileno)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-(terc- butil) 2-metila o o Ngoo o Ngoo

[00323] A uma mistura agitada de (S)4-oxopirrolidina-1,2-

dicarboxilato de 1-(terc-butil) 2-metila (4,00 g, 16,443 mmol, 1,00 equiv) e K2CO; (1,50 g, 10,853 mmol, 0,66 equiv) em MeOH (80,0 mL) foi adicionado (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetila (9,48 9, 49,330 mmol, 3,00 equiv) a O ºC sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar durante 12 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO. ani- droso e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna de sílica gel, eluído com PE/EtOAc (3:1), para fornecer o compos- to de título (1,45 g, 32,5%) como um óleo amarelo claro. Etapa 2: 1 (28)-4-(metoximetil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-(terc- butil) 2-metila o o A o” ” A o o Ngoo o Ngoo

[00324] A uma solução agitada de (S)-4-(metoximetileno)pirrolidina- 1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butil) 2-metila (1,45 g, 5,844 mmol, 1,00 equiv) e Pd/C a 10% (145 mg) em MeOH (20,0 mL) foi adicionado MgO (220 mg, 5,46 mmol, 1,02 equiv) em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. Após agitar durante 2 horas em temperatura ambiente, a mistura resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (1,35 9, 92,42%) como um óleo amarelo claro que foi usado diretamente na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Etapa 3: (28S)-2-(hidroximetil)-4-(metoximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila o 7 —— AY! TO 9 Meo No,

[00325] A uma solução agitada de (2S)-4-(metoximetil)pirrolidina- 1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butil) 2-metila (180 mg, 0,659 mmol, 1,00 equiv) em THF (4,0 mL) foi adicionado LiAlHa (37 mg, 0,975 mmol, 1,50 equiv) em temperatura ambiente. Após agitar durante 2 horas em temperatura ambiente, a mistura resultante foi diluída com DCM e in- terrompida bruscamente com água a O ºC. Após filtração, a massa fil- trante foi lavada com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmou- ra, secada sobre Na2SO, anidroso e concentrada. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com PE/EtOAc (1:1), para fornecer o composto de título (90 mg, 55,7%) como um óleo amarelo claro. Etapa 4: (2S)-2-(((2-fluoro-4-iodopiridin-3-il )ÓXxi)Metil)-4-(metoximetil)- pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila Ta oH 2N neo eo A F Boc

[00326] A uma solução agitada de (2S)-2-(hidroximetil)-4- (metoximetil)-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (90 mg, 0,367 mmol, 1,00 equiv) e 2-fluoro-4-iodopiridin-3-o0l (88 mg, 0,367 mmol, 1,00 equiv) em THF (2,00 mL) foram adicionados PPh3 (144 mg, 0,550 mmol, 1,50 equiv) e DEAD (96 mg, 0,55 mmol, 1,50 equiv) em tempe- ratura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar durante 16 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (0 a 60%), para fornecer o composto de título (115 mg, 67,2%) como um óleo amarelo claro. Etapa 5: cloreto de hidrogênio de 2-fluoro-4-iodo-3-(((2S)-4- (metoximetil)pirrolidin-2-il) metóxi)piridina

NA RA

AT AA O Meo NB E Meo NH Ff ua

[00327] Auma solução agitada de (2S)-2-(((2-fluoro-4-iodopiridin-3-

iN)óxi)Metil)-4-(metoximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (115 mg, 0,247 mmol, 1,00 equiv) em dioxano (1,0 mL) foi adicionado HCI (4,0 M em dioxano, 0,62 mL, 2,48 mmol, 10,00 equiv) em temperatura ambiente. Após agitar durante 5 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (110 mg, cru) como um sólido amarelo claro, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação. MS (ES, m/z): [M+1]* = 367,0.

Etapa 6: (6aS)-4-iodo-8-(metoximetil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazina ! à AX O > Meo “O MeO NH F NZ

[00328] A uma solução agitada de cloreto de hidrogênio de 2-fluoro- 4-iodo-3-(((2S,4S)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-netóxi)piridina (110 mg, 0,273 mmol, 1,00 equiv) em EtoOH (3,0 mL) foi adicionado K2CO;3 (208 mg, 1,50 mmol, 5,51 equiv) em temperatura ambiente. Após agi- tar durante 2 horas a 60 ºC, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (0 a 60%), para fornecer o compos- to de título (80 mg, 2 etapas, 93,5%) como um óleo amarelo claro. Etapa 7: ((38,4S)-8-(3-(hidroximetil)-5-(((6aS)-8-(metoximetil)-Ga,7,8,9- tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazin-4-il)tio)pirazin-2-il)- 3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-4-il | carbamato de terc-butila

FC O “OO med O NO Ros NZ no o sm

[00329] A uma mistura agitada de (6aS)-4-iodo-8-(metoximetil)- 6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido-[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazina (80 mg,

0,231 mmol, 1,00 equiv), 5-((3S,4S)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-(hidróxi-metil)pirazina-2- tiolato de sódio (100 mg, 0,231 mmol, 1,0 equiv), Pd2(dba)3s (63 mg, 0,069 mmol, 0,30 equiv) e XantPhos (40 mg, 0,069 mmol, 0,30 equiv) em dioxano (1,50 mL) foi adicionado DIEA (90 mg, 0,693 mmol, 3,00 equiv) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar durante 1 hora a 80 ºC, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com MeOH/DCM (0 a 10%) para fornecer o com- posto de título (110 mg, 75,7%) como um sólido amarelo. Etapa 8: (3-((388,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8S)-8-(metoximetil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)-pirazin-2-il)metanol [29] e (3 ((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aS,8R)-8-(metoximetil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-4-il)Xtio)pirazin-2-il) metano! [30] o ACO s o DD NZ Ns NH> Ho Pp Y XX e no Ho d Boc 29 o ve Es Ne Sm NHo Oo so

[00330] A uma solução agitada de ((3S,4S)-8-(3-(hidroximetil)-5- (((6aS,8S)-8-(metoximetil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)-pirazin-2-i1)-3-metil-2-0xa-8- azaespiro[4,5]decan-4-il)carbamato de terc-butila (70,00 mg, 0,111 mmol, 1,00 equiv) em DCM (1,0 mL) foi adicionado TFA (0,20 mL, 2,61 mmol, 23,5 equiv) em temperatura ambiente. Após agitar durante 2 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi purificada por HPLC preparativa para fornecer 50 mg de produto cru. O produto cru (50 mg) foi também purificado por HPLC quiral para fornecer o composto de título [29] (9,9 mg, 16,8%), MS (ES, m/z): [M+1]* = 529,3 e [30] (5,5 mg, 9,4 %), MS (ES, m/z): [M+1]* = 529,3; como um sólido branco. Exemplo 31 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan- 8-il)-6-(((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)Mmetil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol

O o N HoN Etapa 1u (28,4S)-2-(hidroximetil)-4-(metoximetil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila o A —— AA" Nº Nºgoc Boc

[00331] A uma solução agitada de ácido (2S,4S)-1-(terc- butoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidina-2-carboxílico (180 g, 694,171 mmol, 1,00 equiv) em THF (1,8 L) foi adicionado BH3-Me2S (173,00 mL, 1824,073 mmol, 2,63 equiv) gota a gota a O ºC sob atmosfera de N>2. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de N.. A reação foi interrompida bruscamente com MeOH (200 mL) a O ºC e a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com PE/EA (1/1), para fornecer o composto de tí- tulo (160 g, 94 %) como um óleo incolor.

Etapa 2: terc-butil (28,4S)-2-(((2-fluoro-4-iodopiridin-3-il)óxi)mMetil)-4- (metoximetil)-pirrolidina-1-carboxilato o | AO o RAD "Boc Boc =N

F

[00332] A uma solução agitada de (2S,4S)-2-(hidroximetil)-4- (metoximetil)-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (7,0 g, 28,534 mmol, 1,00 equiv), 2-fluoro-4-iodopiridin-3-ol (6,8 g, 28,534 mmol, 1,00 equiv) e PPh3 (11,2 9, 42,7 mmol, 1,50 equiv) em THF (140,00 mL) foi adicionado DEAD (7,5 g, 43 mmol, 1,5 equiv) gota a gota em tempera- tura ambiente sob atmosfera de N7 e a mistura resultante foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purifica- do por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com PE/EA (5/1), para fornecer o composto de título (11,5 g, 86,4%) como um óleo ama- relo claro. Etapa 3: dicloridrato de 2-fluoro-4-iodo-3-(((2S,4S)-4- (metoximetil)pirrolidin-2-il) metóxi)piridina oc / N He! E: Wo

[00333] Uma solução de (2S,4S)-2-(((2-fluoro-4-iodopiridin-3- iN)óxi)Metil)-4-(metoximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (11,5 g, 24,663 mmol, 1,00 equiv) em 1,4-dioxano (20,0 mL) e HCl a 4,0 M em 1,4-dioxano (50,0 mL) foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (14 g, cru) como um óleo amarelo claro que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 4 (6aS,8S)-4-iodo-8-(metoximetil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-

pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazina PAD ! AT N o) TA O ' Hc! E He Ne

[00334] Uma mistura de dicloridrato de 2-fluoro-4-iodo-3-(((2S8,4S)- 4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-netóxi)piridina cru (14,0 g, 31,88 mmol, 1,00 equiv) e K2CO;3 (15,9 g, 115 mmol, 3,6 equiv) em EtoH (280,0 mL) foi agitada durante 3 horas a 60 ºC. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura resultante foi filtrada e a massa filtrante foi lavada com EtOAc. O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzi- da. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com PE/EA (2/1), para fornecer o composto de título (6,6 9, 2 etapas, 77 %) como um sólido amarelo claro. Etapa 5: ((6aS,8S)-4-iodo-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-8-il)-netanol ATÉ A?

NZ NS

[00335] A uma mistura agitada de (6aS,8S)-4-iodo-8-(metoximetil)- 6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo [1,2-d][1,4]Joxazina (250 mg, 0,722 mmol, 1,00 equiv) e Nal (357 mg, 2,383 mmol, 3,3 equiv) em CH3CN (5,00 mL) foi adicionado SiCla (405 mg, 2,383 mmol, 3,30 equiv) gota a gota em temperatura ambiente sob atmosfera de nitro- gênio. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 80 ºC sob at- mosfera de nitrogênio. A mistura foi deixada resfriar para a temperatu- ra ambiente, diluída com água, e o pH da solução foi ajustado para pH = 8 com solução aquosa de NaHCO; saturada. A mistura resultante foi extraída com DCM e a camada orgânica foi secada sobre Na2SO;. ani- droso e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna de sílica gel, eluído com PE/EtOAc (1:1), para fornecer o compos- to de título (200 mg, 83,4 %) como um sólido amarelo.

Etapa 6: (6aS,8S)-4-iodo-8-((metoximetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro- 6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4] oxazina o GR O ! NES HO * > | | No NS o Me

[00336] A uma solução agitada de ((6aS,8S)-4-iodo-6a,7,8,9-tetra- hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazin-8-il) metanol (75 mg, 0,226 mmol, 1,00 equiv) e DIEA (88 mg, 0,68 mmol, 3,0 equiv) em DCM (3,75 mL) foi adicionado bromo(metóxi)metano (85 mg, 0,68 mmol, 3,0 equiv) gota a gota em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 24 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A solução de rea- ção foi purificada por cromatografia de coluna de sílica gel, eluída com PE/EtOAc (1:1), para fornecer o composto de título (65 mg, 76,5%) como um sólido amarelo. Etapa rá ((3S,4S)-8-(3-(hidroximetil)-5-(((6aS,8S)-8- ((metoximetóxi)metil)-6a,7,8,9-tetra hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2- d][1 ,A4Joxazin-4-il)tio)pirazin-2-il)-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan- 4-il)carbamato de terc-butila o AX? FR SA à 5 Se >> ) N ” Na j )? N DZ o x Ste ve no Pp Boc-

N

[00337] Auma mistura agitada de 5-((3S,4S)-4-((terc-butoxicarbonil) amino)-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5] decan-8-il)-6-(hidroximetil) pira- zina-2-tiolato de sódio (55 mg, 0,127 mmol, 1,00 equiv), (6aS,8S)-4- iodo-8 -((metoximetóxi)metil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo [1,2-d][1 4Joxazina (48 mg, 0,128 mmol, 1 equiv) e XantPhos (22 mg, 0,038 mmol, 0,30 equiv) em dioxano (2,0 mL) foram adicionados DIEA

(82 mg, 0,63 mmol, 5 equiv) e Pd2(dba)3 (35 mg, 0,038 mmol, 0,30 equiv) em porções em temperatura ambiente sob atmosfera de nitro- gênio. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 80 ºC sob at- mosfera de nitrogênio e em seguida diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO. anidroso. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com DCM/MeOH (10:1), para fornecer o composto de título (45 mg, 53,8 %) como um sólido marrom. Etapa 8: (3-((388,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8S)-8-((metoximetóxi) metil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol bm So - NZ o 2 NÇZ o BoeN HN

[00338] A uma solução agitada de ((3S,4S)-8-(3-(hidroximetil)-5- (((6aS,8S)-8-((metóxi-metóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)-pirazin-2-i1)-3-metil-2-0xa-8- azaespiro[4,5]decan-4-il)carbamato de terc-butila (35 mg, 0,053 mmol, 1,00 equiv) em DCM (1,80 mL) foi adicionado gota a gota TFA (0,15 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e em seguida basificada para pH = 8 com solução aquosa de hidróxido de amônia. O solvente orgânico foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto de título (7 mg, 23,6 %) como um sólido branco. MS (ES, m/z): [M+1]*=559,3. Exemplo 32 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- i1)-6-(((6aS,8S)-8-((2-metoxietóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-

pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol

CO $ DO

N HoN

[00339] O composto de título foi sintetizado procedendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 31, Etapas 6-8 usando 1-bromo-2- metoxietano na Etapa 6. MS (ES, m/z): [M+1]* =573,3. Exemplo 33 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8S)-8-((ciclopropilmetóxi)metil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol

CO SÍ DO

N Ho = HoN

[00340] O composto de título foi sintetizado procedendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 31, Etapas 6-8 usando (bromome- til)ciclopropano na Etapa 6. MS (ES, m/z): [M+1]* = 569,3. Exemplo 34 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8S)-8-((oxetan-3-ilmetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol

O 4 NZ SO o Ho o

[00341] O composto de título foi sintetizado procedendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 31, Etapas 6-8 usando 3-(bromometil) oxetano na Etapa 6. MS (ES, m/z): [M+1]*= 585,3. Exemplo 35 Síntese de ácido fórmico; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaes- piro[4,5]decan-8-il)-6-(((S)-2-amino -6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)Xtio)pirazin-2-il) metano! os 1 N =

O Etapa 1: 2-fluoro-4-iodo-6-nitropiridin-3-ol OH e oH | AA | SS NO,

[00342] A uma solução agitada de 2-fluoro-4-iodopiridin-3-o0l (100 mg, 0,418 mmol, 1,00 equiv) e BuaNNO; (191 mg, 0,628 mmol, 1,50 equiv) em DCM (2,0 mL) foi adicionado TFAA (0,10 mL, 0,595 mmol, 1,42 equiv) gota a gota a O ºC sob atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora a O ºC. A reação foi interrompida bruscamente com NH,CI saturado (aq.) a O ºC e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram la- vadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO. anidroso. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com PE/EtOAc (5:1), para fornecer o composto de título (10 mg, 8,4%) co- mo um sólido amarelo. Etapa 2: terc-butil (S)-2-(((2-fluoro-4-iodo-6-nitropiridin-3-il)Óxi)Metil) pirrolidina-1-carboxilato

| Não? | Se o CA FÓNRNO, FO N NO,

[00343] A uma solução agitada de 2-fluoro-4-iodo-6-nitropiridin-3-ol (170 mg, 0,599 mmol, 1,00 equiv), terc-butil(2S)-2-(hidroximetil) pirroli- dina-1-carboxilato (180 mg, 0,898 mmol, 1,50 equiv) e PPh3 (235 mg, 0,9 mmol, 1,5 equiv) em THF (2 mL) foi adicionado DIAD (181 mg, 0,9 mmol, 1,5 equiv) gota a gota a O ºC sob atmosfera de nitrogênio. À mistura resultante foi agitada durante a noite a 60 ºC sob atmosfera de nitrogênio e em seguida interrompida bruscamente com água em tem- peratura ambiente. A mistura resultante foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO. anidroso. Após filtração, o filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (0 a 30%) para fornecer o composto de título (50 mg, 17,9 %) como um óleo amarelo. Etapa 3: cloridrato de (S)-2-fluoro-4-iodo-6-nitro-3-(pirrolidin-2-ilmetóxi) piridina NA | NHHC | Clo A A Ú FÓN No) FO “NÓ NO, 2

[00344] Em um tubo selado de 8 mL foram adicionados terc-butil (S)-2-(((2-fluoro-4-iodo-B-nitropiridin-3-il)óxi)]Metil) pirrolidina-1-carbo- xilato (50 mg, 0,107 mmol, 1,00 equiv) e uma solução de HCl a 4 Mem 1,4-dioxano (0,50 mL, 2,0 mmol, 18,69 equiv) a O ºC. A solução de re- ação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e em segui- da concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com Et2O para fornecer o produto de título cru (30 mg) como um óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte diretamente sem outra purificação.

Etapa 4: (S)-4-iodo-2-nitro-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo [1,2-d][1 A4Joxazina NHHCI | CC a O FÓN ! NO, NSZ NO,

[00345] Em um tubo selado de 8 mL foram adicionados cloridrato de (S)-2-fluoro-4-iodo-6-nitro-3-(pirrolidin-2-ilmetóxi)piridina (30 mg, cru), KCO;3 (34 mg, 0,246 mmol) e EtoH (0,30 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 60 ºC e em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combina- das foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO. ani- droso. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluí- do com PE/EtOAc (5:1), para fornecer o composto de título (13 mg, 2 etapas, 34,6 %) como um sólido amarelo. Etapa 5: (S)4-iodo-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazin-2-amina

KA KA NA! NARA NO, NH2

[00346] Uma mistura de (S)-4-iodo-2-nitro-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4Joxazina (13 mg, 0,037 mmol, 1,0 equiv), NHaCI (4 mg, 0,075 mmol, 2,0 equiv) e Fe (4 mg, 0,075 mmol, 2,0 equiv) em EtOH (0,10 mL) e H2O (0,10 mL) foi agitada durante 2 horas a 60 ºC. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e filtrada. A massa filtrante foi lavada com EtOAc e o filtrado foi lavado com água e salmoura, secado sobre Na2SO. anidroso. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purifica-

do por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (0 a 100%), para fornecer o composto de título (9 mg, 75,8%) como um sólido amarelo. Etapa 6: ácido fórmico; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro [4,5]decan-8-il)-6-(((S)-2-amino — -6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b] pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio )pirazin-2-il) metanol

KA N Ss o O No DO NH> NH> IX um o

[00347] O composto de título foi sintetizado procedendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 5, Etapas 7-8 usando (S)-4-iodo- 6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-2-amina na Etapa 7. MS (ES, m/z): [M+1]* = 500,3. Exemplo 36 e 37 Síntese de (3-((S)-5-amino-5,7-di-hidroespiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'- piperidin]-1'-i1)-6-(((6aS,8S)-8-(metoximetil)-Sa,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol [36] e (3-((S)-5-amino-5,7-di-hidroespiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperidin]- 1'-i1)-6-(((6aS,8R)-8-(metoximetil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metano! [37] o 11 o e o meo cos No DO NHo No DO NH> HO Xs HO X N= N= 36 37 Etapa 1: 3-(((6aS)-8-(metoximetil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-4-il)tio)propanoato de 2-etilhexila o o me AR ——— e LA NO NO o

[00348] A uma mistura agitada de (6aS)-4-iodo-8-(metoximetil)- 6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazina (500 mg, 1,444 mmol, 1,00 equiv), 2-etilhexil 3-sulfanilpropanoato (378 mg, 1,733 mmol, 1,20 equiv), Pd2(dba)3 (130 mg, 0,142 mmol, 0,10 equiv) e XantPhos (85 mg, 0,147 mmol, 0,10 equiv) em 1,4-dioxano (7,5 mL) foi adicionado DIEA (560 mg, 4,333 mmol, 3,00 equiv) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 85 ºC. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi interrompida bruscamente com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, se- cadas sobre Na2SO. anidroso e concentradas e o resíduo foi purifica- do por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (0 a 60%), para fornecer o composto de título (500 mg, 79,3 %) como um óleo amarelo claro. Etapa 2: (6aS)-8-(metoximetil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazina-4-tiolato de sódio meo A S. PD NA meo IA SNa

[00349] A uma solução agitada de — 3-(((6aS)-8-(metoximetil)- 6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4- iDtio)propanoato de 2-etilhexila (500 mg, 1,145 mmol, 1,00 equiv) em MeOH (10,0 mL) foi adicionado NaOMe (68 mg, 1,260 mmol, 1,10 equiv) em temperatura ambiente. Após agitar durante 5 horas em tem- peratura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi triturado com Et2O para fornecer o composto de título (220 mg, 70%) como um sólido amarelo. Etapa 3: (3-cloro-6-(((6aS)-8-(metoximetil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol o e LA or FF e Es N > Ye oH

[00350] A uma mistura agitada de (6aS)-8-(metoximetil)-6Ga,7,8,9- tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazina-4-tiolato de sódio (100 mg, 0,365 mmol, 1,00 equiv), (6-bromo-3-cloropirazin-2-il) metanol (90 mg, 0,40 mmol, 1,10 equiv), Pda(dba); (33 mg, 0,036 mmol, 0,10 equiv) e XantPhos (21 mg, 0,036 mmol, 0,10 equiv) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionado DIEA (141 mg, 1,09 mmol, 3,0 equiv) em tempera- tura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar durante 2 ho- ras a 85 ºC, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EtOAc/PE (0 a 60%), para fornecer o composto de título (105 mg, 72,9%) como um óleo amarelo claro. Etapa 4: (3-((S)-5-amino-5,7-di-hidroespiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'- piperidin]-1'-i1)-6-(((6aS,8S)-8-(metoximetil)-Sa,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol e (3- ((S)-5-amino-5,7-di-hidroespiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperidin]-1"- il)-6-(((6aS,8R)-8-(metoxi metil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)Xtio)pirazin-2-il) metano! o fo Dao “E STO, “

[00351] A uma mistura agitada de (3-cloro-6-(((6aS)-8-(metoximetil)- 6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4- iDtio)pirazin-2-il) metano! (50 mg, 0,127 mmol, 1,00 equiv) e tricloridrato de — (S)-5,7-di-hidroespiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperidin]-5-amina (50 mg, 0,159 mmol, 1,25 equiv) em ACN (2,0 mL) foi adicionado DIEA (82 mg, 0,63 mmol, 5,0 equiv) em temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada a 80 ºC durante 48 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e a massa fil- trante foi lavada com MeOH e o filtrado combinado foi concentrado e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer os compos- tos de título. MS (ES, m/z): [M+1]* = 562,3. Exemplo 38 Síntese de (3-((S)-5-amino-13-0xa-9-azadiespiro[3,1,56,24]tridecan-9- il)-6-(((6aS,8S)-8-(metoximetil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)Xtio)pirazin-2-il) metano! PO s HCOOH No o NH

AXO o

[00352] Uma solução de (3-cloro-6-(((6aS,8S)-8-(metoximetil)-6Ga,7, 8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2- il)metano!l (35 mg, 0,089 mmol, 1,00 equiv), dicloridrato de (S)-13-0xa- 9-azadiespiro[3,1,56,2|tridecan-5-amina (29 mg, 0,106 mmol, 1,20 equiv) e DIEA (57 mg, 0,443 mmol, 5,00 equiv) em CH;CN (0,56 mL) foi agitada durante 16 horas a 80 ºC. A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto de título (9,8 mg, 18,4%) como sólido amarelo. MS (ES, m/z): [M+1]* = 555,2. Exemplo 39 e 40 Síntese de (3-((S)-5-amino-13-0xa-9-azadiespiro[3,1,56,24]tridecan-9- il)-6-(((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metano! [39]

O

N Ho” d

[00353] O composto de título foi sintetizado procedendo de forma análoga ao descrito nos Exemplos 36 e 37 de (6aS,8S)-4-iodo-8-

((metoximetóxi)metil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2- d][1,AJoxazina e dicloridrato de (S)-13-0xa-9-azadiespiro[3,1,586,2] tri- decan-5-amina. MS (ES, m/z): [M+1]* = 585,3.

[00354] (3-((3S,4S)-4-Amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8S)-8-(((metoximetóxi)metóxi)metil)-G6a,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metano! [40]

AX Í

TIO ) NZ DO o N neo no FT AN foi isolado como um produto secun- dário. Exemplo 41 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8S)-8-(hidroximetil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b] pir- rolo[1,2-d][1,4]Joxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metano! Pes N. S.

HO O VÊ NÃ Na nº Ho o HoN Etapa 1: (3-((388,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8S)-8-(hidroximetil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b] pir- rolo[1,2-d][1,4]Joxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metano! o o

ES TES dr Noz Se Noz o Ho Po Ho je

AN HJN Boc

[00355] Durante síntese de Exemplo 31, o composto 42 foi também isolado como produto secundário. MS (ES, m/z): [M+1]*= 515,3. Exemplo 42 Síntese de (3S,4S)-8-(5-(((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)metil)-Ga,7,8,9-

tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazin-4-il)tio)pirazin-2-il)- 3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-4-amina

GO À N

O Etapa 1: (6aS,8S)-4-((5-cloropirazin-2-il)tio)-8-((metoximetóxi)metil)- 6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazina Cx RG % à cl

[00356] Uma mistura de (6aS,8S)-4-iodo-8-((metoximetóxi)metil)- 6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazina (90 mg, 0,239 mmol, 1,00 equiv), 5-cloropirazina-2-tiolato de sódio (61 mg, 0,36 mmol, 1,51 equiv) (veja WOZ2016/203406), Pd2(dba)3s (22 mg, 0,024 mmol, 0,10 equiv), Xantphos (14 mg, 0,024 mmol, 0,10 equiv) e DIEA (93 mg, 0,72 mmol, 3,0 equiv) em THF (2 mL) foi agitada durante 0,5 horas a 60 ºC sob atmosfera de nitrogênio. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para fornecer o composto de título (93 mg, 98,5%) como óleo marrom. MS (ES, m/z): [M+1]* = 395,2. Etapa 2: (3S,4S)-8-(5-(((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)metil)-Ga,7,8,9- tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo [1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il)- 3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-4-amina AÉ CO Ss. As $ o. TO DO, é“ “o HoN

[00357] Uma solução de (6aS,8S)-A4-((5-cloropirazin-2-il)tio)-8-

((metoximetóxi)metil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2- d][1,4Joxazina (40 mg, 0,101 mmol, 1,00 equiv), dicloridrato de (3S,4S)-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-4-amina (42 mg, 0,173 mmol, 1,70 equiv) e DIEA (65 mg, 0,50 mmol, 5,00 equiv) em CH;CN (0,40 mL) foi agitada durante 16 horas a 100 ºC. O resíduo foi purifica- do por HPLC preparativa para fornecer o composto de título (16 mg, 29,9 %) como sólido esbranquiçado. MS (ES, m/z): [M+1]* = 529,3 Exemplo 43 Síntese de (3S,4S)-8-(5-(((6aS,8S)-8-(metoximetil)-Ga,7,8,9-tetra- hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-i1)-3- metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-4-amina

AX O

[00358] O composto de título foi sintetizado procedendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 42. MS (ES, m/z): [M+1]* = 499,3. Exemplo 44 Síntese de (3S,4S)-8-(6-amino-5-(((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)metil)- 6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4- iDtio)pirazin-2-i1)-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-4-amina AX NH> d > Ne Me o Etapa 1: 6-cloro-3-(((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra- hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-amina

A AX NA $$ OO S No S NZ Neo, Me Me

[00359] Uma mistura de (6aS,8S)-4-iodo-8-((metoximetóxi)metil)- 6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazina (90,00 mg, 0,239 mmol, 1,00 equiv), 3-amino-5-cloropirazina-2-tiolato de só- dio (60 mg, 0,359 mmol, 1,5 equiv) (veja WO2015/107494), Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol, 0,1 equiv), Xantphos (14 mg, 0,024 mmol, 0,1 equiv) e DIEA (93 mg, 0,72 mmol, 3,0 equiv) em THF (2,00 mL) foi agi- tada durante 0,5 horas a 60 ºC sob atmosfera de nitrogênio. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para fornecer o composto de título (93 mg, 98,9 %) como um óleo marrom. Etapa 2: (3S,4S)-8-(6-amino-5-(((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)metil)- 6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4- iDtio)pirazin-2-i1)-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-4-amina AA ——— OO Me o

HAN

[00360] “Uma solução de 6-cloro-3-(((6aS,8S)-8-((metoximetóxi) me- til)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio) pirazin-2-amina (40 mg, 0,1 mmol, 1,00 equiv), dicloridrato de (3S,4S)- 3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-4-amina (42 mg, 0,17 mmol, 1,76 equiv) e DIEA (65 mg, 0,5 mmol, 5,1 equiv) em CH3CN (0,40 mL) foi agitada durante 16 horas a 100 ºC. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto de título (16 mg, 30 %) como sólido esbranquiçado. MS (ES, m/z): [M+1]* = 544,3. Exemplo 45 Síntese de (3S,4S)-8-(6-amino-5-(((6aS,8S)-8-(metoximetil)-Ga,7,8,9- tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazin-4-il)tio)pirazin-2-il)-

3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-4-amina CO NH> Z sãos o HoN

[00361] O composto de título foi sintetizado procedendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 44. MS (ES, m/z): [M+1]* = 514,3 Exemplo 46 Síntese de (S)-1'-(5-(((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra- hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-i1)-5,7-di- hidroespiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperidin)-5-amina

CO o NR SAN Me Do HoN —

[00362] Uma solução de (6aS,8S)-A4-((5-cloropirazin-2-il)tio)-8- ((metoximetóxi)metil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2- d][1 ,4Joxazina (40 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv), tricloridrato de (S)-5,7-di- hidroespiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperidin)-5-amina (48 mg, 0,15 mmol, 1,5 equiv) e DIEA (65 mg, 0,50 mmol, 5,00 equiv) em CH;CN (0,40 mL) foi agitada durante 16 horas a 100 ºC. A solução de reação foi purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto de título (12,0 mg, 21,2 %) como sólido esbranquiçado. MS (ES, m/z): [M+1]* = 562,3. Exemplo 47 Síntese de (S)-1-(6-amino-5-(((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)metil)- 6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4- iDtio)pirazin-2-il)-5,7-di-hidroespiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperidin]- 5-amina

AX NH, o SON Me Do HoN —

[00363] “Uma solução de 6-cloro-3-(((6aS,8S)-8-((metoximetóxi) me- til)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio) pirazin-2-amina (40 mg, 0,098 mmol, 1,00 equiv), tricloridrato de (S)- 5,7-di-hidroespiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperidin]-5-amina (46 mg, 0,147 mmol, 1,50 equiv) e DIEA (63 mg, 0,487 mmol, 5,0 equiv) em CH3CN (0,40 mL) foi agitada durante 16 horas a 100ºC. A solução de reação foi purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto de título (16,0 mg, 28,4%) como um sólido esbranquiçado. MS (ES, m/z): [M+1]* = 577,3.

Exemplo 48 Síntese de (3-((S)-5-amino-5,7-di-hidroespiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'- piperidin]-1'-i1)-6-(((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra- hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo-[1,2-d][1,4]Joxazin-4-il)tio)pirazin-2- il)]metano!

O Me-O Ne SO NA N=

[00364] A uma solução agitada de tricloridrato de (S)-5,7-di- hidroespiro [ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperidin)-5-amina (28 mg, 0,09 mmol, 1,53 equiv) e DIEA (38 mg, 0,294 mmol, 5,0 equiv) em ACN (0,5 mL) foi adicionado (3-cloro-6-(((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)metil)- 6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio) pi- razin-2-il) metanol (25 mg, 0,059 mmol, 1,00 equiv) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 100 ºC e a mistura foi deixada resfriar para a tempe- ratura ambiente. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa pa- ra fornecer o composto de título (6,5 mg, 18,67%) como um sólido branco. MS (ES, m/z): [M+1]* = 592,3. Exemplo 49 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)tio)-5S-metilpirazin-2-il) metano!

CO o N Í à ss d Ne SO

Y Ho o HaN

[00365] O composto de título foi sintetizado procedendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 31. MS (ES, m/z): [M+1]* = 573,3. Exemplo 50 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- i1)-6-(((6aS,8R)-8-((metoximetóxi)Mmetil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol “CO FUALN Ss

TOO NÃ Na S ya Me Ho o HaN Etapa 1: (3-cloro-6-(((6aS)-8-((metoximetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro- 6H-pirido-[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metano! N Ss o “O $ o SOSN > No dg Ne Seo Q x > oH

[00366] Em uma mistura de (6aS)-4-iodo-8-((metoximetóxi)metil)-

6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazina (1,00 g, 2,658 mmol, 1,00 equiv) e 5-cloro-6-(hidroximetil)pirazina-2-tiolato de sódio (0,78 g, 3,93 mmol, 1,48 equiv) em THF(10,00 mL) foram adicio- nados XantPhos (0,15 g, 0,26 mmol, 0,10 equiv) e DIEA (1,02 g, 7,892 mmol, 2,97 equiv) em temperatura ambiente. Pd2(dba)3 (0,12 g, 0,13 mmol, 0,05 equiv) foi em seguida adicionado à solução sob atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 60 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada e o filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com PE/EA (0-100%), para fornecer produto (790 mg, 69,9%).

Etapa 2: (3-((388,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aS,8R)-8-((metoximetóxi) metil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol À (». ve Ho va oH HN

[00367] Em uma mistura de dicloridrato de (3S,4S)-3-metil-2-0xa-8- azaespiro[4,5]decan-4-amina (730 mg, 3,002 mmol, 1,72 equiv) e DI- EA (1,30 g, 10,06 mmol, 5,77 equiv) em ACN (5 mL) foi adicionado (3- cloro-6-(((6aS)-8-((metoximetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol (740 mg, 1,742 mmol, 1,00 equiv) em temperatura ambiente. A mistura re- sultante foi agitada durante 16 horas a 60 ºC sob atmosfera de nitro- gênio e em seguida purificada por HPLC preparativa e HPLC quiral para fornecer produto. MS (ES, m/z): [M+1]* = 559,3. Exemplo 51 e 52 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-

il)-6-(((6aR,8S)-8-((metoximetóxi)Mmetil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol e (3- ((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aR,8R)-8-((metoximetóxi)metil)-S6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)Xtio)pirazin-2-il) metano! "o "o Meo TOS É Meo TX 2 | Ho d " Ho o 7 Etapa 1: (6aR)-4-iodo-8-((metoximetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazina “o meo NO»

[00368] O composto de título foi sintetizado procedendo de forma análoga ao descrito nos Exemplos 29-30, etapas 1-6. Etapa 2: (3-((388,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-(((6aR,8S)-8-((metoximetóxi)Mmetil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol e (3- ((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro-[4,5]decan-8-il)-6- (((6aR,8R)-8-((metoximetóxi)metil)-S6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)Xtio)pirazin-2-il) metano! "o o Meo VOL. Meo TOS Ho S ' Ho " "

[00369] Uma mistura de compostos de título foi sintetizada proce- dendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 31, etapas 5-8. O ma- terial foi em seguida purificado por HPLC para fornecer compostos 51 e 52. Composto 51: MS (ES, m/z): [M+1]* = 559,3. Composto 52: MS (ES, m/z): [M+1]* = 559,3. Exemplo 53 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-((6aS,8S)-8-(metoximetil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)pirazin-2-il) metanol o À (ON NZ oH Etapa 1: ácido ((6aS,8S)-8-(metoximetil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d]-[1 4Joxazin-4-il)borônico AX > CEEE, NA > NO

[00370] A uma solução agitada de (6aS,8S)-4-iodo-8-(metoximetil)- 6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4Joxazina (100 mg, 0,289 mmol, 1,00 equiv), 4,4,4'4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (110 mg, 0,433 mmol, 1,5 equiv), ACOK (57 mg, 0,581 mmol, 2,0 equiv) em tolueno (2 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 0,0164 mmol, 0,057 equiv) em temperatura ambiente sob atmosfera de N>2. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas a 100 ºC sob at- mosfera de N> e a mistura resultante foi usada diretamente na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 2: terc-butil ((3S,4S)-8-(3-(hidroximetil)-5-((6aS,8S)-8- (metoximetil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2- d]J[1 ,4]Joxazin-4-il)pirazin-2-i1)-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-4- il)carbamato

<< mo o Ac RIDE ny o À O 9H — pd(dppNCIa, KaCOs, dioxane, HO O EA, NZ 100 ºC, 16h N No OH

[00371] A uma mistura de ácido ((6aS,8S)-8-(metoximetil)-6a,7,8,9- tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazin-4-il)borônico em tolueno de última etapa foram adicionados K2CO;3 (120 mg, 0,87 mmol, 3,00 equiv), terc-butil ((3S,4S)-8-(5-bromo-3-(hidroximetil)pirazin-2-il)- 3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-4-il) carbamato (132 mg, 0,290 mmol, 1,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (12,00 mg, 0,064 mmol, 0,057 equiv) e H2O (0,2 mL) sob N>. Após agitar durante 3 horas a 100 ºC, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EA, para fornecer o composto de título (70 mg, 40,7%, 2 etapas) como um óleo amarelo claro. MS (ES, m/z): [M+1] = 597,3. Etapa 3: (3-((388,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- il)-6-((6aS,8S)-8-(metoximetil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]lpirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)pirazin-2-il) metanol o St N KR o SS NH NZ oH

[00372] Uma mistura de ((3S,4S)-8-(3-(hidroximetil)-5-((6aS,8S)-8- (metoximetil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2- d]J[1 ,4]Joxazin-4-il)pirazin-2-i1)-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-4- il)carbamato de terc-butila (70 mg, 0,117 mmol, 1,00 equiv) em DCM (3 mL) e TFA (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura resultante foi concentrada e purificada por HPLC pre- parativa para fornecer o composto de título (17 mg, 29,3%). MS (ES, m/z): [M+H]* = 497,3.

Exemplo 54 Síntese de (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8- i1)-6-((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]oxazin-4-il)pirazin-2-il) metano! o o SEA À Ne OH

Y

[00373] O composto de título foi sintetizado procedendo de forma análoga ao descrito no Exemplo 54. MS (ES, m/z): [M+H]* = 527,3. Ensaios Biológicos Ensaio de Inibição Alostérica de SHP2

[00374] SHP2 possui dois domínios de homologia 2 de Src de ter- minal N (SH2), um domínio de proteína-tirosina fosfatase central (PTP) e cauda de terminal C. No estado basal, SHP2 é autoinibido e o aces- so de substratos ao sítio catalítico é bloqueado pelas interações inter- moleculares entre os domínios SH2 e o domínio PTP. Quando peptí- deos bis-tirosil-fosforilados se ligam ao domínio SH2 de SHP2, o do- mínio PTP torna-se disponível para reconhecimento de substrato e ca- tálise de reação e SHP2 é alostericamente ativado. Atividade catalítica de SHP2 pode ser medida usando um substrato artificial fluorogênico DIFMUP.

[00375] As reações de fosfatase foram realizadas em temperatura ambiente em placas de poliestireno pretas de 384 cavidades (Greiner Bio-One, Cat 784076) usando tampões de ensaio contendo HEPES a 60 mM, pH 7,2, NaCl a 75 mM, KCl a 75 mM, EDTA a 1 mM, 0,05% de P-20 e DTT a 5 mM.

[00376] 0,33 nM de SHP?2 foi coincubado com 0,5 uM de peptídeo bisfos-IRS1 (sequência: H2N-LN(pi)IDLDLV(dPEG8)LST(pi)ASINFQK-

amida) e várias concentrações de compostos durante 30 a 60 minutos em temperatura ambiente. Em seguida, a reação foi iniciadapor adição do substrato substituto DIFMUP (Invitrogen, Cattt D6567, 100 uM fi- nal).

[00377] A conversão em tempo real de DIFMUP para DIFMU (6,8- difluoro-7-hidroxil-4-metil-cumarina) foi medida a cada 5 minutos du- rante 30 minutos usando uma leitora de microplaca (CLARIOstar, BMG Labtech) com excitação e comprimentos de onda de emissão de 340 nm e 450 nm, respectivamente. As taxas de reação iniciais foram de- terminadas por ajuste linear dos dados e as curvas de resposta de do- se de inibidor foram analisadas usando ajuste de curva de regressão de IC5o normalizada com normalização à base de controle.

[00378] Os valores de ICso para compostos como numerado na ta- bela de composto 1 acima são fornecidos na Tabela 4 abaixo, onde o IC5o foi medido como 100 nM ou menos. Tabela 4 Composto t IC5o de Shp2 52 a A 1 o 3 HO XX ” 2 o 4 ego A 3 o 13 HoN

Composto IC5o de Shp2 de Tabela 1 (nM) 4 CC 5 pos N S.

SON HoN' o Meo: e Ty 2 .. HoN o MeO'" e nega

SN HoN 7 <T HO: N Ss.

N Ho RX HaN'

SOON Ho RX HaN' o 2

N SA & f) NH> o 10

FADA NO So NH> Ho NX

Composto IC5o de Shp2 de Tabela 1 (nM) 1 o 14

FA CG No Sm NH? Ho XD " 12 o 12 o NZ a NH2

IX o 13 AT o N s é “OO Oo Noz Do NHz Ho NX» o 14 ox 5 N Ss e O! É ds Da HO o HoN <A? 10 o N Ss a ve NO TU Ho ” o * AA Rs, & Í PY NÇZ Po Ho Pp HoN 7 DPI 2 N s

DO NZ Na

Y HoN

Composto IC5o de Shp2 de Tabela 1 (nM) 18 ATOS um de 21 e 22 - “EO é 13 e o outro NA Po NH2 to X- é8 Oo 19 o

FE NA .º NHz Ho XD <T 1 NC' N S.

O NZ Se Ho je HJN' 21 o <A 13 oO=S' N. S.

OO Ne a Ho o

HN 22 AT

HN NA ENA Ho XY " ” KA

HAN NR SN AN Í + TT SP NH> “o XxX “ 24 É «AT 10

N = N Ss.

CO NO o HoN

Composto IC5o de Shp2 de Tabela 1 (nM) = o 1 No

FO

NO WS HoN 26 e27 o um de 26 e 27

LON ASA Í Os é 10 e o outro No NO N NH, CC XX é8 oH DD

O o o

STM Í YO)" NX Noz NH?

OQ o 28 Q 13

ALA N Ss

CO Ne DO NHo Ho X- o 29 o 3,6 e bs NO Po NH Ho OX Oo CC? 3,8 7

OA Ne O NHo Ho X o 31 o 4,2 > NÇZ o

O N

NX Ho P

Composto IC5o de Shp2 de Tabela 1 (nM) 32 CO 4 o NAS NAN OMe Ho o HoN 33 o 2,3

FE 4 NZ x Ho Pp HoN 34 CR 6,2 O N à Ss 2ZF>N o Ho O

HN Cx 18 N Ss (SENSN HcooH Ne Ts NH> NH? Ho U.

O 36 e 37 É Um de 36 e 37 o Ss. y Tv Sr Nº é 2,7 e o outro no xs é 4,2 = "” o Ho” XX = 38 AX 5,7 N Ss. À o O) NÇZ Sr NH

Composto IC5o de Shp2 de Tabela 1 (nM) 39 o 7,0

EA me No o NH Oo 40 o 5,9

TS d No Do meo no Ta Han 41 o 5,0 Eos No Na Y* Ho Pp HoN 42 ATÉ 5,9 O N Ds Ss ZN 2 <A. Me o HoN 43 o 4,5

ER Ne Ne o

HN o N | * SS À NO NA, Me o HoN

Composto IC5o de Shp2 de Tabela 1 (nM) 45 Pes NHo 9,4

À SOS SA Ne Ne o HoN 46 ATÉ 3,9 o "O ! | À NZ Ne Me

TN HoN — 47 ATX NH> 8,4 o O À NA Ne, Me 7 HoN — 48 AC 3,3

LOTTO NZ Dos NH? N= 49 AT? 12

SO | S No o.

NY Ho o HoN 50 CCR 3,5 JUAN s o NAN ú N Ho” o HoN

Composto t IC5o de Shp2 de Tabela 1 (nM) 51 ATX 4,9 N Ss 3 O VN NZ Nã o N : r Ho o HoN 52 GR 3,7 AN s 3 o VN NZ Nã o N : r Ho o HoN Ensaio Celular p-ERK

[00379] As células Detroit562 foram semeadas em placa de 96 ca- vidades e cultivadas durante a noite (30.000 células por cavidade, 200 ul de volume total). Na manhã seguinte, as células foram tratadas com compostos da invenção, com concentração incial a 10 uM e diluição de 72 log até 1 nM durante 2 horas a 37 ºC. Tratamento de DMSO serve como controle. p-ERK foi em seguida medido usando Kit de ensaio AIphaLISAO SureFire& Ultra” p-ERK 1/2 (Thr202/Tyr204) (PerkinEl- mer, ALSU-PERK-A500) após instrução. Brevemente, o meio foi re- movido e adicionado tampão de lise a 50ul 1X, seguido por incubação de 10 minutos em um agitador de placa em temperatura ambiente. Em seguida, 10 ul de lisato foram transferidos para uma placa de 384 ca- vidades branca, e 5 ul de mistura Aceptora, e 5 ul de mistura Doadora foram adicionados (ambos preparados de acordo com instrução do fabricante). A placa foi embrulhada com folha de alumínio, agitada du- rante 1 a 2 minutos em uma leitora de placa e incubada durante >2 horas. O sinal foi em seguida medido em uma leitora de placa CLARI- Ostar€. A inibição percentual foi calculada com tratamento de DMSO como 100% de sinal, e IC5o é calculado por Graphpad Prism 7.

Exemplos de Formulação

[00380] Os seguintes são formulações farmacêuticas representati- vas contendo um composto de Fórmula (1).

[00381] “Formulação de comprimidoOs seguintes ingredientes são misturados intimamente e prensados em comprimidos individuais.

Ingrediente Quantidade por comprimido (mg) Composto da invenção 400 Amido de milho 50 croscarmelose sódica 25 lactose 120 Estearato de magnésio 5 Formulação de cápsula

[00382] Os seguintes ingredientes são misturados intimamente e carregados em uma cápsula de gelatina dura.

Ingrediente Quantidade por cáp- sula (mg) Composto da invenção 200 lactose seca por pulveri- 148 zação Estearato de magnésio 2 Formulação injetável

[00383] “Composto da invenção (por exemplo, composto 1) em 2% de HPMC, 1% de Tween 80 em água DI, pH 2,2 com MSA, q.s. até pelo menos 20 mg/mL Composição de inalação

[00384] Para preparar uma composição farmacêutica para liberação por inalação, 20 mg de um composto descrito aqui são misturados com 50 mg de ácido cítrico anidroso e 100 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9%. A mistura é incorporada em uma unidade de libera-

ção por inalação, tal como, um nebulizador, que é adequada para ad- ministração de inalação. Composição de Gel Tópica

[00385] Para preparar uma composição de gel tópica farmacêutica, 100 mg de um composto descrito aqui são misturados com 1,75 gq de hidroxipropil celulose, 10 mL de propileno glicol, 10 mL de miristato de isopropila e 100 mL de álcool purificado USP. A mistura em gel resul- tante é em seguida incorporada em recipientes, tais como, tubos, que são adequados para administração tópica. Composição de Solução Oftálmica

[00386] Para preparar uma composição de solução oftálmica far- macêutica, 100 mg de um composto descrito aqui são misturados com 0,9 g de NaCl em 100 mL de água purificada e filtrados usando um filtro de 0,2 mícron. A solução isotônica resultante é em seguida incor- porada em unidades de liberação oftálmica, tais como, recipientes de colírio, que são adequados para administração oftálmica. Solução de Spray Nasal

[00387] Para preparar uma solução de spray nasal farmacêutica, 10 g de um composto descrito aqui são misturados com 30 mL de uma solução de tampão de fosfato a 0,05 M (pH 4,4). A solução é colocada em um administrador nasal designada para liberar 100 ul de spray pa- ra cada aplicação.

Claims (49)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (|): Ri

AA

A NA RR 2/7 VV NV Re Rº R (1) em que: A e E são independentemente selecionados de uma |i- gação, CH>2, O, NH, S, e S(O)>; Z é hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ci- ano, cicloalquila, heterociclila, heteroarila (em que cicloalquila, hetero- ciclila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um a três ha- lo), -O(alk),Rº, -O(alk)JORº, -S(O)Rº, -S(O)2Rº, -NRºC(O)RÍ,-NRºSO2R", -OC(O)NRIRi, -C(O)NRKR", -S(O)NR"Rº, -NRPR9, -NR'C(O)C(O)R: ou -Y-M (em que Y é ligação, O, ou SO, e M é alquila, haloalquila, cicloal- quila, heterociclila ou heteroarila em que alquila, haloalquila, cicloalqui- la, heterociíclila e heteroarila são substituídas com -O(alk)Rº, - O(alk)JOR?, -S(O)Rº, -S(O)2Rº, -NRºC(O)RÍ, -NRE8SO2R", -OC(O)NRIRI, -C(O)NRKR”, -S(O)LNR"Rº, -NRºR9, ou -NR'C(O)C(O)JR: e cicloalquila, heterociclila e heteroarila são opcionalmente também substituídas com 1 a 3 halo); em que cada y é O ou 1, cada alk é alquileno, e cada Rº, Rj, R1, Rº, e Rº são independentemente alquila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila op- cionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila op- cionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou he- teroaralquila opcionalmente substituída; e cada Rº, Rº, Rº, Rº, Ri, Rj, RK, Rt, Rº, Rº, RP, R9, R', e Rº são independentemente hidrogênio, al- quila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, amino-

alquila, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opci- onalmente substituída, arila opcionalmente substituída, aralquila opci- onalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou hete- roaralquila opcionalmente substituída; ou, independentemente de cada outro, cada R' e Rj, Rr e Rº, Rr e Rº, e Rº e R9, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados forma heterociclila opcio- nalmente substituída; R', R2, Rô, e Rº são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, cicloalquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, ciano, hidróxi, hidroxilalquila, amino e aminoalquila; ou um de R' e R2 e Rº e R$, quando ligado ao mesmo carbono, combinam para formar oxo, alquildienila, cicloalquileno de 3 a 6 membros, ou heterociclileno opcionalmente substituído de 4 a 6 membros; Rº e Rô são independentemente selecionados de hi- drogênio, alquila, cicloalquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hi- dróxi, ciano, hidroxilalquila, amino e aminoalquila, ou em que um de Rº e R$ é heterociclila opcionalmente substituída e o outro Rº e Rº é sele- cionado de hidrogênio, alquila, cicloalquila, halo, haloalquila, haloalcó- xi, alcóxi, hidróxi, ciano, hidroxilalquila, amino, e aminoalquila; L é ligação, O, S, S(O), S(O)2, ou CR/Rº onde R' e Rº são independentemente hidrogênio ou alquila; Z' é um grupo de Fórmula (a) ou (b): Rº R3 =N 1 N 15

HKIPOE HIPOSR Ro ou o RM (a) (b) em que: Rº é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, amino, ou halo- alquila;

R*º é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, hidroxialquila, - CD2OH, alquilsulfóxido, alquilsulfonila, amino, aminoalquila, aminossul- fonila, aminocarbonila, carbóxi, ciano, ou alcoxicarbonila; R'3 é hidrogênio, alquila, halo, hidróxi, amino, ou halo- alquila; R*º é hidrogênio, alquila, ou haloalquila; R'!' e R'º são selecionados de amino e aminoalquila; R'? e R'º são selecionados de hidrogênio, ciano, halo, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila, arila, heterocíclila e heteroarila, onde alquila, cicloalquila, arila, heterociíclila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um a três substituintes indepen- dentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, e ciano; ou R'' e R?, e R'º e R'º juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de Fórmula (c): “Do Esto ns (R (o) em que: eéoO, 1,ou2; k é 0, 1, ou 2 contanto que e + k seja 1, 2, ou 3; q é O, 1, ou 2, ou 3; R'” e R$ são independentemente selecionados de hi- drogênio, alquila, cicloalquila e haloalquila; cada R** é independentemente selecionado de hidro- gênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, ciano, alqui- Isulfóxido, alquilsulfonila, oxo, cicloalquila, heterociclila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; ou quando dois grupos R'º são ligados ao mesmo átomo de carbono, os dois grupos R'*º juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam cicloalquileno ou heterociclileno. anel D é ausente ou presente; em que: (i) quando anel D for ausente, em seguida um de Q e W é CH2, O, S, S(O), S(O)2, ou NH; e o outro de Q e W é CH>; e (ii) quando anel D estiver presente, em seguida Q e W são independentemente N ou C fornecido somente um de Q e W é N; e anel D é fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que, incluindo Q e W, contém um a três heteroátomos independente- mente selecionados de N, O, e S e anel D é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de al- quila, cicloalquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, hidroxi- alquila, ciano, amino, aminoalquila, carbóxi, e heterociclila opcional- mente substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z é -Y-M (em que Y é ligação e M é alquila, haloalquila, cicloalqui- la, heterociclila, ou heteroarila em que alquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila e heteroarila são substituídas com -O(alk)ORº onde Rº é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aminoalquila, heterociclila opcio- nalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, ari- la opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z é -Y-M (em que Y é ligação ou O e M é alquila, haloalquila, ci- cloalquila, heterociclila, ou heteroarila em que alquila, haloalquila, ci- cloalquila, heterociclila e heteroarila são substituídas com -O(alk)JORº, - S(O)2Ri, -NRºC(OJ)R', -NRISO2R", -OC(O)NRIRI, -C(O)NRKR", ou - S(O)aNR"Rº.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z é -Y-M (em que Y é ligação e M é alquila, haloalquila, cicloalqui- la, heterociclila, ou heteroarila em que alquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila e heteroarila são substituídas com -O-Rº onde Rº é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aminoalquila, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, arila opcio- nalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z é -ORº onde Rº? é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aminoal- quila, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z é -O(alkjoRº onde Rº é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aminoalquila, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou hetero- arila opcionalmente substituída.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z é hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, cicloal- quila, heterociclila, heteroarila (em que cicloalquila, heterociclila, e he- teroarila são opcionalmente substituídas com um a três halo), - O(alk),Rº, -O(alk)JORº?, -S(O0)2R%, -OC(O)NRIRI, -S(O)aNR"Rº, -NRPR9, ou -Y-M (em que Y é ligação, O, ou SO, e M é alquila, haloalquila, ci- cloalquila, heterociclila, ou heteroarila em que alquila, haloalquila, ci- cloalquila, heterociclila e heteroarila são substituídas com -O(alk),Rº, - O(alk)JORº, -S(O)2Rº, ou -NRºRº e cicloalquila, heterociclila, e hetero-

arila são opcionalmente também substituídas com 1 a 3 halo).

8. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z é metoximetiloximetila, etoximetiloximetila, metoxietiloximetila, ciclopropilmetiloximetila, ou oxetan-3-ilmetiloximetila.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z é metoximetilóxi, metoxietilóxi, metoximetila, metoximetiloximeti- la, etoximetiloximetila, = metoxietiloximetila, ciclopropilmetilóxi “ou oxetan-3-ilmetiloximetila.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z é hidrogênio, flúor, ciano, metóxi, hidróxi, ciclopentilóxi, tetra- hidrofuran-3-ilóxi, oxetan-3-ilóxi, metoximetilóxi, metoxietilóxi, metilsul- fonila, aminocarbonilóxi, pirazol-1-ila, hidroximetila, metoximetila, eto- ximetila, metoximetiloximetila, etoximetiloximetila, metoxietiloximetila, ciclopropilmetilóxi ou oxetan-3-ilmetiloximetila.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z é flúor.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura de Fórmula (1): Rº R —N 1 Rn RAE A QN: NAO Re

E MO Z RR Rº (11).

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-

ções 1 a 12, e ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura de Fórmula (IIA): Rº R O 1

R 2 RIR Va Rs X Ro

E ME Z RR Rº (IIA).

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura de Fórmula (Ill): Re R N 15

R e 1 OE ARA Õ Rº

NX E o. Zz RR Rº (11).

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11 e 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto tem estrutura de Fórmula (IA): RI? R N 15 2 1 R eds 1 OE A O o Rº

NA

E ME Zz RR Rº (IA).

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que E é O e A é CH2 ou ligação.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-

ções 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que E é O e A é ligação.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que tem uma estrutura de Fórmula (IIB): Rº 1 sda ATOS

FR N Ro NA? Rô Zz RR Ré (1IB).

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 11, 14, e 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura de Fórmula (IB): Rs R ão A DAOR NA Rô z R Rº (I1IB).

20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Rº e R'? são hidrogênio.

21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Rº e R'3 são amino.

22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Rº e R'? são metila.

23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-

terizado pelo fato de que Rº e R'? são independentemente hidrogênio, alquila ou amino.

24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Lé S.

25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que L é S(O) ou S(O)>.

26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que L é ligação.

27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que L é CR7R8 onde Rº e R$ são independente- mente hidrogênio ou alquila.

28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13, 16 a 18 e 20 a 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R*º é hidroxialquila.

29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13, 16 a 18 e 20 a 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R*º é hidroximetila.

30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13, 16 a 18 e 20 a 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R*º é hidrogênio.

31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, 14 a 17, 19, e 20 a 28, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, caracterizado pelo fato de que R** é hidrogênio ou metila.

32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que:

R'' e R'º são selecionados de amino e aminoalquila; e R'? e R'º são independentemente selecionados de hidrogênio, ciano, halo, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila, arila, heteroci- clila e heteroarila, onde alquila, cicloalquila, arila, heterociclila e hete- roarila são opcionalmente substituídas com um a três substituintes in- dependentemente selecionados de alquila, halo, haloalquila, haloalcó- xi, alcóxi, e ciano.

33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R** e R'5 são aminometila e R'? e R'º são metila.

34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que R** e R?, e R** e R'º juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de Fórmula (c): No Re R'*%, (&

35. Composto, de acordo com a reivindicação 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que anel de Fórmula (c) é: mo No 2 No o NH ue No 2 Ne

RR RO O mo NH2 ne No ne NH nm No e NHo

Q NR AO OD O F F OMe F 2 E RA HoN' HoN' * HN HoN 7 HoN 2

36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-

ções 1 a 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R** e R'?, e R'º e R'º juntamente com o áto- mo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel de Fórmula (c): k

D RN Ta Rs Ra (o) :

37. Composto, de acordo com a reivindicação 36, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que anel de Fórmula (c) é: . N-o o LT mo ON mm q A FA JF GO OS Do HeN HoN HoN MN tmeoe EN

À A me IN me Do TAS TA) y )) D =N Oo Do DD DD & * HoN HoN' HoN HoN' H2oN H N= = f =N » — | A To + ) SS / HoN HoN' HoN HoN' HoN N= —=N, e NR? TT RW PA *% * “x DINIZ HaoN Han HoN HNT AL Han ATA! DO or Sos [1 HoN =N oNve HaN' Nai .

38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 37, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R', R?, Rº, e Rº são independentemente sele- cionados de hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, ciano, hidróxi e amino.

39. Composto, de acordo com a reivindicação 38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R', R?, Rô, e Rº são hidrogênio e os restantes três de R', Rd, Rà, e

Rº são independentemente selecionados de hidrogênio, metila, flúor, metóxi, hidróxi e amino.

40. Composto, de acordo com a reivindicação 38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R', R?, Rô, e Rº são hidrogênio.

41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pe- lo fato de que R5 é hidrogênio, alquila, halo, ou amino e R$ é hidrogê- nio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi ou ciano.

42. Composto, de acordo com a reivindicação 41, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº e R$ são hidrogênio.

43. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado dentre: (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-(((S)- 6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4- iDtio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-(((R)- 6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4- iDtio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aS,8S)-8-fluoro-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2- d][1 ,4]Joxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aS,8R)-8-fluoro-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2- d][1 ,4]Joxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aS,8S)-8-metóxi-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2- d][1 ,4]Joxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-

(((6aS,8R)-8-metóxi-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2- d][1 ,4]Joxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan- 8-il)-6-(hidroximetil)pirazin-2-il)tio)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- blpirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-8-ol; (6aS,8R)-4-((5-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan- 8-il)-6-(hidroximetil)pirazin-2-il)tio)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- blpirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-8-ol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aR,8R)-8-metóxi-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2- d][1 ,4]Joxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aR,8S)-8-metóxi-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2- d][1 ,4]Joxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aS,8S)-8-(((S)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aS,8S)-8-(((R)-tetra-hidrofuran-3-il)Óxi)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aS,8S)-8-(oxetan-3-ilóxi)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6GH-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aS,8S)-8-(metoximetóxi)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6GH-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aS,8S)-8-(2-metoxietóxi)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-

(((6aS,8S)-8-(ciclopropilmetóxi)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-(((S)- 6a',7'-di-hidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropano-1,8'-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2- d][1 ,4]Joxazin]-4'-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan- 8-il)-6-(hidroximetil)pirazin-2-il)tio)-8-metil-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-8-ol;

(6aS,8R)-4-((5-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan- 8-il)-6-(hidroximetil)pirazin-2-il)tio)-8-metil-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-8-ol; (6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan- 8-il)-6-(hidroximetil)pirazin-2-il)tio)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- blpirrolo[1,2-d][1,4]Joxazina-8-carbonitrila; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aS,8S)-8-(metilsulfonil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; carbamato de (6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8- azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-(hidroximetil)pirazin-2-il)tio)-Ga,7,8,9-tetra- hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-8-ila; carbamato de (6aS,8R)-4-((5-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8- azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-(hidroximetil)pirazin-2-il)tio)-Ga,7,8,9-tetra- hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-8-ila ; (6-(((6aS,8S)-8-(1H-pirazol-1-i1)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)-3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8- azaespiro[4,5]decan-8-il )pirazin-2-il)| metanol; (6-(((6aS,8R)-8-(1H-pirazol-1-i1)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)-3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8- azaespiro[4,5]decan-8-il )pirazin-2-il)| metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-(((R)-

6a,7,9,10-tetra-hidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-d]pirido[3,2-b][1,4])oxazin-4- iDtio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-(((S)- 6a,7,9,10-tetra-hidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-d]pirido[3,2-b][1,4])oxazin-4- iDtio)pirazin-2-il) metanol; 8,8-dióxido de 4-((5-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8- azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-(hidroximetil)pirazin-2-il)tio)-6a,7,9,10-tetra- hidro-6H-pirido[3,2-b][1 ,4]tiazino[4,3-d][1,4]0xazina; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aS,8S)-8-(metoximetil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aS,8R)-8-(metoximetil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aS,8S)-8-((2-metoxietóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aS,8S)-8-((ciclopropilmetóxi)metil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aS,8S)-8-((oxetan-3-ilmetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-(((S)- 2-amino-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]Joxazin-4- iDtio)pirazin-2-il) metanol; (3-((S)-5-amino-5,7-di-hidroespiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperidin]-

1'-i1)-6-(((6aS,8S)-8-(metoximetil)-G6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((S)-5-amino-5,7-di-hidroespiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperidin]- 1'-i1)-6-(((6aS,8R)-8-(metoximetil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((S)-5-amino-13-0xa-9-azadiespiro[3,1,56,24]tridecan-9-il)-6- (((6aS,8S)-8-(metoximetil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((S)-5-amino-13-0xa-9-azadiespiro[3,1,56,24]tridecan-9-il)-6- (((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((S)-5-amino-5,7-di-hidroespiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperidin]- 1'-i1)-6-(((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)metil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)-5-metilpirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aS,8R)-8-((metoximetóxi)metil)-Sa,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aR,8S)-8-((metoximetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aR,8R)-8-((metoximetóxi)metil)-G6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- ((6aS,8S)-8-(metoximetil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il )pirazin-2-il) metanol; e (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-

((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il )pirazin-2-il) metanol; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

44. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado dentre: (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aS,8S)-8-((2-metoxietóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aS,8S)-8-((ciclopropilmetóxi)metil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aS,8S)-8-((oxetan-3-ilmetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((S)-5-amino-13-0xa-9-azadiespiro[3,1,56,24]tridecan-9-il)-6- (((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aS,8S)-8-(((metoximetóxi)metóxi)Mmetil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3S,4S)-8-(5-(((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro- 6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1 ,4]Joxazin-4-il)tio )pirazin-2-i1)-3-metil-2- oxa-8-azaespiro[4,5]decan-4-amina; (3S,4S)-8-(6-amino-5-(((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra- hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-i1)-3- metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-4-amina; (S)-1'-(5-(((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-

pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-i1)-5,7-di- hidroespiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperidin])-5-amina; (S)-1'-(6-amino-5-(((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)Mmetil)-Ga,7,8,9-tetra- hidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-i1)-5,7-di- hidroespiro-[ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperidin]-5-amina; (3-((S)-5-amino-5,7-di-hidroespiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperidin]- 1'-i1)-6-(((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)metil)-6a,7,8,9-tetra-hidro-6H- pirido[3,2-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)-5-metilpirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aS,8R)-8-((metoximetóxi)metil)-Sa,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aR,8S)-8-((metoximetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- (((6aR,8R)-8-((metoximetóxi)metil)-G6a,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il)tio)pirazin-2-il) metanol; e (3-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6- ((6aS,8S)-8-((metoximetóxi)metil)-Ga,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirido[3,2- b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-4-il )pirazin-2-il) metanol; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

45. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 44 e um excipeinte farmaceuticamente aceitável.

46. Método de tratamento de uma doença tratável por inibi- ção de SHP2 em um paciente, caracterizado pelo fato de que com-

preende administrar ao paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 44 ou tal método compreende administrar ao paciente em necessidade de tal tratamento uma composição farma- cêutica compreendendo um composto, ou sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 44 e um excipeinte farmaceuticamente aceitável.

47. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracteriza- do pelo fato de que a doença é câncer.

48. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracteriza- do pelo fato de que o câncer é selecionado dentre pulmão, estômago, fígado, cólon, rim, mama, pancreatite, leucemias mielomonocíticas ju- venis, neurolastoma, melanoma e leucemia mieloide aguda.

49. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracteriza- do pelo fato de que a doença é selecionada de síndrome de Noonan e síndrome Leopard.